JP2022505756A - Wee1阻害剤としてのピリミドピラゾロン類誘導体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
CN201811257877.3、出願日:2018年10月26日、CN201910650345.4、出願日:2019年07月18日。
nは1、2又は3であり、
環Aは、C6~10アリール、5~12員ヘテロアリール、C3~8シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、
R1は、H及びC1~3アルキルから選ばれ、ここで、前記C1~3アルキルは1、2又は3個のRaによって置換されてもよく、
R2及びR3は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、及びC1~3アルキルから選ばれ、前記C1~3アルキルは、1、2又は3個のRbによって置換されてもよく、且つ、R2及びR3は同時にHではなく、
R4は、C3~8シクロアルキル及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、前記C3~8シクロアルキル及び4~10員ヘテロシクロアルキルは、1、2又は3個のRcによって置換されてもよく、
R5は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1~3アルキル、及びC1~3アルコキシから選ばれ、ここで、前記C1~3アルキルは、1、2又は3個のRdによって置換されてもよく、
Raは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、及びNH2から選ばれ、
Rbは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、及びNH2から選ばれ、
Rcは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、及びC1~3アルキルから選ばれ、ここで、前記NH2、及びC1~3アルキルは、1、2又は3個のRによって置換されてもよく、
Rdは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、及びNH2から選ばれ、
Rは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、及びNH2から選ばれ、
前記5~12員ヘテロアリール及び4~10員ヘテロシクロアルキルは、-NH-、O、-S-、及びNから独立して選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子団を1、2、3又は4個含む。)
nは1、2又は3であり、
R1は、それぞれ独立して、H、及びC1~3アルキルから選ばれ、ここで、前記C1~3アルキルは、1、2又は3個のRaによって置換されてもよく、
R2及びR3は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、及びC1~3アルキルから選ばれ、前記C1~3アルキルは、1、2又は3個のRbによって置換されてもよく、且つ、R2及びR3は、同時にHではなく、
R4は、それぞれ独立して、C3~8シクロアルキル及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、前記C3~8シクロアルキル及び4~10員ヘテロシクロアルキルは、1、2又は3個のRcによって置換されてもよく、
R5は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1~3アルキル、及びC1~3アルコキシから選ばれ、ここで、前記C1~3アルキルは、1、2又は3個のRdによって置換されてもよく、
Raは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、及びNH2から選ばれ、
Rbは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、及びNH2から選ばれ、
Rcは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、及びC1~3アルキルから選ばれ、ここで、前記NH2、及びC1~3アルキルは、1、2又は3個のRによって置換されてもよく、
Rdは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、及びNH2から選ばれ、
Rは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、及びNH2から選ばれ、
前記4~10員ヘテロシクロアルキルは、-NH-、O、-S-、及びNから独立して選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子団を1、2、3又は4個含み、
「*」付き炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)単一エナンチオマーの形態又は1種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在している。)
rは1又は2であり、
Dは、それぞれ独立して、-N(R6)-及び-C(R7)(R8)-から選ばれ、
R6は、それぞれ独立して、H、及びC1~3アルキルから選ばれ、ここで、前記C1~3アルキルは、1、2又は3個のReによって置換されてもよく、
R7及びR8は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、及びC1~3アルキルから選ばれ、ここで、前記NH2、及びC1~3アルキルは、1、2又は3個のRfによって置換されてもよく、
Reは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、及びNH2から選ばれ、
Rfは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、NH2、及びC1~3アルキルから選ばれ、
「*」付き炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)単一エナンチオマーの形態又は1種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在しており、
R1、R2及びR3は本発明で定義したとおりである。)
R1、R2、R3、R6、R7及びR8は本発明で定義したとおりであり、
「*」付き炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)単一エナンチオマーの形態又は1種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在しており、
上記
R1、R2、R3、R6、R7及びR8は本発明で定義したとおり、
「*」付き炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)単一エナンチオマーの形態又は1種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在している。)
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語及び句は、以下の意味を有することを意図している。1つの特定の用語や句は、特別な定義がない限り、不確かなものや不明瞭なものとはみなされず、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が現れる場合、それに対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。
20~30℃で、5L四つ口フラスコにジクロロメタン2.5Lを加え、次に、2,6-ジブロモピリジン(500g、2.11mol)を加え、窒素ガス置換を3回行い、ドライアイスエタノールで-60~-70℃に冷却した。温度を-60~-70℃に制御して、n-ブチルリチウム(2M)886.5mLを1滴ずつ滴下し、滴下終了後、-60~-70℃で保温して1時間反応し、アセトン(233mL、3.17mol)を滴下し、滴下終了後、保温して20~30分間反応し、高速液体クロマトグラフィーにより追跡して完全に反応させた。系に飽和塩化アンモニウム溶液250mLを加えて反応をクエンチングした。系の温度を室温に戻して、水1.6Lを加え、10分間撹拌後、静置して分液し、有機相を水1.6Lで洗浄し、有機相を乾燥濃縮させて、黒色液体1-Aを得て、そのまま次のステップに用いた。
20~30℃で、濃硫酸1.75Lを5L三口フラスコに加え、1-A(1.75kg、8.10mol)を1滴ずつ滴下し、温度を60℃以下に制御した。滴下終了後、系を50~60℃で保温して12時間反応した。高速液体クロマトグラフィーにより追跡して完全に反応させ、反応液を室温に冷却し、氷水6Kgに注入し、6N水酸化ナトリウム溶液でpH=9~10に調整した。系をn-ヘプタン10Lで抽出して分液し、有機相を減圧濃縮させて粗製品を得た。粗製品を高速シリカゲルパット(n-ヘプタンでリンス)に通して黄色液体1-Bを得た。
20~30℃で、50L球形釜にt-ブタノール10Lと水10Lを加え、撹拌しながら、無水炭酸カリウム(1.74kg、12.59mol)、フェリシアン化カリウム(4.16kg、12.59mol)、オスミウム酸カリウム・二水和物(3.72g、0.01mol)及びヒドロキニジン1,4-フタラジンジイルジエーテル(19.67g、0.025mol)を加え、添加終了後、20~30℃で10~20分間撹拌した。氷水浴で系を0~15℃に降温し、化合物1-B(1kg、5.04mol)を加えて、保温して15~20時間反応し、高速液体クロマトグラフィーにより追跡して完全に反応させた。飽和亜硫酸ナトリウム溶液10Lで反応をクエンチングし、次に、酢酸エチル15Lを加え、抽出して分液し、有機相を飽和食塩水溶液15Lで洗浄し、有機相を減圧濃縮させて粘稠液体を得た。粗製品にn-ヘプタン4Lを加え、0℃で1時間撹拌し、ろ過してろ過ケーキを乾燥させ、化合物1-Cを得た。
15~30℃で、50Lジャケット付き釜にトルエン21Lを加え、撹拌しながら1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(4.13kg、27.13mol)と化合物1-C(2.1kg、9.04mol)を加えた。系を0~5℃に冷却し、パーフルオロブタンスルホニルフルオリド(4.24kg、14.01mol)を滴下し、滴下終了後、0~5℃で保温して15~20時間反応し、高速液体クロマトグラフィーにより追跡して完全に反応させた。反応系を水17.5Lに注入してクエンチングし、静置して分液し、水相をトルエン8.8Lで抽出して分液し、有機相を合わせて、水(15.8L*2)で洗浄し、留分がなくなるまで減圧濃縮させ、黒色液体1-Dを得た。
20~30℃で、乾燥したクリーンな5L三口フラスコについて窒素ガス置換を3回行い、臭化アリルマグネシウム(1Mエチルエーテル溶液、1.64L、1.92mol)を加え、ドライアイスエタノールで-60℃未満に冷却し、化合物1-D(293g、1.37mol)のジクロロメタン溶液1Lを滴下し、過程にわたって温度を-50℃未満に制御した。滴下終了後、温度を-50℃未満に制御して0.5~1時間反応した。高速液体クロマトグラフィーにより追跡して完全に反応させ、系を飽和塩化アンモニウム溶液2.5Lに注入してクエンチングし、次に、25~30%アンモニア水でpH≧10に調整し、酢酸エチル3.5Lを加え、撹拌後静置して分液し、有機相を飽和食塩水1Lで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、回転蒸発により乾燥し、粗製品を得た。粗製品を高速シリカゲルパット(酢酸エチル:n-ヘプタン=1:10)に通して褐色液体1-Eを得た。 1H NMR(DMSO-d 6):7.71(t,J=7.6Hz,1H),7.64(d,J=7.2Hz,1H),7.44(d,J=6.8Hz,1H),5.69-5.78(m,1H),5.25(s,1H),4.84-4.93(m,2H),1.67-2.04(m,4H),1.42(s,3H)。
化合物1-E(50.00g、164.58mmol)と2,6-ジメチルピリジン(21.16g、197.50mmol、23.00mL)をジクロロメタン(500mL)に加え、ドライアイスで-10℃~0℃に降温し、次に、系にトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(56.56g、213.95mmol、48.34mL)を緩やかに加え、-10℃~0℃で撹拌しながら2.5時間反応した。反応液を飽和クエン酸溶液で抽出し(500mL*2)、有機相を水で洗浄し(500mL*1)、下層で得た有機相(500mL)を、化合物1-Fのジクロロメタン溶液として得て、そのまま次のステップに投入した。
原料化合物1-Fのジクロロメタン(500mL)溶液(60.96g、164.58mmol)を、ドライアイスエタノール浴で-40℃に降温し、次に、開放したままオゾンを導入して2.5時間反応し、検出したところ完全に反応させた後、開放したまま酸素ガスを40分間導入し、次に、開放したまま窒素ガスを20min導入し、-40℃で系にトリフェニルホスフィン(47.48g、181.04mmol)を緩やかに加え、添加終了後、20℃に緩やかに回復して12時間反応した。反応終了後、反応液をそのまま減圧濃縮させ、回転蒸発により乾燥させ、粗製品を得て、粗製品を酢酸エチル(80mL)に加え、次に、石油エーテル(300mL)を緩やかに加え、撹拌して(粘状物が析出される)、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、固体が析出されると、回転蒸発後の粗製品に石油エーテル(300mL)を再度加え、10分間撹拌してろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー(シリコンメッシュ:100~200メッシュ、ジクロロメタン:石油エーテル=3:1)により分離し、目標化合物1-Gを得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 9.65(s,1H)7.44-7.60(m,2H)7.31(d,J=7.58Hz,1H)2.29-2.41(m,2H)2.02-2.14(m,2H)1.68(s,3H)0.92-1.02(m,9H)0.66(q,J=7.91Hz,6H)。MS-ESI m/z:372.0[M+H]+,MS-ESI m/z:374.0[M+H]+。
化合物2-ホスホノプロピオン酸トリエチル(7.68g、32.23mmol、7.04mL)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解して、窒素ガスで3回置換し、次に、ドライアイスアセトン浴で-70℃に降温し、次に、n-ブチルリチウム(2.5M、12.89mL、1.2eq)を系に緩やかに滴下し、温度を-70℃以下に制御し、添加終了後、1時間保温して反応し、次に、系に化合物1-G(10g、26.85mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を緩やかに滴下し、温度を-70℃以下に制御し、添加終了後、1時間保温して反応した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)を緩やかに加え、次に、静置して分液し、水相を酢酸エチルで抽出し(100mL*1)、有機相を合わせて、水で洗浄し(100mL*1)、さらに飽和食塩水で洗浄し(120mL*1)、有機相を無水硫酸ナトリウムに加えて乾燥させ、ろ過して、ろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発により乾燥させて、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー(シリコンメッシュ:200~300メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=70:1)により分離し、目標化合物1-Hを得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 7.72(d,J=7.72Hz,1H)7.58-7.64(m,1H)7.41(d,J=7.72Hz,1H)5.83-5.90(m,1H)4.20-4.31(m,2H)2.48-2.61(m,1H)2.17-2.35(m,2H)1.93(s,3H)1.84-1.91(m,1H)1.77(s,3H)1.34(t,J=7.06Hz,3H)1.08-1.14(m,9H)0.79(q,J=8.09Hz,6H)。MS-ESI m/z:457.9[M+H]+。
化合物1-H(3.17g、6.94mmol)をジクロロメタン(30mL)に加え、窒素ガスで3回置換し、次に、氷塩浴で0℃に降温し、次に、系に水素化ジイソブチルアルミニウム(1M、17.36mL)を緩やかに滴下し、温度を-5℃~0℃に制御し、添加終了後、保温して室温19℃に回復し12時間反応した。反応完了後、向反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液(50mL)を緩やかに滴下し、次に、珪藻土でろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンでリンスし(500mL*2)、ろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発により乾燥させて、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー(シリコンメッシュ:200-300メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により分離し、目標化合物1-Iを得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 7.51(d,J=7.72Hz,1H)7.42(t,J=7.72Hz,1H)7.19-7.23(m,1H)5.08(br t,J=6.84Hz,1H)3.91(br d,J=4.85Hz,2H)1.90-2.07(m,2H)1.63(s,3H)1.55-1.61(m,2H)1.53(s,3H)0.86-0.97(m,9H)0.59(q,J=8.01Hz,6H)。
化合物1-N(3.9g、17.55mmol)と化合物1-I(7.27g、17.55mmol)を1,4-ジオキサン(60mL)に加え、次に、炭酸カリウム(3.37g、24.39mmol、)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(464.03mg、5.26mmol、566.58μL)及びヨウ化第一銅(501.26mg、2.63mmol)を順次加え、窒素ガスで置換を3回行い、次に、窒素ガス条件で105℃に加熱して12時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、次に、水100mLと酢酸エチル80mLとアンモニア水(5mL 25%)を加えて抽出し、静置して分液し、下層水相を酢酸エチル(3mL 25%を加えたアンモニア水)で抽出し(50mL*1)、2回の有機相を合わせて、有機相を水で洗浄し(80mL*1)、さらに飽和食塩水で洗浄し(100mL*1)、静置して分液し、有機相を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー(シリコンメッシュ:100~200メッシュ、溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により分離し、化合物1-Jとして淡黄色油状液体を得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 8.92(s,1H)7.81-7.88(m,1H)7.71(d,J=8.07Hz,1H)7.60(d,J=7.70Hz,1H)5.65(ddt,J=16.87,10.36,6.19,6.19Hz,1H)5.10(br t,J=6.91Hz,1H)5.03(d,J=10.27Hz,1H)4.90(s,1H)4.81-4.88(m,2H)3.93(d,J=5.26Hz,2H)2.57(s,3H)1.97-2.17(m,2H)1.68-1.84(m,2H)1.67(s,3H)1.62(s,3H)1.00(t,J=7.89Hz,9H)0.68(q,J=8.03Hz,6H),MS-ESI m/z:556.2[M+H]+。
化合物1-J(8.38g、15.08mmol)とバルビツール酸(4.71g、30.15mmol)をジクロロメタン(100mL)に加え、次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(348.45mg、301.54μμmol、0.02eq)を加え、窒素ガスで3回置換し、次に、40℃に加熱して14時間撹拌した。反応完了後、反応液に水(150mL)を加え、静置して分液し、上層水相をジクロロメタンで抽出し(50mL*1)、2回の有機相を合わせて、有機相に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて洗浄し(120mL*1)、さらに飽和食塩水で洗浄し(200mL*1)、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して、ろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発により乾燥させて、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー(シリコンメッシュ:200-300メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=2:1~ジクロロメタン:メタノール=70:1)により分離し、目標化合物1-Kを得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 8.95(s,1H)8.34(d,J=8.38Hz,1H)7.86(t,J=7.94Hz,1H)7.55(d,J=7.72Hz,1H)5.24(br t,J=7.06Hz,1H)3.84-4.08(m,2H)2.71(s,3H)2.27-2.39(m,1H)2.05(s,2H)1.72-1.85(m,2H)1.69(s,3H)1.65(s,3H)0.97-1.07(m,9H)0.71(q,J=8.01Hz,6H),MS-ESI m/z:516.1[M+H]+,MS-ESI m/z:538.2[M+Na]+。
化合物1-K(2.63g、5.10mmol)とトリフェニルホスフィン(1.74g、6.63mmol)をテトラヒドロフラン(85mL)に加え、次に、窒素ガスで3回置換し、窒素ガス条件で、氷塩浴により0℃に降温した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.34g、6.63mmol、1.29mL)を緩やかに滴下し、温度を0℃~5℃に制御し、滴下終了後、20℃に回復して12時間撹拌した。反応完了後、反応液を水(100mL)に加え、減圧濃縮させて溶媒を除去し、次に、水(100mL)を加え、酢酸エチルで抽出し(80mL*1)、有機相を飽和食塩水で洗浄し(100mL*1)、有機相を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー(シリコンメッシュ:100-200メッシュ;溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル:ジクロロメタン=4:1:0.2)により分離し、目標化合物1-Lを得た。 1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 8.97(s,1H)7.75-7.84(m,1H)7.55-7.72(m,2H)4.97(td,J=12.51,6.50Hz,1H)4.88(br s,1H)2.58(s,3H)1.92-2.03(m,2H)1.77(s,3H)1.53-1.69(m,1H)1.33-1.50(m,2H)1.26(d,J=6.17Hz,4H)0.99(t,J=7.94Hz,9H)0.67(q,J=7.94Hz,6H),MS-ESI m/z:498.0[M+H]+。
化合物1-L(1.02g、2.05mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)に加え、次に、系にフッ化テトラブチルアンモニウム(1M、4.10mL)を加え、45℃に加熱して2.5時間撹拌した。反応完了後、反応液を水(30mL)に加え、次に、酢酸エチルで抽出し(10mL*1)、留分がなくなるまで有機相を減圧濃縮させ、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー(シリコンメッシュ:100-200メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=3:1~2:1)により分離し、化合物1-Mを得た。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.02(s,1H)7.96(t,J=7.94Hz,1H)7.66(br s,2H)5.33-5.39(m,1H)4.83(br s,1H)4.71(br d,J=14.33Hz,1H)2.53(s,3H)1.99(s,1H)1.89(br d,J=16.32Hz,1H)1.61(s,3H)1.21-1.39(m,3H),MS-ESI m/z:383.9[M+H]+。
化合物1-L(0.175g、456.36μmol)をジクロロメタン(3.5mL)に溶解し、次に、メタクロロ過安息香酸(147.66mg、684.54μmol、80%純度)を加え、20℃で2時間撹拌し、検出した後、系にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(147.45mg、1.14mmol、198.72μL)と化合物4-(4-メチルピペラジン)アニリン(96.02mg、502.00μmol)を緩やかに加え、40℃に加熱して12時間撹拌した。反応完了後、反応液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液(3mL)に加えて10分間撹拌し、次に、水酸化ナトリウム溶液(4mL、3N)を加えて、10分間撹拌し、次に、ジクロロメタンを加えて抽出し(10mL*3)、有機相を合わせて、有機相を水で洗浄し(25mL*1)、さらに飽和食塩水で洗浄し(20mL*2)、静置して分液し、有機相を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、粗製品を得た。粗製品を分取液体クロマトグラフィー(キラルカラム:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm;移動相:[H2O(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN];ACN%:20%-50%、10min)により分離し、粗製品化合物1を得た。粗製品化合物1をさらにSFCで分割し(キラルカラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10μm);移動相:[0.1%NH3H2O MeOH];MeOH%:60%-60%、15min)目標化合物1(保持時間:6.02分)を得た。 1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 8.85(s,1H)7.81(br t,J=7.61Hz,2H)7.47(br d,J=8.82Hz,2H)7.21-7.31(m,1H)6.91(br d,J=8.60Hz,2H)5.52(br s,1H)4.21-5.12(m,2H)3.13-3.27(m,4H)2.54-2.65(m,4H)2.37(s,3H)1.99-2.12(m,1H)1.80-1.99(m,3H)1.70(s,4H)。MS-ESI m/z:527.2[M+H]+。
化合物N-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン(10g、49.69mmol)をジクロロメタン(200mL)に加え、次に、温度を0℃~5℃に制御して、トリエチルアミン(7.54g、74.53mmol、10.37mL)とメタンスルホニルクロリド(6.89g、60.12mmol、4.65mL)を加え、保温して3時間撹拌した。完全に反応させた後、反応液をクエン酸溶液(180mL、5%)に加え、静置して分液し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(150mL)、飽和食塩水(150mL)で順次洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過してろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、目標化合物2-Iを得た。 1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 4.88(tt,J=7.75,3.72Hz,1H)3.64-3.76(m,2H)3.24-3.36(m,2H)3.04(s,3H)1.90-2.02(m,2H)1.76-1.88(m,2H)1.46(s,9H)。
化合物5-ニトロインドール(6g、37.00mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(60mL)に加え、次に、0℃で系に水素化ナトリウム(2.96g、74.01mmol、60%純度)を加えて、1時間撹拌し、次に、化合物2-I(10.34g、37.00mmol)を加え、100℃に加熱して12時間撹拌した。反応完了後、反応に水を加えてクエンチングし(200mL)、次に、酢酸エチルで抽出し(50mL*3)、有機相を希水酸化ナトリウム溶液で1回洗浄し(150mL)、さらに飽和食塩水で1回洗浄し(150mL)、有機相を減圧濃縮させて、回転蒸発により乾燥させ、目標化合物2-Jを得て、そのまま次のステップに投入した。(MS-ESI m/z:245.9)
化合物2-J(12.90g、37.35mmol)を酢酸エチル(100mL)に加え、次に、塩酸/酢酸エチル(4M、80mL)を加え、20℃で2時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧濃縮させ、塩酸ガスを回転蒸発により除去し、次に、ろ過して、ろ過ケーキを酢酸エチルで1回リンスし(20mL)、ろ過ケーキを減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、目標化合物2-Kを得て、そのまま次のステップに投入した。
20℃で、化合物2-K(4.59g、18.71mmol)をジクロロメタン(90mL)に加え、次に、系にホルムアルデヒド溶液(3.04g、37.43mmol、2.79mL、37%純度)とトリエチルアミン(3.79g、37.43mmol、5.21mL)を緩やかに加え、5分間撹拌後、酢酸(3.5mL)を加えて、20℃で1時間撹拌し、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.53g、56.14mmol)を加えて、2hr撹拌した。反応完了後、まず反応液を氷水で降温し、反応液に水酸化ナトリウム溶液(50mL、1M)を緩やかに加えてクエンチングし、次に、水(150mL)を加えて希釈し、静置して分液し、ジクロロメタン有機相をさらに飽和食塩水で1回洗浄し(100mL)、有機相を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー(シリコンメッシュ:100-200メッシュ、溶離剤:ジクロロメタン:メタノール=40:1)により分離し、目標化合物2-Lを得た。 1H NMR(400MHz,CH3OH-d 4)δppm 8.53(d,J=2.20Hz,1H)8.06(dd,J=9.15,2.09Hz,1H)7.61(d,J=9.04Hz,1H)7.58(d,J=3.53Hz,1H)6.73(d,J=3.31Hz,1H)4.42-4.52(m,1H)3.06(br d,J=12.13Hz,2H)2.38(s,3H)2.29-2.36(m,2H)2.00-2.18(m,4H)。MS-ESI m/z:260.0[M+H]+。
化合物2-L(1g、3.86mmol)をメタノール(35mL)とアンモニア水(1mL)に加え、次に、パラジウム/炭素(0.6g、10%純度)を加え、水素ガスで3回置換し、ヘリウム風船の条件、20℃で12時間撹拌した。反応完了後、反応液を珪藻土でろ過し、メタノール(400mL)でリンスし、ろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、目標化合物2-Hを得た。 1H NMR(400MHz,CH3OH-d 4)δppm 7.24(d,J=8.68Hz,1H)7.20(d,J=3.18Hz,1H)6.94(d,J=1.83Hz,1H)6.72(dd,J=8.62,2.02Hz,1H)6.26(d,J=2.93Hz,1H)4.18-4.29(m,1H)3.02(br d,J=12.10Hz,2H)2.36(s,3H)2.23-2.33(m,2H)1.94-2.13(m,4H)。
化合物1-E(50.00g、164.58mmol)と2,6-ジメチルピリジン(21.16g、197.50mmol、23.00mL)をジクロロメタン(500mL)に加え、ドライアイスで-10℃~0℃に降温し、次に、系にトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(52.21g、197.50mmol、44.62mL、1.2eq)を緩やかに加え、-10℃~0℃で撹拌して4時間反応し、検出後、-10℃~0℃でトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(4.35g、16.46mmol、3.72mL、0.1eq)を補充して、12h時間撹拌し続けた。反応完了後、反応液を飽和クエン酸溶で洗浄し(500mL*3)、目標化合物1-Fのジクロロメタン溶液を得て、そのまま次のステップに投入した。
原料として化合物1-Fのジクロロメタン(500mL)溶液(理論収量164.58mmol)を、ドライアイスエタノール浴で-40℃に降温し、次に、開放したままオゾンを導入して2.5時間反応し、検出したところ完全に反応させた後、開放したまま酸素ガスを45分間導入し、次に、開放したまま窒素ガスを30分間導入し、-40℃で系にトリフェニルホスフィン(43.17g、164.58mmol)を緩やかに加え、添加終了後、20℃に緩やかに回復して12時間反応した。反応完了後、反応液をそのまま減圧濃縮させ、回転蒸発により乾燥させ、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー(シリコンメッシュ:100-200メッシュ、ジクロロメタン:石油エーテル=3:1、石油エーテル:酢酸エチル=30:1~10:1)により分離し、目標化合物1-Gを得た。 1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 9.54-9.58(m,1H)7.40-7.51(m,2H)7.24(dd,J=7.61,0.99Hz,1H)2.22-2.34(m,2H)1.95-2.06(m,2H)1.56-1.63(m,3H)0.85-0.94(m,9H)0.58(q,J=8.01Hz,6H)。
2-フルオロ-2ホスホノ酢酸トリエチル(9.73g、40.17mmol、8.18mL)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解して、-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(2.5M、17.53mL)を1滴ずつ滴下し、滴下終了後、30分間撹拌し、次に、1-G(13.6g、36.52mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を1滴ずつ滴下し、滴下終了後、-78℃で1時間反応し、TLC(ジクロロメタン:石油エーテル=1:1、Rf=0.3)によれば完全に反応させた。系に飽和塩化アンモニウム溶液60mLを1滴ずつ滴下して反応をクエンチングし、次に、温度を室温に緩やかに回復し、分液して、水相を酢酸エチル30mLで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、回転蒸発により乾燥させ、淡黄色液体化合物2-Aを得た。さらに精製せずに、そのまま次のステップに用いた。
化合物2-A(19g、41.26mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶解し、0℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1M、103.16mL)を1滴ずつ滴下した。滴下終了後、0℃で2h反応した。LCMSによれば完全に反応させた。系に10%酒石酸カリウムナトリウム溶液60mLを加え、30分間撹拌後、ろ過して、ろ液に水150mLと酢酸エチル150mLを加えて抽出して分液し、留分がなくなるまで有機相を濃縮させ、黄色粘稠液体化合物2-Bを得た。さらに精製せずに、粗製品をそのまま次のステップに用いた。
1-N(6.9g、31.04mmol)、化合物2-B(14.29g、34.15mmol)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(820.97mg、9.31mmol、1.00mL)、炭酸カリウム(10.73g、77.61mmol)、及びCuI(886.84mg、4.66mmol)をジオキサン(150mL)に加え、窒素ガス置換を3回行った後、105℃に昇温して15hr反応した。系を室温に降温して、濃縮させて溶媒を除去し、それに水200mLとアンモニア水20mLを加え、さらに酢酸エチル200mLで抽出して分液し、水相を酢酸エチル100mLで抽出して分液し、有機相を合わせて、水200mLとアンモニア水10mLで洗浄し、さらに水200mLで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させた。粗製品をカラムクロマトグラフィー(TLC:酢酸エチル:石油エーテル=1:1、Rf=0.4、溶離剤:酢酸エチル:石油エーテル=1:4)により精製し、黄色粘稠液体化合物2-Cを得た。
化合物2-C(1g、1.79mmol)、ギ酸アンモニウム(225.29mg、3.57mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(26.14mg、35.73μmol)をジオキサン(10mL)に加え、窒素ガス置換を3回行った後、100℃に昇温して4hr反応した。
化合物2-C(1g、1.79mmol、)、ギ酸アンモニウム(225.29mg、3.57mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(26.14mg、35.73μmol)をジオキサン(10mL)に加え、窒素ガス置換を3回行った後、60℃に昇温して1h反応し、次に、100℃に昇温して4h反応した。
2バッチの系をドライアイスで室温に素早く降温した。撹拌しながら、系に水100mLを加え、大量の固体を析出させ、吸引ろ過して、ろ過ケーキを水20mLでリンスし、ブラウン色固体を得た。固体をジクロロメタン50mLで溶解した後、高速シリカゲルカラム(TLC:メタノール:ジクロロメタン=1:10、Rf=0.4、溶離剤メタノール:ジクロロメタン=1:20)を通して、淡黄色固体化合物2-Dを得た。
化合物2-D(2.5g、4.81mmol)とトリエチルアミン(1.46g、14.43mmol、2.01mL)をジクロロメタン(25mL)に加え、次に、0℃でメタンスルホニルクロリド(1.10g、9.62mmol、744.65μL)を加え、次に、20℃に回復して1.5時間撹拌した。反応完了後、反応液を水(50mL)に加え、次に、ジクロロメタン(30mL)を加えて抽出し、静置して分液し、水相をジクロロメタン(30mL)で抽出し、2回の有機相を合わせて、有機相を飽和食塩(120mL)で1回洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過して、留分がなくなるまでろ液を減圧濃縮させ、化合物2-Eを得た。そのまま次のステップに投入した。
化合物2-E(3.31g、5.54mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(90mL)に加え、次に、炭酸カリウム(1.99g、14.40mmol)を加え、50℃に加熱して12時間撹拌し、反応完了後、反応液を水(200mL)に加え、次に、酢酸エチルを加えて抽出し(250mL*1)、下層水相を酢酸エチルで抽出し(100mL*1)、静置して分液し、2回の有機相を合わせて、有機相を半飽和食塩水で洗浄し(150mL*2)、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して、ろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、目標化合物2-Fを得た。MS-ESI m/z:502.2[M+H]+。
化合物2-F(2.41g、4.80mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に加え、次に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1M、9.61mL)を加え、40℃に加熱して12時間撹拌した。反応完了後、反応液に水(20mL)を加え、次に、酢酸エチルで抽出し(30mL*2)、2回の有機相を合わせて、有機相を水(50mL)で1回洗浄し、半飽和食塩水(50mL)で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムに加えて乾燥させ、ろ過してろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発により乾燥させて、粗製品を得た。粗製品を中圧液体クロマトグラフィー(シリコンメッシュ:100-200メッシュ、酢酸エチル:石油エーテル=1:1)により分離し、目標化合物2-Gを得た。 1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 8.98(s,1H)7.89-7.97(m,1H)7.84(br d,J=7.95Hz,1H)7.36(d,J=7.58Hz,1H)5.31(s,1H)5.17-5.34(m,1H)4.72-4.85(m,1H)4.49-4.72(m,1H)4.00(s,1H)2.61(s,3H)2.16-2.28(m,1H)2.02-2.13(m,1H)1.76-1.89(m,1H)1.71(s,3H)。MS-ESI m/z:388.0[M+H]+。
19℃で、化合物2-G(0.23g、593.65μmol)をジクロロメタン(3mL)に加え、次に、メタクロロ過安息香酸(192.08mg、890.48μmol、80%純度、1.5eq)を加えて、2時間撹拌し、反応を検出したところ、原料点が完全に消えていない。メタクロロ過安息香酸(64.03mg、296.83μmol、80%純度)を補充した後、1時間撹拌し続けた。反応を検出したところ、原料点が消え、中間状態が生成された。次に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(191.81mg、1.48mmol、258.51μL)と化合物2-H(136.14mg、593.65μmol)を順次加え、40℃に加熱して12時間撹拌した。反応完了後、反応液に飽和亜硫酸ナトリウム(7ml)を加えてクエンチングし、10分間撹拌し、次に、水酸化ナトリウム溶液(6mL、3M)を加え、酢酸エチルで抽出し(10mL*3)、有機相を合わせて、有機相を飽和食塩水で洗浄し(25mL*2)、有機相を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィー(キラルカラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm;移動相:[H2O(10mM NH4HCO3)-ACN];ACN%:30%-60%、8min)により分離し、目標化合物2を得た。 1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 8.87(br s,1H)7.96(br d,J=7.82Hz,2H)7.80-7.88(m,1H)7.35(d,J=8.80Hz,1H)7.20-7.30(m,1H)7.20-7.30(m,2H)6.48(d,J=2.93Hz,1H)5.31(s,1H)4.64-4.77(m,1H)4.47(br d,J=15.89Hz,1H)4.16-4.28(m,1H)4.07(br s,1H)3.06(br d,J=11.13Hz,2H)2.39(s,3H)2.02-2.28(m,1H)2.02-2.28(m,7H)1.73-1.86(m,2H)1.66-1.72(m,3H)。MS-ESI m/z:569.3[M+H]+。
化合物3-SM(28g、86.94mmol)と2,6-ジメチルピリジン(11.18g、104.33mmol、12.15mL)をジクロロメタン(300mL)に溶解し、-40℃で、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(27.58g、104.33mmol、23.57mL)を緩やかに滴下し、次に反応液を-40℃で2時間撹拌した。反応液に水50mLを加えて1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させ、粗製品を得た。粗製品を石油エーテル100mLで溶解し、シリカゲルパッドに通して迅速にろ過し、TLC(石油エーテル/酢酸エチル=10:1、Rf=0.8)により産物点が消えると確認するまで石油エーテル1.5Lでシリカゲルパッドをリンスし、有機相を回転蒸発により乾燥させ、化合物3-Aを得る。MS m/z:371.8[M+H]+。
化合物3-A(1g、2.70mmol)を1,4-ジオキサン(45mL)と水(15mL)に溶解し、2,6-ジメチルピリジン(659.56mg、6.16mmol、716.92μL)とオスミウム酸カリウム二水和物(19.90mg、54.00μmol)を加え、最後に過ヨウ素酸ナトリウム(2.31g、10.80mmol)を加え、18℃で2時間撹拌した。反応液をろ過して、酢酸エチル50mLでろ過ケーキをリンスし、ろ液を分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してろ液を回転蒸発により乾燥させ、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1、TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5/1、Rf=0.8))により分離し、化合物3-Bを得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ=9.67-9.63(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.55-7.49(t,1H),7.32(dd,J=1.0,7.5Hz,1H),2.41-2.31(m,2H),2.16-2.03(m,2H),1.68(s,4H),1.00-0.95(t,9H),0.66(q,J=7.9Hz,6H)。MS m/z:373.9[M+H]+。
化合物2-フルオロホスホノ酢酸トリエチル(8.58g、35.45mmol、7.21mL)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、窒素ガス置換を3回行い、-70℃に降温し、n-ブチルリチウム(2.5M、14.18mL)を滴下し、滴下終了後、30分間撹拌し、次に化合物3-B(11g、29.54mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解した溶液を緩やかに滴下した。滴下終了後、-70℃で2.5時間撹拌し、その後、15℃に緩やかに昇温して13時間撹拌した。反応液を0℃に降温し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を緩やかに滴下し、滴下終了後、20min撹拌した。分液して、水相を酢酸エチル(50mL*3)で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水(50mL)を加えて1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させ、化合物3-Cを得た。MS m/z:460.1[M+H]+。
化合物3-C(14.03g、30.47mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶解し、窒素ガス置換を3回行い、0℃に降温し、水素化ジイソブチルアルミニウム(1M、76.18mL)を滴下し、滴下終了後、0℃で2時間撹拌した。反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(100mL)を緩やかに加え、酷く排気することに注意すべきである。滴下終了後、0.5時間撹拌し、コロイド濁液を得て、珪藻土でろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン(50mL*2)で抽出し、有機相に飽和食塩水(100mL)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させ、化合物3-Dを得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ=7.62-7.56(d,1H),7.55-7.49(t,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),5.18-5.01(m,1H),4.19-4.05(m,2H),2.18-1.97(m,2H),1.80-1.67(m,2H),1.62(s,3H),1.02-0.96(t,9H),0.67(q,J=7.8Hz,6H)。MS m/z:420.0[M+H]+。
化合物1-N(6.84g、30.79mmol)を1,4-ジオキサン(200mL)に溶解し、3-D(11.71g、27.99mmol)、炭酸カリウム(5.34g、38.62mmol)、ヨウ化第一銅(5.33g、27.99mmol)、及びN,N-ジメチルエチレンジアミン(2.76g、31.34mmol、3.37mL)を加え、窒素ガス置換を3回行い、105℃で12時間撹拌した。アンモニア水50mLを加え、酢酸エチル(50mL*3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(50mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してろ液を回転蒸発により乾燥させ、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1、TLC(石油エーテル/酢酸エチル=2/1、Rf=0.4))により分離した。化合物3-Eを得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ=8.93(s,1H),7.86(t,J=7.9Hz,1H),7.73(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),5.65(m,1H),5.08-4.97(m,2H),4.91-4.76(m,3H),4.05(d,J=6.3Hz,1H),4.02-3.98(d,1H),2.58(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.63(s,3H),1.61(s,1H),1.02-0.97(t,9H),0.68(q,J=8.0Hz,6H)。MS m/z:560.2[M+H]+。
化合物3-E(9.94g、17.76mmol)を1,4-ジオキサン(100mL)に溶解し、ギ酸アンモニウム(2.24g、35.51mmol)と1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンクロロパラジウム(649.66mg、887.87μmol)を加え、窒素ガス置換を3回行い、100℃で4時間撹拌した。水150mLを加えて、ジクロロメタン(100mL*2)を加えて抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水を加えて洗浄し(100mL*2)、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させ、化合物3-Fを得た。MS m/z:520.1[M+H]+。
化合物3-F(8.5g、16.36mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、トリエチルアミン(4.97g、49.07mmol)を加え、0℃でメタンスルホニルクロリド(4.33g、37.80mmol、2.93mL)を緩やかに加え、次に15℃で2時間撹拌した。水30mLを緩やかに加えてクエンチングし、分液して、水相をジクロロメタンで抽出し(15mL*2)、有機相を合わせた後、飽和食塩水30mLを加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させ、化合物3-Gを得た。MS m/z:676.1[M+H]+。
化合物3-G(10.4g、15.39mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(250mL)に溶解し、炭酸カリウム(5.53g、40.01mmol)を加え、50℃で5時間撹拌した。水500mLを加えて、酢酸エチル(50mL*3)で抽出し、有機相を水500mLで1回洗浄し、飽和食塩水(50mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させ、化合物3-Hを得た。MS m/z:502.0[M+H]+。
化合物3-H(8.74g、17.42mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(1M、17.42mL)を加え、20℃で24時間撹拌した。反応液を回転蒸発により乾燥させ、ジクロロメタン(50mL)に加えて溶解し、水(30mL*2)で洗浄し、さらに飽和食塩水(30mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させ、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1/1、3/1、4/1、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=3/1、Rf=0.4))により分離した。3-Iを得た。
化合物3-I(1.1g、2.84mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(734.93mg、3.41mmol、80%purity)を加え、30℃で1時間撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(917.37mg、7.1mmol)と4-(4-メチルピペラジン)アニリン(597.37mg、3.12mmol)を加え、50℃で12時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液10mLを加え、10分間撹拌し、酢酸エチル(15mL*3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(20mL)で1回洗浄し、さらに飽和食塩水(20mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、ろ液を回転蒸発により乾燥させ、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1、TLC(ジクロロメタン/メタノール=10/1、Rf=0.3))により分離し、固体を得て、メタノール5mLを加えて溶解し、固体を析出させ、2時間撹拌して、ろ過し、ろ過ケーキを回転蒸発により乾燥させ、化合物3-Jを得た。MS m/z:531.1[M+H]+。
化合物3-JについてSFCキラル分割(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD 250mm*30mm直径.、10μm;移動相:A:超臨界CO2、B:ETOH(0.1%NH3H2O)、A:B=55:45at 70mL/min行い、3を得て、保持時間:9.1minとした。 1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ=8.90-8.83(s,1H),7.90-7.82(d,2H),7.78-7.54(m,1H),7.47(d,J=9.0Hz,2H),7.32-7.27(m,1H),6.98-6.88(d,2H),5.31(m,1H),4.71(t,J=15.3Hz,1H),4.47(m,1H),4.08(s,1H),3.25-3.17(m,4H),2.65-2.56(m,4H),2.40-2.34(s,4H),2.19(m,1H),2.13-2.01(m,1H),1.87-1.73(m,2H),1.70(s,3H)。MS m/z:531.0[M+H]+。4を得て、保持時間:11.8minとした。 1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ=8.87(s,1H),7.87(d,J=4.8Hz,2H),7.47(d,J=9.0Hz,2H),7.33-7.28(m,1H),6.94(d,J=9.0Hz,2H),5.38-5.28(m,1H),4.78-4.65(t,2H),4.57-4.38(m,1H),4.06(s,1H),3.27-3.16(m,6H),2.65-2.56(m,4H),2.38(s,3H),2.22(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.85-1.72(m,2H),1.70(s,3H)MS m/z:531.0[M+H]+。
化合物炭酸カリウム(0.36g、2.60mmol)の水(0.36mL)溶液と臭化テトラブチルアンモニウム(0.1g、310.21μmol)の水(0.1mL)溶液とを混合し、化合物2-フルオロ-2ホスホノ酢酸トリエチル(78.05mg、322.26μmol、65.58μL)を加えた。15min後、化合物1-G(0.1g、268.55μmol、1eq)を加え、15℃で16hr撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより検出したところ、完全に反応させた。反応液に加石油エーテル/酢酸エチル=10:1(50mL*2)を加えて抽出し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させた。分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、化合物5-Aを得た。MS m/z:460.0[M+H]+。
化合物5-A(9.67g、21.00mmol)をジクロロメタン(100mL)に加え、次に、窒素ガスで3回置換し、0℃で系に水素化ジイソブチルアルミニウム(1M、52.50mL)を緩やかに加え、添加終了後、0℃で19℃に緩やかに回復して12hr撹拌した。反応液を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液(溶液が糊状)60mLに加え、次に、系を珪藻土でろ過し、ろ過ケーキを合計1Lのジクロロメタンで複数回リンスし、ろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発させ、次に、100mLの水を加え、ジクロロメタンで抽出し(70mL*2)、2回の有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水100mLで1回洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して、ろ液を減圧濃縮させ、留分がなくなるまで回転蒸発により乾燥させて、粗製品を得た。粗製品を高速カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)に通して、化合物5-Bを得た。
5-B(2.82g、6.75mmol)をジオキサン(30mL)に溶解し、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(178.47mg、2.03mmol、217.91μL)、炭酸カリウム(1.31g、9.45mmol、1.4eq)及び化合物1-N(1.5g、6.75mmol)を加え、窒素ガス置換を3回行い、CuI(192.79mg、1.01mmol)を加えた。100℃に昇温して15h撹拌した。反応液を降温して濃縮させ、大部分の溶媒を除去した。水50mL、アンモニア水5mLを加えて、酢酸エチル(50mL*2)で抽出した。有機相を合わせた後、水(50mL)、アンモニア水1mLを加えて洗浄し、飽和食塩水50mLを加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して、回転蒸発により乾燥させた。化合物5-Cを得た。 1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 0.69(q,J=8.01Hz,6H)0.92-1.07(m,9H)1.63(s,3H)1.65-1.83(m,3H)2.06-2.23(m,2H)2.59(s,3H)3.99(dd,J=15.55,6.28Hz,2H)4.60(t,J=7.28Hz,0.5H)4.69(t,J=7.28Hz,0.5H)4.76-4.92(m,3H)5.02(d,J=10.14Hz,1H)5.65(ddt,J=16.87,10.42,6.09,6.09Hz,1H)7.63(d,J=7.72Hz,1H)7.70(d,J=7.94Hz,1H)7.82-7.90(m,1H)8.93(s,1H)。
5-C(3g、5.36mmol)をジオキサン(45mL)に溶解し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(196.07mg、267.97μmol)とギ酸アンモニウム(675.88mg、10.72mmol)を加えた。窒素ガス置換を3回行い、100℃に加熱して4hr撹拌した。反応液を20℃に降温し、水50mLを加えて、10min撹拌後、ろ過した。ろ過ケーキを回転蒸発により乾燥させた。ジクロロメタン(20ml)を加えて10min撹拌した後、ろ過してろ過ケーキを回転蒸発により乾燥させ、化合物5-D(1.87g、3.60mmol)を得た。 1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 0.72(q,J=7.86Hz,6H)0.89-1.11(m,9H)1.53-1.69(m,1H)1.71-1.80(m,3H)1.85(td,J=12.29,4.08Hz,1H)2.12-2.43(m,2H)2.70(s,3H)3.50(s,1H)3.86-4.08(m,2H)4.57-4.80(m,1H)7.56(d,J=7.72Hz,1H)7.85(t,J=7.94Hz,1H)8.35(d,J=8.16Hz,1H)8.95(s,1H)。
化合物5-D(1.67g、3.21mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、トリエチルアミン(975.48mg、9.64mmol、1.34mL)を加え、0℃に降温してメタンスルホニルクロリド(736.18mg、6.43mmol、497.42μL)を滴下した。滴下終了後、1h撹拌した。水30mLを緩やかに加えてクエンチングし、分液して、水相をジクロロメタン(15mL)で抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水50mLを加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させ、化合物黄色油状5-E(粗製品)を得た。
化合物5-E(2.17g、3.21mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(65mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.15g、8.35mmol)を加えた。80℃に昇温して3hr撹拌した。反応液を降温し、減圧濃縮により大部分の溶媒を除去した後、水(100mL)を加え、水相を酢酸エチル(50mL*2)で抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水(100mL)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させた。シリカゲルカラム(溶離剤:極性石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製し、5-F(0.4g、797.30μmol)を得た。 1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 0.65(q,J=8.09Hz,6H)0.98(t,J=7.83Hz,9H)1.68(s,3H)1.69-1.76(m,1H)1.85(br d,J=11.91 Hz,1H)2.24(br d,J=13.89Hz,1H)2.55(s,3H)2.62-2.77(m,1H)3.48-3.67(m,1H)3.69-3.86(m,1H)5.19(br d,J=15.44Hz,1H)7.52(d,J=7.72Hz,1H)7.75(d,J=7.28Hz,1H)7.85-7.90(m,1H)8.94(s,1H)。
化合物5-E(350mg、697.64μmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、臭化テトラブチルアンモニウム(1M、2.09mL、3eq)を加えた。添加終了後、40℃に昇温して、1hr撹拌した。反応液に水15mLを加えて、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し(20mL*2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させ、化合物5-Gを得た。 1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 1.56(td,J=13.51,3.64Hz,2H)1.64-1.70(m,3H)1.77(br dd,J=14.00,3.20Hz,1H)2.01-2.12(m,1H)2.56(s,3H)3.00-3.14(m,1H)3.49-3.67(m,1H)3.81-3.96(m,1H)4.59(d,J=3.09Hz,1H)5.25(br d,J=15.66Hz,1H)7.32(d,J=7.72Hz,1H)7.62(d,J=7.94Hz,1H)7.90-7.97(m,1H)8.96(s,1H)。
化合物5-G(0.3g、774.33μmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、15℃でメタクロロ過安息香酸(235.81mg、1.16mmol、85%純度)を加えて、0.5hr撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(200.15mg、1.55mmol、269.74μL、2eq)と化合物4-(4-メチルピペラジン)アニリン(162.92mg、851.77μmol)を加え、15℃で15hr撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム溶液15mLと3N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、0.5h撹拌して抽出した。水相をジクロロメタン(10mL)で抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水(20mL*2)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾燥させた。メタノール5mLを加えて0.5hr撹拌し、ろ過してろ過ケーキをメタノールで洗浄した(2mL*2)。ろ過ケーキを減圧回転蒸発により乾燥させた。SFC(キラルカラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10μm);移動相:[0.1%NH3H2O IPA]IPA%:50%-50%、10min)により精製し、5(保持時間:9.61分)を得た。 1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 1.52-1.55(m,1H)1.67(s,3H)1.74-1.78(m,1H)2.04-2.08(m,1H)2.37(s,3H)2.58-2.60(m,4H)3.09-3.18(m,1H)3.18-3.21(m,4H)3.48-3.60(m,1H)3.93-3.95(m,1H)4.65(br d,J=3.2Hz,2H)5.18-5.22(m,1H)6.90(d,J=8.8Hz,2H)7.26(m,1H)7.44(br d,J=8.8Hz,2H)7.59-7.61(m,1H)7.85-7.91(m,1H)8.84(s,1H)。
MS m/z:531.2[M+H]+。
実験例1:本発明の化合物の体外・体外酵素学的阻害活性
実験用の本発明の化合物はすべて自作したものであり、その化学名及び構造式が各化合物の製造実施例に記載されており、実験テストはEurofinsにて行われ、実験結果は当該会社により提供された。
Wee1反応系に、20mM Tris-HCl、pH 8.5、0.2mM EDTA、500μMポリペプチド基質(LSNLYHQGKFLQTFCGSPLYRRR)、10mM酢酸マグネシウム、及び所定濃度の[8-33P]-ATP(強度は約500cpm/pmol)を加えた。Mg2+とATPの混合液を加えた後、反応を開始させ、室温で40minインキュベートした。3%リン酸緩衝液を加えて、反応を停止した。反応液10μLを連続ろ過機P30でろ過し、75mMリン酸緩衝液で3回洗浄し、メタノールで1回洗浄し、毎回5min洗浄した。乾燥後、シンチレーションカウンター法により値を読み取った。
表1から明らかなように、本発明の化合物はWee1キナーゼに対して優れた阻害作用を有する。
実験方法:使用される実験動物はBALB/cヌードマウス(1群6匹)、6~8週齢、体重16~21gである。
ヒト膵臓癌PC-07-0049モデルを作成するときに、外科手術で切除された臨床サンプルから最初のソースを入手し、ヌードマウス体内に移植した後、P0世代とした。P0世代の腫瘍組織を次の世代に移植してP1世代とした。このようにヌードマウス体内に持続的に移植した。ここで、FP3の腫瘍はP2世代を経て蘇生したものである。FP3世代で生産した次の世代をFP4とし、このように、FP5世代の腫瘍組織を今回の薬効試験に用いた。
PC-07-0049 FP5腫瘍組織から壊死組織を除去した後、(20~30mm3)の大きさにカットして、各ヌードマウスの右後背に皮下接種し、腫瘍の平均体積が約193mm3に達すると、腫瘍体積に応じてランダムに群分けし、投与し始めた。
実験指標として、腫瘍の生長が阻害、遅延又は治癒されたか否かを調べた。ノギスで腫瘍直径を1週に2回測定した。化合物の腫瘍抑制効果をTGI(%)又は相対腫瘍増殖率T/C(%)で評価した。TGI(%)は、腫瘍生長阻害率を示す。TGI(%)の計算:TGI(%)=[(1-(特定の処置群の投与終了時の平均腫瘍体積-該処置群の投与開始時の平均腫瘍体積))/(溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積-溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積)]×100%。
最終的な実験結果を以下に示す。
表2から明らかなように、本発明の化合物3とゲムシタビンとを併用すると、マウスの体内の腫瘍に対する阻害作用を顕著に向上させた。
Claims (22)
- 式(I)に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩
nは1、2又は3であり、
環Aは、C6~10アリール、5~12員ヘテロアリール、C3~8シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、
R1は、H及びC1~3アルキルから選ばれ、ここで、前記C1~3アルキルは、場合によって、1、2又は3個のRaによって置換され、
R2及びR3は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、及びC1~3アルキルから選ばれ、前記C1~3アルキルは、場合によって、1、2又は3個のRbによって置換され、且つ、R2及びR3は同時にHではなく、
R4は、C3~8シクロアルキル及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、前記C3~8シクロアルキル及び4~10員ヘテロシクロアルキルは、場合によって、1、2又は3個のRcによって置換され、
R5は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1~3アルキル、及びC1~3アルコキシから選ばれ、ここで、前記C1~3アルキルは、場合によって、1、2又は3個のRdによって置換され、
Raは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、及びNH2から選ばれ、
Rbは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、及びNH2から選ばれ、
Rcは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、及びC1~3アルキルから選ばれ、ここで、前記NH2、及びC1~3アルキルは、場合によって、1、2又は3個のRによって置換され、
Rdは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、及びNH2から選ばれ、
Rは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、及びNH2から選ばれ、
前記5~12員ヘテロアリール及び4~10員ヘテロシクロアルキルは、-NH-、O、-S-、及びNから独立して選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子団を1、2、3又は4個含む。)。 - 環Aは、C6~8アリール及び5~10員ヘテロアリールから選ばれる、請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物は式(II)又は(III)に示される構造を有する、請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩
nは1、2又は3であり、
R1は、それぞれ独立して、H、及びC1~3アルキルから選ばれ、ここで、前記C1~3アルキルは、場合によって、1、2又は3個のRaによって置換され、
R2及びR3は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、及びC1~3アルキルから選ばれ、前記C1~3アルキルは、場合によって、1、2又は3個のRbによって置換され、且つ、R2及びR3は、同時にHではなく、
R4は、それぞれ独立して、C3~8シクロアルキル及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、前記C3~8シクロアルキル及び4~10員ヘテロシクロアルキルは、場合によって、1、2又は3個のRcによって置換され、
R5は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1~3アルキル、及びC1~3アルコキシから選ばれ、ここで、前記C1~3アルキルは、場合によって、1、2又は3個のRdによって置換され、
Raは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、及びNH2から選ばれ、
Rbは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、及びNH2から選ばれ、
Rcは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、及びC1~3アルキルから選ばれ、ここで、前記NH2、及びC1~3アルキルは、場合によって、1、2又は3個のRによって置換され、
Rdは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、及びNH2から選ばれ、
Rは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、及びNH2から選ばれ、
前記4~10員ヘテロシクロアルキルは、独立して、-NH-、O、-S-、及びNから選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子団を1、2、3又は4個含み、
「*」付き炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)若しくは(S)単一エナンチオマーの形態又は1種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在している。)。 - 前記化合物は、式(II-A)又は(III-A)に示される構造を有する、請求項3に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩
rは1又は2であり、
Dは、それぞれ独立して、-N(R6)-及び-C(R7)(R8)-から選ばれ、
R6は、それぞれ独立して、H、及びC1~3アルキルから選ばれ、ここで、前記C1~3アルキルは、場合によって、1、2又は3個のReによって置換され、
R7及びR8は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、及びC1~3アルキルから選ばれ、ここで、前記NH2、及びC1~3アルキルは、場合によって、 1、2又は3個のRfによって置換され、
Reは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、及びNH2から選ばれ、
Rfは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、NH2、及びC1~3アルキルから選ばれ、
「*」付き炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)若しくは(S)単一エナンチオマーの形態又は1種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在しており、
R1、R2及びR3は請求項3で定義したとおりである。)。 - Rcは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、及びEtから選ばれる、請求項1又は3に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- Rfは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、及びEtから選ばれる、請求項4に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- R1は、それぞれ独立して、H、CH3、及びEtから選ばれる、請求項1、3又は4のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- R2及びR3は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、及びEtから選ばれ、且つ、R2及びR3は同時にHではない、請求項1、3又は4のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- R5は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、Et、及びOCH3から選ばれる、請求項1又は3に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- R6は、それぞれ独立して、H、CH3、及びEtから選ばれる、請求項4に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- R7及びR8は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、CH3、及びEtから選ばれる、請求項4に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- R7は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、CH3、及びEtから選ばれる、請求項11に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- R8は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、CH3、及びEtから選ばれる、請求項11に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩の、Wee1関連疾患を治療する医薬品の製造における使用。
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