WO2024024962A1 - 含窒素飽和複素環誘導体 - Google Patents

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hydrogen
trifluoromethyl
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仁 渡辺
柊哉 山田
克志 北原
真理子 小林
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住友ファーマ株式会社
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Definitions

  • the present invention provides a nitrogen-containing saturated heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof that has the effect of inhibiting or reducing the accumulation of abnormal aggregates of brain proteins, and a nitrogen-containing saturated heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has the effect of inhibiting or reducing the accumulation of abnormal aggregates of brain proteins, and an abnormal aggregate of brain proteins containing the derivative as an active ingredient.
  • the present invention relates to therapeutic and/or preventive agents for central nervous system diseases involving aggregates.
  • Another object of the present invention is to provide a method for reproducing Parkinson's disease pathology using neurospheroids and a method for evaluating the amount of ⁇ -synuclein aggregates using the method.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, and amyotrophic lateral sclerosis
  • abnormally aggregated proteins are formed in the patient's brain, and these aggregates exhibit neurotoxicity, leading to the onset and progression of the disease. It is thought to be the cause of
  • the constituent proteins of aggregates differ depending on the disease, and ⁇ -synuclein has been reported to be the main constituent of aggregates that cause Parkinson's disease. It has been reported that abnormally aggregated ⁇ -synuclein exhibits neurotoxicity and that aggregated ⁇ -synuclein propagates between nerve cells.
  • levodopa As a treatment for Parkinson's disease, levodopa, a dopamine precursor, is administered as a symptomatic therapy, but no fundamental treatment has been established at present. In recent years, efforts have been made to develop disease-modifying drugs for Parkinson's disease, but to date, no drug has been reported that strongly inhibits or reduces the accumulation of ⁇ -synuclein aggregates among the drugs undergoing clinical trials. .
  • ⁇ -Synuclein aggregates are thought to be behind the causes of Lewy body diseases including Parkinson's disease (Lewy body dementia, multiple system atrophy, Gaucher disease, infantile neuroaxonal dystrophy, etc.). Therefore, drugs that inhibit or reduce the accumulation of ⁇ -synuclein aggregates are expected to exert a pathological improvement effect on these diseases.
  • Parkinson's disease Lewy body dementia, multiple system atrophy, Gaucher disease, infantile neuroaxonal dystrophy, etc.
  • drugs such as NPT200-11 (Neuropore) and Anle138b (MODAG) have been reported as drugs that inhibit ⁇ -synuclein aggregate formation, but these drugs artificially inhibit ⁇ -synuclein in vitro. It has been evaluated for its inhibitory effect on the ability to form aggregates during aggregation (Patent Documents 1 and 2).
  • MAGL monoacylglycerol lipase
  • Patent Document 3 2-chloro-3- ⁇ 3-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]azetidine-1-carbonyl ⁇ -4-[( 1,1,1-trifluoropropan-2-yl)oxy]benzonitrile and 2-methoxy-3- ⁇ 3-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]azetidine-1-carbonyl ⁇ -4 - [(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)oxy]benzonitrile has been reported to have a glycine transporter 1 (GlyT1) inhibitory effect and be useful for neurodegenerative diseases, etc. (Patent Document 4).
  • GlyT1 glycine transporter 1
  • An object of the present invention is to provide a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of central nervous system diseases characterized by the effect of inhibiting or reducing the accumulation of abnormal protein aggregates in the brain.
  • An object of the present invention is to provide a composition containing the above.
  • Another object of the present invention is to provide a method for reproducing the pathology of Parkinson's disease using neurospheroids and a method for evaluating the amount of ⁇ -synuclein aggregates using the method.
  • the present inventors have found that a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter may be abbreviated as "the compound of the present invention” as necessary) is found. discovered that it has the effect of suppressing or reducing the accumulation of abnormal protein aggregates in the brain, and also discovered a method of reproducing the pathology of Parkinson's disease using neurospheroids and a method of evaluating the amount of ⁇ -synuclein aggregates using the same, and the present invention I was able to complete it. That is, the present invention is as follows.
  • R 6 is hydrogen, halogen, C 1-3 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens of the same or different types, or C 1-3 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens of the same or different types represents 1-3 alkoxy
  • Hy represents a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrimidine ring, or a pyrazine ring, put it here, (I) When Hy containing R 5 and R 6 is 5-fluoropyridin-2-yl, and m and n are 1, r is 0 and s is 1, (II) When Hy containing R 5 and R 6 is 6-methoxypyridin-3-yl, and m and n are 1, and X is oxygen, r is 0 and s is 1, (III) When Hy containing R 5 and R 6 is 5-methoxypyridin-2-yl, and m and n are 1, and X is NR 7 , r
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, methyl, or fluorine; Item 2.
  • R 1 and R 2 are hydrogen, Item 2.
  • X is oxygen, NH or NMe, Item 4.
  • R 3 is hydrogen, The compound according to any one of Items 1 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 is methyl or ethyl, Item 6.
  • Y is CH, Item 7.
  • Formula (2) [In the formula, X represents oxygen, NH or NMe, R 4 represents methyl or ethyl; R 5 is halogen, C 1-3 alkyl which may be substituted with 1 to 3 halogens of the same or different kind, or C 1-3 which may be substituted with 1 to 3 halogens of the same or different kind. represents 3 alkoxy, R 6 is hydrogen, halogen, C 1-3 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens of the same or different types, or C 1-3 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens of the same or different types.
  • Hy represents 1-3 alkoxy
  • Hy represents a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrimidine ring, or a pyrazine ring, however, Hy containing R 5 and R 6 is not 5-chloropyridin-2-yl]
  • Hy is a pyridine ring, A compound according to any one of Items 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 is trifluoromethyl; A compound according to any one of Items 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Hy is pyridin-3-yl, A compound according to any one of Items 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is oxygen, A compound according to any one of Items 1 to 14 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 is methyl, Item 15.
  • X is NH or NMe, A compound according to any one of Items 1 to 14 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is NMe, A compound according to any one of Items 1 to 14 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 21 A medicament containing the compound according to any one of Items 1 to 20 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic or preventive agent for central nervous system diseases associated with abnormal brain protein aggregates which contains the compound according to any one of Items 1 to 20 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • Central nervous system diseases involving abnormal aggregates of brain proteins include Alzheimer's disease, frontotemporal lobar degeneration, Parkinson's disease, Lewy body dementia, multiple system atrophy, Gaucher disease, infantile neuroaxonal dystrophy, 23.
  • Item 21 The compound according to any one of Items 1 to 20 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment or prevention of central nervous system diseases involving abnormal aggregates of brain proteins.
  • [Section 30] A compound according to any one of Items 1 to 20 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and L-dopa, a dopamine agonist, an MAO-B inhibitor, and a catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitor. , ⁇ Syn antibody, and at least one drug selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • X represents oxygen or NR7 ;
  • R 7 represents hydrogen, C 1-3 alkyl which may be substituted with 1 to 3 of the same or different halogens, or cyclopropyl;
  • Y represents CH or nitrogen,
  • m represents 0, 1 or 2
  • n represents 0 or 1
  • r represents 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 1 represents hydrogen, halogen, methyl or hydroxy;
  • R 2 represents hydrogen, halogen, methyl or hydroxy;
  • R 3 represents hydrogen or C 1-3 alkyl,
  • R 4 represents hydrogen or C 1-3 alkyl,
  • R 3 and R 4 may be taken together to form crosslinked methylene or ethylene
  • R 5 is hydrogen, halogen, C 1-3 alkyl optionally substituted
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, methyl, or fluorine; Item 33.
  • R 1 and R 2 are hydrogen, Item 33.
  • X is oxygen, NH or NMe, The therapeutic or prophylactic agent according to any one of Items 32 to 35.
  • R 3 is hydrogen, Item 37.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to any one of items 32 to 36.
  • R 4 is methyl or ethyl, The therapeutic or prophylactic agent according to any one of Items 32 to 37.
  • Y is CH, The therapeutic or prophylactic agent according to any one of Items 32 to 38.
  • Hy is a pyridine ring, The therapeutic or prophylactic agent according to any one of Items 32 to 42.
  • R 5 is trifluoromethyl; The therapeutic or prophylactic agent according to any one of items 32 to 43.
  • Hy is pyridin-3-yl, Item 45.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to any one of Items 32 to 44.
  • X is oxygen, The therapeutic or prophylactic agent according to any one of Items 32 to 45.
  • R 4 is methyl, Item 47.
  • X is NH or NMe, The therapeutic or prophylactic agent according to any one of Items 32 to 45.
  • X is NMe, The therapeutic or prophylactic agent according to any one of Items 32 to 45.
  • the central nervous system disease involving abnormal aggregates of brain proteins is a central nervous system disease involving tau, ⁇ -synuclein, TDP-43, or polyglutamine. therapeutic or prophylactic agents.
  • Central nervous system diseases involving abnormal aggregates of brain proteins include Alzheimer's disease, frontotemporal lobar degeneration, Parkinson's disease, Lewy body dementia, multiple system atrophy, Gaucher disease, infantile neuroaxonal dystrophy, 50.
  • the therapeutic or preventive agent according to any one of Items 32 to 49, which is amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, or spinocerebellar ataxia.
  • Item 50 The compound according to any one of Items 32 to 49 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment or prevention of central nervous system diseases involving abnormal aggregates of proteins in the brain.
  • a method for reproducing Parkinson's disease pathology using neurospheroids in three-dimensional culture using synucleopathy-related gene-mutated human iPS cells comprising step (I); (I) Step of measuring the amount of ⁇ -synuclein aggregates from nerve spheroids.
  • [Section 60] A method for inhibiting the accumulation of ⁇ -synuclein aggregates in Parkinson's disease pathology using neural spheroids in a three-dimensional culture using synucleopathy-related gene-mutated human iPS cells, and evaluating a drug that has a reducing effect, comprising step (I); (I) Step of measuring the amount of ⁇ -synuclein aggregates from nerve spheroids.
  • [Section 62] Formula (3): [In the formula, R 4 represents methyl or ethyl; R 5 represents trifluoromethyl; R 6 is hydrogen, halogen, C 1-3 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens of the same or different types, or C 1-3 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens of the same or different types. represents 1-3 alkoxy, Hy represents pyridin-3-yl. ]
  • Step 3 A step of producing a compound represented by or a salt thereof, (Step 3) A compound represented by formula (9) or a salt thereof is reacted with formaldehyde or its equivalent in the presence of a reducing agent to form a compound represented by formula (6) or a pharmaceutically acceptable thereof. The process of manufacturing salt.
  • a compound represented by or a salt thereof and formula (7) [In the formula, R 4 represents the same group as above, Pro represents tert-butoxycarbonyl, A represents OH. ] A compound represented by or a salt thereof is condensed in the presence of 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide and triethylamine. Then, formula (8): [In the formula, R 4 , R 5 , R 6 , Hy, and Pro represent the same groups as above.
  • a step of producing a compound represented by or a salt thereof (Step 2) The protecting group of the amino group of the compound represented by formula (8) or its salt is deprotected with trifluoroacetic acid to obtain formula (9): [In the formula, R 4 , R 5 , R 6 , and Hy represent the same groups as above. ]
  • a step of producing a compound represented by or a salt thereof, (Step 3) A compound represented by formula (9) or a salt thereof is reacted with formaldehyde in the presence of sodium triacetoxyborohydride and acetic acid to form a compound represented by formula (6) or its pharmaceutically acceptable salt. The process of manufacturing salt.
  • the present invention has made it possible to provide a compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt has the effect of inhibiting or reducing the accumulation of abnormal protein aggregates in the brain, and is effective against central nervous system diseases involving abnormal brain protein aggregates, particularly ⁇ -synuclein.
  • neurodegenerative diseases Parkinson's disease, Lewy body dementia, multiple system atrophy, Gaucher disease, infantile neuroaxonal dystrophy, etc.
  • this method is useful as an evaluation method for evaluating drugs that have the effect of inhibiting or reducing the accumulation of ⁇ -synuclein aggregates.
  • FIG. 1 shows the difference in the amount of aggregates in neural spheroids derived from healthy human iPS cells and neural spheroids derived from PLA2G6 mutant iPS cells.
  • the vertical axis shows the amount of aggregates within the nerve spheroids, and the horizontal axis shows the number of days of culture.
  • the white graph shows the amount of aggregates of neural spheroids derived from healthy individuals, and the black graph shows the amount of aggregates of neural spheroids derived from PLA2G6 mutant iPS cells.
  • FIG. 2 shows the difference in the amount of aggregates between dopamine nerve spheroids derived from healthy human iPS cells and dopamine nerve spheroids derived from PLA2G6 mutant iPS cells.
  • the vertical axis shows the amount of aggregates in the dopaminergic nerve spheroids
  • the horizontal axis shows the number of days of culture.
  • the white graph shows the amount of aggregates of neural spheroids derived from healthy individuals
  • the black graph shows the amount of aggregates of neural spheroids derived from PLA2G6 mutant iPS cells.
  • FIG. 3 shows the difference in the amount of tyrosine hydroxylase between dopamine nerve spheroids derived from healthy human iPS cells and dopamine nerve spheroids derived from PLA2G6 mutant iPS cells on day 26 of culture.
  • the vertical axis shows the amount of tyrosine hydroxylase in the dopamine nerve spheroids.
  • the white graph shows the amount of tyrosine hydroxylase in neural spheroids derived from healthy individuals
  • the black graph shows the amount of tyrosine hydroxylase in neural spheroids derived from PLA2G6 mutant iPS cells.
  • FIG. 4 shows the difference in the amount of cleaved caspase3 in dopamine nerve spheroids derived from healthy human iPS cells and dopamine nerve spheroids derived from PLA2G6 mutant iPS cells on day 40 of culture.
  • the vertical axis shows the amount of cleaved caspase3 in the dopaminergic nerve spheroids.
  • the white graph shows the amount of cleaved caspase3 in neural spheroids derived from healthy individuals
  • the black graph shows the amount of cleaved caspase3 in neural spheroids derived from PLA2G6 mutant iPS cells.
  • FIG. 5 shows the difference in the amount of aggregates between dopaminergic nerve spheroids derived from healthy human iPS cells and dopaminergic nerve spheroids derived from GBA1 homozygous iPS cells.
  • the vertical axis shows the amount of aggregates within the dopaminergic nerve spheroids, and the horizontal axis shows different culture days.
  • the white graph shows the amount of aggregates of neural spheroids derived from healthy individuals
  • the black graph shows the amount of aggregates of neural spheroids derived from GBA1 gene homomutant iPS cells.
  • the number of carbon atoms in the definition of “substituent” may be expressed as, for example, “C 1-3 ".
  • the expression “C 1-3 alkyl” is synonymous with alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • halogen include fluorine, chlorine, bromine, or iodine. Preferably it is fluorine or chlorine.
  • C 1-3 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms. Preferably it is “C 1-2 alkyl”. Specific examples of “C 1-3 alkyl” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl and the like.
  • C 1-3 alkyl portion of “C 1-3 alkoxy” has the same meaning as the above-mentioned “C 1-3 alkyl". Preferably it is “C 1-2 alkoxy”. Specific examples of “C 1-3 alkoxy” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and the like.
  • X, Y, m, n, r, s, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as follows, but the technical scope of the present invention is not limited to the range of compounds listed below.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 groups may be substituted with any carbon as long as they are substitutable, and R 1 and R 2 , and R 3 and R 4 may be substituted on the same carbon as long as substitution is possible, and in R 3 and R 4 , when Y is CH, CH may be substituted with H.
  • the bonding site (arrow) of Hy that bonds Hy with the nitrogen-containing saturated heterocycle is carbon.
  • oxygen, NH, and NMe are mentioned, and more preferably oxygen and NMe are mentioned.
  • Y is CH.
  • n 1
  • m is 1.
  • r is preferably 0, 1, or 2, more preferably 0 or 1, and even more preferably 0.
  • Y is nitrogen
  • r is 1, 2, 3 or 4, preferably 1.
  • s is preferably 0, 1, or 2, more preferably 1 or 2, and even more preferably 1.
  • Y is nitrogen, s is 2.
  • R 1 examples include hydrogen, methyl, and fluorine, and more preferably hydrogen.
  • R 2 is preferably hydrogen, methyl, or fluorine, and more preferably hydrogen.
  • R 3 include hydrogen, methyl, and ethyl, and more preferably hydrogen.
  • R 4 is preferably hydrogen, methyl, or ethyl, more preferably methyl or ethyl, and still more preferably methyl.
  • R 5 is preferably a halogen or a C 1-3 alkyl which may be substituted with 1 to 3 halogens of the same or different type, more preferably a halogen or a C 1-3 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines. Examples include methyl, more preferably trifluoromethyl, methyl, and fluorine, and most preferably trifluoromethyl.
  • R 6 is preferably hydrogen, halogen, C 1-3 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens of the same or different type, and more preferably hydrogen, halogen, or 1 to 3 fluorine.
  • Examples include methyl which may be substituted, more preferably hydrogen, halogen, and methyl, most preferably hydrogen, fluorine, and methyl.
  • R 7 is preferably hydrogen or C 1-3 alkyl, more preferably hydrogen or methyl, and even more preferably methyl. Another embodiment of R 7 includes C 1-3 alkyl containing 1 to 5 deuterium atoms.
  • Hy is preferably a pyridine ring, more preferably pyridin-3-yl represented by the following formula (4).
  • the arrow represents the bonding position to the nitrogen-containing saturated ring.
  • Condensing agents used in the condensation reaction include 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4, 5-b] Pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate, 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide, etc. It will be done.
  • 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxidehexafluorophosphate, 2,4,6-tripropyl-1, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide is mentioned.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, and the like. Preferred examples include sodium cyanoborohydride and sodium triacetoxyborohydride.
  • formaldehyde or its equivalent examples include formaldehyde, 1,3,5-trioxane, and paraformaldehyde. Preferably it is formaldehyde.
  • Examples of the protecting group for the amino group include a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group is preferred.
  • preferred compounds include the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • One embodiment of the compound represented by formula (1) includes the following (A).
  • (A) X is oxygen or NR7 ;
  • R 1 is hydrogen, halogen, methyl or hydroxy;
  • R 2 is hydrogen, halogen, methyl or hydroxy;
  • R 3 is hydrogen or C 1-3 alkyl,
  • R 4 is hydrogen or C 1-3 alkyl,
  • R 3 and R 4 may be taken together to form crosslinked methylene or ethylene
  • R 5 is halogen or C 1-3 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens of the same or different type
  • One embodiment of the compound represented by formula (1) includes the following (B).
  • (B) X is oxygen or NR7 ;
  • R 1 is hydrogen, halogen, methyl or hydroxy
  • R 2 is hydrogen, halogen, methyl or hydroxy;
  • R 3 is hydrogen or C 1-3 alkyl,
  • R 4 is hydrogen or C 1-3 alkyl,
  • R 3 and R 4 may be taken together to form crosslinked methylene or ethylene
  • R 5 is halogen or C 1-3 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens of the same or different type
  • One embodiment of the compound represented by formula (1) includes the following (C).
  • (C) X is oxygen or NR7 ;
  • R 1 is hydrogen, methyl or fluorine
  • R 2 is hydrogen, methyl or fluorine
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl;
  • R 4 is hydrogen, methyl or ethyl;
  • R 5 is halogen or C 1-3 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens of the same or different type
  • R 6 is hydrogen, halogen, or C 1-3 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens of the same or different type
  • Hy is a pyridine
  • One embodiment of the compound represented by formula (1) includes the following (D).
  • One embodiment of the compound represented by formula (1) includes the following (E) having the structure of formula (2).
  • One embodiment of the compound represented by formula (1) includes the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • (3-methyloxetan-3-yl) ⁇ 4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperidin-1-yl ⁇ methanone (Example 1), (3-methyloxetan-3-yl) ⁇ 4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperidin-1-yl ⁇ methanone (Example 2), (3-methyloxetan-3-yl) ⁇ 4-[4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperidin-1-yl ⁇ methanone (Example 3), (3-methyloxetan-3-yl) ⁇ 4-[2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperidin-1-yl ⁇ methanone (Example 4), ⁇ 4-[5-fluoro-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]pipe
  • One embodiment of the compound represented by formula (1) includes the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • (3-methyloxetan-3-yl) ⁇ 4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperidin-1-yl ⁇ methanone (Example 1), (3-methyloxetan-3-yl) ⁇ 4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperidin-1-yl ⁇ methanone (Example 2) ⁇ 4-[5-fluoro-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperidin-1-yl ⁇ (3-methyloxetan-3-yl)methanone (Example 29), (3-methyloxetan-3-yl) ⁇ 4-[4-methyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperidin-1-yl ⁇ methanone (Example 31), (3-methyloxetan-3-yl) ⁇ 4-[
  • “pharmaceutically acceptable salts” include acid addition salts and base addition salts.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, and phosphate, or citrate, oxalate, phthalate, and fumarate.
  • acid salt maleate, succinate, malate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, methanesulfonate, benzenesulfonate, para-toluenesulfonate and organic acid salts such as camphorsulfonate.
  • base addition salts include inorganic base salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, barium salts, and aluminum salts, or trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, and ethanolamine. , diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris(hydroxymethyl)methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, and salts with organic bases such as N,N-dibenzylethylamine.
  • examples of “pharmaceutically acceptable salts” include amino acid salts with basic or acidic amino acids such as arginine, lysine, ornithine, aspartic acid, and glutamic acid.
  • Suitable salts and pharmaceutically acceptable salts of the starting compounds and intermediates are the customary non-toxic salts, including organic acid salts (e.g. acetates, trifluoroacetates, maleates, fumarates). acid salts, citrate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, formate, para-toluenesulfonate, etc.) and inorganic acid salts (e.g., hydrochloride, hydrobromide, hydrogen iodide) acid addition salts such as acid salts, sulfates, nitrates, phosphates, etc.), salts with amino acids (e.g.
  • organic acid salts e.g. acetates, trifluoroacetates, maleates, fumarates
  • acid salts citrate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, formate, para-toluenesulfonate, etc
  • alkali metal salts e.g. sodium salts, potassium salts, etc.
  • Metal salts such as alkaline earth metal salts (e.g. calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts or organic base salts (e.g. trimethylamine salts, triethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, dicyclohexylamine salts, N,N'- dibenzylethylenediamine salt, etc.), and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the compound of the present invention when it is desired to obtain a salt of the compound of the present invention, if the compound of the present invention is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, or if it is obtained in a free form, it may be dissolved or suspended in an appropriate organic solvent. , an acid or a base to form a salt by a commonly used method.
  • a deuterium-converted product obtained by converting any one or more of 1 H of the compound represented by formula (1) to 2 H (D) can also be used as a compound represented by formula (1).
  • the present invention includes a compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and/or solvates with various solvents (ethanolates, etc.), these hydrates and/or solvates are also included in the present invention. Included in the compounds of the invention.
  • the present invention includes all tautomers, all existing stereoisomers, and all forms of crystal forms of the compound (1) of the present invention, as well as mixtures thereof.
  • Some of the compounds of the present invention include optical isomers based on optically active centers, atropisomers based on axial or planar chirality resulting from intramolecular rotation constraints, other stereoisomers, tautomers, and Some of them may have geometric isomers. Including these, all possible isomers and mixtures thereof are also included in the compounds of the present invention.
  • optical isomers and atropisomers can be obtained as racemates or as optically active forms when optically active starting materials or intermediates are used.
  • the corresponding raw materials, intermediates or racemates of the final product can be physically separated by known separation methods such as methods using optically active columns or fractional crystallization. or chemically into their optical antipodes.
  • the diastereomer method for example, two types of diastereomers are formed from a racemate through a reaction using an optically active resolving agent. Since these different diastereomers generally have different physical properties, they can be separated by known methods such as fractional crystallization.
  • the compound of the present invention is synthesized by a method that combines the production method shown below and a known synthesis method.
  • the compounds in the reaction formula may each form a salt, and examples of the salt include those similar to the salt of the compound represented by formula (1). It should be noted that these reactions are merely illustrative, and the compounds of the present invention can also be produced by other methods as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis.
  • the desired product may be obtained by deprotection after completion of the reaction or after a series of reactions.
  • protective groups can be carried out using methods commonly used in organic synthetic chemistry (e.g., T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999 ) or a method similar thereto.
  • protecting groups for amino groups include tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-toluenesulfonyl, o-nitrobenzenesulfonyl, 4-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, and the like.
  • the compound represented by formula (1a) is produced, for example, by the method shown below.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , m, n, r, s, Y, and Hy have the same meanings as in [Item 1] above;
  • A is halogen or Represents OH.
  • Step 1-1 Manufacturing process of compound (1a)
  • Compound (1a) is produced by reacting compound (1-1) with compound (1-2) in a suitable inert solvent in the presence or absence of various condensing agents and/or bases.
  • a commercially available compound or one produced by a known method eg, International Publication No. WO2014/192868
  • those produced by production methods 3 to 6 described later can be used.
  • a commercially available compound or one produced by a known method eg, International Publication No. WO2016/004272
  • the base used in this step is appropriately selected from the bases exemplified below, and examples thereof include sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine, and sodium carbonate.
  • the condensing agent used in this step various condensing agents commonly used in organic synthesis reactions can be used.
  • 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride 1-hydroxybenzotriazole, 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxidehexafluorophosphate, 2,4,6-triazole
  • Examples include propyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide.
  • the solvent used in this step is appropriately selected from the solvents exemplified below, and examples thereof include DMF, THF, dichloromethane, chloroform, and ethyl acetate.
  • the reaction time of this step is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature in this step is usually -78°C to 200°C, preferably -78°C to 80°C.
  • Step 2-1 Manufacturing process of compound (1c)
  • Compound (1c) is produced from compound (1-1) and compound (2-1) according to the method described in Step 1-1.
  • the compound (2-1) a commercially available compound or one produced by a known method (eg, International Publication No. WO2010/026096) can be used.
  • Step 2-2 Manufacturing process of compound (2-3)
  • Compound (2-3) is produced from compound (1-1) and compound (2-2) according to the method described in Step 1-1.
  • the compound (2-2) a commercially available compound or one produced by a known method (eg, International Publication No. WO2008/085117) can be used.
  • Step 2-3 Manufacturing process of compound (1b)
  • Compound (1b) can be obtained by converting the protecting group Pro of the amino group of compound (2-3) by a known method (for example, Protective Group in Organic Synthesis, 3rd edition, written by Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons). Inc., 1999).
  • Examples of the substituent Pro for the amino group include a tert-butoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group.
  • Step 2-4 Manufacturing process of compound (1c)
  • Compound (1c) is produced by reacting compound (1b) with various aldehydes, ketones, ketone equivalents, etc. corresponding to R 8 in a suitable inert solvent in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent various reducing agents commonly used in organic synthesis reactions can be used, and examples thereof include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc. .
  • the solvent used in this step is appropriately selected from the solvents exemplified below, and examples thereof include toluene, THF, dichloromethane, methanol, and the like.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually -78°C to 100°C, preferably 0°C to 80°C.
  • Compound (1c) can also be produced by reacting compound (1b) with various alkyl halides and alkyl sulfonates corresponding to R 8 in a suitable inert solvent in the presence of a base.
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below, and examples thereof include potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, lithium diisopropylamide, and the like.
  • the solvent used in this step is appropriately selected from the solvents exemplified below, and includes, for example, DMF, dimethyl sulfoxide, THF, 1,4-dioxane, and the like.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually -78°C to 100°C, preferably 0°C to 80°C.
  • Step 3-1 Manufacturing process of compound (3-3)
  • Compound (3-3) is produced by reacting compound (3-1) and compound (3-2) in a suitable inert solvent in the presence of a zinc and palladium catalyst.
  • a commercially available compound or one produced by a known method eg, International Publication No. WO2008/147831
  • compound (3-2) a commercially available compound or one produced by a known method (eg, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(17), 4528-4532) can be used.
  • Examples of the halogen in W 1 and W 2 include chlorine, bromine, and iodine.
  • Examples of the substituent Pro for the amino group include a tert-butoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group.
  • the palladium catalyst various palladium catalysts used in conventional methods can be used, and examples thereof include tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0).
  • the solvent used in this step is appropriately selected from the solvents exemplified below, and examples thereof include DMF, dimethylacetamide, and the like.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0°C to 100°C, preferably 0°C to 80°C.
  • Step 3-2 Manufacturing process of compound (1-1)
  • Compound (1-1) is produced from compound (3-3) according to the method described in Step 2-3.
  • the compound represented by formula (1-1a) is produced, for example, by the method shown below.
  • R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , n, and Hy have the same meanings as in [Item 1] above;
  • W 2 represents a halogen;
  • Pro represents a protecting group for an amino group;
  • T represents boronic acid or boronic acid ester.
  • Step 4-1 Manufacturing process of compound (4-2)
  • Compound (4-2) is produced by reacting compound (4-1) and compound (3-2) in a suitable inert solvent in the presence of a palladium catalyst. This step can be carried out in the presence of a base and/or a phosphorus ligand, if necessary.
  • a commercially available compound or one produced by a known method for example, International Publication No. WO2019/163865
  • substituent Pro for the amino group include a tert-butoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group.
  • the palladium catalyst various palladium catalysts used in conventional methods can be used, and examples thereof include tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0).
  • the base used in this step is appropriately selected from the bases exemplified below, and examples thereof include potassium carbonate, cesium carbonate, and the like.
  • the phosphorus ligand used in this step various phosphorus ligands commonly used in organic synthesis reactions can be used, such as triphenylphosphine and bis(diphenylphosphino)methane. etc.
  • the solvent used in this step is appropriately selected from the solvents exemplified below, and examples thereof include 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, water, and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is usually 0°C to 200°C, preferably 20°C to 150°C, and can be carried out under microwave irradiation if necessary.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the palladium catalyst used, raw materials, and solvent, but is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step 4-2 Manufacturing process of compound (4-3)
  • Compound (4-3) is produced by reacting compound (4-2) in a suitable inert solvent in the presence of a catalyst and under a hydrogen atmosphere.
  • the solvent used in this step is appropriately selected from the solvents exemplified below, and examples thereof include methanol, ethanol, chloroform, and mixed solvents thereof.
  • the catalyst various catalysts commonly used in catalytic reduction reactions can be used, and examples thereof include palladium on carbon and palladium hydroxide.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0°C to 100°C, preferably 0°C to 40°C.
  • Step 4-3 Manufacturing process of compound (1-1a)
  • Compound (1-1a) is produced from compound (4-3) according to the method described in Step 2-3.
  • Step 5-1 Manufacturing process of compound (5-2)
  • Compound (5-2) is produced by reacting compound (3-2) and compound (5-1) in the presence of an alkyllithium in a suitable inert solvent.
  • an alkyllithium a commercially available compound or one produced by a known method (eg, International Publication No. WO 2005/058888) can be used.
  • substituent Pro for the amino group include a tert-butoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group.
  • alkyllithium various alkyllithiums used in conventional methods can be used, and examples include butyllithium.
  • the solvent used in this step is appropriately selected from the solvents exemplified below, and examples thereof include tetrahydrofuran, diethyl ether, and the like.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually -78°C to 100°C, preferably -78°C to 40°C.
  • Step 5-2 Manufacturing process of compound (1-1b)
  • Compound (1-1b) is produced from compound (5-2) according to the method described in Step 2-3.
  • Step 6-1 Manufacturing process of compound (6-1)
  • Compound (6-1) is produced by reacting compound (5-2) in a suitable inert solvent in the presence of a halogenating agent.
  • substituent Pro for the amino group include a tert-butoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group.
  • halogen in Q include fluorine and chlorine.
  • the halogenating agent various halogenating agents used in conventional methods can be used, such as (diethylamino)sulfur trifluoride, bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride, phosphorus oxychloride, etc. can be mentioned.
  • the solvent used in this step is appropriately selected from the solvents exemplified below, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, and toluene.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually -78°C to 100°C, preferably -78°C to 40°C.
  • Step 6-2 Manufacturing process of compound (1-1c)
  • Compound (1-1c) is produced from compound (6-1) according to the method described in Step 2-3.
  • the compound represented by formula (1d) is produced, for example, by the method shown below. [Wherein, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , m, n, r, s, and Hy have the same meanings as in [Item 1] above. ]
  • Step 7-1 Manufacturing process of compound (1d)
  • Compound (1d) is produced by reacting compound (7-1) in a suitable inert solvent in the presence of triphosgene and a base, and then reacting with compound (1-1).
  • the base used in this step is appropriately selected from the bases exemplified below, and examples thereof include pyridine and triethylamine.
  • the solvent used in this step is appropriately selected from the solvents exemplified below, and examples thereof include dichloromethane and chloroform.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually -78°C to 100°C, preferably 0°C to 80°C.
  • Step 8-1 Manufacturing process of compound (1e)
  • Compound (1e) is produced from compound (8-1) and compound (1-1) according to the method described in Step 7-1.
  • Step 9-1 Manufacturing process of compound (9-2)
  • Compound (9-2) is produced from compound (9-1) and compound (1-1) according to the method described in Step 7-1.
  • substituent Pro for the amino group include a tert-butoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group.
  • Step 9-2 Manufacturing process of compound (1f)
  • Compound (1f) is produced from compound (9-2) according to the method described in Step 2-3.
  • Step 9-3 Manufacturing process of compound (1e)
  • Compound (1e) is produced from compound (1f) according to the method described in Step 2-4.
  • those whose manufacturing method is not specifically described are either commercially available compounds, or can be prepared from commercially available compounds by methods known to those skilled in the art, or by methods known to those skilled in the art. It can be synthesized by a similar method.
  • the base used in each step of each of the above manufacturing methods should be selected appropriately depending on the reaction and the type of raw material compound, etc., but for example, alkali bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; sodium carbonate; , alkali carbonates such as potassium carbonate; metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metals such as sodium methoxide and sodium t-butoxide.
  • alkali bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate
  • sodium carbonate such as sodium carbonate
  • alkali carbonates such as potassium carbonate
  • metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • alkali metals such as sodium methoxide and sodium t-butoxide.
  • organometallic bases such as butyllithium and lithium diisopropylamide
  • triethylamine, diisopropylethylamine pyridine
  • 4-dimethylaminopyridine DMAP
  • 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene DBU
  • the solvent used in each step of each of the above manufacturing methods should be selected appropriately depending on the reaction and the type of raw material compound, but examples include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ketones such as acetone and methyl ketone; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran (THF) and dioxane; aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; ethyl acetate, Esters such as propyl acetate; Amides such as N,N-dimethylformamide (DMF) and N-methyl-2-pyrrolidone (NMP); Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Nitriles such as acetonitrile, etc. It will be done. These solvents can be used alone or in combination of two or more. Furthermore, depending on the
  • the compound of the present invention represented by formula (1) or its intermediate can be separated or purified by methods known to those skilled in the art. These methods include, for example, extraction, partitioning, reprecipitation, column chromatography (eg, silica gel column chromatography, ion exchange column chromatography or preparative liquid chromatography), or recrystallization.
  • recrystallization solvents include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ether solvents such as diethyl ether; ester solvents such as ethyl acetate; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; acetone.
  • Ketone solvents such as; halogen solvents such as dichloromethane and chloroform; hydrocarbon solvents such as hexane; aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile; water; a mixed solvent thereof, and the like can be used.
  • halogen solvents such as dichloromethane and chloroform
  • hydrocarbon solvents such as hexane
  • aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile
  • water a mixed solvent thereof, and the like
  • the molecular structure of the compound of the present invention can be determined by spectroscopic techniques such as nuclear magnetic resonance, infrared absorption, and circular dichroism spectroscopy, with reference to the structure derived from each raw material compound. and/or easily performed by mass spectrometry.
  • the intermediates or final products in the above production method may be prepared by appropriately converting their functional groups, and in particular by extending various side chains using amino, hydroxyl, carbonyl, halogen, etc. as footholds, and at that time.
  • protection and deprotection as necessary, it is also possible to lead to other compounds included in the present invention. Transformation of functional groups and extension of side chains can be carried out by commonly used methods (for example, see Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.).
  • the compound of the present invention represented by formula (1) may be asymmetric or may have a substituent having an asymmetric carbon, and such compounds exist as optical isomers.
  • the compounds of the present invention include mixtures and isolated isomers of these isomers, and can be produced according to conventional methods. Examples of the production method include a method using a raw material having an asymmetric point, or a method of introducing asymmetry at an intermediate stage.
  • the optical isomer can be obtained by using an optically active raw material or by performing optical resolution or the like at an appropriate stage of the manufacturing process.
  • the optical resolution method may be performed using an alcohol-based method such as methanol, ethanol, 2-propanol, etc. in an inert solvent.
  • Solvent ether solvent such as diethyl ether; ester solvent such as ethyl acetate; hydrocarbon solvent such as toluene; aprotic solvent such as acetonitrile or a mixed solvent of two or more selected from the above solvents
  • Acids for example, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine, lactic acid; dicarboxylic acids such as tartaric acid, o-diisopropylidene tartaric acid, malic acid; sulfonic acids such as camphorsulfonic acid, bromocamphorsulfonic acid, etc.
  • sulfonic acids such as camphorsulfonic acid, bromocamphorsulfonic acid, etc.
  • an optically active amine for example, 1-phenylethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine
  • Optical resolution can also be carried out by forming a salt using organic amines such as strychnine, strychnine, etc.
  • the temperature at which the salt is formed is selected from the range from -50°C to the boiling point of the solvent, preferably from 0°C to the boiling point, and more preferably from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve optical purity, it is desirable to once raise the temperature to around the boiling point of the solvent. When the precipitated salt is collected by filtration, the yield can be improved by cooling if necessary.
  • the amount of optically active acid or amine used is suitably in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably around 1 equivalent, relative to the substrate.
  • an inert solvent for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ether solvents such as diethyl ether; ester solvents such as ethyl acetate; hydrocarbon solvents such as toluene; acetonitrile.
  • a highly pure optically active salt can also be obtained by recrystallization with an aprotic solvent such as or a mixed solvent of two or more selected from the above solvents.
  • the optically resolved salt can be treated with an acid or a base in a conventional manner to obtain a free form.
  • Lewy body diseases such as Parkinson's disease
  • abnormally aggregated ⁇ -synuclein is found in the patient's brain. Therefore, the drug of the present application that suppresses or reduces the accumulation of ⁇ -synuclein aggregates is expected to exert a pathological improvement effect on these diseases.
  • the aggregate exhibits neurotoxicity, induces nerve fragility and death of nerve cells, and causes onset and disease progression. Therefore, the drug of the present invention, which suppresses neurotoxicity and neuronal cell death associated with ⁇ -synuclein aggregates, is expected to exhibit a pathological improvement effect on Lewy body diseases such as Parkinson's disease.
  • neurotransmitters is one of the nerve functions, and a decrease in neurotransmitters indicates nerve vulnerability.
  • the neurological fragility is indicated, for example, in dopaminergic neurons by a decrease in the amount of tyrosine hydroxylase involved in dopamine metabolism.
  • Brain waves are a manifestation of neural synchronized activity. Therefore, the drug of the present application, which normalizes the neurosynchronized activity associated with ⁇ -synuclein aggregates, is expected to exert a pathological improvement effect on these diseases.
  • Neural spheroids used to measure the amount of ⁇ -synuclein aggregates are produced by, for example, three-dimensionally culturing neural stem cells or dopamine (DA) neural progenitor cells created from synucleopathy-related gene mutant human iPS cells under neural differentiation induction. It can be created by The amount of ⁇ -synuclein aggregates can be evaluated by measuring the amount of high-molecular-weight ⁇ -synuclein using a protein analysis method using an ⁇ -synuclein antibody using three-dimensionally cultured nerve spheroids. In addition, synchronous neural firing can be evaluated by performing imaging analysis using a fluorescent calcium probe using three-dimensionally cultured neural spheroids.
  • differentiation of synucleopathy-related gene-mutated human iPS cells into neural stem cells can be induced using PLA2G6 gene-mutant cells established from a healthy human-derived iPS cell line (clone name 201B7, obtained from the iPS Cell Research Institute, Kyoto University), using StemFitAK03N. It can be induced by culturing in a medium (Ajinomoto Co., Basic03) at 37°C and 5% CO 2 and using PSC Neuronal Induction Medium (Thermo Fisher Scientific, cat#A1647801).
  • a culture medium for neural stem cells for example, one having the following composition can be used.
  • ⁇ Culture medium composition for neural stem cells Neurobasal medium (Thermo Fisher Scientific 2113049) Advanced DMEM/F-12 medium (Thermo Fisher Scientific 12634028) Neural Induction Supplement (Thermo Fisher Scientific A1647801)
  • neural stem cells For induction of differentiation of neural stem cells into neural spheroids, for example, neural stem cells (10,000 cells/well) are seeded in a 96-well U-shaped plate (manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#174929), and incubated at 37°C in a culture medium. This can be done by culturing under 5% CO 2 conditions and replacing half of the medium on the second and fourth days after differentiation induction.
  • a neural spheroid differentiation medium for neural stem cells for example, one having the following composition can be used.
  • ⁇ Nerve spheroid culture medium composition BrainPhys Neuronal Medium (manufactured by STEMCELL Technologies, cat#ST-05793) NeuroCult SM1 Neuronal Supplement (manufactured by STEMCELL Technologies, cat#05711) N2 Supplement-A (manufactured by STEMCELL Technologies, cat#07152) 20 ng/mL BDNF (manufactured by Peprotech, cat#450-02) 20 ng/mL GDNF (manufactured by Peprotech, cat#450-10) 1mM dibutyryl cAMP (manufactured by Nacalai, cat#11540-74) 200 nM ascorbic acid (manufactured by Nacalai, cat#03420-52)
  • dopaminergic neuron progenitor cells For induction of differentiation into dopaminergic neuron progenitor cells from synucleopathy-related gene-mutated human iPS cells, for example, using the Dopamine Nerve Induction Kit (manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#A3147701), PLA2G6 gene-mutated cells or healthy human This can be achieved by inducing dopaminergic neural progenitor cells from GBA1 gene homozygous mutant cells established from derived iPS cell lines.
  • Dopamine Nerve Induction Kit manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#A3147701
  • cryopreserved dopaminergic neural progenitor cells are incubated at 37°C with 5% CO using a Floor Plate Cell expansion kit (manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#A3165801).
  • Dopaminergic neural progenitor cells (10,000 cells/well) were seeded in a 96-well U-shaped plate (cat#174929, manufactured by Thermo Fisher Scientific) in culture medium at 37°C and 5% CO 2 . This can be done by culturing under the following conditions and replacing half of the medium every 3 to 4 days after differentiation induction.
  • a culture medium for dopamine nerve spheroids of dopamine nerve progenitor cells for example, one having the following composition can be used.
  • ⁇ Culture medium composition of dopaminergic nerve spheroids > BrainPhys Neuronal Medium (manufactured by STEMCELL Technologies, cat#ST-05793) Dopaminergic Neuron Maturation Supplement (manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#A3147401) 20 ng/mL BDNF (manufactured by Peprotech, cat#450-02) 20 ng/mL GDNF (manufactured by Peprotech, cat#450-10) 1mM dibutyryl cAMP (manufactured by Nacalai, cat#11540-74) 200 nM ascorbic acid (manufactured by Nacalai, cat#03420-52)
  • the differentiated nerve spheroids are removed from the above culture medium and added to a TBS solution (manufactured by Nacalai, cat#12967-32) containing 1% TritionX-100 (manufactured by Nacalai, cat#12967-32). Nacalai Co., Ltd., cat#12748-31) was added, the protein was extracted using an ultrasonic crusher, and the ⁇ -synuclein antibody (Thermo Fisher Scientific, cat#AHB0261) was added to the non-reduced state using the Simple Western system. This can be done by quantitatively evaluating the waveform at a molecular weight of approximately 300 kD using protein analysis (manufactured by Protein Simple, cat#SM-W008).
  • differentiated dopamine neural spheroids were added to a TBS solution (manufactured by Nacalai, cat#12748) supplemented with 1% TritionX-100 (manufactured by Nacalai, cat#12967-32). -31), extracted the protein using an ultrasonic crusher, and analyzed the protein in a reduced state using the Simple Western system using a tyrosine hydroxylase antibody (Millipore, cat#AB152) (Protein Simple, cat). This can be done by quantitatively evaluating the waveform shown at a molecular weight of around 60kD using #SM-W004).
  • differentiated dopamine neuronal spheroids were treated with TBS solution (manufactured by Nacalai, cat#12748) supplemented with 1% TritionX-100 (manufactured by Nacalai, cat#12967-32). -31), the protein was extracted using an ultrasonic crusher, and the protein was analyzed in a reduced state using the Simple Western system using a cleaved caspase 3 antibody (Cell singnaling Technology, cat#9664) (Protein Simple, Cat#9664). This can be done by quantitatively evaluating the waveform shown at a molecular weight of around 20 kD using the method (cat#SM-W004).
  • Abnormal neural activity in neural spheroids can be measured, for example, by performing imaging analysis using a fluorescent calcium probe using three-dimensionally cultured neural spheroids to measure synchronous neural firing.
  • imaging analysis using a measurement medium containing a fluorescent calcium probe (manufactured by Molecular Devices, trade name: FLIPR Calcium 6 Assay Bulk Kit, cat#R8191) It can be carried out.
  • Hank's buffer containing 20mM Hepes (manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#15630-080) and 0.1% bovine serum albumin (manufactured by Sigma-Aldrich, cat#A9576) ( (manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#14065-056) can be used.
  • the compounds of the present invention are useful as therapeutic and/or preventive agents for central nervous system diseases involving abnormal aggregates of brain proteins.
  • central nervous system diseases involving abnormal aggregates of brain proteins include central nervous system diseases involving tau, ⁇ -synuclein, TDP-43, or polyglutamine.
  • Central nervous system diseases involving tau include Alzheimer's disease, frontotemporal lobar degeneration, etc.; diseases involving ⁇ -synuclein aggregates include Parkinson's disease, Lewy body dementia, and dementia. Examples include systematic atrophy, Gaucher disease, infantile neuroaxonal dystrophy, etc., and central nervous system diseases involving TDP-43 include amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal lobar degeneration, etc.
  • Central nervous system diseases involving polyglutamine include Huntington's disease, spinocerebellar ataxia, and the like.
  • the compounds of the present application are preferably used for Alzheimer's disease, frontotemporal lobar degeneration, Parkinson's disease, Lewy body dementia, multiple system atrophy, Gaucher disease, infantile neuroaxonal dystrophy, amyotrophic lateral sclerosis, It is useful as a therapeutic and/or preventive agent for Huntington's disease or spinocerebellar ataxia.
  • the compounds of the present application are more preferably useful as therapeutic and/or preventive agents for diseases involving ⁇ -synuclein aggregates.
  • inventions refers to the act of administering the active ingredient of the present invention to a healthy person who has not developed a disease, and for example, the purpose is to prevent the onset of a disease.
  • Treatment is the act of administering the compound of the present invention as an active ingredient to a person (patient) who has been diagnosed by a doctor as having developed a disease.
  • the compound of the present invention and a medicament containing the same can be administered orally or parenterally, either directly or after being formulated into a suitable dosage form.
  • dosage forms include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, granules, solutions, suspensions, injections, patches, and poultices.
  • the formulation is manufactured by a known method using pharmaceutically acceptable additives. Additives include excipients, disintegrants, binders, flow agents, lubricants, coating agents, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, stabilizers, and sweeteners, depending on the purpose. , fragrance, etc. can be used.
  • lactose lactose, mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, stearin
  • examples include magnesium acid, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, and talc.
  • the administration route it is desirable to use the most effective route for treatment, and examples include oral administration, intravenous administration, parenteral administration such as application, inhalation, and eye drops, but oral administration is preferable.
  • dosage forms include tablets and injections, but tablets are preferred.
  • the dosage and frequency of administration of these pharmaceutical compositions vary depending on the dosage form, the patient's disease and its symptoms, the patient's age and weight, etc., and cannot be unconditionally prescribed, but they are usually effective per day for adults.
  • the amount of the component ranges from about 0.0001 to about 5000 mg, preferably from about 0.001 to about 1000 mg, more preferably from about 0.1 to about 500 mg, particularly preferably from about 1 to about 300 mg. It can be administered once or several times a day, preferably in 1 to 3 divided doses a day.
  • the compound of the present invention and the medicine containing the same can be used in combination with other drugs for the purpose of enhancing its effects and/or reducing side effects.
  • other drugs for the purpose of enhancing its effects and/or reducing side effects.
  • L-dopa dopamine agonists (e.g., ropinirole hydrochloride, apomorphine hydrochloride hydrate, etc.), MAO-B inhibitors (e.g., selegiline hydrochloride, etc.), catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitors ( For example, entacapone, etc.), ⁇ Syn antibody (eg, Prasenimab, etc.), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be used in combination with a central nervous system disease therapeutic agent.
  • drugs that can be used in combination with the compound of the present invention will be abbreviated as concomitant drugs.
  • the administration period of the compound of the present invention, the medicine containing the same, and the concomitant medicine is not limited, and they may be administered to the subject at the same time or at different times. It may also be used as a combination of the compound of the present invention and a concomitant drug.
  • the dosage of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dosage.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the subject of administration, administration route, target disease, symptoms, combination, etc. For example, when the subject to be administered is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • drugs concomitant drugs
  • it can be used in combination with drugs (concomitant drugs) such as antiemetics, sleep-inducing drugs, and anticonvulsants.
  • Example 1 and “Reference Example 1” mean compounds, such as “Example 1" and “Reference Example 1,” respectively. There are cases. Note that the compound names shown in the following Reference Examples and Examples do not necessarily follow IUPAC nomenclature.
  • Symbols used in NMR include s for singlet, d for doublet, dd for doublet, t for triplet, td for triplet doublet, q for quartet, m stands for multiplet, br for broad, brs for broad singlet, brm for broad multiplet and J for coupling constant.
  • Reference example 1 5-(piperidin-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine 1-(tert-butoxycarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (6.7 g ) in cyclopentyl methyl ether/water (4/1) (100 mL) solution, 5-bromo-2-(trifluoromethyl)pyridine (4.1 g), 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium dichloride (0.66 g) and cesium carbonate (12 g) were added, and the mixture was stirred at 100°C for 30 minutes.
  • the reaction solution was once filtered through Celite and washed with methanol, and then the solvent of the obtained filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved again in methanol (50 mL), 10% palladium on carbon (55% wet) (0.30 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 3 hours.
  • the solvent of the obtained filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in chloroform (10 mL), and trifluoroacetic acid (20 mL) was added. After stirring for 1 minute at room temperature, the solvent and trifluoroacetic acid were distilled off under reduced pressure.
  • Reference example 12 5-(azetidin-3-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine Zinc powder (0.33 g) was added to the dried Schlenk tube, and the inside was purged with nitrogen. DMF (1.0 mL) and iodine (51 mg) were added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. A solution of tert-butyl 3-iodoazetidine-1-carboxylate (0.19 mL) in DMF (1.0 mL) was added to the activated zinc solution and stirred at 40° C. for 1 hour.
  • Reference example 13 4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperidin-4-ol 5-bromo-2-(trifluoromethyl)pyridine (2.0 g) was added to a dry two-necked flask, and the inside was purged with nitrogen. Dry THF (20 mL) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was cooled to -78°C. A 2.6 mol/L n-butyllithium hexane solution (5.1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at -78°C for 1 hour.
  • a THF (10 mL) solution of 1-Boc-4-piperidone (1.8 g) was prepared and added dropwise to the reaction solution, and after completion of the dropwise addition, the temperature was raised to room temperature. After 1 hour, the reaction solution was cooled to 0° C., and a saturated ammonium chloride aqueous solution was slowly added dropwise to stop the reaction. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with saturated brine and then dried over magnesium sulfate. After the solvent in the organic layer was distilled off under reduced pressure, simple purification was performed using amino silica gel chromatography (elution solvent: hexane/ethyl acetate 95:5-0:100).
  • Reference example 14 5-(4-fluoropiperidin-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine a) Production of tert-butyl 4-hydroxy-4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperidine-1-carboxylate (compound W1) 5-bromo-2- (Trifluoromethyl)pyridine (2.0 g) was added, and the inside was replaced with nitrogen. Dry THF (20 mL) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was cooled to -78°C. A 1.6 mol/L n-butyllithium hexane solution (6.8 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at -78°C for 20 minutes.
  • Example 1 (3-methyloxetan-3-yl) ⁇ 4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperidin-1-yl ⁇ methanone
  • 3-methyloxetane-3-carboxylic acid (18 mg)
  • triethylamine 27 ⁇ L
  • HATU 60 mg
  • cesium carbonate 42 mg was added and stirred again at room temperature for 30 minutes.
  • the compound of Example 1 can also be synthesized by the following method.
  • Example 1 To a solution of the hydrochloride of Reference Example 1 (100 mg) in ethyl acetate (1.0 mL) were added 3-methyloxetane-3-carboxylic acid (52 mg), triethylamine (0.17 mL), and 50% 2,4,6-tripropyl. A solution of -1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide in ethyl acetate (0.40 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 1 (93 mg) was obtained by purifying the reaction solution by silica gel chromatography (elution solvent: ethyl acetate/methanol).
  • Examples 2-32 The compounds shown in Table 3 were obtained by a method similar to the synthesis method of Example 1 using the corresponding raw material compounds.
  • Example 33 (3-methylazetidin-3-yl) ⁇ 4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperidin-1-yl ⁇ methanone
  • a solution of Reference Example 1 (50 mg) in chloroform (1.0 mL) was added with 1-(tert-butoxycarbonyl)-3-methylazetidine-3-carboxylic acid (56 mg), triethylamine (45 ⁇ L), HATU (99 mg), and carbonic acid.
  • Cesium (71 mg) was added.
  • reaction solution was simply purified by amino silica gel chromatography (elution solvent: hexane/ethyl acetate ⁇ ethyl acetate/methanol) to obtain a crude product.
  • the obtained crude product was dissolved in chloroform (1.0 mL), TFA (1.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes.
  • the reaction solution was concentrated and purified by amino silica gel chromatography (elution solvent: hexane/ethyl acetate ⁇ ethyl acetate/methanol) to obtain Example 33 (65 mg).
  • the compound of Example 33 can also be synthesized by the following method.
  • Example 33 The obtained crude product was dissolved in chloroform (1.0 mL), TFA (1.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated and purified by amino silica gel chromatography (elution solvent: ethyl acetate/methanol) to obtain Example 33 (90 mg).
  • Examples 34-40 The compounds shown in Table 4 were obtained by a method similar to the synthesis method of Example 33 using the corresponding raw material compounds. However, if the example is a salt, a salification step is included.
  • Example 41 (1,3-dimethylazetidin-3-yl) ⁇ 4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperidin-1-yl ⁇ methanone hydrochloride
  • a THF (0.50 mL) solution of Example 33 (20 mg), 36% formaldehyde aqueous solution (19 ⁇ L) and acetic acid (5.2 ⁇ L) were added, and sodium triacetoxyborohydride (39 mg) was added while stirring the solution at room temperature. The mixture was stirred for 30 minutes.
  • the reaction solution was purified by amino silica gel chromatography (elution solvent: hexane/ethyl acetate ⁇ ethyl acetate/methanol).
  • Examples 42-48 The compounds shown in Table 5 were obtained by a method similar to the synthesis method of Example 41 using the corresponding raw material compounds. However, if the example is not a salt, the salination step is not necessary.
  • Example 49 (morpholin-4-yl) ⁇ 4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperidin-1-yl ⁇ methanone Morpholine-4-carbonyl chloride (18 ⁇ L) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (34 ⁇ L) were added to a solution of Reference Example 1 (30 mg) in chloroform (1.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was purified by amino silica gel chromatography (elution solvent: hexane/ethyl acetate ⁇ ethyl acetate/methanol) to obtain Example 49 (44 mg).
  • Examples 50-59 The compounds shown in Table 6 were obtained by a method similar to the synthesis method of Example 1 using the corresponding raw material compounds.
  • Example 60 (1,4-oxazepan-4-yl) ⁇ 4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperidin'-1-yl ⁇ methanone Pyridine (95 mg) was added to a solution of 1,4-oxazepane (61 mg) in dichloromethane (2.0 mL), and the mixture was cooled to 0°C. Triphosgene (72 mg) was added and stirred at 0°C for 30 minutes. Diylopropylethylamine (0.23 g) and Reference Example 1 (69 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated and purified by preparative HPLC to obtain Example 60 (31 mg).
  • Examples 61-63 The compounds shown in Table 7 were obtained by a method similar to the synthesis method of Example 60 using the corresponding raw material compounds.
  • Examples 64-65 The compounds shown in Table 8 were obtained by a method similar to the synthesis method of Example 41 using the corresponding raw material compounds. However, if the example was not a salt, the salination step was not performed.
  • Example 66 [3-Methyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)azetidin-3-yl] ⁇ 4-[2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperidin-1-yl ⁇ methanone 2,2,2-trifluoroethyltrifluoromethanesulfonate (42 mg) and triethylamine (71 mg) were added to a solution of Example 34 (46 mg) in THF (3.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated and purified by preparative HPLC to obtain Example 66 (19 mg).
  • Example 67 (1-cyclopropyl-3-methylazetidin-3-yl) ⁇ 4-[2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperidin-1-yl ⁇ methanone
  • ethanol 4.0 mL
  • acetic acid 13 mg
  • sodium cyanoborohydride 44 mg
  • the reaction solution was cooled to room temperature, concentrated, and purified by preparative HPLC to obtain Example 67 (22 mg).
  • Test Example 1 Reproduction test of Parkinson's disease pathology ( ⁇ -synuclein aggregate accumulation) by neural spheroids in three-dimensional culture using PLA2G6 gene mutant human iPS cells iPS cell line derived from a healthy individual (clone name 201B7, Kyoto University iPS cells) The PLA2G6 gene mutant cells established from the following laboratory were cultured at 37° C. and 5% CO 2 using StemFitAK03N medium (Ajinomoto Co., Basic03).
  • Neural stem cells were induced from iPS cells using PSC Neuronal Induction Medium (manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#A1647801) to create a cell stock.
  • the cryopreserved neural stem cells were cultured in a culture medium at 37°C and 5% CO2 .
  • the culture medium for neural stem cells used had the following composition.
  • Neural stem cell culture medium composition Neurobasal medium (Thermo Fisher Scientific 2113049) Advanced DMEM/F-12 medium (Thermo Fisher Scientific 12634028) Neural Induction Supplement (Thermo Fisher Scientific A1647801)
  • Neural stem cells (10,000 cells/well) were seeded in a 96-well U-shaped plate (manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#174929) and cultured in a culture medium at 37° C. and 5% CO 2 . Half of the culture solution was replaced once every 3 to 4 days.
  • the culture medium for nerve spheroids had the following composition.
  • NeuroCult SM1 Neuronal Supplement (manufactured by STEMCELL Technologies, cat#05711) N2 Supplement-A (manufactured by STEMCELL Technologies, cat#07152) 20 ng/mL BDNF (manufactured by Peprotech, cat#450-02) 20 ng/mL GDNF (manufactured by Peprotech, cat#450-10) 1mM dibutyryl cAMP (manufactured by Nacalai, cat#11540-74) 200 nM ascorbic acid (manufactured by Nacalai, cat#03420-52)
  • the differentiated neural spheroids were removed from the above culture medium, added with TBS solution (made by Nacalai, cat#12748-31) supplemented with 1% TritionX-100 (made by Nacalai, cat#12967-32), and disrupted by ultrasonication. Protein was extracted using a machine.
  • the extracted proteins were analyzed using ⁇ -synuclein antibody (manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#AHB0261) in a non-reducing state using the Simple Western system (manufactured by Protein Simple, cat#SM-W008).
  • the amount of synuclein aggregates was measured, and the waveform shown at a molecular weight of approximately 300 kD was quantitatively evaluated.
  • ⁇ -synuclein aggregates rapidly increased from the 7th day of culture to the 9th day of culture.
  • neural spheroids created from PLA2G6 mutant iPS cells showed ⁇ -synuclein aggregates in an amount more than 5 times that of healthy human iPS cell-derived neural spheroids.
  • a slow increasing trend was observed. The results are shown in Figure 1.
  • Test Example 2 Evaluation of inhibition of ⁇ -synuclein aggregate accumulation using neural spheroids created from PLA2G6 gene mutant human iPS cells (1) Induction of differentiation from human iPS cells to nerve cells PSC Neuronal Induction Medium (manufactured by ThermoFisher, cat# A1647801) was used to induce neural stem cells from PLA2G6 gene mutant cells. Neurospheroids were created from induced neural stem cells using a three-dimensional culture method, and NeuroCult SM1 Neuronal Supplement, N2 Supplement-A, 20 ng/mL BDNF, 20 ng/mL GDNF, 1mM dibutyryl cAMP, 200 nM ascorbic acid were prepared.
  • BrainPhys Neuronal Medium (manufactured by STEMCELL Technologies, cat#ST-05793) was used to maintain the cells. Half of the culture solution was exchanged on the 2nd and 4th day after differentiation induction. The test compound was diluted with a culture medium to a concentration twice the final concentration, and when half the amount was exchanged 4 days after differentiation induction, an equal amount of the double concentration was added to each well.
  • Test Example 3 Evaluation of ⁇ -synuclein aggregate accumulation reduction using neural spheroids created from PLA2G6 gene mutant human iPS cells (1) Induction of differentiation from human iPS cells to nerve cells PSC Neuronal Induction Medium (manufactured by ThermoFisher, cat# A1647801) was used to induce neural stem cells from PLA2G6 gene mutant cells. Neurospheroids were created from the induced neural stem cells using a three-dimensional culture method and treated with NeuroCult SM1 Neuronal Supplement, N2 Supplement-A, 20 ng/mL BDNF, 20 ng/mL GDNF, 1 mM dibutyryl cAMP, 200 nM ascorbic acid.
  • PSC Neuronal Induction Medium manufactured by ThermoFisher, cat# A1647801
  • BrainPhys Neuronal Medium (manufactured by STEMCELL Technologies, cat#ST-05793) was used to maintain the cells. Half of the culture solution was replaced once every 3 to 4 days. The test compound was diluted with a culture solution to a concentration twice the final concentration, and when half the amount was exchanged 10 days after differentiation induction, an equal amount of the double concentration solution was added to each well.
  • Test Example 4 Reproduction test of Parkinson's disease pathology (accumulation of ⁇ -synuclein aggregates) using dopamine nerve spheroids created from PLA2G6 gene mutant human iPS cells using Dopamine nerve induction kit (manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#A3147701) Dopaminergic neural progenitor cells were induced from PLA2G6 gene mutant cells, and a cell stock was created.
  • Dopamine nerve induction kit manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#A3147701
  • the cryopreserved dopaminergic neural progenitor cells were cultured at 37° C. and 5% CO 2 using a Floor Plate Cell expansion kit (manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#A3165801).
  • dopaminergic neural progenitor cells (10,000 cells/well) were seeded in a 96-well U-shaped plate (Thermo Fisher Scientific cat#174929) and cultured in culture medium at 37°C and 5% CO2. . Half of the medium was replaced every 3 to 4 days after differentiation induction.
  • the culture medium for dopamine nerve spheroids had the following composition.
  • the differentiated dopaminergic nerve spheroids were removed from the above culture medium, added with TBS solution (made by Nacalai, cat#12748-31) supplemented with 1% TritionX-100 (made by Nacalai, cat#12967-32), and subjected to ultrasound treatment. Protein was extracted using a crusher.
  • the extracted proteins were determined to be ⁇ -synuclein by protein analysis in a non-reducing state (Protein Simple, cat#SM-W008) using the Simple Western system using an ⁇ -synuclein antibody (Thermo Fisher Scientific, cat#AHB0261). The amount of synuclein aggregates was measured, and the waveform around the molecular weight of approximately 300 kD was quantitatively evaluated.
  • the dopaminergic nerve spheroids prepared from the PLA2G6 mutant iPS cells showed an amount of ⁇ -synuclein aggregates more than 5 times that of the dopaminergic nerve spheroids derived from healthy human iPS cells.
  • a slow increasing trend was observed. The results are shown in Figure 2.
  • Test Example 5 Evaluation of inhibition of ⁇ -synuclein aggregate accumulation using dopamine nerve spheroids created from PLA2G6 gene mutant human iPS cells (1) Induction of differentiation from human iPS cells to nerve cells Dopamine nerve induction kit (manufactured by ThermoFisher, cat #A3147701) were used to induce dopaminergic neural progenitor cells from PLA2G6 gene mutant cells.
  • Dopamine neuronal spheroids were created from the induced dopamine neuronal progenitor cells using a three-dimensional culture method and cultured with NeuroCult SM1 Neuronal Supplement, N2 Supplement-A, 20 ng/mL BDNF, 20 ng/mL GDNF, 1 mM dibutyryl cAMP, 200 It was maintained using BrainPhys Neuronal Medium (manufactured by STEMCELL Technologies, cat#ST-05793) containing nM ascorbic acid. Half of the culture solution was replaced once every 3 to 4 days. The test compound was diluted with a culture medium to a concentration twice the final concentration, and when half the amount was exchanged 21 days after differentiation induction, an equal amount of the double concentration was added to each well.
  • Test Example 6 Method for reproducing neural vulnerability using dopamine nerve spheroids created from PLA2G6 gene mutant human iPS cells (1) Induction of differentiation from human iPS cells into nerve cells Dopamine nerve induction kit (manufactured by ThermoFisher, cat#A3147701) ) to induce dopaminergic neural progenitor cells from PLA2G6 gene mutant cells.
  • Dopamine nerve induction kit manufactured by ThermoFisher, cat#A3147701
  • Dopaminergic neural spheroids were created from the induced dopaminergic neural progenitor cells using a three-dimensional culture method and cultured with NeuroCult SM1 Neuronal Supplement, N2 Supplement-A, 20 ng/mL BDNF, 20 ng/mL GDNF, 1 mM dibutyryl cAMP, 200 It was maintained using BrainPhys Neuronal Medium (manufactured by STEMCELL Technologies, cat#ST-05793) containing nM ascorbic acid. Half of the culture solution was replaced once every 3 to 4 days.
  • Test Example 7 Evaluation of improvement of neural vulnerability using dopamine nerve spheroids created from PLA2G6 gene mutant human iPS cells (1) Induction of differentiation from human iPS cells to nerve cells Dopamine nerve induction kit (manufactured by ThermoFisher, cat#A3147701) ) to induce dopaminergic neural progenitor cells from PLA2G6 gene mutant cells.
  • Dopamine nerve induction kit manufactured by ThermoFisher, cat#A3147701
  • Dopaminergic neural spheroids were created from the induced dopaminergic neural progenitor cells using a three-dimensional culture method and cultured with NeuroCult SM1 Neuronal Supplement, N2 Supplement-A, 20 ng/mL BDNF, 20 ng/mL GDNF, 1 mM dibutyryl cAMP, 200 Maintain using BrainPhys Neuronal Medium (manufactured by STEMCELL Technologies, cat#ST-05793) containing nM ascorbic acid. Replace half of the culture solution once every 3 to 4 days. The test compound is diluted with a culture solution to a concentration twice the final concentration, and an equal amount of the double concentration solution is added to each well when half the amount is exchanged 21 days after differentiation induction.
  • Test Example 8 Method for reproducing nerve cell death using nerve spheroids created from PLA2G6 gene mutant human iPS cells (1) Induction of differentiation from human iPS cells into nerve cells Dopamine nerve induction kit (manufactured by ThermoFisher, cat#A3147701) Dopaminergic neural progenitor cells were induced from PLA2G6 gene mutant cells using the method.
  • Dopaminergic neural spheroids were created from the induced dopaminergic neural progenitor cells using a three-dimensional culture method and cultured with NeuroCult SM1 Neuronal Supplement, N2 Supplement-A, 20 ng/mL BDNF, 20 ng/mL GDNF, 1 mM dibutyryl cAMP, 200 It was maintained using BrainPhys Neuronal Medium (manufactured by STEMCELL Technologies, cat#ST-05793) containing nM ascorbic acid. Half of the culture solution was replaced once every 3 to 4 days.
  • Test Example 9 Evaluation of inhibition of nerve cell death using nerve spheroids created from PLA2G6 gene mutant human iPS cells (1) Induction of differentiation from human iPS cells to nerve cells Dopamine nerve induction kit (manufactured by ThermoFisher, cat#A3147701) dopaminergic neural progenitor cells are induced from PLA2G6 gene mutant cells using Dopaminergic neural spheroids were created from the induced dopaminergic neural progenitor cells using a three-dimensional culture method and cultured with NeuroCult SM1 Neuronal Supplement, N2 Supplement-A, 20 ng/mL BDNF, 20 ng/mL GDNF, 1 mM dibutyryl cAMP, 200 Maintain using BrainPhys Neuronal Medium (manufactured by STEMCELL Technologies, cat#ST-05793) containing nM ascorbic acid.
  • Dopamine nerve induction kit manufactured by ThermoFisher, cat#A3147701
  • test compound is diluted with culture medium to a concentration twice the final concentration, and when half the amount is exchanged 35 days after differentiation induction, an equal volume of the double concentration solution is added to each well along with 10 ⁇ M dopamine.
  • Test Example 10 Method for reproducing Parkinson's disease pathology (accumulation of ⁇ -synuclein aggregates) using neurospheroids in three-dimensional culture using GBA1 gene mutant human iPS cells
  • GBA1 gene homomutant cells established from iPS cell lines derived from healthy individuals. The cells were cultured using StemFitAK03N medium (Ajinomoto Co., Basic03) at 37°C and 5% CO2 .
  • Dopamine nerve progenitor cells were induced from GBA1 gene homomutated iPS cells using a dopamine nerve induction kit (manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#A3147701), and a cell stock was created.
  • the cryopreserved dopaminergic neural progenitor cells were cultured at 37° C. and 5% CO 2 using a Floor Plate Cell expansion kit (manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#A3165801).
  • Dopaminergic neural progenitor cells (10,000 cells/well) were seeded in a 96-well U-shaped plate (Thermo Fisher Scientific cat#174929) and cultured in a culture medium at 37°C and 5% CO 2 . Half of the medium was replaced every 3 to 4 days after differentiation induction.
  • the culture medium for dopamine nerve spheroids had the following composition.
  • the differentiated dopaminergic nerve spheroids were removed from the above culture medium, added with TBS solution (made by Nacalai, cat#12748-31) supplemented with 1% TritionX-100 (made by Nacalai, cat#12967-32), and subjected to ultrasound treatment. Protein was extracted using a crusher.
  • the extracted proteins were analyzed using ⁇ -synuclein antibody (manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#AHB0261) in a non-reducing state using the Simple Western system (manufactured by Protein Simple, cat#SM-W008).
  • the amount of synuclein aggregates was measured, and the waveform shown at a molecular weight of approximately 300 kD was quantitatively evaluated.
  • the ⁇ -synuclein aggregates rapidly increased from the 21st day of culture to the 40th day of culture, the amount of aggregates reached saturation on the 40th day of culture, and no change was observed in the amount thereafter.
  • the results are shown in Figure 5.
  • Test Example 11 Evaluation of ⁇ -synuclein aggregate accumulation reduction using dopamine nerve spheroids created from GBA1 gene mutant human iPS cells (1) Induction of differentiation from human iPS cells to nerve cells Dopamine nerve induction kit (manufactured by ThermoFisher, cat #A3147701) were used to induce dopaminergic neural progenitor cells from GBA1 gene mutant cells.
  • Dopaminergic neural spheroids were created from the induced dopaminergic neural progenitor cells using a three-dimensional culture method and cultured with NeuroCult SM1 Neuronal Supplement, N2 Supplement-A, 20 ng/mL BDNF, 20 ng/mL GDNF, 1 mM dibutyryl cAMP, 200 It was maintained using BrainPhys Neuronal Medium (manufactured by STEMCELL Technologies, cat#ST-05793) containing nM ascorbic acid. Half of the culture solution was replaced once every 3 to 4 days. The test compound was diluted with a culture solution to a concentration twice the final concentration, and when half the amount was exchanged 40 days after differentiation induction, an equal amount of the double concentration solution was added to each well.
  • Test Example 12 Confirmation of abnormal synchronous firing by nerve spheroids in three-dimensional culture using GBA1 gene-mutant human iPS cells
  • GBA1 gene homo-mutant cells established from an iPS cell line derived from a healthy person were grown in StemFitAK03N medium (Ajinomoto Co., Basic03) Culture at 37°C and 5% CO2 .
  • Dopamine nerve progenitor cells are induced from GBA1 gene homomutant iPS cells using a dopamine nerve induction kit (manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#A3147701), and a cell stock is created.
  • a dopamine nerve induction kit manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#A3147701
  • the cryopreserved dopaminergic neural progenitor cells are cultured at 37° C. and 5% CO 2 using a Floor Plate Cell expansion kit (manufactured by Thermo Fisher Scientific, cat#A3165801).
  • Dopaminergic neural progenitor cells (10,000 cells/well) are seeded in a 96-well U-shaped plate (Thermo Fisher Scientific cat#174929) and cultured in a culture medium at 37° C. and 5% CO 2 . Half of the medium is replaced every 3 to 4 days after differentiation induction.
  • a culture medium for dopaminergic nerve spheroids one having the following composition is used.
  • the measurement medium was Hank's buffer containing 20mM Hepes (Thermo Fisher Scientific, cat#15630-080) and 0.1% bovine serum albumin (Sigma-Aldrich, cat#A9576). (manufactured by Fick, cat#14065-056) is used. One frame is captured per second.
  • Test Example 13 Evaluation test for improving synchronous firing abnormalities using dopaminergic nerve spheroids created from GBA1 gene mutant human iPS cells (1) Induction of differentiation from human iPS cells to nerve cells Dopamine nerve induction kit (manufactured by ThermoFisher, cat#A3147701) ) to induce dopaminergic neural progenitor cells from GBA1 gene mutant cells.
  • Dopamine nerve induction kit manufactured by ThermoFisher, cat#A3147701
  • Dopaminergic neural spheroids were created from the induced dopaminergic neural progenitor cells using a three-dimensional culture method and cultured with NeuroCult SM1 Neuronal Supplement, N2 Supplement-A, 20 ng/mL BDNF, 20 ng/mL GDNF, 1 mM dibutyryl cAMP, 200 Maintain using BrainPhys Neuronal Medium (manufactured by STEMCELL Technologies, cat#ST-05793) containing nM ascorbic acid. Replace half of the culture solution once every 3 to 4 days. The test compound was diluted with a culture solution to a concentration twice the final concentration, and when half the amount was exchanged 40 days after differentiation induction, an equal amount of the double concentration solution was added to each well.
  • the compound of the present invention exhibits an effect of suppressing or reducing the accumulation of ⁇ -synuclein aggregates
  • the compound of the present invention is a therapeutic and/or preventive agent for central nervous system diseases characterized by an effect of suppressing or reducing the accumulation of abnormal protein aggregates in the brain. It is useful as Further, the present invention is useful as a method for reproducing Parkinson's disease pathology using neurospheroids, and as a method for evaluating the amount of ⁇ -synuclein aggregates using the method.
  • the compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits an effect of inhibiting or reducing ⁇ -synuclein aggregates. Therefore, the compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a therapeutic agent for central nervous system diseases such as Parkinson's disease and Lewy dementia that involve ⁇ -synuclein aggregates, and/or It is useful as a prophylactic agent.

Abstract

本発明は、脳内タンパク質の異常凝集体の蓄積抑制または減少作用を有する式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１及びＲ２は水素等を表し、Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル等を表し、Ｒ５はハロゲン、Ｃ１－６アルキル等を表し、Ｒ６は水素、ハロゲン等を表し、Ｘは酸素等を表し、Ｙは炭素等を表し、ｍ及びｎは０、１等の整数を表し、ｒ及びｓは０、１、２等の整数を表し、Ｈｙはピリジン環等を表す）を有効成分として含有する、脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤に関する。

Description

含窒素飽和複素環誘導体
　本発明は、脳内タンパク質の異常凝集体の蓄積抑制または減少作用を有する含窒素飽和複素環誘導体またはその製薬学的に許容される塩、並びに該誘導体を有効成分とする脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤に関する。また、本発明は、神経スフェロイドによるパーキンソン病病態の再現方法およびそれを用いたα－シヌクレイン凝集体量の評価方法を提供することにある。
　アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症に代表される神経変性疾患では、患者脳内に異常凝集したタンパク質が形成され、当該凝集体が神経毒性を示し、発症、病態進行の原因となると考えられている。
　疾患により凝集体の構成タンパク質は異なり、パーキンソン病の原因となる凝集体の主要構成成分としてはα－シヌクレインが報告されている。異常凝集したα－シヌクレインが神経毒性を示し、さらに凝集したα－シヌクレインは神経細胞間を伝播することが報告されている。
　パーキンソン病の治療薬としては、対処療法であるドパミン前駆物質であるレボドパの投与があるが、現在のところ根本的な治療法は確立されていない。近年パーキンソン病の疾患修飾薬の開発が精力的に行われているが、現在のところ臨床試験が行われている剤で強力にα－シヌクレイン凝集体を蓄積抑制または減少させる剤は報告されていない。
　α－シヌクレイン凝集体はパーキンソン病を含むレビー小体病（レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ゴーシェ病、乳児神経軸索ジストロフィーなど）の原因の背景にあると考えられている。従って、α－シヌクレイン凝集体を蓄積抑制または減少させる薬剤はこれらの疾患に対して病態改善効果を発揮することが期待される。
　これまで、神経細胞内において内在的に生ずるα－シヌクレイン凝集体を再現したin vitro評価系は報告されておらず、α－シヌクレイン病態に対する評価系については、in vitroで合成されたα－シヌクレインオリゴマーの添加によるリン酸化α－シヌクレイン量の増加量で示されることが多く、α－シヌクレイン凝集体の蓄積抑制、または蓄積したα－シヌクレイン凝集体の減少作用について評価することは不可能であった。
　これまで、α－シヌクレイン凝集体形成阻害作用をもつ薬剤として、NPT200-11（Neuropore社）やAnle138b（MODAG社）などが報告されているが、それらは、試験管内で人工的にα－シヌクレインを凝集させる際の凝集形成能の阻害作用で評価されてきた（特許文献１、２）。
　また、これまでに、（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン誘導体である（４ａＲ，８ａＳ）－６－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－カルボニル｝ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンや（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（５－エチルピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル］ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンが、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害作用を有し、神経炎症、神経変性疾患等に有用であることが報告されている（特許文献３）。また、（アゼチジン－１－イル）（フェニル）メタノン誘導体である２－クロロ－３－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］アゼチジン－１－カルボニル｝－４－［（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ］ベンゾニトリルや２－メトキシ－３－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］アゼチジン－１－カルボニル｝－４－［（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ］ベンゾニトリルが、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）阻害作用を有し、神経変性疾患等に有用であることが報告されている（特許文献４）。
　しかし、これらの化合物は、いずれも本発明の含窒素飽和複素環誘導体とは異なるものである。そして、これら文献には本発明の含窒素飽和複素環誘導体に関する開示はなく、また何ら示唆もされていない。また、脳内タンパク質の異常凝集体の蓄積抑制または減少作用に関して、何ら示唆されていない。
国際公開第２０１１／０８４６４２号公報 国際公開第２０１０／０００３７２号公報 国際公開第２０１９／１８０１８５号公報 国際公開第２０１６／０７３４２０号公報
　本発明の課題は、脳内タンパク質の異常凝集体の蓄積抑制または減少作用により特徴づけられる中枢神経系疾患の予防若しくは治療に使用するための化合物またはその製薬学的に許容される塩、当該化合物を含む組成物等を提供することにある。また、神経スフェロイドによるパーキンソン病病態の再現方法およびそれを用いたα－シヌクレイン凝集体量の評価方法を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）が、脳内タンパク質の異常凝集体の蓄積抑制または減少作用を有することを見出し、また、神経スフェロイドによるパーキンソン病病態の再現方法およびそれを用いたα－シヌクレイン凝集体量の評価方法を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［項１］
　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、
　Ｘは、酸素またはＮＲ７を表し、
　Ｒ７は、水素、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、またはシクロプロピルを表し、
　Ｙは、ＣＨまたは窒素を表し、
　ｍは、０、１または２を表し、
　ｎは、０または１を表し、
　ｒは、０、１、２、３または４を表し、
　ｓは、０、１または２を表し、
（ただし、ｓ＝０のとき、ＹはＣＨ、かつｒは１、２、３、または４であり、
ｓ＝１のとき、ＹはＣＨ、かつｒは０、１、２、または３であり、
ｓ＝２のとき、ｒは１または２である）
　Ｒ１は、水素、ハロゲン、メチルまたはヒドロキシを表し、
　Ｒ２は、水素、ハロゲン、メチルまたはヒドロキシを表し、
　Ｒ３は、水素、またはＣ１－３アルキルを表し、
　Ｒ４は、水素、またはＣ１－３アルキルを表し、
ここにおいて、Ｒ３とＲ４は一緒になって、架橋したメチレンまたはエチレンを形成していてもよく、
　Ｒ５は、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
　Ｒ６は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
　Ｈｙは、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、またはピラジン環を表し、
ここにおいて、
（Ｉ）Ｒ５およびＲ６を含むＨｙが５－フルオロピリジン－２－イルであり、かつｍおよびｎが１であるとき、ｒは０かつｓは１であり、
（ＩＩ）Ｒ５およびＲ６を含むＨｙが６－メトキシピリジン－３－イルであり、かつｍおよびｎが１であり、かつＸが酸素であるとき、ｒは０かつｓは１であり、
（ＩＩＩ）Ｒ５およびＲ６を含むＨｙが５－メトキシピリジン－２－イルであり、かつｍおよびｎが１であり、かつＸがＮＲ７であるとき、ｒは０かつｓは１であり、
（ＩＶ）Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が水素であるとき、ｒは０かつｓは１であり、
ただし、
（Ｉ’）Ｒ５およびＲ６を含むＨｙは４，６－ジメチルピリミジン－２－イル、または５－ブロモピリミジン－２－イルでなく、
（ＩＩ’）Ｒ５およびＲ６を含むＨｙが５－クロロピリジン－２－イルであるとき、ｍおよびｎは１であり、かつＲ１およびＲ２は共に水素ではなく、
ただし、以下の化合物
（ＩＩＩ’）（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）｛３－（２－メトキシピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル｝メタノン、および
（ＩＶ’）（３－エトキシオキセタン－３－イル）［３－｛４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル｝ピロリジン－１－イル］メタノン、
を除く］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２］
　ｍが、１であり、
　ｎが、１である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項３］
　Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素、メチル、またはフッ素である、
項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項４］
　Ｒ１およびＲ２が、水素である、
項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項５］
　Ｘが、酸素、ＮＨまたはＮＭｅである、
項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項６］
　Ｒ３が、水素である、
項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項７］
　Ｒ４が、メチルまたはエチルである、
項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項８］
　Ｙが、ＣＨである、
項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項９］
　ｓが１である、
項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１０］
　ｒが０、およびｓが１である、
項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１１］
　式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、
　Ｘは、酸素、ＮＨまたはＮＭｅを表し、
　Ｒ４は、メチルまたはエチルを表し、
　Ｒ５は、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
　Ｒ６は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
　Ｈｙは、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、またはピラジン環を表し、
ただし、
Ｒ５およびＲ６を含むＨｙは、５－クロロピリジン－２－イルではない］
で表される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１２］
　Ｈｙが、ピリジン環である、
項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１３］
　Ｒ５が、トリフルオロメチルである、
項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１４］
　Ｈｙが、ピリジン－３－イルである、
項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１５］
　Ｘが、酸素である、
項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１６］
　Ｒ４が、メチルである、
項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１７］
　Ｘが、ＮＨまたはＮＭｅである、
項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１８］
　Ｘが、ＮＭｅである、
項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１９］
　以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
　（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例１）、
　（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例２）、
　（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例３）、
　（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例４）、
　｛４－［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝（３－メチルオキセタン－３－イル）メタノン（実施例２９）、
　（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例３１）、
　（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例４１）、
　（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例４２）、
　（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例４３）、および
　（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例４４）。
［項２０］
　以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
　（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例１）、
　（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例２）、
　｛４－［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝（３－メチルオキセタン－３－イル）メタノン（実施例２９）、
　（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例３１）、
　（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例４２）、および
　（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例４４）。
［項２１］
　項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
［項２２］
　項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患の治療剤または予防剤。
［項２３］
　脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患が、タウ、α－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、またはポリグルタミンが関与する中枢神経系疾患である、項２２に記載の治療剤または予防剤。
［項２４］
　脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患が、アルツハイマー病、前頭側頭葉型変性症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ゴーシェ病、乳児神経軸索ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、または脊髄小脳失調症である、項２２に記載の治療剤または予防剤。
［項２５］
　脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患が、α－シヌクレインが関与する中枢神経系疾患である、項２２に記載の治療剤または予防剤。
［項２６］
　脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患が、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ゴーシェ病、または乳児神経軸索ジストロフィーである、項２２に記載の治療剤または予防剤。
［項２７］
　治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患を治療または予防するための方法。
［項２８］
　脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患の治療剤または予防剤を製造するための、項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
［項２９］
　脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患の治療または予防に使用するための、項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項３０］
　項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、L-dopa、ドパミンアゴニスト、MAO-B阻害剤、カテコール-O-メチル転移酵素（COMT）阻害薬、αSyn抗体およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み合わせてなる、脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患の治療剤または予防剤。
［項３１］
　L-dopa、ドパミンアゴニスト、MAO-B阻害剤、カテコール-O-メチル転移酵素（COMT）阻害薬、αSyn抗体およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤と併用して脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患を治療または予防するための、項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
［項３２］
　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、
　Ｘは、酸素またはＮＲ７を表し、
　Ｒ７は、水素、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、またはシクロプロピルを表し、
　Ｙは、ＣＨまたは窒素を表し、
　ｍは、０、１または２を表し、
　ｎは、０または１を表し、
　ｒは、０、１、２、３または４を表し、
　ｓは、０、１または２を表し、
（ただし、ｓ＝０のとき、ＹはＣＨ、かつｒは１、２、３、または４であり、
ｓ＝１のとき、ＹはＣＨ、かつｒは０、１、２、または３であり、
ｓ＝２のとき、ｒは１または２である）
　Ｒ１は、水素、ハロゲン、メチルまたはヒドロキシを表し、
　Ｒ２は、水素、ハロゲン、メチルまたはヒドロキシを表し、
　Ｒ３は、水素、またはＣ１－３アルキルを表し、
　Ｒ４は、水素、またはＣ１－３アルキルを表し、
ここにおいて、Ｒ３とＲ４は一緒になって、架橋したメチレンまたはエチレンを形成していてもよく、
　Ｒ５は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
　Ｒ６は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
　Ｈｙは、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、またはピラジン環を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患の治療剤又は予防剤。
［項３３］
　ｍが、１であり、
　ｎが、１である、
項３２に記載の治療剤又は予防剤。
［項３４］
　Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素、メチル、またはフッ素である、
項３２又は３３に記載の治療剤又は予防剤。
［項３５］
　Ｒ１およびＲ２が、水素である、
項３２又は３３に記載の治療剤又は予防剤。
［項３６］
　Ｘが、酸素、ＮＨまたはＮＭｅである、
項３２～３５のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
［項３７］
　Ｒ３が、水素である、
項３２～３６のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
［項３８］
　Ｒ４が、メチルまたはエチルである、
項３２～３７のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
［項３９］
　Ｙが、ＣＨである、
項３２～３８のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
［項４０］
　ｓが１である、
項３２～３９のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
［項４１］
　ｒが０、およびｓが１である、
項３２～４０のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
［項４２］
　式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、
　Ｘは、酸素、ＮＨまたはＮＭｅを表し、
　Ｒ４は、メチルまたはエチルを表し、
　Ｒ５は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
　Ｒ６は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
　Ｈｙは、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、またはピラジン環を表す］
で表される、項３２に記載の治療剤又は予防剤。
［項４３］
　Ｈｙが、ピリジン環である、
項３２～４２のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
［項４４］
　Ｒ５が、トリフルオロメチルである、
項３２～４３のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
［項４５］
　Ｈｙが、ピリジン－３－イルである、
項３２～４４のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
［項４６］
　Ｘが、酸素である、
項３２～４５のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
［項４７］
　Ｒ４が、メチルである、
項３２～４６のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
［項４８］
　Ｘが、ＮＨまたはＮＭｅである、
項３２～４５のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
［項４９］
　Ｘが、ＮＭｅである、
項３２～４５のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
［項５０］
　脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患が、タウ、α－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、またはポリグルタミンが関与する中枢神経系疾患である、項３２～４９のいずれか一項に記載の治療剤または予防剤。
［項５１］
　脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患が、アルツハイマー病、前頭側頭葉型変性症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ゴーシェ病、乳児神経軸索ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、または脊髄小脳失調症である、項３２～４９のいずれか一項に記載の治療剤または予防剤。
［項５２］
　脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患が、α－シヌクレインが関与する中枢神経系疾患である、項３２～４９のいずれか一項に記載の治療剤または予防剤。
［項５３］
　脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患が、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ゴーシェ病、または乳児神経軸索ジストロフィーである、項３２～４９のいずれか一項に記載の治療剤または予防剤。
［項５４］
　治療が必要な患者に、治療上の有効量の項３２～４９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患を治療または予防するための方法。
［項５５］
　脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患の治療剤または予防剤を製造するための、項３２～４９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
［項５６］
　脳内のタンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患の治療または予防に使用するための、項３２～４９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項５７］
　項３２～４９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、L-dopa、ドパミンアゴニスト、MAO-B阻害剤、カテコール-O-メチル転移酵素（COMT）阻害薬、αSyn抗体およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み合わせてなる、脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患の治療剤または予防剤。
［項５８］
　L-dopa、ドパミンアゴニスト、MAO-B阻害剤、カテコール-O-メチル転移酵素（COMT）阻害薬、αSyn抗体およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤と併用して脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患を治療または予防するための、項３２～４９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
［項５９］
　工程（Ｉ）を含む、シヌクレオパチー関連遺伝子変異ヒトｉＰＳ細胞を用いた三次元培養での神経スフェロイドによるパーキンソン病病態の再現方法；
（Ｉ）神経スフェロイドからα－シヌクレイン凝集体量を測定する工程。
［項６０］
　工程（Ｉ）を含む、シヌクレオパチー関連遺伝子変異ヒトｉＰＳ細胞を用いた三次元培養での神経スフェロイドによるパーキンソン病病態におけるα－シヌクレイン凝集体の蓄積抑制、また減少作用をもつ薬剤を評価する方法；
（Ｉ）神経スフェロイドからα－シヌクレイン凝集体量を測定する工程。
［項６１］
式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、
　Ｒ４は、メチルまたはエチルを表し、
　Ｒ５は、トリフルオロメチルを表し、
　Ｒ６は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
　Ｈｙは、ピリジン－３－イルを表す。］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、
下記の工程１を含む製造方法；
(工程１)式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＨｙは、上記と同じ基を表す。]
で表される化合物またはその塩と式（５）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、Ｒ４は、上記と同じ基を表し、
　Ａは、ＯＨまたはハロゲンを表す。］
で表される化合物またはその塩を縮合して、式（３）で表される化合物またはその製薬的に許容される塩を製造する工程。
［項６２］
式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、
　Ｒ４は、メチルまたはエチルを表し、
　Ｒ５は、トリフルオロメチルを表し、
　Ｒ６は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
　Ｈｙは、ピリジン－３－イルを表す。］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、
下記の工程１を含む製造方法；
(工程１)式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＨｙは、上記と同じ基を表す。]
で表される化合物またはその塩と式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、Ｒ４は、上記と同じ基を表し、
Ａは、ＯＨを表す。］
で表される化合物またはその塩を、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシドおよびトリエチルアミン存在下で縮合して、式（３）で表される化合物またはその製薬的に許容される塩を製造する工程。
［項６３］
式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式中、
　Ｒ４は、メチルを表し、
　Ｒ５は、トリフルオロメチルを表し、
　Ｒ６は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
　Ｈｙは、ピリジン－３－イルを表す。］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、
下記の工程１～３を含む製造方法；
(工程１)　式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ［式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＨｙは、上記と同じ基を表す。]
で表される化合物またはその塩と式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 ［式中、Ｒ４は、上記と同じ基を表し、
　Ａは、ＯＨまたはハロゲンを表し、
　Ｐｒｏは、アミノ基の保護基を表す。］
で表される化合物またはその塩を縮合して、式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｈｙ、およびＰｒｏは、上記と同じ基を表す。]
で表される化合物またはその塩を製造する工程、
(工程２)　式（８）で表される化合物またはその塩のアミノ基の保護基を脱保護して、式（９）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＨｙは、上記と同じ基を表す。]
で表される化合物またはその塩を製造する工程、
(工程３)　式（９）で表される化合物またはその塩を、還元剤存在下でホルムアルデヒド又はその等価体と反応して、式（６）で表される化合物またはその製薬的に許容される塩を製造する工程。
［項６４］
式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［式中、
　Ｒ４は、メチルを表し、
　Ｒ５は、トリフルオロメチルを表し、
　Ｒ６は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
　Ｈｙは、ピリジン－３－イルを表す。］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、
下記の工程１～３を含む製造方法；
(工程１)　式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 ［式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＨｙは、上記と同じ基を表す。]
で表される化合物またはその塩と式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ［式中、Ｒ４は、上記と同じ基を表し、
　Ｐｒｏはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し、
　Ａは、ＯＨを表す。］
で表される化合物またはその塩を、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシドおよびトリエチルアミン存在下で縮合して、式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｈｙ、Ｐｒｏは、上記と同じ基を表す。]
で表される化合物またはその塩を製造する工程、
(工程２)　式（８）で表される化合物またはその塩のアミノ基の保護基を、トリフルオロ酢酸にて脱保護して、式（９）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＨｙは、上記と同じ基を表す。]
で表される化合物またはその塩を製造する工程、
(工程３)　式（９）で表される化合物またはその塩を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸存在下、ホルムアルデヒドと反応させて、式（６）で表される化合物またはその製薬的に許容される塩を製造する工程。
　本発明により、式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することが可能になった。当該化合物又はその製薬学的に許容される塩は、脳内タンパク質の異常凝集体の蓄積抑制または減少作用を有し、脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患、特にα－シヌクレインが関与する神経変性疾患（パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ゴーシェ病、乳児神経軸索ジストロフィー等）に対する治療剤又は予防剤として有用である。また、パーキンソン病病態である神経細胞内における自発的なα－シヌクレイン凝集体を再現することにより、α－シヌクレイン凝集体の蓄積抑制、また減少作用をもつ薬剤を評価する評価方法として有用である。
図１は健常人ｉＰＳ細胞由来神経スフェロイドとＰＬＡ２Ｇ６変異ｉＰＳ細胞由来神経スフェロイド内の凝集体量の差を示す。縦軸は神経スフェロイド内の凝集体量を示し、横軸は培養日数を示す。また、白色のグラフは健常人由来神経スフェロイドの凝集体量を示し、黒色のグラフはＰＬＡ２Ｇ６変異ｉＰＳ細胞由来神経スフェロイドの凝集体量を示す。 図２は健常人ｉＰＳ細胞由来ドパミン神経スフェロイドとＰＬＡ２Ｇ６変異ｉＰＳ細胞由来ドパミン神経スフェロイド内の凝集体量の差を示す。縦軸はドパミン神経スフェロイド内の凝集体量を示し、横軸は培養日数を示す。また、白色のグラフは健常人由来神経スフェロイドの凝集体量を示し、黒色のグラフはＰＬＡ２Ｇ６変異ｉＰＳ細胞由来神経スフェロイドの凝集体量を示す。 図３は培養２６日目の健常人ｉＰＳ細胞由来ドパミン神経スフェロイドとＰＬＡ２Ｇ６変異ｉＰＳ細胞由来ドパミン神経スフェロイド内のチロシン水酸化酵素量の差を示す。縦軸はドパミン神経スフェロイド内のチロシン水酸化酵素量を示す。また、白色のグラフは健常人由来神経スフェロイド、黒色のグラフはＰＬＡ２Ｇ６変異ｉＰＳ細胞由来神経スフェロイドのチロシン水酸化酵素量を示す。 図４は培養４０日目の健常人ｉＰＳ細胞由来ドパミン神経スフェロイドとＰＬＡ２Ｇ６変異ｉＰＳ細胞由来ドパミン神経スフェロイド内のcleaved caspase3量の差を示す。縦軸はドパミン神経スフェロイド内のcleaved caspase3量を示す。また、白色のグラフは健常人由来神経スフェロイド、黒色のグラフはＰＬＡ２Ｇ６変異ｉＰＳ細胞由来神経スフェロイドのcleaved caspase3量を示す。 図５は健常人ｉＰＳ細胞由来ドパミン神経スフェロイドとＧＢＡ１遺伝子ホモ変異ｉＰＳ細胞由来ドパミン神経スフェロイド内の凝集体量の差を示す。縦軸はドパミン神経スフェロイド内の凝集体量を示し、横軸は異なる培養日数を示す。また、白色のグラフは健常人由来神経スフェロイドの凝集体量を示し、黒色のグラフはＧＢＡ１遺伝子ホモ変異ｉＰＳ細胞由来神経スフェロイドの凝集体量を示す。
　以下に、本発明を詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１－３」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１－３アルキル」なる表記は、炭素数１から３のアルキルと同義である。
「ハロゲン」の具体例としては、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素が挙げられる。好ましくは、フッ素または塩素である。
「Ｃ１－３アルキル」は、炭素数１～３個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１－２アルキル」である。「Ｃ１－３アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
「Ｃ１－３アルコキシ」の「Ｃ１－３アルキル」部分は、前記「Ｃ１－３アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－２アルコキシ」である。「Ｃ１－３アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
式（１）で表される本発明化合物の中でも、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
　式（１）で表される化合物においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基は、置換可能であればいずれの炭素に置換してもよく、Ｒ１とＲ２、およびＲ３とＲ４においては置換可能であれば同一炭素上に置換していてもよく、またＲ３およびＲ４においてはＹがＣＨである場合のＣＨのＨと置換されてもよい。
　式（１）で表される化合物において、含窒素飽和複素環とＨｙが結合するＨｙの結合部位（矢印）は、炭素である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　Ｘとして、好ましくは酸素、ＮＨ、ＮＭｅが挙げられ、より好ましくは酸素、ＮＭｅが挙げられる。
　Ｙとして、好ましくはＣＨが挙げられる。
　ｎとして、好ましくは１が挙げられる。
　ｍとして、好ましくは１が挙げられる。
　ＹがＣＨであるとき、ｒとして、好ましくは０、１、２が挙げられ、より好ましくは、０または１が挙げられ、さらに好ましくは０が挙げられる。
　Ｙが窒素であるとき、ｒは１、２、３または４であり、好ましくは１が挙げられる。
　ＹがＣＨであるとき、ｓとして、好ましくは０、１、２が挙げられ、より好ましくは１、２が挙げられ、さらに好ましくは１が挙げられる。Ｙが窒素であるとき、ｓは２である。
　Ｒ１として、好ましくは水素、メチル、フッ素が挙げられ、より好ましくは水素が挙げられる。
　Ｒ２として、好ましくは水素、メチル、フッ素が挙げられ、より好ましくは水素が挙げられる。
　Ｒ３として、好ましくは水素、メチル、エチル挙げられ、より好ましくは水素が挙げられる。
　Ｒ４として、好ましくは水素、メチル、エチルが挙げられ、より好ましくはメチル、エチルが挙げられ、さらに好ましくはメチルが挙げられる。
　ＸおよびＹを含む環において、Ｒ３とＲ４が一緒になって、架橋したメチレンまたはエチレンを形成した構造として、ＸおよびＹを含む環と共に下記式（３）の構造が挙げられる。下記式（３）において、波線は式（１）におけるカルボニルへの結合部位を示す。また、下記式（３）において、ＸおよびＹは項１と同義である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　Ｒ５として、好ましくはハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキルが挙げられ、より好ましくはハロゲン、１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルが挙げられ、さらに好ましくはトリフルオロメチル、メチル、フッ素が挙げられ、最も好ましくはトリフルオロメチルが挙げられる。
　Ｒ６として、好ましくは水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキルが挙げられ、より好ましくは水素、ハロゲン、１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルが挙げられ、さらに好ましくは水素、ハロゲン、メチルが挙げられ、最も好ましくは水素、フッ素、メチルが挙げられる。
　Ｒ７として、好ましくは水素、Ｃ１－３アルキルが挙げられ、より好ましくは水素、メチルが挙げられ、さらに好ましくはメチルが挙げられる。Ｒ７の別の態様としては、重水素を１から５個含むＣ１－３アルキルが挙げられる。
　Ｈｙとして、好ましくはピリジン環が挙げられ、より好ましくは下記式（４）で表されるピリジン－３－イルが挙げられる。下記式（４）において、矢印は含窒素飽和環への結合位置を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　縮合反応に用いられる縮合剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド等が挙げられる。好ましくは、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシドが挙げられる。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。好ましくは、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。
　ホルムアルデヒドまたはその等価体としては、ホルムアルデヒド、１，３，５－トリオオキサン、パラホルムアルデヒドが挙げられる。好ましくは、ホルムアルデヒドである。
　アミノ基の保護基としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基が挙げられる。
　式（１）で表される化合物のうちで、好ましい化合物としては、以下のような化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
　Ｘが、酸素またはＮＲ７であり、
　Ｒ７が、水素、Ｃ１－３アルキルまたはシクロプロピルであり、
　Ｙが、ＣＨまたは窒素であり、
　ｍが、０、１、または２であり、
　ｎが、０または１であり、
　ｒが、０、１または２であり、
　ｓが、０、１または２であり、
（ただし、ｓ＝０のとき、ＹはＣＨ、かつｒは１または２であり、
ｓ＝１のとき、ＹはＣＨ、かつｒは０、１または２であり、
ｓ＝２のとき、ｒは１または２である）
　Ｒ１が、水素、ハロゲン、メチルまたはヒドロキシであり、
　Ｒ２が、水素、ハロゲン、メチルまたはヒドロキシであり、
　Ｒ３が、水素、またはＣ１－３アルキルであり、
　Ｒ４が、水素、またはＣ１－３アルキルであり、
ここにおいて、Ｒ３とＲ４は一緒になって、架橋したメチレンまたはエチレンを形成していてもよく、
　Ｒ５が、ハロゲン、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、
　Ｒ６が、水素、ハロゲン、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、
　Ｈｙが、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、またはピラジン環であり、
ここにおいて、
（Ｉ）Ｒ５およびＲ６を含むＨｙが５－フルオロピリジン－２－イルであり、かつｍおよびｎが１であるとき、ｒは０かつｓは１であり、
（ＩＩ）Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が水素であるとき、ｒは０かつｓは１であり、
ただし、
（Ｉ’）Ｒ５およびＲ６を含むＨｙは４，６－ジメチルピリミジン－２－イル、または５－ブロモピリミジン－２－イルでなく、
（ＩＩ’）Ｒ５およびＲ６を含むＨｙが５－クロロピリジン－２－イルであるとき、ｍおよびｎは１であり、かつＲ１およびＲ２は共に水素ではなく、
ただし、以下の化合物
（ＩＩＩ’）（３－エトキシオキセタン－３－イル）［３－｛４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル｝ピロリジン－１－イル］メタノン、
を除く
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
　Ｘが、酸素またはＮＲ７であり、
　Ｒ７が、水素、Ｃ１－３アルキル、またはシクロプロピルであり、
　Ｙが、ＣＨまたは窒素であり、
　ｍが、０、１、または２であり、
　ｎが、０または１であり、
　ｒが、０、１または２であり、
　ｓが、０、１または２であり、
（ただし、ｓ＝０のとき、ＹはＣＨ、かつｒは１または２であり、
ｓ＝１のとき、ＹはＣＨ、かつｒは０、１または２であり、
ｓ＝２のとき、ｒは１または２である）
　Ｒ１が、水素、ハロゲン、メチルまたはヒドロキシであり、
　Ｒ２が、水素、ハロゲン、メチルまたはヒドロキシであり、
　Ｒ３が、水素、またはＣ１－３アルキルであり、
　Ｒ４が、水素、またはＣ１－３アルキルであり、
ここにおいて、Ｒ３とＲ４は一緒になって、架橋したメチレンまたはエチレンを形成していてもよく、
　Ｒ５が、ハロゲン、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、
　Ｒ６が、水素、ハロゲン、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、
　Ｈｙが、ピリジン環であり、
ここにおいて、
（Ｉ）Ｒ５およびＲ６を含むＨｙが５－フルオロピリジン－２－イルであり、かつｍおよびｎが１であるとき、ｒは０かつｓは１であり、
（ＩＩ）Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が水素であるとき、ｒは０かつｓは１であり、
ただし、
（Ｉ’）Ｒ５およびＲ６を含むＨｙが５－クロロピリジン－２－イルであるとき、ｍおよびｎは１であり、かつＲ１およびＲ２は共に水素ではない
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
　Ｘが、酸素またはＮＲ７であり、
　Ｒ７が、水素、Ｃ１－３アルキルまたはシクロプロピルであり、
　Ｙが、ＣＨであり、
　ｍが、１であり、
　ｎが、１であり、
　ｒが、０、１または２であり、
　ｓが、０、１または２であり、
（ただし、ｓ＝０のとき、ｒは１または２であり、
ｓ＝１のとき、ｒは０、１または２であり、
ｓ＝２のとき、ｒは１または２である）
　Ｒ１が、水素、メチルまたはフッ素であり、
　Ｒ２が、水素、メチルまたはフッ素であり、
　Ｒ３が、水素、メチルまたはエチルであり、
　Ｒ４が、水素、メチルまたはエチルであり、
　Ｒ５が、ハロゲン、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、
　Ｒ６が、水素、ハロゲン、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、
　Ｈｙが、ピリジン環であり、
ここにおいて、
（Ｉ）Ｒ５およびＲ６を含むＨｙが５－フルオロピリジン－２－イルであるとき、ｒは０かつｓは１であり、
（ＩＩ）Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が水素であるとき、ｒは０かつｓは１であり、
ただし、
（Ｉ’）Ｒ５およびＲ６を含むＨｙが５－クロロピリジン－２－イルであるとき、Ｒ１およびＲ２は共に水素ではない
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
　Ｘが、酸素またはＮＲ７であり、
　Ｒ７が、水素またはメチルであり、
　Ｙが、ＣＨであり、
　ｍが、１であり、
　ｎが、１であり、
　ｒが、０または１であり、
　ｓが、１または２であり、
（ただし
ｓ＝２のとき、ｒは１である）
　Ｒ１が、水素であり、
　Ｒ２が、水素であり、
　Ｒ３が、水素であり、
　Ｒ４が、メチルまたはエチルであり、
　Ｒ５が、ハロゲン、または１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルであり、
　Ｒ６が、水素、ハロゲン、または１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルであり、
　Ｈｙが、ピリジン－３－イルである、
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、式（２）の構造である以下の（Ｅ）が挙げられる。
（Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 式（２）において、
　Ｘが、酸素またはＮＭｅであり、
　Ｒ４が、メチルであり、
　Ｒ５が、トリフルオロメチル、メチルまたはフッ素であり、
　Ｒ６が、水素、ハロゲンまたはメチルであり、
　Ｈｙが、ピリジン－３－イルである、
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例１）、
（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例２）、
（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例３）、
（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例４）、
｛４－［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝（３－メチルオキセタン－３－イル）メタノン（実施例２９）、
（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例３１）、
（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例４１）、
（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例４２）、
（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例４３）、または
（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例４４）。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例１）、
（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例２）
｛４－［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝（３－メチルオキセタン－３－イル）メタノン（実施例２９）、
（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例３１）、
（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン
（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例４２）、または
（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン（実施例４４）。
　本発明における、「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチルアミン等の有機塩基との塩等が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。
　出発化合物及び中間体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、ｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩又は有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。
　本発明の化合物の塩を取得したい場合、本発明の化合物が塩の形で得られるときには、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときには、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常用いられる方法により塩を形成させればよい。
　本発明において、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、式（１）で表される化合物に包含される。本発明には、式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。さらに、本発明には、本発明の化合物（１）のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。
　本発明の化合物の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体及び幾何異性体等が存在し得るものがある。そして、これらを含め、存在することが可能な全ての異性体及びそれらの混合物も本発明の化合物に包含される
　特に、光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。
　以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
製造法
　本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
　反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、式（１）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
　下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。
　保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－トルエンスルホニル、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル、４－メトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル等が挙げられる。
製造法１
　式（１）で表される化合物のうち、式（１ａ）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、Ｙ、およびＨｙは、前記［項１］と同義であり；ＡはハロゲンまたはＯＨを表す。］
（工程１－１：化合物（１ａ）の製造工程）
　化合物（１ａ）は、適当な不活性溶媒中、種々の縮合剤及び／又は塩基存在下又は非存在下、化合物（１－１）と化合物（１－２）と反応させることにより製造される。化合物（１－１）は、市販の化合物、または公知の方法（例えば、国際公開第ＷＯ２０１４／１９２８６８）により製造されたものを用いることができる。また、後記の製造法３～６より製造されたものを用いることができる。化合物（１－２）は、市販の化合物、または公知の方法（例えば、国際公開第ＷＯ２０１６／００４２７２）により製造されたものを用いることができる。本工程において使用される塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、例えば、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸ナトリウムが挙げられる。本工程において使用される縮合剤は、有機合成反応で一般的に使用される種々の縮合剤を使用することができるが、例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げられる。本工程の反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。本工程の反応温度は、通常、－７８℃～２００℃であり、好ましくは－７８℃～８０℃である。
製造法２
　式（１）で表される化合物のうち、式（１ｂ）および式（１ｃ）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、Ｙ、およびＨｙは、前記［項１］と同義であり；Ｒ８は、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキルまたはシクロプロピルを表し、ＡはハロゲンまたはＯＨを表し；Ｐｒｏはアミノ基の保護基を表す。］
（工程２－１：化合物（１ｃ）の製造工程）
　化合物（１ｃ）は、化合物（１－１）と化合物（２－１）より、工程１－１に記載の方法に準じて製造される。化合物（２－１）は、市販の化合物、または公知の方法（例えば、国際公開第ＷＯ２０１０／０２６０９６）により製造されたものを用いることができる。
（工程２－２：化合物（２－３）の製造工程）
　化合物（２－３）は、化合物（１－１）と化合物（２－２）より、工程１－１に記載の方法に準じて製造される。化合物（２－２）は、市販の化合物、または公知の方法（例えば、国際公開第ＷＯ２００８／０８５１１７）により製造されたものを用いることができる。
（工程２－３：化合物（１ｂ）の製造工程）
　化合物（１ｂ）は、化合物（２－３）のアミノ基の保護基Ｐｒｏを、公知の方法（例えば、Protective Group in Organic Synthesis第３版（Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts著、 John Wiley & Sons Inc発行、1999年）に記載の方法）で脱保護することにより製造される。アミノ基の置換基Ｐｒｏとしては、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
（工程２－４：化合物（１ｃ）の製造工程）
　化合物（１ｃ）は、適当な不活性溶媒中、還元剤の存在下、化合物（１ｂ）とＲ８に対応する種々のアルデヒド、ケトン、ケトン等価体等を反応させることによって製造される。還元剤としては、有機合成反応で一般的に使用される種々の還元剤を使用することができるが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジクロロメタン、メタノール等が挙げられる。反応時間は、通常、５分～４８時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃であり、好ましくは０℃～８０℃である。
　また、化合物（１ｃ）は、適当な不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１ｂ）とＲ８に対応する種々のアルキルハライド、アルキルスルホナートを反応させることによっても製造される。塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、例えば、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等が挙げられる。反応時間は、通常、５分～４８時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃であり、好ましくは０℃～８０℃である。
製造法３
　式（１－１）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、およびＨｙは、前記［項１］と同義であり；Ｗ１およびＷ２はハロゲンを表し；Ｐｒｏはアミノ基の保護基を表す。］
（工程３－１：化合物（３－３）の製造工程）
　化合物（３－３）は、適当な不活性溶媒中、亜鉛及びパラジウム触媒存在下、化合物（３－１）と化合物（３－２）を反応させることにより製造される。化合物（３－１）は、市販の化合物、または公知の方法（例えば、国際公開第ＷＯ２００８／１４７８３１）により製造されたものを用いることができる。化合物（３－２）は、市販の化合物、または公知の方法（例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(17), 4528-4532）により製造されたものを用いることができる。Ｗ１およびＷ２におけるハロゲンとしては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。アミノ基の置換基Ｐｒｏとしては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。パラジウム触媒としては、常法で使用される種々のパラジウム触媒を使用することができるが、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド等が挙げられる。反応時間は、通常、５分～４８時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～１００℃であり、好ましくは０℃～８０℃である。
（工程３－２：化合物（１－１）の製造工程）
　化合物（１－１）は、化合物（３－３）より、工程２－３に記載の方法に準じて製造される。
製造法４
　式（１－１）で表される化合物のうち、式（１－１ａ）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、およびＨｙは、前記［項１］と同義であり；Ｗ２はハロゲンを表し；Ｐｒｏはアミノ基の保護基を表し；Ｔはボロン酸またはボロン酸エステルを表す。］
（工程４－１：化合物（４－２）の製造工程）
　化合物（４－２）は、適当な不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、化合物（４－１）と化合物（３－２）を反応させることにより製造される。本工程は、必要に応じて塩基および／またはリン配位子の存在下で行うことができる。化合物（４－１）は、市販の化合物、または公知の方法（例えば、国際公開第ＷＯ２０１９／１６３８６５）により製造されたものを用いることができる。アミノ基の置換基Ｐｒｏとしては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。パラジウム触媒としては、常法で使用される種々のパラジウム触媒を使用することができるが、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。本工程において使用される塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。本工程において使用されるリン配位子としては、有機合成反応で一般的に使用される種々のリン配位子を使用することができるが、例えば、トリフェニルホスフィンやビス（ジフェニルホスフィノ）メタン等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、例えば、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常、０℃～２００℃、好ましくは２０℃～１５０℃であり、必要に応じてマイクロ波照射下で行うこともできる。反応時間は、反応温度、使用されるパラジウム触媒、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常、５分～７２時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。
（工程４－２：化合物（４－３）の製造工程）
　化合物（４－３）は、適当な不活性溶媒中、触媒存在下、水素雰囲気下で化合物（４－２）を反応させることにより製造される。本工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルムおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。触媒としては、接触還元反応で一般的に使用される種々の触媒を使用することができるが、例えば、パラジウム炭素や水酸化パラジウム等が挙げられる。反応時間は、通常、５分～４８時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～１００℃であり、好ましくは０℃～４０℃である。
（工程４－３：化合物（１－１ａ）の製造工程）
　化合物（１－１ａ）は、化合物（４－３）より、工程２－３に記載の方法に準じて製造される。
製造法５
　式（１－１）で表される化合物のうち、式（１－１ｂ）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、およびＨｙは、前記［項１］と同義であり；Ｗ２はハロゲンを表し；Ｐｒｏはアミノ基の保護基を表す。］
（工程５－１：化合物（５－２）の製造工程）
　化合物（５－２）は、適当な不活性溶媒中、アルキルリチウム存在下、化合物（３－２）と化合物（５－１）を反応させることにより製造される。化合物（５－１）は、市販の化合物、または公知の方法（例えば、国際公開第ＷＯ２００５／０５８８８８）により製造されたものを用いることができる。アミノ基の置換基Ｐｒｏとしては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。アルキルリチウムとしては、常法で使用される種々のアルキルリチウムを使用することができるが、例えば、ブチルリチウム等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が挙げられる。反応時間は、通常、５分～４８時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃であり、好ましくは－７８℃～４０℃である。
（工程５－２：化合物（１－１ｂ）の製造工程）
　化合物（１－１ｂ）は、化合物（５－２）より、工程２－３に記載の方法に準じて製造される。
製造法６
　式（１－１）で表される化合物のうち、式（１－１ｃ）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 ［式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、およびＨｙは、前記［項１］と同義であり；Ｑはハロゲンを表し；Ｐｒｏはアミノ基の保護基を表す。］
（工程６－１：化合物（６－１）の製造工程）
　化合物（６－１）は、適当な不活性溶媒中、ハロゲン化剤存在下、化合物（５－２）を反応させることにより製造される。アミノ基の置換基Ｐｒｏとしては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。Ｑにおけるハロゲンとしては、フッ素、塩素が挙げられる。ハロゲン化剤としては、常法で使用される種々のハロゲン化剤を使用することができるが、例えば、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド、オキシ塩化リン等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン、トルエン等が挙げられる。反応時間は、通常、５分～４８時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃であり、好ましくは－７８℃～４０℃である。
（工程６－２：化合物（１－１ｃ）の製造工程）
　化合物（１－１ｃ）は、化合物（６－１）より、工程２－３に記載の方法に準じて製造される。
製造法７
　式（１）で表される化合物のうち、式（１ｄ）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、およびＨｙは、前記［項１］と同義である。］
（工程７－１：化合物（１ｄ）の製造工程）
　化合物（１ｄ）は、適当な不活性溶媒中、トリホスゲンおよび塩基存在下、化合物（７－１）を反応させた後、化合物（１－１）と反応させることにより製造される。本工程において使用される塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、例えば、ピリジンやトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常、５分～４８時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃であり、好ましくは０℃～８０℃である。
製造法８
　式（１）で表される化合物のうち、式（１ｅ）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、およびＨｙは、前記［項１］と同義であり；Ｒ８は、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキルまたはシクロプロピルを表す。］
（工程８－１：化合物（１ｅ）の製造工程）
　化合物（１ｅ）は、化合物（８－１）と化合物（１－１）より、工程７－１に記載の方法に準じて製造される。
製造法９
　式（１）で表される化合物のうち、式（１ｅ）および式（１ｆ）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、およびＨｙは、前記［項１］と同義であり；Ｒ８は、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキルまたはシクロプロピルを表し；Ｐｒｏはアミノ基の保護基を表す。］
（工程９－１：化合物（９－２）の製造工程）
　化合物（９－２）は、化合物（９－１）と化合物（１－１）より、工程７－１に記載の方法に準じて製造される。アミノ基の置換基Ｐｒｏとしては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
（工程９－２：化合物（１ｆ）の製造工程）
　化合物（１ｆ）は、化合物（９－２）より、工程２－３に記載の方法に準じて製造される。
（工程９－３：化合物（１e）の製造工程）
　化合物（１ｅ）は、化合物（１ｆ）より、工程２－４に記載の方法に準じて製造される。
　前記で説明した製造法で用いている原料又は中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、若しくはそれに準じた方法によって合成することができる。
　前記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩基類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基類等が挙げられる。
　前記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；アセトン、メチルケトン等のケトン類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類等が挙げられる。これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また、反応の種類によっては、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
　式（１）で表される本発明の化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離又は精製することができる。それらの方法としては、例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶等が挙げられる。
　再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；ヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本発明の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、及び／又は質量分析法により容易に行える。
　また、前記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン等を足がかりに種々の側鎖を伸張すること、及びその際に必要に応じて前記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換及び側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.（１９９９）等を参照）によって行うことができる。
　式（１）で表される本発明の化合物には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては、例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒又は前記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸；酒石酸、ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸；カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸等）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（１）で表される本発明の化合物又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば、１－フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
　塩を形成させる温度としては、－５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５～約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒又は前記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
　パーキンソン病等のレビー小体病では、患者脳内に異常凝集したα－シヌクレインが認められる。従って、α－シヌクレイン凝集体を蓄積抑制または減少させる本願の薬剤は、これらの疾患に対して病態改善効果を発揮することが期待される。
また、当該凝集体が神経毒性を示し、神経脆弱性や神経細胞死を誘発し、発症、病態進行の原因となると考えられている。従って、α－シヌクレイン凝集体を伴う神経毒性や神経細胞死を抑制させる本願の薬剤は、パーキンソン病等のレビー小体病に対して病態改善効果を発揮することが期待される。
　神経伝達物質の産生は神経機能の一つであり、神経伝達物質の減少は神経脆弱性を示す。その神経脆弱性は、例えばドパミン神経においては、ドパミン代謝に関与するチロシン水酸化酵素量の減少によって示される。
　さらに、パーキンソン病等のレビー小体病においては脳波の異常が報告されている。脳波は神経同期活動の現れである。従って、α－シヌクレイン凝集体を伴う神経同期活動を正常化させる本願の薬剤は、これらの疾患に対して病態改善効果を発揮することが期待される。
　α－シヌクレイン凝集体量を測定するのに用いられる神経スフェロイドは、例えば、神経分化誘導下で、シヌクレオパチー関連遺伝子変異ヒトｉＰＳ細胞から作成した神経幹細胞やドーパミン（ＤＡ）神経前駆細胞を三次元培養することによって作成できる。三次元培養をした神経スフェロイドを用いて、α－シヌクレイン抗体を用いたタンパク質解析の手法で高分子量のα－シヌクレイン量を測定することにより、α－シヌクレイン凝集体量を評価することができる。
　また、三次元培養した神経スフェロイドを用いて、蛍光カルシウムプローブを用いたイメージング解析を行うことにより、同期神経発火を評価することができる。
　さらに、α－シヌクレイン凝集体量を測定する工程と、神経スフェロイドにおける同期神経発火を測定する工程を用いることにより、パーキンソン病病態を再現することができ、またパーキンソン病病態におけるα－シヌクレイン凝集体の蓄積抑制または減少作用をもつ薬剤を評価することができる。
　シヌクレオパチー関連遺伝子変異ヒトｉＰＳ細胞からの神経幹細胞への分化誘導は、例えば、健常人由来ｉＰＳ細胞株（クローン名201B7, 京都大学ｉＰＳ細胞研究所より入手）から樹立したＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異細胞を用い、StemFitAK03N培地（味の素社、Basic03）中37℃、5% CO2の条件で培養し、PSC Neuronal Induction Medium（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製, cat#A1647801）を用いて誘導することでできる。
　神経幹細胞の培養培地としては、例えば、以下の組成のものを用いることができる。
＜神経幹細胞の培養培地組成＞
Neurobasal 培地（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製 2113049）
Advanced DMEM/F-12培地（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製 12634028）
Neural Induction Supplement（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製 A1647801）
　神経幹細胞の神経スフェロイドへの分化誘導については、例えば、神経幹細胞（10000 cells/well）を96穴Ｕ字プレート(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製 cat#174929)に播種し、培養培地中、37℃、5% CO2の条件で培養し、分化誘導後２日目、４日目に半量培地交換しすることによって行うことができる。
　神経幹細胞の神経スフェロイドの分化培地としては、例えば、以下の組成のものを用いることができる。
＜神経スフェロイドの培養培地組成＞
BrainPhys Neuronal Medium (STEMCELL Technologies社製, cat#ST-05793)
NeuroCult SM1 Neuronal Supplement (STEMCELL Technologies社製, cat#05711)
N2 Supplement-A (STEMCELL Technologies社製, cat#07152)
20 ng/mL BDNF (Peprotech社製, cat#450－02)
20 ng/mL GDNF (Peprotech社製, cat#450－10)
1 mM dibutyryl cAMP (ナカライ社製, cat#11540－74)
200 nM ascorbic acid (ナカライ社製, cat#03420－52)
　シヌクレオパチー関連遺伝子変異ヒトｉＰＳ細胞からのドパミン神経前駆細胞への分化誘導については、例えば、ドパミン神経誘導キット（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製, cat#A3147701）を用いて、ＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異細胞や健常人由来ｉＰＳ細胞株から樹立したＧＢＡ１遺伝子ホモ変異細胞からドパミン神経前駆細胞を誘導することでできる。
　ドパミン神経前駆細胞の神経スフェロイドの分化誘導については、例えば、凍結保存したドパミン神経前駆細胞を、Floor Plate Cell expansionキット(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製、cat#A3165801)により、37℃、5% CO2の条件で培養し、ドパミン神経前駆細胞（10000 cells/well）を96穴Ｕ字プレート(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製 cat#174929)に播種し、培養培地中、37℃、5% CO2の条件で培養し、分化誘導後３、４日毎に半量培地交換することによって行うことができる。
　ドパミン神経前駆細胞のドパミン神経スフェロイドの培養培地としては、例えば以下の組成のものを用いることができる。
＜ドパミン神経スフェロイドの培養培地組成＞
BrainPhys Neuronal Medium (STEMCELL Technologies社製, cat#ST-05793)
Dopaminergic Neuron Maturation Supplement (サーモフィッシャーサイエンティフィック社製、cat#A3147401)
20 ng/mL BDNF (Peprotech社製, cat#450－02)
20 ng/mL GDNF (Peprotech社製, cat#450－10)
1 mM dibutyryl cAMP (ナカライ社製, cat#11540－74)
200 nM ascorbic acid (ナカライ社製, cat#03420－52)
　神経スフェロイドにおけるα－シヌクレイン凝集体量の測定については、例えば、分化誘導した神経スフェロイドを上記培養培地から取り出し、1% TritionX-100（ナカライ社製, cat#12967－32）を添加したＴＢＳ溶液（ナカライ社製, cat#12748-31）を加え、超音波破砕機によりタンパク質を抽出し、α－シヌクレイン抗体（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#AHB0261）によるSimple Westernシステムを用いた非還元状態でのタンパク質解析（Protein Simple社製, cat#SM-W008）により分子量約300 kD付近で示される波形について定量評価することにより行うことができる。
　神経スフェロイドにおける神経脆弱性の測定については、例えば、分化誘導したドパミン神経スフェロイドを、1% TritionX-100（ナカライ社製, cat#12967－32）を添加したＴＢＳ溶液（ナカライ社製, cat#12748-31）に移し、超音波破砕機によりタンパク質を抽出し、チロシン水酸化酵素抗体（Millipore社製, cat#AB152）によるSimple Westernシステムを用いた還元状態でのタンパク質解析（Protein Simple社製, cat#SM-W004）により分子量約60kD付近で示される波形について定量評価することにより行うことができる。
　神経スフェロイドにおける神経細胞死の測定については、例えば、分化誘導したドパミン神経スフェロイドを、1% TritionX-100（ナカライ社製, cat#12967－32）を添加したＴＢＳ溶液（ナカライ社製, cat#12748-31）に移し、超音波破砕機によりタンパク質を抽出し、cleaved caspase 3抗体（Cell singnaling Technology社製, cat#9664）によるSimple Westernシステムを用いた還元状態でのタンパク質解析（Protein Simple社製, cat#SM-W004）により分子量約20 kD付近で示される波形について定量評価することにより行うことができる。
　神経スフェロイドにおける異常な神経活動の測定については、、例えば、三次元培養をした神経スフェロイドによる蛍光カルシウムプローブを用いたイメージング解析を行うことにより、同期神経発火を測定することでできる。
　神経スフェロイドにおける同期神経発火の測定については、例えば、蛍光カルシウムプローブ（モレキュラー・デバイス社製，商品名FLIPR Calcium 6 Assay Bulk Kit, cat#R8191）を含む測定用培地を利用した、イメージング解析することによって行うことができる。
　測定用培地としては、例えば、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，cat#15630-080）、０．１％牛血清アルブミン（シグマアルドリッチ社製，cat#A9576）含有Ｈａｎｋ’ｓ緩衝液（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，cat#14065-056）を用いることができる。
　本発明の化合物は、脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
　前記の脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患としては、タウ、α－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、またはポリグルタミンが関与する中枢神経系疾患が挙げられる。
　前記のタウが関与する中枢神経系疾患としては、アルツハイマー病、前頭側頭葉型変性症等が挙げられ、α―シヌクレイン凝集体が関与する疾患としては、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ゴーシェ病、乳児神経軸索ジストロフィー等が挙げられ、ＴＤＰ－４３が関与する中枢神経系疾患としては、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉型変性症等が挙げられ、ポリグルタミンが関与する中枢神経系疾患としては、ハンチントン病、脊髄小脳失調症等が挙げられる。
　本願の化合物は、好ましくは、アルツハイマー病、前頭側頭葉型変性症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ゴーシェ病、乳児神経軸索ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、または脊髄小脳失調症の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
　本願の化合物は、より好ましくは、α－シヌクレイン凝集体が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
　本願の化合物は、更により好ましくは、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ゴーシェ病、または乳児神経軸索ジストロフィーの治療剤及び／又は予防剤として有用である。
　なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の化合物を有効成分として投与する行為である。
　本発明化合物及びこれを含有する医薬は、経口投与または非経口投与により、直接または適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
　添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
　投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口、または、静脈内、塗布、吸入および点眼等の非経口を挙げることができるが、好ましくは経口投与である。投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等を挙げることができるが、好ましくは錠剤である。これらの医薬組成物の投与量や投与回数は、投与形態、患者の疾患やその症状、患者の年齢や体重等によって異なり、一概に規定することができないが、通常は成人に対し１日あたり有効成分の量として約０．０００１～約５０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．００１～約１０００ｍｇの範囲、さらに好ましくは約０．１～約５００ｍｇの範囲、特に好ましくは約１～約３００ｍｇの範囲を１日１回または数回、好ましくは１日１～３回に分けて投与することができる。
　本発明化合物及びこれを含有する医薬は、その効果の増強および／または副作用の軽減を目的として、他の薬物と併用して用いることができる。例えば、L-dopa、ドパミンアゴニスト（例えば、ロピニロール塩酸塩、アポモルヒネ塩酸塩水和物等）、MAO-B阻害剤（例えば、セレギリン塩酸塩等）、カテコール-O-メチル転移酵素（COMT）阻害薬（例えば、エンタカポン等）、αSyn抗体（例えば、Prasenimab等）、またはその製薬学的に許容される塩等の中枢神経系疾患治療薬と併用することができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を、併用薬剤と略記する。
　本発明化合物及びこれを含有する医薬並びに併用薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。
　以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。本明細書において、例えば、「実施例１」は「実施例１の化合物」、「参考例１」は「参考例１の化合物」のように、実施例や参考例という言葉は化合物を意味する場合がある。なお、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
　明細書の記載を簡略化するために、参考例、実施例及び試験例において、以下に示すような略号を用いることもある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：ノルマルプロピル
ｉＰｒ：イソプロピル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
　ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｍは幅広い多重線及びＪは結合定数を意味する。
　高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ又はＢで付記する。
測定条件Ａ
検出機器：
ＭＳ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×３０ｍｍ
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
オーブン温度：４０℃
測定波長：２５４、２２０ｎｍ
移動層：Ａ液　０．０６％ ギ酸 水溶液
　　　　Ｂ液　０．０６％ ギ酸 アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ　時間（分）
　　１　　０．０－１．３　Ａ液：Ｂ液＝９８:２～４：９６
　　２　　１．３－１．５　Ａ液：Ｂ液＝４：９６～９８；２
測定条件Ｂ
検出機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣＭＳ
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６×５０ｍｍ
流速：１．８ｍＬ／ｍｉｎ
測定波長：２５４、２１４ｎｍ
移動層：Ａ液　１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム水溶液
Ｂ液　アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ　時間（分）
　　１　　０．０－１．５　Ａ液：Ｂ液＝９０:１０～５：９５
オーブン温度：５０℃
参考例１
５－（ピペリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（６．７ｇ）のシクロペンチルメチルエーテル／水（４／１）（１００ｍＬ）溶液に、５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（４．１ｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．６６ｇ）、炭酸セシウム（１２ｇ）を加え、１００℃で３０分撹拌した。室温に冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、アミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で簡易的に精製した。得られた粗精製物をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（５５％ｗｅｔ）（０．３０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液を一度セライトろ過し、メタノールで洗浄した後、得られたろ液の溶媒を減圧留去した。残渣を再度メタノール（５０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（５５％ｗｅｔ）（０．３０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した後、得られたろ液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。室温で１分撹拌した後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）で精製することにより参考例１（３．８ｇ）を得た。
LC/MS ([M+H]+/Rt(min)): 231.2/0.50（測定条件Ａ）
参考例２～１１
　参考例１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、表１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
参考例１２
５－（アゼチジン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　乾燥したシュレンクチューブ内に亜鉛粉末（０．３３ｇ）を加え、内部を窒素置換した。窒素雰囲気下、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）、ヨウ素（５１ｍｇ）を加え室温下５分間攪拌した。活性化させた亜鉛溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（０．１９ｍＬ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を添加し、４０℃で１時間攪拌した。調製したアルキル亜鉛溶液に、５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２３ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ）が溶解したＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を添加し８０℃で２時間攪拌した。反応溶液を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり滴下し反応の停止を行った。生じた沈殿物は吸引ろ過で取り除き、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物にクロロホルム（１．０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え２０分間還流した。室温へ冷却し、溶媒およびトリフルオロ酢酸を減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより参考例１２（７５ｍｇ）を得た。
LC/MS ([M+H]+/Rt(min)): 203.1/0.47（測定条件Ａ）
参考例１３
４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　乾燥した２口フラスコ内に５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ）を加え、内部を窒素置換した。窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え－７８℃に冷却した。２．６ｍｏｌ／Ｌのｎ－ブチルリチウムヘキサン溶液（５．１ｍＬ）を滴下し、－７８℃で１時間攪拌した。１－Ｂｏｃ－４－ピペリドン（１．８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を調製し、反応溶液に滴下し、滴下完了後に室温まで昇温させた。１時間後、反応溶液を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり滴下し反応の停止を行った。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧留去した後、アミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル ９５：５－０：１００）で簡易精製を行った。得られた粗生成物にクロロホルム（２．０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加え室温下３０分間攪拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）で精製することにより参考例１３（０．２３ｇ）を得た。
LC/MS ([M+H]+/Rt(min)): 247.1/0.46（測定条件Ａ）
参考例１４
５－（４－フルオロピペリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｗ１）の製造
　乾燥した２口フラスコ内に５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ）を加え、内部を窒素置換した。窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え－７８℃に冷却した。１．６ｍｏｌ／Ｌのｎ－ブチルリチウムヘキサン溶液（６．８ｍＬ）を滴下し、－７８℃で２０分攪拌した。１－Ｂｏｃ－４－ピペリドン（１．７６ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を調整し、反応溶液に滴下、滴下完了後に室温まで昇温させた。１時間後、反応溶液を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり滴下し反応の停止を行った。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧留去した後、アミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物Ｗ１（１．１８ｇ）を得た。
LC/MS ([M+H]+/Rt(min)): 347.2/0.93（測定条件Ａ）
ｂ）５－（４－フルオロピペリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（参考例１４）の製造
　化合物Ｗ１（０．１２ｇ）をクロロホルム（１．５ｍＬ）に溶解させ、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．２４ｍＬ）を加えた後、室温下３０分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、アミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で簡易的に精製した。得られた化合物をクロロホルム（０．５０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を作用させ、室温下５分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、トルエンで共沸することで過剰のＴＦＡを取り除いた。得られた粗生成物をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）で精製することにより参考例１４（１８ｍｇ）を得た。
LC/MS ([M+H]+/Rt(min)): 249.1/0.60（測定条件Ａ）
参考例１５～２１
　参考例１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、表２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
実施例１
（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　参考例１（３０ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に、３－メチルオキセタン－３－カルボン酸（１８ｍｇ）、トリエチルアミン（２７μＬ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ）を加え、室温下３０分間攪拌した。その後、炭酸セシウム（４２ｍｇ）を加え再び室温下３０分間攪拌した。反応溶液をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）で精製することにより実施例１（４１ｍｇ）を得た。
LC/MS ([M+H]+/Rt(min)): 329.2/0.75（測定条件Ａ）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.72 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.83 (2H, dd, J = 6.4, 8.8 Hz), 4.55-4.52 (1H, m), 4.28 (2H, t, 6.8 Hz), 3.18-3.05 (2H, m), 3.01-2.93 (1H, m), 2.67 (1H, t, J = 12 Hz), 1.85-1.81 (2H, brs), 1.72-1.57 (5H, m).
　実施例１の化合物は、下記の方法によっても合成することができる。
　参考例１の塩酸塩（１００ｍｇ）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に、３－メチルオキセタン－３－カルボン酸（５２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ）、５０％ ２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド 酢酸エチル溶液（０．４０ｍＬ）を加え、室温下１時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール）で精製することにより実施例１（９３ｍｇ）を得た。
実施例２～３２
　対応する原料化合物を用いて、実施例１の合成法に準じた方法により、表３に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
実施例３３
(３－メチルアゼチジン－３－イル)｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　参考例１（５０ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸（５６ｍｇ）、トリエチルアミン（４５μＬ）、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ）、炭酸セシウム（７１ｍｇ）を加えた。室温下１時間攪拌した後、反応溶液をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）で簡易精製し粗生成物を得た。得られた粗生成物をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ(１．０ｍＬ)を添加し、室温下５分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、アミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）で精製することで実施例３３（６５ｍｇ）を得た。
LC/MS ([M+H]+/Rt(min)): 328.2/0.60（測定条件Ａ）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.87 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.35-3.30 (1H, m), 3.16-3.07 (3H, m), 2.97 (1H, tt, J = 12, 3.6 Hz), 2.63 (1H, t, J = 12 Hz), 1.84 (2H, d, J = 12.8 Hz), 1.65-1.47 (5H, m). 
　実施例３３の化合物は、下記の方法によっても合成することができる。
　参考例１の塩酸塩（１００ｍｇ）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸（９７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ）、５０％ ２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド 酢酸エチル溶液（０．４０ｍＬ）を加え、室温下１時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール）で簡易精製し粗生成物を得た。得られた粗生成物をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ(１．０ｍＬ)を添加し、室温下１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、アミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール）で精製することで実施例３３（９０ｍｇ）を得た。
実施例３４～４０
　対応する原料化合物を用いて、実施例３３の合成法に準じた方法により、表４に示す化合物を得た。ただし、実施例が塩の場合、塩化の工程を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
実施例４１
（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　実施例３３（２０ｍｇ）のＴＨＦ（０．５０ｍL）溶液に、３６％ホルムアルデヒド水溶液（１９μＬ）、酢酸（５．２μＬ）を加え、室温下溶液を攪拌しながらナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（３９ｍｇ）を添加し３０分間攪拌した。反応溶液をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）で精製した。得られたオイル状化合物を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、室温下４ｍｏｌ／Ｌ塩酸の酢酸エチル溶液を作用させ実施例４１（１５ｍｇ）を得た。
LC/MS ([M+H]+/Rt(min)): 342.3/0.63（測定条件Ａ）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.6 (1H, brs), 8.72 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.52 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.13-4.12 (2H, m), 3.92-3.90 (2H, m),  3.32-3.29 (1H, m), 3.15 (1H, t, J = 12.8 Hz), 3.00 (1H, tt, J = 12, 3.2 Hz), 2.72 (3H, s), 1.91-1.83 (2H, m), 1.68-1.50 (5H, m).
実施例４２～４８
　対応する原料化合物を用いて、実施例４１の合成法に準じた方法により、表５に示す化合物を得た。ただし、実施例が塩ではない場合、塩化の工程は不要である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
実施例４９
（モルホリン－４－イル）｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　参考例１（３０ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に、モルホリン－４－カルボニルクロライド（１８μＬ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３４μＬ）を加え室温下１時間攪拌した。反応溶液をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）で精製することで実施例４９（４４ｍｇ）を得た。
LC/MS ([M+H]+/Rt(min)): 344.2/0.79（測定条件Ａ）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.74 (2H, d, J = 13.6 Hz), 3.58 (4H, m), 3.15 (4H, m), 2.93-2.83 (3H, m), 1.82-1.79 (2H, m), 1.70-1.59 (2H, m). 
実施例５０～５９
　対応する原料化合物を用いて、実施例１の合成法に準じた方法により、表６に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
実施例６０
（１，４－オキサゼパン－４－イル）｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン」－１－イル｝メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　１，４－オキサゼパン（６１ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にピリジン（９５ｍｇ）を加え、０℃に冷却した。トリホスゲン（７２ｍｇ）を加え、０℃で３０分攪拌した。ジイロプロピルエチルアミン（０．２３ｇ）および参考例１（６９ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。応溶液を濃縮し分取ＨＰＬＣで精製することで実施例６０（３１ｍｇ）を得た。
LC/MS ([M+H]+/Rt(min)): 357.9/1.54（測定条件Ｂ）
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.63 (1H, s), 7.74-7.72 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.83-3.79 (6H, m), 3.55-3.52 (4H, m), 2.95-2.90 (2H, m), 2.86-2.81 (1H, m), 2.02-2.00 (2H, m), 1.91 (2H, d, J = 11.0 Hz), 1.80-1.72 (2H, m).
実施例６１～６３
　対応する原料化合物を用いて、実施例６０の合成法に準じた方法により、表７に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
実施例６４～６５
　対応する原料化合物を用いて、実施例４１の合成法に準じた方法により、表８に示す化合物を得た。ただし、実施例が塩ではない場合、塩化の工程は実施しなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
実施例６６
［３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル］｛４－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　実施例３４（４６ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（４２ｍｇ）およびトリエチルアミン（７１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し分取ＨＰＬＣで精製することで実施例６６（１９ｍｇ）を得た。
LC/MS ([M+H]+/Rt(min)): 410.1/1.78（測定条件Ｂ）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.59 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 4.79 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.54-3.50 (4H, m), 3.41 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.26-3.17 (2H, m), 3.01 (2H, q, J = 9.2 Hz), 2.69 (1H, t, J = 12.8 Hz), 1.90 (2H, d, J = 12.8 Hz), 1.81-1.77 (1H, m), 1.69 (3H, s), 1.67-1.57 (1H, m).
実施例６７
（１－シクロプロピル－３－メチルアゼチジン－３－イル）｛４－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　実施例３４（４６ｍｇ）のエタノール（４．０ｍL）溶液に、（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（７３ｍｇ）、酢酸（１３ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ）を加え６０℃で終夜攪拌した。反応溶液を室温に冷却し濃縮後、分取ＨＰＬＣで精製することで実施例６７（２２ｍｇ）を得た。
LC/MS ([M+H]+/Rt(min)): 368.2/1.68（測定条件Ｂ）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.58 (1H, dd, J = 4.4, 0.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 4.81 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.53-3.50 (3H, m), 3.38-3.31 (2H, m), 3.25-3.12 (2H, m), 2.76-2.65 (1H, m), 1.89-1.84 (3H, m), 1.71-1.61 (2H, m), 1.59 (3H, s), 0.38-0.35 (4H, m).
試験例１：ＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異ヒトｉＰＳ細胞を用いた三次元培養での神経スフェロイドによるパーキンソン病病態（α－シヌクレイン凝集体蓄積）の再現試験
　健常人由来ｉＰＳ細胞株（クローン名201B7,京都大学ｉＰＳ細胞研究所より入手）から樹立したＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異細胞を、StemFitAK03N培地（味の素社、Basic03）を用いて37℃、5%CO2の条件で培養した。
　ｉＰＳ細胞からPSC Neuronal Induction Medium（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製, cat#A1647801）を用いて神経幹細胞を誘導し、細胞ストックを作成した。
　凍結保存した神経幹細胞を、培養培地中、37℃、5% CO2の条件で培養した。神経幹細胞の培養培地としては、以下の組成のものを用いた。
神経幹細胞の培養培地組成
Neurobasal 培地（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製 2113049）
Advanced DMEM/F-12培地（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製 12634028）
Neural Induction Supplement（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製 A1647801）
　神経幹細胞（10000 cells/well）を96穴Ｕ字プレート(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製 cat#174929)に播種し、培養培地中、37℃、5% CO2の条件で培養した。培養液は３～４日に１回、半量交換した。神経スフェロイドの培養培地としては、以下の組成のものを用いた。
BrainPhys Neuronal Medium (STEMCELL Technologies社製, cat#ST-05793)
NeuroCult SM1 Neuronal Supplement (STEMCELL Technologies社製, cat#05711)
N2 Supplement-A (STEMCELL Technologies社製, cat#07152)
20 ng/mL BDNF (Peprotech社製, cat#450－02)
20 ng/mL GDNF (Peprotech社製, cat#450－10)
1 mM dibutyryl cAMP (ナカライ社製, cat#11540－74)
200 nM ascorbic acid (ナカライ社製, cat#03420－52)
　分化誘導した神経スフェロイドを上記培養培地から取り出し、1% TritionX-100（ナカライ社製, cat#12967－32）を添加したＴＢＳ溶液（ナカライ社製, cat#12748-31）を加え、超音波破砕機によりタンパク質を抽出した。
　抽出したタンパク質についてα－シヌクレイン抗体（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#AHB0261）によるSimple Westernシステムを用いた非還元状態でのタンパク質解析（Protein Simple社製, cat#SM-W008）によりα－シヌクレイン凝集体量を測定し、分子量約300 kD付近で示される波形について定量評価した。
　α－シヌクレイン凝集体は培養７日目から培養９日目にかけて急激に増加した。培養９日目では、α－シヌクレイン凝集体がＰＬＡ２Ｇ６変異ｉＰＳ細胞から作成した神経スフェロイドは、健常人ｉＰＳ細胞由来神経スフェロイドと比較して５倍以上の凝集体量を示した。培養９日目以降は緩慢な増加傾向を示した。結果を図１に示す。
試験例２：ＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異ヒトｉＰＳ細胞から作成した神経スフェロイドを用いたα－シヌクレイン凝集体蓄積抑制評価
（１）ヒトｉＰＳ細胞から神経細胞への分化誘導
　PSC Neuronal Induction Medium（ThermoFisher社製, cat#A1647801）を用いてＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異細胞から神経幹細胞を誘導した。誘導した神経幹細胞から、三次元培養法を用いて神経スフェロイドを作製し、NeuroCult SM1 Neuronal Supplement、N2 Supplement-A、20 ng/mL BDNF、20 ng/mL GDNF、1mM dibutyryl cAMP、200 nM ascorbic acidを含むBrainPhys Neuronal Medium (STEMCELL Technologies社製, cat#ST-05793)を用いて維持した。培養液は分化誘導後２日目、４日目に半量交換した。
　試験化合物を最終濃度の２倍濃度液になるように培養液で希釈して、分化誘導４日後の半量交換の際に、各wellに２倍濃度液を等量添加した。
（２）α－シヌクレイン凝集体量の評価
　分化誘導９日後の神経スフェロイドから1% TritionX-100を添加したＴＢＳ溶液によりタンパク質を抽出し、α－シヌクレイン抗体（ThermoFisher社製,cat#AHB0261）によるSimple Westernシステムを用いたタンパク質解析（Protein Simple社製, cat#SM-W008）によりα－シヌクレイン凝集体量を測定した。
　DMSO溶液を添加した神経スフェロイドの凝集体量を100%として、各試験化合物を添加した神経スフェロイドの凝集体量を測定した。代表的化合物添加時の凝集体量を表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
試験例３：ＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異ヒトｉＰＳ細胞から作成した神経スフェロイドを用いたα－シヌクレイン凝集体蓄積減少評価
（１）ヒトｉＰＳ細胞から神経細胞への分化誘導
　PSC Neuronal Induction Medium（ThermoFisher社製, cat#A1647801）を用いてＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異細胞から神経幹細胞を誘導した。誘導した神経幹細胞から、三次元培養法を用いて神経スフェロイドを作製し、NeuroCult SM1 Neuronal Supplement、N2 Supplement-A、20 ng/mL BDNF、20 ng/mL GDNF、1 mM dibutyryl cAMP、200 nM ascorbic acidを含むBrainPhys Neuronal Medium (STEMCELL Technologies社製, cat#ST-05793)を用いて維持した。培養液は３～４日に１回、半量交換した。
　試験化合物を最終濃度の２倍濃度液になるように培養液で希釈して分化誘導１０日後の半量交換の際に、各wellに２倍濃度液を等量添加した。
（２）α－シヌクレイン凝集体量の評価
　分化誘導15日後の神経スフェロイドから1% TritionX-100を添加したＴＢＳ溶液によりタンパク質を抽出し、α－シヌクレイン抗体（ThermoFisher社製,cat#AHB0261）によるSimple Westernシステムを用いたタンパク質解析（Protein Simple社製, cat#SM-W008）によりα－シヌクレイン凝集体量を測定した。
　各試験化合物を添加した神経スフェロイドの凝集体量を測定した。DMSO溶液を添加した神経スフェロイドの凝集体量を100%として、代表的化合物添加時の凝集体量のデータ（％）を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
試験例４：ＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異ヒトｉＰＳ細胞から作成したドパミン神経スフェロイドによるパーキンソン病病態（α－シヌクレイン凝集体蓄積）の再現試験
　ドパミン神経誘導キット（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製, cat#A3147701）を用いてＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異細胞からドパミン神経前駆細胞を誘導し、細胞ストックを作成した。
　凍結保存したドパミン神経前駆細胞を、Floor Plate Cell expansionキット(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製、cat#A3165801)により、37℃、5% CO2の条件で培養した。
　まず、ドパミン神経前駆細胞（10000 cells/well）を96穴Ｕ字プレート(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製 cat#174929)に播種し、培養培地中、37℃、5% CO2の条件で培養した。培地交換は分化誘導後３、４日毎に半量交換した。ドパミン神経スフェロイドの培養培地としては、以下の組成のものを用いた。
BrainPhys Neuronal Medium (STEMCELL Technologies社製, cat#ST-05793)
Dopaminergic Neuron Maturation Supplement (サーモフィッシャーサイエンティフィック社製、cat#A3147401)
20 ng/mL BDNF (Peprotech社製, cat#450－02)
20 ng/mL GDNF (Peprotech社製, cat#450－10)
1 mM dibutyryl cAMP (ナカライ社製, cat#11540－74)
200 nM ascorbic acid (ナカライ社製, cat#03420－52)
　分化誘導したドパミン神経スフェロイドを上記培養培地から取り出し、1% TritionX-100（ナカライ社製, cat#12967－32）を添加したＴＢＳ溶液（ナカライ社製, cat#12748-31）を加え、超音波破砕機によりタンパク質を抽出した。
　抽出したタンパク質についてα－シヌクレイン抗体（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製, cat#AHB0261）によるSimple Westernシステムを用いた非還元状態でのタンパク質解析（Protein Simple社製, cat#SM-W008）によりα－シヌクレイン凝集体量を測定し、分子量約300 kD付近で示される波形について定量評価した。
　α－シヌクレイン凝集体は培養１０日目から培養２１日目にかけて急激に増加した。培養２１日目では、α－シヌクレイン凝集体がＰＬＡ２Ｇ６変異ｉＰＳ細胞から作成したドパミン神経スフェロイドは、健常人ｉＰＳ細胞由来ドパミン神経スフェロイドと比較して５倍以上の凝集体量を示した。培養２１日目以降は緩慢な増加傾向を示した。結果を図２に示す。
試験例５：ＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異ヒトｉＰＳ細胞から作成したドパミン神経スフェロイドを用いたα－シヌクレイン凝集体蓄積抑制評価
（１）ヒトｉＰＳ細胞から神経細胞への分化誘導
　ドパミン神経誘導キット（ThermoFisher社製, cat#A3147701）を用いてＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異細胞からドパミン神経前駆細胞を誘導した。誘導したドパミン神経前駆細胞から、三次元培養法を用いてドパミン神経スフェロイドを作製し、NeuroCult SM1 Neuronal Supplement、N2 Supplement-A,20 ng/mL BDNF、20 ng/mL GDNF、1 mM dibutyryl cAMP、200 nM ascorbic acidを含むBrainPhys Neuronal Medium (STEMCELL Technologies社製, cat#ST-05793)を用いて維持した。培養液は３～４日に１回、半量交換した。
　試験化合物を最終濃度の2倍濃度液になるように培養液で希釈して、分化誘導２１日後の半量交換の際に、各wellに２倍濃度液を等量添加した。
（２）α－シヌクレイン凝集体量の評価
　分化誘導２６日後のドパミン神経スフェロイドから1% TritionX-100を添加したＴＢＳ溶液によりタンパク質を抽出し、α－シヌクレイン抗体（ThermoFisher社製,cat#AHB0261）によるSimple Westernシステムを用いたタンパク質解析（Protein Simple社製, cat#SM-W008）によりα－シヌクレイン凝集体量を測定した。
　各試験化合物を添加した神経スフェロイドの凝集体量を測定した。DMSO溶液を添加した神経スフェロイドの凝集体量を100%として、代表的化合物添加時の凝集体量のデータ（％）を表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
試験例６：ＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異ヒトｉＰＳ細胞から作成したドパミン神経スフェロイドを用いた神経脆弱性の再現方法
（１）ヒトｉＰＳ細胞から神経細胞への分化誘導
　ドパミン神経誘導キット（ThermoFisher社製, cat#A3147701）を用いてＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異細胞からドパミン神経前駆細胞を誘導した。誘導したドパミン神経前駆細胞から、三次元培養法を用いてドパミン神経スフェロイドを作製し、NeuroCult SM1 Neuronal Supplement、N2 Supplement-A、20 ng/mL BDNF、20 ng/mL GDNF、1 mM dibutyryl cAMP、200 nM ascorbic acidを含むBrainPhys Neuronal Medium (STEMCELL Technologies社製, cat#ST-05793)を用いて維持した。培養液は３～４日に１回、半量交換した。
（２）チロシン水酸化酵素量の評価
　分化誘導２６日後のドパミン神経スフェロイドから1% TritionX-100を添加したＴＢＳ溶液によりタンパク質を抽出し、チロシン水酸化酵素抗体（Millipore社製,cat#AB152）によるSimple Westernシステムを用いたタンパク質解析（Protein Simple社製, cat#SM-W008）によりチロシン水酸化酵素量を測定した。結果を図３に示す。
試験例７：ＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異ヒトｉＰＳ細胞から作成したドパミン神経スフェロイドを用いた神経脆弱性の改善評価
（１）ヒトｉＰＳ細胞から神経細胞への分化誘導
　ドパミン神経誘導キット（ThermoFisher社製, cat#A3147701）を用いてＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異細胞からドパミン神経前駆細胞を誘導する。誘導したドパミン神経前駆細胞から、三次元培養法を用いてドパミン神経スフェロイドを作製し、NeuroCult SM1 Neuronal Supplement、N2 Supplement-A、20 ng/mL BDNF、20 ng/mL GDNF、1 mM dibutyryl cAMP、200 nM ascorbic acidを含むBrainPhys Neuronal Medium (STEMCELL Technologies社製, cat#ST-05793)を用いて維持する。培養液は３～４日に１回、半量交換する。
　試験化合物を最終濃度の２倍濃度液になるように培養液で希釈して、分化誘導２１日後の半量交換の際に、各wellに２倍濃度液を等量添加する。
（２）チロシン水酸化酵素量の評価
　分化誘導２６日後のドパミン神経スフェロイドから1% TritionX-100を添加したＴＢＳ溶液によりタンパク質を抽出し、チロシン水酸化酵素抗体（Millipore社製,cat#AB152）によるSimple Westernシステムを用いたタンパク質解析（Protein Simple社製, cat#SM-W008）によりチロシン水酸化酵素量を測定する。
試験例８：ＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異ヒトｉＰＳ細胞から作成した神経スフェロイドを用いた神経細胞死の再現方法
（１）ヒトｉＰＳ細胞から神経細胞への分化誘導
　ドパミン神経誘導キット（ThermoFisher社製, cat#A3147701）を用いてＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異細胞からドパミン神経前駆細胞を誘導した。誘導したドパミン神経前駆細胞から、三次元培養法を用いてドパミン神経スフェロイドを作製し、NeuroCult SM1 Neuronal Supplement、N2 Supplement-A、20 ng/mL BDNF、20 ng/mL GDNF、1 mM dibutyryl cAMP、200 nM ascorbic acidを含むBrainPhys Neuronal Medium (STEMCELL Technologies社製, cat#ST-05793)を用いて維持した。培養液は３～４日に１回、半量交換した。
（２）神経細胞死の評価
　分化誘導３５日目から培養液中に10μMドパミンを添加し、分化誘導４０日後のドパミン神経スフェロイドから1% TritionX-100を添加したＴＢＳ溶液によりタンパク質を抽出し、cleaved caspase 3抗体（Cell singnaling Technology社製,cat#9664）によるSimple Westernシステムを用いたタンパク質解析（Protein Simple社製, cat#SM-W008）により神経細胞死量を測定した。結果を図４に示す。
試験例９： ＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異ヒトｉＰＳ細胞から作成した神経スフェロイドを用いた神経細胞死の抑制評価
（１）ヒトｉＰＳ細胞から神経細胞への分化誘導
　ドパミン神経誘導キット（ThermoFisher社製, cat#A3147701）を用いてＰＬＡ２Ｇ６遺伝子変異細胞からドパミン神経前駆細胞を誘導する。誘導したドパミン神経前駆細胞から、三次元培養法を用いてドパミン神経スフェロイドを作製し、NeuroCult SM1 Neuronal Supplement、N2 Supplement-A、20 ng/mL BDNF、20 ng/mL GDNF、1 mM dibutyryl cAMP、200 nM ascorbic acidを含むBrainPhys Neuronal Medium (STEMCELL Technologies社製, cat#ST-05793)を用いて維持する。培養液は３～４日に１回、半量交換する。
　試験化合物を最終濃度の２倍濃度液になるように培養液で希釈して、分化誘導３５日後の半量交換の際に、10μMドパミンと共に各wellに２倍濃度液を等量添加する。
（２）神経細胞死の評価
　分化誘導４０日後のドパミン神経スフェロイドから1% TritionX-100を添加したＴＢＳ溶液によりタンパク質を抽出し、cleaved caspase 3抗体（Cell singnaling Technology社製,cat#9664）によるSimple Westernシステムを用いたタンパク質解析（Protein Simple社製, cat#SM-W008）により神経細胞死量を測定する。
試験例１０：ＧＢＡ１遺伝子変異ヒトｉＰＳ細胞を用いた三次元培養での神経スフェロイドによるパーキンソン病病態（α－シヌクレイン凝集体蓄積）の再現方法
　健常人由来ｉＰＳ細胞株から樹立したＧＢＡ１遺伝子ホモ変異細胞を、StemFitAK03N培地（味の素社、Basic03）を用いて37℃、5% CO2の条件で培養した。
　ドパミン神経誘導キット（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製, cat#A3147701）を用いてＧＢＡ１遺伝子ホモ変異ｉＰＳ細胞からドパミン神経前駆細胞を誘導し、細胞ストックを作成した。
　凍結保存したドパミン神経前駆細胞を、Floor Plate Cell expansionキット(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製、cat#A3165801)により、37℃、5% CO2の条件で培養した。
　ドパミン神経前駆細胞（10000 cells/well）を96穴Ｕ字プレート(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製 cat#174929)に播種し、培養培地中、37℃、5% CO2の条件で培養した。培地交換は分化誘導後３、４日毎に半量交換した。ドパミン神経スフェロイドの培養培地としては、以下の組成のものを用いた。
BrainPhys Neuronal Medium (STEMCELL Technologies社製, cat#ST-05793)
Dopaminergic Neuron Maturation Supplement (サーモフィッシャーサイエンティフィック社製、cat#A3147401)
20 ng/mL BDNF (Peprotech社製, cat#450－02)
20 ng/mL GDNF (Peprotech社製, cat#450－10)
1 mM dibutyryl cAMP (ナカライ社製, cat#11540－74)
200 nM ascorbic acid (ナカライ社製, cat#03420－52)
　分化誘導したドパミン神経スフェロイドを上記培養培地から取り出し、1% TritionX-100（ナカライ社製, cat#12967－32）を添加したＴＢＳ溶液（ナカライ社製, cat#12748-31）を加え、超音波破砕機によりタンパク質を抽出した。
　抽出したタンパク質についてα－シヌクレイン抗体（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#AHB0261）によるSimple Westernシステムを用いた非還元状態でのタンパク質解析（Protein Simple社製, cat#SM-W008）によりα－シヌクレイン凝集体量を測定し、分子量約300 kD付近で示される波形について定量評価した。
　α－シヌクレイン凝集体は培養21日目から培養40日目にかけて急激に増加し、培養４０日目において凝集体量は飽和に達し、それ以降は量に変化は認められなかった。結果を図５に示す。
試験例１１：ＧＢＡ１遺伝子変異ヒトｉＰＳ細胞から作成したドパミン神経スフェロイドを用いたα－シヌクレイン凝集体蓄積減少評価
（１）ヒトｉＰＳ細胞から神経細胞への分化誘導
　ドパミン神経誘導キット（ThermoFisher社製, cat#A3147701）を用いてＧＢＡ１遺伝子変異細胞からドパミン神経前駆細胞を誘導した。誘導したドパミン神経前駆細胞から、三次元培養法を用いてドパミン神経スフェロイドを作製し、NeuroCult SM1 Neuronal Supplement、N2 Supplement-A、20 ng/mL BDNF、20 ng/mL GDNF、1 mM dibutyryl cAMP、200 nM ascorbic acidを含むBrainPhys Neuronal Medium (STEMCELL Technologies社製, cat#ST-05793)を用いて維持した。培養液は３～４日に１回、半量交換した。
　試験化合物を最終濃度の２倍濃度液になるように培養液で希釈して、分化誘導４０日後の半量交換の際に、各wellに２倍濃度液を等量添加した。
（２）α－シヌクレイン凝集体量の評価
　分化誘導４４日後のドパミン神経スフェロイドから1% TritionX-100を添加したＴＢＳ溶液によりタンパク質を抽出し、α－シヌクレイン抗体（ThermoFisher社製,cat#AHB0261）によるSimple Westernシステムを用いたタンパク質解析（Protein Simple社製, cat#SM-W008）によりα－シヌクレイン凝集体量を測定した。
　各試験化合物を添加した神経スフェロイドの凝集体量を測定した。DMSO溶液を添加した神経スフェロイドの凝集体量を100%として、代表的化合物添加時の凝集体量のデータ（％）を表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
試験例１２：ＧＢＡ１遺伝子変異ヒトｉＰＳ細胞を用いた三次元培養での神経スフェロイドによる同期発火異常の確認
　健常人由来ｉＰＳ細胞株から樹立したＧＢＡ１遺伝子ホモ変異細胞を、StemFitAK03N培地（味の素社、Basic03）を用いて37℃、5% CO2の条件で培養する。
　ドパミン神経誘導キット（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製, cat#A3147701）を用いてＧＢＡ１遺伝子ホモ変異ｉＰＳ細胞からドパミン神経前駆細胞を誘導し、細胞ストックを作成する。
　凍結保存したドパミン神経前駆細胞を、Floor Plate Cell expansionキット(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製、cat#A3165801)により、37℃、5% CO2の条件で培養する。
　ドパミン神経前駆細胞（10000 cells/well）を96穴Ｕ字プレート(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製 cat#174929)に播種し、培養培地中、37℃、5% CO2の条件で培養する。培地交換は分化誘導後３、４日毎に半量交換する。ドパミン神経スフェロイドの培養培地としては、以下の組成のものを用いる。
BrainPhys Neuronal Medium(STEMCELL Technologies社製, cat#ST-05793)
Dopaminergic Neuron Maturation Supplement (サーモフィッシャーサイエンティフィック社製、cat#A3147401)
20 ng/mL BDNF (Peprotech社製, cat#450－02)
20 ng/mL GDNF (Peprotech社製, cat#450－10)
1 mM dibutyryl cAMP (ナカライ社製, cat#11540－74)
200 nM ascorbic acid (ナカライ社製, cat#03420－52)
　分化誘導４０日目以降に培養液を半量除去し、蛍光カルシウムプローブ（モレキュラー・デバイス社製，商品名FLIPR Calcium 6 Assay Bulk Kit, cat#R8191）を含む測定用培地を残りの培地の等量添加し、３０分静置した後測定する。測定用培地は２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，cat#15630-080）、０．１％牛血清アルブミン（シグマアルドリッチ社製，cat#A9576）含有Ｈａｎｋ’ｓ緩衝液（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，cat#14065-056）を用いる。撮影は一秒につき一フレーム取得する。
試験例１３：ＧＢＡ１遺伝子変異ヒトｉＰＳ細胞から作成したドパミン神経スフェロイドを用いた同期発火異常改善評価試験
（１）ヒトｉＰＳ細胞から神経細胞への分化誘導
　ドパミン神経誘導キット（ThermoFisher社製, cat#A3147701）を用いてＧＢＡ１遺伝子変異細胞からドパミン神経前駆細胞を誘導する。誘導したドパミン神経前駆細胞から、三次元培養法を用いてドパミン神経スフェロイドを作製し、NeuroCult SM1 Neuronal Supplement、N2 Supplement-A、20 ng/mL BDNF、20 ng/mL GDNF、1 mM dibutyryl cAMP、200 nM ascorbic acidを含むBrainPhys Neuronal Medium (STEMCELL Technologies社製), cat#ST-05793)を用いて維持する。培養液は３～４日に１回、半量交換する。
試験化合物を最終濃度の２倍濃度液になるように培養液で希釈して、分化誘導４０日後の半量交換の際に、各wellに２倍濃度液を等量添加した。
（２）同期発火の評価
　分化誘導４４日後のドパミン神経スフェロイドの培養液を半量交換し、蛍光カルシウムプローブ（モレキュラー・デバイス社製,商品名FLIPR Calcium 6 Assay Bulk Kit, cat#R8191）を含む測定用培地を残りの培地の等量添加し、30分静置した後測定する。測定用培地は２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，cat#15630-080）、０．１％牛血清アルブミン（シグマアルドリッチ社製，cat#A9576）含有Ｈａｎｋ’ｓ緩衝液（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，cat#14065-056）を用いる。撮影は一秒につき一フレーム取得する。
　本発明化合物は、α－シヌクレイン凝集体の蓄積抑制または減少作用を示すことから、脳内タンパク質の異常凝集体の蓄積抑制または減少作用により特徴づけられる中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤として有用である。また、本発明は、神経スフェロイドによるパーキンソン病病態の再現方法、およびそれを用いたα－シヌクレイン凝集体量の評価方法として有用である。
　以上で説明したように、式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、α－シヌクレイン凝集体抑制または減少作用を示す。したがって、式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、α－シヌクレイン凝集体が関与するパーキンソン病やレビー正体型認知症などの中枢神経疾患に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。

Claims (47)

  1. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｘは、酸素またはＮＲ７を表し、
    　Ｒ７は、水素、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、またはシクロプロピルを表し、
    　Ｙは、ＣＨまたは窒素を表し、
    　ｍは、０、１または２を表し、
    　ｎは、０または１を表し、
    　ｒは、０、１、２、３または４を表し、
    　ｓは、０、１または２を表し、
    （ただし、ｓ＝０のとき、ＹはＣＨ、かつｒは１、２、３、または４であり、
    ｓ＝１のとき、ＹはＣＨ、かつｒは０、１、２、または３であり、
    ｓ＝２のとき、ｒは１または２である）
    　Ｒ１は、水素、ハロゲン、メチルまたはヒドロキシを表し、
    　Ｒ２は、水素、ハロゲン、メチルまたはヒドロキシを表し、
    　Ｒ３は、水素、またはＣ１－３アルキルを表し、
    　Ｒ４は、水素、またはＣ１－３アルキルを表し、
    ここにおいて、Ｒ３とＲ４は一緒になって、架橋したメチレンまたはエチレンを形成していてもよく、
    　Ｒ５は、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
    　Ｒ６は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
    　Ｈｙは、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、またはピラジン環を表し、
    ここにおいて、
    （Ｉ）Ｒ５およびＲ６を含むＨｙが５－フルオロピリジン－２－イルであり、かつｍおよびｎが１であるとき、ｒは０かつｓは１であり、
    （ＩＩ）Ｒ５およびＲ６を含むＨｙが６－メトキシピリジン－３－イルであり、かつｍおよびｎが１であり、かつＸが酸素であるとき、ｒは０かつｓは１であり、
    （ＩＩＩ）Ｒ５およびＲ６を含むＨｙが５－メトキシピリジン－２－イルであり、かつｍおよびｎが１であり、かつＸがＮＲ７であるとき、ｒは０かつｓは１であり、
    （ＩＶ）Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が水素であるとき、ｒは０かつｓは１であり、
    ただし、
    （Ｉ’）Ｒ５およびＲ６を含むＨｙは４，６－ジメチルピリミジン－２－イル、または、５－ブロモピリミジン－２－イルでなく、
    （ＩＩ’）Ｒ５およびＲ６を含むＨｙが５－クロロピリジン－２－イルであるとき、ｍおよびｎは１であり、かつＲ１およびＲ２は共に水素ではなく、
    ただし、以下の化合物
    （ＩＩＩ’）（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）｛３－（２－メトキシピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル｝メタノン、および
    （ＩＶ’）（３－エトキシオキセタン－３－イル）［３－｛４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル｝ピロリジン－１－イル］メタノン、
    を除く］
    で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  2. 　ｍが、１であり、
    　ｎが、１である、
    請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素、メチル、またはフッ素である、
    請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ１およびＲ２が、水素である、
    請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. 　Ｘが、酸素、ＮＨまたはＮＭｅである、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ３が、水素である、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. 　Ｒ４が、メチルまたはエチルである、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  8. 　Ｙが、ＣＨである、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. 　ｓが１である、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  10. 　ｒが０、およびｓが１である、
    請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  11. 　式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、
    　Ｘは、酸素、ＮＨまたはＮＭｅを表し、
    　Ｒ４は、メチルまたはエチルを表し、
    　Ｒ５は、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
    　Ｒ６は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
    　Ｈｙは、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、またはピラジン環を表し、
    ただし、
    Ｒ５およびＲ６を含むＨｙは、５－クロロピリジン－２－イルではない］
    で表される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  12. 　Ｈｙが、ピリジン環である、
    請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  13. 　Ｒ５が、トリフルオロメチルである、
    請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  14. 　Ｈｙが、ピリジン－３－イルである、
    請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  15. 　Ｘが、酸素である、
    請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  16. 　Ｒ４が、メチルである、
    請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  17. 　Ｘが、ＮＨまたはＮＭｅである、
    請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  18. 　Ｘが、ＮＭｅである、
    請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  19. 　以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    　（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン、
    　（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン、
    　（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン、
    　（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン、
    　｛４－［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝（３－メチルオキセタン－３－イル）メタノン、
    　（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン、
    　（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン、
    　（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン、
    　（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン、および
    　（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン。
  20. 　以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    　（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン、
    　（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン、
    　｛４－［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝（３－メチルオキセタン－３－イル）メタノン、
    　（３－メチルオキセタン－３－イル）｛４－［４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン、
    　（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン、および
    　（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－イル｝メタノン。
  21. 　請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  22. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、
    　Ｘは、酸素またはＮＲ７を表し、
    　Ｒ７は、水素、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、またはシクロプロピルを表し、
    　Ｙは、ＣＨまたは窒素を表し、
    　ｍは、０、１または２を表し、
    　ｎは、０または１を表し、
    　ｒは、０、１、２、３または４を表し、
    　ｓは、０、１または２を表し、
    （ただし、ｓ＝０のとき、ＹはＣＨ、かつｒは１、２、３、または４であり、
    ｓ＝１のとき、ＹはＣＨ、かつｒは０、１、２、または３であり、
    ｓ＝２のとき、ｒは１または２である）
    　Ｒ１は、水素、ハロゲン、メチルまたはヒドロキシを表し、
    　Ｒ２は、水素、ハロゲン、メチルまたはヒドロキシを表し、
    　Ｒ３は、水素、またはＣ１－３アルキルを表し、
    　Ｒ４は、水素、またはＣ１－３アルキルを表し、
    ここにおいて、Ｒ３とＲ４は一緒になって、架橋したメチレンまたはエチレンを形成していてもよく、
    　Ｒ５は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
    　Ｒ６は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
    　Ｈｙは、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、またはピラジン環を表す］
    で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患の治療剤又は予防剤。
  23. 　ｍが、１であり、
    　ｎが、１である、
    請求項２２に記載の治療剤又は予防剤。
  24. 　Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素、メチル、またはフッ素である、
    請求項２２又は２３に記載の治療剤又は予防剤。
  25. 　Ｒ１およびＲ２が、水素である、
    請求項２２又は２３に記載の治療剤又は予防剤。
  26. 　Ｘが、酸素、ＮＨまたはＮＭｅである、
    請求項２２～２５のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
  27. 　Ｒ３が、水素である、
    請求項２２～２６のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
  28. 　Ｒ４が、メチルまたはエチルである、
    請求項２２～２７のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
  29. 　Ｙが、ＣＨである、
    請求項２２～２８のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
  30. 　ｓが１である、
    請求項２２～２９のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
  31. 　ｒが０、およびｓが１である、
    請求項２２～３０のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
  32. 　式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、
    　Ｘは、酸素、ＮＨまたはＮＭｅを表し、
    　Ｒ４は、メチルまたはエチルを表し、
    　Ｒ５は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
    　Ｒ６は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
    　Ｈｙは、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、またはピラジン環を表す］
    で表される、請求項２２に記載の治療剤又は予防剤。
  33. 　Ｈｙが、ピリジン環である、
    請求項２２～３２のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
  34. 　Ｒ５が、トリフルオロメチルである、
    請求項２２～３３のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
  35. 　Ｈｙが、ピリジン－３－イルである、
    請求項２２～３４のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
  36. 　Ｘが、酸素である、
    請求項２２～３５のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
  37. 　Ｒ４が、メチルである、
    請求項２２～３６のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
  38. 　Ｘが、ＮＨまたはＮＭｅである、
    請求項２２～３５のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
  39. 　Ｘが、ＮＭｅである、
    請求項２２～３５のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
  40. 　脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患が、タウ、α－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、またはポリグルタミンが関与する中枢神経系疾患である、請求項２２～３９のいずれか一項に記載の治療剤または予防剤。
  41. 　脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患が、アルツハイマー病、前頭側頭葉型変性症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ゴーシェ病、乳児神経軸索ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、または脊髄小脳失調症である、請求項２２～３９のいずれか一項に記載の治療剤または予防剤。
  42. 　脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患が、α－シヌクレインが関与する中枢神経系疾患である、請求項２２～３９のいずれか一項に記載の治療剤または予防剤。
  43. 　脳内のタンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患が、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ゴーシェ病、または乳児神経軸索ジストロフィーである、請求項２２～３９のいずれか一項に記載の治療剤または予防剤。
  44. 　請求項２２～３９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、L-dopa、ドパミンアゴニスト、MAO-B阻害剤、カテコール-O-メチル転移酵素（COMT）阻害薬、αSyn抗体およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み合わせてなる、脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患の治療剤または予防剤。
  45. 　L-dopa、ドパミンアゴニスト、MAO-B阻害剤、カテコール-O-メチル転移酵素（COMT）阻害薬、αSyn抗体およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤と併用して脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患を治療または予防するための、請求項２２～３９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  46. 　式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、
    　Ｒ４は、メチルまたはエチルを表し、
    　Ｒ５は、トリフルオロメチルを表し、
    　Ｒ６は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
    　Ｈｙは、ピリジン－３－イルを表す。］
    で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    下記の工程１を含む製造方法；
    (工程１)式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＨｙは、上記と同じ基を表す。]
    で表される化合物またはその塩と式（５）:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、Ｒ４は、上記と同じ基を表し、
    　Ａは、ＯＨまたはハロゲンを表す。］
    で表される化合物またはその塩を縮合して、式（３）で表される化合物またはその製薬的に許容される塩を製造する工程。
  47. 　式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、
    　Ｒ４は、メチルを表し、
    　Ｒ５は、トリフルオロメチルを表し、
    　Ｒ６は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシを表し、
    　Ｈｙは、ピリジン－３－イルを表す。］
    で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    下記の工程１～３を含む製造方法；
    (工程１)　式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＨｙは、上記と同じ基を表す。]
    で表される化合物またはその塩と式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、Ｒ４は、上記と同じ基を表し、
    　Ａは、ＯＨまたはハロゲンを表し、
    　Ｐｒｏは、アミノ基の保護基を表す。］
    で表される化合物またはその塩を縮合して、式（８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｈｙ、およびＰｒｏは、上記と同じ基を表す。]
    で表される化合物またはその塩を製造する工程、
    (工程２)　式（８）で表される化合物またはその塩のアミノ基の保護基を脱保護して、式（９）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＨｙは、上記と同じ基を表す。]
    で表される化合物またはその塩を製造する工程、
    (工程３)　式（９）で表される化合物またはその塩を、還元剤存在下でホルムアルデヒド又はその等価体と反応して、式（６）で表される化合物またはその製薬的に許容される塩を製造する工程。
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