KR20070112381A

KR20070112381A - 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1ｈ)-온의 결정 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR20070112381A
Application number: KR1020077020551A
Authority: KR
Inventors: 히토시 하라다; 히로시 이시하라; 요시아키 사토; 히로유키 치바; 테이지 타키가와
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2005-03-21
Filing date: 2006-03-20
Publication date: 2007-11-23
Also published as: CN101103025A; EP1862463A4; EP2210889A1; CN101103025B; CA2596737A1; AU2006225700B2; CA2596735A1; WO2006101082A1; CN101928282B; EP1840128A4; AU2006225699A1; CN101103024B; IL209568A0; CN101103024A; CA2596735C; IL209568A; JP5027654B2; WO2006101081A1; KR20070112368A; IL184983A0

Abstract

분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2˚) 12.8˚, 18.1˚ 및/또는 23.5˚에서 회절 피크를 갖는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정은, 빛에 대한 안정성에 우수하기 때문에 변비증 등의 질환의 예방·치료제의 유효 성분으로서 적합하다.

Description

5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1Ｈ)-온의 결정 및 그 제조 방법 {CRYSTAL OF 5-[2-AMINO-4-(2-FURYL)PYRIMIDIN-5-YL]-1-METHYLPYRIDIN-2(1H)-ONE AND PROCESS FOR PRODUCTION THE SAME}

본 발명은, 변비증 등의 여러 가지 질환의 예방·치료에 유효한 화합물인 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정(A형 결정) 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온은, 아데노신 수용체 길항 작용을 가지며, 변비증 등의 여러 가지 질환의 예방·치료에 유효한 화합물이다(특허 문헌 1 참조). 또한, 특허 문헌 1의 실시예 16에는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온이 결정으로서 얻어진 것이 기재되어 있다.

[특허 문헌 1] 국제 공개 제03/035639호 팸플릿

발명이 해결하고자 하는 과제

의약의 유효 성분은, 일정 품질의 제품을 안정적으로 공급해야 한다. 이 때문에 의약의 유효 성분이 결정성 물질로서 얻어지는 경우는 단일의 결정형으로 이루어지면서, 빛 등에 대하여 안정적인 것 등의 양호한 물성을 갖는 것이 바람직하다. 그래서 본 발명은 양호한 물성을 갖는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정을 제공하는 것을 목적으로 한다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은, 정력적으로 연구를 거듭한 결과, 특허 문헌 1에 개시한 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정(이하, B형 결정이라 함)과는 결정 구조가 다르면서, B형 결정보다 빛에 대한 안정성에 우수한 신규 결정(이하, A형 결정이라 함)을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 이하의 [1] 내지 [3]을 제공한다.

[1] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2˚) 12.8˚, 18.1˚ 및/또는 23.5˚에서 회절 피크를 갖는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정.

[2] ¹³C 고체 핵자기 공명 스펙트럼(이하, ¹³C 고체 NMR 스펙트럼이라함)에 있어서, 화학 시프트 약 113.1 ppm 및/또는 약 140.8 ppm에서 피크를 갖는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정.

[3] 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 용매에 가열 용해한 후에, 서랭하여 정석시키는 것을 특징으로 하는 [1] 또는 [2]에 기재한 결정의 제조 방법.

발명의 효과

본 발명의 A형 결정은, 빛에 대하여 안정적인 것 등의 양호한 물성을 가지며, 변비증 등의 여러 가지 질환의 예방·치료제의 유효 성분으로서 사용하는 데에 적합하다.

도 1은 실시예 1에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 2는 비교예 1에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 3은 비교예 2에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 4는 실시예 1에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴의 온도 변화를 나타내는 도면이다.

도 5는 비교예 2에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴의 온도 변화를 나타내는 도면이다.

도 6은 실시예 1 및 비교예 2에서 얻어진 결정의 DSC 패턴을 나타내는 도면이다.

도 7은 도 6의 DSC 패턴의 40℃ 내지 230℃의 범위의 확대도이다.

도 8은 실시예 1에서 얻어진 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

도 9는 비교예 2에서 얻어진 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

도 10은 실시예 1에서 얻어진 결정의 적외 흡수 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

도 11은 비교예 2에서 얻어진 결정의 적외 흡수 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

A형 결정

본 발명의 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정(A형 결정)은, 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2˚) 12.8˚, 18.1˚ 및/또는 23.5˚에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 또한 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 113.1 ppm 및/또는 약 140.8 ppm에서 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 분말 X선 회절 및 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서의 이들의 특징적인 피크는, 특허 문헌 1의 실시예 16에 기재한 결정(B형 결정)에서는 관찰되지 않는다. A형 결정의 전형적인 분말 X선 회절 패턴 및 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼은 각각 도 1 및 도 8이다. 또한, A형 결정의 전형적인 적외 흡수 스펙트럼은 도 10이다. A형 결정은 B형 결정에 비해 빛에 대하여 안정성이 높다.

일반적으로, 분말 X선 회절에 있어서의 회절 각도(2θ)는 회절 각도 ±0.2˚ 의 범위 내에서 오차가 생길 수 있기 때문에, 상기한 회절 각도의 값은 ±0.2˚의 범위 내의 수치를 포함하는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서 분말 X선 회절에 있어서의 피크의 회절 각도가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 피크의 회절 각도가 ±0.2˚의 오차에서 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.

구체적으로는, 본 명세서에 있어서 「회절 각도(2θ±0.2˚) 12.8˚에서 회절 피크를 갖는다」란 「회절 각도(2θ) 12.6˚ 내지 13.0˚의 범위 내에 회절 피크를 갖는다」라는 것을 의미하고, 「회절 각도(2θ±0.2˚) 18.1˚에서 회절 피크를 갖는다」란 「회절 각도(2θ) 17.9˚ 내지 18.3˚의 범위 내에 회절 피크를 갖는다」라는 것을 의미하며, 「회절 각도(2θ±0.2˚) 23.5˚에서 회절 피크를 갖는다」란 회절 각도(2θ) 23.3˚ 내지 23.7˚의 범위 내에 회절 피크를 갖는다」라는 것을 의미한다. 또한 「회절 각도(2θ±0.2˚) 12.8˚, 18.1˚ 및/또는 23.5˚에서 회절 피크를 갖는다」란, 상기 회절 피크 중 적어도 하나의 회절 피크를 갖는다는 것을 의미한다.

본 명세서에 있어서 「화학 시프트 약 113.1 ppm에서 피크를 갖는다」란, 「통상의 측정 조건으로써 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼 측정을 행하고, 화학 시프트 113.1 ppm과 실질적으로 동등한 피크를 갖는다」는 것을 의미하며, 「화학 시프트 약 140.8 ppm에서 피크를 갖는다」란 「통상의 측정 조건으로써 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼 측정을 행하고, 화학 시프트 140.8 ppm과 실질적으로 동등한 피크를 갖는다」는 것을 의미한다. 또한, 「화학 시프트 약 113.1 ppm 및/또는 약 140.8 ppm에서 피크를 갖는다」란, 상기 피크 중 적어도 하나의 피크를 갖는 것을 의미한다.

A형 결정의 제조 방법

본 발명의, 상기 A형 결정의 제조 방법은 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 용매에 가열 용매한 후에, 서서히 냉각하여 정석(晶析)시키는 것을 특징으로 한다. 정석에 이용하는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온은 어떠한 형태라도 좋다. 즉, 수화물이어도 좋고 무수물이어도 좋으며, 비정질이어도 좋고 결정질(복수의 결정 다형으로 이루어지는 것을 포함함)이어도 좋으며, 이들의 혼합물이어도 좋다. 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온은 특허 문헌 1에 기재한 방법으로 합성할 수 있고, 또한 하기 제조예 1 내지 6에 기재한 방법으로 합성할 수도 있다.

정석에 사용하는 용매는, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올계 용매, 디메틸설폭시드(이하「DMSO」라고 칭함.) 및 물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 용매 또는 2 이상의 용매의 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직하게는 알코올계 용매, DSMO 단독 용매, 물과 알코올계 용매와의 혼합 용매 또는 물과 DMSO와의 혼합 용매이다.

용매의 사용량은, 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온이 가열에 의해 용해하는 양을 하한으로 하고, 결정의 수량이 현저하게 저하되지 않는 양을 상한으로 하여 적절하게 선택할 수 있지만, 바람직하게는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 중량에 대하는 용량비로 8 내지 30배인 것이 바람직하다.

5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 용해하는 온도는, 용매에 따라서 적절하게 선택하면 좋지만, 바람직하게는 70℃ 내지 가열 환류 온도이다. 정석시 서서히 냉각하는 것은, 결정의 품질이나 입도 등에 대한 영향을 고려하여 적절하게 냉각 속도를 조정하여 실시하는 것이 바람직하고, 바람직하게는 10℃ 내지 30℃/시간 이하이며, 더 바람직하게는 5℃ 내지 10℃/시간 이하이고, 가장 바람직하게는 5℃/시간 이하이다.

정석한 결정을 통상의 여과 작업으로 분리하고, 필요에 따라 적절한 용매로 세정하며, 건조하여 목적의 결정을 더 얻을 수 있다. 결정의 세정에 사용하는 용매는, 일반적으로 정석 용매와 동일하다. 결정을 대기하에 방치함으로써 건조시키는 것도 가능하고, 가열에 의해 건조시키는 것도 가능하다. 또한 통풍하에서도 감압하에서도 건조를 행할 수 있다.

A형 결정을 함유하는 의약 조성물

5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 변비증의 치료제로서의 사용에 관해서는 특허 문헌 1에 상세히 개시되어 있고, 그와 마찬가지로 A형 결정은 변비증의 치료제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다. 특허 문헌 1의 개시한 모든 것을 참조로 하여 본 명세서의 개시에 포함시킨다. 또한 A형 결정은, 그 양호한 안정성과 물성으로부터 변비증의 치료제의 유효 성분으로서의 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 사용에 가장 적합한 형태이다.

A형 결정은 관용되어 있는 방법에 의해 정제, 산제, 세립제, 과립제, 피복정 제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 습포제, 로션제 등으로서 제제화할 수 있다. 제제화에는 통상 이용되는 부형제, 결합제, 활택제, 착색제, 교미교취제 및 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수촉진제, 계면활성제, pH 조정제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 이용되는 성분을 배합하여 통상법에 의해 제제화된다.

이들 성분으로서는 예컨대, 대두유, 우지, 합성 글리세리드 등의 동식물유; 유동 파라핀, 스쿠알렌, 고형 파라핀 등의 탄화수소; 미리스틴산옥틸도데실, 미리스틴산이소프로필 등의 에스테르유; 세토스테아릴알코올, 베헤닐알코올 등의 고급 알코올; 실리콘 수지; 실리콘유; 폴리옥시에틸렌 지방산에스테르, 소르비탄 지방산에스테르, 글리세린 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 등의 계면활성제; 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자; 에탄올, 이소프로필알코올 등의 저급 알코올; 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨 등의 다가 알코올; 글루코오스, 수크로오스 등의 당; 무수규산, 규산알루미늄마그네슘, 규산알루미늄 등의 무기분체, 정제수 등을 들 수 있다.

부형제로서는 예컨대 젖당, 옥수수녹말, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 결정 셀룰로오스, 이산화규소 등이, 결합제로서는 예컨대 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트래거캔스, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜·폴리옥시에틸렌·블록 폴리머, 메글루민 등이, 붕괴제로서는 예컨대 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로오스·칼슘 등이, 활택제로서는 예컨대 스테아린산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물유 등이, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이, 교미 교취제로서는 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등이 이용된다.

경구 제제를 제조하기 위해서는 A형 결정과 부형제, 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미 교취제 등을 더 첨가한 후, 통상법에 의해 산제, 세립제, 과립제, 정제, 피복정제, 캡슐제 등으로 한다.

이들의 정제·과립제에는 당의, 그 외 필요에 의해 적절하게 코팅하는 것은 물론 지장이 없다.

또한, 시럽제나 주사용 제제 등의 액제를 제조할 때에는 A형 결정에 pH 조정제, 용해제, 등장화제 등과, 필요에 따라 용해보조제, 안정화제 등을 첨가하여 통상법에 의해 제제화한다.

외용제를 제조할 때의 방법은 한정되지 않고, 통상법에 의해 제조할 수 있다. 즉 제제화에 있어서 사용하는 기제 원료로서는, 의약품, 의약부외품, 화장품 등에 통상 사용되는 각종 원료를 이용하는 것이 가능하다. 사용하는 기제 원료로서 구체적으로는, 예컨대 동식물유, 광물유, 에스테르유, 왁스류, 고급 알코올류, 지방산류, 실리콘유, 계면활성제, 인지질류, 알코올류, 다가 알코올류, 수용성 고분 자류, 점토광물류, 정제수 등의 원료를 들 수 있고, 필요에 따라 pH 조정제, 항산화제, 킬레이트제, 방부방미제, 착색료, 향료 등을 더 첨가할 수 있지만, 본 발명에 따른 외용제의 기제 원료는 이들에 한정되지 않는다. 또한 필요에 따라 혈류촉진제, 살균제, 소염제, 세포부활제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다. 또한 상기 기제 원료의 첨가량은, 통상 외용제의 제조에 있어서 설정되는 농도가 되는 양이다.

A형 결정을 투여하는 경우, 그 형태는 특별히 한정되지 않고, 통상 이용되는 방법에 의해 경구 투여라도 좋고 비경구 투여라도 좋다. 예컨대 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 습포제, 로션제 등의 제로서 제제화하여 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 의약의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 증상의 정도, 질환의 구체적인 종류, 투여 형태·염의 종류 등에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 예컨대, 통상 성인의 경우는 1일당 경구 투여로 약 30 μg 내지 10 g, 바람직하게는 100 μg 내지 5 g, 더 바람직하게는 100 μg 내지 100 mg을, 주사 투여로 약 30 μg 내지 1 g, 바람직하게는 100 μg 내지 500 mg, 더 바람직하게는 100 μg 내지 30 mg을 각각 1회 또는 수회로 나눠 투여한다.

[실시예]

제조예 1: (6-메톡시피리딘-3-일)메탄올(2)의 합성

[화학식 1]

빙욕(氷浴)에서 냉각한 메틸-6-메톡시니코티네이트(1)(650 g, 3.89 mol)의 t-부틸메틸에테르(이하, 「MTBE」라고 칭함.)(6.5 L) 용액에, 질소 분위기하 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(65% 톨루엔 용액, 1.45 kg, 4.67 mol)를 1.3 시간 첨가하였다. 또한 20 분간 교반 후, 반응 용액에 3.5 N 수산화나트륨 수용액(2.6 L)을 반응 용액을 15℃ 이하로 유지한 채로 첨가하였다. 반응 용액을 32℃에서 45 분간 교반 후, 유기층을 분액하여, 수층을 MTBE(2.3 L)로 재추출하였다. 유기층을 합쳐 감압 농축 건고하고, 잔사에 톨루엔(1.3 L)을 첨가하여 공비(共沸)하였다. 톨루엔(1.3 L)의 공비 조작을 3회 반복하고, 옅은 황색 유상물로서 표기 화합물 597 g을 얻었다(수율 100%).

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 8.11(1H, d, J=2.4 Hz), 7.62(1H, dd, J=2.4 Hz, 8.8 Hz), 6.75(1H, d, J=8.8 Hz), 4.62(2H, s), 3.93(3H, s)

제조예 2: 5-클로로메틸-2-메톡시피리딘(3)의 합성

[화학식 2]

제조예 1에서 얻어진 (6-메톡시피리딘-3-일)메탄올(2)(537.8 g, 3.86 mol)의 디메틸포름아미드(1.6 L) 용액을 빙욕에서 냉각하면서, 질소 분위기하, 염화티오닐(310 mL, 4.25 mol)을 1.3 시간 적하하였다. 빙냉하 1 시간 교반 후, 반응 용액에 톨루엔(5.4 L)과 2 N 수산화나트륨 수용액(5.4 L)을 23℃ 이하에서 순차 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 10 분간 교반 후, 분액하여 유기층을 물(2.7 L)로 세정하였다. 유기층을 감압 농축 건고하고, 잔사에 톨루엔(1.0 L)을 첨가하며 공비하여 옅은 황색 유상물로서 표기 화합물 618.8 g을 얻었다(함량 556.3 g, 수율 91.4%).

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 8.15(1H, d, J=2.4 Hz), 7.63(1H, dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz), 6.75(1H, d, J=8.4 Hz), 4.55(2H, s), 3.94(3H, s)

제조예 3: 푸란-2-일-모르폴린-4-일- 아세토니트릴(5)의 합성

[화학식 3]

푸르푸랄(4)(550 g, 5.72 mol)의 톨루엔(5.5 L) 용액을 8℃로 냉각하고, 이 것에 시안화칼륨(384.6 g, 5.72 mol)의 수용액(물 1.1 L)을 7 분간 첨가하였다.

계속해서 반응 용액에 p-톨루엔술폰산일수화물(1143.0 g, 6.01 mol)의 수용액(물 1.65 L)을 20 분간 첨가하고, 반응 용액을 1 시간 더 교반하였다. 반응 용액에 모르폴린(997 g, 11.45 mol)의 톨루엔(100 mL) 용액을 8 분간 첨가하고, 약 20℃의 수욕(水浴)에서 2.5 시간 교반하였다. 분액하여 유기층을 물(2.75 L)로 세정한 후, 감압 농축 건고하고, 적갈색 유상물로서 표기 화합물 1028.7 g(함량 90.2%, 수율 84.3%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 7.47(1H, brs), 6.57(1H, d, J=3.2 Hz), 6.41(1H, dd, J=3.2 Hz, 1.6 Hz), 4.85(1H, s), 4.43(4H, m), 4.31(4H, m)

제조예 4: 1-푸란-2-일-2-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 에타논(7)의 합성

[화학식 4]

제조예 3에서 얻어진 푸란-2-일-모르폴린-4-일-아세토니트릴(5)(818.0 g, 함량 737.9 g, 3.84 mol)과 제조예 2에서 얻어진 5-클로로메틸-2-메톡시피리딘(3)(611.8 g, 함량 550.0 g, 3.49 mol)의 톨루엔(4.4 L) 용액을 -15℃로 냉각하고, 이것에 칼륨-t-부톡시드(508.9 g, 4.54 mol)의 테트라히드로푸란(4.4 L) 용액을 -5℃ 이하, 72 분간 첨가하며, 반응 용액을 1.5 시간 더 교반하였다.

계속해서 반응 용액에 6 N 염산 수용액(4.4 L)을 첨가하고, 70℃로 가열하여 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 5℃로 냉각하고, 3 N 수산화나트륨 수용액(3.0 L)을 20℃ 이하에서 첨가하였다. 유기층을 분액하고, 수층을 톨루엔(6.0 L)으로 재추출하며, 유기층을 맞추고, 감압 농축 건고하여 갈색 유상물로서 표기 화합물 828.5 g(함량 647.8 g, 수율 85.5%)을 얻었다.

2-푸란-2-일-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-모르폴린-4-일-프로피오네이트(6)

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 7.71(1H, d, J=2.4 Hz), 7.48(1H, d, J=1.6 Hz), 7.11(1H, dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz), 6.56(1H, d, J=8.4 Hz), 6.27(2H, m), 3.87(3H, s), 3.80(4H, m), 3.38(1H, d, J=13.2), 3.26(1H, d, J=13.2), 2.78 내지 2.81(2H, m), 2.45 내지 2.78(2H, m)

1-푸란-2-일-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에타논(7)

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.08(1H, d, J=2.4 Hz), 7.61(1H, d, J=1.7 Hz), 7.53(1H, dd, J=2.4 Hz, 8.2 Hz), 7.24(1H, d, J=3.6 Hz), 6.71(1H, d, J=8.2 Hz), 6.55(1H, dd, J=1.7 Hz, 3.6 Hz), 4.05(2H, s), 3.91(3H, s)

제조예 5: 5-(2-푸란-2-일-2-옥소-에틸)-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온(8)의 합성

[화학식 5]

제조예 4에서 얻어진 1-푸란-2-일-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에타논(7)(800.0 g, 함량 625.6 g, 2.88 mol)의 N-메틸-2-피롤리딘(NMP)(1.88 L) 용액에 요오드메탄(122.6 g, 0.86 mol)을 첨가하고, 반응 용액을 100℃에서 3 시간, 실온에서 17.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 MTBE(6.6 L)를 77 분간 적하하고, 빙냉하 1 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 MTBE(2.0 L)로 세정 후, 50℃, 3 시간 감압 건조를 행하고, 암갈색 분체로서 표기 화합물의 미정제체 692.0 g(함량 536.4 g, 수율 85.7%)을 얻었다.

얻어진 미정제체(682.0 g, 함량 528.7 g, 2.43 mol)에 1,2-디메톡시에탄(이하「DME」라고 칭함.)(7.93 L)과 물(0.68 L)을 첨가하여 80℃에서 75 분간 가열 교반하였다. 용해를 확인한 후, 8℃에서 밤새 교반을 행했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 DME(2.0 L)로 세정 후, 60℃에서 2.3 시간 통풍 건조를 행하고, 담황색 결정으로서 표기 화합물 468.46 g(함량 462.8 g, 수율 87.5%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm): 8.02(1H, d, J=1.6 Hz), 7.57(2H, m), 7.30(1H, dd, J=3.4 Hz, 9.2 Hz), 6.74(1H, dd, J=1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.33(1H, d, J=9.2 Hz), 3.98(2H, s), 3.38(3H, s)

제조예 6A: 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온(10)의 합성

[화학식 6]

제조예 5에서 얻어진 5-(2-푸란-2-일-2-옥소-에틸)-1-메틸-1H-피리딘-2-온(8)(402.0 g, 함량 397.6 g, 1.83 mol)에 디메틸포름아미드(0.4 L)와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(654.4 g, 5.49 mol)을 첨가하고, 반응 용액을 60℃에서 10.5 시간, 실온에서 13.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 구아니딘 염산염(524.56 g, 5.49 mol)과 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU)(821 mL, 5.49 mol)을 첨가하고, 반응 용액을 70℃에서 7.8 시간 교반하였다. 이어서 반응 혼합물에 2-프로판올(12.0 L)을 첨가하고, 빙욕에서 2 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 2-프로판올(1.0 L)로 세정 후, 60℃, 13 시간 통풍 건조하여 담황색 결정의 표기 화합물 424.9 g(함량 413.0 g, 수율 84.1%)을 얻었다.

5-[2-디메틸아미노-1-(푸란-2-카르보닐)-비닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(9)

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 7.77(1H, s), 7.45(1H, d, J=2.0 Hz), 7.26(1H, dd, J=2.4 Hz, 9.2 Hz), 7.14(1H, dd, J=2.4 Hz), 6.60(1H, d, J=9.2 Hz), 6.50(1H, J=3.2 Hz), 6.37(1H, J=3.2 Hz), 3.55(3H, s), 2.93(6H, brs)

5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온(10)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm): 8.13(1H, s), 7.75(1H, dd, J=0.7 Hz, 1.4 Hz), 7.72(1H, d, J=2.4 Hz), 7.20(1H, dd, J=2.4 Hz, 9.0 Hz), 6.78(2H, brs), 6.72(1H, d, J=3.5 Hz), 6.56(1H, m), 6.36(1H, d, J=9.0 Hz), 3.44(3H, s)

제조예 6B: 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온(10)의 합성

[화학식 7]

제조예 5에서 얻어진 5-(2-푸란-2-일-2-옥소-에틸)-1-메틸-1H-피리딘-2-온(8)(10.0 g, 46.04 mmol)에 디메틸포름아미드(20 mL)와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(9.21 mL, 69.06 mmol)과 DBU(10.3 mL, 69.06 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 80℃에서 약 5 시간 가열 교반하여 냉각하였다. 이어서 반응 혼합물에 2-프로판올(100 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 8℃에서 약 16 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 2-프로판올(45 mL)로 세정 후, 50℃, 20 분간 통풍 건조하여 담황색 결정의 표기 화합물 미정제체(10) 10.2 g(함량 10.2 g, 수율 82.3%)을 얻었다.

실시예 1: A형 결정의 제조(1)

제조예 6A에서 얻어진 미정제 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온(10) 30 g에 2-프로판올 30 mL와 물 150 mL를 첨가하고, 90℃의 유욕으로 25 분간 가열 교반하였다. 고형물이 없는 것을 확인 후, 가열한 상태에서 여과하고, 여과액을 70℃에서 약 30 분간 가열 교반하였다. 계속해서 반응 용액을 외부 온도 55℃에서 1.3 시간 가열 교반, 외부 온도 45℃ 내지 40℃에서 2.3 시간 더 교반하였다. 내부 온도 47℃ 부근에서 결정이 석출하는 것을 확인하였다. 반응 용액을 30℃에서 약 40 분간, 실온에서 1 시간, 4℃에서 1.6 시간 더 교반 후, 결정을 여과하여 취하였다. 이것을 2-프로판올 20 mL로 3회 세정하고 60℃에서 10.5 시간 건조하여 A형 결정 19.9 g을 얻었다.

실시예 2: A형 결정의 제조(2)

제조예 6B에서 얻어진 미정제 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온(10) 5.0 g에 2-프로판올 50 mL과 물 25 mL를 첨가하고, 반응 용액을 80℃에서 1 시간 15 분간 가열 교반하였다. 고형물이 없는 것을 확인한 후, 반응 용액을 65℃에서 약 35 분간 가열 교반하였다. 계속해서 외부 온도 55℃에서 30분간 가열 교반하고, 종결정(種結晶)(A형 결정)을 소량 첨하가여 1 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간, 40℃에서 1 시간, 30℃에서 1 시간 더 교반한 후, 결정을 여과하여 취하였다. 이것을 50 ℃에서 1 시간 건조하여 A형 결정 4.33 g(결정화 수율 86.6%)을 얻었다.

실시예 3: A형 결정의 제조(3)

10 L 4구 플라스크에 미정제 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 360.1 g과 2-프로판올/물=2/1 혼합물(4.7 L)을 첨가하고, 80℃에서 1.6 시간 교반하였다. 고형물이 없는 것을 확인한 후, 가열한 상태에서 여과하였다. 10 L 4구 플라스크를 2-프로판올/물=2/1 혼합물(0.4 L)로 세정하고, 세정액을 80℃에서 가열 후에 가열한 상태에서 여과하여 앞의 여과액과 함께 하였다. 여과액을 80℃에서 약 40 분간 가열 후, 약 2.2 시간 39℃ 부근까지 서서히 냉각한 바 결정이 석출하였다. 또한 외부 온도 35℃에서 약 0.8 시간 교반 후에 현탁액의 일부를 여과하여 얻어진 석출물을 분말 X선으로 측정한 바 B형 결정이었다. 현탁액은 실온에서 14 시간 더 교반하였다.

계속해서 현탁액을 70℃에서 1 시간, 60℃에서 2 시간 가열 교반 하였다. 현탁액의 일부를 여과하여 얻어진 석출물을 분말 X선으로 측정한 바 A형 결정이었다. 현탁액은 7 시간 이상으로 약 9℃까지 서서히 냉각하고, 8℃에서 16 시간 더 교반하여 여과하였다. 이것을 2-프로판올(1.0 L)로 세정하고 60℃에서 3 시간 건조하여 담황색의 A형 결정 297.1 g을 얻었다

비교예 1: B형 결정의 제조(1)

5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미디닐]-1,2-디히드로-2-피리디논(2.2 g, 8.65 mmol)의 메탄올(44 mL) 현탁액에, 질소 분위기하, 실온으로써, 나트륨메톡시드(940 mg, 17.4 mmol)를 첨가하고, 교반하였다. 15 분 후, 요오드메탄(1.6 mL, 25.7 mmol)을 첨가하여, 그대로 22 시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔류물에 물 을 첨가하고, 침전물을 여과하여 취하며, 물로써 세정하여 표기 화합물의 조결정(1.98 g)을 얻었다. 이것을 에탄올에 현탁한 후, 침전물을 여과하여 취하고, 에탄올로써 세정하며, 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온(1.54 g, 66%)을 담황색 고체로서 얻었다(B형 결정).

비교예 2: B형 결정의 제조(2)

미정제 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온(10) 10 g에 2-프로판올 10 mL와 물 50 mL를 첨가하고, 외부 온도 85℃에서 약 30 분간 가열 교반하였다. 용해를 확인한 후, 빙욕에서 냉각하고 1.5 시간 교반 후, 결정을 여과하여 취하였다. 이것을 2-프로판올 10 mL로 2회 세정하고, 60℃에서 10.5 시간 건조하여 B형 결정 6.84 g을 얻었다.

분말 X선 회절 패턴의 측정

실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2에서 얻어진 각 결정[A형 결정, B형 결정(1) 및 B형 결정(2)]의 분말 X선 회절 패턴을 이하의 조건으로 측정하였다. 각 물질의 분말 X선 회절 패턴을 도 1, 도 2 및 도 3에 나타낸다. 또한, 각 결정의 특징적인 회절 각도(2θ)의 피크를 표 1에 정리하였다.

타겟·관전류·관전압: Cu/40 kV/200 mA

모노크로메이터: 만곡 결정 모노크로메이터

카운터: 신틸레이션 카운터

스캔 스피드: 2˚/분

스캔 스텝: 0.02˚

주사 축: 2θ/θ

주사 범위: 5˚ 내지 40˚

발산 슬릿: 0.5˚

산란 슬릿: 0.5˚

수광 슬릿: 0.3 mm

[표 1]

승온 분말 X선 회절 패턴의 측정

실시예 1 및 비교예 2에서 얻어진 각 결정(A형 결정, B형 결정)에 대해서 시료 온도를 30℃ 내지 260℃까지 변화시켰을 때의 분말 X선 회절 패턴의 변화를 관찰하였다. 측정 조건은, 측정 온도를 제외하고 상기한 분말 X선 회절 패턴의 측정과 동일하다. 각 결정의 분말 X선 회절 패턴의 온도 변화를 도 4 및 도 5에 나타낸다.

열분석(시차주사열량측정; DSC)

실시예 1 및 비교예 2에서 얻어진 각 결정(A형 결정, B형 결정)을 각각 약 3 mg 이용하여, 이하의 조건으로 DSC 분석을 실시하였다. 또한, 각 결정의 DSC 패턴을 도 6 및 도 7(40℃ 내지 230℃의 범위의 확대도)에 나타내고, 또한 흡열 피크 및 발열 피크를 표 2에 정리하였다.

측정기기: 메틀러토레도사제 DSC822^e

샘플팬의 재질: 알루미늄 질소 기류하(40 mL/분)

시작 온도: 25℃

종료 온도: 260℃

승온 속도: 5℃/분

[표 2]

A형 결정에 있어서는, 30℃ 내지 250℃까지는 분말 X선 회절 패턴에 변화는 확인되지 않고, 260℃에서 결정성의 소실이 관찰되었다. A형 결정의 DSC 분석으로 관찰된 248℃ 부근에서의 흡열 피크는 결정의 융해에 의해 생기는 것이 나타내어졌다. 이 결과로부터, A형 결정은 상온으로부터 248℃ 부근의 융점까지의 범위에서 가온에 의한 결정형의 변화는 생기지 않는 것이 나타내어졌다.

B형 결정에 있어서는, 90℃ 내지 100℃ 사이에 있어서 분말 X선 회절 패턴의 현저한 변화가 관찰되었다. 또한 160℃ 내지 180℃ 사이에 있어도 분말 X선 회절 패턴의 현저한 변화가 관찰되고, 260℃에서 결정성의 소실이 관찰되었다. DSC 분석으로 확인된 92℃ 부근의 흡열 피크 및 165℃ 부근의 발열 피크는, 이들 결정형의 변화에 의한 것인 것이 나타내어졌다. 또한 분말 X선 회절 패턴으로부터, 180℃ 이상에서는 A형 결정과 동일한 결정형으로 변화하는 것이 나타내어졌다. 이들 결과로부터, B형 결정은 90℃ 부근에서 다른 결정형인 B'형 결정으로 전이한 후, 170℃ 부근에서 A형 결정으로 전이하고, A형 결정으로서 248℃ 부근에서 융해하는 것이 나타내어졌다.

¹³ C 고체 NMR 스펙트럼의 측정

실시예 1 및 비교예 2에서 얻어진 각 결정[A형 결정 및 B형 결정]의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 이하의 조건으로 측정하였다. 각 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 도 8 및 도 9에 나타낸다. 또한, 각 결정의 화학 시프트를 표 3에 정리하였다. A형 결정에서는 113.1 ppm 및 140.8 ppm에 특징적인 피크가 확인되고, B형 결정에서는 110.6 ppm 및 117.2 ppm에 특징적인 피크가 확인되었다.

측정 장치: AVANCE 400 MHz(브루커)

프로브: 7 mm-CP/MAS(브루커)

NMR셀 직경: 7 mm

셀 회전수: 6000 회전/초

측정법: CPTOSS법

대기 시간: 10초

콘택트타임: 5000 마이크로초

적산 회수: 1024회

외부 표준: 글리신의 카르보닐탄소의 화학 시프트를 176.03 ppm에서 하였다.

[표 3]

적외 흡수 스펙트럼의 측정

실시예 1 및 비교예 2에서 얻어진 각 결정[A형 결정 및 B형 결정]의 적외 흡수 스펙트럼을 이하의 조건으로 측정하였다. 각 결정의 적외 흡수 스펙트럼을 도 10 및 도 11에 나타낸다. 또한, 각 결정의 흡수 피크의 파수(cm^-1)를 표 4에 정리하였다.

측정 장치: FT/IR-620(일본 분광)

측정법: ATR법

측정 범위: 4000 cm^-1 내지 650 cm^-1

분해능: 4 cm^-1

[표 4]

시험예 1: 빛에 대한 안정성

실시예 1 및 비교예 2에서 얻어진 각 결정(A형 결정 및 B형 결정)을, 25℃ /1000 Lx(광안정성 시험 장치, 나가노과학기계제작소) 및 25℃/차광(컨트롤)의 조건하에서 1, 3 및 6개월 보존하고, HPLC법에 의해 불순물량을 측정하며, 각 결정의 빛에 대한 안정성을 조사하였다. HPLC의 조건은 이하와 같다. 얻어진 결과를 표 6에 나타낸다.

(HPLC 조건)

컬럼: CAPCELL PAK C18 AQ, S-5 μm, 4.6 mm ID x 250 mm length (Shiseido, Japan)

컬럼 온도: 30℃ 부근의 일정 온도

검출 파장: 262 nm

유속: 1.0 mL/min

이동상:

A액 아세토니트릴/물/1M 암모늄 아세테이트(10:1000:1, v/v/v)

B액 아세토니트릴/물/1M 암모늄 아세테이트(900:100:1, v/v/v)

그레이디언트:

[표 5]

(불순물량의 계산 방법)

크로마토그램으로부터, 모든 피크의 피크 면적을 산출하고, 이하의 식에 의해 각 피크(5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 피크를 제외한다)에 대해서 불순물량을 산출하였다.

개개의 불순물량(%)=(개개의 불순물 피크 면적)/(전체 피크 면적의 총합)×100 불순물량이 0.05% 이상의 피크를 불순물 피크로 하고, 이들 총합을 결정에 포함되는 불순물량으로 하였다.

불순물량(%)=개개의 불순물량(%)의 총합

[표 6]

표 6에 나타내는 바와 같이, A형 결정은 B형 결정보다 빛에 대한 안정성이 높은 것이 명백해졌다.

본 발명은, 단일의 결정형으로 이루어지고, 빛에 대한 안정성에 우수한 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정(A형 결정) 및 그 제조 방법을 제공한다. 이러한 결정은 의약조성물의 유효 성분, 특히 변비증 치료제의 유효 성분으로서 이용하는 것에 적합하다.

Claims

분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2˚) 12.8˚, 18.1˚ 및/또는 23.5˚에서 회절 피크를 갖는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정.
¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 113.1 ppm 및/또는 약 140.8 ppm에서 피크를 갖는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정.
5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 용매에 가열 용해한 후에, 서서히 냉각하여 정석(晶析)시키는 것을 특징으로 하는 제1항 또는 제2항에 기재한 결정의 제조 방법.