WO2006101082A1

WO2006101082A1 - ピリミジン化合物の結晶、非晶質および製造方法

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Publication number: WO2006101082A1
Application number: PCT/JP2006/305565
Authority: WO
Inventors: Hitoshi Harada; Hiroshi Ishihara; Yoshiaki Sato; Hiroyuki Chiba; Yuki Komatsu; Susumu Inoue; Naoki Ozeki
Original assignee: Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority date: 2005-03-21
Filing date: 2006-03-20
Publication date: 2006-09-28
Also published as: CA2596737A1; EP2210889A1; IL209568A0; WO2006101081A1; JPWO2006101081A1; AU2006225699B2; AU2006225699A1; CN101103024B; EP1840128A1; IL184983A0; AU2006225700B2; KR20070112368A; JPWO2006101082A1; AU2006225700A1; IL184984A0; CA2596735A1; JP5027654B2; EP1862463A4; KR20070112381A; EP1862463A1

Abstract

　粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．７°および／または２１．９°に回折ピークを有する５－［２－アミノ－４－（２－フリル）ピリミジン－５－イル］－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの結晶は、便秘症等の疾患の予防・治療剤の有効成分として適している。また、５－［２－アミノ－４－（２－フリル）ピリミジン－５－イル］－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン水和物および５－［２－アミノ－４－（２－フリル）ピリミジン－５－イル］－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの非晶質も、便秘症等の疾患の予防・治療剤の有効成分として適している。

Description

明細書

ピリミジン化合物の結晶、非晶質および製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、ピリミジン化合物の結晶、非晶質および製造方法に関する。より詳細には、本発明は、便秘症等の様々な疾患の予防 ·治療に有効な化合物である 5— [2— ァミノ _4_ (2—フリル）ピリミジン一 5_ィル] _1_メチルピリジン _2(1H)—オンの結晶（C型結晶）およびその製造方法に関し、 5_[2—ァミノ— 4_(2_フリル)ピリミジン— 5_ィル] _ 1 _メチルピリジン _ 2 (1H)—オン水和物の結晶およびその製造方法に関し、 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]—1—メチルピリジン _2(1H)—オンの非晶質およびその製造方法に関する。本発明は、また、 5-[ 2—ァミノ一 4_ (2—フリル）ピリミジン一 5_ィル] _1_メチルピリジン _2(1H)—ォン等のピリミジン化合物の製造方法および中間体に関する。

背景技術

[0002] 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]— 1—メチルピリジン 2(1 H)—オンは、アデノシン受容体拮抗作用を有し、便秘症等の様々な疾患の予防'治療に有効な化合物である（特許文献 1参照）。また、特許文献 1の実施例 16には、 5 _[2—ァミノ一 4_(2_フリル）ピリミジン一 5_ィル] _1_メチルピリジン _2(1H) —オンが結晶として得られたことが記載されている。

[0003] 特許文献 1に開示されている 5_ [2—ァミノ一 4_ (2—フリル)ピリミジン一 5_ィル] _ 1 _メチルピリジン _ 2 (1H)—オンの製造方法は以下の反応スキームに示す通り、 2- (6—クロ口一 3_ピリジル） _ 3—ジメチルァミノ一 1_ (2—フリル） _2_プロぺン _1_オンとグァニジンとを反応させて 5_(6_クロ口一 3_ピリジル） _4_ (2—フリル）一2—ピリミジニルァミンを得て、これを酸化して 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル )—5 ピリミジニル]— 1, 2 ジヒドロ一 2 ピリジノンを得て、これをメチル化する方法である。

また、 5— (6—ベンジルォキシ一 3—ピリジル）一4— (2—フリル）一 2—ピリミジニノレアミンを酸処理して 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）一 5—ピリミジェル]— 1 , 2—ジヒドロー 2—ピリジノンを得る方法も特許文献 1に開示されている。

[化 2]

[0005] さらに、特許文献 1には一般製造方法 Dとして下記反応式が記載されている _c

[化 3]

[0006] ここで、 R^ldは C6— 14芳香族炭化水素環式基や 5乃至 14員芳香族複素環式基等を示す力 R^ldが N—アルキルピリドンである反応については具体的に開示されていない。

[0007] 特許文献 1：国際公開第 03/035639号パンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0008] 医薬の有効成分は、一定品質の製品を安定的に供給する必要がある。そのため、医薬の有効成分が結晶性物質として得られる場合は単一の結晶形からなり、かつ溶解性に優れる等の良好な物性を有することが望ましい。そこで、本発明の目的は、良好な物性を有する 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]—1—メチノレピリジン一 2 (1H)—オンの結晶を提供することである。

[0009] 特許文献 1に記載の 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]—1—メチルピリジン _ 2 (1H)—オン等のピリミジン化合物の製造方法によれば、ピリジン体力、ら最終物である N—アルキルピリドンを得るには、（1)ピリジンからピリドンへの酸化および（2)ピリドン環の N—アルキルィ匕という 2つの工程が必要である。一般に、より少ない工程数の製造方法が工業的には有利である。また、ピリドン環の N—アルキルィ匕においては、アルキルハライドと塩基が必要である。アルキルハライドは塩基の存在により分解され易いため、出発物質に対して一当量以上を要する力アルキルハライドには毒性があるため使用量を減らしたいという要請がある。そこで、本発明の別の目的は、工程数が少なくアルキルハライドの使用量の少ないという利点を有する 5_ [ 2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]—1—メチルピリジン一 2 (1H)—ォン等のピリミジン化合物の製造方法を提供することである。

課題を解決するための手段

[0010] 本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、特許文献 1に開示の 5— [2—アミノー 4_ (2—フリル）ピリミジン一 5_ィル] _ 1 _メチルピリジン _ 2 (1H)—オンの結晶（以下、 B型結晶という）よりも、溶解性に優れた結晶および非晶質を見出し、本発明を完成した。

[0011] すなわち、本発明は、以下の [1]〜 [9]を提供する。

[1] 粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 9. 7° および/または 21. 9 。に回折ピークを有する 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]—1 —メチルピリジン— 2 (1H)—オンの結晶。

[2] ¹³C固体核磁気共鳴スペクトル（以下、 ¹³C固体 NMRスぺクトノレという）において、化学シフト約 134· 9ppmおよび/または約 146· 3ppmにピークを有する 5— [2— ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]—1—メチルピリジン一 2 (1H)—オンの結曰曰

[3] 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]—1—メチルピリジン一 2 (1H)—オンの非晶質を高温度領域で加熱乾燥する、 [1]または [2]に記載の結晶の製造方法。

[4] 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]—1—メチルピリジン一 2 (1H)一オン水和物の結晶。

[5] 5_[2—ァミノ一 4_(2_フリル）ピリミジン一 5_ィル] _1_メチルピリジン _2 (1H)一オン一水和物の結晶。

[6] 粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.2° )8.8° に回折ピークを有する 5_[2—ァミノ一 4_(2_フリル）ピリミジン一 5_ィル] _1_メチルピリジン一2(1 H)—オン水和物の結晶。

[7] [1]または [2]に記載の結晶を加湿する、 [4]から [6]のいずれかに記載の結晶の製造方法。

[8] 5_[2—ァミノ一 4_(2_フリル）ピリミジン一 5_ィル] _1_メチルピリジン _2 (1H)—オンの非晶質。

[9] 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]—1—メチルピリジン一 2 (1H)—オンの溶液を凍結乾燥する、 [8]に記載の非晶質の製造方法。

[0012] また、本発明者らは、特許文献 1に開示の 5— [2—ァミノ— 4— (2—フリル)ピリミジン— 5—ィル]— 1—メチルピリジン— 2 (1H)—オン等のピリミジン化合物の製造方法よりも、工程数が少なぐアルキルハライドの使用量も少ない製造方法を見出し、本発明を完成した。

[0013] すなわち、本発明は、以下の [10]〜[22]を提供する。

[10] 化合物 (I)

[化 4]

[式中、 Rは CI 6アルキル基を示し、 R²および R³はそれぞれ独立して水素原子または C1 6アルキル基を示す。 ]

もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法であって、化合物（II)

[化 5]

[式中、 R¹は前記定義と同一である。 ]

と化合物 (III)

[化 6]

NH

H N人 NR 2²R 3³

[式中、 R²および R³は前記定義と同一である。 ]

とを反応させる製造方法。

[11] 化合物 (IV)

[化 7]

[式中、 Rは C1 6アルキル基を示す。 ] と N, N ジメチルホルムアミドジメチルァセタールとを反応させることにより化合物（II )を得る、 [10]に記載の製造方法。

[12] 化合物 (V)

[化 8]

[式中、 R¹は C1 6アルキル基を示す。 ]

と化合物 (VI)

RX

[式中、 Rは C1 6アルキル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。 ]

とを反応させることにより化合物（IV)

[化 9]

[式中、 Rは前記定義と同一である。 ]

を得て、化合物（IV)と N， N ジメチルホルムアミドジメチルァセタールとを反応させることにより化合物 (II)を得る、 [10]に記載の製造方法。

[13] 化合物 (VII)

[化 10]

[式中、 R¹は CI _ 6アルキル基を示し、 Yは脱離基を示す。 ] と化合物 (VIII)

[化 11]

[式中、 Qはモルホリノ基またはトリメチルシリル基を示す。 ] とを反応させることにより化合物 (V)

[化 12]

[式中、 R¹は前記定義と同一である。 ]

を得て、化合物 (V)と化合物 (VI)

RX

[式中、 Rは C1— 6アルキル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。 ] とを反応させることにより化合物（IV)

[化 13]

[式中、 R¹は前記定義と同一である。 ]

を得て、化合物（IV)と N, N ジメチルホルムアミドジメチルァセタールとを反応させることにより化合物 (II)を得る、 [10]に記載の製造方法。

[14] R¹がメチル基である、 [10]から [13]のいずれかに記載の製造方法。

[15] R²および R³が水素原子である、 [10]から [14]のいずれに記載の製造方法。

[16] Yがハロゲン原子である、 [13]に記載の製造方法。

[17] Yが塩素原子である、 [13]に記載の製造方法。

[18] Qがモルホリノ基である、 [13]に記載の製造方法。

[19] 化合物 (VI)が化合物 (V)に対して触媒量添加する、 [12]〜[： 18]のいずれかに記載の製造方法。

[20] 5- [2-ジメチノレアミノ一 1—(フラン一 2—カノレボニノレ） -ビニノレ] _ 1 _メチル _ 1H_ピリジン _ 2_オン。

[21] 5- (2—フラン _ 2_ィル一 2_ォキソェチル）_ 1 _メチル一1H—ピリジン _ 2_オン。

[22] 1—フラン一 2—ィノレ一 2_ (6—メトキシ一ピリジン一 3_ィル）一エタノン。発明の効果

本発明の 5— [2—アミノー 4 （2—フリル）ピリミジンー5—ィル ] 1 メチルピリジン—2 (1H)—オンの C型結晶（以下、単に C型結晶とも称する）、 5— [2 アミノー 4 一（2—フリル）ピリミジン 5—ィル ] 1 メチルピリジン 2 (1H)—オン水和物の結晶（以下、単に水和物結晶とも称する）および 5— [2 アミノー 4一（2 フリル)ピリミジン— 5—ィル ] 1 メチルピリジン 2 (1H)—オンの非晶質 (以下、単に非晶質とも称する）は、溶解性に優れる等の良好な物性を有し、便秘症等の様々な疾患の予防 ·治療剤の有効成分として使用するのに適している。

[0015] また、本発明の 5— [2 アミノー 4 （2 フリル）ピリミジンー5—ィル ]ー1 メチルピリジン—2 (1H)—オン等のピリミジンィ匕合物の製造方法は、工程数が少なくアルキノレハライドの使用量が少ないという利点を有しており、工業的に有利である。

図面の簡単な説明

[0016] [図 1]図 1は、比較例 1で得られた結晶の粉末 X線回折パターンを表す図である。

[図 2]図 2は、比較例 2で得られた結晶の粉末 X線回折パターンを表す図である。

[図 3]図 3は、比較例 3で得られた結晶の粉末 X線回折パターンを表す図である。

[図 4]図 4は、実施例 4Aで得られた結晶の粉末 X線回折パターンを表す図である。

[図 5]図 5は、実施例 5で得られた結晶の粉末 X線回折パターンを表す図である。

[図 6]図 6は、実施例 6で得られた非晶質の粉末 X線回折パターンを表す図である。

[図 7]図 7は、比較例 1で得られた結晶の粉末 X線回折パターンの温度変化を表す図である。

[図 8]図 8は、比較例 3で得られた結晶の粉末 X線回折パターンの温度変化を表す図である。

[図 9]図 9は、実施例 4Aで得られた結晶の粉末 X線回折パターンの温度変化を表す図である。

[図 10]図 10は、比較例 1、比較例 3および実施例 4Aで得られた結晶の DSCパターンを表す図である。

[図 11]図 11は、図 10の DSCパターンの 40〜230。Cの範囲の拡大図である。

[図 12]図 12は、実施例 6で得られた非晶質の DSCパターンを表す図である。

[図 13]図 13は、比較例 3で得られた結晶の¹³ C固体 NMRスぺクトノレを表す図である

[図 14]図 14は、実施例 4Aで得られた結晶の¹³ C固体 NMRスぺクトノレを表す図である。

[図 15]図 15は、比較例 3で得られた結晶の赤外吸収スペクトルを表す図である。

[図 16]図 16は、実施例 4Aで得られた結晶の赤外吸収スペクトルを表す図である。

[図 17]図 17は、試験例 1の結果を表すグラフである。発明を実施するための最良の形態

[0017] c ^

本発明の、 5_[2—ァミノ一 4_(2_フリル）ピリミジン一 5_ィル] _1_メチルピリジン _ 2 (1H)—オンの結晶（C型結晶）は、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.2° )9.7° および Zまたは 21.9° に回折ピークを有することを特徴とし、また、 ¹³C固体 NMRスペクトルにおいて、化学シフト約 134.9ppmおよび/または約 14 6.3ppmにピークを有することを特徴とする。粉末 X線回折および¹³ C固体 NMRスベクトルにおけるこれらの特徴的なピークは、特許文献 1の実施例 16に記載の結晶（ B型結晶）では観察されない。 C型結晶の典型的な粉末 X線回折パターンおよび¹³ C 固体 NMRスペクトルは、それぞれ図 4および図 9である。また、 C型結晶の典型的な赤外吸収スペクトルは図 16である。 C型結晶は B型結晶に比べて溶解性に優れる。

[0018] 一般に、粉末 X線回折における回折角度（2 Θ)は回折角度 ±0.2° の範囲内で誤差が生じ得ることから、上記の回折角度の値は ±0.2。の範囲内の数値を含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末 X線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなぐピークの回折角度が ±0.2° の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。

[0019] 具体的には、本明細書において「回折角度（2 Θ ±0.2° )9.7° に回折ピークを有する」とは「回折角度（2 Θ )9.5° 〜9.9° の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（2 Θ ±0.2° )21.9° に回折ピークを有する」とは「回折角度（2Θ)21.7° 〜22.1° の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味する。また、「回折角度（2 Θ ±0.2° )9.7° および Ζまたは 21.9° に回折ピークを有する」とは、上記回折ピークのうち少なくとも 1つの回折ピークを有するということを意味する。

[0020] 本明細書において「ィ匕学シフト約 134.9ppmにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて¹³ C固体 NMRスペクトル測定を行レ、、ィ匕学シフト 134.9ppmと実質的に同等なピークを有する」ことを意味し、「化学シフト約 146· 3ppmにピークを有する」とは「通常の測定条件にて¹³ C固体 NMRスぺクトノレ測定を行い、ィ匕学シフト 146.3ppm と実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。また、「化学シフト約 134· 9ppm および/または約 146.3ppmにピークを有する」とは、上記ピークのうち少なくとも 1 つのピークを有することを意味する。

[0021] C 結晶の製造方法

本発明の、上記 C型結晶の製造方法は、 5_[2—ァミノ— 4_(2_フリル)ピリミジン _ 5 _ィル] - 1 -メチルピリジン _2(1H)—オンの非晶質を高温度領域で加熱乾燥することを特徴とする。 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]—1 —メチルピリジン— 2 (1H)—オンの非晶質は後述の製造方法により得られる。

[0022] 高温度領域の加熱乾燥とは、 40〜80°Cの温度下にて 12— 24時間の放置であることを意味し、 60°Cで 20時間の放置が好ましい。

[0023] ?k¾ ) ^_B

本発明の、 5_[2—ァミノ一 4_(2_フリル）ピリミジン一 5_ィル] _1_メチルピリジン一 2(1H)—オン水和物の結晶は、好ましくは一水和物の結晶であり、好ましくは粉末 X線回折において回折角度（2 Θ ±0.2° )8.8° に回折ピークを有することを特徴とする。水和物結晶の典型的な粉末 X線回折パターンは、図 5である。水和物結晶は B型結晶に比べて溶解性に優れる。

[0024] 本明細書において「回折角度（2 Θ ±0.2° )8.8° に回折ピークを有する」とは「回折角度（2Θ)8· 6° 〜9· 0° の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味する。

[0025] 水和物結晶の製造方法

本発明の上記水和物結晶の製造方法は、 5— [2—アミノー 4一（2—フリル)ピリミジン一 5—ィル]— 1—メチルピリジン一 2 (1H)—オンの C型結晶を加湿することを特徴とする。

[0026] 加湿の条件は、相対湿度を 90〜： 100%に保った雰囲気下で、 12— 36時間、 1-3 0°Cで放置することを意味し、好ましくは相対湿度 95%の窒素雰囲気下で 24時間、 1_30°Cで放置することである。また、好ましくは窒素気流下で加湿を行う。

[0027] 非晶晳

本発明の、 5_[2—ァミノ一 4_(2_フリル）ピリミジン一 5_ィル] _1_メチルピリジン— 2(1H)—オンの非晶質は、 B型結晶に比べて溶解性に優れる。 [0028] 非晶晳の製造方法

本発明の上記非晶質の製造方法は、 5— [2 アミノー 4一（2 フリル)ピリミジン 5—ィル] 1 メチルピリジン 2 (1H)—オンの溶液を凍結乾燥することを特徴する。用いる 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]—1—メチルピリジン _ 2 (1H)—オンはどのような形態であってもよレ、。すなわち、水和物でも無水物でもよぐ非晶質でも結晶質 (複数の結晶多形からなるものを含む)でもよぐこれらの混合物であってもよレヽ。 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]—1—メチノレピリジン一 2 (1H)—オンは特許文献 1に記載の方法で合成することができ、また、下記製造例 1〜6に記載の方法で合成することもできる。

[0029] 5_ [2—ァミノ一 4_ (2_フリル）ピリミジン一 5_ィル] _ 1 _メチルピリジン一2 (1 H)—オンの溶解に用いる溶媒は、出発物質をある程度溶解するものであれば、特に制限はないが、メタノーノレ、エタノール、 2 _プロパノール、 n—プロパノール等のアルコール系溶媒、ァセトニトリルや N, N ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒および水からなる群より選ばれる一の溶媒または二以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができる。好ましくは、メタノール、エタノール、 tーブチルアルコール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒であり、より好ましくは、 t ブチルアルコールと水との混合溶媒であり、最も好ましくは t ブチルアルコールと水との混合比力対 1の混合溶媒である。

[0030] 凍結乾燥は、当業者に通常知られた条件で行うことができる。例えば、溶液を凍結後、凍結乾燥機にて 80°C付近から徐々に室温付近まで温度を徐々にもしくは段階的に上昇させて実施することが挙げられる。

[0031] c ^. 7k ? またはをする医成,

5_ [2—ァミノ一 4_ (2_フリル）ピリミジン一 5_ィル] _ 1 _メチルピリジン一2 (1 Η) _オンの便秘症の治療剤としての使用に関しては特許文献 1に詳細に開示されており、それと同様に C型結晶、水和物結晶および非晶質を便秘症の治療剤の有効成分として使用することができる。特許文献 1の開示のすべてを参照として本明細書の開示に含める。また、 C型結晶、水和物結晶および非晶質は、その良好な安定性と物性とから、便秘症の治療剤の有効成分としての 5— [2—アミノー 4一（2—フリル）ピリミジン— 5—ィル] - 1—メチルビリジン— 2 (1H)—オンの使用に最も適した形態である。

[0032] C型結晶、水和物結晶または非晶質は、慣用されてレ、る方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ斉 U、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 p H調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。

[0033] これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オタチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベへニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステノレ、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシェチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビ二ルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；エタノール、イソプロピルアルコール等の低級ァノレコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマグネシゥム、ケィ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。

[0034] 賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビュルアルコーノレ、ポリビニノレエーテノレ、メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピノレセルロース、ポリビュルピロリドン、ポリプロピレングリコール.ポリオキシエチレン.ブロックポリマー、メダルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、カルボキシメチルセルロース 'カルシウム等力滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているもの力 S、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等が用いられる。

[0035] 経口製剤を製造するには、 C型結晶、水和物結晶または非晶質と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。

[0036] これらの錠剤 ·顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。

[0037] また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、 C型結晶、水和物結晶または非晶質に pH調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。

[0038] 外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じ、 pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる力本発明に力かる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。

[0039] C型結晶、水和物結晶または非晶質を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤として製剤化し、投与すること力 Sできる。本発明にかかる医薬の投与量は、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、疾患の具体的な種類、投与形態 ·塩の種類等に応じて適宜選ぶことができる。例えば、通常、成人の場合は 1日あたり経口投与で約 30 μ _§ないし 10g、好ましくは lOO gないし 5g、さらに好ましくは 100 /i gないし lOOmgを、注射投与で約 30 μ gなレヽし lg、好ましくは lOO x gなレヽし 500mg、さらに好ましくは 100 μ gなレヽし 30mg をそれぞれ 1回又は数回に分けて投与する。

化の 1¾告法

本発明の、化合物（I)

[化 14]

[式中、 R¹は C1— 6アルキル基を示し、 R²および R³はそれぞれ独立して水素原子または C1 6アルキル基を示す。 ]

の製造方法は、化合物 (II)

[化 15]

[式中、 R¹は前記定義と同一である。 ]

と化合物 (III)

[式中、 R²および R³は前記定義と同一である。 ]

とを反応させることを特徴とする。この製造方法は、従来の製造方法 (特許文献 1に記載の製造方法）と比較して工程数が少ないという利点を有する。

[0041] 「Cl 6アルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピノレ、 n—ブチル、イソブチル、 s ブチル、 tーブチル、 n ペンチル、イソペンチル、 s— ペンチル、 t ペンチル、 2—メチルブチル、 1ーメチルブチル、 2—メチルブチル、ネォペンチル、 1, 1ージメチルプロピル、 1, 2—ジメチルプロピル、 1 ェチルプロピル、 n—へキシル、イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2 メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 1 , 1—ジメチルブチル、 1， 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2， 3_ジメチノレブチル、 1—ェチルブチル、 2—ェチルブチル、 1， 1， 2 _トリメチルプロピル、 1， 2 , 2, —トリメチルプロピル、 1 _ェチル _ 1 _メチルプロピルまたは 1 _ェチル _ 2—メチルプロピル基のような直鎖または分枝鎖のものを挙げることができ、好適には C1 _ 4のものであり、より好適にはメチル、ェチルまたは t_ブチル基である。

[0042] R¹はメチル基であることが好ましぐ R²および R³は水素原子であることが好ましい。

[0043] 化合物（II)と化合物（III)との反応に用いる溶媒としては、出発物質をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1 _メチル _ 2_ピロリドン、 N, N'—ジメチルインダノン、ァセトリトリル等が挙げられる。化合物（III)は化合物（II)に対して 1. 0〜3. 0 当量用いることができる。 1 , 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 ェン等の塩基の存在下で反応を行ってもよい。塩基は化合物（II)に対して 1. 5〜3. 0当量用いること力 Sできる。反応時間は 1. 5〜48時間である。反応温度は 25〜80°Cである。

[0044] 化合物（II)は、化合物（IV)

[式中、 Rは CI 6アルキル基を示す。 ]

と N ジメチルホルムアミドジメチルァセタールとを反応させることにより得ることが好ましい。化合物（IV)と N, N ジメチルホルムアミドジメチルァセタールとの反応に用いる溶媒としては、出発物質をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、 1ーメチルー 2—ピロリドン、 N, N'—ジメチルインダノン、ァセトリトリルが挙げられる。 N, N ージメチルホルムアミドジメチルァセタールは化合物（IV)に対して 1. 5〜3. 0当量用いることができる。反応時間は 2〜22時間である。反応温度は 60〜80°Cである。なお、化合物（II)を単離せずに、化合物（IV)と N, N ジメチルホルムアミドジメチルァセタールとを反応させて化合物（II)を生成させた反応液に化合物（III)を添加して化合物 (I)を得てもよい。

化合物 (IV)は、化合物 (V)

[化 18]

[式中、 R¹は C1 6アルキル基を示す。 ]

と化合物 (VI)

RX [式中、 Rは CI 6アルキル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。 ]

とを反応させることにより得ることが好ましい。

[0046] ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。 Rはメチル基であることが好ましく、 Xはヨウ素原子であることが好ましレ、。

[0047] 化合物 (V)と化合物 (VI)との反応に用いる溶媒としては、出発物質をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1 _メチル _ 2_ピロリドン、 N, N'—ジメチルインダノン、ジメチルスルホキシド、 t _ブチルアルコール等が挙げられる。化合物（VI)は化合物 (V)に対して触媒量用いることが好ましぐ 0. 3〜： 1. 0当量用いることがより好ましい。反応時間は 3〜7時間である。反応温度は 80〜： 100°Cである。

[0048] 化合物 (V)は、化合物 (VII)

[化 19]

[式中、 R¹は C1 6アルキル基を示し、 Yは脱離基を示す。 ]

と化合物 (VIII)

[化 20]

[式中、 Qはモルホリノ基またはトリメチルシリル基を示す。 ]

とを反応させることにより得ることが好ましい。

[0049] Yはハロゲン原子、メシルォキシ基またはトリフルォロメチルォキシ基などの脱離基を意味し、ハロゲン原子であることが好ましぐ塩素原子であることがより好ましい。 Q はモルホリノ基であることが好ましい。

[0050] 化合物 (VII)と化合物 (VIII)との反応に用いる溶媒としては、出発物質をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 t ブチルメチルエーテル、トルェン等が挙げられる。化合物 (VIII)は化合物 (VII)に対して 1· 05-1. 15当量用いること力 Sできる。カリウム一 t—ブトキシド等の塩基の存在下で反応を行ってもよい。塩基は化合物（II)に対して 1.05〜： 1. 15当量用いることができる。反応時間は:!〜 3時間である。反応温度は _20〜0°Cである。

[0051] 化合物（I)が 5_[2—ァミノ一 4_(2_フリル）ピリミジン _5—ィル ]_1—メチルビリジン一 2 (1H)—オンである場合、以下の化合物は中間体として有用である：5_[2 —ジメチルァミノ一 1― (フラン一 2—カルボニル）一ビュル]— 1—メチル一 1H—ピリジン一 2_オン、 5_(2—フラン一 2—ィノレ一 2_ォキソェチル） _1_メチル _1H_ ピリジン—2—オンおよび 1—フラン _ 2 _ィノレ -2-(6—メトキシ一ピリジン _ 3—ィノレ）一エタノン。

実施例

[0052] 製造例 1： (6 メトキシピリジン 3 ィル)メタノール（ 2)の合成

[化 21]

ヽ T 、OMe

(1) (2) 氷浴で冷却したメチル _6—メトキシニコチネート（1) (650g， 3. 89mol)の t—ブチルメチルエーテル (以下、「MTBE」と称す。）（6. 5L)溶液に、窒素雰囲気下ナトリウムビス（2—メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（65%トルエン溶液， 1. 45kg, 4. 67mol)を 1. 3時間で加えた。さらに 20分間撹拌後、反応溶液に 3. 5N 水酸化ナトリウム水溶液（2. 6L)を反応溶液を 15°C以下に保持したまま加えた。反応溶液を 32°Cで 45分間撹拌後、有機層を分液して、水層を MTBE(2. 3L)で再抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮乾固し、残渣にトルエン（1. 3L)を加え共沸した。トルエン（1. 3L)の共沸操作を 3回繰り返し、薄黄色油状物として標記化合物 597g を得た (収率 100%)。 H-NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 8. 11 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 62 (1H, dd, J

3

2. 4Hz, 8. 8Hz) , 6. 75 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 4. 62 (2H, s) , 3. 93 (3H, s) 製造例 2： 5 クロロメチノレ 2 メ bキシヒ Lリジン (3)の合成

[化 22]

製造例 1で得られた（6 メトキシピリジン _ 3 _ィル)メタノール（2) (537. 8g， 3. 8 6mol)のジメチルホルムアミド（1. 6L)溶液を氷浴で冷却しながら、窒素雰囲気下、チォユルク口ライド（310mL， 4. 25mol)を 1. 3時間で滴下した。氷冷下 1時間撹拌後、反応溶液にトルエン（5. 4L)と 2N水酸化ナトリウム水溶液（5. 4L)を 23° C以下で順次加えた。反応混合物を約 10分間撹拌後、分液して有機層を水（2. 7L)で洗浄した。有機層を減圧濃縮乾固し、残渣にトルエン（1. 0L)を加え共沸し薄黄色油状物として標記化合物 618. 8gを得た (含量 556. 3g，収率 91. 4%) ₀

1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 8. 15 (1H, d, J = 2. 4Hz)， 7. 63 (1H, dd, J =

3

2. 4Hz, 8. 4Hz) , 6. 75 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 4. 55 (2H, s) , 3. 94 (3H, s) 製造例 3 :フランー2—ィルーモルホリンー4ーィルーァセトニトリル（5)の合成

[化 23]

フルフラール（4) (550g, 5. 72mol)のトルエン（5· 5L)溶液を 8°Cに冷却し、これにシアン化カリウム（384. 6g, 5. 72mol)の水溶液（水 1. 1L)を 7分間で加えた。次いで反応溶液に P_トルエンスルホン酸一水和物（1143. Og, 6. Olmol)の水溶液 (水 1. 65Uを 20分間で加え、さらに 1時間撹拌した。反応溶液にモルホリン（9 97g, 11. 45mol)のトノレェン（lOOmL)溶夜を 8分間でカロえ、約 20。Cの水浴で 2. 5 時間撹拌した。分液して有機層を水（2. 75L)で洗浄した後、減圧濃縮乾固し、赤褐色油状物として標記化合物 1028. 7g (含量 90. 2%，収率 84. 3%)を得た。

— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 7. 47 (1H, brs) , 6. 57 (1H, d, J = 3. 2Hz) , 6

3

. 41 (IH, dd, J = 3. 2Hz, 1. 6Hz)， 4. 85 (IH, s)， 4. 43 (4H, m) , 4. 31 (4H , m)

実施例 1 : 1—フラン一 2—ィル _ 2_ (6 メトキシ一ピリジン一 3_ィル）一エタノン（ 7)の合成

[化 24]

製造例 3で得られたフラン— 2—ィル—モルホリン— 4—ィル—ァセトニトリル（5) (8 18. Og,含量 737. 9g， 3. 84mol)と製造列 2で得られた 5_クロロメチノレ _ 2 メトキシピリジン（3) (611. 8g，含量 550. Og, 3. 49mol)のトノレェン（4. 4L)溶液を— 15。Cに冷去 Pし、これにカリウム一 t ブトキシド（508. 9g, 4. 54mol)のテトラヒドロフラン (4. 4L)溶液を— 5°C以下、 72分間でカ卩え、反応溶液をさらに 1. 5時間撹拌した。

続いて反応溶液に 6N塩酸水溶液 (4. 4L)を加え、 70°Cに加熱して 2時間撹拌した。反応溶液を 5°Cに冷却し、 3N水酸化ナトリウム水溶液（3. 0L)を 20°C以下で加えた。有機層を分液し、水層をトルエン (6· 0L)で再抽出し、有機層を合わせ、減圧濃縮乾固して褐色油状物として標記化合物 828. 5g (含量 647. 8g，収率 85. 5%) を得た。

2 フランー2 イノレー 3—（6 メトキシ一ピリジンー3—ィノレ）ー2 モノレホリンー4 ィループ口ピオネート（6)

¹H-NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 7. 71 (IH, d, J = 2. 4Hz)， 7. 48 (IH, d, J= l

3

. 6Hz) , 7. 11 (1H， dd, J = 2. 4Hz， 8. 4Hz) , 6. 56 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 6. 2 7(2H, m), 3.87(3H, s) , 3.80 (4H, m) , 3.38(1H, d, J=13.2), 3.26(1 H, d, J=13.2), 2.78〜2.81 (2H, m) , 2.45〜2.78 (2H, m)

1 フランー2 イノレー 2—（6 メトキシ一ピリジンー3—ィノレ）エタノン（7)

1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :8.08(1H, d, J = 2.4Hz)， 7.61 (1H, d, J=l

3

.7Hz), 7.53(1H, dd, J = 2.4Hz， 8.2Hz) , 7.24(1H, d, J = 3.6Hz) , 6.7 1(1H, d, J = 8.2Hz), 6.55(1H, dd, J=l.7Hz, 3.6Hz) , 4.05 (2H, s)， 3 .91 (3H, s)

実施例 2:5— (2_フラン _2_ィル一 2_ォキソ一ェチル）一 1—メチノレ _1H—ピリジン— 2—オン（8)の合成

[化 25]

実施例 1で得られた 1—フラン一 2—ィル _ 2 _ (6 メトキシ一ピリジン一 3 _ィル） —エタノン（7) (800. Og,含量 625.6g, 2.88mol)の N メチノレ一 2_ピロリジン（ NMP) (1.88L)溶 f夜にョードメタン（122.6g, 0.86mol)をカロえ、反応溶 f夜を 100 °Cで 3時間、室温で 17.5時間撹拌した。反応溶液に MTBE(6.6L)を 77分間で滴下し、氷冷下 1時間撹拌した。析出した結晶をろ取して MTBE (2.0Uで洗浄後、 5 0°C、 3時間減圧乾燥を行い、暗褐色粉体として標記化合物の粗体 692. Og (含量 5 36.4g,収率 85.7%)を得た。

得られた粗体（682. Og,含量 528.7g, 2.43mol)に 1, 2 ジメトキシェタン（以下「DME」と称す。 ) (7.93L)と水（0.68L)を加え 80°Cで 75分間加熱撹拌した。溶解を確認後、 8°Cで終夜撹拌を行った。析出した結晶をろ取して DME (2.0L)で洗浄後、 60°Cで 2.3時間通風乾燥を行い、淡黄色結晶として標記化合物 468.46g (含量 462· 8g,収率 87· 5%)を得た。

'H-NMRiDMSO-d ) δ (ppm) :8.02(1H, d, J=l.6Hz) , 7.57(2H, m ), 7.30(1H, dd, J = 3.4Hz, 9.2Hz) , 6.74(1H, dd, J=l.6Hz, 3.6Hz) , 6.33(1H, d, J = 9.2 Hz), 3.98 (2H, s) , 3.38(3H， s)

実施例 3A : 5—「 2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル Ί— 1—メチノレピリジン一 2(1H)—オン（10)の合成

[化 26]

実施例 2で得られた 5_ (2—フラン _2_ィル一 2_ォキソ一ェチル） _1_メチルヒ。リジン一 2—才ン（8) (402.0g，含量 397.6g, 1.83mol) (こジメチノレホノレムアミド（0· 4L)と N, N—ジメチルホルムアミドジメチノレアセターノレ（654· 4g, 5 .49mol)を加え、反応溶液を 60°Cで 10.5時間、室温で 13.5時間撹拌した。反応溶 ί夜にグァニジン塩酸塩（524.56g, 5.49mol)と 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0] ゥンデ力— 7—ェン（DBU) (821mL, 5.49mol)を加え、反応溶液を 70°Cで 7· 8 時間撹拌した。ついで反応混合物に 2—プロパノール（12.0L)をカ卩え、氷浴で 2時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、 2—プロパノール（1.0L)で洗浄後、 60°C、 13 時間通風乾燥して淡黄色結晶の標記化合物 424.9g (含量 413. Og,収率 84. 1% )を得た。

5_「2_ジメチルァミノ_1_(フラン_2_カルボニル）_ビニル _1_メチル_11^ —ピリジン _2_オン（9)

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :7.77 (1H, s)， 7.45 (1H, d, J=2.0Hz)， 7.2

3

6(1H, dd, J = 2.4Hz, 9.2Hz) , 7.14(1H, dd, J = 2.4Hz) , 6.60(1H， d, J =9.2Hz), 6.50(1H, J = 3.2Hz) , 6.37(1H, J = 3.2Hz) , 3.55 (3H, s) , 2 .93 (6H, brs)

5 _「 2—ァミノ一 4 _ ( 2 _フリル）ピリミジン一 5 _ィル Ί _ 1 _メチノレピリジン _ 2 ( 1 H) 一オン（10) H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm) : 8. 13 (1H, s) , 7. 75 (1H, dd, J = 0. 7Hz

6

1. 4Hz) , 7. 72 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 20 (1H, dd, J = 2. 4Hz, 9. OHz) , 6 . 78 (2H, brs) , 6. 72 (1H, d, J = 3. 5Hz) , 6. 56 (1H, m) , 6. 36 (1H, d, J = 9. OHz) , 3. 44 (3H, s)

実施例 3B : 5 _「 2—ァミノ一 4 _ ( 2 _フリル）ピリミジン一 5 _ィル Ί _ 1 _メチノレピリジン一 2 (1H)—オン（10)の合成

[化 27]

(8) 0) (10) 実施例 2で得られた 5_ (2—フラン _ 2_ィル一 2_ォキソ一ェチル） _ 1 _メチル — 1H—ピリジン一 2—オン（8) (10. Og, 46. 04mmol)にジメチルホルムアミド（20 mL)と N， N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール（9. 21mL, 69. 06mmol) と DBU (10. 3mL, 69. 06mmol)を加え、反応溶液を 80°Cで約 5時間加熱撹拌し、冷却した。ついで反応混合物に 2—プロパノール（lOOmL)を加え、反応溶液を 8 °Cで約 16時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、 2—プロパノール (45mL)で洗浄後、 50°C、 20分間通風乾燥して、淡黄色結晶の標記化合物粗体（10) 10. 2g (含量 10. 2g,収率 82. 3%)を得た。

比較例 1 :Α¾ί結晶の製造

実施例 3 Αで得られた粗 5— [2—ァミノ— 4— (2—フリル)ピリミジン— 5—ィル] - 1 —メチルビリジン一 2 (1H)—オン（10) 30gに 2—プロパノール 30mLと水 150mLを加え、 90°Cの油浴で 25分間加熱撹拌した。固形物がないことを確認後、熱時ろ過を行レ、、ろ液を 70°Cで約 30分間加熱撹拌した。ついで反応溶液を外温 55°Cで 1. 3時間加熱撹拌、さらに外温 45°C〜40°Cで 2. 3時間撹拌した。内温 47°C付近で結晶が析出するのを確認した。反応溶液をさらに 30°Cで約 40分間、室温で 1時間、 4°Cで 1 . 6時間撹拌後、結晶をろ取した。これを 2_プロパノール 20mLで 3回洗浄して、 60 °Cで 10. 5時間乾燥して A型結晶 19. 9gを得た。

[0060] 比較例 2： B型結晶の製造（1)

5— [2 ァミノ一 4— (2 フリル）ピリミジニル]— 1, 2 ジヒドロ一 2 ピリジノン（2· 2g、 8. 65mmol)のメタノール（44mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、室温にて、ナトリゥムメトキシド（940mg, 17. 4mmol)を加え、攪拌した。 15分後、ョードメタン（1. 6 mL、 25. 7mmol)を加え、そのまま 22時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残さに水を加え、沈殿物を濾取、水にて洗浄し、表記化合物の粗結晶（1. 98g)を得た。このものをエタノールに懸濁した後、沈殿物を濾取、エタノールにて洗浄し、 5- [2- ァミノ _4_ (2—フリル）ピリミジン一 5_ィル] _ 1 _メチルピリジン _ 2 (1H)—オン（ 1. 54g、 66%)を淡黄色固体として得た (B型結晶）。

[0061] 例 3 : B J の 1¾告(2)

粗 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]— 1—メチルピリジン一 2 ( 1H)一才ン（10) 10gに 2 プロパノーノレ 10mLと水 50mLをカロえ、外温 85°Cで約 30 分間加熱撹拌した。溶解を確認後、氷浴で冷却して 1. 5時間撹拌後、結晶をろ取した。これを 2 プロパノール 10mLで 2回洗浄して、 60°Cで 10. 5時間乾燥して B型結晶 6. 84gを得た。

[0062] 実施例 4A： C型結晶の製造 ( 1 )

粗 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]— 1—メチルピリジン 2 ( 1^1)ーォン（10) 5. 43gを t ブチルアルコール/水（1 : 1 , v/v) lLに完全に溶解し、濾紙を用いて吸引濾過した後、ステンレス製容器内に移し、凍結乾燥機（エドヮ一ズ社製 S08型中型凍結乾燥装置）内で凍結した。棚温度が— 40°Cとなるまで冷却した後に減圧を開始した。圧力 0. Olmbarで 20時間経過した後に、棚温度が 8°C になるまで 25時間で棚温度を上昇させた。次いで圧力を大気圧まで回復させた後に凍結乾燥機から取り出し、得られた固体を 60°Cで 19時間放置した。その後、窒素気流下、室温で 43時間放置し、白色結晶を得た。

[0063] 窗列 4B : C¾ ^ の齟告(2)

比較例 1で得られた結晶 (A型結晶）（5. 43g)を t_ブチルアルコール Z水（1 : 1， v/v) lLに溶解し、ろ過した。次に、得られたろ液を凍結乾燥機に入れ、凍結乾燥した。凍結乾燥の時間および温度の条件は以下の通りである。

[0064] [表 1]

[0065] 凍結乾燥機から取り出し非晶質を得た。次に、得られた非晶質 (全量)を 60°Cのォーブンにて約 20時間放置し、 C型結晶を得た。

[0066] 15 : 7k禾 Π ) の诰

デシケーター中に相対湿度 95%の窒素ガスを常時流し込み、デシケーター中の相対湿度を約 95%とした。そこに実施例 4Βで得られた C型結晶（330mg)を入れ、約 2

4時間室温にて放置し、水和物結晶を得た。

[0067] 実施例 6 :非晶晳の製造

比較例 1で得られた A型結晶 1. 21gを t ブチルアルコール/水（1： 1, v/v) 200 mLに溶解し、ろ過した。次に、得られたろ液を凍結乾燥機に入れ、凍結乾燥した。凍結乾燥の時間および温度の条件は以下の通りである。

[0068] [表 2]

[0069] 凍結乾燥機から取り出し非晶質を得た。

[0070] 粉末 X線回折パターンの測定比較例 1A、比較例 2、比較例 3、実施例 4A、実施例 5および実施例 6で得られた結晶および非晶質 (A型結晶、 B型結晶（1)、 B型結晶（2)、 C型結晶、水和物結晶および非晶質)の粉末 X線回折パターンを以下の条件で測定した。各物質の粉末 X 線回折パターンを図:!〜 6に示す。また、各物質の特徴的な回折角度（2 Θ )のピークを表 3にまとめた。

ターゲット .管電流 .管電圧： CuZ40kVZ200mA

モノクロメータ：湾曲結晶モノクロメータ

カウンター：シンチレーシヨンカウンター

スキャンスピード： 2° /分

スキャンステップ： 0. 02°

走查軸： 2 Θ / Θ

走查範囲： 5〜40°

発散スリット： 0. 5。

散乱スリット： 0. 5。

受光スリット： 0. 3mm

[表 3]

昇温粉末 X線回折パターンの測定比較例 1、比較例 3および実施例 4Aで得られた各結晶（A型結晶、 B型結晶（2)および C型結晶）につレ、て試料温度を 30°Cから 260°Cまで変化させたときの粉末 X線回折パターンの変化を観察した。測定条件は、測定温度を除き上記の粉末 X線回折パターンの測定と同一である。各結晶の粉末 X線回折パターンの温度変化を図 7〜9 に示す。

[0073] WMix ^ mm^: DSC)

比較例 1、比較例 3および実施例 4Aで得られた各結晶 (A型結晶、 B型結晶（2)および C型結晶）を各々約 3mg用いて，以下の条件で DSC分析を実施した。また、各結晶の DSCパターンを図 10および図 11 (40〜230°Cの範囲の拡大図）に示した。また、実施例 6で得られた非晶質を約 4mg用いて、同様の条件で DSC分析を実施した。非晶質の DSCパターンを図 12に示した。また、吸熱ピークおよび発熱ピークを表 4にまとめた。

測定機器:メトラートレド社製 DSC822^E

サンプノレパンの材質：アルミニウム窒素気流下（40mL/分）

開始温度： 25°C

終了温度： 260°C

昇温速度： 5°C/分 (非晶質の場合は 20°C/分）

[0074] [表 4] 幺士日曰日ピーク形状、オンセット温度

A型結晶吸熱ピーク、 2 4 8 °C付近

吸熱ピーク、 9 2 °C付近

B型結晶発熱ピーク、 1 6 5 °C付近

吸熱ピーク、 2 4 8 °C付近

発熱ピーク、 1 5 4 °C付近

C型結晶

吸熱ピーク、 2 4 8 °C付近

発熱ピーク、 5 7 °C付近

水和物結晶

吸熱ピーク、 2 4 9 °C付近 [0075] A型結晶においては、 30°Cから 250°Cまでは粉末 X線回折パターンに変化は認められず、 260°Cで結晶性の消失が観察された。 A型結晶の DSC分析で観察された 2 48°C付近での吸熱ピークは結晶の融解によって生じていることが示された。この結果から、 A型結晶は、常温から 248°C付近の融点までの範囲で加温による結晶形の変化は生じなレ、ことが示された。

[0076] B型結晶においては、 90°C〜： 100°Cの間において粉末 X線回折パターンの著しい変化が観察された。また、 160°C〜： 180°Cの間においても粉末 X線回折パターンの著しい変化が観察され、 260°Cで結晶性の消失が観察された。 DSC分析で認められた 92°C付近の吸熱ピークおよび 165°C付近の発熱ピークは、これらの結晶形の変ィ匕によるものであること力 S示された。また、粉末 X線回折パターンから、 180°C以上では A型結晶と同じ結晶形へ変化していることが示された。これらの結果から、 B型結晶は 90°C付近で別の結晶形である B'型結晶に転移した後、 170°C付近で A型結晶へ転移し、 A型結晶として 248°C付近で融解することが示された。

[0077] C型結晶においては、 160°C〜190°Cの間において粉末 X線回折パターンの著しい変化が観察された。 C型結晶の DSC分析で認められた 154°C付近の発熱ピークは、この結晶形の変化によるものであることが示された。また、粉末 X線回折パターンから、 190°C以上では A型結晶と同じ結晶形へ変化していることが示された。これらの結果から、 C型結晶は 170°C付近で A型結晶へ転移し、 A型結晶として 248°C付近で融解することが示された。

[0078] -C固体 NMRスぺクトルの測定

比較例 3および実施例 4で得られた各結晶（B型結晶（2)および C型結晶）の¹³ C固体 NMRスペクトルを以下の条件で測定した。各結晶の¹³ C固体 NMRスペクトルを図 13および図 14に示す。また、各結晶の化学シフトを表 5にまとめた。 B型結晶では 11 0. 6ppmおよび 117. 2ppmに特徴的なピークが認められ、 C型結晶では 134. 9pp mおよび 146. 3ppmに特徴的なピークが認められた。

測定装置： AVANCE 400MHz (ブノレカー）

プローブ： 7mm—CP/MAS (ブルカー)

NMRセル径： 7mm セル回転数： 6000回転/秒

測定法： CPTOSS法

待ち時間： 10秒

コンタクトタイム： 5000マイクロ禾少

積算回数： 1024回

外部標準：グリシンのカルボニル炭素の化学シフトを 176. 03ppmとした。

[表 5]

単位は p pm 赤外吸収スぺクトノレの測定

比較例 3および実施例 4Aで得られた各結晶（B型結晶（2)および C型結晶）の赤外吸収スペクトルを以下の条件で測定した。各結晶の赤外吸収スペクトルを図 15および図 16に示す。また、各結晶の吸収ピークの波数（cm—¹)を表 6にまとめた。

測定装置： FT/IR— 620 (日本分光）

測定法: ATR法測定範囲： 4000cm 〜650cm

分解能: 4cm— ¹

[0081] [表 6]

単位は c m—¹

[0082] 試験例 1 :溶解性

比較例 3、実施例 4A、実施例 5および実施例 6で得られた結晶および非晶質 (B型結晶（2)、 C型結晶、水和物結晶および非晶質)を約 50mg用い、第 14改正日本薬局方の崩壊試験法の第 2液への溶解性を評価した。まず、 37°Cに保温した第 2液 50 OmLをパドルにて 50rpmで撹拌し（トャマ科学社製溶出試験機 DISSOLUTION TE STER)、結晶および非晶質を投入後、所定時間ごとに溶液の一部を採取した。採取した溶液をフィルター（0. 2 z m)にてろ過し、溶液中の 5 _ [2—ァミノ _4_ (2—フリノレ）ピリミジン一 5 _ィル]― 1—メチルピリジン一 2 (1H)—オンの濃度を HPLC法で測定した。 HPLCの条件は以下の通りである。得られた結果を図 17に示す。 (HPLC条件）

カラム： CAPCELL PAK C18 AQ, S- 5 μ m， 4.6 mm ID x 250 mm length (Shiseido, Ja pan)

カラム温度： 30 °C付近の一定温度

検出波長： 262 nm

流速： 1.0 mL/min

移動相：

A¾ acetonitrile/ water/ IM ammonium acetate (10:1000:1, v/v/v;

B液 acetonitrile/ water/ IM ammonium acetate (900:100:1, v/v/v)

グラジェント：

[表 7]

Time m i n) (B) cone. (%)

0 10

20 10

40 100

50 100

50. 1 10

70 Stop

[0083] 図 17に示すように、 C型結晶、水和物結晶および非晶質は B型結晶よりも溶解性に優れていることが明らかとなった。

産業上の利用可能性

[0084] 本発明は、単一の結晶形からなり、溶解性に優れた、 5— [2—アミノー 4一（2—フリノレ）ピリミジン一 5—ィル] - 1—メチルビリジン一 2 (1H)—オンの結晶（C型結晶）およびその製造方法を提供する。本発明は、また、単一の結晶形からなり、溶解性に優れた、 5—[2—ァミノー4ー（2—フリル）ピリミジンー5—ィル]ー1ーメチルピリジンー2 (1H)—オン水和物の結晶およびその製造方法を提供する。本発明は、また、溶解性に優れた、 5— [2 アミノー 4 （2 フリル）ピリミジン 5—ィル ] 1 メチルピリジン 2(1H)—オンの非晶質およびその製造方法を提供する。これらの結晶および非晶質は、医薬組成物の有効成分、特に便秘症治療剤の有効成分として用いるに適している。

さらに、本発明は、工程数が少なくアルキルハライドの使用量が少なレ、、 5_ [2—ァミノ一 4_ (2 フリル）ピリミジン一 5_ィル] _1_メチルピリジン _2(1H)—オンの製造方法を提供する。力かる製造方法は工業的に有利である。

Claims

請求の範囲

[1] 粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.2° )9.7° および/または 21.9° に回折ピークを有する 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]—1—メチルピリジン一 2 (1H)—オンの結晶。

[2] ¹³C固体 NMRスペクトルにおいて、化学シフト約 134.9ppmおよび/または約 14

6.3ppmにピークを有する 5_[2—ァミノ一 4_(2_フリル）ピリミジン _5—ィル]—

1 メチルピリジン 2 (1H)—オンの結晶。

[3] 5— [2 ァミノ一 4— (2 フリル）ピリミジン一 5—ィル] 1 メチルピリジン 2(1

H) オンの非晶質を高温度領域で加熱乾燥する、請求項 1または 2に記載の結晶の製造方法。

[4] 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]— 1—メチルピリジン 2(1

H) オン水和物の結晶。

[5] 5— [2 ァミノ一 4— (2 フリル）ピリミジン一 5—ィル] 1 メチルピリジン 2(1

H) オン一水和物の結晶。

[6] 粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.2° )8.8° に回折ピークを有する 5

_[2—ァミノ一 4_(2_フリル）ピリミジン一 5_ィル] _1_メチルピリジン _2(1H) 一オン水和物の結晶。

[7] 請求項 1または 2に記載の結晶を加湿する、請求項 4から 6のいずれか一項に記載の結晶の製造方法。

[8] 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]— 1—メチルピリジン一2(1

H)—オンの非晶質。

[9] 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]— 1—メチルピリジン一2(1

H)—オンの溶液を凍結乾燥する、請求項 8に記載の非晶質の製造方法。

[10] 化合物 (I)

[化 1]

[式中、 Rは C1— 6アルキル基を示し、 Rおよび Rはそれぞれ独立して水素原子または C 1—6アルキル基を示す。 ]

[化 2]

[式中、 R¹は前記定義と同一である。 ]

と化合物 (III)

[化 3]

NH

H₂N^ 、NR²R³

[式中、 R²および R³は前記

とを反応させる製造方法。

[11] 化合物 (IV)

[化 4]

[式中、 Rは CI 6アルキル基を示す。 ]

と N ジメチルホルムアミドジメチルァセタールとを反応させることにより化合物（II )を得る、請求項 10に記載の製造方法。

[12] 化合物 (V)

[化 5]

[式中、 R¹は C1— 6アルキル基を示す。 ]

と化合物 (VI)

RX

とを反応させることにより化合物（IV)

[化 6]

[式中、 R¹は前記定義と同一である。 ]

を得て、化合物（IV)と N, N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタールとを反応させることにより化合物 (II)を得る、請求項 10に記載の製造方法。

[13] 化合物 (VII)

[化 7]

[式中、 R¹は C1— 6アルキル基を示し、 Yは脱離基を示す。 ]

と化合物 (VIII)

[化 8]

とを反応させることにより化合物 (V)

[化 9]

[式中、 R¹は前記定義と同一である。 ]

を得て、化合物 (V)と化合物 (VI)

RX

[式中、 Rは C 1—6アルキル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。 ]

とを反応させることにより化合物（IV) [化 10]

[式中、 R¹は前記定義と同一である。 ]

R¹がメチル基である、請求項 10から 13のいずれか一項に記載の製造方法。

R²および R³が水素原子である、請求項 10から 14のいずれか一項に記載の製造方法。

Yがハロゲン原子である、請求項 13に記載の製造方法。

Yが塩素原子である、請求項 13に記載の製造方法。

Qがモルホリノ基である、請求項 13に記載の製造方法。

化合物 (VI)が化合物 (V)に対して触媒量添加する、請求項 12〜： 18のいずれか一項に記載の製造方法。

5- [2-ジメチルァミノ一 1 _ (フラン _ 2 _カノレボニル） -ビュル] _ 1 _メチル一 1 H—ピリジン一 2_オン。

5- (2—フラン一 2—ィル一 2—ォキソェチル）一1—メチル一1H—ピリジン一 2— オン。

1—フラン一 2—ィノレ一 2_ (6—メトキシ一ピリジン _ 3—ィノレ）一エタノン。