CN101928282B - 嘧啶化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种嘧啶化合物的制备方法，所述制备方法使化合物(II)和化合物(III)反应，式中，R1表示C1-6的烷基，R2及R3分别独立地表示氢原子或C1-6的烷基。

Description

嘧啶化合物的制备方法
本申请是申请日为2006年03月20日、申请号为200680001972.6(国际申请号为PCT/JP2006/305565)、发明名称为“嘧啶化合物的结晶、无定形物及制备方法”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及嘧啶化合物的结晶、无定形物及制备方法。更详细而言，本发明涉及对便秘症等多种疾病的预防·治疗有效的化合物5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶(C型结晶)及其制备方法，涉及5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮水合物的结晶及其制备方法，涉及5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的无定形物及其制备方法。本发明还涉及5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮等嘧啶化合物的制备方法及中间体。
背景技术
5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮具有腺嘌呤核苷受体拮抗作用，是对便秘症等多种疾病的预防·治疗有效的化合物(参见专利文献1)。另外，在专利文献1的实施例16中，记载了可作为结晶得到5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
专利文献1中公开的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备方法是按照如下所示的反应流程的方法，即，使2-(6-氯-3-吡啶基)-3-二甲基氨基-1-(2-呋喃基)-2-丙烯-1-酮和胍反应，得到5-(6-氯-3-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺，将其氧化，得到5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮，再将其甲基化即可获得。
Figure GSA00000038363400021
另外，专利文献1中还公开了下述方法：即酸处理5-(6-苄氧基-3-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺，得到5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮。
Figure GSA00000038363400022
专利文献1还记载了下述反应式作为一般制备方法D。
此处，R1d表示C6-14芳香族烃环式基团或5至14元芳香族杂环基团等，但没有具体地公开R1d为N-烷基吡啶酮的反应。
专利文献1：国际公开第03/035639号说明书
发明内容
医药的有效成分必须稳定地供给一定质量的制品。因此，医药的有效成分可作为结晶性物质得到时，期望具有由单一结晶型构成且溶解性优异等良好的物性。因此，本发明的目的在于提供具有良好物性的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶。
根据专利文献1中记载的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮等嘧啶化合物的制备方法，为了从吡啶体获得最终产物N-烷基吡啶酮，必须有(1)从吡啶氧化成吡啶酮及(2)吡啶酮环的N-烷基化两个步骤。一般情况下，步骤数越少的制备方法工业上越有利。另外，在吡啶酮环的N-烷基化中，需要卤代烷和碱。由于在碱存在下卤代烷易被分解，所以相对于起始物质需要一当量以上，但由于卤代烷具有毒性，所以要求降低使用量。因此，本发明的其他目的在于提供一种5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮等嘧啶化合物的制备方法，所述方法具有步骤数少且卤代烷使用量少的优点。
本发明人等经潜心研究，结果发现了溶解性比专利文献1中公开的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶(以下，称为B型结晶)优异的结晶及无定形物，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下[1]～[9]。
[1]一种5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶，在所述结晶的粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)9.7°及/或21.9°处具有衍射峰。
[2]一种5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶，在所述结晶的13C固体核磁共振光谱(以下称为13C固体NMR光谱)中，于化学位移约134.9ppm及/或约146.3ppm处具有峰。
[3]一种[1]或[2]所述的结晶的制备方法，所述方法为在高温区域内加热干燥5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的无定形物。
[4]一种5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮水合物的结晶。
[5]一种5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮一水合物的结晶。
[6]一种5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮水合物的结晶，在所述结晶的粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)8.8°处具有衍射峰。
[7]如[4]至[6]中任一项所述的结晶的制备方法，所述方法为加湿[1]或[2]所述的结晶。
[8]一种5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的无定形物。
[9]如[8]所述的无定形物的制备方法，其中，将5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的溶液进行冷冻干燥。
本发明人等还发现了一种与专利文献1中公开的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮等嘧啶化合物的制备方法相比步骤数少、卤代烷的使用量也少的制备方法，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下的[10]～[22]。
[10]化合物(I)或其盐或它们的水合物的制备方法，所述方法是使化合物(II)和化合物(III)反应的制备方法。
Figure GSA00000038363400041
[式中，R1表示C1-6的烷基，R2及R3分别独立地表示氢原子或C1-6的烷基。]
Figure GSA00000038363400042
[式中，R1具有与上述相同的定义。]
[式中，R2及R3具有与上述相同的定义。]
[11]如[10]所述的制备方法，通过使化合物(IV)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应，得到化合物(II)。
[式中，R1表示C1-6的烷基。]
[12]如[10]所述的制备方法，通过使化合物(V)和化合物(VI)反应，得到化合物(IV)，通过使化合物(IV)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应得到化合物(II)。
Figure GSA00000038363400053
[式中，R1表示C1-6的烷基。]
RX    (VI)
[式中，R表示C1-6的烷基，X表示卤原子。]
Figure GSA00000038363400054
[式中，R1具有与上述相同的定义。]
[13]如[10]所述的制备方法，通过使化合物(VII)和化合物(VIII)反应，得到化合物(V)，通过使化合物(V)和化合物(VI)反应，得到化合物(IV)，通过使化合物(IV)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应得到化合物(II)。
Figure GSA00000038363400061
[式中，R1表示C1-6的烷基，Y表示离去基团。]
Figure GSA00000038363400062
[式中，Q表示吗啉代或三甲基甲硅烷基。]
[式中，R1具有与上述相同的定义。]
RX    (VI)
[式中，R表示C1-6的烷基，X表示卤原子。]
Figure GSA00000038363400064
[式中，R1具有与上述相同的定义。]
[14]如[10]至[13]中任一项所述的制备方法，其中，R1为甲基。
[15]如[10]至[14]中任一项所述的制备方法，其中，R2及R3为氢原子。
[16]如[13]所述的制备方法，其中，Y为卤原子。
[17]如[13]所述的制备方法，其中，Y为氯原子。
[18]如[13]所述的制备方法，其中，Q为吗啉代。
[19]如[12]～[18]中任一项所述的制备方法，其中，相对于化合物(V)，添加催化剂量的化合物(VI)。
[20]5-[2-二甲基氨基-1-(呋喃-2-羰基)-乙烯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
[21]5-(2-呋喃-2-基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
[22](呋喃-2-基)·(6-甲氧基-吡啶-3-基)甲基酮。
本发明的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的C型结晶(以下，也简称C型结晶)，5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮水合物的结晶(以下，也简称水合物结晶)及5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的无定形物(以下，也简称无定形物)，具有溶解性优异等良好的物性，适于作为便秘症等各种疾病的预防·治疗剂的有效成分使用。
另外，本发明的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮等嘧啶化合物的制备方法，具有步骤数少且卤代烷的使用量少的优点，在工业上是有利的。
附图说明
[图1]为比较例1所得结晶的粉末X射线衍射图。
[图2]为比较例2所得结晶的粉末X射线衍射图。
[图3]为比较例3所得结晶的粉末X射线衍射图。
[图4]为实施例4A所得结晶的粉末X射线衍射图。
[图5]为实施例5所得结晶的粉末X射线衍射图。
[图6]为实施例6所得无定形物的粉末X射线衍射图。
[图7]为表示比较例1所得结晶的粉末X射线衍射图的温度变化的图。
[图8]为表示比较例3所得结晶的粉末X射线衍射图的温度变化的图。
[图9]为表示实施例4A所得结晶的粉末X射线衍射图的温度变化的图。
[图10]为比较例1、比较例3及实施例4A中所得结晶的DSC图。
[图11]为图10的DSC图的40～230℃范围内的放大图。
[图12]为实施例6所得无定形物的DSC图。
[图13]为比较例3所得结晶的13C固体NMR光谱图。
[图14]为实施例4A所得结晶的13C固体NMR光谱图。
[图15]为比较例3所得结晶的红外吸收光谱图。
[图16]为实施例4A所得结晶的红外吸收光谱图。
[图17]为表示试验例1的结果的图。
具体实施方式
C型结晶
本发明的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶(C型结晶)的特征为，在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)9.7°及/或21.9°处具有衍射峰，另外，在13C固体NMR光谱中，于化学位移约134.9ppm及/或约146.3ppm处具有峰。在粉末X射线衍射及13C固体NMR光谱中的上述特征峰，在专利文献1的实施例16中记载的结晶(B型结晶)中未观察到。C型结晶的典型的粉末X射线衍射图及13C固体NMR光谱图分别为图4及图9。另外，C型结晶的典型的红外吸收光谱图为图16。C型结晶的溶解性比B型结晶优异。
一般情况下，在粉末X射线衍射中的衍射角度(2θ)可以在衍射角度±0.2°的范围内产生误差，因此，上述衍射角度的值应当理解为也包含±0.2°的范围内的数值。所以，本发明中不仅包括粉末X射线衍射中峰的衍射角度完全一致的结晶，也包括峰的衍射角度以±0.2°的误差一致的结晶。
具体而言，本说明书中，所谓“于衍射角度(2θ±0.2°)9.7°处具有衍射峰”是指“在衍射角度(2θ)9.5°～9.9°的范围内具有衍射峰”，所谓“于衍射角度(2θ±0.2°)21.9°处具有衍射峰”是指“在衍射角度(2θ)21.7°～22.1°的范围内具有衍射峰”。另外，所谓“于衍射角度(2θ±0.2°)9.7°及/或21.9°处具有衍射峰”是指具有上述衍射峰中的至少一个衍射峰。
本说明书中，所谓“于化学位移约134.9ppm处具有峰”，是指在“通常的测定条件下，进行13C固体NMR光谱测定，具有与化学位移134.9ppm实质上相同的峰”，所谓“于化学位移约146.3ppm处具有峰”，是指“在通常的测定条件下，进行13C固体NMR光谱测定，具有与化学位移146.3ppm实质上相同的峰”。另外，所谓“于化学位移约134.9ppm处及/或约146.3ppm处具有峰”，是指具有上述峰中的至少一个峰。
C型结晶的制备方法
本发明的上述C型结晶的制备方法的特征在于，在高温度区域内，加热干燥5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的无定形物。5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的无定形物通过下述制备方法获得。
所谓高温度区域的加热干燥是指在40～80℃的温度下放置12-24小时，优选在60℃下放置20小时。
水合物结晶
本发明的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮水合物的结晶优选一水合物的结晶，其特征在于，优选在粉末X射线衍射中衍射角度(2θ±0.2°)8.8°处具有衍射峰。水合物结晶的典型的粉末X射线衍射图为图5。水合物结晶的溶解性比B型结晶优异。
在本说明书中，所谓“于衍射角度(2θ±0.2°)8.8°处具有衍射峰”是指“在衍射角度(2θ)8.6°～9.0°的范围内具有衍射峰”。
水合物结晶的制备方法
本发明的上述水合物结晶的制备方法的特征在于，加湿5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的C型结晶。
加湿条件是指在相对湿度保持90～100％的氛围下，在1～30℃下放置12-36小时，优选在相对湿度95％的氮气氛围中在1～30℃下放置24小时。另外，优选在氮气流中进行加湿。
无定形物
本发明的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的无定形物的溶解性比B型结晶优异。
无定形物的制备方法
本发明的上述无定形物的制备方法的特征为，冷冻干燥5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的溶液。所用的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮可以为任意形态。即，可以为水合物、无水物，可以为无定形物也可以为结晶物(包括由多个结晶多型构成的结晶物)，还可以为上述物质的混合物。5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮可以采用专利文献1中记载的方法合成，另外，也可以采用下述制备例1～3及实施例1～3B中记载的方法合成。
用于溶解5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的溶剂，只要是以一定程度溶解起始物质的溶剂即可，没有特殊的限制，可以举出选自甲醇、乙醇、2-丙醇、正丙醇等醇类溶剂、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类溶剂、乙酸乙酯等酯类溶剂及水中的一种溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂。优选为甲醇、乙醇、叔丁醇等醇类溶剂和水的混合溶剂，较优选叔丁醇和水的混合溶剂，最优选叔丁醇和水的混合比为1比1的混合溶剂。
冷冻干燥可以在本领域技术人员公知的条件下进行。例如可以举出，冻结溶液后，用冷冻干燥机使温度缓缓地或阶段性地从-80℃左右升温至室温附近。
含有C型结晶、水合物结晶或无定形物的医药组合物
专利文献1中详细地公开了5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮作为便秘症治疗剂的应用，与其相同，C型结晶、水合物结晶及无定形物能够作为便秘症的治疗剂的有效成分使用。专利文献1公开的全部内容作为参考包含在本说明书的公开范围内。另外，C型结晶、水合物结晶及无定形物由于其良好的稳定性和物性，因此是5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮作为便秘症治疗剂的有效成分使用的最佳形态。
C型结晶、水合物结晶或无定形物可以采用常用方法制剂成片剂、散剂、微粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、糖锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂等。制剂化中可以使用常用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂或、必要时可以使用稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等，配合通常用作医药品制剂的原料的成分，采用常用方法进行制剂。
作为上述成分，例如，可以举出大豆油、牛脂、合成甘油酯等动植物油；液体石蜡、异三十烷、固体石蜡等烃；肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸异丙基酯等酯油(ester oil)；十八十六醇(cetostearylalcohol.)、山嵛醇等高级醇；硅树脂；硅油；聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等表面活性剂；羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素等水溶性高分子；乙醇、异丙醇等低级醇；甘油、丙二醇、二丙二醇、山梨醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等糖；硅酸酐、硅酸铝镁、硅酸铝等无机粉末、精制水等。
作为赋形剂，例如可以使用乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等，作为粘合剂，例如可以使用聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇·聚氧乙烯·嵌段聚合物、葡甲胺(Meglumine)等，作为崩解剂，例如可以使用淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素·钙等，作为润滑剂，例如可以使用硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等，作为着色剂，可以使用允许添加到医药品中的物质，作为矫味矫臭剂，可以使用可可粉、薄荷脑、芳香散、薄荷油、冰片、桂皮粉末等。
为了制备口服制剂，加入C型结晶、水合物结晶或无定形物和赋形剂，进一步根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等之后，采用常用方法制成散剂、微粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂等。
对于上述的片剂·颗粒剂，除了可以包糖衣外，也可根据需要适当地包衣。
另外，制备糖浆剂或注射用制剂等液体制剂时，向C型结晶、水合物结晶或无定形物中加入pH调节剂、溶解剂、等渗剂等、根据需要加入助溶剂、稳定剂等，采用常用方法进行制剂化。
制备外用制剂时的方法没有限定，可以采用常用方法进行制备。即，作为制剂化时使用的基剂原料，可以使用医药品、医药用途外制品、化妆品等中通常使用的各种原料。作为所用的基剂原料，具体而言，例如可以举出动植物油、矿物油、酯油、蜡油、高级醇类、脂肪酸类、硅油、表面活性剂、磷脂质类、醇类、多元醇类、水溶性高分子类、粘土矿物类、精制水等原料，根据需要，还可以添加pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐防霉剂、着色剂、香料等，但本发明的外用制剂的基剂原料并不限定于此。另外，根据需要还可以配合血流促进剂、杀菌剂、消炎剂、细胞赋活剂、维生素类、氨基酸、保湿剂、角质溶解剂等成分。需要说明的是，上述基剂原料的添加量为达到通常制备外用制剂时设定的浓度的量。
给与C型结晶、水合物结晶或无定形物时，其形态没有特殊的限制，可以通过常用的方法口服给药，也可以非口服给药。例如，可以制剂成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、糖锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂等，进行给药。本发明的药物的给药量可以根据患者的年龄、性别、体重、症状的程度、疾病的具体种类、给药方案·盐的种类等适当地选择。例如，通常成人每天口服给药时约30μg至10g，优选100μg至5g，更优选100μg至100mg，注射给药时约30μg至1g，优选100μg至500mg，更优选100μg至30mg，可一次或分成数次给药。
化合物(I)的制备方法
本发明化合物(I)的制备方法的特征为，使化合物(II)和化合物(III)反应。该制备方法与现有制备方法(专利文献1中记载的制备方法)相比具有步骤数少的优点。
Figure GSA00000038363400131
[式中，R1表示C1-6的烷基，R2及R3分别独立地表示氢原子或C1-6的烷基。]
Figure GSA00000038363400132
[式中，R1具有与上述相同的定义。]
Figure GSA00000038363400141
[式中，R2及R3具有与上述相同的定义。]
作为“C1-6的烷基”，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、新戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基之类直链或支链基团，优选为C1-4的基团，更优选甲基、乙基或叔丁基。
R1优选为甲基，R2及R3优选为氢原子。
作为用于化合物(II)和化合物(III)的反应的溶剂，只要是可以一定程度地溶解起始物质且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以举出N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N′-二甲基茚满酮、乙腈等。相对于化合物(II)，使用1.0～3.0当量的化合物(III)。也可以在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等碱的存在下进行反应。相对于化合物(II)，使用1.5～3.0当量的碱。反应时间为1.5～48小时。反应温度为25～80℃。
化合物(II)优选通过化合物(IV)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应而获得。化合物(IV)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛的反应中使用的溶剂，只要可以一定程度地溶解起始物质且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以举出N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N′-二甲基茚满酮、乙腈等。相对于化合物(IV)，可以使用1.5～3.0当量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛。反应时间为2～22小时。反应温度为60～80℃。需要说明的是，也可以不分离化合物(II)，在使化合物(IV)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应生成化合物(II)的反应液中，添加化合物(III)，得到化合物(I)。
Figure GSA00000038363400151
[式中，R1表示C1-6的烷基。]
化合物(IV)优选通过使化合物(V)和化合物(VI)反应获得。
Figure GSA00000038363400152
[式中，R1表示C1-6的烷基。]
RX    (VI)
[式中，R表示C1-6的烷基，X表示卤原子。]
卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。R优选为甲基，X优选为碘原子。
作为用于化合物(V)和化合物(VI)的反应的溶剂，只要是可以一定程度地溶解起始物质且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以举出N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N′-二甲基茚满酮、二甲基亚砜、叔丁基醇等。相对于化合物(V)，优选使用催化剂量的化合物(VI)，较优选使用0.3～1.0当量。反应时间为3～7小时。反应温度为80～100℃。
化合物(V)优选通过使化合物(VII)和化合物(VIII)反应获得。
Figure GSA00000038363400153
[式中，R1表示C1-6的烷基，Y表示离去基团。]
[式中，Q表示吗啉代或三甲基甲硅烷基。]
Y为卤原子、甲磺酰氧基或三氟甲氧基等离去基团，优选为卤原子，更优选为氯原子。Q优选为吗啉代。
作为用于化合物(VII)和化合物(VIII)的反应的溶剂，只要是可以一定程度地溶解起始物质且不阻碍反应的溶剂即可，没有特殊的限制，例如可以举出四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、甲苯等。相对于化合物(VII)，使用1.05～1.15当量的化合物(VIII)。可以在叔丁醇钾等碱的存在下进行反应。相对于化合物(II)，使用1.05～1.15当量的碱。反应时间为1～3小时。反应温度为-20～0℃。
化合物(I)为5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮时，以下化合物可用作中间体：5-[2-二甲基氨基-1-(呋喃-2-羰基)-乙烯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮、5-(2-呋喃-2-基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮及(呋喃-2-基)·(6-甲氧基-吡啶-3-基)甲基酮。
实施例
制备例1：(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(2)的合成
Figure GSA00000038363400162
在用冰浴冷却的甲基-6-甲氧基烟酸酯(1)(650g，3.89mol)的叔丁基甲基醚(以下，称为“MTBE”)(6.5L)溶液中，于氮气氛围中，用1.3小时加入双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠(65％甲苯溶液、1.45kg，4.67mol)。再搅拌20分钟后，在保持反应溶液为15℃以下的状态下，向反应溶液中加入3.5N氢氧化钠水溶液(2.6L)。在32℃下搅拌反应溶液45分钟后，对有机层进行分液，用MTBE(2.3L)再萃取水层。合并有机层，进行减压浓缩干固，向残渣中加入甲苯(1.3L)进行共沸。甲苯(1.3L)的共沸步骤反复进行3次，得到597g淡黄色油状的标题化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，4.62(2H，s)，3.93(3H，s)
制备例2：5-氯甲基-2-甲氧基吡啶(3)的合成
边用冰浴冷却制备例1所得的(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(2)(537.8g，3.86mol)的二甲基甲酰胺(1.6L)溶液，边于氮气氛围中用1.3小时滴加亚硫酰氯(310mL，4.25mol)。冰浴冷却下搅拌1小时后，在23℃以下向反应溶液中依次加入甲苯(5.4L)和2N氢氧化钠水溶液(5.4L)。将反应混合物搅拌约10分钟后，分液，用水(2.7L)清洗有机层。将有机层减压浓缩干固，向残渣中加入甲苯(1.0L)进行共沸，得到618.8g淡黄色油状的标题化合物(含量556.3g，收率91.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.15(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.75(1H，d，J＝8.4Hz)，4.55(2H，s)，3.94(3H，s)
制备例3：呋喃-2-基-吗啉-4-基-乙腈(5)的合成
Figure GSA00000038363400172
将糠醛(4)(550g，5.72mol)的甲苯(5.5L)溶液冷却至8℃，用7分钟向其中加入氰化钾(384.6g，5.72mol)的水溶液(水1.1L)。
然后，用20分钟向反应溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1143.0g，6.01mol)的水溶液(水1.65L)，再搅拌1小时。用8分钟向反应溶液中加入吗啉(997g，11.45mol)的甲苯(100mL)溶液，在约20℃的水浴中，搅拌2.5小时。分液，用水(2.75L)清洗有机层后，减压浓缩干固，得到1028.7g红褐色油状的标题化合物(含量90.2％，收率84.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.47(1H，brs)，6.57(1H，d，J＝3.2Hz)，6.41(1H，dd，J＝3.2Hz，1.6Hz)，4.85(1H，s)，4.43(4H，m)，4.31(4H，m)
实施例1：1-呋喃-2-基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酮 (7)的合成
Figure GSA00000038363400181
将制备例3所得的呋喃-2-基-吗啉-4-基-乙腈(5)(818.0g，含量737.9g，3.84mol)和制备例2所得的5-氯甲基-2-甲氧基吡啶(3)(611.8g，含量550.0g，3.49mol)的甲苯(4.4L)溶液冷却至-15℃，在-5℃以下，用72分钟向其中加入叔丁醇钾(508.9g，4.54mol)的四氢呋喃(4.4L)溶液，再将反应溶液搅拌1.5小时。
接下来，向反应溶液中加入6N盐酸水溶液(4.4L)，加热至70℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至5℃，在20℃以下加入3N氢氧化钠水溶液(3.0L)。将有机层进行分液，用甲苯(6.0L)再萃取水层，合并有机层，减压浓缩干固，得到828.5g褐色油状的标题化合物(含量647.8g，收率85.5％)。
2-呋喃-2-基-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4- 基-丙酸酯(6)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.71(1H，d，J＝2.4Hz)，7.48(1H，d，J＝1.6Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，6.56(1H，d，J＝8.4Hz)，6.27(2H，m)，3.87(3H，s)，3.80(4H，m)，3.38(1H，d，J＝13.2)，3.26(1H，d，J＝13.2)，2.78～2.81(2H，m)，2.45～2.78(2H，m)
1-呋喃-2-基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酮(7)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，d，J＝1.7Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.4Hz，8.2Hz)，7.24(1H，d，J＝3.6Hz)，6.71(1H，d，J＝8.2Hz)，6.55(1H，dd，J＝1.7Hz，3.6Hz)，4.05(2H，s)，3.91(3H，s)
实施例2：5-(2-呋喃-2-基-2-氧代-乙基)-1-甲基-1H -吡啶-2-酮(8)的合成
Figure GSA00000038363400191
向实施例1所得的1-呋喃-2-基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酮(7)(800.0g，含量625.6g，2.88mol)的N-甲基-2-吡咯烷(NMP)(1.88L)溶液中，加入碘甲烷(122.6g，0.86mol)，将反应溶液在100℃下搅拌3小时，在室温下搅拌17.5小时。用77分钟向反应溶液中滴入MTBE(6.6L)，在冰浴冷却下搅拌1小时。将析出的结晶过滤，用MTBE(2.0L)洗净后，在50℃下减压干燥3小时，得到692.0g为暗褐色粉体的标题化合物的粗产物(含量536.4g，收率85.7％)。
向所得粗产物(682.0g，含量528.7g，2.43mol)中，加入1，2-二甲氧基乙烷(以下称为“DME”)(7.93L)和水(0.68L)，在80℃下加热搅拌75分钟。确认溶解后，在8℃下整夜搅拌。将析出的结晶过滤，用DME(2.0L)清洗后，在60℃下通风干燥2.3小时，得到468.46g为淡黄色结晶的标题化合物(含量462.8g，收率87.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.02(1H，d，J＝1.6Hz)，7.57(2H，m)，7.30(1H，dd，J＝3.4Hz，9.2Hz)，6.74(1H，dd，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.33(1H，d，J＝9.2Hz)，3.98(2H，s)，3.38(3H，s)
实施例3A：5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲 基吡啶-2(1H)-酮(10)的合成
Figure GSA00000038363400201
向实施例2所得的5-(2-呋喃-2-基-2-氧代-乙基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(8)(402.0g，含量397.6g，1.83mol)中，加入二甲基甲酰胺(0.4L)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(654.4g，5.49mol)，将反应溶液在60℃下搅拌10.5小时，在室温下搅拌13.5小时。向反应溶液中加入胍盐酸盐(524.56g，5.49mol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(821mL，5.49mol)，将反应溶液在70℃下搅拌7.8小时。然后向反应混合物中加入2-丙醇(12.0L)，在冰浴中搅拌2小时。过滤析出的结晶，用2-丙醇(1.0L)清洗后，在60℃下，通风干燥13小时，得到424.9g为淡黄色结晶的标题化合物(含量413.0g，收率84.1％)。
5-[2-二甲基氨基-1-(呋喃-2-羰基)-乙烯基]-1-甲基- 1H-吡啶-2-酮(9)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.77(1H，s)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.4Hz，9.2Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.4Hz)，6.60(1H，d，J＝9.2Hz)，6.50(1H，J＝3.2Hz)，6.37(1H，J＝3.2Hz)，3.55(3H，s)，2.93(6H，brs)
5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H) -酮(10)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.13(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝0.7Hz，1.4Hz)，7.72(1H，d，J＝2.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.4Hz，9.0Hz)，6.78(2H，brs)，6.72(1H，d，J＝3.5Hz)，6.56(1H，m)，6.36(1H，d，J＝9.0Hz)，3.44(3H，s)
实施例3B：5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基 吡啶-2(1H)-酮(10)的合成
Figure GSA00000038363400211
向实施例2所得的5-(2-呋喃-2-基-2-氧代-乙基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(8)(10.0g，46.04mmol)中加入二甲基甲酰胺(20mL)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(9.21mL，69.06mmol)和DBU(10.3mL，69.06mmol)，将反应溶液在80℃下加热搅拌约5小时，冷却。然后，向反应混合物中加入2-丙醇(100mL)，在8℃下将反应溶液搅拌约16小时。过滤析出的结晶，用2-丙醇(45mL)清洗后，在50℃下，通风干燥20分钟，得到10.2g为淡黄色结晶的标题化合物粗产物(10)(含量10.2g，收率82.3％)。
比较例1：A型结晶的制备
向30g实施例3A所得的粗5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(10)中加入30mL2-丙醇和150mL水，在90℃的油浴中加热搅拌25分钟。确认无固态物质后，趁热过滤，在70℃下将滤液加热搅拌约30分钟。然后，将反应溶液于外温55℃下加热搅拌1.3小时，再于外温45～40℃下搅拌2.3小时。确认在内温47℃附近结晶析出。再将反应溶液于30℃下搅拌约40分钟，于室温下搅拌1小时，于4℃下搅拌1.6小时后，过滤结晶。用20mL2-丙醇将其清洗3次，在60℃下干燥10.5小时，得到19.9g A型结晶。
比较例2：B型结晶的制备(1)
在5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮(2.2g，8.65mmol)的甲醇(44mL)悬浊液中，在氮气氛围中于室温下加入甲醇钠(940mg，17.4mmol)，搅拌。15分钟后，加入碘甲烷(1.6mL，25.7mmol)，在此状态下搅拌22小时。浓缩反应液后，向剩余部分中加入水，滤取沉淀物，用水清洗，得到标题化合物的粗结晶(1.98g)。将上述物质悬浊在乙醇中后，滤取沉淀物，用乙醇清洗，得到为淡黄色固体(B型结晶)的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.54g，66％)。
比较例3：B型结晶的制备(2)
向10g粗5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(10)中加入10mL 2-丙醇和50mL水，在外温85℃下加热搅拌约30分钟。确认溶解后，在冰浴中冷却，搅拌1.5小时后，滤取结晶。将其用10mL 2-丙醇清洗2次后，在60℃下干燥10.5小时，得到6.84gB型结晶。
实施例4A：C型结晶的制备(1)
将5.43g粗5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(10)完全溶解在1L叔丁醇/水(1∶1，v/v)中，用滤纸抽吸过滤后，移至不锈钢制容器中，在冷冻干燥机(EDWARDS社制S08型中型冷冻干燥装置)内冻结。冷却至棚板温度为-40℃后开始减压。在压力0.01mbar下经过20小时后，用25小时使棚板温度上升至8℃。然后，使压力恢复为大气压后，将其从冷冻干燥机中取出，将所得固体在60℃下放置19小时。之后，在氮气流中于室温下放置43小时，得到白色结晶。
实施例4B：C型结晶的制备(2)
将比较例1所得的结晶(A型结晶)(5.43g)溶解于1L叔丁醇/水(1∶1，v/v)中，过滤。然后，将所得滤液放入冷冻干燥机，进行冷冻干燥。冷冻干燥的时间及温度的条件如下所示。
[表1]
  冷冻干燥时间(小时)   设定温度(℃)
  46   -80
  16   10
  9   20
从冷冻干燥机中取出，得到无定形物。然后，将所得无定形物(总量)在60℃的烘箱中放置约20小时，得到C型结晶。
实施例5：水合物结晶的制备
向干燥器中时常通入相对湿度95％的氮气，使干燥器中的相对湿度约为95％。向其中加入实施例4B所得的C型结晶(330mg)，在室温下放置约24小时，得到水合物结晶。
实施例6：无定形物的制备
将1.21g比较例1所得的A型结晶溶解于200mL叔丁醇/水(1∶1，v/v)中，过滤。然后，将所得滤液放入冷冻干燥机中，进行冷冻干燥。冷冻干燥的时间及温度的条件如下所示。
[表2]
  冷冻干燥时间(小时)   设定温度(℃)
  15   -80
  24   -20
  3   0
  24   10
从冷冻干燥机中取出，得到无定形物。
粉末X射线衍射图的测定
比较例1A、比较例2、比较例3、实施例4A、实施例5及实施例6所得结晶及无定形物(A型结晶、B型结晶(1)、B型结晶(2)、C型结晶、水合物结晶及无定形物)的粉末X射线衍射图按以下条件进行测定。各物质的粉末X射线衍射图如图1～图6所示。另外，各物质的特征衍射角度(2θ)的峰汇总示于表3中。
对阴极·管电流·管电压：Cu/40kV/200mA
单色器：弯曲结晶单色器
计数器：闪烁计数管
扫描速度：2°/分钟
扫描步长：0.02°
扫描轴：2θ/θ
扫描范围：5～40°
发散狭缝：0.5°
散射狭缝：0.5°
受光狭缝：0.3mm
[表3]
Figure GSA00000038363400241
升温粉末X射线衍射图的测定
对于比较例1、比较例3及实施例4A所得各结晶(A型结晶、B型结晶(2)及C型结晶)，观察使试样温度从30℃变化至260℃时的粉末X射线衍射图的变化。除测定温度之外，测定条件与上述粉末X射线衍射图的测定相同。各结晶的粉末X射线衍射图的温度变化如图7～9所示。
热分析(差示扫描热量测定：DSC)
分别使用约3mg比较例1、比较例3及实施例4A所得各结晶(A型结晶、B型结晶(2)及C型结晶)，在以下条件下进行DSC分析。另外，各结晶的DSC图案如图10及图11(40～230℃范围的放大图)。另外，使用约4mg实施例6所得无定形物，在相同条件下进行DSC分析。无定形物的DSC图案如图12所示。另外，吸热峰及放热峰汇总示于表4中。
测定仪器：METTLER TOLEDO社制DSC822e
样品盘的材质：铝氮气气流中(40mL/分钟)
开始温度：25℃
终止温度：260℃
升温速度：5℃/分钟(无定形物时为20℃/分钟)
[表4]
Figure GSA00000038363400251
A型结晶从30℃至250℃粉末X射线衍射图无变化，在260℃可观察到结晶性消失。A型结晶在DSC分析中观察到的248℃左右的吸热峰是由于结晶融解而产生的。由上述结果可知，A型结晶从常温到248℃左右的熔点的范围中未产生由加热而导致的结晶型变化。
B型结晶在90℃～100℃之间可观察到粉末X射线衍射图的显著变化。另外，在160℃～180℃之间也可观察到粉末X射线衍射图的显著变化，在260℃观察到结晶性消失。通过DSC分析确认的92℃左右的吸热峰及165℃左右的放热峰是由于它们的结晶型变化而产生的。另外，从粉末X射线衍射图可知，在180℃以上变成与A型结晶相同的结晶型。从上述结果可知，B型结晶在90℃左右变成其他结晶型B′型结晶后，在170℃左右变成A型结晶，作为A型结晶在248℃左右融解。
C型结晶在160℃～190℃之间可观察到粉末X射线衍射图的显著变化。C型结晶通过DSC分析确认的在154℃左右的放热峰是由于上述结晶型变化而产生的。另外，从粉末X射线衍射图可知，在190℃以上变成与A型结晶相同的结晶型。从上述结果可知，C型结晶在170℃左右变成A型结晶，作为A型结晶在248℃左右融解。
13 C固体NMR光谱的测定
在以下条件下测定比较例3及实施例4所得的各结晶(B型结晶(2)及C型结晶)的13C固体NMR光谱。各结晶的13C固体NMR光谱如图13及图14所示。另外，各结晶的化学位移汇总示于表5中。B型结晶在110.6ppm及117.2ppm处具有特征峰，C型结晶在134.9ppm及146.3ppm处具有特征峰。
测定装置：AVANCE 400MHz(布鲁克(BRUKER))
探针：7mm-CP/MAS(布鲁克)
NMR池直径：7mm
池旋转数：6000转/秒
测定法：CPTOSS法
等待时间：10秒
接触时间：5000微秒
累积次数：1024次
外部标准：以甘氨酸的羰基碳的化学位移为176.03ppm
[表5]
  B型结晶   C型结晶
  162.5   162.4
  159.4   158.5
  153.1   152.6
  149.0   151.7
  144.0   146.3
  139.3   143.1
  117.2   134.9
  116.0   119.4
  114.4   115.9
  110.6   114.7
  37.4   113.2
  111.5
  36.4
单位为ppm
红外吸收光谱的测定
在以下条件下测定比较例3及实施例4A所得的各结晶(B型结晶(2)及C型结晶)的红外吸收光谱。各结晶的红外吸收光谱如图15及图16所示。另外，各结晶的吸收峰的波数(cm-1)汇总示于表6。
测定装置：FT/IR-620(日本分光)
测定方法：ATR法
测定范围：4000cm-1～650cm-1
分解能：4cm-1
[表6]
单位为cm-1
试验例1：溶解性
使用约50mg比较例3、实施例4A、实施例5及实施例6所得的结晶及无定形物(B型结晶(2)、C型结晶、水合物结晶及无定形物)，评价相对于第14版日本药典崩解试验法的第2液的溶解性。首先，将500mL保温为37℃的第2液用搅拌桨以50rpm的速度搅拌(富山科学社制溶出试验机DISSOLUTION TESTER)，加入结晶及无定形物后，每隔规定时间采集一部分溶液。用过滤器(0.2μm)过滤采集的溶液，用HPLC法测定溶液中5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的浓度。HPLC的条件如下所示。所得结果如图17所示。
(HPLC条件)
色谱柱：CAPCELL PAK C18AQ，S-5μm，4.6mm ID×250mm长(Shiseido，日本)
柱温：30℃左右的一定温度
检测波长：262nm
流速：1.0mL/分钟
流动相：
A液乙腈/水/1M乙酸铵(10∶1000∶1，v/v/v)
B液乙腈/水/1M乙酸铵(900∶100∶1，v/v/v)
梯度：
[表7]
Figure GSA00000038363400291
从图17所示可知，C型结晶、水合物结晶及无定形物的溶解性均比B型结晶优异。
产业上的可利用性
本发明提供由单一结晶型构成且溶解性优异的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶(C型结晶)及其制备方法。本发明还提供由单一结晶型构成且溶解性优异的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮水合物的结晶及其制备方法。本发明还提供溶解性优异的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的无定形物及其制备方法。上述结晶及无定形物适于用作医药组合物的有效成分、特别是用作便秘症治疗剂的有效成分。
并且，本发明提供一种步骤数少且卤代烷使用量少的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备方法。该制备方法在工业上是有利的。

Claims (8)

1.化合物(I)的制备方法，所述制备方法包括下述步骤：
通过使化合物(V)和化合物(VI)反应，得到化合物(IV)的步骤，其中，相对于化合物(V)，化合物(VI)的添加量为0.3～1.0当量，
通过使化合物(IV)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应，得到化合物(II)的步骤，
通过使化合物(II)和化合物(III)反应，得到化合物(I)的步骤，
式中，R1表示C1-6的烷基，
RX    (VI)
式中，R表示C1-6的烷基，X表示卤原子，
Figure FSB00000679059100012
式中，R1表示C1-6的烷基，
Figure FSB00000679059100013
式中，R1表示C1-6的烷基，R2及R3分别独立地表示氢原子或C1-6的烷基，
Figure FSB00000679059100021
式中，R1表示C1-6的烷基，
Figure FSB00000679059100022
式中，R2及R3分别独立地表示氢原子或C1-6的烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，还包括通过使化合物(VII)和化合物(VIII)反应，得到化合物(V)的步骤，
Figure FSB00000679059100023
式中，R1表示C1-6的烷基，Y表示离去基团，
Figure FSB00000679059100024
式中，Q表示吗啉代或三甲基甲硅烷基。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，R1为甲基。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，R2及R3为氢原子。
5.如权利要求3所述的制备方法，其中，R2及R3为氢原子。
6.如权利要求2所述的制备方法，其中，Y为卤原子。
7.如权利要求2所述的制备方法，其中，Y为氯原子。
8.如权利要求2所述的制备方法，其中，Q为吗啉代。
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