RU2124514C1 - Пролекарства 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, фармацевтическая композиция - Google Patents
Пролекарства 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2124514C1 RU2124514C1 RU95117091A RU95117091A RU2124514C1 RU 2124514 C1 RU2124514 C1 RU 2124514C1 RU 95117091 A RU95117091 A RU 95117091A RU 95117091 A RU95117091 A RU 95117091A RU 2124514 C1 RU2124514 C1 RU 2124514C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- evaporated
- chloro
- methylene
- fluoro
- oxo
- Prior art date
Links
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- -1 enol ester Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 131
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 93
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- JHFAEUICJHBVHB-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=CC2=C1 JHFAEUICJHBVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 240
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 103
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 87
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 87
- 239000000047 product Substances 0.000 description 86
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 63
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 55
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 39
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 38
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 36
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 23
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 23
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 22
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 20
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 15
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 8
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NWMAFUPEQLTLPX-UHFFFAOYSA-N iodo(iodomethoxy)methane Chemical compound ICOCI NWMAFUPEQLTLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- SPQNPQCUZPOZJX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-2-hydroxy-3-(thiophene-2-carbonyl)indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(O)=C1C(=O)C1=CC=CS1 SPQNPQCUZPOZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 7
- RTRUEBYROMJFNU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropanoylamino)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NCC(O)=O RTRUEBYROMJFNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CVFDJASAXYQBMX-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(=O)C=CC(Cl)=O CVFDJASAXYQBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVNJBATUHVXZKP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-3-[hydroxy(thiophen-2-yl)methylidene]-2-oxoindole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(O)C1=CC=CS1 BVNJBATUHVXZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical group OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- KYWRCFHRKKUEHS-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;n-methylmethanamine Chemical compound CNC.OC(=O)CCC(O)=O KYWRCFHRKKUEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- ZLYYJUJDFKGVKB-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C(Cl)=O ZLYYJUJDFKGVKB-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- ZAEQQPHMGPJPHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylcarbamoyloxy)acetic acid Chemical compound CCN(CC)C(=O)OCC(O)=O ZAEQQPHMGPJPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRQLEJVKTYZWQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylcarbamoyloxy)acetic acid Chemical compound CN(C)C(=O)OCC(O)=O CRQLEJVKTYZWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- XJVHQXIBOSUJRY-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethylamino)-2-oxoethyl] 1-iodoethyl carbonate Chemical compound CC(I)OC(=O)OCC(=O)N(C)C XJVHQXIBOSUJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- GSJFXBNYJCXDGI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)CO GSJFXBNYJCXDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- QSJBPEGJZLPKBH-RKDXNWHRSA-N (1R,2R)-2-[2-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]acetyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=C2C(C(N(C2=C1)C(=O)N)=O)=C(C=1SC=CC=1)OCC(=O)[C@H]1[C@@H](C1)C(=O)O)F QSJBPEGJZLPKBH-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- RLWFMZKPPHHHCB-PWNYCUMCSA-N (1r,2r)-cyclopropane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C(O)=O RLWFMZKPPHHHCB-PWNYCUMCSA-N 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVNJBATUHVXZKP-QXMHVHEDSA-N (3z)-6-chloro-5-fluoro-3-[hydroxy(thiophen-2-yl)methylidene]-2-oxoindole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 BVNJBATUHVXZKP-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- XZVBIIRIWFZJOE-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC(C)I XZVBIIRIWFZJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJBNGICEKLFKLM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl 3-carbonochloridoylbenzoate Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)=C1 AJBNGICEKLFKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFUUOVFWQVGFIV-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]carbonylbenzoic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 DFUUOVFWQVGFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XILORGWKMLOGKF-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCC(O)=O XILORGWKMLOGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAIGPJMZARQZDX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)CCC(O)=O WAIGPJMZARQZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGUBQKZSNQWWEV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UGUBQKZSNQWWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTSPMCBUVDLSIO-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound ClC(=O)C=CC(=O)OCCCCC1=CC=CC=C1 QTSPMCBUVDLSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHOMAPWVLKRQAZ-UHFFFAOYSA-N Benzyl propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VHOMAPWVLKRQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000501308 Conus spectrum Species 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OADZZKGIPRHHFN-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-carbonochloridoylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OADZZKGIPRHHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GMVYVHVFYLKIGJ-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound CCC(C)OC(=O)C=CC(Cl)=O GMVYVHVFYLKIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRILLQIXUPLJLV-UHFFFAOYSA-N butyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound CCCCOC(=O)C=CC(Cl)=O SRILLQIXUPLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical class CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNWYAXZGBCCVDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,2-dimethylpropanoylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)C(C)(C)C KNWYAXZGBCCVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYLWXDIGYFPUSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC(Cl)=O YYLWXDIGYFPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 208000010729 leg swelling Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- JHDQHPJHLHKZDL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC(Cl)=O JHDQHPJHLHKZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWZOTMBAZFCRQC-UHFFFAOYSA-N octyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C=CC(Cl)=O KWZOTMBAZFCRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSJBCJLAKTXUTQ-VXGBXAGGSA-N (1R,2R)-2-[2-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]acetyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=C2C(C(N(C2=C1)C(=O)N)=O)=C(C=1SC=CC=1)OCC(=O)[C@H]1[C@@H](CCCC1)C(=O)O)F YSJBCJLAKTXUTQ-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- XKBCNTPVQJGJPY-CMDGGOBGSA-N (e)-non-1-en-1-ol Chemical compound CCCCCCC\C=C\O XKBCNTPVQJGJPY-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 0 *C(CC1)=CC(C2=C(C3=CCCS3)O)=C1C(C(N)=O)C2=O Chemical compound *C(CC1)=CC(C2=C(C3=CCCS3)O)=C1C(C(N)=O)C2=O 0.000 description 1
- QUSKGEMGNZXRRQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2-(2,2,2-trichloroethoxy)ethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COCC(Cl)(Cl)Cl QUSKGEMGNZXRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZLGXFRUOJTCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1COCOC1 ZQZLGXFRUOJTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000093 1,3-dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMJGHPYOYVETB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1COCCO1 IKMJGHPYOYVETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUAKHWURCAMHD-UHFFFAOYSA-N 1-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]ethyl [2-(dimethylamino)-2-oxoethyl] carbonate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(OC(=O)OCC(=O)N(C)C)C)C1=CC=CS1 NHUAKHWURCAMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXILIHONWRXHFA-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(C(O)=O)C1 NXILIHONWRXHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBAAXRQUSOAMX-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 4-o-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] benzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C(C=C1)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AWBAAXRQUSOAMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGBCOSGDWQPYHA-QMMMGPOBSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-(chloromethyl) (2s)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCl ZGBCOSGDWQPYHA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGOQNGZBLOTTI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)-4-hydroxy-3-(5-methylfuran-2-carbonyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical compound O1C(C)=CC=C1C(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2SC3=CC(F)=CC=C3N=2)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 BWGOQNGZBLOTTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTUNSTDSGDERDY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)-2-oxoethoxy]acetic acid Chemical compound CCN(CC)C(=O)COCC(O)=O LTUNSTDSGDERDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUGJWVAZTHDYAA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)-2-oxoethoxy]acetyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(=O)COCC(Cl)=O SUGJWVAZTHDYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCURDTPXHPXCKH-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanoyl 2-ethylbutanoate Chemical compound CCC(CC)C(=O)OC(=O)C(CC)CC YCURDTPXHPXCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIANUHDZYNNUDC-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3-dihydroindole-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)C(=O)NC2=C1 ZIANUHDZYNNUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAVPAZWJHKOUGL-RKDXNWHRSA-N 2-trimethylsilylethyl (1r,2r)-2-carbonochloridoylcyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H]1C(Cl)=O XAVPAZWJHKOUGL-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- JAOMSSRDSZRREO-UHFFFAOYSA-N 3-[[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]methyl]-4-ethyl-4-methyl-2-oxohexanoic acid Chemical compound ClC1=C(C=C2C(C(N(C2=C1)C(=O)N)=O)=C(C=1SC=CC=1)OCC(C(=O)C(=O)O)C(CC)(C)CC)F JAOMSSRDSZRREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHSXMWPTPBCNHB-UHFFFAOYSA-N 4-(dipropylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCN(CCC)C(=O)CCC(O)=O VHSXMWPTPBCNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGEKCBLOYPLWDK-UHFFFAOYSA-N 4-(iodomethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C(CC(=O)OCI)C(=O)O QGEKCBLOYPLWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBUPGJQERXJMCS-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-(4-chlorothiophen-2-yl)methoxy]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(OC(=O)C=CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CS1 YBUPGJQERXJMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHYCRGFECKCNHP-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(OC(=O)C=CC(O)=O)C1=CC=CS1 QHYCRGFECKCNHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSZENRVQPEAHK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,3-dimethylbenzoic acid Chemical class CC1=C(C)C(C(O)=O)=CC=C1N XLSZENRVQPEAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OBCIMLTXIKKCRS-UHFFFAOYSA-N 4-methylmorpholine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CN1CCOCC1 OBCIMLTXIKKCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASXSVBKSSCGS-UHFFFAOYSA-N 4-o-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 1-o-(4-phenylbutyl) but-2-enedioate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C=CC(=O)OCCCCC1=CC=CC=C1 FMASXSVBKSSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZQJLMAEMURSW-UHFFFAOYSA-N 4-o-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 1-o-ethyl butanedioate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(=O)CCC(=O)OCC)C1=CC=CS1 DRZQJLMAEMURSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHZILHQEKWSAH-UHFFFAOYSA-N 4-o-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 1-o-methyl butanedioate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(=O)CCC(=O)OC)C1=CC=CS1 CAHZILHQEKWSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 1
- SOJBWVUXQHXQDT-UHFFFAOYSA-M 5-oxo-5-phenylmethoxypentanoate;tetrabutylazanium Chemical compound [O-]C(=O)CCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SOJBWVUXQHXQDT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RQPSIRZEVZUYOF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[(4-chlorothiophen-2-yl)-hydroxymethylidene]-5-fluoro-2-oxoindole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(O)C1=CC(Cl)=CS1 RQPSIRZEVZUYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSGKMQIHRJNPRX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[[2-(1,3-dioxan-5-yl)-2-oxoethoxy]-thiophen-2-ylmethylidene]-5-fluoro-2-oxoindole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OCC(=O)C1COCOC1 MSGKMQIHRJNPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQUAASQTXLCPC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-2-oxo-3-[2-phenylethoxy(thiophen-2-yl)methylidene]indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OCCC1=CC=CC=C1 FPQUAASQTXLCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHIPGQBGXVODR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-3-[hydroxy(thiophen-2-yl)methylidene]-2-oxoindole-1-carboxamide;sodium Chemical compound [Na].C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(O)C1=CC=CS1 OGHIPGQBGXVODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 8-oxaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CC11CCCC1 GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KVICICHKOPCFJS-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C(C(=O)N2C(=O)N=CC3=CC=CS3)O Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(C(=O)N2C(=O)N=CC3=CC=CS3)O KVICICHKOPCFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPACSYXLCLMUKX-UHFFFAOYSA-N CCC(C)OC(=O)C=CC(=O)OC(=C1C2=CC(=C(C=C2N(C1=O)C(=O)N)Cl)F)C3=CC=CS3 Chemical compound CCC(C)OC(=O)C=CC(=O)OC(=C1C2=CC(=C(C=C2N(C1=O)C(=O)N)Cl)F)C3=CC=CS3 MPACSYXLCLMUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWWSNPANPGVFX-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)C=CC(=O)OC(=C1C2=CC(=C(C=C2N(C1=O)C(=O)N)Cl)F)C3=CC=CS3 Chemical compound CCCCOC(=O)C=CC(=O)OC(=C1C2=CC(=C(C=C2N(C1=O)C(=O)N)Cl)F)C3=CC=CS3 ASWWSNPANPGVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQJVZHMNOZNMIJ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C(=O)OC(C1=CC=CS1)=C1C(=O)N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C12 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(=O)OC(C1=CC=CS1)=C1C(=O)N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C12 QQJVZHMNOZNMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- QBKYNNHPUZVZMR-UHFFFAOYSA-N N-oxoindole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)N=O)C=CC2=C1 QBKYNNHPUZVZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRMIARRESWXFQ-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OCOC(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)C)C1=CC=CS1 JMRMIARRESWXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBYGBZIQLHIWIH-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 2-methoxyacetate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(=O)COC)C1=CC=CS1 HBYGBZIQLHIWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZOYOJFVOWBQQP-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 2-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)OC(C=1SC=CC=1)=C1C2=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(N)=O)C1=O KZOYOJFVOWBQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLTIVIVXCBVDBF-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)OC(=C2C3=CC(F)=C(Cl)C=C3N(C(N)=O)C2=O)C=2SC=CC=2)=C1 PLTIVIVXCBVDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNRQPCEAHLKAD-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 GVNRQPCEAHLKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGCEAPINAPGAP-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] furan-2-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CO1 GDGCEAPINAPGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOJSCFZWULBUAW-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] octanoate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(=O)CCCCCCC)C1=CC=CS1 LOJSCFZWULBUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBJTXOYQJSTQOV-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] pyridine-2-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=N1 HBJTXOYQJSTQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCOFYFZYCYNUNE-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] pyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CN=C1 BCOFYFZYCYNUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLPMSWSGWYRJKB-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] pyridine-4-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C1=CC=NC=C1 OLPMSWSGWYRJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQMHMCWLPOEEFV-UHFFFAOYSA-N [2-(diethylamino)-2-oxoethyl] acetate Chemical compound CCN(CC)C(=O)COC(C)=O KQMHMCWLPOEEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNTOXOODVYFYDL-UHFFFAOYSA-M [Na+].[NH-]C(=O)N1C(=O)C(=C(O)c2cccs2)c2cc(F)c(Cl)cc12 Chemical compound [Na+].[NH-]C(=O)N1C(=O)C(=C(O)c2cccs2)c2cc(F)c(Cl)cc12 HNTOXOODVYFYDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UQGOZEGKOAOLPL-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]acetate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OCC(=O)OCOC(=O)C)C1=CC=CS1 UQGOZEGKOAOLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- XRXAJEDOUFTCEL-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-[1-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]ethoxy]-2-oxoethoxy]acetate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(C=1SC=CC=1)OC(C)OC(=O)COCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XRXAJEDOUFTCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- CVDGHGWEHQIJTE-UHFFFAOYSA-N bromo(bromomethoxy)methane Chemical compound BrCOCBr CVDGHGWEHQIJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGITYNDOHKQMFH-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;n-ethylethanamine Chemical compound CCNCC.OC(=O)CCC(O)=O KGITYNDOHKQMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- IZSFDUMVCVVWKW-UHFFFAOYSA-N chembl1097558 Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(O)=C1C(=O)C1=CC=CS1 IZSFDUMVCVVWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNLKOCNXRLRUEL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2-(dimethylcarbamoyloxy)acetate Chemical compound CN(C)C(=O)OCC(=O)OCCl HNLKOCNXRLRUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N chloromethyl benzoate Chemical compound ClCOC(=O)C1=CC=CC=C1 BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLWFMZKPPHHHCB-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,2-dicarboxylate;hydron Chemical compound OC(=O)C1CC1C(O)=O RLWFMZKPPHHHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- MJNJTZVLAVUIDU-UHFFFAOYSA-N dichloromethoxyethane Chemical compound CCOC(Cl)Cl MJNJTZVLAVUIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-O dipropylazanium Chemical compound CCC[NH2+]CCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KOLAMBGJULHROL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]methoxy]-2-oxoethoxy]acetate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OCOC(=O)COCC(=O)OCC)C1=CC=CS1 KOLAMBGJULHROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZFDJXHLQQSGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(Cl)=O IXZFDJXHLQQSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- HVGGCSVCKSHOKU-UHFFFAOYSA-N iodomethoxyethane Chemical compound CCOCI HVGGCSVCKSHOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMAUBPOHSBWSG-LURJTMIESA-N iodomethyl (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound ICOC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C VUMAUBPOHSBWSG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WLPAMOBTRZZQPV-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2-(diethylcarbamoyloxy)acetate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OCC(=O)OCI WLPAMOBTRZZQPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ACBLIRMOQGOXMK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(diethylcarbamoyloxy)acetate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OCC(=O)OC ACBLIRMOQGOXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGTJNJVYKXTKIS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethylcarbamoyloxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC(=O)N(C)C UGTJNJVYKXTKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCNGRXOYUJJDMY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]ethoxycarbonyloxy]acetate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(C)OC(=O)OCC(=O)OC)C1=CC=CS1 LCNGRXOYUJJDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(Cl)=O SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- RZCCQWOCSZOHMQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-hydroxyacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CO RZCCQWOCSZOHMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRPITCBWOUOJTH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-2-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=N1 XRPITCBWOUOJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=N1 PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Пролекарства-3-ацил-2-оксииндол-1-карбоксамида формулы I, где R представляет собой фрагменты формулы II-VI, x - O или 1, A - C1-5-алкилен, необязательно замещенный 1-2 C3-7-циклоалкилами или фениленовая группа; B - C2-5-алкенилфенил, пиридил, пиперидинил, пирролидинил, -OCH2CO2 R1 или -OCH2CONR2R3; R1 - H, алкил, фенил низший алкил или (CH2)pCONR2R3; R2 и R3 - H, алкил или вместе с присоединенным атомом азота образуют морфолиновую группу; R4 и R5 - H, алкил, (CH2)pCO-NR4R3, (CH2)pNR7R8, (CH2)pOR6 или (CH2)pSR6; R6 - H, алкил, C3-7-циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 алкильными группами, или взятые вместе с заместителем и присоединенным атомом кислорода образуют тетрагидрофурановое кольцо; R7 и R8 - H, алкил; R9 - H или метил; R10 и R11 - галоген; R12 и R13 - H, галоген, p = 1 - 3. Соединения I относятся к фенольным сложноэфирным и эфирнм пролекарствам оксииндола, обладающим обезболивающим и противовоспалительным действием. 3 с. и 12 з.п.ф-лы, 7 табл.
Description
Изобретение относится к противовоспалительным и обезболивающим агентам, в частности к енольным сложноэфирным и эфирным пролекарствам 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, составляющих новый класс известных нестероидных противовоспалительных агентов.
Использование оксиндолов в качестве противовоспалительных агентов сообщалось в патенте США 3634453, в котором описываются 1-замещенные 2-оксиндол-3-карбоксамиды. В патенте США 4556672 был описан ряд 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, которые являются ингибиторами ферментов циклооксигеназы (ЦО) и липоксигеназы (ЛО) и которые могут быть использованы в качестве обезболивающих и противовоспалительных агентов для млекопитающих. В патенте США 5118703 описаны некоторые пролекарства на основе 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, которые имеют следующую формулу:
где
X и Y каждый представляет собой атом водорода, фтора или хлора;
R1 представляет собой 2-тиенил или бензил;
R представляет собой алканоил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, циклоалкилкарбонил, содержащий 5-7 атомов углерода, фенилалканоил, содержащий 7-10 атомов углерода, хлор-бензоил, метоксибензоил, теноил, ω-алкоксикарбонилалканоил, где вышеуказанная алкоксигруппа содержит от 1 до 3 атомов углерода и вышеуказанная алканоильная группа содержит от 3 до 5 атомов углерода, алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, феноксикарбонил, 1-(ацилокси)алкил, где вышеуказанная ацильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, а вышеуказанная алкильная группа - от 2 до 4 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)алкил, где вышеуказанная алкоксигруппа содержит от 2 до 5 атомов углерода, а вышеуказанная алкильная группа - от 1 до 4 атомов углерода, алкильная группа - от 1 до трех атомов углерода, алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, метилфенилсульфонильную или диалкилфосфонатную группу, где каждый из вышеуказанных алкилов содержит от 1 до 3 атомов углерода.
где
X и Y каждый представляет собой атом водорода, фтора или хлора;
R1 представляет собой 2-тиенил или бензил;
R представляет собой алканоил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, циклоалкилкарбонил, содержащий 5-7 атомов углерода, фенилалканоил, содержащий 7-10 атомов углерода, хлор-бензоил, метоксибензоил, теноил, ω-алкоксикарбонилалканоил, где вышеуказанная алкоксигруппа содержит от 1 до 3 атомов углерода и вышеуказанная алканоильная группа содержит от 3 до 5 атомов углерода, алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, феноксикарбонил, 1-(ацилокси)алкил, где вышеуказанная ацильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, а вышеуказанная алкильная группа - от 2 до 4 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)алкил, где вышеуказанная алкоксигруппа содержит от 2 до 5 атомов углерода, а вышеуказанная алкильная группа - от 1 до 4 атомов углерода, алкильная группа - от 1 до трех атомов углерода, алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, метилфенилсульфонильную или диалкилфосфонатную группу, где каждый из вышеуказанных алкилов содержит от 1 до 3 атомов углерода.
Патенты США 5118703 и 4556672 включены в качестве справочного материала.
Изобретение предлагает противовоспалительные эфирные или сложноэфирные пролекарства формулы:
где
R представляют
или
где
x = 0 или 1;
A представляет собой C1-C5-алкилен, необязательно замещенный вплоть до двух C3-C7-циклоалкилами или представляет фениленовую группу;
B представляет собой C2-C6-алкенилфенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2- или 3-пирролидинил, -OCH2CO2R1 или -OCH2CONR2R3;
R1 представляет собой H, C1-C7-алкил, фенил(C1-C4)алкил или (CH2)pCONR2R3;
R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C7-алкил или вместе с присоединенным атомом азота представляют собой морфолиновую группу;
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C7-алкил, (CH2)pCONR2R3, (CH2)pNR7R8, (CH2)pOR6 или (CH2)pSR6;
R6 представляет собой H, C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, необязательно замещенный вплоть до двух C1-C6-алкильными группами, или взятый вместе с заместителем R4 и присоединенным атомом кислорода образует тетрагидрофурановое кольцо;
R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C6-алкил;
R9 представляет собой H или метил;
R10 и R11 представляют галоген;
R12 и R13 независимо представляют водород, галоген;
p = 1 - 3;
при условии, что когда заместитель R представляет собой формулу II, а x = 0, A должен представлять собой группу, отличную от C2-C6-алкиленовой группы.
где
R представляют
или
где
x = 0 или 1;
A представляет собой C1-C5-алкилен, необязательно замещенный вплоть до двух C3-C7-циклоалкилами или представляет фениленовую группу;
B представляет собой C2-C6-алкенилфенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2- или 3-пирролидинил, -OCH2CO2R1 или -OCH2CONR2R3;
R1 представляет собой H, C1-C7-алкил, фенил(C1-C4)алкил или (CH2)pCONR2R3;
R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C7-алкил или вместе с присоединенным атомом азота представляют собой морфолиновую группу;
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C7-алкил, (CH2)pCONR2R3, (CH2)pNR7R8, (CH2)pOR6 или (CH2)pSR6;
R6 представляет собой H, C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, необязательно замещенный вплоть до двух C1-C6-алкильными группами, или взятый вместе с заместителем R4 и присоединенным атомом кислорода образует тетрагидрофурановое кольцо;
R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C6-алкил;
R9 представляет собой H или метил;
R10 и R11 представляют галоген;
R12 и R13 независимо представляют водород, галоген;
p = 1 - 3;
при условии, что когда заместитель R представляет собой формулу II, а x = 0, A должен представлять собой группу, отличную от C2-C6-алкиленовой группы.
Предпочтительными являются соединения, где один из заместителей R10 и R11 представляет собой 5-фтор, а другой - 6-хлор.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения, где R представляет собой группу формулы:
где значения
R1, R9, A указаны выше;
x = 0.
где значения
R1, R9, A указаны выше;
x = 0.
Третью предпочтительную группу соединений формулы I составляют соединения, где R4, R9, R12 и R13 представляют собой атом водорода, R5 представляет собой атом водорода, метил или этил, а R6 представляет собой атом водорода, метил.
Енольные сложные и простые эфиры изобретения не являются енольными кислотами, которыми являются исходные соединения, и обладают способностью в меньшей степени раздражать желудок в сравнении с вышеуказанными исходными соединениями.
Понятие "пролекарство" относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарства, которые в свою очередь после применения и абсорбции высвобождают лекарство in vivo в результате метаболизма.
Хотя все обычные способы введения могут быть использованы для соединений изобретения, предпочтительным способом является оральный. После абсорбции в желудочно-кишечном тракте соединения изобретения гидролизуются in vivo до соответствующих соединений формулы I, где заместитель R представляет собой атом водорода, или до их солей. Так как пролекарства изобретения не являются енольными кислотами, то воздействие на желудочно-кишечный тракт кислых исходных соединения сводится до минимума. Кроме того, поскольку желудочно-кишечные осложнения считаются основной отрицательной реакцией на кислотные нестероидные противовоспалительные лекарства (см, например, Del Favero в книге "Side Effects of Drugs Annual 7", Dukes and Elus, Eds. Excerpta Medica, Amsterdam, 1983, p. 104-115), заявляемые соединения формулы I, вероятно, обладают отчетливым преимуществом по сравнению с исходными енольными соединениями.
3-Ацил-2-оксиндол-1-карбоксамиды, превращаемые в соединения формулы I, могут иметь расположение заместителей при экзоциклической двойной связи в положении 3, соответствующее син-, анти-конфигурации, или могут представлять собой смесь изомеров. Следовательно, они представляют собой соединения формул
или смесь изомеров, которую представляют в виде формулы
Все формы этих изомеров рассматриваются как часть изобретения.
или смесь изомеров, которую представляют в виде формулы
Все формы этих изомеров рассматриваются как часть изобретения.
3-Ацил-2-оксиндол-1-карбоксамиды, которые используются в качестве исходного продукта, могут быть получены по известным методикам, (Пат. США 3634453 и 4556672). Другие исходные реагенты, указанные выше, являются коммерчески доступными или могут быть получены по известным методикам или по методикам, описанным в экспериментальной части данной заявки.
Соединения изобретения могут быть легко получены. Соль соответствующего 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамида получают в среде инертного растворителя и используют без выделения или после выделения в следующей реакции с хлорангидридом кислоты или α-галогеналкиловым сложным эфиром. Условия этих реакций не являются критическими, температура может изменяться приблизительно от 0 до 50oC, причем предпочтительным температурным интервалом является интервал приблизительно от 0 до 20oC. Время реакции будет изменяться в зависимости от выбранных реагентов и температуры реакции, но предпочтительное время составляет приблизительно от 8 до 90 ч, причем более предпочтительное время составляет приблизительно 20 ч.
Соль 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамида может представлять собой соль щелочного металла, третичного амина или четвертичную аммонийную соль. Примерами щелочных металлов являются литий, натрий и калий. Третичные амины обычно представляют собой низкомолекулярные алифатические амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, и смешанные амины, такие как диизопропилэтиламин, диэтиламинопиридин, а также гетероциклические амины, такие как пиридин-N-метилморфолин. Четвертичные аммонийные соединения могут быть симметричными или смешанными алкиламинами с линейными или разветвленными цепочками. Предпочтительными солями являются натриевые, диизопропилэтиламинные, триэтиламинные и тетрабутиламмониевые соли.
Галогенангидриды кислот могут представлять собой хлорангидриды или бромангидриды, предпочтительными являются хлорангидриды. В качестве α-галогензамещенных сложных эфиров могут использоваться хлор-, бром- или иод-замещенные эфиры, причем предпочтительными являются хлор- и иод-замещенные. Хлорзамещенный сложный эфир предпочтительно используется с иодидом натрия для образования in situ иод-замещенного сложного эфира.
Биологическая активность пролекарств настоящего изобретения измеряется его конверсией в исходное соединение in vivo или его биодоступностью, и определяется в сравнении с исходным соединением.
Например, 3-[гидрокси-2-(тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор- 2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид и выбранные пролекарства вводят орально некормленным самцам крыс Sprague-Dawley в дозах 3 мг-экв. 3-[гидрокси-2-(тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро- 2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид/кг в виде раствора или суспензии в 0,1%-ной метилцеллюлозе. Дозируемые объемы каждой лекарственной рецептуры сохраняются на уровне 1 мл на 1 кг веса тела. После орального применения отбирают образцы крови путем кровопускания через ретроглазничную пазуху в гепаринизированные пробирки через 1, 3 и 6 ч после введения дозы и сразу же охлаждают. До проведения анализа плазму хранят при -20oC.
Концентрацию 3-[гидрокси-2-(тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3- дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида в плазме после введения 3-[гидрокси-2(тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H- индол-1-карбоксамида и пролекарства определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектором при 360 нм. Нижний предел количественного определения 3-[гидрокси-2(тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамида составляет 0,2 мкг/мл.
Площадь под кривой концентрация-время [AUC (0-6 ч)] определяют линейным трапецоидным методом для 3-[гидрокси-2(тиенил)метилен)- 6-хлор-5--фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида после введения 3-[гидрокси-2-(тиенил)метилен)-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамида и каждого пролекарства. Относительная биоактивность 3-[гидрокси-2(тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H- индол-1-карбоксамида после введения каждого пролекарства оценивается путем определения отношения значения площади [AUC(0-6 ч)] 3-[гидрокси-2(тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H- индол-1-карбоксамида после введения пролекарства к значению площади [AUC(0-6 ч)] 3-[гидрокси-2-(тиенил)метилен-6-хлор-5-фтор-2,3- дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида после введения 3-[гидрокси- 2-(тиенил)метилен-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1- карбоксамида.
Данные по "биодоступности" для заявленных соединений приведены ниже.
Соединение примера - Биодоступность%
12 - 95
24 - 53
30 - 90
31 - 143
35 - 58
36 - 86
39 - 62
43 - 80
44 - 100
Пролекарства формулы I оценивались на противовоспалительную и обезболивающую активность по известным методикам, таким как тест на пищевой отек у крыс, тест на вызываемый адъювантами артрит у крыс или тест на вызванные фенилбензохиноном болевые симптомы у мышей, которые ранее использовались для оценки исходных соединений (C.A. Winter. "Progress in Drug Research", ed. E. Jucker. Birkhauser Verlag, Basel. Vol. 10, стр. 139-192 (1966).
12 - 95
24 - 53
30 - 90
31 - 143
35 - 58
36 - 86
39 - 62
43 - 80
44 - 100
Пролекарства формулы I оценивались на противовоспалительную и обезболивающую активность по известным методикам, таким как тест на пищевой отек у крыс, тест на вызываемый адъювантами артрит у крыс или тест на вызванные фенилбензохиноном болевые симптомы у мышей, которые ранее использовались для оценки исходных соединений (C.A. Winter. "Progress in Drug Research", ed. E. Jucker. Birkhauser Verlag, Basel. Vol. 10, стр. 139-192 (1966).
Ниже описываются испытания по трем исходным оксиндол карбоксамидам и одному пролекарству, в отношении данных по противовоспалительной активности in vivo.
CP-144.477 представляет собой E-1-карбоксамидо-3-[3-карбокси-E- пропеноилокси-(2-тиенил)метилен]-6-хлор-2,3-дигидро-5-фтор-2-оксо- 1H-индол в виде твердого желтого кристаллического вещества при комнатной температуре, имеющего молекулярный вес 436,8.
Тенидап является прототипом структурно нового класса противовоспалительных средств - оксиндолов, имеющих биологические характеристики, отличные от характеристик классических нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. Так же как и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, тенидап обладает способностью ингибировать доступ CO при метаболизме арахидоновой кислоты и, следовательно in vivo противовоспалительными/обезболивающими свойствами. Однако тенидап обладает несколькими дополнительными видами активности, которыми не обладает класс нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.
Тенидап подтвердил свою клиническую активность при лечении как ревматоидного артрита (RA), так и остеоартрита (OA). Промежуточный анализ данных сравнительных испытаний с напроксеном позволяет предположить, что эффективность тенидапа может превысить активность напроксена после длительного приема (в течение месяцев), особенно в случаях с ревматоидным артритом. Кроме того, тенидап (а не напроксен) заметно снижает уровень сыворотки острой фазы белков CRP (C-реактивных) и SAA у пациентов с ревматоидным артритом после нескольких недель терапии. В настоящее время принято считать, что уровень сыворотки CRP связан с тяжестью ревматоидного артрита и длительностью этого заболевания. Такое свойство не присуще нестероидным противовоспалительным лекарственным средствам, в то время как было установлено, что стероиды и золото снижают уровень CRP в такой же степени, как и тенидап. Результаты лабораторных исследований, которые бы конкретно подтверждали свойство тенидапа снижать CRP у пациентов с равметоидным артритом, пока отсутствуют.
Фармакокинетика CP-144.477 на крысах, собаках и обезьянах
Сравнительная биодоступность CP-72.133 после перорального введения CP-144.477 по сравнению с биодоступностью после перорального введения самого CP-72.133, составила 111%, 62% и 80% у крыс, собак и обезьян соответственно. Концентрация CP-144.477 в крови после перорального введения не подлежала определению у всех видов. Отсутствие систематического воздействия CP-144.477 было неудивительным, поскольку это соединение быстро гидролизовалось in vitro до CP-72.133 в кишечных гомогенатах обезьян и в крысиной, собачьей, обезьяньей и человеческой плазме. Испытания in vitro также показали, что CP-144.477 сохранял стабильность в желудочном соке крыс м обезьян. Все эти данные позволяют предположить, что CP-144.477 сохраняет стабильность в верхней части желудочно-кишечного тракта, но быстро гидролизуется во время и сразу же после пероральной абсорбции.
Сравнительная биодоступность CP-72.133 после перорального введения CP-144.477 по сравнению с биодоступностью после перорального введения самого CP-72.133, составила 111%, 62% и 80% у крыс, собак и обезьян соответственно. Концентрация CP-144.477 в крови после перорального введения не подлежала определению у всех видов. Отсутствие систематического воздействия CP-144.477 было неудивительным, поскольку это соединение быстро гидролизовалось in vitro до CP-72.133 в кишечных гомогенатах обезьян и в крысиной, собачьей, обезьяньей и человеческой плазме. Испытания in vitro также показали, что CP-144.477 сохранял стабильность в желудочном соке крыс м обезьян. Все эти данные позволяют предположить, что CP-144.477 сохраняет стабильность в верхней части желудочно-кишечного тракта, но быстро гидролизуется во время и сразу же после пероральной абсорбции.
А. Фармакокинетика CP-72.133 после перорального введения CP-144.477
Фармакокинетика CP-72.133 сравнивалась после перорального введения пролекарства CP-144477 или CP-72.133 крысам, собакам и обезьянам. Концентрация в плазме CP-144.477 и CP-72.133 определялась с использованием жидкостной хроматографии высокого разрешения с ультрафиолетовым определением. Очевидное время полужизни CP-72.133 было таким же после перорального введения CP-144.477 или CP-72.133 крысам и обезьянам, время полужизни CP-72.133 у собак после перорального введения CP144.477 по существу больше, чем после введения CP-72.133, вероятно, благодаря пролонгированной абсорбции пролекарства. Эти испытания также позволили определить относительную биодоступность CP-72.133 после введения CP-144.477 посредством определения отношения AUC CP-72.133 после введения пролекарства или исходного лекарства. После перорального введения CP-144.477 в дозах, равных 3 мг/кг CP-72.133, относительная биодоступность CP-72.133 у крыс, собак и обезьян составила 111%, 62% и 80% соответственно. Важно отметить, что содержание в крови общего количества CP-144.477 было ниже порога количественного определения (< 0,2 мкг/мл) после перорального введения всем видам животных, показывая тем самым, что системное воздействие CP-144.477 было чрезвычайно невелико. Это подтверждалось следующим наблюдением: после перорального введения CP-144.477 в канюлированную воротную вену печени собак, концентрация общего количества пролекарства в воротном и системном кровообращении были ниже порога определения, а системная концентрация CP-72.133 была такой же, как и системная концентрация, полученная после перорального введения CP-72.133 неканюлированным собакам.
Фармакокинетика CP-72.133 сравнивалась после перорального введения пролекарства CP-144477 или CP-72.133 крысам, собакам и обезьянам. Концентрация в плазме CP-144.477 и CP-72.133 определялась с использованием жидкостной хроматографии высокого разрешения с ультрафиолетовым определением. Очевидное время полужизни CP-72.133 было таким же после перорального введения CP-144.477 или CP-72.133 крысам и обезьянам, время полужизни CP-72.133 у собак после перорального введения CP144.477 по существу больше, чем после введения CP-72.133, вероятно, благодаря пролонгированной абсорбции пролекарства. Эти испытания также позволили определить относительную биодоступность CP-72.133 после введения CP-144.477 посредством определения отношения AUC CP-72.133 после введения пролекарства или исходного лекарства. После перорального введения CP-144.477 в дозах, равных 3 мг/кг CP-72.133, относительная биодоступность CP-72.133 у крыс, собак и обезьян составила 111%, 62% и 80% соответственно. Важно отметить, что содержание в крови общего количества CP-144.477 было ниже порога количественного определения (< 0,2 мкг/мл) после перорального введения всем видам животных, показывая тем самым, что системное воздействие CP-144.477 было чрезвычайно невелико. Это подтверждалось следующим наблюдением: после перорального введения CP-144.477 в канюлированную воротную вену печени собак, концентрация общего количества пролекарства в воротном и системном кровообращении были ниже порога определения, а системная концентрация CP-72.133 была такой же, как и системная концентрация, полученная после перорального введения CP-72.133 неканюлированным собакам.
Ключевые фармакологические свойства
Первоначально все клеточные эксперименты in vitro показывали, что CP-144.477 имеет так же ингибиторную активность CO. Однако в условиях эксперимента образуется значительное количество CP-72.133, предположительно в результате клеточного гидролиза. В настоящее время проводятся дополнительные эксперименты в среде, не содержащей клеток. В соответствии с фармакокинетическим профилем соединение CP-144.477 показывает, как и ожидается, такой же фармакологический профиль in vivo по отношению к CP-72.133 на модели RFE. Таким образом, ED5- CP-144.477 и CP-72.133 для ингибирования опухания ног составляет 5,5 мг/кг в обоих случаях, а ED50 для ex vivo ингибирования генерации TxB2 составляет менее 0,3 мг/кг в обоих случаях.
Первоначально все клеточные эксперименты in vitro показывали, что CP-144.477 имеет так же ингибиторную активность CO. Однако в условиях эксперимента образуется значительное количество CP-72.133, предположительно в результате клеточного гидролиза. В настоящее время проводятся дополнительные эксперименты в среде, не содержащей клеток. В соответствии с фармакокинетическим профилем соединение CP-144.477 показывает, как и ожидается, такой же фармакологический профиль in vivo по отношению к CP-72.133 на модели RFE. Таким образом, ED5- CP-144.477 и CP-72.133 для ингибирования опухания ног составляет 5,5 мг/кг в обоих случаях, а ED50 для ex vivo ингибирования генерации TxB2 составляет менее 0,3 мг/кг в обоих случаях.
А. Активность CP-144.477 in vitro
В клеточной культуре CP-144.477 ингибирует образование простагландина D2 при половине максимальной концентрации, равной концентрации самого CP-72.133 (IC50, 0,02 мкм). Кроме того, CP-144.477 блокирует выработку 5-HETE и LTB4 с такой же эффективностью, как и CP-72.133 (IC50, 1,3 мкм, данные не показаны). Поэтому эти два вещества производят очевидно одинаковое воздействие на метаболизм арахидоновой кислоты с помощью 5-липоксигеназы и циклооксигеназы. Эти эксперименты проводились при таком pH, когда было известно, что CP-144.477 сохраняет стабильность на протяжении периода проведения эксперимента. Однако повторный анализ CP-144.477 после окончания эксперимента показал, что более 40% лекарственного средства в среде присутствовало в качестве соединения, которое хроматографировалось совместно с CP-72.133. Это позволяет предположить, что CP-144.477 конвертируется в CP-72.133 с помощью клеток, и, далее, что результаты, представленные здесь, отражают эту конверсию. Поэтому в настоящее время проводятся эксперименты по определению действия CP-144.477 в качестве ингибитора циклооксигеназы при бесклеточном получении в присутствии ингибиторов протеазы. Предполагается, что эти эксперименты подтвердят тот факт, что CP-144.477 неактивен в качестве ингибитора CO, и его обезболивающее и противоотечное действие как таковое будет объяснено эффективной конверсией в CP-72.133 in vitro.
В клеточной культуре CP-144.477 ингибирует образование простагландина D2 при половине максимальной концентрации, равной концентрации самого CP-72.133 (IC50, 0,02 мкм). Кроме того, CP-144.477 блокирует выработку 5-HETE и LTB4 с такой же эффективностью, как и CP-72.133 (IC50, 1,3 мкм, данные не показаны). Поэтому эти два вещества производят очевидно одинаковое воздействие на метаболизм арахидоновой кислоты с помощью 5-липоксигеназы и циклооксигеназы. Эти эксперименты проводились при таком pH, когда было известно, что CP-144.477 сохраняет стабильность на протяжении периода проведения эксперимента. Однако повторный анализ CP-144.477 после окончания эксперимента показал, что более 40% лекарственного средства в среде присутствовало в качестве соединения, которое хроматографировалось совместно с CP-72.133. Это позволяет предположить, что CP-144.477 конвертируется в CP-72.133 с помощью клеток, и, далее, что результаты, представленные здесь, отражают эту конверсию. Поэтому в настоящее время проводятся эксперименты по определению действия CP-144.477 в качестве ингибитора циклооксигеназы при бесклеточном получении в присутствии ингибиторов протеазы. Предполагается, что эти эксперименты подтвердят тот факт, что CP-144.477 неактивен в качестве ингибитора CO, и его обезболивающее и противоотечное действие как таковое будет объяснено эффективной конверсией в CP-72.133 in vitro.
B. Влияние CP-72.133 и CP-144.477 на отек ног у крыс (RFE)
Инъекция каррагенана в подошву стопы вызывает острую опухолевую реакцию, сопровождающуюся отеком, достигающим своего пика через 3-6 ч после инъекции. Активность на этой модели очень хорошо показывает, каким будет противовоспалительное действие у людей. Фармакологическая активность CP-144.477 и CP-72.133 сравнивалась на модели RFE, при этом измерялось ингибирование CO. Таким образом, у одних и тех же животных определялись ингибирование опухания ног и выработка ex vivo тромбоксана B2 (TxB2) во всей свертывающейся крови. В зависимости от дозы CP-72.133 и CP-144.477 (0,3-10 мг/кг) ингибировали вызванное каррагенаном опухание лап (ED50 5,5 мг/кг и 5,5 мг/кг, соответственно). Оба соединения также ингибировали выработку TxB2 в свертываемой крови, при этом величина ED50 составляла менее 0,3 мг/кг (см. Таблицу А).
Инъекция каррагенана в подошву стопы вызывает острую опухолевую реакцию, сопровождающуюся отеком, достигающим своего пика через 3-6 ч после инъекции. Активность на этой модели очень хорошо показывает, каким будет противовоспалительное действие у людей. Фармакологическая активность CP-144.477 и CP-72.133 сравнивалась на модели RFE, при этом измерялось ингибирование CO. Таким образом, у одних и тех же животных определялись ингибирование опухания ног и выработка ex vivo тромбоксана B2 (TxB2) во всей свертывающейся крови. В зависимости от дозы CP-72.133 и CP-144.477 (0,3-10 мг/кг) ингибировали вызванное каррагенаном опухание лап (ED50 5,5 мг/кг и 5,5 мг/кг, соответственно). Оба соединения также ингибировали выработку TxB2 в свертываемой крови, при этом величина ED50 составляла менее 0,3 мг/кг (см. Таблицу А).
Общая фармакология
Результаты испытания in vivo, суммированные ниже, показывают, что острое введение CP-144.477 хорошо переносится без неблагоприятных последствий собаками при дозе 35,4 мг/кг и крысами при дозах 103 мг/кг. Мыши оказались несколько более чувствительными к CP-144.477; при 100 мг/кг наблюдались случаи смерти. Результаты испытаний in vivo показывают, что при высокой концентрации CP-144.477 оказывает некоторое воздействие на подвздошную кишку морских свинок и матку крыс. Однако вышеуказанные данные совпадают с полученными ранее результатами по CP-72.1334 и показывают, что от CP-144.477 не ожидается никакого неожиданного клинического действия.
Результаты испытания in vivo, суммированные ниже, показывают, что острое введение CP-144.477 хорошо переносится без неблагоприятных последствий собаками при дозе 35,4 мг/кг и крысами при дозах 103 мг/кг. Мыши оказались несколько более чувствительными к CP-144.477; при 100 мг/кг наблюдались случаи смерти. Результаты испытаний in vivo показывают, что при высокой концентрации CP-144.477 оказывает некоторое воздействие на подвздошную кишку морских свинок и матку крыс. Однако вышеуказанные данные совпадают с полученными ранее результатами по CP-72.1334 и показывают, что от CP-144.477 не ожидается никакого неожиданного клинического действия.
Определялось воздействие CP-144.477 на различные системы органов in vivo и in vitro. С помощью метаболизма лекарственного средства было установлено, что исходное соединение не обнаруживается в плазме после перорального введения, благодаря полной конверсии в CP-72.133. Таким образом, используемые экспериментальные дозы 10.3, 51.6 и 103 мг/кг CP-144.477, выбранные для испытаний, являлись свободными от оснований эквивалентами 8, 40 и 80 кг/кг (например, ED50, 5xED50 и 10xED50 для CP-72.133 в испытании по отеку ног у крыс), использованными в предыдущих общих фармакологических испытаниях CP-72.1334. Подобным образом для проведения прямого сравнения между пролекарствами и CP-72.133 в сердечно-сосудистых испытаниях для собак использовалась доза 35.4 мг/кг CP-144.477 (25 мг/кг CP-72.133 - доза используемая ранее).
Название и структура
CP-88.144 представляет собой 5-хлор-2,3-дигидро-3[гидрокси-2-(4-хлортиенил)метилен] -2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамид. Присвоенное название отражает преобладание таутомера енола, как определено методами спектроскопии. Молекулярная формула C14H8Cl2O3S определяет молекулярный вес этого соединения - 355,19.
CP-88.144 представляет собой 5-хлор-2,3-дигидро-3[гидрокси-2-(4-хлортиенил)метилен] -2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамид. Присвоенное название отражает преобладание таутомера енола, как определено методами спектроскопии. Молекулярная формула C14H8Cl2O3S определяет молекулярный вес этого соединения - 355,19.
Отек ног у крыс
Инъекции каррагенана в подошву стопы вызывает острую опухолевую реакцию, сопровождающуся отеком, достигающим своего пика через 3-6 ч после инъекции. Активность на этой модели очень хорошо показывает, каким будет противовоспалительное действие у людей.
Как показано в Таблице B, ED50 для CP-88.144 в этой процедуре составляет 4,2 мг/кг, т.е. данное соединение в 5 раз сильнее тенидапа на основании сравнения. Не удивительно, что уровень CP-88.144 в плазме через 4 ч, дозированный на уровне ED50 его RFE, значительно ниже соответствующей величины для тенидапа (1,44±0,76 против 44,8±24,8 мкг/мл). Эти данные согласуются с более высокой активностью CP-88.144, ингибирующей CO in vitro. Подобное сравнение показало, что CP-72.133 в 2,5 раза эффективнее тенидапа в испытании RFE, но это различие не является существенным.
До настоящего времени не проводилось одновременных испытаний CP-88.144 и напроксана или ибупрофена, однако ранее проведенные испытания показали, что тенидап в 4-5 раз эффективнее этих соединений, соответственно. Таким образом, ожидается, что будущие испытания модели RFE покажут, что CP-88.144 эффективнее напроксена и ибупрофена.
Исходя из молярной основы, пролекарства изобретения обычно дозируются на том же уровне и с той же кратностью приема, что и известные 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамиды, производными которых они являются. Однако неенольная природа настоящих соединений должна в общем случае допускать более высокие переносимые оральные дозы, когда такие высокие дозы необходимы для достижения эффекта обезболивания и лечения воспаления.
Пролекарства изобретения рецептурируются и вводятся аналогично известным исходным соединениям по методикам, которые описаны в процитированных выше работах. Предпочтительным способом введения является оральный, что, таким образом, обеспечивает реализацию преимущества не-енольной природы рассматриваемых соединений.
Пример 1. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(4-метоксибензоил)окси-(2-тиенил) метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.
Суспендируют 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3- дигидро-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид (5,08 г, 15,0 ммоль) в метиленхлориде и обрабатывают триэтиламином (1,67 г, 165 ммоль). Полученный желтый раствор охлаждают на ледяной бане и обрабатывают 4-метоксибензоилхлоридом (12,8 г, 75,0 ммоль) в одну порцию. Через 18 ч реакционную смесь фильтруют, отделяя желтый осадок. Фильтрат разбавляют дополнительным количеством метиленхлорида, промывают дважды 1 н. соляной кислотой, затем смесью насыщенный раствор NaHCO3/рассол, после чего сушат MgSO4, фильтруют, упаривают, дважды обрабатывают этанолом, полученное твердое вещество растирают со смесью этилацетат/гексан. Продукт объединяют с твердым веществом, выделенным непосредственно из реакционной массы, и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан (4: 1) с небольшим количеством ацетона, получают 1,81 г (выход 26%) требуемого продукта в виде желтых кристаллов: т.пл. 220 - 221oC.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 55,88; H 2,98; N 5,92.
Вычислено, %: C 55,88; H 2,98; N 5,92.
C22H14ClFN2O5S.
Найдено, %: C 56,04; H 2,82; N 5,88.
Пример 2. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(циннамоил)окси-(2-тиенил)метилен]-2- оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.
Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется циннамоилхлорид: т.пл. 214 - 215oC.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 58,91; H 3,01; N 5,97.
Вычислено, %: C 58,91; H 3,01; N 5,97.
C23H14ClFN2O4S.
Найдено, %: C 58,52; H 2,89; N 5,91.
Пример 3. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(3-метоксибензоил)окси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.
Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется 3-метоксибензоилхлорид (4 экв.) и хлороформ в качестве растворителя. Продукт перекристаллизовывают из изопропиловвого спирта: т. пл. 196 - 220oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 17:83.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 55,88; H 2,98; N 5,92.
Вычислено, %: C 55,88; H 2,98; N 5,92.
C22H14ClFN2O5S.
Найдено, %: C 56,00; H 2,82; N 5,78.
Пример 4. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(2-метоксибензоил)окси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.
Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется 2-меткосибензоилхлорид и хлороформ в качестве растворителя. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ/метанол, 95:5), после чего перекристаллизовывают из изопропилового спирта: т.пл. 219 - 221oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только E-изомер названного соединения.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 55,88; H 2,98; N 5,92.
Вычислено, %: C 55,88; H 2,98; N 5,92.
C22H14ClFN2O5S.
Найдено, %: C 55,32; H 3,01; N 5,66.
Пример 5. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[никотиноилокси-(2-тиенил) метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.
Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется никотиноилхлорид (2,5 экв.) и 3,4 экв. триэтиламина, а также хлороформ в качестве растворителя. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент хлороформ/метанол 83:17), после чего перекристаллизовывают из изопропилового спирта: т.пл. 201 - 202,5oC.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 54,12; H 2,50; N 9,47.
Вычислено, %: C 54,12; H 2,50; N 9,47.
C20H11ClFN3O4S.
Найдено, %: C 54,01; H 2,46; N 9,30.
Пример 6. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[изоникотиноилокси-(2-тиенил)метилен]-2- оксо-1Н-индол-1-карбоксамид
Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется изоникотиноилхлорид (1,1 экв.) и диизопропилэтиламин (2 экв.). Продукт, полученный непосредственно фильтрацией реакционной смеси, перекристаллизовывают из изопропилового спирта: т.пл. 219,5 - 221oC.
Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется изоникотиноилхлорид (1,1 экв.) и диизопропилэтиламин (2 экв.). Продукт, полученный непосредственно фильтрацией реакционной смеси, перекристаллизовывают из изопропилового спирта: т.пл. 219,5 - 221oC.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 54,12; H 2,50; N 9,47.
Вычислено, %: C 54,12; H 2,50; N 9,47.
C20H11ClFN3O4S.
Найдено, %: C 54,11; H 2,43; N 9,32.
Пример 7. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[пиколиноилокси-(2-тиенил) метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид
Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используются пиколиноилхлорид (1,1 экв.) и диизопропилэтиламин (2 экв. ). Продукт, полученный непосредственно фильтрацией реакционной смеси, перекристаллизовывают из изопропилового спирта: т.пл. 184 - 185oC.
Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используются пиколиноилхлорид (1,1 экв.) и диизопропилэтиламин (2 экв. ). Продукт, полученный непосредственно фильтрацией реакционной смеси, перекристаллизовывают из изопропилового спирта: т.пл. 184 - 185oC.
Элементынй анализ:
Вычислено, %: C 54,12; H 2,50; N 9,47.
Вычислено, %: C 54,12; H 2,50; N 9,47.
C20H11ClFN3O4S.
Найдено, %: C 53,73; H 2,34; N 9,31.
Пример 8. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-этилоксикарбонил)пропеноилокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.
a) 3-(Этилоксикарбонил)пропеноилхлорид получают по методике, описанной Lutz (J.Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430).
b) Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется 3-(этилоксикарбонил)пропеноилхлорид (2 экв.) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент хлороформ/метанол, 98:2), после чего перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. : 165,5 - 168oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 22:78.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 51,68; H 3,04; N 6,03.
Вычислено, %: C 51,68; H 3,04; N 6,03.
C20H14ClFN2O6S.
Найдено, %: C 51,42; H 3,08; N 5,86.
Пример 9. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-метилоксикарбонил) пропеноилокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.
a) 3-(Метилоксикарбонил)пропеноилхлорид получают по методике, описанной Lutz (J.Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430).
b) Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используются 3-(метилоксикарбонил)пропеноилхлорид (2 экв.) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент CH2Cl2 / изопропанол, 95:5), после чего перекристаллизовывают из изопропанола: т.пл. 183,5 - 186oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 34: 66.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 50,62; H 2,68; N 6,21.
Вычислено, %: C 50,62; H 2,68; N 6,21.
C19H12ClFN2O6S.
Найдено, %: C 50,56; H 2,84; N 6,04.
Пример 10. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[бензоилоксиацетокси-(2-тиенил)метилен]- 2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.
Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используются бензилоксиацетилхлорид (2 экв.) и диизопропилэтиламин (2 экв. ). Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент хлороформ), после чего перекристаллизовывают из изопропилового спирта: т.пл. 150 - 175oC.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 56,74; H 3,31; N 5,75.
Вычислено, %: C 56,74; H 3,31; N 5,75.
C23H16ClFN2O5S.
Найдено, %: C 58,41; H 3,17; N 5,00.
Пример 11. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[4-(бензилоксикарбонил) бензоилокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.
Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используются 4-(бензилоксикарбонил)бензоилхлорид (1,5 экв.) и диизопропилэтиламин (1,5 экв.). Сырой продукт очищают растиранием с хлороформом: т.пл. 212 - 218oC.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 60,37; H 3,14; N 4,85.
Вычислено, %: C 60,37; H 3,14; N 4,85.
C29H18ClFN2O6S.
Найдено, %: C 60,94; H 3,00; N 4,27.
Пример 12. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-карбоксипропеноилокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.
a) 3-(2-Триметилсилилэтоксикарбонил)пропеноилхлорид получают по модифицированной методике Lutz (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430), в соответствии с которой непрореагировавший фумароилхлорид и ненужный диэфир отделяются с помощью дистилляции в вакууме, а требуемый продукт остается в кубе.
b) Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используются 3-(2-триметилсилилэтилоксикарбонил)пропеноилхлорид (1,3 экв.) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент метиленхлорид; метиленхлорид/метанол, 99:1; а затем метиленхлорид/метанол, 98:2), после чего перекристаллизовывают из ацетонитрила.
c) Комплекс фтористый водород/пиридин (500 г) охлаждают на ледяной бане в полиэтиленовой бутылке, затем в 2-3 порции добавляют 3-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)пропеноильное производное (33,84 г, 63 ммоль). После окончания добавления полученную суспензию перемешивают при охлаждении в течение 0,5 ч. Затем реакцию останавливают путем добавления воды. После сушки в вакууме полученный продукт очищают при растирании с горячим этилацетатом. Выход составляет 19,8 г. Аналитический образец получают перекристаллизацией небольшого образца из уксусной кислоты: т.пл. 229 - 232oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только E-изомер названного соединения.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 49,50; H 2,31; N 6,41.
Вычислено, %: C 49,50; H 2,31; N 6,41.
C18H10ClFN2O6S.
Найдено, %: C 49,23; H 2,23; N 6,37.
Пример 13. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-карбоксибензоилокси-(2-тиенил)метилен] -2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.
f) Раствор изофталоилдихлорида (40,6 г, 200 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтанола (30,9 г, 207 ммоль) в толуоле кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель упаривают и полученный остаток перегоняют в вакууме. Целевой продукт перегоняется вместе небольшим количеством нежелательного бис(2,2,2-трихлорэтилового)эфира при 125 - 170oC при 0,2 мм рт.ст. Через некоторое время нецелевой продукт отделяется в виде твердого осадка. Целевой 3-(2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил)бензоилхлорид (19,0 г) декантируют и используют на следующей стадии.
b) Указанное в названии соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используются 3-(2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил)бензоилхлорид (2 экв. ) и диизопропилэтиламин (2 экв.). Продукт, полученный при фильтровании реакционной смеси, растирают с хлороформом.
c) Раствор 3-(2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил)бензоилпропилпроизводного (1,0 г, 1,6 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) обрабатывают порошком цинка 1,0 г, 16 ммоль). Полученную смесь выдерживают на масляной бане при 50oC в течение 18 ч. Нагретую смесь фильтруют (промывая уксусной кислотой) и после охлаждения до комнатной температуры выливают фильтрат в воду (250 мл). 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-карбоксибензоилокси-(2-тиенил)метилен] -2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид, выделившийся в виде твердого желтого осадка, отфильтровывают и перекристаллизовывают из уксусной кислоты: т.пл. 244 - 248oC. Выход составляет 130 мг.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 50,40; H 3,12; N 6,19.
Вычислено, %: C 50,40; H 3,12; N 6,19.
C19H14ClFN2O6S.
Найдено, %: C 51,21; H 2,96; N 5,99.
Пример 14. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-(бутоксикарбонил) пропеноилокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.
a) 3-(Бутоксикарбонил)пропеноилхлорид готовят в соответствии с методикой, описанной Lutz (J.Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430).
b) Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(бутоксикарбонил)пропеноилхлорид (2 экв. ) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (используя в качестве элюента метиленхлорид, метиленхлорид-метанол 95:5, а затем метиленхлорид-метанол 90: 10) с последующей перекристаллизацией из ацетонитрила: т.пл. 196 - 197oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только E-изомер названного соединения.
Элементный анализ:
Вычислено, %:C 53,61; H 3,68; N 5,68.
Вычислено, %:C 53,61; H 3,68; N 5,68.
C22H18ClFN2O6S.
Найдено, %: C 53,53; H 3,55; N 5,78.
Пример 15. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-(октилоксикарбонил) пропеноилокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.
a) 3-(Октилоксикарбонил)пропеноилхлорид готовят в соответствии с методикой, описанной Lutz (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430).
b) Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(октилоксикарбонил)пропеноилхлорид (2 экв. ) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (используя в качестве элюента метиленхлорид-метанол 99:1) с последующей перекристаллизацией из ацетонитрила: т.пл. 140 - 148oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 33:67.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 56,88; H 4,77; N 5,10.
Вычислено, %: C 56,88; H 4,77; N 5,10.
C26H26ClFN2O6S.
Найдено, %: C 56,81; H 4,62; N 5,07.
Пример 16. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-(4-фенилбутилоксикарбонил)пропеноилокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.
a) 3-(4-Фенилбутилоксикарбонил)пропеноилхлорид готовят в соответствии с методикой, описанной Lutz (J.Am.Chem. Soc., 1930, 52, 3430).
b) Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(4-фенилбутилоксикарбонил)пропеноилхлорид (2 экв. ) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (используя в качестве элюента метиленхлорид-метанол, 98: 2) с последующей перекристаллизацией из ацетонитрила: Т.пл. 159 - 161oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 27:73.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 59,10; H 3,90; N 4,92.
Вычислено, %: C 59,10; H 3,90; N 4,92.
C28H22ClFN2O6S.
Найдено, %: C 58,89; H 3,71; N 4,72.
Пример 17. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[октаноилокси-(2- тиенил)метилен] -2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.
Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют октаноилхлорид (2 экв.) и диизопропилэтиламин в качестве основания. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией на силикагеле (используя в качестве элюента метиленхлорид) с последующей перекристаллизацией из ацетонитрила: т.пл. 149 - 150oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только Z-изомер названного соединения.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 56,83; H 4,77; N 6,03.
Вычислено, %: C 56,83; H 4,77; N 6,03.
C22H22ClFN2O4S.
Найдено, %: C 56,85; H 4,49; N 6,03.
Пример 18. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-(1- метилпропилоксикарбонил)пропеноилокси-(2-тиенил)метилен]-2- оксо-1Н-индол-1-карбоксамид
a) 3-(1-Метилпропилоксикарбонил)пропеноилхлорид готовят в соответствии с методикой, описанной Lutz (J.Am.Chem. Soc., 1930, 52, 3430).
a) 3-(1-Метилпропилоксикарбонил)пропеноилхлорид готовят в соответствии с методикой, описанной Lutz (J.Am.Chem. Soc., 1930, 52, 3430).
b) Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(1-метилпропилоксикарбонил)пропеноилхлорид (1,2 экв.) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (используя в качестве элюента метиленхлорид) с последующей перекристаллизацией из ацетонитрила: т.пл. 180 - 186oC. Данные спектра 1Н ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 60:40.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 53,61; H 3,68; N 5,68.
Вычислено, %: C 53,61; H 3,68; N 5,68.
C22H18ClFN2O6S.
Найдено, %: C 53,60; H 3,57; N 5,67.
Пример 19. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-(метилоксикарбонил) пропаноилокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид
Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(метилоксикарбонил)пропаноилхлорид (2 экв. ) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (используя в качестве элюента метиленхлорид-метанол, 96:4) с последующей перекристаллизацией из толуола: т. пл. 179 - 183oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 31:69.
Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(метилоксикарбонил)пропаноилхлорид (2 экв. ) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (используя в качестве элюента метиленхлорид-метанол, 96:4) с последующей перекристаллизацией из толуола: т. пл. 179 - 183oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 31:69.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 54,27; H 2,48; N 5,75.
Вычислено, %: C 54,27; H 2,48; N 5,75.
C22H12ClFN2O6S.
Найдено, %: C 53,80; H 2,18; N 5,71.
Пример 20. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-(этилоксикарбонил) пропаноилокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид
Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(этилоксикарбонил)пропаноилхлорид (2 экв. ) и диизопропилэтиламин (2,2 экв.). Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (используя в качестве элюента метиленхлорид-метанол, 97,5:2,5) с последующим растиранием с метиленхлоридом и перекристаллизацией из ацетонитрила: т.пл. 182 - 183oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только E-изомер названного соединения.
Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(этилоксикарбонил)пропаноилхлорид (2 экв. ) и диизопропилэтиламин (2,2 экв.). Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (используя в качестве элюента метиленхлорид-метанол, 97,5:2,5) с последующим растиранием с метиленхлоридом и перекристаллизацией из ацетонитрила: т.пл. 182 - 183oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только E-изомер названного соединения.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 51,45; H 3,45; N 6,00.
Вычислено, %: C 51,45; H 3,45; N 6,00.
C20H16ClFN2O6S.
Найдено, %: C 51,38; H 3,27; N 5,97.
Пример 21. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-[(N,N- диэтилкарбоксамидометил)оксикарбонил] пропаноилокси-(2-тиенил)метилен] - 2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид
a) Раствор янтарного ангидрида (16,0 г, 160 ммоль) и бензилового спирта (17,1 г, 158 ммоль) в толуоле (200 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Затем в вакууме отгоняют растворитель и выделяют 3-(бензилоксикарбонил)пропановую кислоту в виде белого твердого продукта.
a) Раствор янтарного ангидрида (16,0 г, 160 ммоль) и бензилового спирта (17,1 г, 158 ммоль) в толуоле (200 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Затем в вакууме отгоняют растворитель и выделяют 3-(бензилоксикарбонил)пропановую кислоту в виде белого твердого продукта.
b) Раствор 3-(бензилоксикарбонил)пропановой кислоты (15,0 г, 72 ммоль), 2-хлор-N,N-диэтилацетамида (11,9 г, 79,5 ммоль), триэтиламина (11,2 мл, 80,4 ммоль) и иодида натрия (1,1 г, 7,4 ммоль) в этилацетате (280 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную смесь фильтруют для удаления хлоргидрида триэтиламина, который промывают большим количеством этилацетата. Фильтрат промывают 1 н. раствором соляной кислоты, насыщенным раствором NaHCO3 и рассолом. После сушки и фильтрования растворитель упаривают в вакууме и выделяют бензиловый эфир 3-[(N,N-диэтилкарбоксамидометил)оксикарбонил] пропановой кислоты в виде вязкого масла (22,2 г).
c) К раствору бензилового эфира 3-[(N,N-диэтилкарбоксамидометил) оксикарбонил] пропановой кислоты (22,2 г, 62,9 ммоль) в этаноле (250 мл) добавляют 10% палладия на угле (1,0 г). Смесь встряхивают в атмосфере водорода (3 атм) при 25oC в течение 18 ч. После удаления катализатора путем фильтрации через диатомовую землю растворитель упаривают и получают 3-[(N,N-диэтилкарбоксамидометил) оксикарбонил] пропановую кислоту в виде белого твердого продукта (10,47 г).
d) Раствор 3-[(N,N-диэтилкарбоксамидометил)оксикарбонил]-пропановой кислоты (5,0 г, 21,6 ммоль) и оксалилхлорида (2,0 мл, 23,5 ммоль) в бензоле (100 мл) кипятят в течение 1 ч. Растворитель упаривают в вакууме и получают 3-[(N,N-диэтилкарбоксамидометил)оксикарбонил] пропаноилхлорид в виде масла.
e) Указанное в названии соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-[(N,N-диэтилкарбоксамидометил)оксикарбонил] пропаноилхлорид (2,2 экв.) и диизопропилэтиламин (2,2 экв.). Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (используя в качестве элюента метиленхлорид) а затем метиленхлорид/метанол, 97,5:2,5) с последующим растиранием со смесью эфир/метиленхлорид, 1: 1) и перекристаллизацией из толуола: т.пл. 165 - 167oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только E-изомер названного соединения.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 52,22; H 4,20; N 7,61.
Вычислено, %: C 52,22; H 4,20; N 7,61.
C24H23ClFN3O7S.
Найдено, %: C 52,17; H 4,06; N 7,50.
Пример 22. 5-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-карбоксипропеноилокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
a) 3-(2-Триметилсилилэтилоксикарбонил)пропеноилхлорид готовят по модифицированной методике, описанной Lutz (J. Am.Chem.Soc., 1930, 52, 3430), в соответствии с которой непрорегаровавший фумароилхлорид и ненужный диэфир отделяются с помощью дистилляции в вакууме, а требуемый продукт остается в кубе.
b) Указанное в названии соединение получают по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(2-триметилсилилэтилоксикарбонил)пропеноилхлорид (1,3 экв. ), 5-хлор-2,3-дигидро-3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамид и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент метиленхлорид/этилацетат, 98: 2) с последующей перекристаллизацией из ацетонитрила.
c) Комплекс фтористый водород/пиридин (20 мл) охлаждают на ледяной бане в полиэтиленовой бутылке. Затем добавляют 3-(2-триметилсилилэтилоксикарбонил)пропеноильное производное (0,89 г, 1,71 ммоль). Полученную суспензию перемешивают в течение 0,5 ч. Затем реакцию останавливают путем добавления воды. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Выход составляет 0,60 г, т.пл. 198 - 200oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только E-изомер названного соединения.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 51,62; H 2,65; N 6,69.
Вычислено, %: C 51,62; H 2,65; N 6,69.
C18H11ClN2O6S.
Найдено, %: C 51,18; H 2,62; N 6,51.
Пример 23. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-карбоксипропеноилокси- (4-хлор-2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
a) 3-(2-Триметилсилилэтилоксикарбонил)пропеноилхлорид готовят по модифицированной методике, описанной Lutz (J. Am.Chem.Soc., 1930, 52, 3430), в соответствии с которой непрореагировавший фумароилхлорид и ненужный диэфир отделяются с помощью дистилляции в вакууме, а требуемый продукт остается в кубе.
b) Указанное в названии соединение получают по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(2-триметилсилилэтилоксикарбонил)пропеноилхлорид (1,3 экв.), 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[гидрокси-(4-хлор-2-тиенил)метилен]- 2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент гексан/этилацетат, 60: 40) с последующей перекристаллизацией из ацетонитрила.
c) Комплекс фтористый водород/пиридин (20 мл) охлаждают на ледяной бане в полиэтиленовой бутылке. Затем добавляют 3-(2-триметилсилилэтилоксикарбонил)пропеноильное производное (0,82 г, 1,43 ммоль). Полученную суспензию перемешивают в течение 0,5 ч. Затем реакцию останавливают путем добавления воды. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Выход составляет 0,50 г, т.пл. 158oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только E-изомер названного соединения.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 45,88; H 1,92; N 5,94.
Вычислено, %: C 45,88; H 1,92; N 5,94.
C18H9ClFN2O6S.
Найдено, %: C 45,24; H 1,98; N 5,84.
Пример 24. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[этоксикарбонилметоксиацетоксиметокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
a) Раствор дигликолевого ангидрида (12 г, 0,103 моль) и этанола (4,74 г, 0,103 моль) в толуоле (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем раствор охлаждают и упаривают, а полученный остаток перегоняют в вакууме. Продукт - моноэтиловый эфир дигликолевой кислоты (9,2 г, выход 55%) собирают при 109 - 135oC при давлении 5 мм рт.ст.
b) К раствору бисульфата тетрабутиламмония (24,6 г, 0,0725 моль) в воде (250 мл) добавляют порциями твердый NaHCO3 (12,2 г, 0,145 моль), а затем добавляют раствор моноэтилового эфира дигликолевой кислоты (11,75 г, 0,0725 моль). Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч, а затем экстрагируют метиленхлоридом (3•500 мл). Объединенные органические экстракты сушат, фильтруют и упаривают. Получают соль (21,1 г, 72%), которую используют без дополнительной очистки.
c) Раствор тетрабутиламмониевой соли моноэтилового эфира дигликолевой кислоты (16 г, 0,04 моль) в метиленхлориде (125 мл) добавляют к бромхлорметану (200 мл) в течение 1,5 ч. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан, 40:60. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают, получают этилдихлорметиловый эфир дигликолевой кислоты (0,836 г, выход 10%) в виде бесцветного масла. Согласно данным ЯМР чистота продукта составляет 70%, но продукт используется без очистки на следующей стадии.
d) Хлорметиловый эфир (0,836 г, 3,98 ммоль) со стадии c) растворяют в ацетоне (10 мл) и затем добавляют иодид натрия (1,8 г, 11,9 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха, снова растворяют в метиленхлориде (25 мл) и затем промывают водой (10 мл), раствором тиосульфата натрия (10 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия (10 мл). Органическую фазу отделяют, сушат и упаривают. Получают сырой этилиодметиловый эфир дигликолевой кислоты (1 г), который используют на конечной стадии.
e) К суспензии натрий-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[окси-(2- тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (1,2 г, 3,3 ммоль) в ацетоне (30 мл) в течение 5 мин добавляют раствор водметилового эфира со стадии d) в ацетоне (10 мл). Смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию разбавляют ацетоном до получения раствора, добавляют двуокись кремния (2 г) и упаривают досуха. Полученную сухую суспензию двуокиси кремния помещают на хроматографическую колонку с двуокисью кремния и далее элюируют смесью этилацетат/гексан, 40:60. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают. Получают сырой продукт, который перекристаллизовывают из этанола. Получают названное соединение в виде желтого кристаллического продукта (136 г, т.пл. 129 - 130oC).
Пример 25. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[бензилоксикарбонилметокси- ацетоксиметокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
Указанное соединение готовят по методике примера 24 за исключением того, что используют бензиловый спирт вместо этанола на стадии a) и получают монобензиловый эфир дигликолевой кислоты, который используют в остальных методиках. Названное соединение представляет собой желтый кристаллический продукт с т.пл. 122oC.
Пример 26. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1- (бензилоксикарбонилметоксиацетокси)этокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамид.
а) К раствору монобензилового эфира дигликолевой кислоты (7,28 г, 0,035 ммоль) в метиленхлориде (75 мл) добавляют тионилхлорид (42 г, 0,35 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь упаривают досуха и сырой хлорангидрид кислоты используют без очистки на следующей стадии.
b) К смеси хлорангидрида кислоты (2,6 г, 0,011 моль) со стадии a) и каталитического количества расплавленного хлорида цинка добавляют ацетальдегид (0,96 г, 0,022 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем упаривают досуха и остаток хроматографируют на SiO2, используя в качестве элюента смесь этилацетат/ гексан, 30 : 70. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают, получают бесцветное масло (1,1 г, выход 35%).
c) К суспензии натрий-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[окси- (2-тиенил)метилен] -2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (0,95 г, 2,62 ммоль) в ацетоне (20 мл) при перемешивании добавляют раствор хлорэтилового эфира со стадии b) в ацетоне (10 мл) в течение 5 мин. Затем добавляют иодид натрия (0,13 г, 0,87 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. Полученную суспензию охлаждают, разбавляют ацетоном до получения раствора, добавляют двуокись кремния (2 г) и смесь упаривают досуха. Полученную сухую суспензию двуокиси кремния помещают на хроматографическую колонку с двуокисью кремния и элюируют смесью этилацетат/гексан, 40 : 60. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают, получают сырой продукт. Перекристаллизацией из эфира получают названное соединение в виде желтого твердого кристаллического продукта (20 мг, т.пл. 89 - 91oC).
Пример 27. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[бензилоксикарбонилметоксиацетокси- (2-тиенил)метилен] -2-оксо-1H-индол-1-индол-1-карбоксамид.
К охлажденному до 0oC раствору 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3- [окси-(2-тиенил)метилен] -2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (1 г, 3 ммоль) и триэтиламина (0,33 г, 3,3 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при перемешивании добавляют раствор монобензилового эфира хлорангидрида дигликолевой кислоты (0,79 г, 3,3 ммоль) (см. пример 26, стадия a) в метиленхлориде (10 мл) в течение 5 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем абсорбируют на двуокись кремния и хроматографируют, используя в качестве элюента метиленхлорид/метанол, 15:1. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают, сырой продукт перекристаллизовывают из этилацетата, получают названное соединение в виде желтого кристаллического продукта (40 мг, т.пл. 189 - 190oC).
Пример 28. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[N,N-диэтилкарбамо илметоксиацетокси)-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-2- карбоксамид
a) К раствору дигликолевого ангидрида (1 г, 8,6 ммоль) в толуоле (10 мл) при перемешивании добавляют диэтиламин (0,628 г, 8,6 ммоль) в течение 10 мин. Наблюдается небольшое выделение тепла. Полученную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После упаривания растворителя получают бесцветное, вязкое масло (1,7 г, 100%).
a) К раствору дигликолевого ангидрида (1 г, 8,6 ммоль) в толуоле (10 мл) при перемешивании добавляют диэтиламин (0,628 г, 8,6 ммоль) в течение 10 мин. Наблюдается небольшое выделение тепла. Полученную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После упаривания растворителя получают бесцветное, вязкое масло (1,7 г, 100%).
b) К раствору N, N-диэтилкарбамоилметоксиуксусной кислоты (1,5 г, 7,3 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) добавляют тионилхлорид (8,7 г, 73 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После упаривания растворителя получают сырой хлорангидрид кислоты, который непосредственно используют на следующей стадии.
c) К раствору 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[окси-(2-тиенил) метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (2,7 г, 8,2 ммоль) и триэтиламина (1 г, 9,8 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют при перемешивании раствор N,N-диэтилкарбамоилметоксиацетилхлорида (1,7 г, 8,2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) в течение 5 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч и затем абсорбируют на двуокись кремния и хроматографируют, используя в качестве элюента метиленхлорид/метанол, 25:1. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают. Сырой продукт перекристаллизовывают из ацетона, получают названное соединение в виде желтого кристаллического продукта (126 мг, т.пл. 205 - 208oC).
Пример 29. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(2-(1,1- диметилэтоксикарбониламино)пропаноилокси)метокси-(2-тиенил) метилен] -2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
Тетрабутиламмонийную соль (ТБА+) N-трет. - бутоксикарбонилаланина (50 ммоль) (полученную три титровании ТБА+-гидроксида в этаноле или при обработке эквивалентом ТБА+HSO и 2 эквивалентами NaHCO3 в воде и экстрагировании хлоруглеродом) растворяют в бромхлорметилене (200 мл) и перемешивают в течение 48 ч в темноте. Сконцентрированную смесь растворяют в хлороформе, промывают водой, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают масло, после хроматографирования которого (элюент - метиленхлорид) и получают 6,25 (выход 52%) хлорметилового эфира N-трет-бутоксикарбонилаланина, который содержит следы соответствующего бромметилового эфира.
Хлорметиловый эфир N-трет.-бутоксикарбонилаланина (6,20 г, 26,1 ммоль) и иодида натрия (19,5 г, 130 ммоль) смешивают с ацетоном (150 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь затем фильтруют и фильтрат концентрируют, получают масло, которое растворяют в этилацетате и промывают 10%-ным раствором тиосульфата натрия и водой. После сушки сульфатом магния, фильтрации и упаривания получают 7,40 г (выход 86%) иодметилового эфира N-трет.-бутоксикарбонилаланина в виде масла.
Иодметиловый эфир N-трет.-бутоксикарбонилаланина (7,30 г, 22,2 ммоль) и натриевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен]-6-хлор-5- фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (2,67 г, 7,4 ммоль) смешивают с ацетоном (75 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную массу упаривают и полученный остаток абсорбируют на силикагеле, загружают на колонку и хроматографируют (элюент - метиленхлорид, метанол/метиленхлорид, 5: 95). После объединения и упаривания соответствующих фракций получают сырой продукт, который перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан. Получают 1,16 г (выход 29%) названного соединения: т.пл. 165 - 170oC.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 51,16; H 4,29; N 7,78.
Вычислено, %: C 51,16; H 4,29; N 7,78.
C23H23ClFN3O7S.
Найдено, %: C 51,26; H 4,10; N 7,10.
Соединения примеров 30 - 40 синтезированы в соответствии с методикой примера 29.
Пример 41. N-трет.-Бутоксикарбонил-защищенные аминокислотные производные 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2- оксо-1H-индол-1-карбоксамида превращают в соответствующие незащищенные соединения двумя методами.
Метод A. N-трет.-Бутоксикарбонил-защищенное аминокислотное производное растворяют в охлажденной (баня лед-вода) трифротуксусной кислоте (ТФУ) для получения 0,1 M раствора и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. К полученному раствору добавляют один эквивалент моногидрата 4-толуолсульфокислоты (ТСК), после чего ТФУ упаривают в вакууме. Для более полного удаления ТФУ добавляют толуол и упаривают, повторяя эту операцию дважды. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/этилацетат, получают требуемое незащищенное соединение.
Метод B. N-трет.-Бутоксикарбонил-защищенное аминоксилотное производное растворяют в смеси диоксан-этилацетат 2:1 для получения 0,1 M раствора и насыщают его газообразным HCl при температуре не выше 10oC. Через 3 ч выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают этилацетатом, перекристаллизовывают, промывают этилацетатом, перекристаллизовывают из смеси этилацетат/этанол, получают требуемое незащищенное соединение.
Соединения примеров 42 - 45-5 получены методом A или B примера 41 (см. табл. 2)
Пример 46. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1-(4-фенилметоксикарбонил-бензоилокси)- 1-этокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
Пример 46. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1-(4-фенилметоксикарбонил-бензоилокси)- 1-этокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
Хлористый цинк (524 мг) плавят в вакууме и после охлаждения обрабатывают 4-(бензилоксикарбонил)бензоилхлоридом (21,48 г, 78,2 ммоль). Через 30 мин при 0oC добавляют ацетальдегид (3,44 г, 78 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и разбавляют метиленхлоридом. Полученную смесь перемешивают еще 30 мин, а затем промывают три раза водой. Органический слой сушат сульфатом магния, упаривают в вакууме и получают серо-коричневый твердый продукт, который подвергают хроматографированию (элюент метиленхлорид/гексан, 25: 75) с получением 7,65 г (выход 31%) 1- хлорэтилового эфира 4-(бензилоксикарбонил) бензойной кислоты в виде белого твердого продукта: т.пл. 79 - 82oC.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 64,06; H 4,74.
Вычислено, %: C 64,06; H 4,74.
C1H15ClO4.
Найдено, %: C 63,88; H 4,44.
Полученный хлорэтиловый эфир (4,00 г, 12,5 ммоль) смешивают с натриевой солью 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамида (4,51 г, 12,5 ммоль) и иодидом натрия (644 мг, 4,3 ммоль) в ацетоне (40 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч.
Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Полученную коричнево-оранжевую смолу хроматографируют (элюент этилацетат/гексан, 25:75; гексан; этилацетат/метиленхлорид, 1:99), получают 1,947 г (выход 25%) оранжевой пены.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 58,81; H 3,72; N 4,43.
Вычислено, %: C 58,81; H 3,72; N 4,43.
C31H22ClFN2O7S • 2/3 H2O.
Найдено, %: C 58,74; H 3,38; N 4,38.
Соединение примера 47 получено в соответствии с аналогичной последовательностью реакций (см.табл.3).
Пример 49. 3-[[[(5-бензилокси)глутарил]метилен]окси-(2-тиенил) метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
Смесь 114 г (0,24 моль) тетрабутиламмонийбензилглутарата (A.R.English, D, Girard, V. J. Jasys, R. J. Martingano, M.S. Kellogg. J.Med.Chem., 1990, 33.344) и 600 мл бромхлорметана перемешивают при 0oC (ледяная баня) при медленном повышении температуры до комнатной в течение 16 ч. Избыток бромхлорметана упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в этилацетате, промывают последовательно водным раствором 1 н. соляной кислоты (2 • 1 л) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 • 2 л), сушат сульфатом натрия и упаривают, получают 35 г масла. Смесь масла, 55,2 г (0,368 моль) иодида натрия и 150 мл ацетона перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Остаток распределяют между этилацетатом (500 мл) и водой (500 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (2 • 500 мл), сушат сульфатом натрия и упаривают. Получают 34,7 г желтого масла, которое очищают быстрой хроматографией (элюент этилацетат/гексан, 4:6). Выделяют 10,7 г (выход 32%) [[5-(бензилокси)глутарил]окси] метилиодида в виде масла (Rf-9,55, этилацетат/гексан, 1:1). Спектр ПМР (CDCl3), δ м.д.: 1,92 - 2,20 (2H, м), 2,41 (2H, т., J=7), 2,45 (2H, т, J=7), 5,16 (с, 2H), 5,88 (2H, с), 7,30-7,40 (5H, м).
Смесь 20,0 г (0,59 моль) 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида, 590 мл (0,059 моль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия и 300 мл метанола упаривают в вакууме. Остаток хорошо промывают эфиром и получают 20,5 г (выход 95%) желто-оранжевой натриевой соли.
Суспензию 10,1 г (0,028 моль) описанной выше соли, 10,0 г (0,028 моль) [[5-(бензилокси)глутарил)окси] метилиодида и 300 мл ацетона перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь становится гомогенной, после чего ее упаривают в вакууме, а полученный остаток распределяют между 350 мл этилацетата и 350 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия. Органический слой отделяют, промывают снова 350 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После очистки 15,6 мг полученного твердого продукта оранжевого цвета с помощью быстрой хроматографии (элюент этилацетат/гексан, 3:7) получают 1,8 г (выход 11%) названного соединения в виде твердого продукта желтого цвета (Rf-0,3, этилацетат/гексан, 1: 1). Спектр ПМР (CDCl3), δ м.д.: 1,90-2,06 (2H, м) 2,32-2,56 (4H, м), 5,12 (2H, с), 5,54 (1H, уш.с.), 5,72 (2H, с), 7,24 - 7,27 (1H, м), 7,28 - 7,41 (5H, м), 7,50-7,53 (H, м), 7,75-7,78 (2H,м), 8,37-8,41 (2H, м).
Пример 50. 6-Хлор-5-фтор-3-[[(глутарил)метилен]окси-(2-тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор- 2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид
Раствор 1,75 г 3-[[(5-бензилокси)глутарил]метилен]окси-(2-тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор- 2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида в 200 мл этилацетата гидрируют при давлении 45 фунтов/кв.дюйм (3,06 атм) в присутствии 900 мг Pd(OH)2 в течение 2,5 ч. Добавляют еще 900 мг катализатора, а затем через несколько часов еще раз добавляют 900 мг катализатора. Гидрирование продолжают в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Получают 2,2 г оранжевого полутвердого продукта. Продукт очищают быстрой хроматографией (элюент метанол/хлороформ с соотношением от 2:98 до 10:90), собирая и упаривая фракции, содержащие соединение с Rf = 0,3 (элюент метанол/хлороформ, 1:9). Остаток растирают с эфиром, получают 66 мг (выход 4%) названного соединения в виде желтого твердого продукта: т.пл. 184 - 186oC. Спектр ПМР (DMCO-d6), δ м.д.: 1,62-1,80 (2H, м), 2,20 (2H, т, J = 7), 2,40 (2H, т, J = 7), 5,75 (2H, с), 7,30 (1H, т.J = 3), 7,65 (1H, д, J = 2), 7,76-7,85 (2H, м), 7,95 (1H, с), 8,05 (1H, д, J = 7), 8,25 (1H, д, J= 7), 8,32 (1H, с). Масс-спектр (m/e): 337 и 339, 295 и 297, 211 и 213 (осн.).
Раствор 1,75 г 3-[[(5-бензилокси)глутарил]метилен]окси-(2-тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор- 2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида в 200 мл этилацетата гидрируют при давлении 45 фунтов/кв.дюйм (3,06 атм) в присутствии 900 мг Pd(OH)2 в течение 2,5 ч. Добавляют еще 900 мг катализатора, а затем через несколько часов еще раз добавляют 900 мг катализатора. Гидрирование продолжают в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Получают 2,2 г оранжевого полутвердого продукта. Продукт очищают быстрой хроматографией (элюент метанол/хлороформ с соотношением от 2:98 до 10:90), собирая и упаривая фракции, содержащие соединение с Rf = 0,3 (элюент метанол/хлороформ, 1:9). Остаток растирают с эфиром, получают 66 мг (выход 4%) названного соединения в виде желтого твердого продукта: т.пл. 184 - 186oC. Спектр ПМР (DMCO-d6), δ м.д.: 1,62-1,80 (2H, м), 2,20 (2H, т, J = 7), 2,40 (2H, т, J = 7), 5,75 (2H, с), 7,30 (1H, т.J = 3), 7,65 (1H, д, J = 2), 7,76-7,85 (2H, м), 7,95 (1H, с), 8,05 (1H, д, J = 7), 8,25 (1H, д, J= 7), 8,32 (1H, с). Масс-спектр (m/e): 337 и 339, 295 и 297, 211 и 213 (осн.).
Пример 51. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(2-фуроил)окси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамид.
К суспензии натриевой соли (z)-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3- (гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (1,4 г, 3,88 ммоль) и иодида натрия (20 г, 0,12 ммоль) в 30 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют 2-фуроилхлорид (380 мг, 3,88 ммоль). Полученную суспензию перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Суспензию отфильтровывают и промывают метиленхлоридом для удаления непрореагировавшей натриевой соли 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-1H-индол-1- карбоксамида. Фильтрат упаривают в вакууме, получают твердый оранжевый продукт, который хроматографируют на колонке с силикагелем (100 г силикагеля, элюент метиленхлорид), получают названное соединение в виде неочищенного твердого продукта. Твердый продукт перекристаллизовывают из метиленхлорида и гексана и получают желтый твердый продукт, 210 мг (выход 12,9%): т.пл. 215 - 216oC.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 52,73; H 2,33; N 6,47.
Вычислено, %: C 52,73; H 2,33; N 6,47.
C19H10ClFN2O5S.
Найдено, %: C 52,66; H 2,21; N 6,46.
Пример 52. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(ацетоксиацетоил)окси-(2-тиенил)метилен]-2- оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
К суспензии натриевой соли (z)-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамида (2,0 г, 5,6 ммоль) и иодида натрия (200 мг, 1,33 ммоль) в 25 мл ацетона при перемешивании добавляют ацетоксиацетилхлорид (770 мг, 5,6 ммоль) и полученную смесь кипятят в течение 18 ч. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют для удаления непрореагировавшей натриевой соли 6-хлор-5- фтор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен) -2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида. Фильтрат упаривают в вакууме, получают твердый желтый продукт, который хроматографируют на колонке с силикагелем (75 г силикагеля, элюент гексан/этилацетат, 9:1), получают названное соединение в виде твердого продукта, который перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают желтый твердый продукт, 500 мг (выход 20%): т.пл. 188 - 189oC.
Элементный анализ:
Вычислено, %: C 49,27; H 2,76; N 6,38.
Вычислено, %: C 49,27; H 2,76; N 6,38.
C18H12ClFN2O6S.
Найдено, %: C 49,14; H 2,54; N 6,17.
Пример 53. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(метоксиацетоил)окси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
Названное соединение получают, используя метоксиацетилхлорид, по методике, описанной в примере 52, за исключением того, что сырой продукт очищают хроматографией (форасил) с этилацетатом в качестве элюента. После кристаллизации из ацетонитрила получают желтый твердый продукт, 550 мг (выход 24,2%): т.пл. 199 - 200oC.
Элементный анализ:
Вычислено, %: H 49,70; H 2,94; N 6,82.
Вычислено, %: H 49,70; H 2,94; N 6,82.
C17H12ClFN2O5S.
Найдено, %: C 49,51; H 2,66; N 6,92.
Пример 54. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[транс-(2-триметилсилиэтил-оксикарбонил)- 2-(циклобутаноил)окси-(2-тиенил)метилен] -2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
К раствору 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен- -2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид (14,1 г, 0,0416 ммоль) в 120 мл метиленхлорида и диизопропилэтиламина (6,89 г, 0,053 моль) при перемешивании добавляют транс-1-(2-триметилсилилэтилоксикарбонил)-2-циклобутилкарбонилхлорид (14,0 г, 0,053 моль). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре отфильтровывают образующийся твердый продукт. Фильтрат упаривают в вакууме и получают твердый продукт желтого цвета. Твердый продукт хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента гексан/этилацетат, 3:1. Получают сырой твердый продукт, после кристаллизации которого из ацетона получают желтый твердый продукт, 1,0 г (выход 4,3%): т.пл. 183 - 184oC.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 53,14; H 4,64; N 4,96.
Вычислено,%: C 53,14; H 4,64; N 4,96.
C25H26ClFN2O6SSi.
Найдено,%: C 53,08; H 4,45; N 4,86.
Пример 55. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[транс-1-(2- триметилсилилэтилоксикарбонил)-2-циклопропаноил)окси-(2-тиенил) метилен] -2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид, Z-изомер.
Названное соединение готовят с использованием подходящих исходных материалов по методике примера 54, за исключением того, что его отделяют на слое силикагеля (элюент гексан/этилацетат, 4:1), получают сырой продукт. После кристаллизации из хлороформа и гексана получают желтый твердый продукт, 140 мг (выход 3,7%): т.пл. 181 - 182oC.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 52,31; H 4,39; N 5,08.
Вычислено,%: C 52,31; H 4,39; N 5,08.
C24H24ClFN2O6SSi.
Найдено,%: C 52,32; H 4,36; N 5,12.
Пример 56. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[транс-1-(2- триметилсилилэтилоксикарбонил)-2-(циклопропаноил)окси-2-(2-тиенил) метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид, E-изомер.
Названное соединение готовят с использованием подходящих исходных материалов по методике примера 54. После кристаллизации из хлороформа и гексана получают желтый твердый продукт, 160 мг (выход 4,2%): т.пл. 175 - 176oC.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 52,31; H 4,39; N 5,08.
Вычислено,%: C 52,31; H 4,39; N 5,08.
C24H24ClFN2O6SSi.
Найдено,%: C 52,45; H 4,28; N 4,92.
Пример 57. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(циклопентаноил) окси-2-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
Названное соединение готовят с использованием подходящих исходных материалов по методике примера 54 за исключением того, что после того, что после хроматографирования на силикагеле (элюент гексан/этилацетат, 7:3), получают сырой продукт, который кристаллизуется из ацетата и гексана. Получают желтый твердый продукт, 260 мг (выход 3,3%): т.пл. 194oC (разл.).
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 55,24; H 3,71; N 6,44.
Вычислено,%: C 55,24; H 3,71; N 6,44.
C20H16ClFN2O4SSi.
Найдено,%: C 55,31; H 3,47; N 6,37.
Пример 58. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(2,2,3,3- тетраметилциклопропаноил)окси-2-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1- карбоксамид.
Названное соединение готовят с использованием соответствующих материалов по методике примера 54, за исключением того, что после очистки на слое силикагеля (элюент гексан/этилацетат, 7: 3), получают сырой продукт, после кристаллизации которого из ацетона получают желтый твердый продукт, 230 мг (выход 2,5%): т.пл. 202oC.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 57,08; H 4,35; N 6,05.
Вычислено,%: C 57,08; H 4,35; N 6,05.
C22H20ClFN2O4S.
Найдено,%: C 57,02; H 4,36; N 5,87.
Пример 59. {1-[(1-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол -3-илиден)-тиофен-2-илметокси] этоксикарбонилокси} уксусной кислоты метиловый эфир.
Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6- хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (2,98 г) и метиловый эфир (1-индэтокси)карбонилоксиуксусной кислоты (2,18 г) смешивают в ацетоне и полученный раствор перемешивают в течение 20 ч при 20oC. Растворитель упаривают в вакууме и остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный раствор упаривают в вакууме, получают частично кристаллизующееся при стоянии масло. После фильтрации от оставшегося масла полученный твердый продукт суспендируют в небольшом количестве диэтилового эфира и фильтруют. Получают 495 мг желтого твердого продукта. Дополнительно 295 мг сравнительно чистого названного продукта получают при хроматографировании на силикагеле (элюент хлороформ с 2% ацетона) объединенных эфирных остатков. Продукт идентифицируют с помощью спектров ПМР. Данные спектров ПМР для соединений примеров 59-70 представлены в табл. 4 после примера 70.
Пример 60. {1-[(1-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)- тиофен-2-илметокси]этоксикарбонилокси}-N,N-диметилацетамид.
Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен]-6- хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (6,25 г) и N,N-диметил-(1-иодэтокси)карбонилоксиацетамид (5,55 г) смешивают в 60 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 90 ч при 20oC. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Твердый остаток затем хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 90:10. Фракции, содержащие названный продукт, смешивают и упаривают. Остаток суспендируют в небольшом количестве диэтилового эфира и фильтруют. Получают 820 мг желтого твердого продукта, т.пл. 194,5 - 195,5oC.
Пример 61. {1-[(2-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро- индол-3-илиден)тиофен-2-илметокси]этоксикарбонилокси}-N,N- диэтилацетамид.
Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6- хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (13,85 г) и N,N-диэтил-(1-иодэтокси)карбонилоксиацетамид (13,6 г) смешивают в 100 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 42 ч при 20oC. Нерастворимые продукты отфильтровывают и перемешивают в хлороформе. Оставшиеся твердые продукты отфильтровывают, а хлороформ упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 90:10. Фракции, содержащие названный продукт, смешивают и упаривают. Остаток суспендируют в небольшом количестве диэтилового эфира и фильтруют. Получают 2,37 г желтого твердого продукта: т. пл. 172 - 174oC.
Пример 62. 1-[2-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро- индол-3-илиден)тиофен-2-илметокси]метиловый эфир N,N- диметиламида янтарной кислоты.
Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6- хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (6,65 г) и иодметиловый эфир N, N-диметиламида янтарной кислоты (3,27 г) смешивают в 100 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 65 ч при 20oC. После упаривания растворителя в вакууме твердый остаток экстрагируют три раза хлороформом. Хлороформные экстракты объединяют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 75:25. Фракции, содержащие названный продукт, смешивают и упаривают. Получают 189 мг оранжевого масла. Другие фракции, содержащие названный продукт объединяют, упаривают и снова хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 90:10. Фракции, содержащие продукт, объединяют со 189 мг масла, полученного выше, упаривают и получают 490 мг оранжевого твердого продукта, который суспендируют в небольшом количестве диэтилового эфира и фильтруют. Получают 180 мг твердого оранжевого вещества: т.пл. 183 - 187oC.
Пример 63. 1-[1-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро- индол-3-илиден)тиофен-2-илметокси]метиловый эфир N,N- диэтиламида янтарной кислоты.
Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3- дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (4,36 г) и иодметиловый эфир N, N-диэтиламида янтарной кислоты (2,36 г) смешивают в 30 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 87 ч при 20oC. После упаривания растворителя в вакууме твердый остаток хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 90:10. Фракции, содержащие названный продукт, смешивают и упаривают. Получают масло, содержащее некоторое количество твердого продукта. Добавляют к полученному маслу диэтиловый эфир и отфильтровывают нерастворившиеся вещества. (Твердый продукт содержит как тетрабутиламмонийиодид, так и продукт C-алкилирования). Эфирный экстракт упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 90:10. Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме. Полученное оранжевое масло растворяют в диэтиловом эфире и выдерживают в течение ночи. Отфильтровывают желтый кристаллический осадок и сушат в вакууме. Получают 265 мг твердого продукта, т.пл. 151 - 152,5oC.
Пример 64. [(1-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)- тиофен-2-илметокси]метиловый эфир N,N-дипропиламида янтарной кислоты.
Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси(2-тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамида (6,07 г) и иодметиловый эфир N, N-дипропиламида янтарной кислоты (2,6 г) смешивают в 50 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 18 ч при 20oC. Растворитель упаривают в вакууме, а полученный остаток перемешивают с диэтиловым эфиром. Образующийся осадок отфильтровывают. Эфирный раствор упаривают в вакууме и получают 6,5 г оранжевого масла. Полученное масло хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 95:5. Фракции, содержащие названный продукт, смешивают и упаривают. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир и некоторое время выдерживают. Образовавшийся остаток отфильтровывают и получают 210 мг продукта. Другие фракции, содержащие названный продукт, объединяют и упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле, элюент этилацетат/гексан, 50:50. Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме. Полученное масло растворяют в диэтиловом эфире и выдерживают в течение 18 ч. Отфильтровывают желтый кристаллический осадок и дополнительно получают 220 мг: т.пл. 131, 5 - 133,5oC.
Пример 65. [(1-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол- 3-илиден)-тиофен-2-илметокси]метиловый эфир N,N-гексаметиленамид янтарной кислоты.
Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен]-6-хлор- 5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (4,4 г) и иодметиловый эфир 4-гомопиперидино-4-оксо-масляной кислоты (11,98 г) смешивают в 30 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 17 ч при 20oC. Полученную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 93:7. Фракции, обогащенные названным продуктом, смешивают и упаривают. Полученное оранжевое масло хроматографируют на силикагеле, используя тот же элюент. Фракции, обогащенные названным продуктом, объединяют и упаривают. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир и полученный раствор выдерживают некоторое время. Отфильтровывают образовавшийся желтый осадок, получают 250 мг продукта: т.пл. 149 - 151oC.
Пример 66. [(1-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро- индол-3-илиден)-тиофен-2-илметокси] метиловый эфир N, N-диметилкарбамоилокси уксусной кислоты.
Тетрабуталаммониевую соль 3[гидрокси-(2-тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамида (3,28 г) и иодметилового эфира N, N-диметиламинокарбонилоксиуксусной кислоты (1,18 г) смешивают в 15 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 17 ч при 20oC. Полученную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 95:5. Фракции, обогащенные названным продуктом, смешивают и упаривают. К полученному маслу добавляют диэтиловый эфир и раствор выдерживают некоторое время. Отфильтровывают образовавшийся желтый осадок, сушат, получают 240 мг продукта: т.пл. 185,5 - 187oC.
Пример 67. [(1-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро- индол-3-илиден)тиофен-2-илметокси] метиловый эфир N,N-диэтилкарбамоил- оксиуксусной кислоты.
Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H- индол-1-карбоксамида (11,6 г) и иодметилового эфира N, N-диэтиламинокарбонилоксиуксусной кислоты (6,36 г) смешивают в 100 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 17 ч при 20oC. Полученную смесь фильтруют и упаривают в вакууме, получают полутвердый продукт, к которому добавляют диэтиловый эфир и отфильтровывают нерастворившиеся в эфире вещества. Эфирный раствор оставляют на несколько часов. Отфильтровывают образовавшийся белый осадок (продукт C-алкилирования). После дополнительного выдерживания из эфирного фильтрата выпадает желтый осадок, который отфильтровывают, сушат, получают 990 мг кристаллического продукта: т.пл. 156,8 - 157,8oC.
Пример 68. [(1-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро- индол-3-илиден)-тиофен-2-илметокси]метиловый эфир N-пивалоилглицина.
Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (2,80 г) и иодметиловый эфир N-пивалоилглицина (1,45 г) смешивают в 20 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 17 ч при 20oC. После упаривания растворителя в вакууме желто-оранжевый остаток перемешивают с диэтиловым эфиром и фильтруют. Эфирный фильтрат упаривают и остаток перемешивают с небольшим количеством диэтилового эфира. Отфильтровывают нерастворимый в эфире осадок и растворяют в этилацетате для хроматографирования на силикагеле, элюент этилацетат. Фракции, обогащенные названным продуктом, объединяют и упаривают. Получают желтый твердый продукт, который суспендируют в небольшом количестве диэтилового эфира и фильтруют. Получают 140 мг: т.пл. 200 - 204oC.
Пример 69. [(1-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро- индол-3-илоиден)-тиофен-2-илметокси]метиловый эфир N-(2-этилбутирил)глицина.
Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] - 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (5,13 г) и иодметил N-(2-этилбутирил)глицинат (2,78 г) смешивают в 35 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 17 ч при 20oC. После упаривания в вакууме растворителя получают желто-оранжевый остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире и фильтруют. Эфирный фильтрат упаривают и остаток перемешивают с небольшим количеством диэтилового эфира. Отфильтровывают желтый осадок (200 мг) и растворяют в этилацетате для хроматографирования на силикагеле, элюент этилацетат. Фракции, обогащенные названным продуктом, объединяют и упаривают. Получают 40 г желтого твердого продукта. Дополнительные 256 мг названного продукта получают при хроматографировании на силикагеле (элюент этилацетат) фракции, нерастворившейся в ацетоне.
Пример 70. 1-[(-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)- тиофен-2-илметокси]этиловый эфир изопропилкарбоновой кислоты.
Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] - 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (13,6 г) и 1-иодэтиловый эфир изопропилкарбоната (Wan-Joo Kim, et ai., The Journal of Antibiotics, (1991), 44, 1086) (6,08 г) смешивают в 90 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 17 ч при 20oC. Нерастворимые продукты отфильтровывают, суспендируют в хлороформе и фильтруют. Хлороформный фильтрат смешивают с раствором ацетона и растворители упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 98:2. Фракции, содержащие названный продукт, объединяют и упаривают. Получают оранжевое масло. К полученному маслу при перемешивании добавляют диэтиловый эфир и отфильтровывают желтый кристаллический продукт. Получают 1,10 г: т.пл. 183 - 184oC.
Данные спектров ЯМР соединений примеров 59-70 приведены в табл. 4.
Пример 71. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-[1-метоксиацетокси)- этокси-(2-тиенил)метилен]оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
a) К метоксиацетилхлориду (10,0 г, 0,092 моль) добавляют каталитическое количество расплавленного хлорида цинка, раствор охлаждают до -20oC и добавляют ацетальдегид (4,06 г, 0,092 моль). Охлаждение снимают и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Перегоняют при 30 мм рт.ст. и собирают фракции, выходящие при 50 - 80oC. Получают 3,3 г масла (выход 22,9%).
b) К суспензии натрий-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2- тиенилметилен)-2-оксо-1H-индол-1- карбоксамида (3,5 г, 9,7 ммоль) и йодида натрия (500 мг, 3,3 ммоль) в 30 мл ацетона при перемешивании добавляют 1-хлорэтил метоксиацетил (1,8 г, 9,7 ммоль). Полученную суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч, охлаждают и упаривают в вакууме с получением оранжевого твердого вещества. Твердое вещество хроматографируют на колонке с силикагелем (125 мг силикагеля), используя в качестве элюента гексан/этилацетат, 9: 1, получают сырой продукт. При кристаллизации из ацетона получают желтое твердое вещество, 1,1 г (25%): т.пл. 175 - 176oC.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 50,17; H 3,55; N 6,16.
Вычислено,%: C 50,17; H 3,55; N 6,16.
C19H16ClFN2O6S.
Найдено,%: C 50,31; H 3,32; N 6,32.
Пример 72. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1-(1-морфолинокарбамоил) -этокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
a) К раствору морфолина (8,7 г, 0,1 моль) и триэтиламина (10,1 г, 0,1 моль) в метиленхлориде (120 мл) добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (14,3 г, 0,1 моль) с такой скоростью, чтобы не допустить кипения. После перемешивания в течение 10 мин раствор выливают в воду (200 мл). Органический слой отделяют и сушат сульфатом магния, затем упаривают с получением 17,8 г светло-коричневого масла (выход 92%).
b) К суспензии натрий-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-(гидрокси- тиенилметилен)-2-оксо-1H-иендол-1- карбоксамида (10 г, 0,028 моль) и йодида натрия (300 мг, 0,0017 ммоль) в 45 мл ацетона при перемешивании добавляют морфолинокарбамоиловый эфир со стадии a (5,36 г, 0,028 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5,5 ч. Суспензию охлаждают и упаривают досуха, твердое вещество хроматографируют на колонке с силикагелем (4,5 • 42 см), элюента гексан/этилацетат, 7:3, получают сырой продукт. При кристаллизации из ацетона выделяют желтое твердое вещество, 2,37 г (17,3%): т.пл. 124 - 126oC.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 50,86; H 3,86; N 8,47.
Вычислено,%: C 50,86; H 3,86; N 8,47.
C21H19ClFN3O6S.
Найдено,%: C 50,91; H 3,78; N 8,54.
Пример 73. Соль 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1-(1-амино-циклопентоилоксиметокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид-метансульфокислоты.
a) 1-N-трет.-бутоксикарбониламино-1-циклопентанкарбоновая кислота
К раствору 1-амино-1-циклопентанкарбоновой кислоты (10 г, 0,0774 моль), триэтиламина (11,75 г, 0,1161 моль), воды (45 мл) и диоксана (45 мл) добавляют BOC-ON (20,9 г, 0,085 моль) при перемешивании в течение 7 ч при комнатной температуре. Смесь экстрагируют этилацетатом и слой этилацетат промывают водой (50 мл). Водный слой подкисляют лимонной кислотой до pH 3,5 и экстрагируют этилацетатом (2 • 100 мл). Слой этилацетата сушат сульфатом магния и упаривают, получают продукт в виде масла, 14 г (79%).
К раствору 1-амино-1-циклопентанкарбоновой кислоты (10 г, 0,0774 моль), триэтиламина (11,75 г, 0,1161 моль), воды (45 мл) и диоксана (45 мл) добавляют BOC-ON (20,9 г, 0,085 моль) при перемешивании в течение 7 ч при комнатной температуре. Смесь экстрагируют этилацетатом и слой этилацетат промывают водой (50 мл). Водный слой подкисляют лимонной кислотой до pH 3,5 и экстрагируют этилацетатом (2 • 100 мл). Слой этилацетата сушат сульфатом магния и упаривают, получают продукт в виде масла, 14 г (79%).
b) 1-N-трет.-BOC-амино-1-хлорметилциклопентаноат.
К гидросульфату тетрабутиламмония (22,5 г, 0,066 моль) в воде (125 мл) медленно добавляют бикарбонат натрия (11,1 г, 0,132 моль) и перемешивают в течение 15 мин. Добавляют соединение a) в хлороформе (250 мл) и перемешивают в течение 3 ч. Органический слой отделяют и сушат сульфатом магния, затем упаривают. Получают масло, к которому добавляют бром-хлорметан (225 мл) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривают до вязкого масла, которое растирают с эфиром и фильтруют. Фильтрат упаривают, получают сырой продукт в виде масла 9,2 г (выход 50%).
c) К суспензии натриевой соли 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3- (гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (2,85 г, 7,92 ммоль) и йодида натрия (285 мг, 1,9 ммоль) в 70 мл ацетона при перемешивании добавляют 1-N-трет. -бутоксиамино-1-хлорметиленциклопентаноат (2,2 г, 7,92 ммоль). Полученную суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную суспензию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют для удаления непрореагировавшей натриевой соли 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамида. Фильтрат упаривают в вакууме до оранжевого твердого вещества, которое хроматографируют на слое силикагеле (75 г), используя в качестве элюента гексан/этилацетат, 7:3. Получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением желтого твердого вещества, 320 мг (выход 7,1%): т.пл. 204oC (разл.).
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 53,84; H 4,69; N 7,24.
Вычислено,%: C 53,84; H 4,69; N 7,24.
C26H27ClFN3O7S.
Найдено,%: C 53,83; H 4,42; N 7,29.
d) Раствор производного 1-N-трет. - бутоксикарбониламиноциклопентаноильного производного со стадии c) (410 мг, 0,7 ммоль) в 10 трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь упаривают в вакууме, получают маслянистый твердый продукт, добавляют 25 мл метиленхлорида и метансульфокислоту (67,9 мг, 0,7 ммоль) и упаривают в вакууме с получением желтого твердого вещества, которое перемешивают с 25 мл метиленхлорида в течение 15 мин. Отфильтровывают осадок и получают желтый твердый продукт, 400 мг (99%): т.пл. 230oC (разл.).
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 45,87; H 4,02; N 7,30.
Вычислено,%: C 45,87; H 4,02; N 7,30.
C22H23ClFN3O8S2.
Найдено,%: C 45,63; H 3,95; N 7,19.
Пример 74. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3- [ацетоксиметоксикарбонилметокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1- карбоксамид
a) К смеси ацетоксиацетилхлорид (20 г, 0,146 моль) и каталитического количества расплавленного хлорида цинка добавляют параформальдегид (6,2 г, 0,206 моль), смесь нагревают на паровой бане в течение 3,5 ч. После охлаждения реакционную смесь перегоняют и собирают фракции, кипящие при 72-82oC и 1,2 - 1,9 мм рт.ст. Получают 3,2 г масла (выход 13%)
b) Названный продукт получают с использованием промежуточного соединения со стадии a) по методике, аналогичной методике, описанной в примере 73, за исключением того, что используют в качестве элюента гексан/этилацетат, 3:1. Кристаллизация из этилацетата дает желтое твердое вещество, 900 мг (8,9%): т.пл. 176 - 177oC.
a) К смеси ацетоксиацетилхлорид (20 г, 0,146 моль) и каталитического количества расплавленного хлорида цинка добавляют параформальдегид (6,2 г, 0,206 моль), смесь нагревают на паровой бане в течение 3,5 ч. После охлаждения реакционную смесь перегоняют и собирают фракции, кипящие при 72-82oC и 1,2 - 1,9 мм рт.ст. Получают 3,2 г масла (выход 13%)
b) Названный продукт получают с использованием промежуточного соединения со стадии a) по методике, аналогичной методике, описанной в примере 73, за исключением того, что используют в качестве элюента гексан/этилацетат, 3:1. Кристаллизация из этилацетата дает желтое твердое вещество, 900 мг (8,9%): т.пл. 176 - 177oC.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 48,68; H 3,01; N 5,98.
Вычислено,%: C 48,68; H 3,01; N 5,98.
C19H14ClFN2O7S.
Найдено,%: C 48,60; H 3,02; N 6,00.
Пример 75. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[бензилметокси-(2- тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
a) Хлорметилбензоат получают способом, аналогичным описанному в стадии a), пример 74. Продукт реакции перегоняют при 74 - 76oC при 2,0 мм рт.ст. Получают желтый сырой продукт в виде масла (16,42 г, 50%).
b) Названный продукт получают с использованием промежуточного соединения со стадии a) по методике, аналогичной методике, описанной в примере 73. Кристаллизация из этилацетата дает желтое твердое вещество, 130 мг (5,5%): т. пл. 202 - 203oC.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 55,88; H 2,98; N 5,92.
Вычислено,%: C 55,88; H 2,98; N 5,92.
C22H14ClFN2O5S.
Найдено,%: C 55,69; H 2,69; N 5,86.
Пример 76. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1-уксусная кислота-1- циклопентилацетоксиметокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1- карбоксамид.
1-(4-Метоксибензилоксикарбонилметил)-1-циклопентануксусная кислота.
a) Смесь 3,3-тетраметиленглутарового ангидрида (10,0 г, 5,95 ммоль), 4-метоксибензилового спирта (8,2 г, 5,95 ммоль) и пиридина (4,7 г, 5,95 ммоль) соединяют и нагревают на паровой бане в течение 1,5 ч. Охлаждают, подкисляют, добавляя по каплям 6 н. HCl, и экстрагируют эфиром и этилацетатом, 1: 1 (3 • 150 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 • 150 мл). Водный основной слой подкисляют 6 н. HCl, экстрагируют этилацетатом и эфиром (200 мл) и сушат сульфатом магния. Упаривают в вакууме и получают сырое масло, 11,6 г (64%).
b) 1-(4-Метоксибензилоксикарбонилметил)-1- хлорметилоксикарбонилциклопентан получают по описанию примера 73, стадия b). После упаривания получают сырой продукт в виде масла, 6,5 г (48%), которое используют на стадии c).
c) 4-Метоксибензилокси производное названного соединения получают способом, аналогичным описанному в примере 73 c). Получают 300 мг (1,6%) красного вязкого масла.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 58,49; H 4,6; N 4,26.
Вычислено,%: C 58,49; H 4,6; N 4,26.
C32H30ClFN2O8S.
Найдено,%: C 58,89; H 4,32; N 4,33.
d) 4-Метоксибензилпроизводное со стадии c) (400 мг, 0,61 ммоль) в 15 мл трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 45 мин, упаривают в вакууме, получают желтое твердое вещество. Добавляют 60 мл метиленхлорида и упаривают. Полученное желтое вещество перекристаллизовывают из метанола, выделяют 600 мг продукта (выход 15%): т.пл. 187 - 188oC.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 53,68; H 4,13; N 5,22.
Вычислено,%: C 53,68; H 4,13; N 5,22.
C24H22ClFN2O7S.
Найдено,%: C 53,94; H 4,04; N 5,02.
Пример 77. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[L-пропилметокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамид соль метансульфокислоты.
a) Хлорметиловый эфир N-трет.-бутоксикарбонил-L-пролина получают по методике, описанной в примере 73, стадия b). Сырой продукт выделяют в виде масла. 35,4 г (83%).
b) Производное N-трет.-бутоксикарбонил-L-пролина получают способом, аналогичным описанному в примере 73, стадия c). Кристаллизация из эфира и гексана дает желтое твердое вещество, 2,65 г (9,36%); т.пл. 168 - 169oC.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 52,96; H 4,62; N 7,41.
Вычислено,%: C 52,96; H 4,62; N 7,41.
C25H26ClFN3O7S.
Найдено,%: C 52,85; H 4,46; N 7,43.
c) Названное соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 73, стадия d). Кристаллизация из 2-пропанола дает желтое твердое вещество, 333 мг (34%): т.пл. 90 - 120oC (аморфное вещество).
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 44,52; H 3,83; N 7,42.
Вычислено,%: C 44,52; H 3,83; N 7,42.
C20H17ClFN3O5S•CH3SO3H•1/4 H2O.
Найдено,%: C 44,35; H 3,92; N 7,23.
Пример 78. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1-карбоновая кислота-3-пиперидилкарбонилметокси- (2-тиенил)метилен] -2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид, соль метансульфокислоты.
a) Получение N-трет.бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоновой кислоты проводят по описанию примера 73, стадия a). Получают сырое твердое вещество (19 г). Кристаллизация из этилацетата дает белое твердое вещество, 11,1 г (48%): т.пл. 162 - 163oC.
b) Получение 1-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидин-3-хлорметилового эфира проводят способом, аналогичным описанному в примере 73, стадия b). После упаривания получают белое влажное твердое вещество, 13,5 г (78%), которое непосредственно используется на следующей стадии.
c) 3-хлорметиловый эфир 1-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидина используют для получения бутоксикарбонильных производных названного соединения способом, аналогичным описанному в примере 73. После кристаллизации из эфира и гексана получают 580 мг желтого твердого вещества (2,5%): т.пл. 145 - 146oC.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 53,84; H 4,69; N 7,24.
Вычислено,%: C 53,84; H 4,69; N 7,24.
C26H27ClFN3O7S.
Найдено,%: C 53,83; H 4,57; N 7,16.
d) Названное соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 73, стадия d). Кристаллизация из ацетона дает желтое твердое вещество, 280 мг (68,7%): т.пл. 184 - 185oC
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 45,87; H 4,02; N 7,30.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 45,87; H 4,02; N 7,30.
C22H23ClFN3O8S2.
Найдено,%: C 45,75; H 3,85; N 7,17.
CP-156,011.
Пример 79. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1-карбокси-3-этил- 3-метил-пентаноилметокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
Названное соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 76. Кристаллизация из ацетона и гексана дает желтое твердое вещество, 380 мг (27%): т.пл. 124 - 125oC.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 52,62; H 4,22; N 5,34.
Вычислено,%: C 52,62; H 4,22; N 5,34.
C23H22ClFN2O7S.
Найдено,%: C 52,83; H 3,99; N 5,20.
Пример 80. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[транс-1-карбокси- 2-циклогексилкарбонилметокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамид.
Названное соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 76. Кристаллизация из ацетона дает желтое твердое вещество, 590 мг (28,3%): т.пл. 214 - 215oC.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 52,83; H 3,85; N 5,26.
Вычислено,%: C 52,83; H 3,85; N 5,26.
C23H20ClFN2O7S.
Найдено,%: C 53,17; H 3,72; N 5,10.
Пример 81. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[транс-1-карбокси- 2-циклопропилкарбонилметокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамид, соль метансульфокислоты.
a) 1-N-трет.бутоксикарбонилциклопропаноильное производное названного соединения получают способом, аналогичным описанному в примере 73, стадия c). Кристаллизация из эфира дает желтое твердое вещество, 780 мг (4,4%): т.пл. 179 - 180oC.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 52,22; H 4,20; N 7,61.
Вычислено,%: C 52,22; H 4,20; N 7,61.
C24H23ClFN3O7S.
Найдено,%: C 52,30; H 4,03; N 7,67.
b) Названное соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 73. Кристаллизация из метанола дает желтое твердое вещество, 235 мг (78%): т.пл. 175 - 182oC (аморфное твердое вещество).
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 43,13; H 3,62; N 7,54.
Вычислено,%: C 43,13; H 3,62; N 7,54.
C19H15ClFN3O5S•CH3SO3H •1/2H2O.
Найдено,%: C 43,17; H 3,33; N 7,46.
Пример 82. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[транс-1-карбокси-2-циклопропилкарбонилметокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
a) К раствору гидроксида натрия (12,0 г, 0,3 моль) в воде (200 мл) добавляют диэтиловый эфир 1,2-циклопропандикарбоновой кислоты (18,6 г, 0,10 моль) и перемешивают при 80oC в течение 5 ч. Раствор упаривают до твердого вещества при охлаждении (0 - 5oC). Медленно при охлаждении добавляют концентрированную соляную кислоту (50 мл), затем нагревают на паровой бане, отфильтровывают нерастворимые соединения и охлаждают в бане с ледяной водой. Полученные кристаллы отбирают и растворяют в ацетоне и упаривают с получением транс-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты, 6,2 г (47,6%), т.пл. 176 - 177oC. Лит.данные: JACS, 4994-4999 (1957) т.пл. 176 - 172oC.
b) Смесь транс-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты (3,0 г, 0,0231 моль) и тионилхлорида (20 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч, затем охлаждают и упаривают. Полученное масло растворяют в бензоле (20 мл) и медленно добавляют 2-(триметилсилил)этанол (2,13 г, 0,018 моль) и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и упаривают с получением сырого продукта в виде светло-коричневого масла, 3,96 г (42%).
c) (Z)-изомер 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-[транс-1-(2- триметилсилоксикарбонил)-2-(циклопропаноил)окси-(2-тиенил)метилен] - 2-оксно-1H-индол-1-карбоксамида получают способом, аналогичным описанному в примере 54, за исключением того, что соединение отделяют на слое силикагеля и в качестве элюента используют гексан/этилацетат, 4: 1. Получают сырой продукт, кристаллизация которого из смеси хлороформа и гексана дает желтое вещество. 140 мг (3,7%): т.пл. 181 - 182oC.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 52,31; H 4,39; N 5,08.
Вычислено,%: C 52,31; H 4,39; N 5,08.
C24H24ClFN2O6SSi.
Найдено,%: C 52,32; H 4,36; N 5,12.
d) E-изомер выделяют способом, аналогичным описанному в стадии c). Кристаллизация из хлороформа и гексана дает желтое твердое вещество, 160 мг (4,2%): т.пл. 175 - 176oC. CP-152,775.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 52,31; H 4,39; N 5,08.
Вычислено,%: C 52,31; H 4,39; N 5,08.
C24H24ClFN2O6SSi.
Найдено,%: C 52,45; H 4,28; N 4,92.
e) Суспензию триметилсилоксициклопропил-производного названного соединения (800 мг, 1,45 ммоль) в фтористоводородном комплексе пиридина (5 мл) при -20oC перемешивают в течение 30 мин, добавляют 20 мл воды и отфильтровывают сырое твердое вещество. Кристаллизация из эфира дает желтое твердое вещество, 412 мг (61,7%): т.пл. 195oC (разл.).
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 49,63; H 2,85; N 6,09.
Вычислено,%: C 49,63; H 2,85; N 6,09.
C19H12ClFN2O6S•1/2H2O.
Найдено, %: C 49,81; H 2,62; N 6,06.
Пример 83. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1,3-диоксан-5-карбонилметокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
a) 1,3-диоксан-5-карбоновую кислоту синтезируют по методике, описанной в Synthesis Communication, 24, (1974).
b) Хлорметиловый эфир получают способом, аналогичным описанному в примере 73, стадия c). Получают 4,3 г светло-желтого масла (48%).
c) Производное 1,3-диоксана получают способом, аналогичным описанному в примере 73. Продукт выделяют на колонке с силикагелем (42х5,5 см), элюент гексан/этилацетат, 7:1. Затем упаривают в вакууме и получают 150 мг желтого твердого вещества (1,3%): т.пл. 199 - 200oC.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 49,75; H 3,34; N 5,80.
Вычислено,%: C 49,75; H 3,34; N 5,80.
C20H16ClFN2O7S.
Найдено,%: C 49,84; H 3,17; N 5,8.
Пример 84. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1-(4-метоксибензоксикарбонил)- 5-(3-метил)пентоилметокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.
a) Хлорметиловый эфир получают способом аналогичным описанному в примере 73, стадия b). Продукт выделяют в виде масла, 9,92 г (26%). Используют непосредственно на следующей стадии.
Названное соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 76. После кристаллизации из эфира получают 150 мг (7,6%) твердого оранжевого вещества: т.пл. 113 - 114oC.
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 56,45; H 4,25; N 4,54.
Вычислено,%: C 56,45; H 4,25; N 4,54.
C29H26ClFN2O8S.
Найдено,%: C 56,32; H 4,13; N 4,56.
Методика 1. Метил-(1-хлорэтокси)карбонилоксиацетат.
В охлаждаемый на бане с ледяной водой раствор метил гликолята (13,5 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (30,46 мл) в тетрагидрофуране (180 мл) добавляют по каплям при перемешивании 25,0 г 1-хлорэтилхлороформиата. Охлаждение прекращают и смесь перемешивают в течение 3 ч. После фильтрования для удаления нерастворимого гидрохлорида амина раствор в ТГФ упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси этилацатета и воды. Слой этилацетата отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Получают 31,1 г красноватого масла ЯМР.
Методика 2. Метил-(1-йодоэтокси)карбонилоксиацетат.
Йодид натрия (13,19 г), ацетон (35 мл) и метил -(1-хлорэтокси) карбонилоксиацетата (8,65 г) кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме, получают коричневое масло, N-метилморфолин (1,2 мл) и 5,8 мл коричневатого масла растворяют в 50 мл метиленхлорида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. После фильтрования раствор в метиленхлориде упаривают и к остатку добавляют этилацетат и воду. Слой этилацетата отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают, получают 2,18 г сырого продукта, содержащего примерно 68% метил-(1-йодоэтокси)карбонилоксиацетата и 32% метил (1-хлорэтокси) карбонилоксиацетата. Полученный сырой продукт используют без дополнительной очистки.
Методика 3. N,N-диметиламид гликолевой кислоты.
К раствору диметиламина (2,52 г) в 150 мл метанола добавляют 14,8 г метилового эфира гликолевой кислоты и смесь выдерживают при 20oC в течение 18 ч. Избыток диметиламина и метанола упаривают при пониженном давлении и добавляют диэтиловый эфир для кристаллизации. После фильтрования и сушки получают белые кристаллы, 13, 15 г: т.пл. 44 - 46oC.
Методика 4. N,N -диметил -(1-хлорэтокси)карбонилоксиацетамид.
Охлаждаемый в бане с ледяной водой раствор N,N-диметиламида гликолевой кислоты (15,64 г) и N,N-диизопропилэтиламина (26,4 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) по каплям при перемешивании добавляют 16,37 мл 1-хлорэтилхлорформиата. Охлаждение прекращают и смесь перемешивают еще в течение 4 ч. После фильтрования для удаления нерастворимого гидрохлорида амина раствор в ТГФ упаривают при пониженном давлении. Получают 25,5 г коричневого твердого продукта. Сырой продукт растирают в петролейном эфире, фильтруют и сушат в вакууме, получают практически белый твердый продукт, 19,98 г: т.пл. 59-60,8oC.
Методика 5. N, N-диметил-(1-иодэтокси)карбонилоксиацетамид.
Йодид натрия (17,16 г), ацетон (35 мл) и N,N-диметил(1-хлорэтокси)карбонилоксиацетамид (12,0 г кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь фильтруют и фильтрат упаривают. К остатку добавляют этилацетат и отфильтровывают нерастворимые вещества. После упаривания этилацетата добавляют хлороформ и отфильтровывают нерастворимые вещества. После упаривания раствора в хлороформе получают 13,0 г красноватого масла. К остатку добавляют диэтиловый эфир и растворимую в эфире часть декантируют от нерастворимой. Упаривание эфирного раствора дает 4,0 желто-оранжевого масла. К желто-оранжевому маслу добавляют метиленхлорид (30 мл) и 0,42 мл N-метилморфолина, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой, слой этилацетата отделяют, сушат сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении, получают 2,55 г желтого твердого вещества, которое, как показывают данные ЯМР, является смесью примерно 66% N, N-диметил-(1-йодоэтокси) карбонилоксиацетамида и примерно 33% N,N-диметил-(1-хлорэтокси)карбонилоксиацетамида. Полученный сырой продукт используют без дополнительной очистки.
Методика 6. N,N-диэтиламид гликолевой кислоты.
К охлажденному до 0oC раствору диэтиламина (189 мл) и триэтиламина (25,5 мл) в 500 мл метиленхлорида по каплям при перемешивании добавляют 25 г ацетоксиацетилхлорида. Ледяную баню убирают и смесь оставляют нагреваться до 20oC при перемешивании в течение еще 2 ч. После фильтрования с целью удаления гидрохлоридов аминов метиленхлоридный раствор упаривают при пониженном давлении. Получают 29,1 г сырого N,N-диэтилацетоксиацетамида в виде желтого масла. Желтое масло растворяют в 125 мл метанола и добавляют 168 мл 1 гидроксида натрия. Наблюдается слабый экзотермический эффект. Смесь оставляют перемешиваться в течение 2 ч без нагревания. Растворители упаривают в вакууме до 1/4 объема и оставшийся водный раствор экстрагируют этилацетатом (200 мл). Этилацетатный экстракт сушат безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получают 14,0 г N,N-диэтиогликольамида в виде желтого масла.
Методика 7. N,N-диэтил-(1-хлорэтокси)карбонилоксиацетамид.
В охлаждаемый на бане с ледяной водой раствор N,N-диэтиламида гликолевой кислоты (19,25 г) и N,N-диизопропилэтиламина (26,2 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) при перемешивании по каплям добавляют 15,8 мл 1-хлорэтилхлорформиата. Охлаждение ледяной баней прекращают и смесь перемешивают еще в течение 4 ч. После фильтрования для удаления нерастворимого гидрохлорида амина раствор в ТГФ упаривают при пониженном давлении. Твердый остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают до твердого остатка. После растирания в диэтиловом эфире твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают 18,4 г практически белых кристаллов: т.пл. 76-78oC.
Методика 8. N,N-диэтил-(1-йодэтокси)карбонилоксиацетамид.
Йодид натрия (15,14 г) ацетон (35 мл) и N, N-диэтил-(1-хлорэтокси)карбонилоксиацетамида (12,0 г) кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь фильтруют и фильтрат упаривают. К остатку при перемешивании добавляют этилацетат и воду. Слой этилацетата отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 13,6 г красноватого масла, которое, как показывают данные ЯМР, является смесью примерно 58% N,N-диэтил-(1-йодоэтокси)карбонилоксиацетамида и примерно 42% N,N-диэтил-(1-хлорэтокси)карбоанилоксиацетамида. Этот материал используют без дополнительной очистки.
Методика 9. Диметиламмониевая соль N, N-диметиламида янтарной кислоты.
Газообразный диметиламин медленно в течение 1 ч пропускают через предварительно охлажденную (0oC) смесь ангидрида янтарной кислоты (10 г) и тетрагидрофурана (75 мл). Охлажденную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин, затем упаривают при пониженном давлении, получают 17,57 г прозрачного масла.
Методика 10. Хлорметиловый эфир N,N-диметиламида янтарной кислоты.
К 50 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют 10 мл воды, 31,4 г гидросульфата тетрабутиламмония, 92,5 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и 17,57 г диметиламмониевой соли N,N-диметиламида янтарной кислоты в 50 мл метиленхлорида. После перемешивания в течение 2,25 ч слой метиленхлорида отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 26,8 г масла. Масло растворяют в 100 мл бромхлорметана и перемешивают при 20oC в течение 17 ч. После упаривания бромхлорметана в вакууме остаток масла экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяют и упаривают, получают 5,4 г масла. Сырой продукт очищают хроматографированием на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлороформ/этилацетат, 70:30. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяют и концентрируют, получают 2,3 прозрачного масла.
Методика 11. Йодометиловый эфир N,N-диметиламида янтарной кислоты.
Йодид натрия (3,57 добавляют к раствору хлорметилового эфира N,N-диметиламида янтарной кислоты (2,3 г) в 10 мл ацетона и смесь перемешивают при 20oC в течение 2 ч. После упаривания растворителя в вакууме остаток растворяют в смеси метиленхлорида и воды. Слой метиленхлорида отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают, получают 3,27 г коричневого масла, которое используют без дополнительной очистки.
Методика 12. Хлорметиловый эфир N,N-диэтиламида янтарной кислоты.
Гидросульфат тетрабутиламмония (19,6 г) N,N-диэтиламида янтарной кислоты (10,0 г), гидрокарбонат натрия (4,85 г) и 1 н. раствор гидроксида натрия (58 мл) смешивают в 400 мл метиленхлорида и 80 мл воды. Через 1,5 ч фазы разделяют. Слой метиленхлорида сушат безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получают 9,6 г масла. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом и после сушки и упаривания растворителя получают еще 4,2 г масла. Часть (4,2 г) маслянистой соли тетрабутиламмония растворяют в 100 мл бромхлорметана и раствор перемешивают при 20oC в течение 40 ч. После упаривания бромхлорметана в вакууме остаток повторно экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты упаривают до 2,3 г прозрачного масла. Масло очищают хроматографированием на силикагеле, в качестве элюента используют смеси хлороформ/этилацетат, 80-20, получают 1,62 г масла.
Методика 13. Йодметиловый эфир N,N-диэтиламида янтарной кислоты.
Йодид натрия (2,19 г) и хлорметилового эфира N,N-диэтиламида янтарной кислоты (1,62 г) смешивают с 15 мл ацетона и смесь перемешивают при 20oC в течение 3 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Слой метиленхлорида отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получают 1,81 г масла, которое используют без дополнительной очистки.
Методика 14. Дипропиламмониевая соль N,N-дипропиламида янтарной кислоты.
Ангидрид янтарной кислоты (15,0 г) добавляют к предварительно охлажденному (0oC) раствору дипропиламина (41 мл) в 200 мл метанола. Охлаждение прекращают и смесь перемешивают в течение 30 мин, затем растворитель отгоняют, получают 42,8 г бледно-желтого масла.
Методика 15. Хлорметиловый эфир N,N-дипропиламида янтарной кислоты.
Смесь, содержащую дипропиламмоний N,N-дипропилсукцинаната (41,8 г), гидросульфат тетрабутиламмония (48,05 г), метиленхлорид 250 мл, воду (80 мл) и 1 н. раствора гидроксида натрия (142 мл) перемешивают в течение 1,5 ч. Слой метиленхлорида отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 44,12 г масла. Двадцать граммов масла растворяют в 100 мл бромхлорметана и раствор перемешивают в течение 4,5 ч. Бромхлорметан упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром, экстракты объединяют и упаривают, получают 6,5 г желтого масла, которое используют без дополнительной очистки.
Методика 16. Йодметиловый эфир N,N-дипропиламида янтарной кислоты.
Йодид натрия (7,8 г) добавляют к раствору хлорметилового эфира N,N-дипроламида янтарной кислоты (6,5 г) в 30 мл ацетона и полученную смесь перемешивают в течение 2,5 ч. После упаривания растворителя в вакууме полученный остаток растворяют в смеси метиленхлорида и воды. Слой метиленхлорида отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают, получают 8,8 г оранжевого масла, которое используют без дополнительной очистки.
Методика 17. Гомопиперидиний 4-гомопиперидино-4-оксобутират.
Ангидрид янтарной кислоты (15,0 г) осторожно добавляют к раствору гомопиперидина (33,78 мл) в терагидрофуране (100 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Растворитель упаривают в вакууме, получают 33,16 г масла.
Методика 18. Хлорметил 4-гомопиперидино-4-оксобутират.
Смесь гомопиперидиний 4-гомопиперидино-4-оксобутирата (33,16 г), гидросульфата тетрабутиламмония (49,74 г), метиленхлорида (200 мл), воды (50 мл) и 1 н. раствора гидроксида натрия (146 мл) перемешивают в течение 1,5 ч. Фазу метиленхлорида отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 22,0 г прозрачного масла. Масло растворяют в 100 мл бромхлорметана и перемешивают в течение 17 ч при 20oC. После упаривания в вакууме бромхлорметана остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный раствор сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 10,5 г масла. Масло очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлороформ/этилацетат, 85: 15. Фракции, содержащие требуемый хлорметиловый эфир, объединяют и упаривают, получают 4,36 г прозрачного масла.
Методика 19. Йодметил 4-гомопиперидино-4-оксобутират.
Йодид натрия (5,28 г) добавляют к раствору хлорметил 4-гомопиперидино-4-оксобутирата (4,36 г) в 20 мл ацетона и смесь перемешивают в течение 3 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Слой метиленхлорида отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 4,4 г масла, которое используют без дополнительной очистки.
Методика 20. Метил-N,N-диметиламинокарбонилоксиацетат.
Пиридин (67 мл), метиловый эфир гликолевой кислоты (12,85 мл) и диметилкарбамоилхлорид (15,33 мл) смешивают при 0oC, затем охлаждающую баню удаляют и раствор перемешивают при 20oC в течение 17 ч. Затем реакционную смесь нагревают до 65oC в течение 4 ч, после чего охлаждают, добавляют воду и этилацетат и полученную смесь подкисляют добавлением 1 н. соляной кислоты. Слой этилацетата отделяют, промывают рассолом, сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получают 7,1 г желтого масла. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ. Приемники, как установлено, содержат желаемый продукт, их содержимое объединяют и концентрируют, получают 2,5 г масла.
Методика 21. Натриевая соль N,N-диметиламинокарбонилокси уксусной кислоты.
Вышеописанный эфир (2,5 г) растворяют в 10 мл метанола, добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия (15,5 мл) и полученный раствор перемешивают при 20oC в течение 1 ч. После упаривания реакционной смеси при пониженном давлении получают белый твердый продукт, который используют без дополнительной очистки.
Методика 22. Хлорметил N,N-диметиламинокарбонилокси-ацетат.
Натриевую соль N, N-диметиламинокарбонилоксиуксусной кислоты (2,62 г) смешивают со 100 мл метиленхлорида, 30 мл воды 5,27 г гидросульфата тетрабутиламмония и 1,3 г гидрокарбоната натрия и перемешивают в течение 1,5 ч. Слой метиленхлорида отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 2,8 г масла. Масло растворяют в 80 мл бромхлорметана и перемешивают при 20oC в течение 18 ч. Метиленхлорид упаривают в вакууме и остаток несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты объединяют и упаривают, получают 0,95 г масла, которое используют без дополнительной очистки.
Методика 23. Йодметил N,N-диметиламинокарбонилокси-ацетат.
Йодид натрия (1,46 г) и хлорметил N,N-диметиламинокарбонилоксиацетат (0,95 г) смешивают с 30 мл ацетона и перемешивают при 20oC в течение 19 ч. Ацетон упаривают в вакууме, получают 1,18 г масла, которое используют без дополнительной очистки.
Методика 24. Метил N,N-диэтиламинокарбонилоксиацетат.
Пиридин (54 мл), метиловый эфир гликолевой кислоты (10,3 мл) и диэтилкарбамоилхлорид (16,9 мл) смешивают и выдерживают при 65oC в течение 40 ч, затем еще в течение 24 ч при 85oC и дополнительно в течение 24 ч при 95oC. После охлаждения реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Слой этилацетата отделяют, промывают 1 н. HCl, водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получают 15,0 г масла, которое используют без дополнительной очистки.
Методика 25. Натриевая соль N,N-диэтиламинокарбонилоксиуксусной кислоты.
Вышеописанный эфир (15 г) растворяют в 100 мл метанола, добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия (79,3 мл) и полученный раствор перемешивают при 20oC в течение 1,5 ч. Упаривание реакционной смеси при пониженном давлении дает белое твердое вещество, 15,3 г (после сушки над P2O5), которое используют без дополнительной очистки.
Методика 26. Йодметил N,N-диэтиламинокарбонилоксиацетат.
Натриевую соль N,N-диэтиламинокарбонилоксиуксусной кислоты (15,3 г) смешивают с 800 мл метиленхлорида, 240 мл воды, 26,35 г гидросульфата тетрабутиламмония и 6,52 г гидрокарбоната натрия и перемешивают в течение 1,5 ч. Слой метиленхлорида отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, остаток несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты объединяют и упаривают, получают 10,63 г масла. Сырой хлорметиловый эфир смешивают с йодидом натрия (14,25 г) в 100 мл ацетона и перемешивают при 20oC в течение 3,5 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток распределяют между хлороформом и водой. Слой хлороформа сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 11,56 г светло-желтого масла, которое используют без дополнительной очистки.
Методика 27. Этиловый эфир N-пивалоилглицина.
В охлаждаемую ледяной баней колбу, содержащую 150 мл метиленхлорида, при перемешивании добавляют гидрохлорид этилового эфира глицина (25,0 г), пивалоилхлорид (20,9 мл), а затем медленно добавляют 62,4 мл N,N-диизопропилэтиламина. После удаления ледяной бани реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Растворитель упаривают в вакууме и оставшееся масло распределяют между этилацетатом и водой. Слой этилацетата промывают смесью 1:1 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и воды, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 11,3 г масла.
Методика 28. Натриевая соль N-пивалоилглицина.
К раствору этилового эфира N-пивалоилглицина (11,3 г) в 50 мл метанола добавляют 69,2 мл 1 н. раствор гидроксида натрия и полученный раствор перемешивают в течение 2 ч. Растворитель упаривают в вакууме. Добавляют свежий метанол и еще раз упаривают, получают 12,45 г практически белого масла.
Методика 29. Хлорметиловый эфир N-пивалоилглицина.
К раствору натриевой соли N-пивалоилглицина (12,45 г) и гидросульфата тетрабутиламмония (21,8 г) в 100 мл метиленхлорида и 50 мл воды при перемешивании добавляют 64,3 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и полученную смесь перемешивают в течение 3 ч. Слой метиленхлорида отделяют, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 20,9 г масла. Масло растворяют в 50 мл бромхлорметана и перемешивают в течение 17 ч при 20oC. После упаривания бромхлорметана остаток обрабатывают несколько раз диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты упаривают в вакууме, получают 2,2 г масла. После хроматографирования на силикагеле, элюент этилацетат /хлороформ, получают 1,2 г хлорметилового эфира.
Методика 30. Йодметиловый эфир N-пивалоилглицина
Смесь йодида натрия (1,71 г), хлорметилового эфира N-пивалоилглицина (1,2 г) и ацетона (20 мл) перемешивают при 20oC в течение 19 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток распределяют между хлороформом и водой. Фазы разделяют и водный слой повторно экстрагируют хлороформом. Слои хлороформа объединяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 1,45 г масла. Продукт используют без дополнительной очистки.
Смесь йодида натрия (1,71 г), хлорметилового эфира N-пивалоилглицина (1,2 г) и ацетона (20 мл) перемешивают при 20oC в течение 19 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток распределяют между хлороформом и водой. Фазы разделяют и водный слой повторно экстрагируют хлороформом. Слои хлороформа объединяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 1,45 г масла. Продукт используют без дополнительной очистки.
Методика 31. Этиловый эфир N-(2-этилбутирил)глицина.
В охлаждаемую ледяной баней колбу, содержащую 200 мл метиленхлорида, при перемешивании добавляют гидрохлорид этилового эфира глицина (25,0 г), ангидрид 2-этилмасляной кислоты (39,3 мл), а затем медленно добавляют 54,8 мл триэтиламина. После удаления ледяной бани реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Слой этилацетата промывают смесью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и воды, 1:1, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 33,75 г белого рыхлого твердого вещества.
Методика 32. Натриевая соль N-(2-этилбутирил) глицина.
К раствору этилового эфира N-(2-этилбутирил) глицина (33,75 г) в 100 мл метанола добавляют 167,6 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и раствор перемешивают в течение 1,5 ч. Растворители упаривают в вакууме, добавляют свежий метанол и затем упаривают, получают 32,6 г светло-желтого масла.
Методика 33. Хлорметиловый эфир N-(2-этилбутирил) глицина.
К раствору натриевой соли N-(2-этилбутирил) глицина (32,6 г) и гидросульфата тетрабутиламмония (53,3 г) в 100 мл метиленхлорида и 100 мл воды при перемешивании добавляют 157 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение 2,5 ч. Фазы разделяют и водный слой повторно экстрагируют 400 мл метиленхлорида. Органические слои объединяют, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 59,8 г масла. Масло растворяют в 75 мл бромхлорметана и перемешивают в течение 15 ч при 20oC. После упаривания бромхлорметана остаток обрабатывают несколько раз диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты упаривают в вакууме, получают 7,84 г масла. После хроматографирования на силикагеле, элюент этилацетат/хлороформ, 3:1, получают 2,33 г хлорметилового эфира.
Методика 34. Йодметиловый эфир N-(2-этилбутирил)глицина.
Смесь йодида натрия (3,15 г), хлорметиловый эфир N-(2-этилбутирил)глицина (2,33 г) и ацетона (20 мл) перемешивают при 20oC в течение 17 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Фазы разделяют и водный слой дважды экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты объединяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 2,78 г твердого вещества. Продукт используют без дополнительной очистки.
Методика 35. 1-Йодэтил-изопропилкарбонат.
1-Хлорметилхлороформиат переводят в 1-йодэтил-изопропилкарбонат с использованием известного способа (Wan-Joo Kim, et al., The Journal of Antibiotics, (1991) 44, pg. 1086).
Галоидалкильные сложноэфирные полупродукт приведены в табл.5.
Claims (15)
1. Пролекарства 3-ацетил-2-оксиндол-1-карбоксамида формулы I
где R представляет собой
или
где x принимает значения 0 или 1;
А представляет собой С1-С5-алкилен, необязательно замещенный вплоть до двух С3-С7-циклоалкилами, или представляет собой фениленовую группу;
В представляет собой С2-С6-алкенилфенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2- или 3-пирролидинил, -OCH2CO2R1 или -OCH2CONR2R3;
заместитель R1 представляет собой H, С1-С7-алкил, фенил (С1-С4)алкил или (CH2)p CONR2R3;
заместители R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой H, С1-С7-алкил, или вместе с присоединенным атомом азота представляют собой морфолиновую группу;
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой H, С1-С7-алкил, (CH2)p CONR2R3, (CH2)p NR7R8, (CH2)p OR6 или (CH2)pSR6;
R6 представляет собой H, С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, необязательно замещенный вплоть до двух С1-С6-алкильными группами, или, взятый вместе с заместителем R4 и присоединенным атомом кислорода, образует тетрагидрофурановое кольцо;
R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой H, С1-С6-алкил;
R9 представляет собой H или метил;
R10 и R11 представляют собой галоген;
R12 и R13 независимо представляют водород, галоген;
p принимает значения 1 - 3;
при условии, что когда заместитель R представляет собой формулу II, а x равен 0, А должен представлять собой группу, отличную от С2-С6-алкиленовой группы.
где R представляет собой
или
где x принимает значения 0 или 1;
А представляет собой С1-С5-алкилен, необязательно замещенный вплоть до двух С3-С7-циклоалкилами, или представляет собой фениленовую группу;
В представляет собой С2-С6-алкенилфенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2- или 3-пирролидинил, -OCH2CO2R1 или -OCH2CONR2R3;
заместитель R1 представляет собой H, С1-С7-алкил, фенил (С1-С4)алкил или (CH2)p CONR2R3;
заместители R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой H, С1-С7-алкил, или вместе с присоединенным атомом азота представляют собой морфолиновую группу;
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой H, С1-С7-алкил, (CH2)p CONR2R3, (CH2)p NR7R8, (CH2)p OR6 или (CH2)pSR6;
R6 представляет собой H, С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, необязательно замещенный вплоть до двух С1-С6-алкильными группами, или, взятый вместе с заместителем R4 и присоединенным атомом кислорода, образует тетрагидрофурановое кольцо;
R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой H, С1-С6-алкил;
R9 представляет собой H или метил;
R10 и R11 представляют собой галоген;
R12 и R13 независимо представляют водород, галоген;
p принимает значения 1 - 3;
при условии, что когда заместитель R представляет собой формулу II, а x равен 0, А должен представлять собой группу, отличную от С2-С6-алкиленовой группы.
2. Соединение по п.1, где один из заместителей R10 и R11 представляет собой 5-фтор, а другой - 6-хлор.
4. Соединение по п.3, где x принимает значение 0.
5. Соединение по п.3, где x принимает значение 1.
6. Соединие по п.5, где А представляет собой С1-С5-алкилен.
7. Соединие по п.6, где R1 представляет собой бензил.
9. Соединение по п.1, где R4, R9, R12 и R13 представляют собой атом водорода, R5 представляет собой атом водорода, метил или этил, а R6 представляет собой атом водорода, метил.
11. Соединение по п.10, где R4, R7, R8, R9, R12 и R13 представляет собой атом водорода, а R5 представляет собой (CH2)pNR7R8 или метил.
13. Соединение по п.12, где В представляет собой 2- или 3-пирролидин.
15. Фармацевтическая композиция, проявляющая обезболивающую и противовоспалительную активность, отличающаяся тем, что содержит эффективное количество соединения формулы 1 по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/009,188 | 1993-01-26 | ||
US08/009,188 US5270331A (en) | 1993-01-26 | 1993-01-26 | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
US08/009.188 | 1993-01-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95117091A RU95117091A (ru) | 1997-06-27 |
RU2124514C1 true RU2124514C1 (ru) | 1999-01-10 |
Family
ID=21736103
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95117091A RU2124514C1 (ru) | 1993-01-26 | 1993-10-20 | Пролекарства 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, фармацевтическая композиция |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5270331A (ru) |
EP (1) | EP0681580B1 (ru) |
JP (1) | JP2703825B2 (ru) |
KR (1) | KR0169827B1 (ru) |
CN (1) | CN1052003C (ru) |
AP (1) | AP443A (ru) |
AT (1) | ATE155137T1 (ru) |
AU (1) | AU678187B2 (ru) |
BR (1) | BR9307768A (ru) |
CA (1) | CA2152919C (ru) |
CZ (1) | CZ281046B6 (ru) |
DE (1) | DE69312093T2 (ru) |
DK (1) | DK0681580T3 (ru) |
EG (1) | EG20302A (ru) |
ES (1) | ES2104187T3 (ru) |
FI (1) | FI940365A (ru) |
GR (1) | GR3024591T3 (ru) |
HR (1) | HRP940034B1 (ru) |
HU (1) | HUT69689A (ru) |
IL (1) | IL108384A (ru) |
MA (1) | MA23096A1 (ru) |
MX (1) | MX9400677A (ru) |
MY (1) | MY138629A (ru) |
NO (1) | NO952949D0 (ru) |
NZ (1) | NZ257278A (ru) |
OA (1) | OA10563A (ru) |
PL (1) | PL178857B1 (ru) |
RU (1) | RU2124514C1 (ru) |
SI (1) | SI9300567A (ru) |
SK (1) | SK280929B6 (ru) |
TW (1) | TW330935B (ru) |
UA (1) | UA41348C2 (ru) |
WO (1) | WO1994017061A1 (ru) |
YU (1) | YU48796B (ru) |
ZA (1) | ZA94463B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5607959A (en) * | 1993-02-09 | 1997-03-04 | Pfizer Inc. | Oxindole 1-[N-(alkoxycarbonyl) ] carboxamides and 1-(N-carboxamido) carboxamides as antiinflammatory agents |
WO1997013767A1 (de) * | 1995-10-09 | 1997-04-17 | Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft Mbh | Heterocyclisch substituierte 1-indolcarboxamide als cyclooxygenase-2 inhibitoren |
WO1999044608A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Astrazeneca Ab | New use |
EP0984012A3 (en) * | 1998-08-31 | 2001-01-10 | Pfizer Products Inc. | Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties |
AU2002325614A1 (en) * | 2001-08-16 | 2003-03-03 | Pharmacon-Forschung Und Beratung Gmbh | Compounds containing lactic acid elements, method for the production and use thereof as pharmaceutically active substances |
CN101628842A (zh) * | 2009-08-27 | 2010-01-20 | 中国人民解放军防化指挥工程学院 | 烷氧羰基甲氧基作为羧基保护基 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
EP0365194B1 (en) * | 1988-10-18 | 1995-08-02 | Pfizer Inc. | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
MX18021A (es) * | 1988-10-18 | 1993-11-01 | Pfizer | Pro-farmacos de la 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidasanti-inflamatorias |
-
1993
- 1993-01-26 US US08/009,188 patent/US5270331A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 TW TW082108483A patent/TW330935B/zh active
- 1993-10-20 AT AT93923879T patent/ATE155137T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 EP EP93923879A patent/EP0681580B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 SK SK912-95A patent/SK280929B6/sk unknown
- 1993-10-20 WO PCT/US1993/009813 patent/WO1994017061A1/en active IP Right Grant
- 1993-10-20 ES ES93923879T patent/ES2104187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 DK DK93923879.6T patent/DK0681580T3/da active
- 1993-10-20 RU RU95117091A patent/RU2124514C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 AU AU53598/94A patent/AU678187B2/en not_active Ceased
- 1993-10-20 JP JP6511478A patent/JP2703825B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 BR BR9307768A patent/BR9307768A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-10-20 UA UA95073512A patent/UA41348C2/ru unknown
- 1993-10-20 DE DE69312093T patent/DE69312093T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 NZ NZ257278A patent/NZ257278A/en unknown
- 1993-10-20 PL PL93309989A patent/PL178857B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 CZ CZ951819A patent/CZ281046B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 CA CA002152919A patent/CA2152919C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-21 AP APAP/P/1993/000583A patent/AP443A/en active
- 1993-10-28 SI SI9300567A patent/SI9300567A/sl not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-16 EG EG2694A patent/EG20302A/xx active
- 1994-01-18 MY MYPI94000137A patent/MY138629A/en unknown
- 1994-01-20 IL IL10838494A patent/IL108384A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-01-21 HR HR940034A patent/HRP940034B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-01-24 ZA ZA94463A patent/ZA94463B/xx unknown
- 1994-01-25 MA MA23402A patent/MA23096A1/fr unknown
- 1994-01-25 HU HU9400209A patent/HUT69689A/hu unknown
- 1994-01-25 FI FI940365A patent/FI940365A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-01-25 MX MX9400677A patent/MX9400677A/es not_active IP Right Cessation
- 1994-01-25 YU YU2994A patent/YU48796B/sh unknown
- 1994-01-25 CN CN94100697A patent/CN1052003C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-25 OA OA60692A patent/OA10563A/en unknown
- 1995-07-25 NO NO952949A patent/NO952949D0/no unknown
- 1995-07-26 KR KR1019950703074A patent/KR0169827B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-02 GR GR970402235T patent/GR3024591T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, ч.1, 1988, с.190-192. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2404034T3 (es) | Derivados de alquinilo como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato | |
US6017945A (en) | Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists | |
US5416066A (en) | 1,4-benzothiazepine derivatives | |
JP2005516986A (ja) | (オキシム)カルバモイル脂肪酸アミド加水分解酵素インヒビター | |
CZ374692A3 (en) | Proteolytic enzymes inhibitors based on saccharin derivatives | |
CN107849043B (zh) | 用于制备(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法 | |
JPH04145079A (ja) | インドール誘導体およびその用途 | |
EP0181793A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
KR0130899B1 (ko) | 인돌일피페리딘 화합물, 그 제조방법 및 그들을 함유하는 약학조성물 | |
US4879295A (en) | N-tetrazolyl thiazolecarboxyamide derivatives and their use | |
RU2124514C1 (ru) | Пролекарства 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, фармацевтическая композиция | |
JPH09509957A (ja) | 免疫調節剤としてのキノリン誘導体 | |
JPH08502517A (ja) | 抗炎症薬としてのオキシンドール1−[n−(アルコキシカルボニル)カルボキサミド類および1−(n−カルボキサミド)カルボキサミド類 | |
WO1998058930A1 (fr) | Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant | |
EP0433064A1 (en) | Naphthylsulfonylalkanoic acid compounds | |
WO1998042710A1 (fr) | Derives de dihydropyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
TW200815324A (en) | Straight chain amine compound | |
KR870000289B1 (ko) | 2-옥스인돌 유도체의 제조방법 | |
JPH06211844A (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
JP2001520626A (ja) | 置換2−(ホスフィニルオキシメチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン1,1−ジオキシドならびにそれを含む医薬組成物 | |
JP2510893B2 (ja) | ナフチルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体 | |
JP2000290280A (ja) | フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 | |
KR800001591B1 (ko) | 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법 | |
JPH02286675A (ja) | アゾール―1―アルカンアミドおよびそれらの製法 | |
JPH09249628A (ja) | フェノール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20041021 |