JP2001520626A - 置換２−（ホスフィニルオキシメチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドならびにそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 置換２−（ホスフィニルオキシメチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドならびにそれを含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 置換２−（ホスフィニルオキシメチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３− オン１，１−ジオキシドならびにそれを含む医薬組成物 発明の分野 本発明は、置換２−（ホスフィニルオキシメチル）−１，２，５−チアジアゾ リジン−３−オン１，１−ジオキシド、それを含む医薬組成物、特に変性疾患(d egenerative diseases)の治療用医薬組成物に関する。 （b）情報開示の記述 無毒性試薬による蛋白質分解酵素の阻害は、蛋白質分解が重要な要因である、 気腫、慢性関節リウマチ及び膵炎のような変性障害の治療に有用である。 プロテアーゼ阻害剤は、生物医学の研究に広く使われている。蛋白質分解酵素 の中で最も広く普及しているのはセリンプロテアーゼである。セリンプロテアー ゼのいくつかは、その基質特異性に基いてキモトリプシン様またはエラスターゼ 様と性格付けられる。 キモトリプシン及びキモトリプシン様酵素が蛋白質のペプチド結合を切断する のは通常、カルボキシル側のアミノ酸残基が代表的にはTrp，Tyr，Phe，Met，Le uまたは芳香族もしくは大きなアルキル側鎖を含む別のアミン酸である部位であ る。 エラスターゼ及びエラスターゼ様酵素がペプチド結合を切断するのは通常、結 合のカルボキシル側のアミノ酸残基が代表的にはAla，Val，Ser，Leuまたは他の 同様な比較的小さいアミノ酸である部位 である。 キモトリプシン様酵素及びエラスターゼ様酵素のいずれも、高等生物において は白血球、肥満細胞及び膵液中に認められ、また、多くの種類の細菌、酵母及び 寄生虫によっても分泌される。 Cha，Biochem．Pharmacol.，1975，24，2177〜2185には、酵素のような高分子 への阻害剤の結合に関する研究に対する動力学的アプローチ、ならびに阻害定数 、反応速度ならびに結合酵素濃度及び非結合酵素濃度のようなパラメーターの測 定方法を論じている。 Groutas等、Biochemical and Biophysical Research Communications 1994，1 98(1)，341〜349は、式： ［式中、Ｒ₁はＨ、メチル、ベンジル、CH₂COOt−BuまたはCH₂COOBzlである］ の化合物及びヒト白血球エラスターゼに対するインビトロでのそれらの阻害活性 を開示している。 Muller and DuBois，J．Org．1989，54，4471〜4473、式： ［式中、ＲはＨ、CH₃、ベンジルまたは(CH₂)₂SCH₃である］ の化合物を開示している。これらの化合物は甘味活性に関して試験されたが、甘 味がないかまたは甘味効力がスクロースの10倍未満であることがわかった。 Lee等、J．Org．Chem．1989，54，3077〜3083は、式： ［式中、Ｒはフェネチル、フェニルまたは１−ナフチルである］ の化合物の合成を開示しているが、その用途については開示していない。 Lee and Kohn，Journal of Pharmaceutical Sciences 1990，79(8)，716〜718 は、式： ［式中、Ｒ⁴がフェネチル、フェニルもしくは１−ナフチルであり且つＲ⁴が水素 であるか、またはＲ⁴及びＲ⁴’が共にフェニルである］ の化合物を開示している。これらの化合物は鎮痙活性に関して試験されたが、４ つの化合物のうち３つは鎮痙活性を持たないことがわ かった。 Hanewacker等、Arch．Pharm.1993，326，497〜498は、式： ［式中、ＲはCH₂CH(CH₃)₂、シクロプロピルメチル、CH₂Ph、(CH₂)₂Ph、２−フラ ニルメチル、１−ナフチルメチルまたは３−インドリルエチルである］ の化合物の合成を開示している。 Unterhalt and Hanewacker，Arch．Pharm．1988，321，375〜376は、式： ［式中、Ｒは水素、メチル、イソプロピル、CH₂CH(CH₃)₂またはベンジルである ］ の化合物の合成については開示しているが、用途については示していない。 Unterhalt and Hanewacker，Arch．Pharm．1988，321，749〜751は、式： ［Ｒ＝CH₃、Ｒ¹＝Ｈ及びＲ²＝３−インドリルメチル；Ｒ＝CH₃、Ｒ¹＝Ｈおよび Ｒ²＝フェニル；Ｒ＝C₂H₅、Ｒ¹＝Ｈ及びＲ²＝フェニル；Ｒ＝イソプロピル、Ｒ¹ ＝Ｈ及びＲ²＝フェニル；Ｒ＝メチル、Ｒ¹＝CH₃O(O)CCH₂及びＲ²＝Ｈ；Ｒ＝CH₃ 、Ｒ¹＝HO(O)CCH₂およびＲ²＝Ｈ；Ｒ＝CH₃、Ｒ¹＝C₂H₅及びＲ²＝フェニル；Ｒ＝ Ｒ¹＝Ｒ²＝CH₃；及びＲ＝C₂H₅、Ｒ¹＝Ｒ²＝CH₃］ の化合物の合成について開示している。 Aouf等、Tetrahedron Letters 1991，32(45)，6545〜6546は、４−フェニルメ チル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドの合成につ いて開示している。 Dewynter等、Tetrahedron 1993，49(1),65〜76は、式： ［式中、ＲはCH₂PhまたはCH₂CH(CH₃)(C₂H₅)である］ の化合物の合成について開示している。 1993年８月17日に発行されたDunlapらの米国特許第5,236,917号は、４−（１ −メチルエチル）−２−［（３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２− イル）メチル］−１，２−ベンゾイソチ アゾル−３（２Ｈ）−オンＳ，Ｓ，１，１−テトラオキシド、２−（１−メチル −１Ｈ−テトラゾル−５−イル−チオメチル）サッカリン及び種々の２−ハロメ チルサッカリン誘導体のような一連の２−置換サッカリン誘導体を開示しており 、それらが変性疾患の治療に有用であることを示している。 1993年６月17日に公告されたStrasserらのドイツ国特許出願DE 4141218号公報 では、一連のチアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド誘導体を、種々の １，１−ジオキソ−［１，２，６］チアジアジンカルボキサミドの合成の中間体 として開示している。１，１−ジオキソ−［１，２，６］チアジアジンカルボキ サミドは、場合によっては鎮痛薬、解熱薬及び炎症阻害剤として有用であること が示されている。 1993年２月16日に発行されたDesaiらの米国特許第5,187,173号は、一連の２− サッカリニルメチル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２−サッカリニルメチル ならびに４，７−アルキレン橋−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−サッカリ ニルメチルホスフェート、ホスホネート及びホスフィネートを開示しており、そ れらが変性疾患の治療に有用であることを示している。同様な開示が、1994年３ 月22日に発行された米国特許第5,296,496号に見られる。 発明の要約 本発明は、式Ｉ： ［式中、Ｒ¹は水素、低級アルキルもしくはフェニル−低級アルキルであり；Ｒ² は水素、低級アルキルもしくはフェニル−低級アルキルであり、Ｒ³は水素もし くは低級アルキルであるか、またはＲ²及びＲ³が一緒になって−(CH₂)_n−（式中 、ｎは３または４である）であり；且つＡ及びＢは独立して水素、低級アルキル 、フェールもしくはフェニル−低級アルキルである］ の化合物もしくはそれらの医薬として許容され得る酸付加塩、または適当であれ ば、それらの鏡像異性体もしくはラセミ混合物に関する。 本発明の化合物は、セリンプロテアーゼ、特にヒト白血球エラスターゼの活性 を阻害するので、気腫、慢性関節リウマチ、膵炎、嚢胞性繊維症、慢性気管支炎 、成人呼吸窮迫症候群、炎症性大腸疾患、乾癬、水疱性類天疱瘡、歯周疾患及び α−１−アンチトリプシン欠損症のような変性疾患の治療に有用である。 前記式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ¹が水素もしくは低級アルキルであり；Ｒ²が 水素もしくは低級アルキルで且つＲ³が水素もしくは低級アルキルであるか、ま たはＲ²及びＲ³が一緒になって−(CH₂)_n−であり；且つＡ及びＢが独立して水素 、低級アルキルもしくはフェニル−低級アルキルであるものである。 前記式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ¹が水素もしくは低級アル キルであり；Ｒ²が水素もしくは低級アルキルであり且つＲ³が水素もしくは低級 アルキルであるか、またはＲ²とＲ³とが一緒になって−(CH₂)_n−であり；且つＡ 及びＢが独立して、低級アルキルもしくはフェニル−低級アルキルであるもので ある。 前記Ｉの化合物の好ましいものは、２−（ジエトキシホスフィニルオキシメチ ル）−４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１ ，１−ジオキシド及び２−（ジベンジルオキシホスフィニルオキシメチル）−４ −（３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オ ン１，１−ジオキシドである。 本発明はまた、蛋白分解酵素阻害有効量の式Ｉの化合物と共に、医薬として許 容され得る担体、佐剤、希釈剤またはビヒクルを含んでなる変性疾患治療用医薬 組成物に関する。 本発明はさらに、変性疾患の治療の必要な患者に、蛋白分解酵素阻害有効量の 式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、変性疾患の治療方法に関する。 好ましい実施態様を含めた詳細な説明 本明細書中で使用する用語「低級アルキル」は、炭素数１〜約５の直鎖または 分技鎖炭化水素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ｎ−ブチル、sec−ブチル、３−メチルブチル；ｎ−ペンチルなどが挙げられ る。 本明細書中で使用する用語「ハロゲンまたはハライド」は、塩素、臭素、ヨウ 素及びフッ素を意味する。 本明細書中で使用する位置番号の付け方は、以下の環系に示される通りである 。 この環系は、化学文献において１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１ −ジオキシドと命名されている。 本発明の化合物の合成の概略は、以下の反応経路Ａに示すことができる：反応経路Ａ： 適当な有機溶媒、すなわち、塩化メチレン中の、式II［式中、Ｘはハロゲン、好 ましくは塩素である］の適当に置換された２−ハロメチル−１，２，５−チアジ アゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド誘導体を、約室温から使用溶媒の沸点 までの範囲の温度で、好ましくは使用溶媒の沸点において、過剰量の塩基、すな わち、トリエチルアミンの存在下において、場合によっては触媒量のテトラアル キルアンモニウムハライド、好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミドの存 在下において過剰量の式IIIの酸で処理して、式Ｉの化合物を生成する。 あるいは、約室温で、ジメチルホルムアミドのような適当な有機 溶媒中において、式IIの適当に置換された２−ハロメチル−１，２，５−チアジ アゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド誘導体を式IIIの化合物のアルカリ金 属塩、好ましくセシウム塩（式IIIの化合物とアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭 酸セシウムとの反応によって製造）と反応させることによって、式Ｉの化合物を 製造することもできる。 化学技術の専門家にはよく知られた、従来の簡単な化学転位によって、式Ｉの 化合物の官能基を変化させることもできる。例えば、ベンジルオキシホスフィニ ル基を触媒脱ベンジルによって対応するヒドロキシホスフィニル基とすることが できる。 式Ｉの化合物は１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド 環のＣ−４位に不整炭素を有するために、鏡像異性体として存在できることを理 解されたい。特に断らない限り、本発明はラセミ体を含む各鏡像異性体もその範 囲に含むものとする。変性疾患の治療においては特定の鏡像異性体を使用する方 が他の鏡像異性体またはラセミ体に比較して有利である、すなわち、効力が大き い場合もあるが、それは当業者ならば容易に確認できる。キラル出発物質から各 々の鏡像異性体を合成することもできるし、化学技術において公知の常法、たと えば、キラルクロマトグラフィー、ジアステレオマー塩の分別結晶などによって ラセミ体を分割することもできる。 式Ｉの化合物は、遊離塩基の形態でも酸付加塩の形態でも有用であり、両形態 とも本発明の範囲内である。酸付加塩の方が使用に便利な形態である場合が多く 、実際に、塩の形態の使用は本質的に塩基の形態の使用と同じことになる。酸付 加塩を製造するのに使用できる酸として挙げられるのは、好ましくは、遊離塩基 と結合した時に、医薬として許容され得る塩、すなわち、塩の薬用量においてア ニオンが動物に比較的無毒であって、遊離塩基の持つ有益な性質がアニオンに起 因する副作用によって損なわれないような塩を生成できる酸である。本発明の実 施において使いやすいのは、遊離塩基の形態または塩酸塩、フマル酸塩、トルエ ンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩またはマレイン酸塩である。しかしながら 、本発明の範囲内の、医薬として許容され得る、他の適当な塩も、他の鉱酸及び 有磯酸から誘導される。塩基性化合物の酸付加塩は公知の標準方法によって製造 する。その例としては、適当な酸を含む水性アルコール溶液中に遊離塩基を溶解 してから、溶液の蒸発によって塩を単離する方法、あるいは有機溶媒中で遊離塩 基と酸とを反応させてから、塩を直接分離するか、塩を別の有機溶媒によって沈 澱させるか、または溶液の濃縮によって塩を得る方法が挙げられるが、これらに 限定しない。好ましいのは塩基性化合物の医薬として許容され得る塩であるが、 全ての酸付加塩が本発明の範囲内である。例えば、塩を精製または同定の目的で 形成する場合、または塩を、例えばイオン交換法によって医薬として許容され得 る塩を製造する際の中間体として使用する場合のように、その塩自体が中間生成 物としてのみ望ましい場合であっても、全ての酸付加塩が遊離塩基の供給源とし て有用である。 式Ｉの化合物の合成に必要な、適当に置換された式IIの２−ハロメチル−１， ２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドは、反応経路Ｂに示し たようにして製造できる：反応経路Ｂ： 適当な有機溶媒、例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド中の、式IVの適 当に置換された１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドま たはそのアンモニウム塩もしくはセシウム塩（低級アルカノール溶媒、すなわち 、メタノール中の式IVの化合物を約室温において炭酸セシウムで処理することに よって製造）を、約室温から使用溶媒の沸点の範囲の温度、好ましくは使用溶媒 の沸点において、触媒量のテトラ低級アルキルアンモニウムハライド、例えば、 テトラブチルアンモニウムブロミド（しかし、式IVの化合物のセシウム塩を使用 する場合には、テトラ低級アルキルハライドの使用は任意であることに注意）の 存在下において過剰量のハロメチルフェニルスルフィド（Ｘはハロゲン、好まし くは塩素である）で処理して、式VIの化合物を生成する。次いで、式VIの化合物 を約室温において適当な有機溶媒、例えば、塩化メチレン中で過剰量の式SO₂X₂ （式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素である）のハロゲン化スルフリルで処理 して、式IIの化合物を生成できる。 式IVの適当に置換された１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジ オキシドは、反応経路Ｃに示したようにして製造できる：反応経路Ｃ： 適当な低級アルカノール溶媒、例えば、メタノール中の式VIIの適当に置換され た化合物［式中、Ｒは低級アルキルである］を、約室温から使用溶媒の沸点まで の範囲の温度において過剰量のアルカリ金属低級アルコキシド、すなわち、ナト リウムメトキシドで処理してから、プロトン源、例えば、BIO−RAD(商標)50Ｗ− Ｘ８ Ｈ⁺イオン交換樹脂で処理して、式IVの化合物を生成する。 あるいは、Ｒ³が低級アルキルである式IVの化合物が望ましい場合には、反応 経路Ｄに示すようにして製造できる：反応経路Ｄ： Ｒ³が水素である式IVの化合物を、約室温から使用溶媒または溶媒混合物の沸点 までの範囲の温度において、適当な有機溶媒、すなわち、トルエン、ジメチルホ ルムアミドまたはそれらの混合物中、触媒量のテトラ低級アルキルアンモニウム ハライド、好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下で過剰量の式 VIIIのハロゲン化ベンジル（Ｘはハロゲン、好ましくは臭素である）で処理して 、式IXの化合物を生成する。次いで、式IXの化合物を、約０℃から使用溶媒の沸 点までの範囲の温度、好ましくは約０℃〜約室温の範囲の温度において適当な有 機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、過剰量の塩基、例えば、カリウムtert −ブトキシドの存在下で過剰量の式Ｘのアルキル化剤(R³X’)（Ｒ³は低級アルキ ルであり、Ｘ’はハロゲンである）で処理して、式XIの化合物を製造できる。次 に、式XIの化合物を、約室温から使用溶媒の沸点までの範囲の温度、好ましくは 約室温において、適当な低級アルカノール溶媒、例 えば、メタノール中で適当な触媒、好ましくは炭素上パラジウムの存在下で過剰 の適当な水素供与体、好ましくは蟻酸アンモニウムで処理することによって脱ベ ンジル化を行って、Ｒ³が低級アルキルである式IVの化合物を生成することがで きる。 式IVの化合物の合成に必要な式VIIの化合物は、反応経路Ｅに示すようにして 製造できる：反応経路Ｅ： 式XIIのハロスルホニルイソシアネート（Ｘはハロゲン、好ましくは塩素である ）を、約−10℃〜約室温の範囲の温度において適当な有機溶媒、例えば、塩化メ チレン中、過剰量の塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、過剰量の式XI IIのα−アミノ酸エステル［式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｘ^-はハロゲン、 好ましくは塩素である］及び過剰量のベンジルアルコールで処理して、式XIVの 化合物を生成する（所望ならば、ハロスルホニルイソシアネートの代わりにα− アミノ酸エステルを限定試薬として使用できることに 注意）。次いで、低級アルカノール溶媒、例えば、メタノール中の、触媒、好ま しくは炭素上パラジウムの存在下において約50〜55psiの水素圧で式XIVの化合物 を水素添加して式VIIの化合物を生成させることができる。 式IIIの酸は市販されているが、公知の方法（例えば、米国特許第5,296,496号 及び同第5,187,173号を参照：これらの特許を参照することによって本明細書中 に取り入れる）によって製造することもできる。式Ｖのハロメチルフェニルスル フィド、式VIIIのハロゲン化ベンジル、式Ｘのアルキル化剤、式XIIのハロスル ホニルイソシアネート及び式XIIIのα−アミノ酸エステルはいずれも市販されて いるが、公知の方法によってまたは以下の実施例に記載した方法によって製造す ることもできる。 本発明の化合物の構造は、合成の様式と元素分析ならびに赤外線、核磁気共鳴 及び質量分析法の１つまたはそれ以上によって証明した。反応の過程ならびに生 成物の同一性及び均一性は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマト グラフィー（HPLC）または気液クロマトグラフィー(GLC)の１つまたはそれ以上 によって評価した。 本発明を以下の実施例でさらに説明するが、本発明をこれらの実施例に限定す るものでないことはいうまでもない。全ての融点（m．p．）は摂氏度（℃）で示 し、矯正していない。 例 １ （ａ） 塩化メチレン150ml中クロロスルホニルイソシアネート7.36ml（84.8ミリモル ）の攪拌溶液に０〜５℃においてフェニルメタノール（8.82ml、84.7ミリモル） を添加した。前記溶液を同温度で1.5時 間攪拌後、０〜５℃においてトリエチルアミン(25.54ｇ、0.2528モル)を含む塩 化メチレン500ml中２−アミノペンタン酸メチルエステルヒドロクロリド15.62ｇ (93.25ミリモル)の溶液を添加した。得られた混合物を一夜攪拌しながら、その 温度を室温まで上昇させた。反応混合物を10％ HCl水溶液600ml中に注ぎ、塩化 ナトリウムで飽和させ、有機層を分離した。水層を塩化メチレン／酢酸エチル（ ４：１、２×200ml）で抽出し、合した有機層を食塩水（ブライン）で洗浄し、 乾燥させ、減圧濃縮して、２−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノスルホニル） アミノペンタン酸メチルエステル （式XIV：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル； Ｒ³＝Ｈ）を固体として生成した。 （ｂ） 窒素下のメタノール(250ml)中２−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノスルホ ニル）アミノペンタン酸メチルエステル（33ｇ）の溶液を０℃に冷却し、10％Pd ／Ｃ 1.4ｇを添加した。混合物をParr（パル）装置に入れ、55psiで２時間水素 添加した。触媒をCELITE（商標）のパッド上で除去し、濾液を減圧濃縮し、フラ ッシュシリカゲルククロマトグラフィー（ヘキサン中50％酢酸エチル）で精製し て、２−（アミノスルホニル）アミノペンタン酸メチルエステル（式VII：Ｒ＝C H₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝Ｈ）13.5ｇ（76％）を固体として生成した 。 （ｃ） ２−（アミノスルホニル）アミノペンタン酸メチルエステル（13ｇ；0.05ミリ モル）のメタノール(150ml)の溶液を、ナトリウムメトキシド（5.54ｇ、Na２ｇ から）のメタノール150ml中溶液に添加し、得られた反応混合物を18時間還流さ せた。混合物を冷却し、BIO−RAD(商標)50Ｗ−Ｘ８ Ｈ⁺イオン交換樹脂を用い て中和し、 濾過した。濾液を減圧濃縮して、油を生成した。これを、メタノール／ヘキサン から結晶化して４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１ −ジオキシド （式IV：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝Ｈ）10.8ｇ（定量的）を 生成した。 （ｄ） トルエン150ml中に懸濁された４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン −３−オン１，１−ジオキシド(5.0ｇ、28.25ミリモル)の混合物に、臭化フェニ ルメチル（5.32ｇ、31.03ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムブロミド(0. 9ｇ、0.28ミリモル)を添加した。得られた混合物を19時間還流させ、冷却し、濾 過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製 して、２−フェニルメチル−４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３ −オン１，１−ジオキシド （式IX：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル）2.97ｇ（39％）を 固体として生成した（m．p．63.5〜65.5℃）。 （ｅ） ０℃において、２−フェニルメチル−４−プロピル−１，２，５−チアジアゾ リジン−３−オン１，１−ジオキシド(2.4ｇ、8.95ミリモル)のTHF 25ml中溶液 に、カリウムｔ−ブトキシド（1.05ｇ（9.37ミリモル））を添加し、混合物を同 温度で１時間攪拌した。この混合物にヨウ化メチル（6.35ｇ、44.73ミリモル） を添加し、得られた混合物を０℃において0.5時間、室温で４時間攪拌した。得 られた混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機 層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をフラッシュク ロマトグラフィーによって精製して、２−フェニルメチル−４−プロピル−５− メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド （式XI： Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ² ＝プロピル；Ｒ³＝CH₃）2.4ｇ（95％）を油として生成した。 （ｆ） 蟻酸アンモニウム（14ｇ）を含むメタノール150ml中の10％Pd／Ｃ 3.5ｇの懸 濁液に、２−フェニルメチル−４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジ アゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド (8.7ｇ)のメタノール40ml中溶液を添 加した。混合物を室温で15時間攪拌し、CELITE（商標）のパッドを通して濾過し 、残渣をメタノールで洗浄した。合した濾液を減圧濃縮して、４−プロピル−５ −メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド （式IV ：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝CH₃）7.6ｇを固体として生成した。 （ｇ） トルエン200ml中に懸濁された４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チア ジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（９ｇ）、フェニルチオメチルクロ リド（7.43ｇ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１ｇ）の混合物を８時 間還流させ、冷却し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘ キサン中15〜20％酢酸エチル）によって精製して、２−フェニルチオメチル−４ −プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジ オキシド （式VI：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝CH₃）8.5ｇ（88％）を生成し た。 （ｈ） ２−フェニルチオメチル−４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジア ゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド(8.4ｇ)の塩化メチレン150ml中溶液に、 塩化スルフリル（3.22ml）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を 減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、２−クロロ メチル−４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン １，１−ジオキシド （式II：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝CH₃；Ｘ＝Cl）5.7 ｇを固体として生成した。 （ｉ） ２−クロロメチル−４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジ ン−３−オン１，１−ジオキシド（１ｇ；4.16ミリモル）、燐酸ジエチル（式II I：Ａ＝Ｂ＝Et）（0.96ｇ、6.63ミリモル）、テトラブチルアンモニウムブロミ ド（94mg、0.29ミリモル）及びトリエチルアミン（0.63ｇ、6.23ミリモル）の塩 化メチレン（20ml）中混合物を24時間還流させた。追加のテトラブチルアンモニ ウムブロミドの添加後、混合物をさらに48時間還流させ、次いで冷却した。混合 物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製 して、２−（ジエトキシホスフィニルオキシメチル）−４−プロピル−５−メチ ル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド （式Ｉ：Ａ＝ Ｂ＝Et；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝CH₃）0.98ｇ（66％）を油として精製し た。 例 ２ （ａ） ０℃において35分間にわたって、クロロスルホニルイソシアネート7.36ml（84 .9ミリモル）の塩化メチレン150ml中攪拌溶液にベンジルアルコール（8.82ml、8 4.7ミリモル）を添加した。前記溶液を同温度で２時間攪拌後、０〜５℃におい て、トリエチルアミン(36.36ml)を含む塩化メチレン中DL−バリンメチルエステ ルヒドロクロリド15.62ｇ(93.25ミリモル)の溶液を添加した。得られた混合物は 、一夜攪拌しながら、その温度を室温まで上昇させた。反応混合物を10％ HCl水 溶液600ml中に注ぎ、塩化ナトリウムで飽和させ、 有機層を分離した。水層を塩化メチレン（２×200ml）で抽出し、合した有機層 をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して、Ｎ−（カルボベンジルオキシア ミノスルホニル）−DL−バリンメチルエステル （式XIV：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ² ＝イソプロピル；Ｒ³＝Ｈ）30ｇを固体として生成した。 （ｂ） 窒素下のメタノール(200ml)中Ｎ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル ）−DL−バリンメチルエステル（28.5ｇ）の溶液を、０℃に冷却し、10％Pd／Ｃ を1.8ｇ添加した。混合物をParr装置中に入れ、55psiで２時間水素添加した。触 媒をCELITE（商標）パッド上で除去し、濾液を減圧濃縮し、フラッシュシリカゲ ルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して、Ｎ−（ア ミノスルホニル）−DL−バリンメチルエステル （式VII：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ² ＝イソプロピル；Ｒ³＝Ｈ）17.2ｇ（46％）を固定として生成した。 （ｃ） 新たに調製したナトリウムメトキシド（6.41ｇ、Na 2.3ｇから）のメタノール 100ml中溶液をＮ−（アミノスルホニル）−DL−バリンメチルエステル（16.6ｇ ；0.079ミリモル）のメタノール(150ml)溶液に添加し、得られた反応混合物を６ 時間攪拌した。混合物を冷却し、BIO−RAD(商標)50Ｗ−Ｘ８ Ｈ⁺イオン交換樹 脂で中和し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗製４−イソプロピル−１，２， ５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド （式IV：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝イ ソプロピル；Ｒ³＝Ｈ）16.4ｇを生成した。 （ｄ） トルエン／DMF（200ml/50ml）中に懸濁された４−イソプロピル−１，２，５ −チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（ メタノール中に溶解させ、イオン交換樹脂でpH５とし、濾過し、減圧濃縮して、 メタノールを除去した）８ｇ(44.94ミリモル)、フェニルメチルブロミド（8.09 ｇ、47.2ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムブロミド(1.5ｇ、4.66ミリモ ル)を130℃において30時間反応させた。得られた混合物を冷却し、過剰のトルエ ンを減圧濃縮し、残渣を水200mlで希釈し、エーテル／酢酸エチル（４：１、700 ml）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して、 残渣を得た。それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−フェ ニルメチル−４−イソプロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１， １−ジオキシド （式IX：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝イソプロピル）8.6ｇ（72％）を固体と して生成した。 （ｅ） ０℃において、カリウムｔ−ブトキシド（3.53ｇ、29ミリモル）のTHF中溶液 に、２−フェニルメチル−４−イソプロピル−１，２，５−チアジアゾリジン− ３−オン１，１−ジオキシド(7.7ｇ、29ミリモル)のTHF中溶液を添加し、混合物 を同温度で１時間攪拌した。この混合物にヨウ化メチル(20.38ｇ、0.143モル)を 添加し、得られた混合物を室温で2.5時間攪拌した。得られた混合物をブライン で冷却し、エーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ 、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−フ ェニルメチル−４−イソプロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン −３−オン１，１−ジオキシド （式XI：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝イソプロピル；Ｒ³＝CH₃ ）7.1ｇ（88％）を固体として生成した。 （ｆ） 蟻酸アンモニウム（15ｇ）を含むメタノール150ml中の10％Pd／ Ｃ 3.5ｇの懸濁液に、窒素下で２−フェニルメチル−４−イソプロピル−５− メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド(7.1ｇ) のメタノール50ml中溶液を添加した。混合物を室温で７時間攪拌し、CELITE（商 標）のパッドを通して濾過し、残渣をメタノールで洗浄した。合した濾液を減圧 濃縮し、４−イソプロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３− オン１，１−ジオキシド２−アンモニウム塩 （式IV：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝イソプロピ ル；Ｒ³＝CH₃、NH⁴⁺塩として）15ｇを生成した。 （ｇ） トルエン／DMF(３：１)200ml中に懸濁された４−イソプロピル−５−メチル− １，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド２−アンモニウム 塩（5.26ｇ、25.2ミリモル）、フェニルチオメチルクロリド(5.6ｇ、35.2ミリモ ル)及びテトラブチルアンモニウムブロミド（0.81ｇ、2.51ミリモル）の混合物 を16時間還流させ、冷却し、減圧濃縮した。残渣を水150mlで希釈し、エーテル ／酢酸エチル（５：１、600ml）で抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾 燥させた。有機溶液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製 して、２−フェニルチオメチル−４−イソプロピル−５−メチル−１，２，５− チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド （式VI：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝イソプ ロピル；Ｒ³＝CH₃）6.47ｇ（82％）を固体として生成した（m．p．82〜83℃）。 （ｈ） ２−フェニルチオメチル−４−イソプロピル−５−メチル−１，２，５−チア ジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（6.38ｇ、23.31ミリモル）の塩化 メチレン150ml中溶液に塩化スルフリル（2.5ml、30.4ミリモル）を添加し、混合 物を室温で２時間攪拌した 。混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン中でこね、２−クロロメチル−４−イソ プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオ キシド （式II：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝イソプロピル；Ｒ³＝CH₃；Ｘ＝Cl）4.32ｇ（88％ ）を固体として生成した（m．p．118.5〜119.5℃）。 （ｉ） ２−クロロメチル−４−イソプロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾ リジン−３−オン１，１−ジオキシド(0.5ｇ)を、トリエチルアミン（0.31ｇ） を含む塩化メチレン中の燐酸ジエチル（式III：Ａ＝Ｂ＝Et）（0.48ｇ）の溶液 に添加し、混合物を48時間還流させ、次いで冷却した。混合物を減圧濃縮し、残 渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によっ て精製して、２−（ジエトキシホスフィニルオキシメチル）−４−イソプロピル −５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド （ 式Ｉ：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝イソプロピル；Ｒ³＝CH₃；Ａ＝Ｂ＝Et）0.36ｇ（48％）を 油として生成した。 例 ３ （ａ） ０〜５℃において、クロロスルホニルイソシアネート7.36ml（84.9ミリモル） の塩化メチレン150ml中攪拌溶液にベンジルアルコール（8.82ml、84.7ミリモル ）を添加した。前記溶液を同温度で1.5時間攪拌後、０〜５℃において、トリエ チルアミン(22.54ｇ、0.2528モル)を含む塩化メチレン500ml中２−アミノペンタ ン酸メチルエステルヒドロクロリド15.62ｇ(93.25ミリモル)の溶液を添加した。 得られた混合物は、一夜攪拌しながら、その温度を室温まで上昇させた。反応混 合物を10％ HCl水溶液600ml中に注ぎ、塩化ナトリウムで飽和させ、有機層を分 離した。水層を塩化メチレン／酢酸 エチル（４：１、２×200ml）で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾 燥させ、減圧濃縮して、２−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノスルホニル）ア ミノペンタン酸メチルエステル （式XIV：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³ ＝Ｈ）28.2ｇ（87.6％）を固体として生成した。 （ｂ） 窒素下の２−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノスルホニル）アミノペンタン 酸メチルエステル（26.7ｇ）のメタノール(200ml)中溶液を０℃に冷却し、５％P d／Ｃ 1.5ｇを添加した。混合物をParr装置中に入れ、２時間水素添加した。触 媒をCELITE（商標）のパッド上で除去し、濾液を減圧濃縮し、フラッシュシリカ ゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中４〜６％メタノール）によって精製し て、２−（アミノスルホニル）アミノペンタン酸メチルエステル（式VII：Ｒ＝C H₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝Ｈ）11.0ｇ（62％）を固体として生成した （m．p．63〜64℃）。 （ｃ） ２−（アミノスルホニル）アミノペンタン酸メチルエステル（10.5ｇ；0.05ミ リモル）のメタノール(100ml)中溶液を、ナトリウムメトキシド（3.78ｇ、Na 1. 61ｇから）のメタノール100ml中溶液に添加し、得られた反応混合物を18時間還 流させた。混合物を冷却し、BIO−RAD(商標)50Ｗ−Ｘ８ Ｈ⁺イオン交換樹脂で 中和し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、油を生成した。これをメタノール／ヘ キサンから結晶化して、４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オ ン１，１−ジオキシド （式IV：Ｒ¹＝Ｈ：Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝Ｈ）6.5ｇ（73％ ）を生成した。 （ｄ） トルエン210ml中に懸濁された４−プロピル−１，２，５−チア ジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド(5.1ｇ、28.65ミリモル)の混合物に 、テトラブチルアンモニウムブロミド（0.92ｇ、2.86ミリモル）及びフェニルチ オメチルクロリド（4.93ｇ、2.86ミリモル）を添加し、得られた混合物を18時間 還流させた。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中20％酢酸エチル）によって精 裂して、２−フェニルチオメチル−４−プロピル−１，２，５−チオジアゾリジ ン−３−オン１，１−ジオキシド （式VI：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝Ｈ）5 .39ｇ（63％）を生成した。 （ｅ） ２−フェニルチオメチル−４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３ −オン１，１−ジオキシド（5.23ｇ、17.43ミリモル）の塩化メチレン200ml中溶 液に、塩化スリフリル（2.15ml、26.07ミリモル）を添加し、混合物を室温で３ 時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン(200ml)中で２時間こね、 得られた固体を濾過し、乾燥させて、２−クロロメチル−４−プロピル−１，２ ，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド （式II：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝ プロピル；Ｒ³＝Ｈ；Ｘ＝Cl）3.54ｇ（90％）を固体として生成した。 （ｆ） ２−クロロメチル−４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン １，１−ジオキシド（１ｇ；4.42ミリモル）を、トリエチルアミン（0.67ｇ；6. 63ミリモル）を含む塩化メチレン（５ml）中の燐酸ジエチル（式III：Ａ＝Ｂ＝E t）（1.02ｇ；6.62ミリモル）の溶液に添加し、混合物を24時間還流させ、次い で、冷却した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラ フィー（50％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−（ジ エトキシホスフィニルオキシメチル）−４−プロピル−１，２，５−チアジアゾ リジン−３−オン１，１−ジオキシド （式Ｉ：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝ Ｈ；Ａ＝Ｂ＝Et）0.54ｇ（35％）を油として生成した。 例 ４ （ａ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−サルコシン（50ｇ；0.264モル）のベンゼン700 ml中溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン(DBU； 40.19ｇ、0.264モル)を一度に添加した。透明な前記溶液にヨウ化メチル74.84ｇ (0.528モル)を一度に添加し、得られた透明な溶液を７時間還流させた。追加の ヨウ化メチル（16ml）を添加後、反応混合物を攪拌しながら還流させ、室温に冷 却し、一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、残渣をエーテルで洗浄し、合した濾 液を水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄した。得られた有機 層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Ｎ−ｔ−ブトキシカ ルボニル−サルコシンメチルエステル 46.38ｇ（86.4％）を黄色油として生成し た。 （ｂ） −78℃で窒素下において、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−サルコシンメチルエ ステル（26ｇ、0.1279モル）の無水THF 40ml中溶液にLDA（70.32ml、0.14モル） の２Ｍ溶液を添加し（シリンジを介して）、混合物を同温度で30分間攪拌した。 −78℃において攪拌を続けながら、前記混合物に４−ブロモ−２−メチル−２− ブテン（20ｇ、0.134モル）を添加した。得られた混合物の温度を室温まで上昇 させた。反応混合物を−78℃において６mlの塩化アンモニウム飽和水溶液で冷却 し、水20mlを添加し、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水 及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム 上で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油を得た。これをシリカゲルカラムクロマト グラフィー（ヘキサン中20％酢酸エチル）で精製して、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ ニル−２−（３−メチル−２−ブテニル）−サルコシンメチルエステル 22.1ｇ（ 63.7％）を油として生成した。 （ｃ） 窒素下のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（３−メチル−２−ブテニル）− サルコシンメチルエステル（22.1ｇ、81.44ミリモル）のメタノール400ml中溶液 を０℃に冷却し、10％Pd／Ｃ 1.5ｇを添加した。混合物をParr装置中に入れ、50 psiにおいて６時間水素添加した。触媒をCELITE（商標）のパッド上で除去し、 濾液を減圧濃縮して、Ｎ−ｔ−ブトキシエルボニル−２−（３−メチルブチル） −サルコシンメチルエステル 22.04ｇ（99％）を油として生成した。 （ｄ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（３−メチルブチル）−サルコシンメチル エステル(22.04ｇ、80.62ミリモル)のエーテル性HCl 360ml中混合物を室温で３ 日間攪拌した。得られた混合物を氷浴中で冷却し、溶媒を減圧濃縮し、乾燥後に 、２−（３−メチルブチル）−サルコシンメチルエステルヒドロクロリド（式XI II：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝(CH₂)₂CH(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃；Ｘ^-＝Cl^-）13.17ｇ（ 78％）を生成した。これをメタノール／エーテルから再結晶した（m．p．110〜1 11℃）。 （ｅ） クロロスルホニルイソシアネート5.77ml(66.78ミリモル)塩化メチレン中攪拌 溶液に、窒素下で０〜５℃においてベンジルアルコール（6.89ml、66.57ミリモ ル）を添加した。前記溶液を１時間攪拌 後、トリエチルアミン(27.33ml、194.62ミリモル)を含む塩化メチレン中２−（ ３−メチルブチル）−サルコシンメチルエステルヒドロクロリド13.166ｇ(62.78 ミリモル)の溶液を０〜５℃において添加した。得られた混合物は、一夜攪拌し ながら、その温度を室温まで上昇させた。反応混合物を10％ HCl水溶液600ml中 に注ぎ、塩化ナトリウムで飽和させ、有機層を分離した。水層を塩化メチレンで 抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減 圧濃縮して、Ｎ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−２−（３−メチ ルブチル）−サルコシンメチルエステル （式XIV：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝(CH₂ )₂CH(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃）21.22ｇ（87.2％）を油として生成した。これをシリカ カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中20％酢酸エチル）によって精製した。 （ｆ） 窒素下のＮ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−２−（３−メチル ブチル）−サルコシンメチルエステル（20.6ｇ、53.17ミリモル）のメタノール2 00ml中溶液を０℃に冷却し、10％Pd／Ｃ 1.5ｇを添加した。混合物をParr装置中 に入れ、3.5時間水素添加した。触媒をCELITE（商標）のパッド上で除去し、濾 液を減圧濃縮して、Ｎ−（アミノスルホニル）−２−（３−メチルブチル）−サ ルコシンメチルエステル （式VII：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝(CH₂)₂CH(CH₃)₂；Ｒ³ ＝CH₃）13.24ｇ（98.6％）を油として生成した。 （ｇ） Ｎ−（アミノスルホニル）−２−（３−メチルブチル）−サルコシンメチルエ ステル(12.28ｇ、48.67ミリモル)のメタノール(150ml）中溶液を窒素下でナトリ ウムメトキシド（Na＝2.1ｇ、95.71 ミリモル）の氷冷メタノール150ml中溶液に添加した。得られた反応混合物を窒 素下において室温で1.5時間攪拌し、次いで、混合物をイオン交換樹脂（BIO RAD (商標)Ag 50Ｗ−Ｘ８；200〜400メッシュ）25ｇで40分間処理し、濾過した。濾 液を減圧濃縮して、４−（３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５−チア ジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドナトリウム塩 （式IV：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ² ＝(CH₂)₂CH(CH₃)₂；Ｒ³＝Ｈ；ナトリウム塩として）10.7ｇ（99.8％）を固体と して生成した（m．p．212〜214℃）。 （ｈ） DMF中に懸濁された、４−（３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５− チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドセシウム塩（メタノール中例４ （ｇ）の化合物7.7ｇ(34.95ミリモル)とCS₂CO₃5.13ｇを反応させてから、溶媒を 除去し、高真空下で乾燥させることによって調製）とフェニルチオメチルクロリ ド（6.65ｇ、41.94ミリモル）を85℃で17時間加熱した。反応混合物を冷却し、 氷／水300ml中に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（３×）、有機層を 水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧濃縮し 、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中10％酢酸エチル）によっ て精製して、２−フェニルチオメチル−４−（３−メチルブチル）−５−メチル −１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド （式VI：Ｒ¹＝ Ｈ；Ｒ²＝(CH₂)₂CH(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃）8.15ｇ（70.6％）を固体として生成した 。 （ｉ） 塩化メチレン200ml中の２−フェニルチオメチル−４−（３−メチルブチル） −５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（ 8.15ｇ、24.66ミリモル）の塩化メチレ ン200ml中溶液に、塩化スルフリル（2.36ml、29.6ミリモル）を一度に加え、混 合物を室温で3.5時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン中でこね て、２−クロロメチル−４−（３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５− チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド （式II：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝(CH₂)₂ CH(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃；Ｘ＝Cl）4.64ｇ（70％）を固体として生成した（m．p．59 〜60℃）。 （ｊ） DMF 30ml中の燐酸ジベンジルのセシウム塩（式III：Ａ＝Ｂ＝CH₂Ph）(メタノ ール中の燐酸ジベンジル2.07ｇ及び炭酸セシウム1.21ｇから調製した後、メタノ ールを除去)に、２−クロロメチル−４−（３−メチルブチル）−５−メチル− １，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（１ｇ、3.72ミリ モル）を添加し、混合物を室温で48時間攪拌した。混合物を氷／水中に注ぎ、酢 酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を減圧濃 縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（60％酢酸エチル／ヘキ サン）によって精製して、２−（ジベンジルオキシホスフィニルオキシメチル） −４−（３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３ −オン１，１−ジオキシド （式Ｉ：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝(CH₂)₂CH(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃； Ａ＝Ｂ＝CH₂Ph）0.29ｇ（15％）を油として生成した。 例 ５ （ａ） ４−ブロモ−２−メチル−２−ブテンの代わりにヨウ化メチル2.１当量を用い 且つリチウムジイソプロピルアミド（LDA）2.2当量を用いる以外は、例４（ｂ） に記載したのと同様な方法に従うことによって、式：(CH₃)₂C(CO₂CH₃)N(CH₃)(CO₂ tBu)の化合物を製造でき ると考えられる。 （ｂ） 例４（ｃ）の化合物の代わりに例５（ａ）の化合物を用いる以外は、例４（ｄ ）に記載したのと同様な方法に従うことによって、式：(CH₃)₂C(CO₂CH₃)NH(CH₃) ・HClの化合物を製造できると考えられる。 例６〜７ 例１（ａ）のノルバリンメチルエステルヒドロクロリドの代わりに式XIIIの適 当なα−アミノ酸エステルを用いる以外は例１（ａ）〜（ｃ）に記載したのと同 様な方法に従うことによって、表Ｉに示した以下の式IVの化合物を製造できると 考えられる。 例８〜９ ４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１ −ジオキシドの代わりに式IVの適当な化合物を用いる以外は例１（ｇ）に記載し たのと同様な方法に従うことによって、表IIに示した以下の式VIの化合物を製造 できると考えられる： 例10〜11 ２−フェニルチオメチル−４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジア ゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドの代わりに式VIの適当な化合物を用いる 以外は例１（ｈ）に記載した方法に従うことによって、表IIIに示した以下の式I Iの化合物を製造できると考えられる： 例12〜15 合には２−クロロメチル−４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾ リジン−３−オン１，１−ジオキシドの代わりに式IIの適当な化合物を用いる以 外は、例１（ｉ）に記載したのと同様な方法に従って、表IVに示した以下の式Ｉ の化合物を製造できると考えられる。 例 16 メタノール中で炭素上10％パラジウムの存在下において２−（ジベンジルオキ シホスフィニルオキシメチル）−４−（３−メチルブチル）−５−メチル−１， ２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドを水素添加することに よって、２−（ジヒドロキシホスフィニルオキシメチル）−４−（３−メチルブ チル）−５− メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式Ｉ： Ｒ²＝(CH₂)CH(CH₃)₂；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ³＝CH₃；Ａ＝Ｂ＝Ｈ）を製造できると考えら れる。例 17 （ａ） クロロスルホニルイソシアネート7.36ml（85ミリモル）の塩化メチレン18Oml 中攪拌溶液に０℃において35分間にわたってフェニルメタノール（8.82ml、85ミ リモル）を添加した。前記溶液を同温度において２時間攪拌後、０〜５℃におい てトリエチルアミン（35.3ml）を含む塩化メチレン(500ml、)中の２−ピペリジ ンカルボン酸メチルエステルヒドロクロリド16.65ｇ（93ミリモル）の溶液を添 加した。得られた混合物は、一夜攪拌しながら、その温度を室温まで上昇させた 。反応混合物を10％ HCl水溶液600ml中に注ぎ、塩化ナトリウムで飽和させ、有 機層を分離した。水層を塩化メチレン（２×200ml）で抽出し、合した有機層を ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して、Ｎ−（カルボベンジルオキシアミ ノスルホニル）−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル （式XIV：Ｒ¹＝Ｈ； Ｒ²及びＲ³（一緒に）＝−(CH₂)₄−；Ｒ＝CH₃）31ｇを固体として生成した。 （ｂ） 窒素下のメタノール(300ml)中Ｎ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル ）−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（29.8ｇ）の溶液を０℃まで冷却 し、10％Pd／Ｃ 1.8ｇを添加した。混合物をParr装置中に入れ、55psiにおいて ２時間水素添加した。触媒をCELITE（商標）のパッド上で除去し、濾液を減圧濃 縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（35〜40％酢酸エチル／ヘキサ ン）によって精製して、Ｎ−（アミノスルホニル）−２−ピペリジ ンカルボン酸メチルエステル （式VII：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²及びＲ³（一緒に ）＝−(CH₂)₄−）17ｇ（46％）を固体として生成した（m．p．72〜74℃）。 （ｃ） 新たに調製したナトリウムメトキシド（6.05ｇ、Na 2.1ｇから）のメタノール 150ml中溶液に、Ｎ−（アミノスルホニル）−２−ピペリジンカルボン酸メチル エステル（15ｇ；0.067ミリモル）のメタノール(100ml)中溶液を添加し、得られ た反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を冷却し、BIO−RAD(商標)50Ｗ− Ｘ８ Ｈ⁺イオン交換樹脂によって中和し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、１ ，２，５−チアジアゾロ［２，３−ａ］３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒド ロピリジン−３−オン１，１−ジオキシド （式IV：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²及びＲ³（一緒 に）＝−(CH₂)₄−）14.4ｇを生成した。 （ｄ） トルエン400ml中に懸濁させた１，２，５−チアジアゾロ［２，３−ａ］３， ３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピリジン−３−オン１，１−ジオキシド（ 10.0ｇ、52.6ミリモル）の混合物に、フェニルチオメチルクロリド(10.85ｇ、68 .4ミリモル)及びテトラブチルアンモニウムブロミド（1.69ｇ）を添加した。得 られた混合物を６時間還流させ、冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中25％酢酸エチル）によって精 製して、２−フェニルチオメチル−１，２，５−チアジアゾロ［２，３−ａ］３ ，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピリジン−３−オン１，１−ジオキシド （式VI：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²及びＲ³（一緒に）＝−(CH₂)₄−）12.83ｇ（78％）を油と して生成した。 （ｅ） ２−フェニルチオメチル−１，２，５−チアジアゾロ［２，３−ａ］３，３ａ ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピリジン−３−オン１，１−ジオキシド（12ｇ ）の塩化メチレン250ml中溶液に塩化スルフリル（4.63ml）を添加し、混合物を 室温で３時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン(200ml)中で２時 間こね、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、乾燥後に、２−クロロメ チル−１，２，５−チアジアゾロ［２，３−ａ］３，３ａ，４，５，６，７−ヘ キサヒドロピリジン−３−オン１，１−ジオキシド （式II：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²及びＲ³ （一緒に）＝−(CH₂)₄−；Ｘ＝Cl）8.1ｇ（88％）を固体として生成した（m．p ．124〜125.5℃）。 （ｆ） ２−クロロメチル−１，２，５−チアジアゾロ［２，３−ａ］−３，３ａ，４ ，５，６，７−ヘキサヒドロピリジン−３−オン１，１−ジオキシド（１ｇ；4. 42ミリモル）を、室温で燐酸ジエチル（式III：Ａ＝Ｂ＝Et）（1.02ｇ、6.62ミ リモル）及びトリエチルアミン（0.67ｇ、6.63ミリモル）の、塩化メチレン（５ ml）中溶液に添加し、混合物を24時間還流させ、次いで、冷却した。混合物をシ リカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製 して、２−（ジエトキシホスフィニルオキシメチル）−１，２，５−チアジアゾ ロ［２，３−ａ］３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピリジン−３−オン １，１−ジオキシド （式Ｉ：Ａ＝Ｂ＝Et；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²及びＲ³（一緒に）＝−( CH₂)₄−）0.3ｇ（22％）を油として生成した。 生物試薬の結果 本発明の化合物の代表例は、有用な薬理学的性質を有することがわかった。詳 細には、これらはセリンプロテアーゼ、特にヒト白血 球エラスターゼの活性を阻害することがわかった。従って、これらは気腫、慢性 関節リウマチ、膵炎、嚢胞性繊維症、慢性気管支炎、成人呼吸窮迫症候群、炎症 性大腸疾患、乾癖、水疱性類天疱瘡、歯周疾患及びα−１−アンチトリプシン欠 損症のような変性疾患の治療に有用である。 本発明の化合物の代表例の薬理学的性質は、インビトロの生物試験法に常用さ れる以下の方法によって証明した。 試験化合物（阻害剤）をバイアル中でDMSO中に溶解させて、濃度が200〜1000 μＭの範囲の阻害剤原液を生成する。阻害剤原液を緩衝液（50mM Ｎ−［２−ヒ ドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］／NaOH，500mM NaCl，pH7.8，25℃）2.4ml及びDMSOを含むアッセイバイアル（バイアル１，２及 び３）中に希釈し（各々、１：４，１：16及び１：64）、各バイアル中の総容量 が3.2mLとなるようにDMSOを添加する。アッセイバイアル１からの阻害剤70μＬ 、50μＬ、35μＬ及び25μＬを、96孔微量滴定（microtiter）プレートの最初の ４個の孔に入れ、各孔の総容量を25％ DMSO／緩衝液の添加によって90μＬとす る。アッセイバイアル２及び３からの阻害剤も同様に処理し、それぞれ孔５〜12 に入れて、合計12の異なる阻害剤濃度を作る。対照として、25％ DMSO／緩衝液9 0μＬを含むが阻害剤を含まない４個の孔（孔13〜16）も阻害剤を添加した孔と 同様に実験する。次いで、基質溶液（緩衝液19.5ml、にヒト白血球エラスターゼ (HLE)基質MeOSuc−Ala−Pro−Val−pNA（DMSO中18.7mM）を500μＬ添加すること によって調製）150μＬを16個の孔の各々に同時に添加し、各孔の溶液を充分に 混合する。 96孔微量滴定プレートをMicroplate Reader #89815A分光光度計に入れ、16個 の孔の各々に、酵素溶液（以下のようにして調製：シ ンチレーションバイアル中で緩衝液20ml、とウシ血清アルブミン20mgとの混合物 に緩やかに渦を起こし、HLE原液（１mg／ml、脱イオン水に溶解）５μＬを添加 する）110μＬを同時に添加する。孔中の各溶液を充分に混合し、次いで、アッ セイが完了するまで、410nMにおいて時間依存性の吸光度のデータを取る。この アッセイ法は手動で行うこともできるが、Hewlett Packerd MicroAssay System Robot（ヒューレットパッカード微量分析系ロボット）を用いてロボットによっ て行うのが好ましいことに留意されたい。 こうして得られる吸光度対時間のデータのプロットから、累加曲線(progress curves)が得られる。曲線の最終勾配は、最終定常状態速度（Ｖ_F）に等しい。プ ログラムENZFITTER（Elsevierソフトウェア）を用いて、４つの対照アッセイ（ ［Ｉ］＝０）に関する累加曲線は、直線回帰によれば、阻害剤の不存在下におけ る酵素反応速度値（Ｖ_O）を得るのにふさわしく、この値を平均することによっ て、１つの一定の値が得られる。次いで、 プロットから阻害定数Ki（nM）が得られ、これから、 ［［Ｓ］は基質濃度であり且つKmはミカエリス定数である］ の直線プロットが得られる。 表Ｖは、本発明の代表的化合物をヒト白血球のエラスターゼ阻害活性に関して 試験することによって得られた結果を要約するものである。 本発明の化合物は、公知の従来の製薬方法によって医薬とすることができる。 すなわち、本発明の化合物またはそれらの医薬として許容され得る塩を１種また はそれ以上の生理的に許容され得る担体、佐剤、希釈剤またはビヒクルと共に含 んでなる医薬製剤を配合することによって、固体または液体の形態の経口投与用 、非経口投与用、局所投与用またはエーロゾル吸入投与用などの医薬とすること ができる。 経口投与用の固体組成物としては、圧縮錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げら れる。このような固体組成物においては、活性化合物は少なくとも１種の不活性 希釈剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトースと混合す る。これらの組成物はさらに、不活性希釈剤以外の別の物質、例えば、滑沢剤、 例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどを含むこともできる。 経口投与用の液体組成物としては、製薬業界で常用される不活性希釈剤、例え ば、水及び流動パラフィンを含む、医薬として許容され得る乳剤、液剤、懸濁剤 、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。不活性希釈剤の他に、このような 組成物はさらに、佐剤、例えば、湿潤剤及び懸濁化剤、ならびに甘味剤、矯味矯 臭剤、芳香剤及び保存剤を含むことができる。本発明によれば、経口投与用の化 合物は、希釈剤または賦形剤を添加してまたは添加せずに、前記活性成分を含む ゼラチンのような吸収性材料のカプセル剤の形態とすることもできる。 本発明に係る非経口投与用の製剤としては、無菌水性、水性−有機及び有機液 剤、懸濁剤及び乳剤が挙げられる。有機溶剤または懸濁媒の例としては、プロピ レングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えば、オリーブ油及び注 射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。この組成物は さらに、佐剤、例えは、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散助剤を含むこ ともできる。 本発明に係る局所投与用製剤またはエーロゾル吸入投与用製剤は、水、水性ア ルコール、グリコール、油溶液または油−水乳濁液などのような医薬として許容 され得るビヒクル中に本発明の化合物を溶解または懸濁させたものである。 所望ならば、本発明の化合物はまた、ポリマー基剤、リポソーム及びミクロス フェアのような徐放または標的送達系に取り入れることもできる。 このような組成物中の活性成分の割合は、適当な用量が得られるように変化さ せることができる。個々の患者に投与する用量は、以下のことを基準として臨床 家の判断によって変化させることができる：投与経路、治療持続期間、患者の身 体の大きさ及び身体の状態、活性成分の効力及び活性成分に対する患者の反応。 従って、活性成分の有効量は、臨床家ならば、全ての基準を考慮した後に患者の ために最良の判断をすることによって容易に決めることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｒ¹は水素、低級アルキルもしくはフェニル−低級アルキルであり；Ｒ² は水素、低級アルキルもしくはフェニル−低級アルキルであり、Ｒ³は水素もし くは低級アルキルであるか、またはＲ²及びＲ³が一緒になって−(CH₂)_n−（式中 、ｎは３または４である）であり；且つＡ及びＢは独立して水素、低級アルキル 、フェニルもしくはフェニル−低級アルキルである］ の化合物もしくはそれらの医薬として許容され得る酸付加塩、または適当であれ ば、それらの鏡像異性体もしくはラセミ混合物。 ２．Ａ及びＢが独立して水素、低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルで ある請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．Ｒ¹が水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ²が水素もしくは低級アルキル であり且つＲ³が水素もしくは低級アルキルであるか、またはＲ²とＲ³とが一緒 になって−(CH₂)_n−である請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４．Ａ及びＢが独立して低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルである請 求の範囲第３項に記載の化合物。 ５．Ａ及びＢが独立してエチルもしくはフェニルメチルであり；且つ、Ｒ²が 水素もしくは低級アルキルであり且つＲ³が水素もし くはメチルであるか、またはＲ²及びＲ³が一緒になって−(CH₂)₄−である請求の 範囲第４項に記載の化合物。 ６．Ｒ¹が水素、プロピル、イソプロピルもしくは３−メチルブチルであり、 Ｒ²が水素、プロピル、イソプロピルもしくは３−メチルブチルであり且つＲ³が 水素もしくはメチルであるか、またはＲ²とＲ³とが一緒になって−(CH₂)₄−であ る請求の範囲第５項に記載の化合物。 ７．請求の範囲第６項に記載の２−（ジエトキシホスフィニルオキシメチル） −４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１ −ジオキシド。 ８．請求の範囲第６項に記載の２−（ジベンジルオキシホスフィニルオキシメ チル）−４−（３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジ ン−３−オン１，１−ジオキシド。 ９．蛋白分解酵素阻害有効量の式： ［式中、Ｒ¹は水素、低級アルキルもしくはフェニル−低級アルキルであり；Ｒ² は水素、低級アルキルもしくはフェニル−低級アルキルであり、Ｒ³は水素もし くは低級アルキルであるか、またはＲ²及びＲ³が一緒になって−(CH₂)_n−（式中 、ｎは３または４である）であり；且つＡ及びＢは独立して水素、低級アルキル 、フェニルもしくはフェニル−低級アルキルである］ の化合物もしくはそれらの医薬として許容され得る酸付加塩、また は適当であれば、それらの鏡像異性体もしくはラセミ混合物と共に、医薬として 許容され得る担体、佐剤、希釈剤またはビヒクルを含んでなる変性疾患治療用医 薬組成物。 10．Ａ及びＢが独立して水素、低級アルキルもしくはフェニル−低級アルキル であり；Ｒ¹が水素もしくは低級アルキルであり；Ｒ²が水素もしくは低級アルキ ルであり、Ｒ³が水素もしくは低級アルギルであるか、またはＲ²とＲ³とが一緒 になって−(CH₂)_n−である請求の範囲第９項に記載の医薬組成物。 11．Ａ及びＢが独立して、低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルである 請求の範囲第10項に記載の医薬組成物。 12．Ｒ¹が水素、プロピル、イソプロピルもしくは３−メチルブチルであり； Ｒ²が水素、プロピル、イソプロピルもしくは３−メチルブチルであり、Ｒ³が水 素もしくはメチルであるか、またはＲ²とＲ³とが一緒になって−(CH₂)₄−であり ；且つＡ及びＢが独立してエチルもしくはフェニルメチルである請求の範囲第11 項に記載の医薬組成物。 13．前記化合物が２−（ジエトキシホスフィニルオキシメチル）−４−プロピ ル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド である請求の範囲第12項に記載の医薬組成物。 14．前記化合物が２−（ジベンジルオキシホスフィニルオキシメチル）−４− （３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン １，１−ジオキシドである請求の範囲第12項に記載の医薬組成物。