HUT78043A - 2-(Foszfinil-oxi-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó, degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények - Google Patents
2-(Foszfinil-oxi-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó, degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUT78043A HUT78043A HU9900832A HU9900832A HUT78043A HU T78043 A HUT78043 A HU T78043A HU 9900832 A HU9900832 A HU 9900832A HU 9900832 A HU9900832 A HU 9900832A HU T78043 A HUT78043 A HU T78043A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- lower alkyl
- phenyl
- alkyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims description 12
- NETOYMSVSRIRKE-UHFFFAOYSA-N [PH2](=O)OCN1S(NCC1=O)(=O)=O Chemical class [PH2](=O)OCN1S(NCC1=O)(=O)=O NETOYMSVSRIRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 103
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- -1 2- (diethoxy-phosphinoyloxymethyl) -4-propyl-5-methyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide Chemical compound 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 4
- NEMPHTXRVSHIAA-UHFFFAOYSA-N dibenzyl [5-methyl-4-(3-methylbutyl)-1,1,3-trioxo-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl]methyl phosphate Chemical compound O=C1C(CCC(C)C)N(C)S(=O)(=O)N1COP(=O)(OCC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 NEMPHTXRVSHIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XWAXSLCZSWJSSI-UHFFFAOYSA-N diethyl (5-methyl-1,1,3-trioxo-4-propyl-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)methyl phosphate Chemical group CCCC1N(C)S(=O)(=O)N(COP(=O)(OCC)OCC)C1=O XWAXSLCZSWJSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims 2
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VXGABWCSZZWXPC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(methylamino)acetate Chemical compound CNCC(=O)OC VXGABWCSZZWXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 7
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 6
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700027361 sarcosine methyl ester Proteins 0.000 description 6
- JSZAZZQHDRHICK-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolidin-3-one Chemical compound O=C1CNS(=O)(=O)N1 JSZAZZQHDRHICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DDMOQAKSILPWMQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4-propyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one Chemical compound CCCC1NS(=O)(=O)NC1=O DDMOQAKSILPWMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 5
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical class [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000856199 Homo sapiens Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Proteins 0.000 description 4
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 4
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- LLSMWLJPWFSMCP-UHFFFAOYSA-N chloromethylsulfanylbenzene Chemical compound ClCSC1=CC=CC=C1 LLSMWLJPWFSMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000002901 elastaselike Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPCLBUUKRXSJBF-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-4-propyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one Chemical compound O=C1C(CCC)NS(=O)(=O)N1CSC1=CC=CC=C1 SPCLBUUKRXSJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025566 Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ARGDYBLGWYGDMM-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one Chemical compound CC(C)C1NS(=O)(=O)NC1=O ARGDYBLGWYGDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- ZSSHZOWMBSWYII-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,1-dioxo-4-propyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one Chemical compound CCCC1NS(=O)(=O)N(CCl)C1=O ZSSHZOWMBSWYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEXFBTHZFWWIFD-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-methyl-1,1-dioxo-4-propyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one Chemical compound CCCC1N(C)S(=O)(=O)N(CCl)C1=O OEXFBTHZFWWIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIHCZMTVUYVGBM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,1-dioxo-4-propyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one Chemical compound O=C1C(CCC)NS(=O)(=O)N1CC1=CC=CC=C1 XIHCZMTVUYVGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFUSCJJWALDFMK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,1-dioxo-4-propyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one Chemical compound CCCC1N(C)S(=O)(=O)NC1=O IFUSCJJWALDFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOIYRJQULFNKTH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-(3-methylbutyl)-2-(phenylsulfanylmethyl)-1,2,5-thiadiazolidin-3-one Chemical compound O=C1C(CCC(C)C)N(C)SN1CSC1=CC=CC=C1 FOIYRJQULFNKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYIQSMUZUSEDCE-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CN1SNC(C1)C(C)C Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CN1SNC(C1)C(C)C DYIQSMUZUSEDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSLVZHPSKYMTTN-UHFFFAOYSA-N CCCC(C(C(=O)OC)N)S(=O)(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCC(C(C(=O)OC)N)S(=O)(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OSLVZHPSKYMTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000010641 Tooth disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- GXCDAHTYWSUZDU-UHFFFAOYSA-N methyl 1-sulfamoylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCN1S(N)(=O)=O GXCDAHTYWSUZDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTBDTYJYKRLTRN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C LTBDTYJYKRLTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRJNWWKYYKYQDC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylsulfamoylamino)butanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)C)NS(=O)(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XRJNWWKYYKYQDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHWVYGXWQPYPK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-2-(methylamino)hexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(NC)CCC(C)C BHHWVYGXWQPYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- MUMJATWMKSLSOP-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-methyl-4-(3-methylbutyl)-1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolidin-3-one Chemical compound CC(C)CCC1N(C)S(=O)(=O)N(CCl)C1=O MUMJATWMKSLSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQSQOGNTLNZEJ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one Chemical compound O=C1C(C(C)C)NS(=O)(=O)N1CC1=CC=CC=C1 RHQSQOGNTLNZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJKLXPYGTDQSNW-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-methyl-1,1-dioxo-4-propyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one Chemical compound O=C1C(CCC)N(C)S(=O)(=O)N1CC1=CC=CC=C1 VJKLXPYGTDQSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MGUCQKMVEFZINK-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolidin-3-one Chemical compound O=C1NS(=O)(=O)NC1CC1=CC=CC=C1 MGUCQKMVEFZINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDIXIAHZYRZQJJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-4-propyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one Chemical compound O=C1C(CCC)N(C)S(=O)(=O)N1CSC1=CC=CC=C1 NDIXIAHZYRZQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXYMGSJGOPTZJH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one Chemical compound CC(C)C1N(C)S(=O)(=O)NC1=O FXYMGSJGOPTZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- MIPBXEXKUFNRGA-UHFFFAOYSA-N CCCC(C(C)C(O)=O)NS(N)(=O)=O Chemical compound CCCC(C(C)C(O)=O)NS(N)(=O)=O MIPBXEXKUFNRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLMTFLGEVYKQR-UHFFFAOYSA-N CCCC(C)(NS(N)(=O)=O)C(O)=O Chemical compound CCCC(C)(NS(N)(=O)=O)C(O)=O WTLMTFLGEVYKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- LHKPXSLFIJXKBQ-UHFFFAOYSA-N [5-methyl-4-(3-methylbutyl)-1,1,3-trioxo-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC(C)CCC1N(C)S(=O)(=O)N(COP(O)(O)=O)C1=O LHKPXSLFIJXKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- JUIFJMUPAOYEHW-UHFFFAOYSA-N chloromethanethiol Chemical compound SCCl JUIFJMUPAOYEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 230000037012 chymotrypsin-like activity Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- KYFKJKLVCCJFQZ-UHFFFAOYSA-N diethyl (1,1,3-trioxo-4-propyl-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)methyl phosphate Chemical compound CCCC1NS(=O)(=O)N(COP(=O)(OCC)OCC)C1=O KYFKJKLVCCJFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWLXMXNUHIGJKT-UHFFFAOYSA-N diethyl (5-methyl-1,1,3-trioxo-4-propan-2-yl-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)methyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCN1C(=O)C(C(C)C)N(C)S1(=O)=O AWLXMXNUHIGJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000010799 enzyme reaction rate Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- KUGLDBMQKZTXPW-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-amino-3-methylbutanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(N)C(C)C KUGLDBMQKZTXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGRMCZTYDXKQW-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-aminopentanoate Chemical compound CCC[C@H](N)C(=O)OC VXGRMCZTYDXKQW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BTVBFXYCBGUMSL-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(phenylmethoxycarbonylsulfamoyl)piperidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCN1S(=O)(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BTVBFXYCBGUMSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEBVZQNVLRNQEM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminohexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(N)CC(=O)OC ZEBVZQNVLRNQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASTNIPDNEIDUMA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-2-(sulfamoylamino)butanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)C)NS(N)(=O)=O ASTNIPDNEIDUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APCHKWZTSCBBJX-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1CCCCN1 APCHKWZTSCBBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
- C07F9/65392—Five-membered rings containing two nitrogen atoms
- C07F9/65397—Five-membered rings containing two nitrogen atoms having the two nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
2-(FOSZFINIL-OXI-METIL)-1,2,5-TIADIAZOLIDIN-3-ON-1,1 -DIOXIDOK, VALAMINT ILYEN VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ, DEGENERATÍV MEGBETEGEDÉSEK KEZELÉSÉRE ALKALMAS GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK
A találmány új 2-(foszfinil-oxi-metil)-1,2,5-tíadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékokra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, továbbá ilyen vegyületek degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításához való alkalmazására vonatkozik.
Nem toxikus reagensekkel a proteolitikus enzimek inhibitálása a degeneratív megbetegedések, például kötőszöveti gázgyülem (emphysema), reumás ízületi gyulladás és hasnyálmirigy-gyulladás (panctreatitis) kezelésére hasznosítható, minthogy az ilyen megbetegedéseknél a proteolízis lényeges elem.
A proteáz-inhibitorokat széles körben alkalmazzák a biológiai-orvosi kutatásban. A szerin-proteázok a leginkább elterjedten hasznosított csoportját képezik a proteolitikus enzimeknek. Egyes szerin-proteázokra jellemző, hogy szubsztrát-specifikusságukra tekintettel kimotripszin-szerű vagy elasztáz-szerű hatást mutatnak.
A kimotripszin és a kimotripszin-szerű enzimek rendszerint hasítják
85809-8371 MR/JG ···· ····
-2fehérjékben a peptidkötéseket olyan helyen, ahol a karboxilcsoport-oldali aminosav-maradék tipikusan Trp, Tyr, Phe, Met, Leu vagy más olyan aminosav-maradék, amely aromás vagy hosszú szénláncú alkilláncot tartalmaz.
Az elasztáz és az elasztáz-szerű enzimek rendszerint hasítják a peptidkötéseket olyan helyen, ahol a karboxilcsoport-oldali aminosav-maradék tipikusan Alá, Val, Ser, Leu vagy más hasonló, kisebb aminosav.
Mind a kímotripszin-szerű, mind az elasztáz-szerű enzimek megtalálhatók magasabb rendű szervezetek leukocitáiban, fehérvérsejtjeiben és hasnyálmirigy-nedvében, illetve baktériumok, élesztők és paraziták számos típusa kiválasztja ezeket az enzimeket.
Cha a Biochem. Pharmacol., 24, 2177-2185 (1975) szakirodalmi helyen tárgyalja az inhibitorok makromolekulákhoz, például enzimekhez való kötődését, illetve olyan paraméterek meghatározását, mint az inhibíciós állandók, reakciósebességek és kötött, illetve nem kötött enzimek koncentrációi.
Groutas és munkatársai a Biochemical and Biophysical Research Communication 198(1), 341-349 (1994) szakirodalmi helyen (XV) általános képletű vegyületeket - a képletben R-| jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, terc-butoxi-karbonil-metil- vagy benzil-oxi-karbonil-metilcsoport -, illetve az ilyen vegyületek által humán leukocita-elasztáz vonatkozásában in vitro kifejtett gátló hatást ismertetik.
Muller és DuBois a J. Org. Chem., 54, 4471-4473 (1989) szakirodalmi helyen (XVI) általános képletű vegyületeket - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil- vagy 2-(metil-tio)-etilcsoport - ismertetnek. Ezeket a vegyületeket édesítő ízhatás vonatkozásában vizsgálták, és megállapították, hogy nem édesek vagy a szacharóz édesítő hatásánál legalább tízszer kisebb hatást mutatnak.
-3Lee és munkatársai a J. Org. Chem., 54, 3077-3083 (1989) szakirodalmi helyen a (XVII) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése fenetil-, fenil- vagy 1-naftilcsoport - szintézisét írják le. Semmilyen hatást nem említenek ezen vegyületek vonatkozásában.
Lee és Kohn a Journal of Pharmaceutical Sciences, 79(8), 716-718 (1990) szakirodalmi helyen (XVIII) általános képletű vegyületeket - a képletben R4 jelentése fenetil-, fenil- vagy 1-naftilcsoport és R4’ jelentése hidrogénatom vagy r4 és R^’ egyaránt fenilcsoportot jelent - ismertetnek. Ezeknél a vegyieteknél a görcsoldó hatást vizsgálták, és megállapították, hogy négy vegyület közül három nem mutat ilyen hatást.
Hanewacker és munkatársai az Arch. Pharm., 326, 497-498 (1993) szakirodalmi helyen (XIX) általános képletű vegyületeket - a képletben R jelentése -CH2CH(CH3)2, ciklopropil-metil-, benzil-, 2-fenil-etil-, 2-furanil-metil-, 1 -naftil-metil- vagy 3-indolil-etilcsoport - ismertetnek.
Unterhalt és Hanewacker az Arch. Pharm., 321, 375-375 (1988) szakirodalmi helyen (XX) általános képletű vegyületeket - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy metil-, izopropil-, benzil- vagy -CH2CH(CH3)2 csoport - ismertetnek, azonban e vegyületek hatásával kapcsolatosan nem mondanak semmi.
Unterhalt és Hanewacker az Arch. Pharm., 321, 749-751 (1988) szakirodalmi helyen leírják a (XXI) általános képletű vegyületek - a képletben
R jelentése metilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom és r2 jelentése 3-indolil-metilcsoport;
R jelentése metilcsoport, R^ jelentése hidrogénatom és R2 jelentése fenilcsoport;
R jelentése etilcsoport, R^ jelentése hidrogénatom és R2 jelentése fenilcsoport;
R jelentése izopropilcsoport, R^ hidrogénatom és R2 jelentése fe• ·
-4 nilcsoport;
R jelentése metilcsoport, jelentése metoxi-karbonil-meti,csoport és
R2 jelentése hidrogénatom;
R jelentése metilcsoport, R1 jelentése hidroxi-karbonil-metilcsoport és
R2 jelentése hidrogénatom;
R jelentése metilcsoport, R1 jelentése etilcsoport és R2 jelentése fenilcsoport;
R, R1 és R2 jelentése egyaránt metilcsoport; és
R jelentése etilcsoport, R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése metilcsoport szintézisét ismertetik.
Aouf és munkatársai a Tetrahedron Letters, 32(45), 6545-6546 (1991) szakirodalmi helyen a 4-(fenil-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxid előállítását ismertetik.
Dewynter és munkatársai a Tetrahedron, 49(1), 65-76 (1993) szakirodalmi helyen (XXII) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése benzilcsoport vagy CH2CH(CH3)(C2H5) képletű csoport - előállítását ismertetik.
Az 5 236 917 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 2-szubsztituált szacharin-származékokat, így például a 4-(1-metil-etil)-2-[(3-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-metil]-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-S,S,1,1-tetraoxid, 2-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-szacharin és különböző 2-(halogén-metil)-szacharin-származékok előállítását ismertetik, illetve megemlítik, hogy ezek a vegyületek degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmasak.
A4141 218 számú német közrebocsátási iratban olyan tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok előállítását ismertetik, amelyek köztitermékekként hasznosíthatók különböző, feltételezhetően fájdalomcsillapítóként, lázcsökkentőként és gyulladásgátlóként hasznosítható 1,1-dioxo-5-[1,2,6]-tiadiazin-karboxamid-származékok előállításánál.
Az 5 187 173 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas 2-(szacharinilmetil)-, 4,5,6,7-tetrahidro-2-(szacharinil-metil)- és 4,7-alkilén-4,5,6,7-tetrahidro-2-(szacharinil-metil)-foszfátok, -foszfonátok és foszfinátok ismertek. Hasonló kitanítás található az 5 296 496 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A találmány a (I) általános képletű vegyületekre vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóira vagy - ha léteznek ilyenek - enantiomerjeikre vagy racém elegyeikre vonatkozik. A (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R2 és R3 együtt -(CH2)n- általános képletű csoportot alkot, és az utóbbi képletben n értéke 3 vagy 4;
X jelentése oxigén- vagy kénatom; és
A és B egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkil-, fenil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alkilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek gátolják a szerin-proteázok, specifikusan a humán leukocita-elasztáz aktivitását, így felhasználhatók degeneratív betegségek, például kötőszöveti gázgyülem, reumás ízületi gyulladás, hasnyálmirigy-gyulladás, cisztás rostos elfajulás, krónikus hörgőgyulladás, felnőttkori légzőszervi distressz-szindróma, gyulladásos bélbetegség, övsömör, inpetigoneonatorum, fogkörüli megbetegedés és alfa-1-antitripszin hiánybetegség kezelésére.
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R1 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; R2 jelentése ·«
-6hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R2 és R^ együtt -(CH2)n_ általános képletű csoportot, továbbá A és B egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alkilcsoportot jelent.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél RÍ, R? és jelentése az előző bekezdésben megadott, A és B egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alkilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyös konkrét vegyületként megemlíthetjük a 2-(dietoxi-foszfinil-oxi-metil)-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot és 2-(dibenzil-oxi-foszfmil-oxi-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidot.
A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek degeneratív megbetegedések kezelésére hasznosíthatók, illetve a találmány értelmében hatóanyagként proteolitikus enzimet hatékonyan gátló mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
A találmány továbbá a (I) általános képletű vegyületek olyan gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazására is vonatkozik, mely készítményekkel degeneratív megbetegedések kezelhetők olyan betegeknél, akik ilyen kezelést igényelnek.
Visszatérve a (I) általános képlet vegyületek helyettesítő-jelentéseire, a “rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomot tartalmazó csoportokat, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, 3-metil-butil- vagy n-pentilcsoportot értjük. A “halogénatom” kifejezés alatt klór-, bróm-, jód- és fluoratomot értünk.
A teljes leírásban a (XXIII) képletben megadott számozást alkalmaz-7zuk. A (XXIII) képletű gyűrűrendszert a kémiai szakirodalomban 1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidként említik.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok az A. reakcióvázlatban bemutatott módon.
Ezen reakcióvázlat értelmében valamely (II) általános képletű, megfelelően szubsztituált 2-(halogén-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékot - a képletben X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom - egy alkalmas szerves oldószerben, például metilén-kloridban fölöslegben vett (III) általános képletű savval - a képletben A és B jelentése a korábban megadott - reagáltatunk fölöslegben vett bázis, célszerűen trietil-amin és adott esetben katalitikus mennyiségű tetraalkil-ammóniumhalogeníd, előnyösen tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében szobahőmérséklet körüli hőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérséklettartományban, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, egy (I) általános képletű vegyületet kapva.
Alternatív módon az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely megfelelően szubsztituált (II) általános képletű 2-(halogén-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékot a (III) általános képletű savak valamelyikének sójával, előnyösen céziumsójával [ezek a sók a (III) általános képletű vegyületek és alkálifém-karbonátok, például cézium-karbonát reagáltatása útján állíthatók elő] reagáltatunk alkalmas szerves oldószerben, például dimetil-formamidban szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületek funkciós csoportjai egymásba átalakíthatok a szakember számára a szerves kémiából jól ismert módon, például a benzil-oxi-foszfinilcsoportok katalitikus debenzilezéssel hidroxifoszfinilcsoportokká alakíthatók.
Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képletű vegyüle-8tek az 1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-gyűrű 4-helyzetében aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így enantiomerek formájában lehetnek. Ha csak másképpen nem jelezzük, a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mindegyik enantiomer formát, beleértve a racemátokat is. Egyes esetekben előnyös lehet, azaz nagyobb hatékonyság mutatkozik a degeneratív megbetegedések kezelésében, ha egy konkrét enantiomert hasznosítunk a másik enantiomerhez vagy a racemáthoz képest, az ilyen előnyök könnyen meghatározhatók az adott területen jártas szakember által. Az egyes enantiomerek előállíthatok királis kiindulási anyagokból, vagy pedig a racemátokat szokásos módon rezolválásnak vethetjük alá, például királis kromatografálással vagy a diasztereomersók frakcionált kristályosításával.
Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók mind szabad bázisos formában, mind savaddiciós sók formájában. Gyakran a savaddiciós sókat célszerűbb hasznosítani, a gyakorlatban az ilyen só forma alkalmazása megfelel a szabad bázisos forma alkalmazásának. Az ilyen savaddiciós só előállításához hasznosítható savak közé tartoznak előnyösen az olyan savak, amelyek a megfelelő szabad bázisokkal gyógyászatilag elfogadható sókat alkotnak, azaz közelebbről olyan savak, amelyek anionja viszonylag kevéssé ártalmas az élő szervezetre a sók alkalmazási koncentrációjában, így a szabad bázishoz kapcsolódó kedvező tulajdonságok nem romlanak le az anionhoz kapcsolódó mellékhatások következtében. A találmány gyakorlati megvalósítása során célszerűen szabad bázisos formát vagy hidroklorid-, fumarát-, toluol-szulfonát-, metán-szulfonát- vagy maleátsókat használunk. Természetesen azonban használhatunk további szervetlen és szerves savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sókat. A szabad bázis formájú vegyületek savaddiciós sói a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel állíthatók elő, így például eljárhatunk úgy, hogy a szabad bázist a megfelelő savat
-9tartalmazó vizes-alkoholos oldatban feloldjuk, majd a képződött sót elkülönítjük az oldószer bepárlása útján, vagy pedig a szabad bázist és a megfelelő savat egy szerves oldószerben reagáltatjuk, mely esetben a só közvetlenül kiválik vagy pedig kicsapható egy második szerves oldószerrel vagy pedig elkülöníthető az oldat bepárlása útján. Bár a szabad bázis formájú vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előnyösek, a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az összes savaddiciós sókat. Gyógyászatilag nem elfogadható savaddiciós sók hasznosíthatók például a szabad bázisos forma forrásaiként abban az esetben, ha az adott sót kizárólag mint köztiterméket hasznosítjuk például tisztítás vagy azonosítás céljából, vagy ha egy ilyen köztitermékből kívánunk gyógyászatilag elfogadható sót előállítani például ioncserés módszerekkel.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges (II) általános képletű 2-(halogén-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok előállíthatok a B reakcióvázlatban bemutatott módon.
E reakcióvázlat értelmében úgy járunk el, hogy valamely (IV) általános képletű, megfelelően szubsztituált 1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékot vagy ennek ammóniumsóját vagy céziumsóját [az utóbbi előállítható úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet cézium-karbonáttal kezelünk rövid szénláncú alkanolban, például metanolban mint oldószerben, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten] egy alkalmas szerves oldószerben, például toluolban és/vagy dimetil-formamidban fölöslegben vett (V) általános képletű halogén-metil-fenil-szulfiddal - a képletben X' jelentése halogénatom, előnyösen klóratom - reagáltatunk katalitikus mennyiségű tetra(rövid szénláncú)alkil-ammónium-halogenid, így például tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében [megjegyezzük azonban, hogy egy ilyen tetra(rövid szénláncú)alkil-ammónium-halogenid csak akkor kerül alkalmazásra, ha valamely (IV) általános képletű vegyület cé-10ziumsóját hasznosítjuk] szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, amikor egy megfelelő (VI) általános képletü vegyületet kapunk. Egy ilyen (VI) általános képletü vegyületet ezután egy fölöslegben vett SC>2X’2 általános képletü szulfuril-halogeniddel - a képletben X’ jelentése halogén atom, előnyösen klóratom - reagáltatunk egy alkalmas szerves oldószerben, például metilén-kloridban szobahőmérséklet közüli hőmérsékleten, amikor egy kívánt (íí) általános képíetű vegyületet kapunk.
A (IV) általános képletü 1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok előállíthatók a C reakcióvázlatban bemutatott módon.
E reakcióvázlat értelmében valamely (VII) általános képletü, megfelelően szubsztituált vegyületet - a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport - egy alkalmas rövid szénláncú alkanolban, például metanolban fölöslegben vett alkálifém-(rövid szénláncú)alkoholáttal, például nátrium-metiláttal kezelünk szobahőmérséklet és alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten, majd ezt követően egy proton-forrással, például a BIO-RAD cél 50W-X8 márkanevű, hidrogénion formájú ioncserélő gyantájával kezelést végzünk.
Alternatív módon az R^ helyén rövid szénláncú alkilcsoportot hordozó (IV) általános képletü vegyületek előállíthatók a D reakcióvázlatban bemutatott módon.
E reakcióvázlat értelmében valamely, helyén hidrogénatomot hordozó (IV) általános képletü vegyületet fölöslegben vett (Vili) általános képletü benzil-halogeniddel - a képletben X jelentése halogénatom, előnyösen brómatom - kezelünk egy alkalmas szerves oldószerben, például toluolban és/vagy dimetil-formamidban katalitikus mennyiségű tetra(rövid szénláncú)alkil-ammónium-halogenid, előnyösen tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer vagy »·# »·
- 11 oldószerelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten, amikor egy (IX) általános képletű vegyületet kapunk. Egy (IX) általános képletű vegyületet ezután egy fölöslegben vett (X) általános képletű alkilezőszerrel - a képletben r3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és X’ jelentése halogénatom, előnyösen jódatom - kezelünk egy alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, egy fölöslegben vett bázis, például kálium-terc-butilát jelenlétében közel 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen közel 0 °C és közel szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, amikor egy (XI) általános képletű vegyületet kapunk. Egy (XI) általános képletű vegyületet végül debenzilezünk úgy, hogy egy fölöslegben vett alkalmas hidrogén-donorral, előnyösen ammónium-formiáttal végzünk kezelést egy alkalmas katalizátor, előnyösen szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében egy alkalmas rövid szénláncú alkanolban, például metanolban mint oldószerben, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet körül hőmérsékleten, amikor egy megfelelő, R^ helyén rövid szénláncú alkilcsoportot hordozó (IV) általános képletű vegyületet kapunk.
A (IV) általános képletű vegyületek előállításához szükséges (VII) általános képletű vegyületek előállíthatók az E reakcióvázlatban bemutatott módon.
E reakcióvázlat értelmében valamely (XII) általános képletű halogénszulfonil-izocianátot - a képletben X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom - fölöslegben vett (XIII) általános képletű α-aminosav-észterrel a képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és X- jelentése halogénatom, előnyösen klóratom - és fölöslegben vett benzil-alkohollal kezelünk fölöslegben vett bázis, például trietil-amin jelenlétében egy alkalmas szerves oldószerben, például metilén-kloridban -10 °C és szobahőmér-12séklet közötti hőmérsékleten, amikor egy (XIV) általános képletű vegyületet kapunk. Megjegyezzük, hogy kívánt esetben a (XIII) általános képletű α-aminosav-észtert hasznosíthatjuk limitáló reagensként a halogén-szulfonil-izocianát helyett. Végül a (XIV) általános képletű vegyületeket hidrogénezhetjük 3,45-105 és 3,80-105 Pa közötti nyomáson rövid szénláncú alkanolban, például metanolban mint oldószerben, katalizátor, előnyösen szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, amikor egy megfelelő (VII) általános képletű vegyületet kapunk.
A (III) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy előállíthatok a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel, például az 5 236 197 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel, vagy pedig a következőkben ismertetésre kerülő példákban leírt módszerekkel. A (V) általános képletű halogén-metil-fenil-szulfidok, a (Vili) általános képletű benzil-halogenidek, a (X) általános képletű alkilezőszerek, a (XII) általános képletű halogén-szulfonil-izocianátok és a (XIII) általános képletű α-aminosav-észterek mindmind kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból jól ismert módszerekkel vagy pedig a következőkben ismertetésre kerülő példákban leírt módszerekkel előállíthatok.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetét a szintézismódszer alapján, illetve elemzési eredmények, infravörös spektroszkópiai vizsgálatok, nukleáris mágneses rezonanciaspektroszkópiai vizsgálatok és tömegspektroszkópiai vizsgálatok közül egy vagy több alapján határozhatjuk meg. A reakciók lefutását, illetve a kapott termékek azonosítását és homogenitását vékonyrétegkromatografálásos (angolszász rövidítéssel: TLC), nagy nyomású folyadékkromatografálásos (angolszász rövidítéssel: HPLC) vagy gázkromatográfiás (angolszász rövidítéssel: GLC) módszerek közül egy vagy több alkalmazásával értékeljük ki.
A következő példák a találmány illusztrálását szolgálják annak korlá- 13tozása nélkül. A megadott olvadáspontok nem korrigált értékek.
1. példa
a) lépés
Keverés közben 0-5 °C hőmérsékleten 7,36 ml (84,9 mmól) klór-szulfonil-izocianát 150 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 8,82 ml (84,7 mmól) benzil-alkoholt, majd az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten másfél órán át keverjük. Ezt követően ugyanezen a hőmérsékleten beadagoljuk 15,62 g (93,25 mmól) 2-amino-pentán-karbonsav-metil-észter-hidroklorid 500 ml metilén-kloriddal készült oldatát, mely oldószer még 25,54 g (0,2528 mól) trietil-amint is tartalmaz. Az így kapott reakcióelegyet ezután egy éjszakán át keverjük, miközben a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 600 ml 10 %-os vizes sósavoldatba öntjük, a kapott elegyet nátrium-kloriddal telítjük, és ezután a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist metiién-klorid és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyéből 200-200 ml-rel kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 28,2 g (87,6 %) mennyiségben 76-78 °C olvadáspontú szilárd anyagként 2-(N-benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-amino-pentán-karbonsav-metil-észtert [(XIV) általános képletű vegyület, R=CH3, R1=H, R2=propil, R3=H] kapunk.
b) lépés g 2-(N-benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-amino-pentán-karbon-sav-metil-észter 250 ml metanollal készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 1,4 g 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután Parr-berendezésbe bemérjük, majd 2 órán át hidrogénezzük 3,80-10^ pa nyomáson. Ezt követően a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyagból készült szűrőrétegen kiszűrjük, majd a szűrletet vá- 14kuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 13,5 g (76 %) mennyiségben szilárd anyag formájában 2-(amino-szulfonil-amino)-pentán-karbonsav-meti,-észtert [(VII) általános képletű vegyület, R=CH3, R1=H, R2=propil, R3=H] kapunk.
c) lépés
5,54 g, 2 g fémnátriumból előállított nátrium-metilát 150 m, metanollal készült oldatához hozzáadjuk 13 g (0,05 mmól) 2-(amino-szulfonil-amino)-pentán-karbonsav-metil-észter 150 ml metanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd a BIO-RAD cég 50W-X8 márkanevű, hidrogénion-formájú ioncserélő gyantájával semlegesítjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban olajjá bepároljuk, majd az utóbbit metanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 10,8 g (100 %) mennyiségben 4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(IV) általános képletű vegyület, R1=H, R2=propil, R3=H] kapunk.
d) lépés
5,0 g (28,25 mmól) 4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid 150 ml toluollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 5,32 g (31,03 mmól) fenil-metil-bromidot és 0,9 g (0,28 mmól) tetrabutil-ammónium-bromidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 19 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 2,97 g (39 %) mennyiségben 2-(fenil-metil)-4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(IX) általános képletű vegyület, R1=H, R2=propil] kapunk 63,5-65,5 °C olvadáspontú szilárd anyagként.
e) lépés
2,4 g (8,95 mmól) 2-(fenil-metil)-4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten • ·
-15hozzáadunk 1,05 g (9,37 mmól) kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 6,35 g (44,73 mmól) metil-jodidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on fél órán át, ezt követően pedig szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid-oldattal kvencseljük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 2,4 g (95 %) mennyiségben olajként 2-(fenil-metil)-4-propil-5metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(XI) általános képletű vegyület, R1=H, R2=propil, R3=CH3] kapunk.
f) lépés
8,7 g 2-(fenil-metil)-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid 40 ml metanollal készült oldatát hozzáadjuk 3,5 g 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 150 ml metanollal készült, 14 g ammónium-formiátot tartalmazó szuszpenziójához, majd az így kapott reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyagból készült rétegen átszűrjük, majd a maradékot metanollal mossuk. A szűrietet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. így 7,6 g mennyiségben szilárd anyagként 4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidot [(IV) általános képletű vegyület, R1=H, R2=propil, R3=CH3] kapunk.
g) lépés g 4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid, 7,43 g fenil-tio-metil-klorid és 1 g tetrabutil-ammónium-bromid 200 ml toluoiial készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 15 % és 20 % közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal. így 8,5 g (88 %) mennyi-16• ·· • · · ségben 2-(fenil-tio-metil)-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidot [(VI) általános képletű vegyület, R1=H, R2=propil, R3=CH3] kapunk.
h) lépés
8,4 g 2-(fenil-tio-metil)-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-díoxid 150 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 3,22 ml szulfuril-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így
5,7 g mennyiségben szilárd anyagként 2-(klór-metil)-4-propil-5-metíI-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(II) általános képletű vegyület, R1=H, R2=propil, R3=CH3, X=CI] kapunk.
i) lépés g (4,16 mmól) 2-(klór-metil)-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid, 0,96 g (6,63 mmól) dietil-foszfát [(III) általános képletű vegyület, A=B=etil], 94 mg (0,29 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid és 0,63 g (6,23 mmól) trietil-amin 20 ml metilén-kloriddal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. Ezután járulékos mennyiségű tetrabutil-ammónium-bromid adagolását követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 48 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A reakcióelegyet végül szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 0,98 g (66 %) mennyiségben olajként 2-(dietoxi-foszfinil-oxi-metil)-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(I) általános képletű vegyület, A=B=etil, R1=H, R2=propil, R3=CH3] kapunk.
2. pétda
a) lépés
Keverés közben 7,36 ml (84,9 mmól) klór-szulfonil-izocianát 150 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C-on 35 perc leforgása alatt hozzáadunk 8,82 ml (84,7 mmól) benzil-alkoholt, majd 2 órán át ugyanezen a
-17···· ···· ·· • · « · • · · · ί · · · hőmérsékleten keverést végzünk. Az ekkor kapott oldathoz 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 15,62 g (93,25 mmól) D.L-valin-metil-észter-hidroklorid 36,67 ml trietil-amint tartalmazó metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán keverjük, miközben a hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 600 ml 10 %-os vizes sósavoldatba öntjük, majd a kapott elegyet nátrium-kloriddal telítjük és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 200-200 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 30 g mennyiségben szilárd anyagként N-(benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-D,L-valin-metil-észtert [(XIV) általános képletű vegyület, R=CH3, R1=H, R2=izopropil, R3=H] kapunk.
b) lépés
28.5 g N-(benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonií)-D,L-valin-metil-észter 200 ml metanollal készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 1,8 g 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet Parr-berendezésbe töltjük, majd 2 órán át 3,8· 10^ Pa nyomáson hidrogénezést végzünk. Ezt követően a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyagból készült réteg segítségével eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva, így 17,2 g (96 %) mennyiségben N-íamino-szulfoniO-D.L-valin-metil-észtert [(VII) általános képletű vegyület, R=CH3, R1=H, R2=izopropil, R3=H] kapunk szilárd anyagként.
c) lépés
16.6 g (0,079 mmól) N-(amino-szulfonil)-D,L-valin-metil-észter 150 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 6,41 g, 2,3 g fémnátriumból ··
- 18frissen készített nátrium-metilát 100 ml metanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd a BIO-RAD cég 50W-X8 márkanevű, hidrogénion-formájú ioncserélő gyantájával semlegesítjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. így 16,4 g mennyiségben nyers 4-izopropil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(IV) általános képletű vegyület, R1=H, R2=propil, R3=H] kapunk.
d) lépés
8,0 g (44,94 mmól) 4-ízopropil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid (amelyet feloldottunk metanolban, a kapott oldat pH-értékét 5-re beállítottuk ioncserélő gyantával, majd szűrést és vákuumban a metanol eltávolítására bepárlást végeztünk), 8,09 g (47,2 mmól) fenil-metil-bromid és 1,5 g (4,66 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid 200 ml toluol és 50 ml dimetil-formamid elegyével készült szuszpenzióját 130 °C hőmérsékleten 30 órán át reagálni hagyjuk, majd lehűtjük, a fölös toluolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 200 ml vízzel hígítjuk. Az így kapott vizes elegyet dietil-éter és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyéből 700 ml-re, extraháljuk, majd az extraktumot vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 8,6 g (72 %) mennyiségben 2-(fenil-metil)-4-izopropil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(IX) képletű vegyület, R1=H, R2=izopropil] kapva.
e) lépés
3,53 g (29 mmól) kálium-terc-butilát tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on hozzáadjuk 7,7 g (29 mmól) 2-(fenil-metil)-4-izopropil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 20,38 g (0,143 mól) metil-jodidot adunk, majd szobahőmérsékleten 2,5 órán át a reakcióelegyet keverjük. Ezután a • ·
- 19reakcióelegyet telített vizes nátrium-klorid-oldattal kvencseljük, majd dietil.éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 7,1 g (88 %) mennyiségben szilárd anyagként 2-(fenil-metil)-4-izopropil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(XI) általános képletű vegyület, R1=H, R2=izopropil, R3=CH3] kapunk.
f) lépés
3,5 g 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 150 ml metanollal készült, 15 g ammónium-formiátot tartalmazó szuszpenziójához nitrogén gáz-atmoszférában hozzáadjuk 7,1 g 2-(fenil-metil)-4-izopropil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid 50 ml metanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük, majd Celite márkanevű szűrési segédanyagból készült rétegen átszűrjük. A maradékot metanollal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. így 15 g mennyiségben 4-izopropil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxid-2-ammóniumsót [(IV) általános képletű vegyület, R1=H, R2=izopropil, R3=CH3 ammóniumsó formájában] kapunk.
g) lépés
5,26 g (25,2 mmól) 4-ízopropíl-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-2-ammóniumsó, 5,6 g (35,2 mmól) fenil-tio-metil-klorid és 0,81 g (2,51 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid toluol és dimetil-formamid 3:1 térfogatarányú elegyéből 200 ml-rel készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml vízzel hígítjuk, majd a vizes hígítást dietil-éterés etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyéből 600 ml-rel extraháljuk. Az így kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kro··
-20matográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 6,47 g (82 %) mennyiségben 82-83 °C olvadáspontú szilárd anyagként 2-(fenil-tio-metil)-4-izopropil-5-metil-1,2-5-tiadiazolin-3-on-1,1-dioxidot [(VI) általános képletű vegyület, R1=H, R2=izopropil, R3=CH3] kapunk.
h) lépés
6,38 g (23,31 mmól) 2-(fenil-tio-metil)-4-izopropil-5-metil-1,2-5-tiadiazolin-3-on-1,1-dioxid 150 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 2,5 ml (30,4 mmól) szulfuril-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot hexánnal eldörzsöljük, így 4,32 g (88 %) mennyiségben 118,5-119,5 °C olvadáspontú szilárd anyagként 2-(klór-metil)-4-izopropil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidot [(II) általános képletű vegyület, R1=H, R2=izopropil, R3=CH3, X=CI] kapunk.
i) lépés
0,48 g dietil-foszfát [(III) általános képletű vegyület, A=B=etil] metilén-kloriddal készült, 0,31 g trietil-amint tartalmazó oldatához hozzáadunk 0,5 g 2-(klór-metii)-4-izopropil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk és ezután lehűtjük. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 0,36 g (48 %) mennyiségben olajként 2-(dietoxi-foszfinil-oxi-metil)-4-izopropil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(I) általános képletű vegyület, R1=H, R2=izopropil, R3=CH3, A=B=etil] kapunk.
3. példa
a) lépés
0-5 °C hőmérsékleten 7,36 ml (84,9 mmól) klór-szulfonil-izocianát 150 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben hozzáadunk ···· «··· • » · · · · .· :··. .· .· : ···· ·· ·
-22nollal készült oldatához hozzáadjuk 10,5 g (0,05 mmól) 2-(amino-szulfonil-amino)-pentán-karbonsav-metil-észter 100 ml metanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, a BIO-RAD cég 50W-X8 márkanevű, hidrogénion-formájú ioncserélő gyantájával semlegesítjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott olajat metanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 6,5 g (73 %) mennyiségben 4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(IV) általános képletű vegyület, R”I=H, R2=propil, R5=H] kapunk.
d) lépés
5,1 g (28,65 mmól) 4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid 210 ml toluollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 4,93 g (2,86 mmól) fenil-tio-metil-kloridot és 0,92 g (2,86 mmól) tetrabutil-ammónium-bromidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Lehűtés után szűrést végzünk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 5,39 g (63 %) mennyiségben 2-(fenil-tio-metil)-4-propii-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(VI) általános képletű vegyület, R1=H, R2=propil, R3=H] kapunk.
e) lépés
5,23 g (17,43 mmól) 2-(fenil-tio-metil)-4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk
2,15 ml (26,07 mmól) szulfuril-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 200 ml hexánnal 2 órán át dörzsöljük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. így 3,54 g (90 %) mennyiségben szilárd anyagként 2-(klór-metil)-4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(II) általános képletű vegyület, R1=H, R2=propil,
-23R3=H, X=CI] kapunk,
f) lépés
1,0 g (6,62 mmól) dietil-foszfát [(III) általános képletű vegyület, A=B=etil] 5 ml metilén-kloriddal készült, 0,67 g (6,63 mmól) trietil-amint tartalmazó oldatához hozzáadunk 1 g (4,42 mmól) 2-(klór-metil)-4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk és ezután lehűtjük. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 0,54 g (35 %) mennyiségben olajként 2-(dietoxi-foszfinil-oxi-metil)-4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(I) általános képletű vegyület, RÍ=H, R2=propil, R3=H, A=B=etil] kapunk.
4. példa
a) lépés g (0,264 mól) N~(terc-butoxi-karbonil)-szarkozin 700 ml benzollal készült oldatához egyetlen adagban hozzáadunk 40,19 g (0,264 mól) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (a továbbiakban rövidítve: DBU), majd az így kapott tiszta oldathoz egyetlen adagban 74,84 g (0,528 mól) metil-jodidot adunk. Az ekkor kapott tiszta oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, majd további 16 ml metil-jodidot adunk hozzá és a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást keverés közben folytatjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a kiszűrt szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk, az egyesített szűrletet pedig vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vákuumban végzett szárítás után 46,38 g (86,4 %) mennyiségben sárga színű olaj formájában N-(terc-butoxi-karbonil)-szarkozin-metil-észtert kapunk.
-24·· ·* ·«»· ··»· ·· • · · · · · · • ··· · · · · • - · · · ♦ . ί
b) lépés
-78 °C hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 26 g (0,1279 mól) N-(terc-butoxi-karbonil)-szarkozin-metil-észter 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához fecskendő segítségével hozzáadunk 70,32 ml 2 M LDA-oldatot (0,14 mól), majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután -78 °C-on keverés közben beadagolunk 20 g (0,134 mól) 4-bróm-2-metil-2-butént, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten telített vizes ammónium-klorid-oldattal kvencseljük, majd vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga színű olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 22,1 g (63,7 %) mennyiségben olaj formájában N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-metil-2-buteníl)-szarkozin-metil-észtert kapunk.
c) lépés
22,1 g (81,44 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-metil-2-butenil)-szarkozin-metil-észter 400 ml metanollal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,5 g 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd a reakcióelegyet bemérjük Parr-berendezésbe és 6 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyagból készült réteggel kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 22,04 g (99 %) mennyiségben olaj formájában N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-metil-2-butil)-szarkozin-metil-észtert kapunk.
d) lépés
22,04 g (80,62 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-metil-2-butil)-szarkozin-metil-észter 360 ml dietil-éteres sósavoldattal készült elegyét szó-25··« · ·«·· bahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd az így kapott reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük és az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk. Szárítás után 13,17 g (78 %) mennyiségben 2-(3-metil-butil)-szarkozin-metil-észter-hidrokloridot [(XIII) általános képletű vegyület, R=CH3, R1=H, R2=(CH2)2CH(CH3)2, R3=CH3 és X'=CI-J kapunk, amelyet azután metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítunk. Olvadáspontja 11Ο111 °C.
e) lépés
Keverés közben nitrogéngáz-atmoszférában 0-5 °C hőmérsékleten
5,77 ml (66,55 mmól) klór-szulfonil-izocianát metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 6,89 ml (66,55 mmól) benzil-alkoholt, majd az így kapott oldatot 1 órán át keverjük és ezután 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 13,166 g (62,78 mmól) 2-(3-metil-butil)-szarkozin-metil-észter-hidroklorid metilén-kloriddal készült, 27,33 ml (194,62 mmól) dietil-aminnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán keverjük, miközben szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 10 %-os vizes sósavoldatba öntjük, majd a kapott vizes oldatot nátríum-kloriddal telítjük és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 21,22 g (87,2 %) mennyiségben (N-benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-2-(3-metil-butil)-szarkozin-metil-észtert [(XIV) általános képletű vegyület, R=CH3, R1=H, R2=(CH2)2CH(CH3)2 és R3=CH3] kapunk, mely vegyületet ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így olajat kapunk.
f) lépés
20,6 g (53,17 mmól) (N-benzil-oxi'karbonil-amino-szulfonil)-2-(3-metil-butil)-szarkozin-metil-észter 200 ml metanollal készült oldatát nitro-26géngáz-atmoszférában 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 1,5 g 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort. Az így kapott reakcióelegyet Parr-berendezésbe bemérjük, majd 3,5 órán hidrogénezzük. A katalizátort ezután Celite márkanevű szűrési segédanyagból készült rétegen kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 13,24 g (98,6 %) mennyiségben olaj formájában N-(amino-szulfonil)-2-(3-metil-2-butil)-szarkozin-metil-észtert [(VII) általános képletű vegyület, R=CH3, R1=H, r2=(CH2)2CH(CH3)2 és R3=CH3] kapunk.
g) lépés
12,28 g (48,67 mmól) N-(amino-szulfonil)-2-(3-metil-2-butil)-szarkozin-metil-észter 150 ml metanollal készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadjuk 2,1 g fémnátriumból készült nátrium-metilát (95,71 mmól) 150 ml jéghideg metanollal készült oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 25 g, a BIO-RAD cég 50W-X8 márkanéven szállított, hidrogénion-formájú ioncserélő gyantát (200-400 mesh) adunk, majd 40 percen át a reakcióelegyet állni hagyjuk és ezután szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, amikor 10,7 g (99,8 %) menynyiségben 212-214 °C olvadáspontú szilárd anyag formájában 4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(IV) általános képletű vegyület, R1=H, r2=(CH2)2CH(CH3)2 és R3=CH3] kapunk.
h) lépés
Az előző g) lépésben ismertetett módon előállított 1,1-dioxid-származékból 7,7 g-ot (34,95 mmól) metanolban 5,13 g cézium-karbonáttal reagáltatunk, majd az oldószert eltávolítjuk, és az így kapott 4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-céziumsó és 6,65 g (41,94 mmól) fenil-tio-metil-klorid dímetil-formamiddal készült szuszpenzióját 85 °C-on 17 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 300 ml jég-víz keverékbe öntjük. A vizes elegyet háromszor etil-27• « · • ·' • · »·«♦ **· ♦ » » < fc · • * ·
-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 8,15 g (70,6 %) mennyiségben olaj formájában 2-(fenil-tio-metil)-4-(3-metii-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidot [(VI) általános képletű vegyület, R1=H, r2=(CH2)2CH(CH3)2 és R3=CH3] kapunk.
i) lépés
8,15 g (24,66 mmól) 2-(fenil-tio-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához egyetlen adagban hozzáadunk 2,36 ml (29,6 mmól) szulfuril-klorídot nitrogéngáz-atmoszférában, majd az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, amikor 4,64 g (70 %) mennyiségben 59-60 °C olvadáspontú szilárd anyagként 2-(klór-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(II) általános képletű vegyület, R1=H, r2=(CH2)2CH(CH3)2, R3=CH3 θδ X’=CI] kapunk.
j) lépés
2,07 g dibenzil-foszfátból és 1,21 g cézium-karbonátból metanolban előállított, majd a metanol eltávolítása útján elkülönített dibenzil-foszfát [(III) általános képletű vegyület, A=B=benzil] céziumsó 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1 g (3,72 mmól) 2-(klór-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 60 % etil-28··<>» «·
-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 0,29 g (15 %) mennyiségben olajként 2-(dibenzil-oxi-foszfinil-oxi-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1)2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-djoxidot f(l) általános képletü vegyület, R1=H, r2=(CH2)2CH(CH3)2, R3=CH3, A=B=benzil] kapunk.
5. példa
a) lépés
A 4. példa b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 2,1 ekvivalens metil-jodidot használva 4-bróm-2-metil-2-butén helyett, illetve 2,2 ekvivalens lítium-diizopropil-amidot (LDA) használva a következő vegyület állítható elő: (CH3)2C(CO2CH3)N(CH3)(CO2tBu).
b) lépés
A 4. példa d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a 4. példa c) lépésében ismertetett módon előállított vegyület helyett az 5. példa a) lépésében ismertetett módon előállított vegyületet használva a következő vegyületet kapjuk: (CH3)2C(CO2CH3)NH(CH3)· HCl.
Az 1. példa a) - c) lépéseiben ismertetett módszerekhez hasonló módon eljárva, de az 1. példa a) lépésében alkalmazott norvalin-metil-észter-hidroklorid helyett megfelelő (XIII) általános képletü a-aminosav-észtereket használva az I. táblázatban felsorolt (IV) általános képletü vegyületek állíthatók elő.
I. táblázat (IV) általános képletü vegyületek
| A példa száma | R1 | R2 | R3 | Alkalmazott észter |
| 6. | ch3 | ch3 | ch3 | (CH3)2C(NHCH3)CO2CH3 HCl |
| 7. | CH2Ph | H | H | C6H5CH2CH(NH2)CO2CH3 HCl |
• · · · · · ·
-29Az 1. példa g) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 4-propil-1,2,5-tiadiazolídin-3-on-1,1-dioxid helyett megfelelő (IV) általános képletű vegyületeket használva a II. táblázatban felsorolt (VI) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
II. táblázat (VI) általános képletű vegyületek
| A példa száma | R1 | R2 | R3 |
| 8. | ch3 | ch3 | ch3 |
| 9. | CH2Ph | H | H |
Az 1. példa h) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 2-(fenil-tio-metil)-4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxid helyett megfelelően szubsztituált (VI) általános képletű vegyületeket használva a III. táblázatban felsorolt (II) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
Ili, táblázat (II) általános képletű vegyületek
| A példa száma | R1 | R2 | R3 | X’ |
| 10. | ch3 | ch3 | ch3 | Cl |
| 11. | CH2Ph | H | H | Cl |
Az 1. példa i) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de dietil-foszfát helyett megfelelő (III) általános képletű savakat használva, illetve 2-(klór-metil)-4-propil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid helyett - amennyiben szükséges - megfelelő (II) általános képletű vegyüle• ·
-30teket használva megfelelő, a IV. táblázatban felsorolt (I) általános képletű célvegyületek állíthatók elő.
IV. táblázat (I) általános képletű vegyületek
| A példa száma | A | B | R1 | R2 | R3 |
| 12. | CH2CH3 | CH2CH3 | ch3 | ch3 | ch3 |
| 13. | CH2CH3 | CH2CH3 | CH?Ph | H | H |
| 14. | Ph | CH3 | H | propil | ch3 |
| 15. | CH3 | CH3 | H | propil | CH3 |
16. példa
2-(Dibenzil-oxi-foszfinil-oxi-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid metanollal készült oldatát 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezve 2-(dihidroxi-foszfinil-oxi-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(I) általános képletű vegyület, R2=(CH2)CH(CH3)2, R1=H, r3=CH3, A=B=HJ kapunk.
17. példa
a) lépés
Keverés közben 7,36 ml (85 mmól) klór-szulfonil-izocianát 180 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C-on 35 perc leforgása alatt hozzáadunk 8,82 ml (85 mmól) fenil-metanolt, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezt követően 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 16,65 g (93 mmól) 2-piperidin-karbonsav-metil-észter-hidroklorid 500 ml metilén-kloriddal készült, 35,3 ml trietil-amint tartalmazó oldatát. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán keverjük, majd szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. Ezt követően a • · · ···· ····
-31 reakcióelegyet 600 ml 10 %-os vizes sósavoldatba öntjük, majd a kapott elegyet nátrium-kloriddal telítjük és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 200-200 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 31 g mennyiségben szilárd anyag formájában N-(benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-2-piperidin-karbonsav-metil-észtert [(XIV) általános képletű vegyület, R=CH3, R1=H, R2 és R3 együtt = (CH2)4-j kapunk.
b) lépés
29,8 g N-(benzil-oxi-karboníl-amino-szulfonil)-2-piperidin-karbonsav-metil-észter 300 ml metanollal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C-on hozzáadunk 1,8 g 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet Parr-berendezésbe bemérjük és 2 órán át 3,80-103 nyomáson hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyagból készült rétegen kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, gradiens-eluálást végezve 35 % és 40 % közötti mennyiségben etil-acetátot tartalmazó hexánnal. így 17 g (46 %) mennyiségben 72-74 °C olvadáspontú szilárd anyagként N-(amlno-szulfonil)-2-pÍperidin-karbonsav-metil-észtert [(VII) képletű vegyület, R=CH3, R1=H, R2 és R3 együtt = -(CH2)4-j kapunk.
c) lépés
6,05 g, 2,5 g fémnátriumból frissen készített nátrium-metilát 150 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 15 g (0,067 mmól) N-(amino-szulfonil)-2-piperidin-karbonsav-metfl-észter 100 ml metanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, BIO-RAD cégtől 50WX8 márkanévén beszerezhető, hidrogénion-formájú ioncserélő gyantával semlegesítjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, amikor 14,4 •··· ···
-32g mennyiségben 1 ,2,5-tiadiazo,o[2,3-a]-3,3a,4,5,6,7-hexahidro-piridin-3-on-1,1-dioxidot [(IV) általános képletű vegyület, R^=H, R2 és R^ együtt = -(CH2)4-] kapunk.
d) lépés
10,0 g (52,6 mmól) 1,2,5-tiadiazolo[2,3-a]-3,3a,4,5,6,7-hexahidro-piridin-3-on-1,1-dioxid 400 ml toluol,al készült szuszpenziójához hozzáadunk 10,84 g (68,4 mmól) feni,-tio-meti,-kloridot és 1,69 g tetrabutil-ammónium-bromidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 25 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva, így 12,83 g (78 %) mennyiségben olaj formájában 2-(fenil-tio-metil)-1,2,5-tiadiazoloP.S-aj-S.SaAS.ej-hexahidro-piridin-S-on-l ,1-dioxidot [(VI) általános képletű vegyület, R1=H, R2 és R3 együtt = -(CH2)-] kapunk.
e) lépés g 2-(fenil-tio-metil)-1 ^.S-tiadiazolo^.S-aj-S.Sa^.ö.öJ-hexahidro-piridin-3-on-1,1-dioxid 250 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 4,63 ml szulfuril-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 200 ml hexánban 2 órán át eldörzsöljük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd hexánnal mossuk. így szárítás után 8,1 g (88%) mennyiségben 124-125,5 °C olvadáspontú szilárd anyagként 2-(klór-metil)-1,2,5-tiadiazolo[2,3-a]-3,3a,4,5,6,7-hexahidro-piridin-3-on-1,1-dioxidot [(II) általános képletű vegyület, X-CI, R1=H, R2 és R3 együtt = -(CH2)4-] kapunk.
f) lépés
1,02 g (60,62 mmól) dieti,-foszfát [(III) általános képletű vegyület, A=B=etil] és 0,67 g (6,63 mmól) trietil-amin 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1 g (4,42 mmól) 2-(k,ór-33-metil)-1,2,5-tiadiazolo[2,3-aj-3,3a,4,5,6,7-hexahidro-piridin-3-on-1,1dioxidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk és ezután lehűtjük. A reakcióelegyet ezt követően szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 0,3 g (22 %) mennyiségben olajként 2-(dietoxi-foszfinil-oxi-metil)-1,2,5-tiadiazolo[2,3-aj3,3a,4,5,6,7-hexahidro-piridin-3-on-1,1-dioxidot [(I) általános képletű vegyület, A=B=etil, R“1=H, R^ és R3 együtt = -(CH2)4-j kapunk.
A találmány szerinti vegyületek közül néhány reprezentatív vegyülettel végzett kísérleteink azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal bírnak. Közelebbről megállapítható, hogy gátolják a szerin-proteázok, különösen a humán leukocita-elasztáz aktivitását, így felhasználhatók különböző degeneratív megbetegedések, például kötőszöveti gázgyülem, reumás ízületi gyulladás, hasnyálmirigy-gyulladás, cisztás rostos elfajulás, krónikus hörgőgyulladás, felnőttkori légzőszervi distressz-szindróma, gyulladásos bélbetegség, övsömör, inpetigoneonatorum, fogkörüli megbetegedés és alfa-1-antitripszin hiánybetegség kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek közül néhány reprezentatív vegyület farmakológiai tulajdonságait a következő hagyományos in vitro biológiai kísérleti módszerrel demonstrálhatjuk.
A kísérleti vegyületet (inhibitort) feloldjuk dimetil-szulfoxidban egy fiolában, így olyan inhibitor-törzsoldatot állítva elő, amelyben a koncentráció 200 μΜ és 1000 μΜ közötti. Az inhibitor-törzsoldatot ezután 1:4, 1:16 és 1:64 arányokban hígítjuk az 1., 2. és 3. számú kísérleti fiolákban, mely fiolák egyébként 2,4 ml puffer-oldatot [50 mN N-(2-hidroxi-etil)-piperazin-N’-(2-etán-szulfonsav)/NaOH és 500 mM NaCI tartalmú, illetve 25 °C értéken pH-értéke 7,8] tartalmaznak. Ezt követően mindegyik fiolában az össztérfogatot 3,2 ml-re állítjuk be dimetil-szulfoxiddal. Ezután az 1. szá-34mú kísérteti fiolából 70 μΙ, 50 μΙ, 35 μΙ és 25 μΙ inhibitor-oldatot 96 lyukú mikrotiter-lemez első négy lyukába bemérünk, majd mindegyik lyukban a végtérfogatot 90 μΙ-re beállítjuk 25 %-os, dimetil-szulfoxiddal készült puffer-oldattal. A 2. és 3. kísérleti fiolákban az inhibitor-oldatot hasonló módon kezeljük, majd az 5-12. lyukakba töltjük, miáltal összesen 12 különböző inhibitor-koncentrációt állítunk be. 4 további lyukba (a 13-16. lyukak) 90 μΙ 25 %-os dimetil-szulfoxiddal készült, de inhibitort nem tartalmazó puffer-oldatot mérünk be kontroll céljából. Ezt követően mind a 16 lyukba bemérünk 150-150 μΙ szubsztrát-oldatot [úgy állítjuk elő, hogy 19,5 ml puffer-oldathoz hozzáadunk 500 μΙ humán-leukocita-elasztáz (HLE) szubsztrát MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA-t (18,7 mM dimetil-szulfoxidban)]. Mindegyik lyukban az így elkészített elegyet alaposan összekeverjük.
A 96-lyukú mikrotiter-lemezt ezután “Microplate Reader 89818A” típusú spektrométerbe helyezzük, majd egyidejűleg mind a 16 lyukba bemérünk 110 μΙ olyan enzim-oldatot, amelyet a következőképpen állítunk elő: szcintillációs fiolában 20 mg borjúszérum-albumint Vortex-keverővel enyhén keverünk, majd 5 μΙ HLE-törzsoldatot (1 mg/ml koncentrációjú ionmentes vízben oldva) adagolunk. A lyukakban az elegyeket ezután ismét alaposan összekeverjük, majd az időfüggő abszorbancia-adatokat 410 nanométeren rögzítjük mindaddig, míg a kísérlet teljessé nem válik. Megjegyezzük, hogy bár ez a kísérleti módszer manuálisan végrehajtható, előnyös automatizáltan végrehajtani Hewlett Packard MicroAssay System Robot típusú berendezést alkalmazva.
Ha az abszorbancia-értékeket az idő függvényében ábrázoljuk, akkor felrajzolhatjuk azt a görbét, amely jellemző a végső állandósult reakciósebességekre (VF). Ha az Elsevier cég szoftver részlege által szállított ENZFITTER programot használjuk, akkor a 4 kontrollvizsgálatnál ([l]=0) a reakció lefutására jellemző görbék lineáris regressziós kiértékelésével
-35• ··· megállapíthatók az enzimreakció sebességi értékei inhibitor távollétében (Vo), melyeket átlagolunk egyetlen rögzített érték kiszámítása céljából. A ^egysége: nM) a következőképpen határozzuk értéket a Vo/VF értékkel, amelynek eredKi inhibiciós konstanst [I meg: egybevetjük 1Vp/Vo ményeképpen a következő lineáris görbét kapjuk: esés =Ki ahol [S] a szubsztrát koncentrációja és Km a Michaelis-állandó.
A V. táblázatban azokat az értékeket adjuk meg, amelyeket a találmány szerinti vegyületek humán leukocita elasztáz inhibitáló aktivitásával kapcsolatban kaptunk.
V. táblázat
| A példa száma | Kf (nM) |
| 1(i) | 2 |
| 2(i) | 680 |
| 3(f) | 25 |
| 4(j) | 1,5 |
| 17(f) | 500 |
A találmány szerinti vegyületek a gyógyszergyártási gyakorlatból jól ismert módszerekkel alakíthatók olyan gyógyászati készítményekké, amelyek hatóanyagként tehát valamely találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák egy vagy több fiziológiailag elfogadható szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt. A találmány szerinti gyógyászati készítmények elkészíthetők orális beadás céljából szilárd vagy folyékony halmazállapotban, illetve előállítható parenterális, topikális vagy aeroszollal való inhalálásra alkalmas formában.
-36Az orális beadásra alkalmas szilárd halmazállapotú készítmények közé tartoznak sajtolt tabletták, pilulák, porok és granulák. Az ilyen szilárd halmazállapotú készítményekben a hatóanyagot összekeverjük legalább egy közömbös hígítóanyaggal, például keményítővel, kalcium-karbonáttal, szacharózzal vagy laktőzzal. Ezek a készítmények tartalmazhatnak további segédanyagokat a közömbös hígítóanyagon túlmenően, így például csúsztatókat, például magnézium-sztearátot vagy talkumot.
Az orális beadásra alkalmas folyékony halmazállapotú készítmények közé tartoznak gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek, amelyek szokásos közömbös folyékony halmazállapotú hígítóanyagokat, például vizet vagy cseppfolyós paraffint tartalmazhatnak. A közömbös hígítóanyagon túlmenően az ilyen készítmények tartalmazhatnak egyéb segédanyagokat, például nedvesítő- és szuszpendálószereket, valamint ízesítőszereket, édesítőszereket, illatosító szereket és konzerválószereket. A találmány értelmében előállíthatunk orális beadásra alkalmas kapszulákat is, például zselatinkapszulákat, amelyek a hatóanyagon kívül adott esetben hígító- vagy egyéb segédanyagokat is tartalmazhatnak.
A parenterális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények közé tartoznak steril vizes, vizes-szerves és szerves oldatok, szuszpenziók és emulziók. A szerves oldószerekre vagy szuszpendálószerekre példaképpen megemlíthetjük a propilén-glikolt, polietilén-glikolt, növényi olajokat (például az olívaolajat) és injektálható szerves észtereket (például az etil-oleátot). Ezek a készítmények tartalmazhatnak egyéb segédanyagokat, például stabilizálószereket, konzerválószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket és diszpergálószereket.
A topikális beadásra vagy aeroszolos inhalálás útján való alkalmazásra alkalmas készítmények közé tartoznak az olyan készítmények, amelyek a hatóanyagot oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák gyógyá-37szatilag elfogadható hordozóanyagban, például vízben, vizes alkoholban, glikolban, olajos oldatban vagy olaj-a-vízben típusú emulzióban.
Kívánt esetben a találmány szerinti vegyületekkel előállíthatunk lassú hatóanyag-leadású vagy célzott hatóanyag-leadású gyógyászati készítményeket, e célra polimer-mátrixokat, líposzómákat és mikroszemcséket használva.
A találmány szerinti gyógyászati készítményben a hatóanyag menynyisége alkalmazott dózistól függően változhat. Egy konkrét beteg esetében a beadandó dózist az orvos számos tényező alapján választja meg. Ilyen tényezők lehetnek például a beadás módja, a kezelés időtartalma, a beteg mérete és fizikai állapota, a konkrét hatóanyag hatékonysága és a beteg reakciója erre a hatóanyagra. így az orvos a hatásos dózismennyiséget egy adott hatóanyag esetében a felsorolt kritériumok figyelembevételével, illetve legjobb tudása alapján állapíthatja meg.
Claims (22)
- Szabadalmi igénypontok;1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik, valamint - ha léteznek ilyenek - egyes enantiomerjeik és racém elegyeik - az (I) általános képletbenR1 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alkilcsoport;r2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alkílcsoport;r3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy r2 és R3 együtt -(CH2)n- általános képletű csoportot alkot, és az utóbbi képletben n értéke 3 vagy 4;X jelentése oxigén- vagy kénatom; ésA és B egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkil-, fenil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alkilcsoportot jelent
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncújalkilcsoport.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol R^ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncű alkilcsoport; R^ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R2 és R^ együtt -(CH2)rr általános képletű csoportot, továbbá A és B egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alkilcsoportot jelent.
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol A és B jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alkilcsoport.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol A és B egymástól függetlenül etil- vagy benzilcsoportot jelent, R2 jelentése hidrogénatom vagy « · ···« · ·· · • · · · « · · ······ · ··-39rövid szénláncú alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy R2 és R3 együtt -(CH2)4- képletű csoportot alkot.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol R*í jelentése hidrogénatom vagy propil-, izopropil- vagy 3-metil-butilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy propil-, izopropil- vagy 3-metil-butilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy R2 és R3 együtt -(CH2)4- csoportot alkot.
- 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek közül a 2-(dietoxi-foszfinil-oxi-metil)-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid.
- 8. A 6. igénypont szerinti vegyületek közül a 2-(dibenzil-oxi-foszfinil-oxi-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxid.
- 9. Gyógyászati készítmény, célszerűen degeneratív megbetegedések kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként proteolitikus enzimet hatékonyan gátló mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy - ha létezik ilyen enantiomerjét vagy racém elegyét - a képletbenR1 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alki lesöpört;R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alkilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R2 és R3 együtt -(CH2)rr általános képletű csoportot alkot, és az utóbbi képletben n értéke 3 vagy 4;X jelentése oxigén- vagy kénatom; ésA és B egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkil-, fenil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alkilcsoportot jelent tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
- 10. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az (I) általá-40• · * * · J » · • · « · • ··· · • · · · • » · · · · · nos képletben A és B egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkil-, fenil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alkilcsoportot jelent, R1 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R2 és R3 együtt -(CH2)náltalános képletű csoportot jelent.
- 11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az (I) általános képletben A és B jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alkilcsoport.
- 12. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az (I) általános képletben A és B egymástól függetlenül etil- vagy benzilcsoportot jelent, R1 jelentése hidrogénatom vagy propil-, izopropil- vagy 3-metil-butilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy propil-, izopropil- vagy 3-metil-butilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy R2 és R3 együtt -(CH2)4- csoportot alkot.
- 13. A 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a hatóanyag 2-(dietoxi-foszfinil-oxi-metil)-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxid.
- 14. A 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a hatóanyag 2-(dibenzil-oxi-foszfinil-oxi-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid.
- 15. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, valamint - ha léteznek ilyenek - egyes enantiomerjeik és racém elegyeik - az (I) általános képletbenR1 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alkilcsoport;R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alkilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy-41 r2 és R3 együtt -(CH2)rr általános képletű csoportot alkot, és az utóbbi képletben n értéke 3 vagy 4;X jelentése oxigén- vagy kénatom; ésA és B egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkil-, fenil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alkilcsoportot jelent .alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításában.
- 16. A 15. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (I) általános képletben A és B egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkil-, fenil- vagy fenil-(rövid szénláncú)a,kilcsoportot jelent, R-* jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R2 és R3 együtt -(CH2)n- általános képletű csoportot jelent.
- 17. A 16. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (I) általános képletben A és B jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú)alkilcsoport.
- 18. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (I) általános képletben A és B egymástól függetlenül etil- vagy benzilcsoportot jelent, jelentése hidrogénatom vagy propil-, izopropil- vagy 3-metil-butilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy propil-, izopropil- vagy 3-metil-butilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy R2 és R3 együtt -(CH2)4- csoportot alkot.
- 19. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a hatóanyag 2-(dietoxi-foszfinil-oxi-metil)-4-propil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid.
- 20. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a hatóanyag 2-(dibenzil-oxi-foszfinil-oxi-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid.
- 21. A 15. igénypont szerinti alkalmazás kötőszöveti gázgyülem, reu-42más ízületi gyulladás, hasnyálmirigy-gyulladás, cisztás rostos elfajulás, krónikus hörgőgyulladás, felnőttkori légzőszervi distressz-szindróma, gyulladásos bélbetegség, övsömör, inpetigoneonatorum, fogkörüli megbetegedés és alfa-1-antitripszin hiánybetegség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításában.
- 22. A 21. igénypont szerinti alkalmazás kőtőszöveti gázgyülem, cisztás rostos elfajulás, krónikus hörgőgyulladás és légzőszervi distresszszindróma kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításában.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/348,411 US5541168A (en) | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Substituted 2-(phosphinyloxymethyl)-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT78043A true HUT78043A (hu) | 1999-07-28 |
Family
ID=23367928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9900832A HUT78043A (hu) | 1994-12-02 | 1995-11-30 | 2-(Foszfinil-oxi-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó, degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5541168A (hu) |
| EP (1) | EP0794956A4 (hu) |
| JP (1) | JP2001520626A (hu) |
| CN (1) | CN1173179A (hu) |
| AU (1) | AU704233B2 (hu) |
| CA (1) | CA2205950A1 (hu) |
| FI (1) | FI972310A (hu) |
| HU (1) | HUT78043A (hu) |
| MX (1) | MX9704035A (hu) |
| NO (1) | NO972450D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ297344A (hu) |
| WO (1) | WO1996016970A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6420401B1 (en) | 1997-08-22 | 2002-07-16 | Wichita State University | 1,2,5, thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives |
| GT200000203A (es) | 1999-12-01 | 2002-05-24 | Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas. | |
| EP1594497B1 (en) * | 2002-12-30 | 2009-05-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfhydantoins as phosphate isosteres for use as phosphatase inhibitors in the treatment of cancer and autoimmune disorders |
| CN113372368B (zh) * | 2020-03-09 | 2022-04-12 | 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 | 一种弹性蛋白酶抑制剂前药及其用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5236917A (en) * | 1989-05-04 | 1993-08-17 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
| DE4141218A1 (de) * | 1991-12-13 | 1993-06-17 | Luitpold Werk Chem Pharm | Thiadiazincarbonsaeureamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| US5378720A (en) * | 1991-12-19 | 1995-01-03 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
| AU668694B2 (en) * | 1991-12-19 | 1996-05-16 | Sanofi-Synthelabo | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
| US5296496A (en) * | 1991-12-27 | 1994-03-22 | Sterling Winthrop Inc. | 2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
| US5187173A (en) * | 1991-12-27 | 1993-02-16 | Sterling Winthrop Inc. | 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
-
1994
- 1994-12-02 US US08/348,411 patent/US5541168A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-11-30 CN CN95197438A patent/CN1173179A/zh active Pending
- 1995-11-30 MX MX9704035A patent/MX9704035A/es unknown
- 1995-11-30 EP EP95940884A patent/EP0794956A4/en not_active Withdrawn
- 1995-11-30 AU AU42485/96A patent/AU704233B2/en not_active Ceased
- 1995-11-30 HU HU9900832A patent/HUT78043A/hu unknown
- 1995-11-30 CA CA002205950A patent/CA2205950A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-30 JP JP51905896A patent/JP2001520626A/ja active Pending
- 1995-11-30 WO PCT/US1995/015565 patent/WO1996016970A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-11-30 NZ NZ297344A patent/NZ297344A/en unknown
-
1997
- 1997-05-29 NO NO972450A patent/NO972450D0/no unknown
- 1997-05-30 FI FI972310A patent/FI972310A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO972450L (no) | 1997-05-29 |
| JP2001520626A (ja) | 2001-10-30 |
| NZ297344A (en) | 1998-11-25 |
| EP0794956A1 (en) | 1997-09-17 |
| FI972310A (fi) | 1997-07-21 |
| EP0794956A4 (en) | 1998-02-11 |
| MX9704035A (es) | 1998-02-28 |
| US5541168A (en) | 1996-07-30 |
| CN1173179A (zh) | 1998-02-11 |
| AU704233B2 (en) | 1999-04-15 |
| NO972450D0 (no) | 1997-05-29 |
| FI972310A0 (fi) | 1997-05-30 |
| CA2205950A1 (en) | 1996-06-06 |
| WO1996016970A1 (en) | 1996-06-06 |
| AU4248596A (en) | 1996-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT77086A (hu) | 2-(Heterociklusos oxi- és tio-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó, degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények | |
| US5512576A (en) | 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof | |
| US5556909A (en) | Substituted 2-arylcarbonyloxymethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives and compositions and method of use thereof | |
| MXPA97004034A (en) | Derivatives and compositions of 1,1-dioxido of 2-arilcarboniloximethyl-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona substituted and method of | |
| Ashton et al. | Renin inhibitors containing C-termini derived from mercaptoheterocycles | |
| HUT78043A (hu) | 2-(Foszfinil-oxi-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó, degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények | |
| AU704858B2 (en) | 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-pyridyl)-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof | |
| MXPA97004035A (es) | 1,1-dioxidos de 2-(fosfiniloximetil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona substituidos y composiciones y metodo de uso de los mismos | |
| MXPA97004036A (es) | 1,1-dioxidos y composiciones de 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-piridil)-1,2,5-thiadizaolidin-3-ona y metodo de uso | |
| JPH11180958A (ja) | 新規アミン誘導体 | |
| FR2845993A1 (fr) | Composes pharmaceutiques inhibiteurs specifiques de la pde5 du muscle lisse, compositions pharmaceutiques les contenant et utilisations therapeutiques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee |