MXPA97004035A - 1,1-dioxidos de 2-(fosfiniloximetil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona substituidos y composiciones y metodo de uso de los mismos - Google Patents

Abstract

1,1-Dióxidos de 2-(fosfiniloximetil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona, composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos para el tratamiento de enfermedades degenerativas que los emplean.

Description

1,1-DIOXIDOS DE 2-(FOSFINILOXIMETIL)- l,2,5-TIADIAZOLIDIN-3^0MA SUBSTITUIDOS Y COMPOSICIONES Y MÉTODO DE USO DE LOS MISMOS. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN (a) Cnipo fifi la Invención La invención se relaciona a 1,1-dióxidos de 2-(fosfiniloximetil)-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona, a composiciones farmacéuticas que los contienen y al método de uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades degenerativas. (b) Declaración de Descripción de Información La inhibición de enzimas proteolíticae por reactivos no tóxicos es útil en el tratamiento de desordenes degenerativos tales como enfisema, artritis reumatoide y pancreatitis, en donde la proteólisis es un elemento substantivo. Los inhibidores de proteasas se emplean ampliamente en investigación bio-médicas. Las serina proteasaß son la clase más ampliamente distribuida de enzimas proteollticas. Algunas serina proteasas se caracterizan como tipo quimotripsina o tipo elastasa con base en su especificidad de substrato. Las enzimas quimotripsina y tipo quimotripsina normalmente rompen enlaces péptido en proteínas, en un sitio en el cual el residuo amino ácido en el lado carboxilo, típicamente es Trp, Tyr, Phe, Met, Leu u otro residuo amino ácido que contiene cadenas laterales alquilo grandes o aromáticas. Las enzimas elastasa y tipo elastasas normalmente rompen enlaces péptido en un sitio en el cual el residuo araino ácido en el lado carboxilo del enlace es típicamente Ala, Val, Ser, Leu u otros amino ácidos similares más pequeños . Tanto las enzimas tipo quimotripsina y tipo elastasa se encuentran en leucocitos, células de mama (mast) , y jugo pancreático en organismos superiores y se secretan por muchos tipos de bacterias, levaduras y parásitos . Cha, Biochem. Pharmacol., 1975, 24, 2177-2185, discute enfoques cinéticos al estudio del enlace de inhibidores con macro moléculas, tales como enzimas y métodos para determinación de parámetros tales como las constantes de inhibición, velocidades de reacción y concentraciones de enzima ligada y no ligada. Groutas y colaboradores . , Bioche ical and Biophysical Research Communications 1994, 198(1), 341-349, describe compuestos de la fórmula: en donde Rx es H, metilo, bencilo, CH2C00t-Bu o CHaCOOBzl y su actividad inhibitoria in vitro contra leucocito elastasa humana. Muller y DuBois, J. Org. Chem. 19_S£, 54, 4471-4473 describen compuestos de la fórmula: en donde R es H, CH3, bencilo o (CH_.)SCH3. Los compuestos se probaron para actividad de sabor dulce y se encontró que no son dulces o no tienen potencias de dulzura inferiores a 10 veces de sacarosa. Lee y colaboradores, J. Org. Chem. 1989f 54, 3077-3083 describen la síntesis de compuestos de la fórmula: en donde R es fenetilo, fenilo o l-naftilo. No se describe utilidad para estos compuestos. Lee y Kohn, Journal of Pharmaceutical Sciences 1990 f 79(8), 716-718, describen compuestos de la fórmula: en donde * es fenetilo, fenilo o l-naftilo y R», es hidrógeno, o R, y R«, ambos son fenilo. Los compuestos se probaron para actividad anticonvulsiva y tres de los cuatro compuestos se encontró que son carentes de actividad anticonvulsiva. Hane acker y colaboradores, Arch. Pharm. 1993, 326, 497-498 describen la síntesis de compuestos de la fórmula: en donde R es CH2CH(CH3)2, ciclopropilmetilo, CHjPh, (CH2)2Ph, 2-furanilmetilo, 1-naftilmetilo, o 3-indoliletilo. UnterhaIt y Hanewacker, Arch. Pharm. 1988 , 321, 375-376 describen la síntesis de compuestos de la fórmula: en donde R is hidrogeno, metilo, isopropilo, CH2CH(CH3)2 o bencilo. Sin indicación de utilidad. Unterhalt y Hanewacker, Arch. Pharm. 1988 f 321, 749-751 describen la síntesis de compuestos de la fórmula: - i en donde R=CH3, RX=H y R2=3-indolilmetilo; R=CH3, R^H, y R^fenilo; R=C2Hs, R^H, y R^fenilo; R=isopropilo, R^H, y R=fenilo; R=metilo, Rx=CH30(0)CCH2, y R2=H; R=CH3, y R=C2HS, ^R^CHa. Aouf y colaboradores, Tetrahedron Letters 1991, 32(45), 6545-6546 describen la síntesis de 1,1-dióxido de 4-fenilmetil-l , 2 ,5-tiadiazolidin-3-ona. Dewynter y colaboradores, Tetrahedron 1993 , 49(1), 65-76 describen la síntesis de compuestos de la fórmula: en donde R es CH2Ph o CH2CH ( CH2 ) ( C2HS ) Dunlap y colaboradores, en la Patente de los E.U.A. No. 5,236,917, otorgada en agosto 17 de 1993, describe una serie de derivados de sacarina 2-substituida tales como 4- ( 1-metiletil ) -2- [ ( 3-oxo-l , 2 , 5-tiadiazolidin-2-il)metil ]-l , 2-benzisotiazol-3 (2H)-ona S,S,l,l-tetraóxido, 2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) sacarina y diversos derivados 2-halometil sacarina, que se declaran útiles en el tratamiento de en ermedades degenerativas. Strasser y colaboradores, en la Solicitud de Patente Alemana DE 4141218, publicada en junio 17 de 1993, describen una serie de derivados 1,1-dióxido de tiadiazolidin-3-ona, como intermediarios en la síntesis de diversas l,l-dioxo-[l,2,6] tiadiazincarboxamidas, que se declaran potencialmente útiles como an lgésicos, antipiréticos e inhibidores de inflamación. Desai y colaboradores, en su patente de los E.U.A. No. 5,187,173, otorgada en febrero 16, 1993, describen una serie de 2-sacarinilmetil, 4,5,6,7-tetrahidro-2-sacarinilmetil y 4 , 7-puenteado alquileno-4,5,6,7-tetrahidro-2-sacarinilmetil fosfatos, dfosfonatos y fosfinatos que se declaran como útiles en el tratamiento de enfermedades degenerativas. Una descripción similar se encuentra en la patente de los E.U.A. No. 5,296,496, presentada en marzo 22, 1994. CQMPEMPIQ DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona a un compuesto de la fórmula I: I en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, o fenil-alquil-inferior; Ra es hidrógeno, alquilo inferior, o fenil-alquil-inferior; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; o R2 y R3 juntos son -(CH2)n- en donde n es 3 o 4; y A y B independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o fenilo-alquilo inferior; o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; o cuando aplique, un enantiómero o una mezcla racémica del mismo. Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de serina proteasas, específicamente leucocito elastasa humana y de esa manera son útiles en tratamiento de condiciones de enfermeda degenerativa tales como enfisema, artritis reumatoide, pancreatitis, fibrosis cística, bronquitis crónica, síndrome de tensión respiratoria de adulto, enfermedad de intestinal inflamatoria, psoriasis, penfigoide bulosa, enfermedad periodontal, y deficiencia de alfa-1-antitripsina. Compuestos preferidos de la fórmula I anteriores son aquellos en donde R1 es hidrógeno o alquilo-inferior; R2 es hidrógeno o alquilo-inferior; R3 es hidrógeno o alquilo-inferior; o R2 y R3 juntos son -(CH2)n- y A y B independientemente son hidrógeno, alquilo inferior o fenilo-alquilo inferior. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I anterior son aquellos en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; o R2 y R3 juntos son -(CH2)n-y A y B independientemente son alquilo inferior o fenilo-alquilo inferior. Especies preferidas de la fórmula I anterior son 1 , 1-dióxido de 2- (dietoxifosfinilmetil)-4-propil-5-metil-1 , 2 , 5-tiadiazol idin-3 -ona y 1 , 1-dióxido de 2-(dibenzziloxifosfiniloximetil)-4- (3-metilbutil)-5-metil-1,2, 5-tiadiazolidin-3-ona. La invención además se relaciona a una composión farmacéutica para tratamiento de enfermedades degenerativas, que comprende un portador, adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable junto con una cantidad inhibitoria de enzima proteolítica efectiva de un compuesto de la fórmula I. Descripción Detallada Inclusive de Modalidades Preferidas El término alquilo inferior como se emplea aquí, significa cadenas hidrocarburo lineales o ramificadas que tienen 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono y de esta manera incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, 3-metilbutilo; n-pentilo y semejantes. El término halógeno o haluro como se emplea aquí significa cloro, bromo, yodo y flúor. El sistema de numeración empleado a través de esta especificación se ilustra en el sistema de anillo que se muestra a continuación. Este sistema de anillo se nombra en la literatura química como 1,1-dióxido de 1,2, 5-tiadiazolidin-3-ona. La síntesis de los compuestos de la invención puede establecerse como se ilustra en el esquema A: SgQTOMA A Un derivado 1,1-dióxido de 2-halometil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona convenientemente substituido de la fórmula II en donde X' es halógeno, de preferencia cloro, en un solvente orgánico conveniente, es decir cloruro de metileno, se trata con un exceso de un ácido de la fórmula III en la presencia de una base, es decir trietilamina, opcionalmente en la presencia de una cantidad catalítica de un haluro de tetraalquil amonio, de preferencia bromuro de tetrabutil amonio, a una temperatura en la gama de aproximadamente temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado, de preferencia al punto de ebullición del solvente empleado, para dar por resultados los compuestos de la fórmula I. De manera alterna, los compustos de la fórmula I pueden prepararse al reaccionar un derivado 1,1,-dióxido de 2-halometil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona de la fórmula II con una sal de metal alcalino de un compuesto de la fórmula II con una sal de metal alcalino de un compuesto de la fórmula III, de preferencia la sal de cesio (preparada por la reacción de u nco puesto de la fórmula III con un carbonato de metal alcalino, tal como carbonbato de cesio), en un solvente orgánico conveniente, tal como dimetilformamida, a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente.

Transformaciones químicas simples que son convencionales y bien conocidas por aquellos con destreza en la especialidad de química, pueden utilizarse para realizar cambios en los grupos funcionales de los compuestos de la fórmula I. Por ejemplo, la desbencilación catalítica de grupos benciloxifosfinilo, para dar por resultado los correspondientes grupos hidroxifosfinilo. Se apreciará que los compuestos de la fórmula I poseen un átomo de carbono asimétrico en la posición C4 del anillo l,l,dióxidol-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona y de esta manera son capaces de existir como enantiómeros. A menos que de otra forma se especifique aquí, la invención se pretende que se extienda a cada una de las enantioraéricas incluyendo los racematos. En algunos casos, puede haber ventajas, es decir mayor potencia, de utilizar un enantiómero particular cuando se compara con el otro enantió ero o el raceraato en el tratamiento de enfermedades degenerativas y estas ventajas pueden determinarse fácilmente por aquellos con destreza en la especialidad. Los enantíómeros separados pueden sintetizarse de materiales de partidas quirales o los racematos pueden resolverse por procedimientos convencionales que son bien conocidos en la técnica de química tales como comatografía quiral, cristalización fraccional de sales diasteroméricas y semejantes.

Los compuestos de la fórmula I son útiles tanto en la forma base libre como en la forma de sales de adición de ácido, y arabas formas están dentro del objetivo de la invención. Las sales de adición de ácido a menudo son una forma más conveniente de uso; y en la práctica, el uso de la forma sal inherentemente representa usar la forma base. Los ácidos que pueden emplearse para preparar las sales de adición de ácido incluyen de preferencia aquellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es sales cuyos aniones son relativamente inocuos al organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de manera tal que las propiedades benéficas inherentes en la base libre no se vician por efectos secundarios adjudicables a los aniones. Al practicar la presente invención es conveniente el usar la forma de base libre o hidrocloruro, fu arato, toluen sulfonato, metansulfonato o sales maleato. Sin embargo, otras sales farmacéuticamente aceptables apropiadas dentro del alcance de la invención, son aquellas derivadas de otros ácidos minerales y ácidos orgánicos. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos se preparan por procedimientos standard bien conocidos en la técnica que incluyen, pero no están limitados a ellos, disolver la base libre en una solución de alcohol acuos que contiene el ácido apropiado y aislar la sal al evaporar la solución, o al reaccionar la base libre y un ácido en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o se precipita con un segundo solvente orgánico o puede obtenerse por concentración de la solución. Aunque sales medicinalmente aceptables de los compuestos básicos se prefieren, todas la sales de adición de ácido están dentro del objetivo de la presente invención. Todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la fórmula base libre, incluso si la sal particular per se se desea solo como un producto intermedio tal como por ejemplo cuando la sal se forma para propósitos de purificación o identificación o cuando se emplea como un intermediario para preparar una sal medicinalmente aceptable, por ejemplo por procedimientos de intercambio de iones. Los 1,1-dióxidos de 2-halometil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona susbstituido convenientemente de la fórmula II que se requieren para la síntesis de los compuestos de la fórmula I, pueden prepararse como se ilustra en el esquema B: ESQUEMA B II Un 1,1-dióxido de 1 , 2 , 5-tiadiazolidin-3-ona convenientemente substituido de la fórmula IV o su sal de amonio, o su sal de cesio (preparada por el tratamiento de un compuesto de la fórmula IV en un solvente alcanol-inferior, es decir metanol con carbonato de cesio a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente) en un solvente orgánico conveniente tal como tolueno, o dimetilformamida, se trata con un exceso de un halometil fenil sulfuro, en donde X es un halógeno, de preferencia cloro, en la presencia de una cantidad catalítica de un haluro de tetra-alquilo inferior-amonio tal como bromuro de tetrabutilamonio (hay que notar sin embargo que el uso de haluro de tetra-alquilo inferior amonio es opcional cuando la sal de cesio del compuesto de la fórmula IV se utiliza) a una temperatura en la gama de aproximadamente la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado, de preferencia al punto de ebullición del solvente empleado, para dar por resultado los compuesto de la fórmula VI. El compuesto de la fórmula VI puede tratarse con un exceso de un haluro sulfurilo de la fórmula S02X2, en donde X es un halógeno, de preferencia cloro, en un solvente orgánico conveniente tal como cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente para dar por resultados los compuestos de la fórmula II. Los 1,1,dióxidos de l,2,5-tiadiazolidin-3-ona convenientemente substituidos de la fórmula IV pueden prepararse, como se muestra en el esquema C: VII IV Un compuesto de la fórmula convenientemente substituido de la fórmula VII en donde R es alquilo inferior, en un solvente apropiado alcanol-inferior, tal como metanol, se trata con un exceso de un alcóxido-inferior de metal alcalino; es decir metóxido de sodio, a una temperatura en la gama de aproximadamente la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado, sigiendo el tratamiento, con una fuente de protón tal como resina de intercambio de iones H*, BIO-RAD*™ 50 -X8, da por resultado los compuesto de la fórmula IV. En forma alterna, cuando se desean los compuestos de la fórmula IV en donde R3 es un alquilo inferior, se puede proceder como se ilustra en el esquema D. ESQUEMA P IV IX Un compuesto de la fórmula IV en donde R3 es hidrógeno, se trata con un exceso de haluro de bencilo de la fórmula VIII, en donde X' es un halógeno, de preferencia bromuro, de preferencia en un solvente orgánico conveniente, es decir tolueno, dimetilformamida, o una mezcla de los mismos, en la presencia de una cantidad catalítica de un haluro de tetra alquilo ipferior-amonio, de preferencia bromuro de tetra butil amonio, a una temperatura en la gama de aproximadamente la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente o mezclas de solventes empleados, para dar los compuestos de la fórmula IX. Los compuestos de la fórmula IX luego pueden tratarse con un exceso de un agente alquilante (R3X') de la fórmula X, en donde R3 es alquilo inferior y X' es un halógeno, de preferencia yodo, en un solvente orgánico conveniente tal como tetrahidrofurano en la presencia de un exceso de una base tal como ter-butóxido de potasio, a una temperatura en la gama de aproximadamente 0°C al punto de ebullición del solvente empleado, de preferencia a una temperatura en la gama de aproximadamente 0*C hasta el punto de ebullición del solvente empleado, de preferencia a una temperatura en la gama de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente la temperatura ambiente, para dar un compuesto de la fórmula XI. El compuesto de la fórmula XI luego puede desbencilarse por tratamiento con un exceso de un donador de hidrógeno apropiado, de preferencia formiato de amonio, en la presencia de un catalizador apropiado, de preferencia paladio sobre carbón, en solvente alcanol inferior conveniente, tal como metanol, a una temperatura en la gama de aproximadamente temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado, de preferencia a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente para dar los compuestos de la fórmula IV en donde R3 es alquilo inferior.

Los compuestos de la fórmula VII, que se requieren para la síntesis de los compuestos de la fórmula IV, pueden preararse como se ilustra en el Esquema E: VII Un isocianato de halosulfonilo de la fórmula XII, en donde X es un halógeno, de preferencia cloro, se trata con un exceso de un alfa-amino ácido éster de la fórmula XIII, en donde R es alquilo inferior y X" es un halógeno, de preferencia cloro, y un exceso de alcohol bencílico, en la presencia de un exceso de una base, tal como trietilamina, en un solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno, a una temperatura en la gama de aproximadamente -10ßC a hasta aproximadamente temperatura ambiente, para dar por resultado un compuesto de la fórmula XIV (hay que notar si se desea, que el alfa-amino ácido éster puede emplearse como el reactivo limitante en vez del halosulfonilo isocianato). El compuesto de la fórmula XIV luego puede hidrogenarse a una presión de hidrógeno de aproximadamente 3.515 a 3.867 de kg/cm2 (50 a 55 psi) en un solvente alcanol inferior, tal como metanol, en la presencia de un catalizador, de preferencia paladio en carbón para producir los compuestos de la fórmula VII. Los compuestos de la fórmula III ya están comercialmente disponibles o pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica (ver por ejemplo la Patente de los E.U.A. No. 5,296,496 y 5,187,173 que se incorporan aquí por referencia). Los halometil fenil sulfuros de la fórmula V, los haluros de bencilo de la fórmula VIII, el agente alquilante de la fórmula X, halosulfonil isocianato de la fórmula XII y los alfa-amino ácido esteres de la fórmula III, ya están comercialmente disponibles o pueden prepararse por procedimientos conocidos en la especialidad o por los procedimientos descritos a continuación en los ejemplos. La estructura del compuesto de la invención se establecieron por el modo de síntesis y por uno o más de análisis elemental e infrarrojo, resonancia magnética nuclear y esctroscopía de masas. El curso de las reacciones y la identidad y homogeneidad de los productos se estimó por uno o más de cromatografía de capa delgada (TLC) , cromatografía de líquido a alta presión (HPLC), o cromatografía de gas-líquido (GLC). Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención sin que, sin embargo la limiten. Todos los puntos de fusión (p.f.) se dan en grados centígrados (ßC) y están sin corregir. EJEMPLO 1 (a) A una solución agitada de 7.36 ral (84.9 raraoles) de cloro-sulfonil ieocianato en 150 mi de cloruro de metileno se agrega fenil metanol (8.82 mi, 84.7 mmoles) de 0 a 5ßC. Después de agitar la solución anterior por 1.5 horas a esta temperatura, una solución de 15.62 g (93.25 mmoles) de hidrocloruro raetil éster de ácido 2-amino-pentanóico, en 500 mi de cloruro de metileno que contiene trietilamina (25.54 g, 0.2528 mol) se agrega de 0 a 5ßC, y la mezcla resultante se agita durante la noche permitiendo que la mezcla caliente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vacía en 600 mi de HCl acuoso en solución al 10%, satura con cloruro de sodio, y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno/acetato de etilo (4:1, 2x200 mi ) y la capa orgánica combinada se lava con salmuera, seca y concentra al vacío para dar 28.2 g (87.6%) de metil éster de ácido 2-fN-carbo engilox^aroinosulfonil) aminopentanoicp (Fórmula xiv: R=CH3, RX=H; R^propilo; R3=H) como un sólido, (b) Una solución de raetil éstßr de ácido 2-(N-carbobenziloxiaminosulfonilo) aminopentanóico (33 g) en metanol (200 mi) bajo nitrógeno, se enfría a 0°C y 1.4 g de Pd/C al 10% se agrega. La mezcla se coloca en un Aparato Parr e hidrogena a 3.867 kg/cm2 (55 psi) por 2 horas. El catalizador se retira en un cojín de CELITE** y el filtrado se concentra al vacío y purifica por cromatografía de gel de sílice instantánea (50% de acetato de etilo en hexano) para dar por resultado 13.5 g (76%) de metil éster de ácido 2-aminosulfonil-amino pentanóico (fórmula Vil: R=CH3, R1=H; R2=propilo; R3=H) como un sólido. (c) Una solución de metil éster de ácido 2-(N-aminosulfoniloamino) pentanóico (13 g; 0.05 mmol) en metanol (150 mi) se agrega a una solución de metóxido de sodio (5.54 g, a partir 2 g de Na) en 150 mi de metanol y la mezcla de reacción resultante se refluja por 18 horas. La mezcla se enfría, neutraliza con resina de intercambio iónico H+ BIO-RAD1** 50W-X8 y filtra. El filtrado se concentra al vacío para dar un aceite que se cristaliza a partir de metanol/hexano para dar por resultado .8 g (cuantitativo) de 1 , l-fli6?j,do á= 4-propil-? .2.5-tiadiazolidin-3-ona (fórmula IV: R=CH3, R^H; Ra=propilo; R3-H) . (d) A una mezcla de 1,1-dióxido de 4-propil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (5.0 g, 28.25 mmoles) suspendido en 150 mi de tolueno se agrega bromuro de fenil tiometilo (5.32 g, 31.03 mmoles), se agrega bromuro de tetrabutilamonio (0.9 g, 0.28 mmol). La mezcla resultante se refluja por 19 horas, se enfría, filtra, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna instantánea para dar 2.97 g (39%) de 1,1-dióxido Os 2-fenilmetil-4-propil-l f2 f5-tiadiazolidin-3-ona (fórmula IX: RX=H; R*=propilo) como un sólido, p.f. 63.5 a 65.5°C. (e) A una solución de t-butóxido de potasio (1.05 g, 9.37 mmoles) se agrega una solución de 1,1-dióxido de 2-fenilmetil-4-propilo-l,2,5-tiadazolidin-3-ona (2.4 g, 8.95 mmoles) en 25 mi de THP a 0*C y la mezcla se agita a esta temperatura por 1 hora. A la mezcla se agrega yoduro de metilo (6.35 g, 44.73 mmoles) y la mezcla resultante se deja que agite a 0ßC por 4 horas. La mezcla resultante se neutraliza con solución de cloruro de amonio saturada, extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se lava con salmuera. La capa orgánica se seca, concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía instantánea para dar 2.4 g (95%) de l ,1-d.ióxjd? j-JiS 2-fenilmetil-4-propil-5-metil-l r2 f5-tiadiazolidin-3-ona (fórmula XI: RX=H; R^propilo; R3=CH3,) como un aceite. (f) A una suspensión de 3.5 g de Pd/C al 10 % en 150 mi de metanol que contiene formiato de amonio (14 g) se agrega una solución de 1,1-dióxido de 2-fenilmetil-4-propil-5-metil-l,2,5-tiadazolidin-3-ona (8.7 g) en 40 mi de metanol. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 15 horas, filtra a través de un cojín de CELITE"" y el residuo se lava con metanol. El filtrado combinado se concentra al vacío para dar 7.6 g de 1.1-dióxid de 4-pro?il-5-metil-l f 2 , 5-tiadiazolidin-3-ona (fórmula IV: R1*H; R2=propilo, R3=CH3,) como sólido. (g) Una mezcla de 1,1-dióxido de 4-propil-5-metil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (9 g), cloruro de feniltiometilo (7.43 g) y bromuro de tetrabutilamonio (1 g) suspendida en 200 mi de tolueno se refluja por 8 horas, enfría, y concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía instantánea para dar 8.5 g (88%) de 1.1-dióxido de 2-feniltiometil-4-propil-5-metil-l .2.5-tiadiazolidin-3-ona (fórmula VI: RX=H; R2= propilo, R3 * CH3). (h) A una solución de 1,1-dióxido de 2-feniltiometil-4-propil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (8.4 g) en 150 mi de clorometileno se agrega cloruro de sulfurilo (3.22 mi) y la mezcla se agita por 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra en el vacío, el residuo purifica por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar 5.7 g de 1.1-dióxido de 2-clorometil-4-propil-5-metil-l .2.5-tiadiazolidin-3-ona (fórmula II: ^H R^propilo; R3=CH3; X = Cl) como un sólido. (i) Una mezcla de l,l-dióxido de 2-clorometil-4-propil-5-metil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (l g; 4.16 mmoles), dietil fosfato (fórmula III: A*B=Et) (0.96 g, 0.29 mmol) y trietilamina (0.63 g, 6.23 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se deja reflujar por 24 horas. Después de agregar bromuro de tetrabutil amonio adicional, la mezcla se refluja por 48 horas más y se enfría. La mezcla se purifica por cromatografía instantánea de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar 0.98 g (66%) de 1 , 3,-di xido de 2- (dietoxifosfiniloximetil )-4-propll-5-metil- 1,2.5-tiadiazolidin-3-ona (fórmula I: A=B=Et; RX=H; R2=propilo; R3=CH3) como un aceite. EJEMPLO 2 (a) A una solución agitada de 7.36 mi (84.9 mmoles) de cloro-sulfonil isocianato en 150 mi de cloruro de metileno, se agrega alcohol bencílico (8.82 mi, 84.7 mmoles) a 0°C, durante un período de 35 minutos. Después de agitar la solución anterior por 2 horas a esta temperatura, una solución de 15.62 g (93.25 mmoles) de hidrocloruro metil éster de DL-valina en cloruro de metileno que contiene trietilamina (36.36 mi) se agrega de 0 a 5aC, y la mezcla resultante se agita durante la noche permitiendo que la mezcla caliente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vacía en 600 mi de una solución de HCl acuoso al 10%, saturada con cloruro de sodio, y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (2X200 mi) y la capa orgánica combinada se lava con salmuera, seca y concentra al vacío para dar 30 g de metil éster de N- CarbobencilQxiaminosu fQIül)-DL-valina (Fórmula XIV: R=*CH3, R*=H; R2=isopropilo; R3=H) como un sólido. (b) Una solución de metil éster de (N-carbobenziloxiaminosulfonil) DL-valina (28.5 g) en metanol (200 mi) bajo nitrógeno, se enfría a 0°C y 1.8 g de Pd/C al 10% se agrega. La mezcla se coloca en un Aparato Parr e hidrogena a 3.867 kg/cm2 (55 psi) por 2 horas. El catalizador se retira en un cojín de CELITE1*" y el filtrado se concentra al vacío y purifica por cromatografía de gel de sílice instantánea (acetato de etilo/hexano 1:1) para dar por resultado 17.2 g (46%) de raetil éster de w-aminosulfonil-PL-valina (fórmula vil: R=CH3, R*=H; R^ísopropilo; R3=H) como un sólido. (c) A una solución de metóxido de sodio recientemente preparada (6.41 g, a partir 2.3 g de Na) en 100 mi de metanol se agrega una solución de metil éster de N-aminosulfonil-DL-valina (16.6 g; 0.079 mmol) en metanol (150 mi) y la mezcla de reacción resultante se agita por 6 horas. La mezcla se enfría, neutraliza con resina de intercambio iónico H+ BIO-RAD"* 50W-X8 y filtra. El filtrado se concentra al vacio para dar por resultado 16.4 g de 1,1-djóXJdo a= 4-isopropil-l .2.5-tiadiazolidin-3-ona cruda (fórmula IV: R=H; R2=isopropilo; R3=H) . (d) Ocho gramos (44.94 mmoles) de 1,1-dióxido de 4-isopropil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (que se disolvió en metanol, llevó a pH 5 con resina de intercambio de iones, filtró y concentró al vacío para retirar metanol) , bromuro de fenil metilo (8.09 g, 47.2 mmoles) y bromuro de tetrabutil amonio (1.5 g, 4.66 mmoles) se suspendieron en tolueno/DMF (200ml/50 mi) y dejó que reaccionaran a 130ßC por 30 horas. La mezcla resultante se enfrió, el tolueno en exceso se concentró al vacío, y el residuo se diluyó con 200 mi de agua y extrajo con éter/etil acetato (4:1 700 mi). La capa orgánica se lava con agua y salmuera, secó y concentró al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía instantánea para dar 8.6 g (72 %) de 1. l-dióxido de 2-fenilmetil-4-isopropil-l , 2.5-tiadiazolidin-3-ona (fórmula IX: R^H; R^=isopropil) como un sólido. (e) A una solución de t-butóxido de potasio (3.53 g, 29 mmoles) en THF, se agrega a una solución de 1, l-dióxido de 2-fenil-metil-4-isopropilo-l,2,5-tiadazolidin-3-ona (7.7 g, 29 mmoles) en THF a 0°C y la mezcla se agita a esta temperatura por 1 hora. A la mezcla se agrega yoduro de metilo (20.38 g, 0.143 mol) y la mezcla resultante se deja que agite a temperatura ambiente por 2.5 horas. La mezcla resultante se neutraliza con salmuera, extrae con éter y la capa orgánica se lava con salmuera. La capa orgánica se seca, concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía instantánea para dar 7.1 g (88 %) de 1. l-dióxido de 2-fenilmetil-4-isopropil-5-metil-l .2.5-tiadiazolidin-3-ona (fórmula XI: R^H; R^isopropilo; R3=CH3, ) como un sólido. (f) A una suspensión de 3.5 g de Pd/C al 10 % en 150 mi de metanol que contiene formiato de amonio (15 g) se agrega una solución de 1, l-dióxido de 2-fenil-metil-4-isopropil-5-metil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (7.1 g) en 50 mi de metanol bajo nitrógeno. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 7 horas, filtra a través de un cojin de CELITE"* y el residuo se lava con metanol. El filtrado combinado se concentra al vacio para dar 15 g de sal 2-amonio l.l-dióxido de 4-isopropll-5-metil-1 , , 5-tÍ dJ aQ in- -Pna (fórmula IV: como sal NH4+) . (g) Una mezcla de sal 2-amonio 1, l-dióxido de 4-isopropil-5-metil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (5.26 g, 25.2 mmoles) cloruro de feníl tiometilo (5.6 g, 35.2 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (0.81 g, 2.51 mmoles) suspendida en 200 mi de tolueno/DMF (3:1) se refluja por 16 horas, enfría y concentra al vacío. El residuo se diluye con 150 mi de agua, extrae con éter/acetato de etilo (5:1, 600 mi), y la capa orgánica se lava con agua, salmuera y seca. La solución orgánica se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía instantánea para dar por resultado 6.47 g (82%) de 1 , l-djó?id9 ge 2-feniltiometil-4-isopropil-5-metil-l .2 , 5-tiadiazolidin-3-ona (fórmula VI: R^H R2=isopropilo; R3=CH3) como un sólido, p.f. 82-83ßC. (h) A una solución de 1,l-dióxido de 2-feniltiometil-4-isopropil-5-metil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (6.38 g, 23.31 mmoles) en 150 ral de cloruro de metileno se agrega cloruro de sulfurilo (2.5 mi, 30.4 mmoles) y la mezcla se agita por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra en vacío, y el residuo se tritura en hexano para dar por resultado 4.32 g (88 %) de I?-djóxi ?. , de 2-clorometll-4-isopropil-5-metil-l f2 f5-tiadiazolidin-3-ona ffórmula II: R^H, R^isopropils; R3=H; X - Cl) como un sólido p.f. 118.5-119.5°C. (i) 1,l-dióxido de 2-clorometil-4-isopropil-5-metil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (.5 g) se agrega a una solución de dietil fosfato (fórmula III: A=Ba=Et) (0.48 g) en cloruro de metileno que contiene trietilamina (0.31 g) y la mezcla se deja que refluje por 48 horas más y se enfría. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar 0.36 g (48%) de 1,1-dj.6xidode2- (dietoxifosfiniloximetil)-4-isopropil-5-metil-l f 2.5-tÍaia3P dÍn-3-ona (fórmula I: RX=H; R2=isopropilo; R3=CH3; A=eB=Et) como un aceite. EJEMPLO 3 (a) A una solución agitada de 7.36 mi (84.9 mmoles) de isocianato de cloro-sulfonilo en 150 mi de cloruro de metileno se agrega alcohol bencílico (8.82 mi, 84.7 mmoles) de 0 a 5*C.

Después de agitar la solución anterior por 1.5 horas a esta temperatura, una solución de 15.62 g (93.25 mmoles) de hidrocloruro metil éster de ácido-2-amino-pentanóico, en 500 mi de cloruro de metileno que contiene trietilamina (25.54 g, .2528 mol) se agrega de 0 a 5°C, y la mezcla resultante se agita durante la noche permitiendo que la mezcla caliente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vacia en 600 mi de solución HCl acuosa al 10%, saturada con cloruro de sodio, y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno/acetato de etilo (4:1, 2x200 mi) y la capa orgánica combinada se lava con salmuera, seca y concentra al vacío para dar 28.2 g (87.6%) de metil éster de ácido 2-rN-sarbobenziloxiaminosulfonil)aminopentanóico (Fórmula XIV: R=CH3, R4=H; R2=propil; R3=H) como un sólido. (b) Una solución de raetil éster de ácido 2-(N-carbobenziloxiaminosulfonilo) aminopentanóico (26.7 g) en metanol (200 mi) bajo nitrógeno se enfría a 0aC y 1.5 g de Pd/C al 5% se agrega. La mezcla se coloca en un aparato Parr e hidrogena por 2 horas. El catalizador se retira en un cojín de CELITE"*, y el filtrado se concentra al vacío y purifica por cromatografía de gel de sílice instantánea (4-6% metanol en cloruro de metileno) para dar 11.0 g (62%) de metil éster de ácido 2-aminQsuifQnii-amlnQ pentanóicp (fórmula Vil: R=CH3, R1=H; R2=propil; R3=H) como un sólido, p.f. 63-64°C. (c) Una solución de metil éster de ácido 2-(aminosulfonil)aminopentanóico (10.5 g; 0.05 mmol) en metanol (100 mi) se agrega a una solución de metóxido de sodio (3.78 g, a partir 1.61 g de Na) en 100 mi de metanol y la mezcla de reacción resultante se refluja por 18 horas. La mezcla se enfría, neutraliza con resina de intercambio iónico H* BIO-RAD"* 50W-X8 y filtra. El filtrado se concentra al vacio para dar un aceite que se cristalizó a partir de metanol/hexano para dar 6.5 g (73 %) de l.l-dióxido de 4-propil-1.2.5-tiadiazolidin-3-ona (fórmula IV: RX=H; R2=propil; R3=H) . (d) A una mezcla de 1, l-dióxido de 4-prapil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (5.1 g, 28.65 moles) suspendida en 210 mi de tolueno se agrega bromuro de tetrabutilamonio (0.92 g, 2.86 mmoles) y cloruro de feniltiometilo (4.93 g, 2.86 mmoles) y la mezcla resultante se refluja por 18 horas. La mezcla se enfria, filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar 5.39 g (63%) de 1, l-dióxido de 2-feniltiometil-4-propil-l .2.5-tÍ dÍa8P dÍn-3- na (fórmula VI: RX=H; R2=Propilo; R3=H) . (e) Una solución de 1, l-dióxido de 2-feniltisraetil-4-propil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (5.23 g, 17.43 mmoles) en 200 mi de cloruro de metileno se agrega cloruro de sulfurilo (2.15 mi, 26.07 mmoles) y la mezcla se agita por 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra al vacío, y el residuo se tritura en hexano (200 mi) por 2 horas y el sólido resultante se filtra y seca para dar 3.54 g (90%) de 1.l-dióxido de 2-clorometil-4-propil-5-metil-l , ,5-tiadiazolidin-3-ona (fórmula II: Ra=H; R2=propilo; R3=H; X' = Cl) como un sólido. (f) 1,1-Dióxido de 2-clorometil-4-propil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (1 g; 4.42 mmoles), se agrega a una solución de dietil fosfato (fórmula III: A=B=Et) (1.02 g, 6.62 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) que contiene trietilamina (0.67 g, 6.63 mmoles) y la mezcla se deja reflujar por 24 horas y lego enfría. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se purifica por croraatogrfia instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 50%) para dar 0.54 g (35%) de l.l-dióxido de 2-fdietoxifosfiniloximetil) -4-propil-l .2.5-tiadiazolidin-3-ona (fórmula I: RX=*H; R2=propilo; R3=H; A=B=Et) como un aceite. EJEMPLO 4 (a) A una solución de N-t-butoxicarbonil-sarcosina (50 g; 0.264 mol) en 700 mi de benceno se agrega 1,8-diazabiciclo [5.4.0]-undec-7-eno (DBU; 40.19 g, 0.264 mol) en una porción. A la solución transparente anterior se agregan 74.84 g (0.528 mol) de yoduro de metilo en una porción y la solución clara resultante se deja que refluja por 7 horas. Después de agregar yodo de metilo adicional (16 mi), la mezcla de reacción se refluja con agitación, enfría a temperatura ambiente y agita durante la noche. La mezcla de reacción se filtra, el residuo se lava con éter y el filtrado combinado se lava con agua, solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera. La capa orgánica resultante se seca sobre sulfato de sodio, filtra y concentra al vacio para dar 46.38 g (86.4 %) de metil éster de N-t-butpxica fopnil-sargpsjna como un aceite amarillo. (b) Una solución 2M de LDA (70.32 mi, 0.14 mol) se agrega (mediante jeringa) a una solución de metil éster de N-t-butoxicarbonil-sarcosina (26 g; 0.1279 mol) en 40 mi de THF seco a -78°C bajo nitrógeno y la mezcla se agita hasta temperatura por 30 minutos. A la mezcla anterior se agrega 4-bromo-2-metil-2-buteno (20 g, 0.134 mol) con agitación continua a -78°C y la mezcla resultante se deja que caliente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutraliza con 6 mi de una solución de cloruro de amonio saturado a -78'c, se agregan 20 mi de agua y luego se agrega agua, y la mezcla de reacción resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, seca sobre el sulfato de sodio y concentra al vacío para dar un aceite amarillo, que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (20% de acetato de etilo en hexano) para dar 22.1 g (63.7%) de metil éster de N-t-butoxlcarbpnii-3,3-metil-2-butenil-sarcosina como un aceite. (c) Una solución de metil éster de N-t-butoxicarbonil-2,3-metil-2-butenil-sarcosina (22.1 g; 81.44 mmoles) en 400 mi de metanol bajo nitrógeno se enfria a 0ßc y 1.5 g de Pd/C al 10 % se agrega. La mezcla se coloca en un Aparato Parr e hidrogena a 3.515. kg/cm2 (50 psi) por 6 horas. El catalizador se retira en un cojín de CELITE"* y el filtrado se concentra al vacío para dar 22.04 g (99%) de me il éste de N-t-butoxicarbonil-2 ( -metilbutil1-sarcosina como un aceite. (d) Una mezcla de metil éster de N-t-butoxicarbonil-2-(3-metilbutil)-sarcosina (22.04 g; 80.62 mmoles) en 360 mi de HCl etéreo se agita a temperatura ambiente por 3 días. La mezcla resultante se enfría en un baño de hielo y luego el solvente Se concentra al vacío para dar después de secar 13.17 g (78 %) de hidrocloruro metil éster de 2-f 3-metilbuti -sarcosina (fórmula XIII: R=CH3; RX=H; R2=(CH2)2CH(CH3)2; R3=CH3; X~=C1~) qué se recristaliza a través de metanol/éter, p.f. 110-111°C. (e) A una solución agitada de 5.77 mi (66.55 mmoles) de cloro-sulfonil isocianato en cloruro de metileno se agrega bajo nitrógeno alcohol bencílico (6.89 mi, 66.55 mmoles) o a 5°C.

Después de agitar la solución anterior por 1 hora, una solución de 13.166 g (62.78 mmoles) de hidrocloruro metil éster de 2-(metilbutil)sarcosina en cloruro de metileno que contiene trietílamina (27.33 g, 194.62 mmoles) se agrega de o a 5*C, y la mezcla resultante se agita durante la noche permitiendo que la mezcla caliente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vacía en una solución de HCl acuoso al 10%, satura con cloruro de sodio, y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno y la capa orgánica combinada se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio y concentra al vacío para dar 21.22 g (87.2%) de metil éster de fN-carbobenziloxiarainosulfonil ) -2 f 3-fmetilbutil ) -sarcosina (Fórmula XIV: R=CH3, RX=H; R2=CH2CH(CH3) ; R3=CH3) que se purifica por cromatografía en columna de sílice (20 % acetato etilo en hexano) como un aceite. (f) Una solución de metil éster de (N-carbobenziloxiaminosulfonil)-2-(3-metilbutil)sarcosina (20.6 g, 53.17 mmoles) en 200 mi de metanol bajo nitrógeno se enfría a 0ßC y 1.5 g de Pd/C al 10 %, se agrega. La mezcla se coloca en un Aparato Parr e hidrogena por 3.5 horas. El catalizador se retira en un cojín de CELITE1"*, y el filtrado se concentra al vacío para dar 13.24 g (98.6%) de metil éster de N- aminosulfonil-2-f 3-metilbutil ) sarcosina (fórmula VII: R=CH3, como un aceite. (g) Una solución de metil éster de (N-aminosulfonil)-2-(3-metilbutil)sarcosina (12.28 g, 48.67 mmoles) en metanol (150 mi) se agrega bajo nitrógeno a una solución de metóxido de sodio (Na=2.l g, 95.71 mmoles) en 150 mi de metanol enfriado por hielo. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 1.5 horas y la mezcla se trata con 25 g de resina de intercambio de iones (ET BIO-RAD"" 50W-X8; 200-400 malla) por 40 minutos y filtra. El filtrado se concentra al vacío para dar 10.7 g (99.8 %) de l.l-dióxido de 4-3-metil-butil-5-metil-1,2, - ÍadÍ ZQlÍ Ín-3-?na (fórmula VI: R^H; R2-CH2CH(CH3) ; R3=CH3) como un sólido, p.f. 212-214*C. (h) Una mezcla de sal de cesio 1, l-dióxido de 4-(3-metilbutil)-5-metil-l, 2, 5-tiazolidin-3-ona (preparada al reaccionar 7.7 g (34.95 mmoles) del compuesto del ejemplo 4(g) en metanol con 5.13 g de cs2C03, seguido por separación del solvente y secado con alto vacío) y cloruro de fenil tiometilo (6.65 g, 41.94 mmoles) suspendido en DMF se calienta a 85ßC por 17 horas. La mezcla se enfría y vacía en 300 mi de hielo/agua. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (3x) y la capa orgánica se lava con agua y salmuera y seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice (10 % de acetato de etilo en hexano) para dar 8.15 g (70.6%) de l.l-dióxido de 2-feniltiometil-4-( 3-metilbutil )-5-metil-l .2 .5-tiadiazolin-3-ona (fórmula VI: RX=H; R2=CH2CH(CH3) ; R3=CH3) como un sólido. (i) A una solución de 1,l-dióxido de 2-feniltiometil-4-(3-metilbutil)-5-metil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (8.15 g; 24.66 mmoles) en 200 mi de cloruro de metileno, se agrega en una porción cloruro de sulfurilo (2.36 mi, 29.6 mmoles) y la mezcla se agita por 3.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra al vacio, y el residuo se tritura en hexano para dar por resultado 4.64 g (70%) de l.l-dióxido de 2-clorometil-4-f3-metilbutil)-5-metil-1.2.5-tialazolidin-3-ona (fórmula II: R*=H; R2= CH2CH(CH3); R3=CH3; X * Cl) como un sólido p.f. 59-60*C. (j) A la sal de cesio de dibencil fosfato (fórmula III: (preparada a partir de 2.07 g del fosfato y 1.21 g de carbonato de cesio en metanol seguido por separación del metanol) en 30 mi de DMF se agrega 1, l-dióxido de 2-clorometil-4-(3-metil butil)-5-metil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (1 g; 3.72 mmoles) y la mezcla se deja que refluje a temperatura ambiente por 48 horas. La mezcla se vacía en agua/hielo, extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se lava con agua, salmuera y seca. El solvente se concentra al vacio y el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (60% acetato de etilo/hexano) para dar .29 g (15%) de l.l-dióxido de 2-fdibenciloxifosfinil oximetil^-4-fmetilbutil -5-metil-1.2.5-tiadiazolidin-3-ona (fórmula I: R^H; R2=(CH2)2CH(CH3)2; R3=CH3; A=B=CH2Ph) como un aceite. EJEMPLO 5 (a) Siguiendo el procedimiento similar a aquel descrito en el ejemplo 4(b), pero substituyendo 2.1 equivalentes de yoduro de metilo por 4-bromo-2-metil-2-buteno y utilizando 2.2 equivalentes de diisopropil amida de litio (LDA), se contempla que puede prepararse un compuesto de la fórmula: (CH3 )2C(C02CH3 )N(CH3 ) (C02tBu) . (b) Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4(d), pero substituyendo el compuesto del ejemplo 5(a) por el compuesto del ejemplo 4(c), se contempla que puede prepararse un compuesto de la fórmula: (CH3)2C(C02CH3)NH(CH3) .HCl. Siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos en los ejemplos l(a) - (c) pero substituyendo un alfa-aminoácido éster apropiado de la fórmula XIII por hidrocloruro metil éster de norvalina en el ejemplo l(a), se contempla que puede prepararse los siguientes compuestos de la fórmula IV ilustrados en la Tabla I.

IV Ejemplo No. R1 R2 R3 Ester Empleado 6 CH3 CH3 CH3 (CH3)2C(NHCH3)C02CH3.HC1 7 CH2Ph H H C6H5CH2CH(NH2)C02CH3.HC1 Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el ejemplo l(g) pero substituyendo un compuesto apropiado de la fórmula IV por el 1, l-dióxido de 4-propil-5-metil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona, se contempla que pueden prepararse los siguientes compuestos de la fórmula VI ilustrados en la Tabla II. Tabla XI VI Ejemplo No. R1 R2 R3 8 CH3 CH3 CH3 9 CH,Ph H H Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el ejemplo l(h) pero substituyendo un compuesto apropiado de la fórmula VI por 1, l-dióxido de 2-feniltioraetil-4-propil-5~raetil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona, se contempla que pueden prepararse los siguientes compuestos de la fórmula II ilustrados en la Tabla III. 11 Ejemplo No. sr sr R* X 10 CH3 CH3 CH3 Cl n CH?Ph H H Cl Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el ejemplo l(i) pero substituyendo un compuesto apropiado de la fórmula III por O II (EtoJ^OH y si aplica, un compuesto apropiado de la fórmula II por 1 , 1-dióxidode2-clorometil-4-propil-5-metil-l, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona, se contempla que pueden prepararse los siguientes compuestos de la fórmula I ilustrados en la Tabla IV.

Tabla xv Ejemplo No. B 1 _SL £L 12 CH CH3 CH CH3 CH3 CH3 CH3 13 CH2CH3 CH CH3 CH2Ph H H 14 Ph CH3 H Propil CH3 CH3 CH2CH3 H Propil CH3 ,0 16 Se contempla que 2-(dihidroxifosfiniloximetil)-4-(3-metilbutil)-5-metil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (fórmula I: R2=(CH2)2CH(CH3)a; RX=H; R3*=CH3; A*B=H) puede prepararse por la hidrogenación de 1, l-dióxido de 2-(dibenciloxifosfiniloximetil)-4-( 3-metilbutil)-5-metil-l, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona en metanol en la presencia de paladio al 10% en carbón. Ejemplo 17 (a) A una solución agitada de 7.36 mi (85 mmoles) de cloro-sulfonilo isocianato en 180 mi de cloruro de metileno se agrega fenilraetanol (8.82 ral, 85 minóles) a 0'C durante un periodo de 35 minutos. Después de agitar la solución anterior por 2 horas a esta temperatura, una solución de 16.65 g (93 mmoles) de hidrocloruro metil éster de ácido 2-piperididin carboxilico en cloruro de metileno (500 mi) que contiene trietilamina (35.3 mi) se agrega de 0 a 5*C, y la mezcla resultante se agita durante la noche, permitiendo que la mezcla caliente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vacía en 600 mi de solución HCl acuosa al 10%, saturada con cloruro de sodio, y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (2x200 mi) y la capa orgánica combinada se lava con salmuera, seca y concentra al vacío para dar 31 g de metil ester de ácido fN-carbobenziloxiaminosulfonil)-2-piperidincarboxilico) (Fórmula XIV: R^H; R2 y R3 juntos = -(CH2)<-; R = CH3) como un sólido. (b) Una solución de motil éster de ácido (N-carbobenziloxiaminosulfonil)2-piperidin-carboxílico (29.8 g) en metanol (300 mi) bajo nitrógeno, se enfría a 0°C y 1.8 g de Pd/C al 10% se agrega. La mezcla se coloca en un Aparato Parr e hidrogena por 2 horas a 3.867 kg/cm2 (55 psi). El catalizador se retira en un cojín de CELITE"* y el filtrado se concentra al vacío y purifica por cromatografía de gel de sílice instantánea (35-40 % acetato de etilo/hexano) para dar por resultado 17 g (46%) de metil éster de N-aiBÍpPSUlfonil-2-piperidin-carboxílicp (fórmula VII: R = CH3, R1:=H; R2 y R3 juntos = -(CH2)4-) como un sólido, p.f. 72-74*0. (c) Una solución de metóxido de sodio recientemente preparada (6.05 g, a partir de 2.1 g de Na) en 150 mi de metanol se agrega a una solución de metil éster de ácido N-aminosulfonil- 2-piperidin-carboxílico (15 g; 0.067 mmol) en metanol (100 mi) y la mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se enfría, neutraliza con resina de intercambio iónico H* BI0-RADMB 50W-X8 y filtra. El filtrado se concentra al vacio para dar por 14.4 g de 1 f l-dióxido de 1.2.5-tiadiazolor 2.3-a 13.3a .4.5.6 , 7-hexahidropiridina-3-ona (fórmula IV: R4=H; R2 y R3 juntos * -(CH2)4-). (d) A una mezcla de 1, l-dióxido de l,2,5-tiadiazolo[2,3-a]3,3a,4,5,6,7-hexahidropiridina-3-ona (10.0 g, 52.6 mmoles) suspendida en 400 mi de tolueno, se agrega a cloruro de fenil tiometilo (10.85 g, 68.4 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (1.69 g) . La mezcla resultante se refluja por 6 horas, enfría, filtra y el filtrado se concentra al vacio. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna (25% acetato de etil en hexano) para dar 12.83 g (78%) de l.l-dióxido de 2-feniltiometil-1.2.5-tiadiazolor2.3-a13.3a.4.5.6.7-he?ahÍdr?pÍrJdÍna-3-Qna (fórmula VI: RX=H; R2 y R3 juntos --(CH2)4-) como un aceite. (e) A una solución de 1, l-dióxido de 2-feniltiometil-l,2,5-tiadiazolo[2,3-a]3,3a,4,5,6,7,hexahidropiridina.-3-ona (12 g ) en 250 mi de cloruro de metileno, se agrega cloruro de sulforilo (4.63 mi) y la mezcla se agita por 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra en el vacío, y el residuo se tritura en hexano (200 mi) por 2 horas. El sólido resultante se filtra y lava con hexano para dar después de secado 8.1 g (88 %) de i,l-dÍÓXÍdP, 4e 2-clororaetil-lr2 , 5-tiadiazolor2 f 3-a13,3a,4,5,$? 7-hexa drppiriaina-3-pna (fórmula II: R^H; R2 y R3 juntos * -(CH3)4-, X=C1) como un sólido p.f. 124-125.5°C. Cf) 1,1-Dióxido de 2-clorometil-l,2,5-tiadiazol[2,3-a]3,3a,4,5,6,7-hexahidropiridina-3-ona (1 g; 4.42 mmoles) se agrega a una solución de dietil fosfato (fórmula III: A=B=Et) (1.02g, 6.62 mmoles) y trietil amina (0.67g, 6.63 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se deja que refluje por 24 hrs y se enfria. La mezcla se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo en hexano) para dar por resultado 0.3 g (22 %) de 1.1.dióxido de 2-fdietoxifosfiniloximetil)-1.2.5-tiadiazolor2.3-a13.3a.4.5.6.7- ex hiq iri ina-3-Qna (fórmula i: A-B=Et; R^H; R2 y R3 juntos = -(CH2) -) como un aceite. Resultados de Prueba Biológica Ejemplos representativos de los compuestos de la invención se han encontrado que poseen valiosas propiedades farmacológicas. En particular, se ha encontrado que inhiben la actividad de serina proteasas, específicamente leucocito elastasa humana, y de ésta manera son útiles en el tratamiento de condiciones de enfermedades degenerativas tales como enfisema, artritis reumatoide, pancreatitis, fibrosis cística, bronquitis crónica, síndrome de tensión respiratoria de adulto, enfermedad inflamatoria de intestino, psoriasis, penfigoide bulosa, enfermedad periodontal y deficiencia de alfa-1-antitripsina. Las propiedades farmacológicas de ejemplos representativos de los compuestos de la invención se demostraron por el siguiente procedimiento de prueba biológica in vitro convencional . El compuesto de prueba (inhibidor) se disuelve en DMSO en una ampolleta, para producir una solución de material inhibidor que tiene una concentración en la gama de 200-100µM. La solución de material inhibidor se diluye (1:4, 1:16 y 1:64) en ampolletas de ensayo (ampolletas 1, 2 y 3, respecti amente) que contienen 2.4 mL de solución amortiguadora (N[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido-2-etansulfónico] 50 mM/NaOH, 500mM NaCl, 500 mM, pH 7.8 a 25°C) y DMSO se agrega, de manera tal que el volumen total en cada ampolleta 3.2 raL. 70µL, 50µL, 35µL y 25µL de inhibidor de la ampolleta de ensayo 1 se colocan en los primeros 4 pozos de una placa de microtitulación de 96 pozos, y cada pozo se constituye a 90µL volumen total con la adición de una solución al 25 % de DMSO/amortiguador. El inhibidor de las ampolletas de ensayo 2 y 3 se procesa en una forma similar y coloca en pozos 5 a 12 respectivamente para dar por resultado un total de 12 concentraciones diferentes de inhibidor. Cuatro pozos (pozos 13-16) que contienen 90 µL de la solución al 25 % de DMSO/amortiguador pero sin inhibidor, también se corren simultáneamente con los pozos inhibidos como un control. 150 µL de solución substrato (preparada por la adición de 500 µL de leucocito elastasa humana (HLE) substrato MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA (DMSO 18.7 mM) a 19.5 mL de solución amortiguadora) luego se agregan simultáneamente en cada uno de los 16 pozos y la solución en cada pozo se mezcla completamente. La placa de microtitulación de 96 pozos se coloca en un espectrofotómetro Microplate Reader #89815A y 110 µL de la solución de enzima (preparada como sigue: una mezcla de 20 mL de solución amortiguadora y 20 mg de albúmina de suero bovino se somete a torbellino ligero en una ampolleta de destelleo y 5 µL de solución de material HLE (1 mg/mL disuelto en agua desionizada) se agregan simultáneamente a cada uno de los 16 pozos. Cada una de las soluciones en los pozos se mezcla completamente y luego los datos de absorbancia dependiente de tiempo se recolectan a una absorbancia 410 nM hasta que el ensayo está completo. Debe notarse que aunque este método de ensayo puede realizarse manualmente, se prefiere el realizar el ensayo de manera robótica utilizando un Sistema Robot de Microensayo Hewlett Packard (MicroAssay System Robot). Un trazo de los datos de absorbancia contra tiempo así obtenidos genera curvas de progreso, la pendiente final de las cuales es igual a las velocidades de estado estable final (V,). Utilizando el programa ENZFITTER (programa Elsevier) , las curvas de progreso para los cuatro ensayos de control ([I]=0) se ajustan por regresión lineal para dar por resultado los valores de velocidad de reacción de enzima en la ausencia de inhibidor (V0) que se promedian para producir un valor fijo sencillo. La constante de inhibición Kt(nM) luego se obtiene a partir de un trazo de fll contra V0/V, 1-VF/V0 lo que produce un trazo lineal en donde: Pendiente =KX \ 1+_SJ_ / Km y [S] es la concentración del substrato y K, es la constante de Michaelis. La tabla V resume los resultados obtenidos de la prueba de compuestos representativos de la invención para actividad inhibitoria de leucocito elastasa humano. Tabla v Bíe plQ NQ. KtfnM) Ki) 2 2(i) 680 3(f) 25 4(j) 1.5 17(f) 500 Los compuestos de la invención pueden prepararse para uso farmacéutico por procedimientos farmacéuticos convencionales que son bien conocidos en la especialidad; esto es, al formular una composición farmacéutica que comprende compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables junto con uno o más portadores adyuvantes, diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables, para administración oral en forma sólida o líquida, administración parenteral, administración tópica o administración para inhalación de aerosol y semejantes. Composiciones sólidas para administración oral incluyen tabletas comprimidas, pildoras, polvos y granulos. En estas composiciones sólidas, el compuesto activo se mezcla con cuando menos un diluyente inerte tal como almidón, carbonato de calcio, sacarosa o lactosa. Estas composiciones también pueden contener substancias adicionales diferentes a diluyentes inertes, por ejemplo agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, talco y semejantes. Composiciones líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente empleados en la técnica tales como agua y parafina líquida. Además, de diluyentes inertes, estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como agentes humectantes y de suspensión, y agentes endulzantes, saborizantes, perfumantes y conservadores. De acuerdo con la invención, los compuestos para administración oral también incluyen cápsulas de material absorbible tales como gelatina, que contienen el componente activo con o sin la adición de diluyentes o excipientes . Preparaciones de acuerdo con la invención para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas, acuosas-orgánicas y orgánicas. Ejemplos de solventes orgánicos o medios de suspensión son propilen glicol, polietilen glicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva y esteres orgánicos inyectables tales como etil oleato. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes estabilizantes, conservadores, humectantes, emulsificantes y dispersantes. Preparaciones de acuerdo con la invención para administración tópica o administración de inhalación de aerosol, incluyen disolver o suspender un compuesto de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptables tal como agua, alcohol acuoso, glicol, solución de aceite o emulsión de aceite-agua y semejantes. Si se desea, los compuestos de la invención además pueden incorporarse en sistemas de suministro de liberación lenta u objetivos, tales como matrices poliméricas, liposoraas y microesferas. El porcentaje de componente activo en estas composiciones puede variarse de manera tal que se obtiene una dosis conveniente. La dosis administrada a un paciente particular es variable dependiendo del juicio del médico que utiliza como criterio: la ruta de administración, la duración del tratamiento, el tamaño y condición física del paciente, la potencia del componente activo y la respuesta del paciente a ella. Una cantidad de dosis efectiva del componente activo de esta manera puede determinarse fácilmente por el doctor después de una consideración de todos los criterios y utilizando su mejor juicio en consideración del paciente.

Claims (22)

1. WgryXNP?CACIQNfig 1. - Un compuesto de la fórmula : en donde R1 es hidrógeno, alquilo-inferior, o fenil-alquilo-inferior; R2 es hidrógeno, alquilo-inferior, o fenil-alquilo-inferior; R3 es hidrógeno o alquilo-inferior; o R2 y R3 juntos son -(CH2)n- en donde n es 3 o 4; y A y B son independientemente hidrógeno, alquilo-inferior, fenilo o fenil-alquilo-inferior; o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; o cuando aplique, un enantiómero o una mezcla racémica del mismo.
2. 2.- Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde A y B son independientemente hidrógeno, alquilo-inferior o fenil-alquilo-inferior.
3. 3.- Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R1 es hidrógeno o alquilo-inferior; R2 es hidrógeno o alquilo-inferior; y R3 es hidrógeno o alquilo-inferior; o R2 y R3 juntos son -(CH2)n-.
4. 4.- Compuesto de conformidad con la reivindicación 3 , en donde A y B son independientemente alquilo-inferior o fenil-alquilo-inferior.
5. 5.- Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde A y B son independientemente etilo o fenilmetilo; R2 es hidrógeno o alquilo inferior y R3 es hidrógeno o metilo; o R2 y R3 juntos son -(CH2)4-.
6. 6.- Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde Rl es hidrógeno, propilo, isopropilo o 3-metilbutilo; R2 es hidrógeno, propilo, isopropilo o 3-metilbutilo; y R3 es hidrógeno o metilo; o R2 y R3 juntos son -(CH2)4-.
7. 7.- 1,1-Dióxido de 2-(dietoxifosfiniloximetil)-4-propil-5-metil-l,2,5-tiadiazolidin-3-sna de acuerdo con la reivindicación 6.
8. 8.- 1,1-Dióxido de 2-(dibenciloxifosfiniloximetil)-4-( 3-metilbutil )-5-metil-l , 2 , 5-tiadiazolidin-3-ona de acuerdo con la reivindicación 6.
9. 9.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades degenerativas, que comprende un portador, adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, junto con una cantidad inhibitoria de enzima proteolitica efectiva de un compuesto de la fórmula: en donde Rl es hidrógeno, alquilo-inferior, o fenil-alquilo-inferior; R2 es hidrógeno, alquilo-inferior, o fenil-alquilo-inferior; R3 es hidrógeno o alquilo-inferior; o R2 y R3 juntos son -(CH2)n- en donde n es 3 o 4; y A y B son independientemente hidrógeno, alquilo-inferior, fenilo o fenil-alquilo-inferior; o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; o cuando aplique, un enantiómero o una mezcla racémica del mismo.
10. 10.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, en donde A y B son independientemente hidrógeno, alquilo-inferior o fenil-alquilo-inferior; R1 es hidrógeno o alquilo-inferior; R2 es hidrógeno o alquilo-inferior; y R3 es hidrógeno o alquilo-inferior; o R2 y R3 juntos son -(CH2)n-.
11. 11.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, en donde A y B son independientemente alquilo-inferior o fenil-alquilo-inferior.
12. 12.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, en donde R1 es hidrógeno, propilo, isopropilo o 3-metilbutilo; R2 es hidrógeno, propilo, isopropilo o 3-metilbutilo; R3 es hidrógeno o metilo; o R2 y R3 juntos son -(CH2)4-; y A y B son independientemente etilo o fenil-metilo.
13. 13.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, en donde el compuesto es 1, l-dióxido de 2-(dietoxifosfiniloximetil ) -4-propil-5-raetil-?,2,5-tiadiazolidin-3-ona.
14. 14.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, en donde el compuesto es 1,l-dióxido de 2-(dibenciloxifosfiniloximetil)-4-(3-raetilbutil)-5-metil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona.
15. 15.- Un método para el tratamiento de enfermedades degenerativas, que comprende administrar a un paciente que requiere dicho tratamiento, una cantidad inhibitoria de enzima proteolítica efectiva de un compuesto de la fórmula: en donde R1 es hidrógeno, alquilo-inferior, o fenil-alquilo-inferior; R2 es hidrógeno, alquilo-inferior, o fenil-alquilo-inferior; R3 es hidrógeno o alquilo-inferior; o R2 y R3 juntos son -(CH2)n- en donde n es 3 o 4; y A y B son independientemente hidrógeno, alquilo-inferior, fenilo o fenil-alquilo-inferior; o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; o cuando aplique, un enantiómero o una mezcla racámica del mismo.
16. 16.- Un método de conformidad con la reivindicación 15, en donde A y B son independientemente hidrógeno, alquilo-inferior o fenil-alquilo-inferior; R1 es hidrógeno o alquilo-inferior; R2 es hidrógeno o alquilo-inferior; y R3 es hidrógeno o alquilo-inferior; o R2 y R3 juntos son -(CH2)n-.
17. 17.- Un método de conformidad con la reivindicación 16, en donde A y B son independientemente alquilo-inferior o fenil-alquilo-inferior.
18. 18.- Un método de conformidad con la reivindicación 17, en donde R1 es hidrógeno, propilo, isopropilo o 3-metilbutilo; R2 es hidrógeno, propilo, isopropilo o 3-metilbutilo; R3 es hidrógeno o metilo; o R2 y R3 juntos son -(CH2)4-; y A y B son independientemente etilo o fenil-metilo.
19. 19.- Un método de conformidad con la reivindicación 18, en donde el compuesto es 1, l-dióxido de 2-(dietoxifosfiniloximetil ) -4-propil-5-metil-1,2, 5-tiadiazolidin-3-ona .
20. 20.- Un método de conformidad con la reivindicación 18, en donde el compuesto es 1, l-dióxido de 2-( dibenciloxif osf iniloximetil ) -4- ( 3-metilbutil ) -5-metil-l ,2,5-tiadiazolidin-3-ona .
21. 21.- Un método de conformidad con la reivindicación 15, en donde las enfermedades degenerativas se eligen de enfisema, artritis reumatoide, pancreatitis, fibrosis cística, bronquitis crónica, síndrome de tensión respiratoria de adulto, enfermedad de intestino inflamatorio, psoriasis, penfigoide bulosa, enfermedad periodontal y deficiencia de alfa-1-antitripsina.
22. 22.- Un método de conformidad con la reivindicación 21, en donde las enfermedades degenerativas se eligen de enfisema, fibrosis cístisa, bronquitis crónica, y síndrome de tensión respiratoria de adulto.