MXPA97004037A - 1,1-dioxidos de 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona2-substituida y composiciones y metodo de uso delos mismos - Google Patents
1,1-dioxidos de 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona2-substituida y composiciones y metodo de uso delos mismosInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula:en donde R1 es hidrógeno, alquilo-inferior, o fenil-alquilo inferior;R2 es hidrógeno, alquilo-inferior, o fenil-alquilo-inferior;R3 es hidrógeno o alquilo-inferior;y -Z es un grupo de la fórmula:en donde X es hidrógeno, halógeno, alcoxicarbonilo inferior, alquilo inferior, fenilo, fenil-alquilo inferior, fenilcarbonilo, alcanoilo inferior, 1-piperidinilo, 4-morfolinil-alquilo inferior o fenoxi;en donde Y es -(CH2)m-O-, -CHR-O-, -C(R)2-O-, -(CH2)m-N(R')-, -CHR-N(R')-, -C(R)2-N(R')-, -C(R')=C(R')-O-, C(R')=C(R')-N(R')-, -C(=O)-C(R")=C(R"), -C(Z')=C(Z')-O-, -C(Z')=C(Z')-N(R')-, -N(Z")-C(Z")=N-, o -N=C(Z")-N(Z")-, en donde m es 1, 2, 3ó4, R es igual o diferente alquilo inferior, fenilo o fenilo-alquilo inferior, R'es H o R, R"es H o R, o los grupos R"junto con losátomos de carbono a los cuales están ligados son furano, los grupos Z'tomados junto con losátomos de carbono a los cuales están ligados son benzo, furano, pirido, pirimidino o piridazino y los grupos Z tomados junto con losátomos de carbono o nitrógeno a los cuales están unidos son pirido, pirimidino o piridazino.
Description
1,1-DIOXIDOS DE X,2,5-TIADIAZOLIDIN-3-ONA 2-SUBSTITUIDA Y COMPOSICIONES Y MÉTODO E USO DE LOS MISMOS
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN (a) campo de la, invención La invención se relaciona a 1,1-dióxidos de l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 2-substituída, a composiciones farmacéuticas que los contienen y al método de uso de las mismas en el tratamiento de enfermedades degenerativas. (b) Declaración de Descripción de Información La inhibición de enzimas proteolíticas por reactivos no tóxicos es útil en el tratamiento de desordenes degenerativos tales como enfisema, artritis reumatoide y pancreatitis, en donde la proteólisis es un elemento substantivo. Los inhibidores de proteasas se emplean ampliamente en investigación bio-médicas. Las serina proteasas son la clase más ampliamente distribuida de enzimas proteolíticas. Algunas serina proteasas se caracterizan como tipo guiraotripsina o tipo elastasa con base en su especificidad de substrato. Las enzimas quimotripsina y tipo quimotripsina normalmente rompen enlaces péptido en proteínas, en un sitio en el cual el residuo amino ácido en el lado carboxilo, típicamente es Trp, Tyr, Phe, Met, Leu u otro
residuo amino ácido que contiene cadenas laterales alquilo grandes o aromáticas. Las enzimas elastasa y tipo elastasas normalmente rompen enlaces péptido en un sitio en el cual el residuo amino ácido en el lado carboxilo del enlace es típicamente
Ala, Val, Ser, Leu u otros amino ácidos similares más pequeños. Tanto las enzimas tipo quimotripsina y tipo elastasa se encuentran en leucocitos, células de mama (mast), y jugo pancreático en organismos superiores y se secretan por muchos tipos de bacterias, levaduras y parásitos. Cha, Biochem. Pharmacol., 1975, 24, 2177-2185, discute enfoques cinéticos al estudio del enlace de inhibidores con macro moléculas, tales como enzimas y métodos para determinación de parámetros tales como las constantes de inhibición, velocidades de reacción y concentraciones de enzima ligada y no ligada. Groutas y colaboradores . , Biochemical and Biophysical Research Communications 1994, 198(1), 341-349, describe compuestos de la fórmula:
en donde Ra es H, metilo, bencilo, CH2COOt-Bu o CH2C00Bzl y su actividad inhibitoria in vitro contra leucocito elastasa humana. Muller y DuBois, J. Org. Chem. 1333., 54,
4471-4473 describen compuestos de la fórmula:
en donde R es H, CH_», bencilo o (CHa)SCH3. Los compuestos se probaron para actividad de sabor dulce y se encontró que no son dulces o no tienen potencias de dulzura inferiores a 10 veces de sacarosa. Lee y colaboradores, J. Org. Chem. 1999, 54, 3077-3083 describen la síntesis de compuestos de la fórmula:
en donde R es fenetilo, fenilo o 1-naftilo. No se describe utilidad para estos compuestos. Lee y Kohn, Journal of Pharmaceutical Sciences j.9901 79(8), 716-718, describen compuestos de la fórmula:
en donde R, es fenetilo, fenilo o 1-naftilo y R,, es hidrógeno, oR, y R,. ambos son fenilo. Los compuestos se probaron para actividad anticonvulsiva y tres de los cuatro compuestos se encontró que son carentes de actividad anticonvulsiva. Hane acker y colaboradores, Arch. Pharm. 1993, 326, 497-498 describen la síntesis de compuestos de la fórmula:
en donde R es CH2CH(CH3)2, ciclopropilmetilo, CH2Ph,
(CHaJJPh, 2-furanilmetilo, 1-naftilmetilo, o 3-indoliletilo. Unterhalt y Hane acker, Arch. Pharm. 1988, 321,
375-376 describen la síntesis de compuestos de la fórmula:
en donde R is hidrogeno, metilo, isopropilo, CH2CH(CH3)2 o bencilo. Sin indicación de utilidad. Unterhalt y Hanewacker, Arch. Pharm. Mfi 321, 749-751 describen la síntesis de compuestos de la fórmula:
en donde R=CH3, R1=H y R2=3-indolilmetilo; R=CH3, Ra-H, y
^HOÍOíCCHa y R^H; R=CH3, R^CaH.. y R2=fenilo; R=Rl=R2=CH3; y R=C2Hs, R1=R2=CH3. Aouf y colaboradores, Tetrahedron Letters 1991, 32(45), 6545-6546 describen la síntesis de 1,1-dióxido de 4-fenilmetil-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona. Dewynter y colaboradores, Tetrahedron 1993, 49(1), 65-76 describen la síntesis de compuestos de la fórmula:
en donde R es CH2Ph o CH2CH(CH2) (C2Hs) Dunlap y colaboradores, en la Patente de los E.U.A. No. 5,236,917, otorgada en agosto 17 de 1993, describe una serie de derivados de sacarina 2-substituida tales como 4- ( 1-metiletil ) -2- [ ( 3-oxo-l , 2 , 5-tiadiazolidin-2-il) metil ]-l, 2-benzisotiazol-3 ( 2H)-ona S,S, 1,1-tetraóxido, 2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) sacarina y diversos derivados 2-halometil
sacarina, que se declaran útiles en el tratamiento de enfermedades degenerativas . Strasser y colaboradores, en la Solicitud de Patente Alemana DE 4141218, publicada en junio 17 de 1993, describen una serie de derivados 1,1-dióxido de tiadiazolidin-3-ona, como intermediarios en la síntesis de diversas l,l-dioxo-[l,2,6] tiadiazincarboxa idas, que se declaran potencialmente útiles co o analgésicos, antipiréticos e inhibidores de inflamación. Hlasta y colaboradores, Solicitud de patente
Europea No. 547708, publicada en junio 23, 1993 describe diversos derivados de sacarina substituida que se declaran útiles en el tratamiento de enfermedades degenerativas. CQMPBHPIQ PE LA INVENCIÓN La invención se relaciona a un compuesto de la fórmula I:
en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, o fenil-alquil-inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, o fenil-alquil-
inferior; * es hidrógeno o alquilo inferior; y -z es un grupo de la fórmula:
en donde X es hidró 1geno, halógeno, alcoxicarbonilo inferior, alquilo inferior, fenilo, fenil-alquilo inferior, fenil carbonilo, alcanoílo inferior, 1-piperidinilo, 4-morfolinil-alquilo inferior o fenoxi; y -Y- son los átomos restantes de un sistema de anillo heterocíclico substituido o sin substituir, monocíclíco o bicíclico; o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; o cuando aplique, un enantiómero o una mezcla racémica del mismo. Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de serina proteasas, específicamente leucocito elastasa humana y de esa manera son útiles en tratamiento de condiciones de enfermedad degenerativa tales como enfisema, artritis reumatoide, pancreatitis, fibrosis cística, bronquitis crónica, síndrome de tensión respiratoria de adulto, enfermedad intestinal inflamatoria, psoriasis, penfigoide bulosa, enfermedad periodontal, y deficiencia de alfa-1-antitripsina. Compuestos preferidos de la fórmula I anteriores son aquellos en donde R1, R2, R3 y X son como se definió anteriormente e -Y- es ~(CH2).-0-, -CHR-0-, -C(R)2-0-,
-(CH2),.-N(R')-. -CHR-N(R')-/ -C(R)2-N(R' )-, -C(R' )=C(R' )-0-, -C(R')=C(R')-N(R')-, -C(=0)-C(R,,)=C(R")-, -C(2' )=C(Z ' )-0-,
en donde m es l, 2, 3 ó 4, R es igual o diferente alquilo inferior, fenilo o fenilo-alquilo inferior, R' es H o R, Rw es H o R, o los grupos R" junto con los átomos de carbono a los cuales est n ligados son furano, los grupos Z' tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se ligan son benzo, furano, pirido, pirimidino o piridazino. Una especie preferida de la fórmula I anterior es el compueto en donde R1 es hidrógeno; R2 es 3-metil butilo; R3 es metilo; y Z es
; o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; o su enantiómero o mezcla racémica. La invención además se relaciona a una composicón farmacéutica para el tratamiento de enfermedades degenerativas que comprende un portador, adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables junto con una cantidad inhibidora de enzima proteolítica efectiva de un compuesto de la fórmula I. DESCRIPCIÓN PETAT-TADA INCLUSIVE DE MODALIDADES PBtE -gRIDAS El término alquilo inferior como se emplea aqui, significa cadenas hidrocarburo lineales o ramificadas que
tienen 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono y de esta manera incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, 3-metilbutilo; n-pentilo y semejantes. El término halógeno o haluro como se emplea aquí significa cloro, bromo, yodo y flúor. El término alcoxi inferior como se emplea aquí significa substituyentes alquiloxi lineales o ramificados que tienen de l a aproximadamente 4 átomos de carbono y de esta manera incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi y semejantes. El término alcanoílo inferior como se emplea aqui significa cadenas hidrocarburo lineales o ramificadas que tienen 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono y de esta manera incluyen acetilo, propionilo, isobutirilo, y semejantes. El sistema de numeración empleado a través de esta especificación se ilustra en el sistema de anillo que se muestra a continuación. Este sistema de anillo:
se nombra en la literatura química como 1,1-dióxido de 1,2, 5-tiadiazolidin-3-ona. La síntesis de los compuestos de la invención puede establecerse como se ilustra en el esquema A:
i
Un derivado 1,1-dióxido de 2-halometil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona convenientemente substituido de la fórmula II, en donde X' es halógeno, de preferencia cloro, en un solvente orgánico conveniente tal como dimetilformamida, se trata con un exceso de un alcohol de la fórmula III o una diona de la fórmula IV, en la presencia de un exceso de una base tal como carbonato de potasio, a una temperatura en la gama de aproximadamente la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado, de preferencia a una temperatura de
aproximadamente la temperatura ambiente, para dar por resultado los compuestos de la fórmula I, en donde Z es
Se apreciará que los compuestos de la fórmula I poseen un átomo de carbono asimétrico en la posición C4 del anillo l,l,dióxido-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona y de esta manera son capaces de existir como enantiómeros. A menos que de otra forma se especifique aquí, la invención se pretende que se extienda a cada una de las formas enantioméricas incluyendo los race atos. En algunos casos, puede haber ventajas, es decir mayor potencia, de utilizar un enantiómero particular cuando se compara con el otro enantiómero o el racemato en el tratamiento de enfermedades degenerativas y estas ventajas pueden determinarse fácilmente por aquellos con destreza en la especialidad. Los enantiómeros separados pueden sintetizarse de materiales de partidas quirales o los racematos pueden resolverse por procedimientos convencionales que son bien conocidos en la técnica de química tales como comatografía quiral, cristalización fraccional de sales diasteroméricas y semejantes.
Los compuestos de la fórmula I son útiles tanto en la forma base libre como en la forma de sales de adición de ácido, y ambas formas están dentro del objetivo de la invención. Las sales de adisión de ácido a menudo son una forma más conveniente de uso; y en la práctica, el uso de la forma sal inherentemente representa usar la forma base. Los ácidos que pueden emplearse para preparar las sales de adición de ácido incluyen de preferencia aquellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es sales cuyos aniones son relativamente inocuos al organismo animal en dosis farmacéuticas de lae sales, de manera tal que las propiedades benéficas inherentes en la base libre no se vician por efectos secundarios adjudicables a los aniones. Al practicar la presente invención es conveniente el usar la forma de base libre o hidrocloruro, fumarato, toluen sulfonato, metansulfonato o sales maleato. Sin embargo, otras sales farmacéuticamente aceptables apropiadas dentro del alcance de la invención, son aquellas derivadas de otros ácidos minerales y ácidos orgánicos. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos se preparan por procedimientos standard bien conocidos en la técnica que incluyen, pero no están limitados a ellos, disolver la base libre en una solución de alcohol acuosa que contiene el ácido apropiado y aislar la sal al evaporar la solución, o
al reaccionar la base libre y un ácido en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o se precipita con un segundo solvente orgánico o puede obtenerse por concentración de la solución. Aunque sales medicinalmente aceptables de los compuestos básicos se prefieren, todas la sales de adición de ácido están dentro del objetivo de la presente invención. Todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma de base libre, incluso si la sal particular per se se desea solo como un producto intermedio tal como por ejemplo cuando la sal se forma para propósitos de purificación o identificación o cuando se emplea como un intermediario para preparar una sal medicinalmente aceptable, por ejemplo por procedimientos de intercambio de iones. Los 1,1-dióxidos de 2-halometil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona susbstituido convenientemente de la fórmula II que se requieren para la síntesis de los compuestos de la fórmula I, pueden prepararse como se ilustra en el esquema B:
ESQUEMA B
*-*... I ' r
VII
II
La sal de cesio de un 1,1-dióxido de l,2,5-tiadiazolidin-3* ona convenientemente substituido de la fórmula V, (preparado por tratamiento de la fórmula V en un solvente alcanol inferior, es decir metanol con carbonato de cesio a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente) en un solvente orgánico conveniente, tal como diraetil formamida, se trata con un exceso de un halo etil fenil sulfuro, en donde X' es un halógeno de preferencia cloro, a una temperatura en la gama de aproximadamente la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado, de preferencia el punto de ebullición del solvente empleado, para dar por resultado los compuesto de la fórmula VII. El compuesto de la fórmula Vil puede tratarse con un exceso de un haluro sulfurilo de la fórmula
S02X'2, en donde X' es un halógeno, de preferencia cloro, en un solvente orgánico conveniente tal como cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente para dar por resultados los compuestos de la fórmula II. Los 1,1,dióxidos de l,2,5-tiadiazolidin-3-ona convenientemente substituidos de la fórmula V pueden prepararse, como se muestra en el esquema C: ESQUEMA C
VIII
Un compuesto convenientemente substituido de la fórmula VIII en donde R es alquilo inferior, en un solvente apropiado alcanol-inferior, tal como metanol, se trata con un exceso de un alcóxido-inferior de metal alcalino; es decir etóxido de sodio, a una temperatura en la gama de aproximadamente la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado, de preferencia a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente, seguido por tratamiento con una fuente de protones tal como resina de intercambio de iones HT, BIO-RA-y* 50W-X8, para dar por resultado los compuesto de la fórmula V.
Los Compuestos de la fórmula VIII, que se requieren para la síntesis de los compuestos de la fórmula V, se pueden preparar como se ilustra en el esquema D. ESQUEMA p
VIII
Un halosulfonil isocianato de la fórmula IX, en donde X' es un halógeno, de preferencia cloro, se trata con un exceso de un alfa-amino ácido éster de la fórmula X, en donde R es alquilo inferior y X'" es un halógeno, de preferencia cloro, y un exceso de alcohol bencílico, en la presencia de un exceso de una base, tal como trietilamina, en un solvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno, a una temperatura en la gama de aproximadamente -10°C a hasta aproximadamente temperatura ambiente, para dar por resultado un compuesto de la fórmula XI (hay que notar si se desea, que el alfa-araino ácido éster puede
emplearse como el reactivo limitante en vez del halosulfonilo isocianato). El compuesto de la fórmula XI luego puede hidrogenarse a una presión de hidrógeno de aproximadamente 3.515 kg/cm2 (50 psi) en un solvente alcanol inferior, tal como metanol, en la presencia de un catalizador, de preferencia paladio en carbón para producir los compuestos de la fórmula VIII. Los compuestos de las fórmulas III y IV ya están comercialmente disponibles o pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica (ver por ejemplo la solicitud de Patente de los E.U.A. otorgada No. de serie 08/066,805 que se incorpora aquí por referencia). Los halometil fenil sulfuros de la fórmula VI, los halosulfonil isocianatos de la fórmula IX, y los alfa-amino ácido esteres de la fórmula IX, ya están comercialmente disponibles o pueden prepararse por procedimientos conocidos en la especialidad o por los procedimientos descritos a continuación en los ejemplos. Las estructuras de los compuestos de la invención se establecieron por el modo de síntesis y por uno o más de análisis elemental e infrarrojo, resonancia magnética nuclear y espectroscopia de masas. El curso de las reacciones y la identidad y homogeneidad de los productos se estimó por uno o más de cromatografía de capa delgada (TLC), cromatografía de líquido a alta presión (HPLC), o cromatografía de gas-líquido (GLC) . Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención sin que, sin embargo la limiten. Todos los puntos de
fusión (p.f.) se dan en grados centigrados (ßC) y están sin corregir. Ejen-Plo i (a) A una solución de N~t-butoxicarbonil-sarcosina (50 g;
0.264 mol) en 700 mi de benceno se agrega 1,8-diazabiciclo [5.4.0]-undec-7-eno (DBU; 40.19 g, 0.264 mol) en una porción. A la solución transparente anterior se agregan 74.94 g (0.528 mol) de yoduro de metilo en una porción y la solución clara resultante se deja que refluja por 7 horas. Después de agregar yoduro de metilo adicional (16 mi), la mezcla de reacción se refluja con agitación, enfría a temperatura ambiente y agita durante la noche. La mezcla de reacción se filtra, el residuo se lava con éter y el filtrado combinado se lava con agua, solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera. La sapa orgánica resultante se seca sobre sulfato de sodio, filtra y concentra al vacío para dar 46.38 g (86.4 %) de metil éster de N-t-butoxicarboni1-sarcosina como un aceite amarillo. (b) Una solución 2 M de LDA (70.32 mi, 0.14 mol) se agrega
(mediante jeringa) a una solución de metil éster de N-t-butoxicarbonil-sarcosina (26 g; 0.1279 mol) en 40 mi de THF seco a -78*C bajo nitrógeno y la mezcla se agita hasta temperatura por 30 minutos. A la mezcla anterior se agrega 4-brorno-2-metil-2-buteno (20 g, 0.134 mol) son agitación continua a -78°C y la
mezcla resultante se deja que caliente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutraliza con 6 mi de una solución de cloruro de amonio saturado a -78°C y luego se agregan 20 mi de agua, y la mezcla de reacción resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, seca sobre el sulfato de sodio y concentra al vacío para dar un aceite amarillo, que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (20% de acetato de etilo en hexano) para dar 22.1 g (63.7%) de metil éster fle N-t-but^-lca?rbgn3, '-2,3-a.eti-l~2-buen-lí-sarcosina como un aceite. (c) Una solución de metil éster de N-t-butoxicarbonil-2 , 3-metil-2-butenil-sarcosina (22.1 g; 81.44 mmoles) en 400 mi de metanol bajo nitrógeno se enfría a 0*C y 1.5 g de Pd/C al 10 % se agrega. La mezcla se coloca en un Aparato Parr e hidrogena a 3.515 kg/sm2 (50 psi) por 6 horas. El catalizador se retira en un cojín de CELITEHR y el filtrado se concentra al vacío para dar
22.04 g (99%) de me£Ü éSÍS-C N-t-butoxicarbonil- .3- Stetilfatil)-sarcQSina como un aceite. (d) Una mezcla de raetil éster de N-t-butoxicarbonil-2,3-metilbutil)-sarcosina (22.04 g; 80.62 mmoles) en 360 mi de HCl etéreo se agita a temperatura ambiente por 3 días. La mezcla resultante se enfría en un baño de hielo y luego el solvente se concentra al vacío para dar después de secar 13.17 g (78 %) de
túflrpclQruro ffietil éster fle ~( ~petilbwtil -s Q sina (fórmula X: R=CH3; R2=(CH2)2CH(CH3)2; R3=CH3 ; X~=C1~) que se recristaliza a partir de metanol/éter, p.f. 110-111"c. (ß) A una solución agitada de 5.77 mi (66.78 mmoles) de cloro-sulfonil isocianato en cloruro de metileno se agrega bajo nitrógeno alcohol bencílico (6.89 mi, 66.57 mmoles) 0 a 5°C. Después de agitar la solución anterior por 1 hora, una solución de 13.166 g (62.78 mmoles) de hidrocloruro metil éster de 2-(3-metilbutil)sarcosina en cloruro de metileno que contiene trietilamina (27.33 g, 194.62 mol) se agrega de 0 a 5°C, y la mezcla resultante se agita durante la noche permitiendo que la mezcla caliente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vacía en 600 mi de una solución de HCl acuoso al 10%, saturada con cloruro de sodio, y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno y la capa orgánica combinada se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio y concentra al vacío para dar 21.22 g (87.2%) de metil éster de f N-carbobenziloxiaminosulfonil ) -2 ( 3- ( etilbutil . sarcosina (Fórmula XI: R=CH3, ^H; R2=(CH2)2 CH(CH3)2; R3=CH3) que se purifica por cromatografía en columna de sílice (20 % acetato etilo en hexano) para dar un aceite. (f) Una solución de metil éster de (N-carbobenziloxiaminosulfonil)-2-(3-metilbutil)sarcosina (20.6
g, 53.17 mmoles) en 200 mi de metanol bajo nitrógeno se enfría a 0°C y 1.5 g de Pd/C al 10 %, se agrega. La mezcla se coloca en un Aparato Parr e hidrogena por 3.5 horas a 3.515 kg/cm2 (50 psi). El catalizador se retira en un cojín de CSLITE"", y el filtrado se concentra al vacío para dar 13.24 g (98.6%) de metil éster de N-(aminosulfonil-2-(3-metilbutil sarcosina (fórmula VIII: R=CH3, R=H; R2=(CH2)2CH(CH3)2; R3=CH3) co o un aceite. (g) Una solución de metil éster de (N-aminosulfonil)-2-(3-metilbutil)sarcosina (12.28 g, 48.67 mmoles) en metanol (150 mi) se agrega bajo nitrógeno a una solución de metóxido de sodio (Na=2.1 g, 95.71 mmoles) en 150 mi de metanol enfriado por hielo. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 1.5 horas y la mezcla se trata con 25 g de resina de intercambio de iones (H+ BIO-RAD"* 50 -X8; 200-400 malla) por 40 minutos y filtra. El filtrado se concentra al vacío para dar 10.7 g (99.8 %) de 1.1-dióxido de 4-3-metil-butil-5-metil-1,2,§- ÍadÍaaPlÍ ÍP- -ona (fórmula V: RX=H; R2=(CH2)2CH(CH3)2; R3=CH3) como un sólido, p.f. 212-214*c. (h) Una mezsla de sal de sesio 1,1-dióxido de 4-(3-metilbutil)-5-metil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (preparada al reaccionar 7.7 g (34.95 mmoles) del 1,1-dióxido de 4-(3-metilbutil)-5-metil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona en metanol con 5.13 g de Cs2C03. Por separasión del solvente y sesado son alto vacío)
y cloruro de fenil tiometilo (6.65 g, 41.94 mmoles) suspendido en DMF se calienta a 85°C por 17 horas. La mezcla se enfría y vacía en 300 mi de hielo/agua. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (3x) y la capa orgánica se lava con agua y salmuera y seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se consentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en solumna de silise (10 % de asetato de etilo en hexano) para dar 8.15 g (70.6%) de 1.I-dióxido de 2-feniltiometil-4-f 3-metilbutil-5-metil-l .2.5-tiadiazolidin-3-ona (fórmula VII: RX=H; R2=(CH2)CH(CH3)2; R3=CH3) somo un aseite. (i) A una solusión de 1,1-dióxido de 2-feniltiometil-4-(3-metilbutil)-5-metil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (8.15 g; 24.66 mmoles) en 200 mi de cloruro de metileno, se agrega en una porción bajo nitrógeno, cloruro de sulfurilo (2.36 mi, 29.6 mmoles) y la mezcla se agita por 3.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se consentra al vasío, y el residuo se tritura en hexano para dar por resultado 4.64 g (70%) de 1 , 1-dióxido de 2-slororaetil-4-f 3-metilbutil -5-metil-l .2.5-tiadiazolidin-3-ona (fórmula II: R*=H; R2= (CH2)CH(CH3)2; R3=CH3; X' = Cl) somo un sólido p.f. 59-60°C. (j) Una mezsla de 1,1-dióx?do de 2-slorometil-4-(3-metil butil)-5-metil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (1 g; 3.72 mmoles), 2,4-dioxo-4-H-pirido[l,2-a]pirimidina (Formula IV: X = H; Y =
) (0.72 g; 4.44 mmoles), y carbonato de potasio (0.67 g; 4.84 mmoles) en 35 mi de DMF, se agita a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla se vacia en agua/hielo, extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se lava son agua, salmuera y seca. El solvente se consentra al vasio y el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (70% hexano/acetato de etilo) para dar .29 g de 1.i-dióxido de 2-f4-oxo-4-H-piridorir2- 1pirimidin-2-il-oximetil -4- f 3-metilbutil) -5-metil-l.2.5-tiafl- soliain-S-on* (Fórmula I: Ra=H; Ra=(CH2)2CH(CH3) ; R3=CH3; Z -
& >
Ejemplo 1J) como un sólido, p.f. 106.5-107.5ßc y 0.34 g de 1,1-dióxido de 2-(4-oxo-4-H-2-hidroxipirido[l,2-a]pirimidin-3-il-metil)-4-(3-metilbutil)-5-metil-l, 2,5-tiadiazolidin-3-onacomoun sólido, p.f. 160-170°C. EJEMPLO 2 (a) Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en ejemplo l(b), pero substituyendo 2.1 equivalentes de yoduro de metilo por 4-bromo-2-metil-buteno y utilizando 2.2 equivalentes de diisopropil amida de litio (LDA), se contempla que puede
prepararse un compuesto de la fórmula :
( CH3 ) 2C ( C02CH3 ) N ( CH3 ) ( C02tBu ) . (b) Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo l(d), pero substituyendo el compuesto del ejemplo 2(a) por el compuesto del ejemplo l(c), se contempla que puede prepararse un sompuesto de la fórmula: (CH3)2C(C02CH3)NH(CH3) .HCl. Siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos en los ejemplos l(e)-(g) pero substituyendo un alfa-amino-ácido éster apropiado de la fórmula X por el sompuesto del ejemplo l(d), se sontempla que puede prepararse los siguientes sompuestos de la fórmula V ilustrados en la Tabla I. Tabla I
Bjemplo N - s El Eser Empleado 3 CH3 CH3 CH3 (CH3)2C(NHCH3)C02CH3.HC1 4 CH2Ph H H C6HSCH2CH(NH2)C02CH3.HC1 Siguiendo un prosedimiento similar a aquel dessrito en el ejemplo l(h) pero substituyendo un compuesto apropiado de la fórmula V por el 1,1-dióxido de 4-(3-metilbutil ) -5-metil-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona, se contempla que pueden prepararse los siguientes compuestos de la fórmula VII ilustrados en la Tabla II.
VII
Ejem lo NQt ¡s R2 _ -Ro 5 CH3 CH3 CH3
Si«guiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el ejemplo l(i) pero substituyendo un compuesto apropiado de la fórmula VII por 1,1-dióxido de 2-feniltiometil-4-( 3-metilbutil) -5-metil-l,2, 5-tiadiazolidin-3-ona, se contempla que pueden prepararse los siguientes compuestos de la fórmula II ilustrados en la Tabla III. -JwJi III
II
BJíSWPlQ NQ. -B. — — R3 . , ? 7 CH3 CH3 CH3 Cl
¡3 C?iv h H H Cl
Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el ejemplo l(j) pero empleando un compuesto apropiado de la fórmula III o IV y si aplisa, substituir un sompuesto apropiado de la fórmula II por 1,1-dióxido de 2-clorometil-4-(3-metilbutil)-5-metil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona, se contempla que pueden prepararse los siguientes compuestos de la fórmula I ilustrados en la Tabla IV.
-M.I---V
1
EJEMPLO NO. I-' HÍ R3 Z
J----IP--.OKO. n1 K* *' Z
.CH2Í2CH(CHj)í CH3 ^?
9 rwaPh 0
z 3 1 K K
23 (CH2»2CH(CH3»2 CH3 ~ft
------í-tPtO O. R1 R2 R3
31 C-?2l"h Ctt -jCOtf
I 2
D-2--H-OKO. a B-
Ejemplos representativos de los compuestos de la invención se han encontrado que poseen valiosas propiedades far acológisas . En partisular, se ha ensontrado que inhiben la astividad de serina proteasas, espesífisamente leusosito elastasa humana, y de ésta manera son útiles en el tratamiento de sondisiones de enfermedades degenerativas tales somo enfisema, artritis reumatoide, pansreatitis, fibrosis sístisa, bronquitis crónica, síndrome de tensión respiratoria de adulto, enfermedad inflamatoria de intestino, psoriasis, penfigoide bulosa, enfermedad periodontal y deficiensia de alfa-1-antitripsina. Las propiedades farmasológisas de ejemplos representativos de los sompuestos de la invensión se demostraron por el siguiente prosedimiento de prueba biológisa in vitro sonvensiona1. El sompuesto de prueba (inhibidor) se disuelve en DMSO en una ampolleta, para produsir una solusión de material inhibidor que tiene una sonsentración en la gama de 200-1000µM. La solución de material inhibidor se diluye (1:4, 1:16 y 1:64) en ampolletas de ensayo (ampolletas 1, 2 y 3, respectivamente) que contienen 2.4 mL de solución amortiguadora (N[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido-2-etansulfónico] 50 mM/NaOH, NaCl 500 M, pH 7.8 a 25°C) y DMSO se agrega, de manera tal que el volumen total en cada ampolleta 3.2 mL. 70µL, 50µL, 35µL y 25µL de inhibidor de la ampolleta de ensayo 1 se colosan en los
primeros 4 pozos de una placa de microtitulación de 96 pozos, y cada pozo se constituye a 90µL volumen total con la adición de una solución al 25 % de DMSO/a ortiguador. El inhibidor de las ampolletas de ensayo 2 y 3 se procesa en una forma similar y colosa en pozos 5 a 12 respestivamente para dar por resultado un total de 12 sonsentrasiones diferentes de inhibidor. Cuatro pozos (pozos 13-16) que sontienen 90 µL de la solución al 25 % de DMSO/amortiguador pero sin inhibidor, también se corren simultáneamente con los pozos inhibidos como un control. 150 µL de solución substrato (preparada por la adición de 500 µL de leucosito elastasa humana (HLE) substrato MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA (DMSO 18.7 mM) a 19.5 mL de solusión amortiguadora) luego se agregan simultáneamente en sada uno de los 16 pozos y la solusión en sada pozo se mezsla sompletamente. La placa de microtitulasión de 96 pozos se solosa en un espestrofotó etro Misroplate Reader #89815A y 110 µL de la solusión de enzima (preparada somo sigue: una mezcla de 20 mL de solución amortiguadora y 20 mg de albúmina de suero bovino se somete a torbellino ligero en una ampolleta de destelleo y 5 µL de solución de material HLE (1 mg/mL disuelto en agua desionizada) se agregan simultáneamente a sada uno de los 16 pozos. Cada una de las solusiones en los pozos se mezcla sompletamente y luego los datos de absorbansia dependiente de tiempo se resolestan a una absorbansia 410 nM hasta que el ensayo está completo. Debe notarse que aunque este método de ensayo
puede realizarse manualmente, se prefiere el realizar el ensayo de manera robótisa utilizando un Sistema Robot de Microensayo Hewlett Paskard (MicroAssay System Robot). Un trazo de los datos de absorbancia contra tiempo así obtenidos genera curvas de progreso, la pendiente final de las cuales es igual a las velocidades de estado estable final (Vp) . Utilizando el programa ENZFITTER (programa Elsevier), las curvas de progreso para los cuatro ensayos de control ([I]=0) se ajustan por regresión lineal para dar por resultado los valores de velocidad de reacsión de enzima en la ausensia de inhibidor (V„) que se promedian para produsir un valor fijo sensillo. La sonstante de inhibición Ki(nM) luego se obtiene a partir de un trazo de , [I] contra V0/V 1-Vr/V0 lo que produce un trazo lineal en donde: Pendiente =Ká 1+ TS] I Km y [S] es la concentrasión del substrato y K, es la sonstante de Mishaelis. Un compuesto representativo de la invención ejemplo l(j) se probó para actividad inhibitoria de leucosito elastasa humana de acuerdo con el procedimeinto anteriormente descrito y tuvo una Kt de 0.79 nM.
Los compuestos de la invención pueden prepararse para uso farmacéutiso por prosedimientos farmaséutisos sonvencionales que son bien conocidos en la especialidad; esto es, al formular una composisión farmacéutica que comprende compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables junto con uno o más portadores adyuvantes, diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables, para administración oral en forma sólida o líquida, administración parenteral, administración tópica o administración para inhalasión de aerosol y semejantes. Composisiones sólidas para administración oral incluyen tabletas comprimidas, pildoras, polvos y gr nulos. En estas composiciones sólidas, el compuesto activo se mezcla con cuando menos un diluyente inerte tal como almidón, carbonato de calsio, sasarosa o lastosa. Estas composiciones también pueden contener substancias adicionales diferentes a diluyentes inertes, por ejemplo agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, talco y semejantes. Composiciones líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéutisamente aseptables que sontienen diluyentes inertes comúnmente empleados en la tésnisa tales como agua y parafina líquida. Además, de diluyentes inertes, estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como agentes humectantes y de suspensión, y agentes endulzantes, saborizantes, perfumantes y conservadores. De asuerdo son la invensión, los
compuestos para administración oral también incluyen cápsulas de material absorbible tales como gelatina, que contienen el componente activo son o sin la adisión de diluyentes o exsipientes . Preparasiones de acuerdo con la invención para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas, acuosas-orgánicas y orgánisas, estériles. Ejemplos de solventes orgánisos o medios de suspensión son propilen glisol, polietilen glisol, aseites vegetales tales somo aseite de oliva y esteres orgánicos inyectables tales somo etil oleato. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes estabilizantes, conservadores, humectantes, emulsificantes y dispersantes. Preparaciones de acuerdo con la invención para administrasión tópisa o ad inistrasión de inhalasión de aerosol, insluyen disolver o suspender un sompuesto de la invensión en un vehísulo farmaséuticamente aceptables tal como agua, alcohol acuoso, glicol, solución de aceite o emulsión de aceite-agua y semejantes. Si se desea, los compuestos de la invención además pueden insorporarse en sistemas de suministro de liberación lenta u objetivos, tales como matrises poliméricas, liposomas y microesferas. El porcentaje de componente activo en estas composisiones puede variarse de manera tal que se obtiene una
dosis conveniente. La dosis administrada a un paciente particular es variable dependiendo del juicio del médico que utiliza como criterio: la ruta de administración, la duración del tratamiento, el tamaño y condisión físisa del pasiente, la potensia del componente activo y la respuesta del paciente a ella. Una cantidad de dosis efectiva del componente activo de esta manera puede determinarse fácilmente por el doctor después de una considerasión de todos los sriterios y utilizando su mejor juisio en sonsideración del paciente.
Claims (1)
- .9 KK?VINÍÍI I'AC l W'fi i . Un eompuosl o do la loppuOi <Hi donde i o-, hi-droqono, alqui lo ípíor-ior, o lopi I alqui l uiífHíor ; l? o¡. hidróqono, alqui lo inf er ior, o í orí i I alqui lo i p I or i or , '! PÍ; liidroijcpo o dlqui lo inícr ?or, y >, os un r upo do I a i ó ítiu I a er\ dopdo X o,«, fi i d r oqopo, halóqeno, I cox i c<> r on i I o inf er ior, d I qu i I o inf er ior, í en I I o, í orí i I al ui l inicr ?or, í orí i I carb n i lo, <j I rano i I o iníor ior, I p i por i d i n i I o, A mor í ol r p I I alqui lo ipío or o f epox i ; o Y son l r. al omo-; rosi ani os de un si. ;? oiría ( (> ani l lo hol croe i o I i co subsi i i u ¡"do o r. i p subsi ni r , monor i r I i ro o bieíel ico, o ÍÍU Í»<I I de adici n do ando 1 a rmarouL i carrieni o acopldblo, o cu<)n<ic> api iquo, un oriapl i omero o uiid me/ola racen.) ira del mismo Compuor.i o do ropí ormi ad con Id reivin icación i , on donde Y o» ( ll,)m 0 , CHK 0 , COO,. 0 , ( li,)?n N(H' ) , 10 C1IH N(K') , (\i)y N(K') , ( ') (R' ) 0 , (K') C* (!•?') N(U') , C( 0) ('(N") (.(«"") , (/',') V (/',") 0 , (/',") C (/',') H(U' ) , NO.") ('( ") N , o N (""( ") N(X") , ( I dond 4 m es I , 2, i ó ?, rs iqut-l o di f oronl o d I qu i I o inferior, f oni lo o f on i lo alqui lo infer ior, U" os II o , lí" es II o , o los qru or. W' juni o con l s aloraos li carbono a l s cuales oci an I iqadoi; son i urapo, los qrupos / '," i ornados juni o con los ái ornos úe carbono a l s cuales so l ujan son bep?o, íurano, pi rido, pi pmidipo o pir KJ.J/ I ?O y l s qrupos ? " n jun o ron los a Lomos úe carbono o ni i roqono a los 1 cua I os; OÍ; l an l iqados, son pi rido, p i r i tri i d i no o pipera ino . Corr-puo i o de conf ormidad con la reivin ic ción , ( i donde X L? one una do las siquionLos íórrnulas es I ruei urales 2l> ? ^0 <* Compuesto do conf orm idad con la reivin icaci n 5, (MI done. e ' os hidróqciio o alqui lo I III CM ? r y \i? os hidróqono o a I qu i l infer ior 5.- Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde R1 eß hidrógeno o 3-metil butilo; R* es hidrógeno o 3-metil butilo; y Ra es metilo. 6.- Compuesto de «conformidad con la reivindicación 5, en donde R1 es hidrógeno; R* eß 3-metil butilo; R* es metilo; y -Z ? 7.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades degenerativas, que «comprende un portador, adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, junto con una cantidad inhibitoria de enzima proteolitica efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 8.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades degenerativas que comprende un portador, adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable junto con una cantidad inhibitoria de enzima proteolitica efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 2. 9.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades degenerativas que «comprende un portador, adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable junto con una cantidad inhibitoria de enzima proteolítica efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 3. 10.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades degenerativas que comprende un portador, adyuvante, diluyente'o vehículo farmacéuticamente aceptable junto con una cantidad inhibitoria de enzima proteolítica efectiva de un «compuesto de «conformidad con la reivindicación 4. 11.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades degenerativas que comprende un portador, adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable junto con una cantidad inhibitoria de enzima proteolitica efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5. 12.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades degenerativas que comprende un portador, adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable junto con una cantidad inhibitoria de enzima proteolítica efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 6. 13.- un método para el tratamiento de enfermedades degenerativas, que comprende administrar a un paciente «que requiere dicho tratamiento, una cantidad inhibitoria de enzima proteolítica efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 14.- Un método para el tratamiento de enfermedades degenerativas, que comprende administrar a un paciente que requiere dicho tratamiento, una cantidad inhibitoria de enzima proteolítica efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 2. 15.- Un método para el tratamiento de enfermedades degenerativas, que comprende administrar a un paciente que requiere dicho tratamiento, una cantidad inhibitoria de enzima proteolítica efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 3. 16.- Un método para el tratamiento de enfermedades degenerativas, que comprende administrar a un paciente «que requiere dicho tratamiento, una cantidad inhibitoria de enzima proteolitica efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 4. 17.- Un método para el tratamiento de enfermedades degenerativas, que comprende administrar a un paciente que requiere dicho tratamiento, una cantidad inhibitoria de enzima proteolítica efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5. 18.- Un método para el tratamiento de enfermedades degenerativas, que comprende administrar a un paciente que requiere dicho tratamiento, una cantidad inhibitoria de enzima proteolltica efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 6. 19.- Un método de conformidad con la reivindicación 13, en donde las enfermedades degenerativas se eligen de enfisema, artritis reumatoide, pancreatitis, fibrosis clstica, bronquitis crónica, síndrome de tensión respiratoria de adulto, enfermedad de intestino inflamatorio, psoriasis, penfigoide bulosa, enfermedad periodontal y deficiencia de alf -1-antitripsina. 20.- Un método de conformidad con la reivindicación 19*, en donde las enfermedades degenerativas se eligen de enfisema, fibrosis cística, bronquitis crónica, y síndrome de tensión respiratoria de adulto. -> 'q 'r'i/ *,, ?,:)<?/» i /<)J i/:;. i ur | duna so i onb Í.C? i !t»j>)i?«>f)>?µ soprpouia o i uo op iuopu i ¡ ¡ r rd sopo IOUI ? IKHM I ¡no;) so | onb sr\. ? jnoa ia r ¡ souo i a i oduioa "rpj n i i ¡i.qni. ¿ ruó \? u i p i | ov.1" i µr i i <, " ?, " \ op sop i xo MI I " i l«V i???l>?-?IM?? v"« Mi«?? IWWíhlWiis.i
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