HUT77743A - 2-Helyettesített-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok, alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására és ezeket tartalmazó készítmények - Google Patents

2-Helyettesített-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok, alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására és ezeket tartalmazó készítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77743A
HUT77743A HU9800568A HU9800568A HUT77743A HU T77743 A HUT77743 A HU T77743A HU 9800568 A HU9800568 A HU 9800568A HU 9800568 A HU9800568 A HU 9800568A HU T77743 A HUT77743 A HU T77743A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mellett
lower alkyl
treatment
degenerative diseases
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9800568A
Other languages
English (en)
Inventor
Rangit Desai
Dennis John Hlasta
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of HUT77743A publication Critical patent/HUT77743A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A találmány tárgyát 2-helyettesített-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és a vegyületeknek degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására történő alkalmazása képezi.
A proteolitikus enzimeknek nem-toxikus reagensekkel való gátlását a degeneratív megbetegedések kezelésénél, így emphysema, rheumatid arthritis és hasnyálmirigygyulladás kezelésénél alkalmazzák, ezeknél a proteolízis lényeges elemet képez.
Proteáz-inhibitorokat széles körben alkalmaznak az orvosbiológiai kutatásban. A proteolitikus enzimek legszélesebb körben alkalmazott csoportját a szerin-proteázok képezik. A szerin-proteázok részben kimotripszinszerűek, részben elasztázszerűek, szubsztrát specificikusságuktól függően.
A kimotripszin és a kimotripszinszerű enzimek általában a proteinekben a peptidkötést azon az oldalon hasítják, ahol a karboxil-oldalon az aminosav maradék általában Trp, Tyr, Phe, Met, Leu vagy más aromás oldalláncot vagy hosszú szénláncú oldalláncot tartalmazó csoport.
Az elasztáz és elasztázszerü enzimek a peptidkötést általában olyan esetben hasítják, amikor a karboxil-oldalon lévő aminosavmaradék általában Ala, Val, Ser, Leu vagy más hasonló kisebb aminosav.
Mind a kimotripszinszerű, mind az elasztázszerü enzimek megtalálhatók magasabb rendű szervezetek leukocitáiban, fehérvérsejtjeiben és pankreátnedvében, és ezeket különböző
- 3 baktériumok, élesztők és paraziták választják ki.
Cha a Biochem. Pharmacol., 1975, 24, 2177-2185 irodalmi helyen kinetikai tanulmányokat mutat be az inhibitoroknak makromolekulákhoz, így enzimekhez való kötése, különböző paraméterek, így a gátlási állandó, a reakciósebesség, a kötött és nemkötött enzimkoncentrációk meghatározása vonatkozásában.
Groutas és munkatársai a Biochemical and Biophysical Research Communications 1994, 198(1), 341-349 irodalmi helyen a (XII) általános képletű vegyületeket írják le, ahol Rí jelentése H, metil-, benzilcsoport, CH2COO-terc-Bu- vagy CH2COOBzl-csoport, és ezek a vegyületek in vitro gátló hatást mutatnak humán leukocita elasztázzal szemben.
Müller és DuBois, a J. Org. Chem. 1989, 54, 4471 -4473 irodalmi helyen a (XIII) általános képletű vegyületeket írja le, ahol R jelentése H, CH3, benzil- vagy (CH2)2SCH3 képletű csoport. A vegyületeket az édes íz aktivitás szempontjából vizsgálták, és azt tapasztalták, hogy nincs édesség potenciájuk, illetve édesség potenciájuk kisebb a szacharóz ilyen hatása tízszeresénél.
Lee és munkatársai a J. Org. Chem. 1989, 54, 3077-3083 irdalmi helyen a (XIV) általános képletű vegyületeket írják le, ahol R jelentése fenetil-, fenil- vagy 1-naftil-csoport. A vegyületek hasznosságáról nem történik említés.
Lee és Kohn a Journal of Pharmaceutical Sciences 1990, 79(8), 716-718 irodalmi helyen a (XV) általános képletű vegyületeket írja le, ahol R4 jelentése fenetil-, fenil- vagy 1• · · ·
- 4 • · · • · ·· ·
-naftil-csoport, és R4 jelentése hidrogénatom vagy R4 és R4 mindegyike fenilcsoportot jelent. A vegyületeket görcsoldó hatás szempontjából vizsgálták, és négy vegyület közül háromnak nem volt görcsoldó hatásossága.
Hanewacker és munkatársai az Arch. Pharm. 1993, 326, 497-498 irodalmi helyen a (XVI) általános képletű vegyületek szintézisét írják le, ahol R jelentése CH2CH(CH3)2 képletű csoport, ciklopropil-metil-csoport, CH2Ph, (CH2)2Ph, képletű csoport, 2-furanil-metil-, 1 -naftil-metiI- vagy 3-indolil-etil-csoport.
Unterhalt és Hanewacker az Arch. Pharm. 1988, 321, 375-376 irodalmi helyen a (XVII) általános képletű vegyületeket írják le, ahol R jelentése hidrogénatom, metil-, izopropilcso-port, CH2CH(CH3)2 képletű csoport vagy benzilcsoport, és a vegyületek semmilyen hatással nem rendelkeznek.
Unterhalt és Hanewacker az Arch. Pharm. 1988, 321, 749-751 irodalmi helyen a (XVIII) általános képletű vegyületek szintézisét ismertetik, ahol R = CH3, R1 = H és R2 = 3-indolil-metil-csoport; R = CH3, R1 = H és R2 = fenil-csoport; R = = C2H5, R1 = H és R2 = fenilcsoport; R = izopropilcsoport, R1 = = H és R2 = fenilcsoport; R = metil, R1 = CH3O(O)CCH2 és R2 = = H; R = CH3, R1 = HO(O)CCH2 és R2 = H; R = CH3, R1 = C2H5 és R2 = fenilcsoport; R = R1 = R2 = CH3; és R = C2H5, R1 = = R2 = CH3.
Aouf és munkatársai a Tetrahedron Letters 1991, 32(45), 6545-6546 irodalmi helyen a 4-(fenil-metil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid szintézisét írják le.
• · · · • ·
- 5 Dewynter és munkatársai a Tetrahedron 1993, 49(1), 65-76 irodalmi helyen a (XIX) általános képletű vegyületek szintézisét ismertetik, ahol R jelentése CH2Ph vagy CH2CH(CH3)(C2H5) képletű csoport.
Dunlap és munkatársai az 1993. augusztus 17-én kibocsátott 5 236 917 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban 2-helyettesített szacharin-származékokat, így a 4-(1 -metil-etil)-2-[(3-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-metil]-1,2-benzizotíazol-3(2H)-on-S,S, 1,1-tetraoxidot, a 2-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharint és különböző helyettesített 2-(halogén-metil)-szacharin-származékokat írnak le, amelyeket degeneratív megbetegedések kezelésénél való alkalmasság szempontjából vizsgáltak.
Strasser és munkatársai az 1993. június 17-én közrebocsátott 4 141 218 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi bejelentésben különböző tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékoknak különböző 1,1 -dioxo-[1,2,6]-tiadiazín-karboxamidok szintézisénél intermedierként való alkalmazását írják le, a végtermékek potenciális fájdalomcsillapító, lázcsillapító és gyulladásgátló hatásúak.
Az 547 708 számú európai szabadalmi bejelentésben Hlasta és munkatársai különböző 2-helyettesített-szacharin-származékokat ismertetnek, amelyek degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmasak.
A találmányunk tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik, és ahol lehetséges, enantiomerjeik és racém elegyeik képezik. A képletben ··
- 6 R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-(rövidszénláncú alkilcsoport; és
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és
-Z jelentése (1) általános képletű csoport, ahol
X jelentése hidrogénatom, halogénatom, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, rövidszénláncú alkil-, fenil-, fenil-(rövidszénláncú alkil)-, fenil-karbonil-, rövidszénláncú alkanoil-, 1 -piperidinil-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)- vagy fenoxicsoport; és
-Y- jelentése a monociklusos vagy biciklusos helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklusos gyűrűrendszer fennmaradó atomja.
A találmány szerinti vegyületek gátolják a szerin proteázok, különösen a humán leukocita elasztáz aktivitását, és így alkalmasak a degeneratív megbetegedések, így az emphysema, a rheumatoid arthritis, a hasnyálmirigygyulladás, a cisztikus fibrózis, a krónikus bronchitis, a felnőtt légzőrendszeri distressz-szindróma, a gyulladásos bélmegbetegedés, a pszoriázis, a pemphigus bullóza, a peridontális megbetegedés és az alfa-1-antitripszin-hiány kezelésére.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol R1, R2, R3 és X jelentése az előzőekben megadott, és -Y- jelentése -(CH2)m-O-, -CHR-O-, -C(R)2-O-, -(CH2)m-N = (R’)-, -CHRN(R’)-, -C(R)2-N(R')-, -C(R’)=C(R’)-O-, -(R’)=C(R’)-N(R')-,
-C(=O)-C(R)=C(R)-, C(Z’)=C(Z’)-O-, -C(Z’) = C(Z’)-N(R’)-, • · · · • · ·· ··
- 7 N(Z”)-C(Z”)=N- vagy -N=C(Z”)-N(Z”)- általános képletű csoport, ahol m értéke 1, 2, 3 vagy 4, és R jelentései azonosak vagy különbözőek, és jelentésük rövidszénláncú alkil-, fenilvagy fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, R’ jelentése H vagy R, R” jelentése H vagy R vagy az R” csoportok a közbezárt szénatommal együtt furanocsoportot alkotnak, a Z’ csoportok a közbezárt szénazommal együtt benzo-, furano-, pirido-, pirimidino- vagy piridazino-csoportot alkotnak, és a Z” csoportok a közbezárt szén- vagy nitrogénatommal együtt pirido-, pirimidino- vagy piridazino-csoportot alkotnak.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok is, ahol R1 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése 3-metil-butil-csoport;
R3 jelentése metilcsoport; és
Z jelentése (2) képletű csoport, valamint a vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói vagy enantiomerjei vagy racém elegyei.
Találmányunk tárgyát képezik degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények is, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, segédanyagot, hígítószert tartalmaznak az (I) általános képletű vegyület proteolitikus enzim gátló hatás szempontjából hatásos mennyiségével együtt.
Találmányunk tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületeknek az alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A rövidszénláncú alkilcsoport lineáris vagy elágazó • · · · ·
- 8 szénláncú 1 - mintegy 5 szénatomos szénhidrogéncsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szekbutil-, 3-metil-butil-, n-pentil-csoport.
A halogénatom klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom.
A rövidszénláncú alkoxicsoport lineáris vagy elágazó szénláncú 1 - mintegy 4 szénatomos alkil-oxi-csoport, így metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szek-butoxi-csoport.
A rövidszénláncú alkanoilcsoport lineáris vagy elágazó szénláncú 1 - mintegy 4 szénatomos szénhidrogéncsoport, így acetil-, propionil-, izobutiril-csoport.
Leírásunkban a gyűrűrendszert az (la) képletnek megfelelően számozzuk, és a gyűrűrendszer 1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxid.
A találmány szerinti vegyületeket az (a) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Egy megfelelően helyettesített (II) általános képletű 2-(halogén-metil)-l ,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxid-származékot, ahol X’ jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, megfelelő szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, feleslegben alkalmazott mennyiségű (III) általános képletű alkohollal vagy (IV) általános képletű dionnal kezelünk feleslegben alkalmazott mennyiségű bázis, így kálium-karbonát jelenlétében mintegy szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy szobahőmérsékleten, és így állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése (1) általános képletű csoport.
• · · ·
- 9 Az (I) általános képletű vegyületek az 1,2,5-tiazolidin-3-on-1,1-dioxid-gyűrű C-4 helyzetében aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így előfordulhatnak enantiomerekként. Ha másként nem definiáljuk, a találmány kiterjed minden enantiomer alakra és racemátra. Bizonyos esetekben a degeneratív megbetegedések kezelésénél a nagyobb hatásosság céljából előnyösen az egyik enantiomert használjuk a másik enantiomer vagy racemát helyett. A kérdéses enantiomernek a megtalálása szakember köteles tudásához tartozik. Az egyes enantiomereket királis kiindulási vegyületekből szintetizálhatjuk, vagy a racemátokat ismert módon rezolválhatjuk, ilyen módszerek a királis kromatográfia, a diasztereomersók frakcionált kristályosítása, stb.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásosak mind szabad bázisként, mind savaddíciós sókként, és ezek mind találmányunk tárgyát képezik. A savaddíciós sók gyakran jobban alkalmazhatók a gyakorlatban. A savaddíciós sók előállításához előnyösen olyan savakat használunk, amelyek a szabad bázissal gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek, azaz olyan sókat, amelyeknek anionja az alkalmazott egyénre a só gyógyászati adagolási mennyiségében nem káros, és így a bázisnak az előnyös tulajdonságai az anion mellékhatása következtében nem romlanak. A találmányunk szerint előnyösen a szabad bázisalakot vagy a hidroklorid-, fumarát-, toluolszulfonát-, metánszulfonát- vagy maleátsót használjuk. Más ásványi vagy szerves savakból képzett gyógyászatilag elfogadható sók szintén találmányunk oltalmi körébe tartoznak. A bázikus vegyületek savaddíciós sóit ismert módon állítjuk elő, például » ·*· « · 9 · w « « t · ··· ·-« · • · · « · · •· to···»· * ···
- 10 a szabad bázisnak a megfelelő savat tartalmazó vizes-alkoholos oldatban történő feloldásával, majd a sónak az oldat bepárlásával történő izolálásával, vagy a szabad bázisnak és savnak olyan szerves oldószerben történő reagáltatásával, amelyben a só rögtön kiválik, vagy pedig a sót egy második szerves oldószerrel választjuk le, vagy pedig az oldatot bepároljuk. Előnyösek a bázikus vegyületeknek a gyógyászati szempontból elfogadható sói, de minden savaddíciós só találmányunk oltalmi körébe tartozik. A savaddíciós sók alkalmasak lehetnek a szabad bázis kinyerésére, például ebben az esetben az adott só intermedier termékként szolgál, például tisztítás, azonosítás céljából, vagy pedig az intermedier sót használhatjuk gyógyászatilag elfogadható só előállítására, például ioncserélési eljárásban.
A (II) általános képletű, megfelelően helyettesített 2(halogén-metil)-l ,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidok, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek szintézisében alkalmazunk, a b) reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Egy (V) általános képletű, megfelelően helyettesített
1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-cézium-sót [az (V) általános képletű vegyületnek rövidszénláncú alkanol oldószerben, így metanolban cézium-karbonáttal mintegy szobahőmérsékleten történő kezelésével állítjuk elő] megfelelő szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, feleslegben alkalmazott mennyiségű halogén-metil-fenil-szulfiddal, ahol X’ jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, kezelünk mintegy szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspont• · <
-11Λ · · * * 9 ·· ··« ján, és így állítjuk elő a (VII) általános képletű vegyületeket. A (VII) általános képletű vegyületeket ezután feleslegben alkalmazott mennyiségű SO2X’2 általános képletű szulfuril-halogeniddel, ahol a halogénatom előnyösen klóratom, kezeljük megfelelő szerves oldószerben, így metilén-kloridban, mintegy szobahőmérsékleten, és így állítjuk elő a (II) általános képletű vegyületeket.
Az (V) általános képletű, megfelelően helyettesített
1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékokat a c) reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
Egy megfelelően helyettesített, (Vili) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, megfelelő rövidszénláncú alkanol oldószerben, így metanolban, feleslegben alkalmazott mennyiségű alkálifém-(rövidszénláncú alkoxid)-dal, így nátrium-metoxiddal kezelünk mintegy szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy szobahőmérsékleten, majd a kapott vegyületet proton-forrással, így BIO-RAD® 50W-X8 H+ ioncserélő gyantával kezeljük, és így kapjuk az (V) általános képletű vegyületeket.
Az (V) általános képletű vegyületek szintézisénél alkalmazott (Vili) általános képletű vegyületeket a d) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Egy (IX) általános képletű halogén-szulfonil-izocianátot, ahol X’ jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, feleslegben alkalmazott mennyiségű (X) általános képletű a-aminosav-észterrel, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és X’’ jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, és felesleg- 12 ben alkalmazott mennyiségű benzil-alkohollal kezeljük feleslegben alkalmazott mennyiségű bázis, így trietil-amin jelenlétében, megfelelő szerves oldószerben, így metilén-kloridban, mintegy -10 °C és mintegy szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, és így állítjuk elő a (XI) általános képletű vegyületeket. (A halogén-szulfonil-izocianát helyett a-aminosav-észter is használható.) A (XI) általános képletű vegyületeket ezután mintegy 50 psi nyomáson hidrogénezzük rövidszénláncú alkanol oldószerben, így metanolban, katalizátor, előnyösen szénre felvitt palládium jelenlétében, és így állítjuk elő a (Vili) általános képletű vegyületeket.
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek kereskedelemben hozzáférhetők, vagy ismert módon, (például 08/066 805 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés) állíthatók elő. A (VI) általános képletű halogénmetil-fenil-szulfidok, a (IX) általános képletű halogén-szulfonil-izocianátok, a (X) általános képletű a-aminosav-észterek kereskedelemben hozzáférhetőek, vagy irodalomból ismert módon, vagy a példákban leírtak szerint állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetét a szintézisúttal és elemanalízissel, infravörös, magmágneses rezonancia vagy tömegspektrográfiás módon határoztuk meg. A reakciók lefolyását, a termékek azonosítását és homogenitását vékonyrétegkromatográfiásan (TLC), nagynyomású folyadékkromatográfiásán (HPLC) vagy gáz-folyadék-kromatográfiásan (GLC) értékeltük.
- 13 A következő nem-korlátozó példákkal találmányunkat szemléltetjük. Az olvadáspontokat °C-an adjuk meg, és ezek korrigálatlanok.
1. példa (a)
N-(terc-Butoxi-karbonil)-szarkozinnak (50 g, 0,264 mól) 700 ml benzolban készített oldatához egyszerre hozzáadtunk
1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént (DBU; 40,19 g, 0,264 mól). A kapott tiszta oldathoz hozzáadtunk egyszerre 74,94 g (0,528 mól) metil-jodidot, és az így kapott tiszta oldatot 7 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyhez további metil-jodidot (16 ml) adtunk, és az így kapott reakcióelegyet keverés és visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre, és egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyet ezután szűrtük, a visszamaradó anyagot éterrel mostuk, és az egyesített szűrletet vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk, így 46,38 g (86,4 %) N-(terc-butoxi-karbonil)-szarkozin-metil-észtert kaptunk sárga olajként.
(b) m LDA-oldatot (70,32 ml, 0,14 mól) hozzáadtunk (injekciós tűvel) N-(terc-butoxi-karbonil)-szarkozin-metil-észternek (26 g, 0,1279 mól) 40 ml száraz THF-ben készített oldatához -78 °C hőmérsékleten nitrogénlégkörben, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertük 30 percig. A kapott
- 14 reakcióelegyhez 4-bróm-2-metil-2-butént (20 g, 0,134 mól) adtunk keverés közben -78 °C hőmérsékleten, és a kapott reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az így kapott reakcióelegyet 6 ml telített ammónium-klorid-oldattal elegyítettük -78 °C hőmérsékleten, 20 ml vizet adtunk hozzá, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így sárga olajat kaptunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan (20 % etil-acetát hexánban) tisztítottunk, így 22,1 g (63,7 %) N-(terc-butoxi-karbon il)-2-(3-metil-2-butenil)-szarkozin-metil-észtert kaptunk olajként.
(c)
N-(tere-Butoxi-karbon il)-2-(3-metil-2-butenil)-sza rkozin-metil-észternek (22,1 g, 81,44 mmól) 400 ml metanolban készített oldatát nitrogénlégkörben lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadtunk 1,5 g 10 %-os Pd/C-t. A kapott reakcióelegyet Parr-berendezésbe helyeztük, és 50 psi nyomáson 6 órán át hidrogéneztük. A katalizátort CELITE®-en eltávolítottuk, és a szűrletet vákuumban bepároltuk, így 22,04 g (99 %) N-(terc-butoxi-karbon il)-2-(3-metil-butil)-szarkoz in-metil-észtert kaptunk olajként.
(d)
N-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(3-metil-butil)-szarkozin-metil-észternek (22,04 g, 80,62 mmól) 360 ml éteres HCI-oldatban • · · ·
- 15 készített elegyét 3 napon át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet jégfürdőn lehűtöttük, és az oldószert vákuumban lepároltuk, így szárítás után 13,17 g (78 %) 3-(3-metil-butil)-szarkozin-metil-észter-hidrokloridot [(X) általános képletű vegyület: R = CH3; R2 = (CH2)2CH(CH3)2; R3 = CH3; X' = Cl'} kaptunk, amelyet metanol/éter elegyéből átkristályosítottunk, op.: 110-111 °C.
(e)
5,77 ml (66,78 mmól) klór-szulfonil-izocianáthoz metilén-kloridban keverés közben nitrogénlégkörben 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadtunk benzil-alkoholt (6,89 ml, 66,57 mmól). A reakcióelegyet 1 órán át kevertük, majd 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 13,166 g (62,78 mmól) 3-(3-metil-butil)-szarkozin-metil-észter hidrokloridnak metilén-kloridban készített, trietil-amint (27,33 ml, 194,62 mmól) tartalmazó oldatát, és a kapott reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük, és hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az így kapott reakcióelegyet 600 ml 10 %-os vizes HCI-oldatba öntöttük, nátrium-kloriddal telítettük, és a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist metilén-kldoriddal extraháltuk, és az egyesített szerves fázist sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákumban bepároltuk, így 21,22 g (87,2 %) N-(benzi I-oxi-karbonil-amino-szulf onil)-2-(3-meti I-butil )-szarkozin-metil-észtert [(XI) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 = (CH2)2CH(CH3)2); R3 = CH3] kaptunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan (20 % etil-acetát hexán- 16 -
bán) tisztítottunk, így olajat kaptunk.
(f)
N-(Benzil-oxi-karbonil-amino-szulfonil)-2-(3-metil-butil)-szarkozin-metil-észternek (20,6 g, 53,17 mmól) 200 ml metanolban készített oldatát nitrogénlégkörben lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadtunk 1,5 g 10 %-os Pd/C-t. A reakcióelegyet Parr-berendezésbe helyeztük, és 3,5 órán át 50 psi nyomáson hidrogéneztük. A katalizátort CELITE®-en eltávolítottuk, és a szűrletet vákuumban bepároltuk, így 13,24 g (98,6 %) N-(amino-szulfonil)-2-(3-metil-butil)-szarkozin-metil-észtert [(Vili) általános képletű vegyület: R = CH3; R1 = H; R2 = CH2)2CH(CH3)2; R3 = CH3] kaptunk olajként.
(9)
N-(Ami no-szulfoni l)-2-(3-metil-butil )-szarkozi n-metil-észternek (12,28 g, 48,67 mmól) metanolban (150 ml) készített oldatát nitrogénlégkörben hozzáadtuk nátrium-metoxidnak (Na = 2,1 g, 95,71 mmól) 150 ml jéghideg metanolban készített oldatához. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénlégkörben kevertük 1,5 órán át, majd 25 g ioncserélő gyantával (BIO-RAD® 50W-X8 H+; 200-400 mesh) kezeltük 40 percen át, és szűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, így 10,7 g (99,8 %) 4-(3-metiI-butil)-5-metiI-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(V) általános képletü vegyület: R1 = H; R2 = CH2)2CH(CH3)2; R3 = CH3] kaptunk szilárd anyagként, op.: 212-214 °C.
- 17 (h)
4-(3-M etil-buti l)-5-meti 1-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1, 1-dioxid-cézium-sónak [7,7 g (34,95 mmól) 4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak metanolban 5,13 g Cs2CO3-mal történő reagáltatásával, majd az oldószer eltávolításával, és a kapott terméknek finom vákuumban történő szárításával állítottuk elő] és fenil-tio-metil-kloridnak (6,65 g, 41,94 mmól) DMF-ben készített szuszpenzióját 85 °C hőmérsékleten melegítettük 17 órán át. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük, 300 ml jég/víz elegybe öntöttük. Az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (háromszor) extraháltuk, a szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk, és nátrium-szulfát felett szárítottuk. A kapott szerves fázist vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan (10 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, így 8,15 g (70,6 %)
2-(feni l-t io-met il)-4-(3-metil-butil)-5-meti 1-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(VII) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = (CH2)2CH(CH3)2; R3 = CH3] kaptunk olajként.
(i)
2-(Fenil-tio-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (8,15 g, 24,66 mmól) 200 ml metilén-kloridban készített oldatához nitrogénlégkörben egyszerre hozzáadtunk szulfuril-kloridot (2,36 ml, 29,6 mmól), és a reakcióelegyet 3,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot hexánban trituráltuk, így 4,64 g (70 %) 2-(klór- 18 -met i l)-4-(3-meti I-buti l)-5-meti I-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidot [(II) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = CH2)2CH(CH3)2; R3 = CH3; X' = Cl] kaptunk szilárd anyagként, op.:
59-60 °C.
(j)
2-(Klór-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidnak (1 g, 3,72 mmól), 2,4-dioxo-4H-pirido[1,2ajpirimidinnek [(IV) általános képletű vegyület: X = Η; Y = (3) képletű csoport] (0,72 g, 4,44 mmól) és kálium-karbonátnak (0,67 g, 4,84 mmól) 35 ml DMF-ben készített elegyét szobahőmérsékleten kevertük 24 órán át. A kapott reakcióelegyet jég/víz elegyébe öntöttük, etil-acetáttal extraháltuk, és a szerves fázist vízzel, sóoldattal mostuk és szárítottuk. Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen flash-kromatográfiásan (70 % hexán/etil-acetát, 5 % metanol/etil-acetát) tisztítottuk, így 0,29 g 2-(4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il-oxi-metil]-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxidot [(I) általános képletű vegyület: R1 = H; R2 = (CH2)2CH(CH3)2; R3 = CH3; Z = (2) képletű csoport] kaptunk szilárd anyagként, op.: 106,5-107,5 °C, és 0,34 g 2-(4-oxo-4H-2-hidroxi-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il-metil]-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxidot kaptunk szilárd anyagként, op.: 165-170 °C.
- 19 2. példa (a)
Az 1. (b) példában leírtak szerint, de 4-bróm-2-metil-2-butén helyett 2,1 ekvivalens metil-jodidot és 2,2 ekvivalens lítium-diizopropil-amidot (LDA) használva állítottuk elő a (CH3)2C(CO2CH3)N(CH3)(CO2-terc-Bu) képletű vegyületet.
(b)
Az 1. (d) példában leírtak szerint, de az 1. (c) példa szerinti vegyület helyett a 2. (a) példa szerinti vegyületet használva állítottuk elő a (CH3)2C(CO2CH3)NH(CH3) HCI képletű vegyületet.
Az 1. (e) - 1. (g) példában leírtak szerint, de az 1. (d) példa szerinti vegyület helyett a megfelelő (X) általános képletű α-aminosav-észtert használva állítottuk elő a I. táblázatban felsorolt (V) általános képletű vegyületeket.
I. táblázat (V) általános képletű vegyületek
A példa száma R1 R2 R3 Az alkalmazott észter
3. ch3 ch3 ch3 (CH3)2C(NHCH3)CO2CH3 HCI
4. CH2Ph H H C6H5CH2CH(NH2)CO2CH3 HCI
Az 1. (h) példában leírtak szerint, de 4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid helyett a megfelelő (V) általános képletű vegyületet használva állítottuk elő a II. táblázatban felsorolt (VII) általános képletű vegyületeket.
• · ··
II. táblázat
(VII) általános képletű vég yületek
A példa száma R1 R2 R3
5. ch3 ch3 ch3
6. CH2Ph H H
Az 1. (i) példában leírtak szerint, de 2-(fenil-tio-metil)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxid helyett a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet használva állítottuk elő a lll. táblázatban felsorolt (II) általános képletű vegyületeket.
III. táblázat (II) általános képletű vegyületek
A példa száma R1 R2 R3 X'
7. ch3 ch3 ch3 Cl
8. CH2Ph H H Cl
Az 1. (j) példában leírtak szerint,de 2-(klór-metii)-4-(3-metil-butil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1 -dioxid helyett a megfelelő (lll) vagy (IV) általános képletű vegyületet, vagy ha lehetséges, a megfelelő (II) általános képletű vegyületet használva állítottuk elő a IV. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket.
·»· ··
- 21 IV. táblázat (I) általános képletű vegyületek
A példa száma R’ R2 R3 z
9 CH3 CH3 CH3 0 —
10 CH2Ph H H 0 —^Ai-ch3
11 H (CH2)2CH(CH3)2 CH3 0 CHj
12 CH3 CH3 CH3 CáHSC(Ok 0 CH;
13 CH2Ph H H <· c€H5
14 H (CH2)2CH(CH3)2 CH3 -¾
15 CH3 CH3 CH3 0 r< —σ n-ch3 ch3
16 CH2Ph H H 5a c6h5ch2 0
• · · »· · β · • · · <
IV. táblázat folytatása • · · · »· ···
A példa száma R1 R2 R3 z
17 H (CH2)2CH(CH3)2 CH3 0
18 CH3 CH3 CH3 CH3 z CH3 C6HsCH2 °
19 CH2Ph H H —o o
20 H (CH2)CH(CH3)2 CH3 5-A Cl °
21 CH3 CH3 CH3 CH3C0 0 -/ N-CfiHs \J
22 CH2Ph H H ch3co o —/ n-ch3 o
23 H (CH2)2CH(CH3)2 CH3 5a CSHs 0
»·» · «« • · · ·*· ·· • · • ··· ·
IV. táblázat folytatása ·»
A példa száma R1 R2 R3 z
24 CH3 CH3 CH3 C6H5CH2 0
25 CH2Ph H H
26 H (CH2)2CH(CH3)2 CH3 Cl 0
27 CH3 · CH3 CH3 CHj C»3 0
28 CH2Ph H H X^N-CgHs n C6H5O °
29 H (CH2)2CH(CH3)2 CH3 Z^N-CiHS O
30 CH3 CH3 CH3 0 I ch2 o
• · ·»* ·
IV. táblázat folytatása » ··'
4»
A példa száma R1 R2 R3 z
31 CH2Ph H H °A 4? CH3CO 0
32 H (CH2)2CH(CH3)2 CH3 ch3 ch3 eb
33 CH2 CH3 -CH3
34 CH2Ph H H ib
35 H (CH2)2CH(CH3)2 CH3
36 CH3 CH3 CH3 'xb
37 CH2Ph H H ch3 ch3 c6Hs^A0
· ·
IV. táblázat folytatása
- 25 ·«#« «
V · • ·· «
«·*
A példa száma R1 R2 R3 Z
38 H (CH2)2CH(CH3)2 CH3 0 A h nch2c6h?
39 CH3 CH3 CH3 A.^
Biológiai vizsgálati eredmények
A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek gátolják a szerin proteázok, különösen a humán leukocita elasztáz aktivitását, és így alkalmasak degeneratív megbetegedések, így az emphysema, a reumatoid arthritis, a hasnyálmirigygyulladás, a cisztikus fibrózis, a krónikus bronchitis, a felnőtt légzőrendszeri distressz-szindróma, a gyulladásos bélszindróma, a pszoriázis, a pemphigus bullóza, a peridontális megbetegedés és az alfa-1-antitripszin-hiány kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságait a következő ismert in vitro biológiai vizsgálattal határoztuk meg.
A vizsgált vegyületeket (inhibitorokat) feloldottuk DMSOban fiolában, így az inhibitor törzsoldatát készítettük el, amelynek koncentrációja 200-1000 pmól. Az inhibitor törzsoldatát hígítottuk (1:4, 1:16 és 1:64 arányban) vizsgálati fiolák·· ·
- 26 bán (1., 2., illetve 3. fiola), amelyek 2,4 ml pufferoldatot (50 mmól N-(2-hidroxi-etil)-piperazin-N’-(2-etánszulfonsav)/NaOH, 500 mmól NaCl, pH = 7,8 25 °C hőmérsékleten) tartalmaztak, majd a fiolákba DMSO-t adtunk fiolánként 3,2 ml össztérfogatig. Az 1. vizsgálati fiolából 70 pl, 50 μΙ, 35 μΙ és 25 μΙ inhibitort egy 96 mélyedést tartalmazó mikrotitráló lemez négy mélyedésébe helyeztünk, és ezeket 25 % DMSO/puffer-oldat adagolásával 90 μΙ össztérfogatra egészítettük ki. A 2. és 3. vizsgálati fiolából az inhibitort hasonló módon vettük ki és helyeztük az 5.-12. mélyedésekbe, így összesen 12 különböző inhibitor-koncentrációt kaptunk. Négy mélyedésbe (13.-16. számú mélyedések) csak 90 μΙ 25 %-os DMSO/puffer-oldatot helyeztünk, ezek nem tartalmaztak inhibitort, és a vizsgálatban kontrollként szolgáltak. A 16 mélyedés mindegyikébe 150 μΙ szubsztrát-oldatot [500 μΙ humán leukocita elasztáz (HLE) MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA-szubsztrátumnak (18,7 mmól DMSO-ban) 19,5 ml puffer-oldathoz való adagolásával állítottuk elő] adagoltunk, és az oldatokat alaposan összekevertük.
A 96 mélyedést tartalmazó mikrotitráló lemezt Microplate Reader #89815A spektrofotométerbe helyeztük, és minden mélyedésbe 110 μΙ enzim-oldatot [a következők szerint állítottuk elő: 20 μΙ puffer-oldatot és 20 mg szarvasmarha szérum albumint szcintillációs fiolában óvatosan örvényeltettünk, és mind a 16 mélyedésbe 5 μΙ HLE törzsoldatot (1 mg/ml oldott anyag ionmentesített vízben) adtunk], A mélyedésekben lévő oldatokat alaposan összekevertük, majd 410 nmól abszorbanciánál felvettük az idő függvényében az abszorbancia adatokat a vizsgálat végéig. Ezt a vizsgálatot lehet manuáli- 27 -
san csinálni, előnyös azonban Hewlett Packard MicroAssay System Robot-ot használni.
Az abszorbancia-görbe az idő függvényében emelkedő görbét ad, amely a végén lefelé halad, és ez megfelel a végső állandósuló sebességnek (VF). ENZFITTER programot (Elsevier software) használva a négy kontroli-vizsgálat ([l]=0) emelkedő görbéjéből lineáris regresszióval meghatároztuk az enzim reakciósebességét inhibitor nélkül (Vo), amelyet átlagolva kaptunk egy rögzített értéket. A Kj (nmól) gátlási állandót az [I]
-----értéknek a VJVi
1-VF/V0 érték függvényében felvett görbéjéből kapjuk, amely lineáris görbe, és ennek meredeksége egyenlő:
[S]
Ki 1 +-Km ahol [S] jelentése a szubsztrátum koncentrációja, és Km a Michaelis-féle állandó.
Az 1. (j) példa szerinti vegyületnek vizsgáltuk az előzőekben ismertetett eljárásban a humán leukocita elasztáz gátló hatását, és a vegyület K, értéke 0,79 nmól volt.
A találmány szerinti vegyületeket ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, ezek a találmány szerinti vegyületeket, vagy ezeknek gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazzák egy vagy több fiziológiai szempontból elfogadható hordozóanyaggal, segédanyaggal vagy hígító• ·
- 28 anyaggal. Lehetnek orális adagolásra szolgáló szilárd vagy folyékony készítmények, parenterális adagolásra szolgáló, topikus adagolásra szolgáló vagy aeroszolos inhalálással alkalmazott készítmények.
Az orális adagolásra szolgáló szilárd készítmények lehetnek tabletták, pilulák, porok és granulátumok. Az ilyen szilárd készítményekben a hatóanyagot legalább egy inért hígítószerrel, így keményítővel, kalcium-karbonáttal, szacharózzal vagy laktózzal keverjük össze. A készítmények tartalmazhatnak más inért hígítószert is, például sikosítóanyagot, így magnézium-sztearátot vagy talkumot.
Az orális adagolásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek gyógyászati szempontból elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek, amelyek szokásos inért hígítószereket, így vizet vagy folyékony paraffint tartalmaznak. Az inért hígítószerek mellett ezek a készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, így nedvesítőszereket, szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőanyagot, illatanyagot és konzerválószert. A találmányunk szerint az orális adagolásra szolgáló vegyületek lehetnek abszorbeálható anyagból készített kapszulában is, így zselatinkapszulában, amely a hatóanyagot további hígítószer vagy segédanyag nélkül, vagy ezekkel együtt tartalmazza.
A parenterális adagolásra alkalmas találmány szerinti készítmények lehetnek steril vizes, vizes-szerves vagy szerves oldatok, szuszpenziók és emulziók. A szerves oldószerek és szuszpendálószerek lehetnek például propilén-gIikol, poIietilén-glikol, növényi olajok, így olívaolaj, vagy injektálható
szerves észterek, így etil-oleát. A készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat is, így stabilizálószereket, konzerválószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket és diszpergálószereket.
A topikus adagolásra szolgáló vagy aeroszolos inhalálással adagolásra kerülő készítmények a találmány szerinti vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagban, így vízben, vizes alkoholban, glikolban, olajos oldatban, olaj-a-víz emulzióban oldott vagy szuszpendált állapotban tartalmazzák.
Kívánt esetben a találmány szerinti vegyületeket késleltetett vagy szabályozott hatóanyagleadású rendszerekbe, így polimer mátrixokba, liposzómákba vagy mikroszférákba is bevihetjük.
A készítményekben a hatóanyag mennyiségét úgy változtatjuk, hogy megfelelő adagolási mennyiséget érjünk el. Az adagolási mennyiség az orvos megítélésétől függ, több szempont figyelembevételével, ilyenek az adagolás módja, az adagolás időtartama, a beteg testtömege, fizikai állapota, a vegyület hatásossága és a betegnek erre adott válasza. A hatóanyag hatásos mennyiségét az orvos minden szempont figyelembevételével könnyen meg tudja határozni.

Claims (20)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-(rövidszénláncú alkilcsoport; és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és
    -Z jelentése (1) általános képletű csoport, ahol
    X jelentése hidrogénatom, halogénatom, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, rövidszénláncú alkil-, fenil-, fenil-(rövidszénláncú alkil)-, fenil-karbonil-, rövidszénláncú alkanoil-, 1 -piperidiniI-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)- vagy fenoxicsoport; és
    -Y-jelentése a monociklusos vagy biciklusos helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklusos gyűrűrendszer fennmaradó atomja, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik, és ahol lehetséges, enantiomerjeik és racém elegyeik.
  2. 2. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol -Y- jelentése
    -(CH2)m-O-, -CHR-O-, -C(R)2-O-, -(CH2)m-N = (R’)-, -CHR-N(R’)-, -C(R)2-N(R’)-, -C(R’)=C(R’)-O-, -(R’)=C(R’)-N(R’)-, -C(=O)C(R”)=C(R”)-, C(Z’)=C(Z’)-O-, -C(Z’)=C(Z’)-N(R’)-, N(Z”)C(Z’’) = N- vagy -N=C(Z)-N(ZB)- általános képletű csoport, ahol m értéke 1, 2, 3 vagy 4, és R jelentései azonosak vagy különbözőek, és jelentésük rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy fenil(rövidszénláncú alkil)-csoport, R’ jelentése H vagy R, R” je·· · · »· ·· • · · · · • « * · ♦ · · lentése Η vagy R vagy az R” csoportok a közbezárt szénatommal együtt furanocsoportot alkotnak, a Z’ csoportok a közbezárt szénazommal együtt benzo-, furano-, pirido-, pirimidino- vagy piridazino-csoportot alkotnak, és a Z” csoportok a közbezárt szén- vagy nitrogénatommal együtt pirido-, pirimidino- vagy piridazino-csoportot alkotnak.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol -Z jelentése a (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33) vagy (34) képletű csoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 3-metil-butil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 3-metil-butil-csoport; és R3 jelentése metilcsoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom; R2 jelentése 3-metil-butil-csoport; R3 jelentése metilcsoport; és -Z jelentése (2) képletű csoport.
  7. 7. Gyógyászati készítmények degeneratív megbetegedések kezelésére, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag, segédanyag és hígítószer mellett egy 1. igénypont szerinti vegyület proteolitikus enzim gátló hatás szempontjából hatásos mennyiségét tartalmazzák.
  8. 8. Gyógyászati készítmények degeneratív megbetegedések kezelésére, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható
    - 32 * ·««· »» *♦ «·♦· «··»· • « « · · ν · · • · · · · •«•••· · · ·· · hordozóanyag, segédanyag és hígítószer mellett egy 2. igénypont szerinti vegyület proteolitikus enzim gátló hatás szempontjából hatásos mennyiségét tartalmazzák.
  9. 9. Gyógyászati készítmények degeneratív megbetegedések kezelésére, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag, segédanyag és hígítószer mellett egy 3. igénypont szerinti vegyület proteolitikus enzim gátló hatás szempontjából hatásos mennyiségét tartalmazzák.
  10. 10. Gyógyászati készítmények degeneratív megbetegedések kezelésére, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag, segédanyag és hígítószer mellett egy 4. igénypont szerinti vegyület proteolitikus enzim gátló hatás szempontjából hatásos mennyiségét tartalmazzák.
  11. 11. Gyógyászati készítmények degeneratív megbetegedések kezelésére, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag, segédanyag és hígítószer mellett egy 5. igénypont szerinti vegyület proteolitikus enzim gátló hatás szempontjából hatásos mennyiségét tartalmazzák.
  12. 12. Gyógyászati készítmények degeneratív megbetegedések kezelésére, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag, segédanyag és hígítószer mellett egy 6. igénypont szerinti vegyület proteolitikus enzim gátló hatás szempontjából hatásos mennyiségét tartalmazzák.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  14. 14. Az 2. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati
    - 33 készítmények előállítására.
  15. 15. A 3. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  16. 16. A 4. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  17. 17. Az 5. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  18. 18. A 6. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  19. 19. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a degeneratív megbetegedés emphysema, rheumatoid arthitis, hasnyálmirigygyulladás, cisztikus fibrózis, krónikus bronchitis, felnőtt légzőrendszeri distressz-szindróma, gyulladásos bélmegbetedés, pszoriázis, pemphigus bullóza, perdontális megbetegedés és alfa-1-antitripszin-hiány.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a degeneratív megbetegedés emphysema, cisztikus fibrózis, krónikus bronchitis és felnőtt légzőrendszeri distressz-szindróma.
HU9800568A 1994-12-02 1995-11-30 2-Helyettesített-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok, alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására és ezeket tartalmazó készítmények HUT77743A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/348,440 US5512576A (en) 1994-12-02 1994-12-02 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77743A true HUT77743A (hu) 1998-07-28

Family

ID=23368069

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9800568A HUT77743A (hu) 1994-12-02 1995-11-30 2-Helyettesített-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok, alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására és ezeket tartalmazó készítmények

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5512576A (hu)
EP (1) EP0793660B1 (hu)
JP (1) JPH10510536A (hu)
CN (1) CN1068318C (hu)
AT (1) ATE226947T1 (hu)
AU (1) AU703625B2 (hu)
CA (1) CA2205799A1 (hu)
DE (1) DE69528710D1 (hu)
FI (1) FI972308A (hu)
HU (1) HUT77743A (hu)
MX (1) MX9704037A (hu)
NO (1) NO309769B1 (hu)
NZ (1) NZ297343A (hu)
WO (1) WO1996016952A1 (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6420401B1 (en) * 1997-08-22 2002-07-16 Wichita State University 1,2,5, thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives
CA2511818A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-29 Jeffrey O. Saunders Sulfhydantoins as phosphate isosteres for use as phosphatase inhibitors in the treatment of cancer and autoimmune disorders
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US8252937B2 (en) 2007-09-14 2012-08-28 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
AU2008297877C1 (en) * 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
US8785486B2 (en) * 2007-11-14 2014-07-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
EP2346505B1 (en) 2008-10-16 2014-04-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
NZ596053A (en) 2009-05-12 2013-05-31 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
DK3096790T3 (da) 2014-01-21 2019-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
DE4141218A1 (de) * 1991-12-13 1993-06-17 Luitpold Werk Chem Pharm Thiadiazincarbonsaeureamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US5378720A (en) * 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
AU668694B2 (en) * 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0793660A4 (en) 1999-06-30
JPH10510536A (ja) 1998-10-13
AU703625B2 (en) 1999-03-25
ATE226947T1 (de) 2002-11-15
NZ297343A (en) 1998-11-25
CN1173176A (zh) 1998-02-11
EP0793660B1 (en) 2002-10-30
WO1996016952A1 (en) 1996-06-06
US5512576A (en) 1996-04-30
DE69528710D1 (de) 2002-12-05
MX9704037A (es) 1998-02-28
NO972391L (no) 1997-05-26
NO972391D0 (no) 1997-05-26
EP0793660A1 (en) 1997-09-10
AU4248496A (en) 1996-06-19
CN1068318C (zh) 2001-07-11
FI972308A0 (fi) 1997-05-30
NO309769B1 (no) 2001-03-26
FI972308A (fi) 1997-05-30
CA2205799A1 (en) 1996-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77743A (hu) 2-Helyettesített-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok, alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására és ezeket tartalmazó készítmények
CA2723207C (en) Aminodihydrothiazine derivatives as bace inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
RU2059637C1 (ru) Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола
US5494925A (en) 2-heterocyclyloxymethyl and 2-heterocyclylthiomethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
EP1991544B1 (en) Substituted imidazole derivatives and their use as ptpase inhibitors
ES2367267T3 (es) Ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amida del ácido 7-(4-(2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi)fenil)-3,9-diazabiciclo(3.3.1)non-6-eno-6-carboxílico como inhibidor de renina para el tratamiento de la hipertensión.
MXPA97004037A (en) 1,1-dioxides of 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona2-substitute and compositions and method of use delos mis
MXPA97004030A (es) 1,1-dioxidos de 2-heterocicliloxi y tiometil-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona y composiciones y metodo de uso de los mismos
AU703622B2 (en) Substituted 2-arylcarbonyloxymethyl-1, 2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives and compositions and methods of treatment of degenerative diseases
CA1177830A (en) Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
HUT77091A (hu) 2-(2,3,5,6-tetrafluor-4-piridil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok, ezeket tartalmazó készítmények és alkalmazásuk degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
AU704233B2 (en) Substituted 2-(phosphinyloxymeth yl)-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
MXPA97004036A (es) 1,1-dioxidos y composiciones de 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-piridil)-1,2,5-thiadizaolidin-3-ona y metodo de uso
MXPA97004035A (es) 1,1-dioxidos de 2-(fosfiniloximetil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona substituidos y composiciones y metodo de uso de los mismos

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR