EA020671B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 Download PDF

Info

Publication number
EA020671B1
EA020671B1 EA201190301A EA201190301A EA020671B1 EA 020671 B1 EA020671 B1 EA 020671B1 EA 201190301 A EA201190301 A EA 201190301A EA 201190301 A EA201190301 A EA 201190301A EA 020671 B1 EA020671 B1 EA 020671B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
disorders
chloro
mmol
alkyl
Prior art date
Application number
EA201190301A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190301A1 (ru
Inventor
Хосе Мария Сид-Нуньес
Ана Изабель Де Лукас Оливарес
Андрес Авелино Трабанко-Суарес
Грегор Джеймс Макдональд
Original Assignee
Янссен Фармасьютикалз, Инк.
Аддекс Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармасьютикалз, Инк., Аддекс Фарма С.А. filed Critical Янссен Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201190301A1 publication Critical patent/EA201190301A1/ru
Publication of EA020671B1 publication Critical patent/EA020671B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным триазоло[4,3-а]пиридина формулы (I), где все радикалы являются такими, как они определены в формуле изобретения. Соединения по изобретению являются позитивными аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора субтипа 2 (mGluR2), которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2-подтип метаботропных рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций и к применению таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным триазоло[4,3-а]пиридина, которые являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора подтипа 2 (тО1иК2) и которые являются полезными для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен тО1иК2-подтип метаботропных рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций и к применению таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен тО1иК2.
Предшествующий уровень техники
Глутамат является главным аминокислотным нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. Глутамат играет главную роль в многочисленных физиологических функциях, таких как обучение и память, а также сенсорное восприятие, развитие синаптической пластичности, регуляция моторики, дыхание и регуляция сердечно-сосудистой функции. Более того, глутамат находится в центре нескольких различных неврологических и психиатрических заболеваний, где существует дисбаланс в глутаматергической нейротрансмиссии.
Глутамат опосредует синаптическую нейротрансмиссию посредством активации каналов ионотропных глутаматных рецепторов (ίΟΙπΚδ) и ИМОА-(М-метил-О-аспартат), АМРА-(а-амино-3-гидрокси-5-метил-4изоксазолпропионовая кислота) и каинатных рецепторов, которые отвечают за быструю передачу возбуждения.
Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (тС1иК8), которые играют в большей степени модуляторную роль, которая вносит вклад в тонкую настройку синаптической эффективности.
Глутамат активирует тС1иК8 посредством связывания с большим внеклеточным аминоконцевым доменом рецептора, называемым в данном описании ортостерическим участком связывания. Это связывание индуцирует конформационное изменение в рецепторе, которое приводит к активации О-белка и внутриклеточных сигнальных путей.
тО1иК2-подтип отрицательно связан с аденилатциклазой через активацию Οαί-белка, и его активация приводит к ингибированию высвобождения глутамата в синапсе. В центральной нервной системе (ЦНС) тО1иК2-рецепторы присутствуют, в основном, в коре головного мозга, таламических областях, добавочной обонятельной луковице, гиппокампе, миндалевидном теле, хвостатом ядре (саийа!е), скорлупе (ри1атеи) и прилежащем ядре.
Активация тО1иК2, как было показано в клинических испытаниях, является эффективной для лечения тревожных расстройств. Кроме того, активация тО1иК2 в различных животных моделях, как было показано, является эффективной, представляя таким образом потенциально новый терапевтический подход для лечения шизофрении, эпилепсии, лекарственной аддикции/зависимости, болезни Паркинсона, боли, расстройств сна и болезни Хантингтона.
В настоящее время большинство доступных фармакологических средств, нацеленных на тО1иК8, представляют собой ортостерические лиганды, которые активируют несколько членов данного семейства, поскольку они являются структурными аналогами глутамата.
Новый подход к разработке селективных соединений, действующих на тО1иК8, состоит в идентификации соединений, которые действуют через аллостерические механизмы, модулируя рецептор посредством связывания с участком, отличным от высококонсервативного ортостерического участка связывания.
Положительные аллостерические модуляторы тО1иК8 в последнее время были определены в качестве новых фармакологических агентов, составляющих эту привлекательную альтернативу. В качестве положительных аллостерических модуляторов тО1иК8 были описаны различные соединения. Ни одно из конкретно описанных в данном описании соединений не является структурно близким соединениям, раскрытым в уровне техники.
Было показано, что такие соединения сами по себе не активируют рецептор. Скорее, они позволяют рецептору вызывать максимальный ответ на такую концентрацию глутамата, которая сама по себе индуцирует минимальный ответ. Мутационный анализ ясно продемонстрировал, что связывание положительных аллостерических модуляторов тО1иК2 происходит не на ортостерическом участке, а на аллостерическом участке, расположенном в пределах седьмой трансмембранной области рецептора.
Данные на животных показывают, что положительные аллостерические модуляторы тО1иК2 оказывают эффекты в моделях тревоги и психоза, сходные с эффектами, полученными с ортостерическими агонистами. Аллостерические модуляторы тО1иК2, как было показано, являются активными в моделях тревоги, представляющих собой реакцию вздрагивания, усиленную испугом (Геаг-ро1епйа1ей ЧагНе). и стресс-индуцированную гипертермию. Кроме того, как было показано, такие соединения являются активными в обращении кетамин- или амфетамин-индуцированной гиперлокомоции и в обращении амфетамин-индуцированного нарушения преимпульского (ргерике) ингибирования акустической реакции вздрагивания в моделях шизофрении.
Недавние исследования на животных также свидетельствуют о том, что селективный положительный аллостерический модулятор метаботропного глутаматного рецептора подтипа 2 бифенилинданон
- 1 020671 (ΒΙΝΑ) блокирует галлюциногенную лекарственную модель психоза, поддерживая стратегию нацеливания на тО1иК2-рецепторы для лечения глутаматергической дисфункции при шизофрении.
Положительные аллостерические модуляторы способствуют потенцированию глутаматного ответа, а также, как было показано, потенцируют ответ на ортостерические агонисты тО1иК2, такие как ЬУ379268 ((18,2К,5К,6К)-2-амино-4-оксабицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота) или ЭСС-1У ((1К,2К)-3[(18)-1-амино-2-гидрокси-2-оксоэтил]циклопропан-1,2-дикарбоновая кислота). Эти данные свидетельствуют в пользу еще одного нового терапевтического подхода к лечению вышеупомянутых неврологических и психиатрических заболеваний, вовлекающих тО1иК2, который заключается в применении комбинации положительного аллостерического модулятора тО1иК2 вместе с ортостерическим агонистом тО1иК2.
Производные триазолопиридина по настоящему изобретению представляют собой ЦНС активные, сильнодействующие соединения, обеспечивающие альтернативные положительные аллостерические модуляторы тО1иК2 с улучшенной растворимостью и солеобразующими свойствами.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим модулирующей активностью в отношении метаботропного глутаматного рецептора 2 и имеющим формулу (I)
или их стереохимически изомерным формам, где связь, нарисованная в кольце, указывает на то, что связь может быть присоединена к любому кольцевому атому углерода;
К1 выбран из группы, состоящей из (С1-3алкилокси)С1-3алкила; С1-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено; и (С3-7циклоалкил)С1-3алкила;
К2 выбран из группы, состоящей из галогено; С1-3алкила; С3-7циклоалкила и 0-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено;
сГ выбран из (а), (Ь), (с) и (й):
каждый К3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; С1-6алкила, замещенного 1-2 заместителями гидрокси; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7циклоалкила, замещенного 1-2 заместителями гидрокси; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; фенила, замещенного 1-3 заместителями галогено; Не!3 и Не!3С1-3алкила;
п, т и р равны 0; ν равен 0 или 1;
каждый К5 представляет собой водород;
выбран из N и СК10;
К10 выбран из водорода и галогено;
Не!3 представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропирана, пиридила и пиримидинила; каждый из которых возможно замещен 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогено и С1-3алкила; и галогено выбран из фторо и хлоро; или их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение предпочтительно относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где
- выбран из (а'), (Ь'), (с') и (й'):
- 2 020671 каждый К3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксиС’иЛлкила; С3-7циклоалкила, замещенного 1 заместителем гидрокси; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; фенила, замещенного 1 заместителем галогено; Не!3 и Не!3С1-3алкила;
ν равен 0 или 1;
У выбран из группы, состоящей из Ν, СН, СС1 и СР;
Не!3 представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропирана; пиридила, возможно с 1 заместителем, выбранным из галогено и С1-3алкила; и пиримидинила;
галогено выбран из фторо и хлоро; или их фармацевтически приемлемым солям.
Также предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), где ' выбран из (а') и (ά'):
К1 представляет собой С3-7циклоалкил-С1-3алкил;
К2 выбран из галогено и Ц-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено;
К3 выбран из водорода; С3-7циклоалкила, замещенного 1 заместителем гидрокси; (С3-7циклоалкил) С1-3алкила; пиридила, возможно с 1 заместителем, выбранным из галогено и С]-3алкила; и пиримидинила;
У выбран из Ν, СН и СС1; ν равен 0;
галогено выбран из фторо и хлоро; или их фармацевтически приемлемым солям.
Также предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), включая любую стереохимически изомерную форму, где соединение выбрано из группы, состоящей из транс-4-[5-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-1Н-индол1 -ил] -циклогексанола;
8-хлор-7-(7-хлор-1Н-индол-5-ил)-3 -(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридина;
8-хлор-3 -(циклопропилметил)-7-[1-(3 -пиридинил)-1Н-индол-5-ил]-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридина;
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридина и
7-[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-3,4-дигидро-4-(2-пиримидинил)2Н-1,4-бензоксазина;
и их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к применению соединения по изобретению в качестве лекарственного средства.
Изобретение также относится к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы выбрано из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии, эпилепсии, поведенческих и психологических симптомов деменции, большого депрессивного расстройства, устойчивой к лечению депрессии, биполярной депрессии, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, биполярной мании, злоупотребления веществами и смешанной тревоги и депрессии.
Изобретение также относится к применению соединения по изобретению в комбинации с ортостерическим агонистом шО1иК2 в лечении или предупреждении любого указанного выше расстройства.
Изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции по изобретению, отличающемуся тем, что фармацевтически приемлемый носитель смешивают до однородного состояния с терапевтически эффективным количеством соединения по изобретению.
Изобретение также относится к фармацевтической комбинации, содержащей:
(а) соединение по изобретению и (б) ортостерический агонист шО1иК2, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния, при котором благоприятным является нейромодулятор- 3 020671 ный эффект положительных аллостерических модуляторов тО1иК2.
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению.
Названия соединений по настоящему изобретению составляли в соответствии с правилами номенклатуры, принятыми Химической реферативной службой (1Нс СЬетюа1 ЛЬ8!гас!8 8ег\1се (СЛ8)), с использованием программного обеспечения Лбуапсеб СЬетюа1 Иеуе1ортеи1, 1пс. (ЛСИ/Иате продукт уегзюп 10.01; Вш1б 15494, 1 декабря 2006 г.). В случае таутомерных форм составляли название изображенной таутомерной формы данной структуры. Однако следует понимать, что другая, неизображенная таутомерная форма также включена в объем настоящего изобретения.
Определения
Термин Сьзалкил или С1-6алкил при использовании здесь как самого по себе или как части группы означает насыщенный, прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий, если не указано иное, от 1 до 3 или от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил, 1-метилэтил, бутил, 2метил-1-пропил, 1,1-диметилэтил, 3-метил-1-бутил, 1-пентил, 1-гексил и т.п.
Термин С3-7циклоалкил при использовании здесь как самого по себе или как части группы означает насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин С3-7циклоалкил-С1-3алкил при использовании здесь как самого по себе или как части группы означает насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, связанный через насыщенный прямой углеводородный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, такой как циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил и т.п.
Термин галоген или галогено при использовании здесь как самого по себе или как части группы относится к фторо, хлоро, бромо или йодо, где фторо или хлоро являются предпочтительными.
Термин моно-, ди- или тригалогено-С1-3алкил означает алкильную группу, как определено выше, замещенную 1, 2 или 3 атомами галогена, такую как фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1-дифторэтил, 3,3,3-трифторпропил. Предпочтительными примерами таких групп являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и 1,1-дифторэтил.
Термин С1-3алкил, замещенный 1 или более независимо выбранными заместителями галогено при использовании здесь как самого по себе или как части другой группы означает алкильную группу, как она определена выше, замещенную 1, 2, 3 или более атомами галогена, такую как фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1-дифторэтил, 3,3,3-трифторпропил. Предпочтительными примерами таких групп являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил и 1,1-дифторэтил.
Везде, где термин замещенный используется в настоящем изобретении, он означает, если не указано иное или понятно из контекста, что 1 или более атомов водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов водорода, еще более предпочтительно 1 атом водорода, на атоме или в радикале, указанном в выражении, в котором использован термин замещенный, замещен выбранной альтернативой из указанной группы, с условием, что не превышена нормальная валентность и что такое замещение имеет результатом химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое достаточно устойчиво для возможности его выделения с подходящей степенью чистоты из реакционной смеси и для использования его в качестве терапвтического агента.
Заместители, охватываемые термином Не!3, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода или гетероатом, как целесообразно, если не указано иное. Так, например, заместитель Не!3 представляет собой пиридил, он может представлять собой 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил.
Следует иметь в виду, что некоторые соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли присоединения и их сольваты могут содержать один или более центров хиральности и существовать в виде стереоизомерных форм.
Термин стереоизомерные формы, как он используется здесь, означает все возможные изомерные формы, в которых могут существовать соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иное, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, где указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь К- или δ-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь Е- или Ζ-стереохимию по указанной двойной связи. Стереоизомерные формы соединения формулы (I) входят в объем данного изобретения.
Когда указана конкретная стереоизомерная форма, это означает, что указанная форма является, по существу, свободной, т.е. ассоциирована с менее чем 50%, предпочтительно менее чем 20%, более предпочтительно менее чем 10%, еще более предпочтительно менее чем 5%, в особенности менее чем 2% и
- 4 020671 наиболее предпочтительно менее чем 1%, других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I) указано, например, как (К), это означает, что это соединение, по существу, свободно от (δ) изомера.
Следуя САЗ номенклатурным договоренностям, когда в соединении присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, то К или δ дескриптор присваивается хиральному центру с наименьшим номером (на основании правила последовательности Кана-Ингольда-Прелога) - референсному центру. Конфигурацию второго стереогенного центра указывают, используя относительные дескрипторы [К*,К*] или [Κ*,δ*], где К* всегда указывается как референсный центр, и [К*,К*] обозначает центры с одной и той же хиральностью, а [Κ*,δ*] обозначает центры с разной хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшим номером в соединении имеет δ-конфигурацию, а второй центр представляет собой К, тогда стерео-дескриптор должен быть указан как δ-[Κ*,δ*].
Предпочтительные признаки соединения по данному изобретению представлены ниже.
В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где
К1 выбран из группы, состоящей из этоксиметила; 2,2,2-трифторэтила; циклопропилметила;
К2 выбран из группы, состоящей из хлоро; метила; трифторметила и циклопропила;
·- выбран из (а'), (Ь'), (с') и (ά');
каждый К3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; 2-гидрокси-2-метилпропила; циклопропилметила; циклобутилметила; 4-гидроксициклогексила; 4-фторфенила; тетрагидропиран-4ила; пиридин-2-ила; пиридин-3-ила; пиридин-4-ила; пиримидин-2-ила; 2-метилпиридин-4-ила; 3-фторпиридин-4-ила; 2-метилпиридин-5-ила; и пиридин-3-илметила;
ν равен 0 или 1;
У выбран из группы, состоящей из Ν, СН, СР и СС1; или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где выбран из (а') и (ά');
К1 представляет собой циклопропилметил;
К2 выбран из хлоро и трифторметила;
К3 выбран из водорода; циклопропилметила; 4-гидроксициклогексила; пиридин-3-ила и пиримидин-2-ила;
У выбран из Ν, СН и СС1; ν равен 0;
или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, как определено ранее, где выбран из (а') и У выбран из Ν, СН, СР и СС1;
выбран из (Ь') или (с') и У представляет собой СН;
выбран из (ά'); ν равен 0 или 1 и У представляет собой СН;
выбран из (а') и У выбран из Ν, СН, СР и СС1;
выбран из (а') и У выбран из Ν, СН, и СС1;
'' выбран из (ά'); ν равен 0 и У представляет собой СН.
В одном воплощении изобретение относится к соединениям согласно формуле (I) или их стереохимически изомерным формам, где
К1 выбран из моно-, ди- или тригалогено-С1-3алкила и (С3-7циклоалкил)С1-3алкила;
К2 выбран из галогено и моно-, ди- или тригалогено-С1-3алкила;
образует радикал, выбранный из (а), (Ь), (с) и (ά):
- 5 020671
где К3 выбран из водорода; С1-6алкила, замещенного 1 или 2 заместителями гидрокси; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями гидрокси; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; Не!3 и Не!3С1-3алкила;
К5 представляет собой водород; п, т и р равны 0;
выбран из N и СК10; где К10 выбран из водорода и галогено; где Не!3 является таким, как определено ранее;
или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном воплощении изобретение относится к соединениям согласно формуле (I) или их стереохимически изомерным формам, где
К1 выбран из моно-, ди- или тригалогено-С1-3алкила и (С3-7циклоалкил)С1-3алкила;
образует радикал, выбранный из (а'), (Ь') и (с'):
где К3 выбран из водорода; С1-6алкила, замещенного 1 или 2 заместителями гидрокси; С3-7циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями гидрокси; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; Не!3 и Не!3С1-3алкила;
выбран из N и СК10; где К10 выбран из водорода и галогено; где К2 и Не!3 являются такими, как определено ранее; или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном воплощении изобретение относится к соединениям согласно формуле (I) или их стереохимически изомерным формам, где
К1 выбран из моно-, ди- или тригалогено-С1-3алкила и (С3-7циклоалкил)С1-3алкила;
И' <1К образует радикал, выбранный из (а'), (Ь') и (с'):
где К3 выбран из водорода; С1-3алкила, замещенного 1 или 2 заместителями гидрокси; С3-7циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями гидрокси; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; Не!3 и Не!3С1-3алкила;
где Не!3 выбран из тетрагидропирана, пиридила и пиримидинила, каждый из которых возможно замещен 1 или 2 заместителями галогено; и
К2 и являются такими, как определено ранее;
или их фармацевтически приемлемым солям.
В дополнительном воплощении изобретение относится к соединениям согласно формуле (I) или их стереохимически изомерным формам, где
К1 выбран из СН2СР3 и циклопропилметила;
К2 выбран из фторо, хлоро и трифторметила;
образует радикал, выбранный из (а'), (Ь') и (с'):
- 6 020671 где К3 выбран из водорода; 2-гидрокси-2-метилпропила; 4-гидроксициклогексила; пиридила; пиримидинила; тетрагидропиранила и пиридилметила;
выбран из N и СК10; где К10 выбран из водорода и хлоро;
или их фармацевтически приемлемым солям.
В дополнительном воплощении изобретение относится к соединениям согласно любым другим воплощениям, где К2 представляет собой хлоро или трифторметил и К3 выбран из группы, состоящей из водорода; 2-гидрокси-2-метилпропила; 4-гидроксициклогексила; 2-пиридила; 2-пиримидинила; 4-тетрагидропиранила и 3-пиридилметила.
В соединении формулы (I) бицикл
связан с остальной частью молекулы через * или сГ атом углерода и К1, К2, и являются такими, как определено ранее. В конкретном воплощении бицикл может быть выбран из одного из следующего:
(а’-1) (а’-2) (Ь-1) (Ь’-2)
к3 (С-1) где К3 является таким, как определено ранее.
В более конкретном воплощении бицикл выбран из (а'-1) и (с'-1), где К3 и являются такими, как определено ранее.
В дополнительном воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где бицикл выбран из (а'-1) и К3 выбран из водорода; циклогексила, замещенного радикалом гидроксил; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила и пиридинила.
В дополнительном воплощении изобретение относится к соединениям согласно любым другим воплощениям, где бицикл выбран из (с'-1) и К3 выбран из пиримидинила.
Особенно предпочтительные соединения могут быть выбраны из следующей группы: 8-хлор-7-[1-(2-пиридинил)-7Н-индол-5-ип]-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3-(циклопропипметил)-7-[1-(тетрагид ро-2Н-пиран-4-ил)-7Н-индол5-ил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
3-(цикпопропилметил)-7-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
трзнс-4-[5-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3а]-пиридин-7-ил]-7Н-индол-1-ил]-циклогексанол:
8-хлор-3-( циклопропил метил )-7-( 7Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил )-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-7-[1-(2-пиримидинил)-7/7-индол-5-ил]-3-(2.2.2-трифторэтил )-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин;
3-(циклопропилметил)-7-[1-(2-лиримидинил)-7Н-индол-5-ил-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-7-(7-хлор-7В-индол-5-ил)-3-(циклопропилметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]-пиридин;
5-[8-хлор-3-(циклопропил метил )-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7 -ил ]-α,α- 7 020671 диметил-ίΗ-индо л-1 -этанол;
транс-4-[5-[8-хлор-3-( циклопропилметил )-1,2,4-триазоло[4,3-а]-пиридин7-ил]-1 Н-индол-1 -ил]-циклогексанол;
8-хлор-3-(циклопрол илметил )-7-[2-(3-пиридинилметил)-2Н-индазол-5-ил]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[1-{3-пиридинилметил)-1/7-индазол-5-ил]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-( 1Н-индол-4-ил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин;
7- {7 -хлор-1Н-индол-5-ил)-3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил )-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин;
8- хлор-3-(циклопропилметил)-7-[1-{2-пиримидинил)-1/-/-индол-5-ил]-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[1-(2-пиридинил)-1Н-индол-5-ил]-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[1-(3-пиридинил)-7Н-индол-5-ил]-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3-( этоксиметил )-7-[1 -(2-пиридинил)-7Н-индол-5-ил]-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3-(этоксиметил)-7-[1 -(2-пиримидинил)-1 Н-индол-5-ил]-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3-( циклопропилметил )-7-( 1Н-индол-5-ил)-1,2,4-триазоло[4,3a] пиридин;
8-хлор-3-(цикл опропил метил )-7-[1 -(6-м етил-3-пиридинил)-1Н-индол-5-ил]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3b] пиридин-5-ил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-7 -(7-хлор- 1Н-индол-5-ил)-3-(этоксиметил)-1,2,4-триазоло[4,3a] пиридин;
3-( циклопропилметил )-7-( 1/7-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
3-( цикл опролилметил)-7-[1 -(циклопропил метил )-1Н-пирроло[2,3b] пиридин-5-ил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триаэоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3-( этокси метил)-7-[ 1 -(3-пиридинил)- ί/7-и ндол-5-ил]-1,2,4- 8 020671 триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3-(этоксиметил)-7-[1-(6-метил-3-пиридимил)-7Н-индол-5-ил]-1,2,4· триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-(7-фтор-777-имдол-5-ил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пирид им;
8-хлор-3-(этоксиметил)-7-(7Н-индол-5-ил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин; 3-(этоксиметил)-7-[1-(3-пиридинил)-7Н-ицдол-5-ил]-8-(трифторметил)1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3-{циклопропилметил)-7-(7-фтор-1-(6-метил-3-пиридинил)-7Ниндол-5-ил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
3-(этоксимети л)-7 -[ 1 -(6-мети л-3-пирид инил)- 7Н-индол-5-ил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
3-(этоксиметил)-7-(7Н-индол-5-ил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3a] пиридин;
3-(циклопропилметил)-7-[1-(3-пиридинил)-7Н-индол-5-Ил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
3-(циклопропилметил)-8-метил-7-[1-(6-метил-3-пиридинил)-7Н-индол-5ил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
3-(циклопропилметил)-7-[1-(6-метил-3-пиридинил)-777-индол-5-ил]-8(трифторметил )-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
8-циклоп ропил-3-( циклоп рол илметил)-7-[1 -(6-метил-3-пиридинил)-7Ниндол-5-ил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
3-(цикпопроп илмети л)-7-[7-фтор-1 -(6-метил-З-пи ридинил)- 7/7-индол-5ил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-7 -[ 1 -(цикпобутилметил)- 7Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-3{циклопропилметил)-1)2,4-триазоло[4|3-а]пиридин;
3-( циклопропилметил)-7-[1 -(циклопроп илметил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-8-метил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3-( циклопроп и лметил)-7-[1-(2-пиридини л)-7 Н-пирроло[2,3b] пиридин-5-ил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3-( циклопропилметил)-7-[1-(З-фтор-4-пиридинил)-7Н-и цдол-5-ил]·
1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
3-(ци клопропил метил )-7-[ 1 -(4-пиридинил)-7Н-индол-5-ил]-8{трифторметил)-1,2,4-триазол о[4,3-а] пириди н;
- 9 020671
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[1-(4-пиридинил)-//7-индол-5-ил]-1,2,4триазоло[4,3-а)пиридин;
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[1-(4-фторфенил)-7/7-пирроло[2,3-Ь]пи рид ин-5-ил ]-1,2,4-триазол о[4,3-а]пирид ин;
3-(циклопропилметил)-7-[1-{2-метил-4-пиридинил)-//7-индол-5-ил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[1-(2-метил-4-пиридинил)-/Н-индол-5-ил]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[7-фтор-1-(3-пиридинил)-//7-индол-5-ил]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
3-(этоксиметил)-8-метил-7-[1-(6-метил-3-пиридинил)-7Н-индол-5-ил]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
7-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин7-ил]-3,4-д игид ро-4-(2-пиримид инил )-2/7-1,4-бензоксазин;
7-[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-3,4д игид ро-4-(2-пиримид инил )-27/-1,4-бензоксазин;
7-[8-хлор-3-{циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-3,4дигидро-4-(2-пиридинил )-27/-1,4-бензоксазин;
7-[8-хлор-3-(этоксиметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-3,4-дигид ро4-(2-пиридин ил )-2/7-1,4-бензоксазин;
7-[8-хлор-3-(этоксиметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-3,4-дигидро4-(2-пиримид и нил )-2/7-1,4-бензоксазин;
7-[8-хлор-3-(ци кл опропил метил )-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-3,4дигидро-4-(3-пиридинил)-2Т7-1,4-бензоксазин;
7-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазол о[4,3-а]пиридин7-ил]-3,4-дигидро-4-(3-пиридинил )-2/7-1,4-бензоксазин;
7-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин7-ил]-3,4-дигидро-4-(6-метил-3-пиридинил)-27/-1,4-бензоксазин;
7-[8-хлор-3-(цикпопропилметил)-1,2,4-триазол о[4,3-а]пиридин-7-ил]-3,4д игид ро-4-(6-метил-3-п ирид инил )-27/-1,4-бензоксазин;
7-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин7-ил]-3,4-дигцдро-4-(4-пиридинил )-27/-1,4-бензоксазин;
7- [3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин7-ил]-3,4-д игид ро-4-(2-метил-4-пириди нил )-2/7-1,4-бензоксазин;
8- (3-циклопропилметил-8-трифторметил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7ил)-2,3,4,5-тетрагидро-бензо[!][1,4]оксазепин и
3-( циклопропилметил)-7-(2,3-дигид ро-17/-изоиндол-5-ил)-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
и их стереоизомерные формы и соли присоединения кислот.
В одном воплощении соединение формулы (I) выбрано из следующей группы:
транс-4-[5-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3a] -пиридин-7-ил]-/77-индол-1-ил]-циклогексанол;
8-хлор-7-(7-хлор-7/7-индол-5-ил)-3-(циклопропилметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]-пиридин;
8-хлор-3-(цикпопропилметил)-7-[1-(3-пиридинил)-7/7-индол-5-ил]-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[1-(циклопропилметил)-77/-пирроло[2,3b] пиридин-5-ил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и
7-[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-3,4дигидро-4-(2-пиримидинил)-2/7-1,4-бензоксазин;
- 10 020671 и их стереоизомерные формы и соли присоединения кислот.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и оснований, как упомянуто выше или ниже в данном описании, содержат терапевтически активные формы солей присоединения нетоксичных кислот и оснований, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут быть получены соответственно путем обработки основной формы такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например соляная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты. И, наоборот, указанные формы солей могут быть превращены путем обработки подходящим основанием в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также могут быть превращены в их нетоксичные формы солей присоединения металлов или аминов путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы солей оснований включают, например, аммониевые соли; соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п.; соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. И, наоборот, солевая форма может быть превращена путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.
Термин сольват включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
В пределах данной заявки элемент, в частности, когда он упоминается в отношении соединения формулы (I), содержит все изотопы и изотопные смеси этого элемента, либо встречающиеся в природе, либо синтетически полученные, либо с естественной распространенностью, либо в изотопно обогащенной форме. Меченные радиоактивными изотопами соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из групп 3Н, С. 18Р, 122ф Ι2Τ 125ф 131Σ, 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из групп 3Н, 11С и 18Р.
Получение
Соединения по изобретению обычно могут быть получены с помощью последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту. В частности, соединения могут быть получены согласно следующим способам синтеза.
Соединения формулы (I) могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга с помощью процедур разделения, известных из уровня техники. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие формы диастереомерных солей путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, посредством селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры высвобождаются из них щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоспецифически.
А. Получение конечных соединений.
Экспериментальная процедура 1.
Конечные соединения согласно формуле (I) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с соединением формулы (III) согласно реакционной схеме (1), взаимодействия, которое осуществляют в приемлемом реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, или в смесях инертных растворителей, таких как, например, 1,4-диоксан/ПМР (диметилформамид), в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный NаΗСΟ4 или №2СО3, в присутствии катализатора на основе комплекса Рй, такого как, например, Рй(РРЬ3)4, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 150°С при микроволновом об- 11 020671 лучении, например, в течение 10 мин. На реакционной схеме (1) все переменные являются такими, как они определены для формулы (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо. К11 и К12 могут представлять собой водород или алкил либо могут быть взяты вместе с образованием, например, двухвалентного радикала формулы -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -С(СН3)2С(СН3)2-.
Экспериментальная процедура 2.
Конечные соединения согласно формуле (I) могут быть получены согласно известным процедурам путем циклизации промежуточного соединения формулы (IV) в присутствии галогенирующего агента, такого как, например, оксихлорид фосфора (V) (РОС13) или смесь трихлорацетонитрил-трифенилфосфин, в приемлемом растворителе, таком как, например, дихлорэтан или ацетонитрил, при перемешивании при микроволновом облучении в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, например 50 мин, при температуре в интервале 140-200°С.
Альтернативно, конечные соединения формулы (I) могут быть получены путем нагревания промежуточного соединения формулы (IV) в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции, например 1 ч, при температуре в диапазоне 140-200°С. На реакционной схеме (2) все переменные являются такими, как определено для формулы (I).
Экспериментальная процедура 3.
Конечные соединения согласно формуле (I) могут быть получены известными процедурами аналогично синтезам, описанным в 1. Огд. СЬет., 1966, 31, 251, или 1. Не1егоеуе1. СЬет., 1970, 7, 1019, путем циклизации промежуточных соединений формулы (V) в приемлемых условиях в присутствии подходящего ортоэфира формулы (VI), где К представляет собой подходящий заместитель, такой как, например, метильная группа, согласно реакционной схеме (3). Взаимодействие может быть осуществлено в подходящем растворителе, таком как, например, ксилол. Обычно смесь можно перемешивать в течение промежутка времени от 1 до 48 ч при температуре в промежутке 100-200°С. На реакционной схеме (3) все переменные являются такими, как они определены для формулы (I).
Альтернативно, конечные соединения согласно формуле (I) могут быть получены известными процедурами аналогично синтезу, описанному в ТейаЬебгоп Ьей., 2007, 48, 2237-2240, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) с карбоновыми кислотами формулы (VII) или кислотными эквивалентами, такими как галогенангидриды кислот формулы (VIII), с получением конечных соединений формулы (I). Взаимодействие может быть осуществлено с помощью галогенирующего агента, такого как, например, смесь трихлорацетонитрил-трифенилфосфин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорэтан, при перемешивании при температуре в интервале 100-200°С в течение промежутка времени от 1 до 48 ч или при микроволновом облучении в течение 20 мин. На реакционной схеме (3) все переменные являются такими, как они определены в формуле (I).
Реакционная схема 3
Экспериментальная процедура 4.
Конечные соединения согласно формуле (I), где К1 представляет собой НеЕ-Ц-алкил или заместитель
4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[1][1,4]оксазепин)метил, где Не!1 представлен как и связан через атом
- 12 020671 азота, названные здесь как (Ι-а), могут быть получены известными процедурами путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IX) в стандартных условиях Манниха (Мапшсй) с промежуточных) ным соединением формулы (X), где Ν'—Х является таким, как определено выше. Взаимодействие может быть осуществлено в присутствии формальдегида с подходящим растворителем, таким как, например, АсОН, при перемешивании при подходящей температуре, например 80°С, в течение периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции, например 16 ч. На реакционной схеме (4) все переменные определены так, как для формулы (I).
Экспериментальная процедура 5.
Альтернативно конечные соединения согласно формуле (I), где К1 представляет собой Не11-С1алкил или заместитель 4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[1][1,4]оксазепин)метил, где Не!1 присоединен через атом азота, названные здесь (Ι-а), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (X) с промежуточным соединением формулы (XI) в условиях восстановительного аминирования, известных специалисту в данной области. Это проиллюстрировано на реакционной схеме (5), где все переменные определены, как в формуле (I). Взаимодействие может быть осуществлено, например, в присутствии триацетоксиборогидрида в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ЭСЕ. при подходящей температуре, обычно при комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции.
Трансформации различных функциональных групп, присутствующих в конечных соединениях, в другие функциональные группы согласно формуле (I) могут быть осуществлены посредством методов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области. Например, соединения формулы (I), которые содержат в своей структуре карбаматную функциональность, могут быть подвергнуты гидролизу согласно известным специалисту в данной области процедурам с получением конечного соединения формулы (I), содержащего аминогруппу.
В. Получение промежуточных соединений.
Экспериментальная процедура 6.
Промежуточные соединения согласно формуле (IV) могут быть получены посредством известных в данной области процедур по аналогии с синтезами, описанными в 1. Огд. СЬет., 1966, 31, 251, или 1. Не1егосус1. СЬет., 1970, 7, 1019, путем взаимодействия промежуточных соединений формулы (V) в подходящих условиях в присутствии подходящего ортоэфира формулы (VI), где К представляет собой подходящую группу, такую как, например, метил, согласно реакционной схеме (6). Взаимодействие может быть осуществлено в подходящем растворителе, таком как, например, ксилол. В общем, смесь может перемешиваться в течение промежутка времени от 1 до 48 ч при температуре в диапазоне 100-200°С. На реакционной схеме (6) все переменные определены так, как в формуле (I).
Альтернативно, конечные соединения согласно формуле (IV) могут быть получены посредством известных в данной области процедур по аналогии с синтезом, описанным в ТейаЬейгоп Ьей., 2007, 48, 2237-2240, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) с карбоновыми кислотами формулы (VII) или эквивалентами кислот, такими как галогенангидриды кислоты формулы (VIII), с получением конечных соединений формулы (IV). Взаимодействие может быть осуществлено с использованием галогенирующего агента, такого как, например, смесь трихлорацетонитрил-трифенилфосфин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорэтан, при перемешивании при температуре в диапазоне 100-200°С в течение промежутка времени от 1 до 48 ч или при микроволновом облучении в течение 20 мин. На реакционной схеме (6) все переменные определены так, как в формуле (I).
Реакционная схема 6
- 13 020671
Экспериментальная процедура 7.
Промежуточные соединения согласно формуле (V) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XII) с гидразином согласно реакционной схеме (7), взаимодействия, которое осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол или ТНР, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 160°С при микроволновом облучении в течение 20 мин или классическое тепловое нагревание при 90°С в течение 16 ч. На реакционной схеме (7) все переменные определены так, как в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 7
Экспериментальная процедура 8.
Промежуточные соединения формулы (XII) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII) с соединением формулы (III) согласно реакционной схеме (8). Все переменные определены так, как в формулах (I) и (III), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Экспериментальная процедура 9.
Промежуточные соединения согласно формуле (IX) могут быть получены посредством процедур, известных в данной области, по аналогии с синтезами, описанными в 1. Огд. СЬет., 1966, 31, 251, или ί. Не!егосус1. СЬет., 1970, 7, 1019, путем циклизации промежуточного соединения формулы (V) в подходящих условиях в присутствии подходящего ортоэфира формулы (VI), такого как, например, метилортоформиат, где К1 представляет собой Н и К представляет собой метил, согласно реакционной схеме (9). Взаимодействие может быть осуществлено между самими реагентами или в подходящем растворителе, таком как, например, ксилол. В общем, смесь может перемешиваться в течение промежутка времени от 1 до 48 ч при температуре в диапазоне 100-200°С. На реакционной схеме (9) все переменные определены так, как в формуле (I).
Реакционная схема 9
Экспериментальная процедура 10.
Промежуточные соединения формулы (XI) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (IX) в стандартных реакционных условиях Вильсмейера-Хаака (018те1ег-Нааск), таких как, например, ΌΜΡ и оксихлорид фосфора (V) (РОС13), при температуре от комнатной температуры до 140°С при классическом тепловом нагревании или при микроволновом облучении, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции, например 1 ч. На реакционной схеме (10) все переменные определены так, как в формуле (I).
Реакционная схема 10
- 14 020671
Экспериментальная процедура 11.
Промежуточные соединения формулы (II) можно получить, следуя процедурам, известным в данной области, путем циклизации промежуточного соединения формулы (XIV) в присутствии галогенирующего агента, такого как, например, оксихлорид фосфора (V) (РОС13), в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорэтан, при перемешивании с микроволновым облучением в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции, например в течение 5 мин, при температуре в диапазоне 140-200°С. На реакционной схеме (11) все переменные определены так, как для формулы (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 11
Экспериментальная процедура 12.
Альтернативно, промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены согласно известным в данной области процедурам путем циклизации промежуточного соединения формулы (XV) при нагревании в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции, например в течение 1 ч, при температуре в диапазоне 140-200°С. На реакционной схеме (12) все переменные определены так, как для формулы (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 12
Экспериментальная процедура 13.
Промежуточные соединения согласно формуле (XIV) могут быть получены посредством известных в данной области процедур путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVI) с галогенангидридами кислот формулы (VIII). Взаимодействие может быть осуществлено с использованием инертного растворителя, такого как, например, ЭСМ. в присутствии основания, такого как, например, ТЕА, например, при комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции, например в течение 20 мин. На реакционной схеме (13) все переменные определены так, как для формулы (I).
Экспериментальная процедура 14.
Промежуточные соединения согласно формуле (XV) могут быть получены посредством известных в данной области процедур путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVII) с галогенангидридами кислот формулы (VIII). Взаимодействие может быть осуществлено с использованием инертного растворителя, такого как, например, ЭСМ, в присутствии основания, такого как, например, ТЕА, например, при комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции, например 20 мин. На реакционной схеме (14) все переменные определены так, как для формулы (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 14
Экспериментальная процедура 15.
- 15 020671
Промежуточные соединения согласно формуле (XVII) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII) с гидразином согласно реакционной схеме (15), взаимодействия, которое осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол, ТНР или 1,4-диоксан, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 160°С при микроволновом облучении в течение 30 мин или классическое тепловое нагревание при 70°С в течение 16 ч. На реакционной схеме (15) К2 является таким, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 15
(XIII) (XVII)
Экспериментальная процедура 16.
Промежуточные соединения согласно формуле (XVI) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVIII) с гидразином согласно реакционной схеме (16), взаимодействия, которое осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол, ТНР или 1,4-диоксан, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 160°С при микроволновом облучении в течение 30 мин или классическое тепловое нагревание при 70°С в течение 16 ч. На реакционной схеме (16) К2 является таким, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 16
(XVIII) (XVI)
Экспериментальная процедура 17.
Промежуточные соединения согласно формуле (XVIII) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII) с бензиловым спиртом согласно реакционной схеме (17), взаимодействия, которое осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, при комнатной температуре в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции, такого как, например, 1 ч. На реакционной схеме (17) К2 является таким, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Экспериментальная процедура 18.
Промежуточные соединения формулы (XIII), где К2 представляет собой трифторметил, именуемые здесь как ^Ш-а), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII), где К2 представляет собой йод, именуемого здесь как ^Ш-Ь), с подходящим трифторметилирующим агентом, таким как, например, метиловый эфир фторсульфонил(дифтор)уксусной кислоты, согласно реакционной схеме (18). Это взаимодействие осуществляют в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии подходящего агента сочетания, такого как, например, йодид меди, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 160°С при микроволновом облучении в течение 45 мин. На реакционной схеме (18) галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 18
Экспериментальная процедура 19.
Промежуточные соединения формулы (XIII), где К2 представляет собой йод, именуемые здесь как ^Ш-Ь), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIX)
- 16 020671 с сильным основанием, таким как, например, н-бутиллитий, и последующей обработки йодирующим агентом, таким как, например, йод. Это взаимодействие осуществляют в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, ТНР, при температуре, например, -78°С, в течение периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции, такого как, например 2 ч. На реакционной схеме (19) галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 19 галогено галогено
(XIX) (ХН1-Ь|
Экспериментальная процедура 20.
Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены известными в данной области процедурами посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XX) с подходящим источником бора, таким как, например, бис-(пинаколато)дибор, в присутствии палладиевого катализатора, такого как, например, дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П), в реакционноинертном растворителе, таком как, например, ЭСМ. как показано на реакционной схеме (20). Взаимодействие может быть осуществлено в присутствии подходящей соли, такой как, например, ацетат калия, при температуре, например, 110°С, в течение, например, 16 ч.
Кроме того, промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены известными в данной области процедурами обмена галоген-металл и последующим взаимодействием с соответствующим источником бора из промежуточных соединений формулы (XX). Взаимодействие этого типа может быть осуществлено посредством использования, например, промежуточного соединения формулы (XX) и литийорганического соединения, такого как, например, н-бутиллитий. Взаимодействие может быть осуществлено при температуре, например, -40°С, в инертном растворителе, таком как, например, ТНР. За этим взаимодействием следует последующее взаимодействие с подходящим источником бора, таким как, например, триметоксиборан.
На реакционной схеме (20) все переменные определены так, как для формулы (I), К11 и К12 могут представлять собой водород или алкил либо могут быть взяты вместе с образованием, например, двухвалентного радикала формулы -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -С(СН3)2С(СН3)2-, и галогено представляет собой подходящий галоген, такой как, например, бромо.
Реакционная схема 20
Экспериментальная процедура 21.
(?
Промежуточные соединения формулы (XX), где образует радикал, выбранный из (а), (Ь), (с) или (й), и где К3 является таким, как определено в формуле (I), но отличен от водорода, именуемые здесь как (XXI) или (XXII), могут быть получены согласно известным в данной области процедурам посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXI-а) или (XXII-а), где К3 представляет собой водород, с промежуточным соединением формулы (XXIII) в алкилирующих условиях, например в присутствии основания, такого как, например, К2СО3 или №-1Н, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ЭМР. Взаимодействие может быть осуществлено при микроволновом облучении при подходящей температуре, обычно 150°С, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции. На реакционной схеме (21) все переменные определены так, как для формулы (I), ЬС представляет собой подходящую уходящую группу для реакций алкилирования, такую как, например, галогено, тозил и мезил, а галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Экспериментальная процедура 22.
- 17 020671
Промежуточные соединения формулы (XXI), где η представляет собой ноль, именуемые здесь как (ΧΧΙ-Ь) и (XXII), где галогено представляет собой бромо или йодо, могут быть получены согласно известным в данной области процедурам посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXIV) или (XXV) с подходящим галогенирующим агентом. Эта реакция показана на реакционной схеме (22). Взаимодействие может быть осуществлено с галогенирующими агентами, такими как Νбромсукцинимид, Ν-йодсукцинимид, при температуре, варьирующей от комнатной температуры до температуры флегмообразования, в реакционно-инертном растворителе, таком как ΌΜΡ, ЭСМ. СНС13 или АсОН. Обычно реакционную смесь можно перемешивать в течение промежутка времени от 15 мин до 48 ч при температуре в диапазоне 0-100°С. На реакционной схеме (22) все переменные определены так, как для формулы (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Экспериментальная процедура 23.
Промежуточные соединения формулы (XXIV) или (XXV), где К3 является таким, как определено в формуле (I), но отличен от водорода, могут быть получены известными в данной области процедурами посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXIV) или (XXV), где К3 представляет собой водород, именуемого здесь как (XXIV-а) или (XXV-а), с промежуточным соединением формулы (XXIII) в алкилирующих условиях, как проиллюстрировано на реакционной схеме (23). На реакционной схеме (23) все переменные определены так, как для формулы (I), ЬО представляет собой подходящую уходящую группу для алкилирования, такую как, например, галогено, тозил, мезил, а галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Экспериментальная процедура 24.
Промежуточные соединения формулы (XXIV) или (XXV), где К3 представляет собой 4-гидрокси-4алкилциклогексан-1-ил, именуемые здесь как (XXIV-Ь) или (XXV-Ь), могут быть получены известными в данной области процедурами посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXIV-с) или (XXV-с) с подходящим источником металлоорганического алкила, такого как, например, К9М§На1 или К9Ы, где На1 представляет собой галогенид. Эта реакция показана на реакционной схеме (24). Взаимодействие может быть осуществлено в инертном растворителе, таком как, например, ТНР, диэтиловый эфир или 1,4-диоксан. Обычно смесь можно перемешивать в течение промежутка времени от 1 до 48 ч при температуре в диапазоне 0-100°С. На реакционной схеме (24) все переменные определены так, как для формулы (I), галогено может представлять собой хлоро или бромо и К9 представляет собой Сц3алкил или С3-7циклоалкил.
- 18 020671
Экспериментальная процедура 25.
Промежуточные соединения формул (XXI) и (XXII), где К3 представляет собой 4-гидроксициклогексан-1-ил, именуемые здесь как (XXI-с) и (XXII-с), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXI-ά) или (XXII-ά) в восстановительных условиях, которые известны специалистам в данной области. Взаимодействие проиллюстрировано на реакционной схеме (25). Взаимодействие может быть осуществлено в присутствии восстанавливающего агента, такого как, например, борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, метанол. Взаимодействие может быть осуществлено при подходящей температуре, обычно при комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции. На реакционной схеме (25) все переменные определены так, как для формулы (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Экспериментальная процедура 26.
Промежуточные соединения формул (XXI) и (XXII), где К3 представляет собой 4-оксоциклогексан-1ил, именуемые здесь как (XXI-ά) и (XXII-ά), могут быть получены посредством помещения ацетального промежуточного соединения формулы (КУРе) или (КЯН-е) в подходящие условия снятия защиты для карбонильной функциональности, известные специалистам в данной области. Это взаимодействие проиллюстрировано на реакционной схеме (26). Взаимодействие может быть осуществлено в присутствии кислоты, такой как, например, п-толуолсульфоновая кислота, в подходящем реакционном растворителе, таком как, например, ацетон. Взаимодействие может удобным образом быть осуществлено при микроволновом облучении при подходящей температуре, обычно при 100°С, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции. На реакционной схеме (26) все переменные определены так, как для формулы (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
- 19 020671
Реакционная схема 26
Экспериментальная процедура 27.
Промежуточные соединения формулы (XXI) или (XXII), где
ГУ представляет собой радикал формулы (а), (Ь), (с) или (й) и К3 представляет собой г''-У , где Ζ представляет собой -О-,
V X о Р
ОС-1-залкил или \—} и где г и 8 независимо выбраны из 0, 1 и 2, при условии, что г+8>2, именуемые здесь как (XXI-с) или (XXI'-с), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXI), где представляет собой радикал формулы (а), (Ь), (с) или (й) и К представляет собой Н, именуемого здесь как (XXI-!) или (XXI-!), с промежуточным соединением формулы К3-ЬС (XXIII), где К3 является таким, как определено здесь ранее, именуемым здесь как (XXII-а), согласно реакционной схеме (27). Взаимодействие может быть осуществлено в алкилирующих условиях, которые известны специалистам в данной области, таких как, например, в присутствии основания, такого как, например, гидроксид калия, в подходящем реакционном растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид. Взаимодействие может быть осуществлено при подходящей температуре, обычно при 60°С, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции. На реакционной схеме (27) все переменные определены так, как для формулы (I), ЬС представляет собой подходящую уходящую группу для алкилирования, такую как, например, галогено, тозил, мезил, и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Экспериментальная процедура 28.
Промежуточные соединения формулы (XXI), где представляет собой радикал формулы (й), именуемые здесь как (XXI-§), могут быть получены посредством взаимодействия производного ортоаминофенола формулы (XXVI) с имеющимся в продаже 1,2-дибромэтаном в алкилирующих условиях, таких как, например, осуществление взаимодействия в присутствии основания, такого как, например, К2СО3, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ΌΜΡ. Взаимодействие может быть осуществлено при микроволновом облучении при подходящей температуре, обычно 180°С, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции. На реакционной схеме (28) все переменные определены так, как для формулы (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
- 20 020671
Реакционная схема 28
Экспериментальная процедура 29.
Промежуточные соединения формулы (XXVI) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXVII) с Ν-галогеносукцинимидом, таким как Ν-хлор- (N08), Νбром- (ΝΒ8) или Ν-йодсукцинимид (Ν^), согласно реакционной схеме (29). Это взаимодействие может быть осуществлено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ΌΜΡ, ЭСМ или АсОН. Взаимодействие обычно может быть осуществлено при комнатной температуре в течение промежутка времени от 1 до 24 ч. На реакционной схеме (29) все переменные определены так, как для формулы (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 29
Экспериментальная процедура 30.
3 X
Промежуточные соединения формулы (XXVII), где К3 представляет собой , именуемые здесь как (XXVII-а), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVIII), где К3 представляет собой Н, именуемого здесь как (XXVII-Ь), с производным циклического кетона формулы (XXVIII) в условиях восстановительного аминирования, которые известны специалистам в данной области. Это проиллюстрировано на реакционной схеме (30). Взаимодействие может быть осуществлено, например, в присутствии триацетоксиборогидрида натрия в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ОСЕ, при подходящей температуре реакции, обычно при комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции. На реакционной схеме (30) все переменные определены так, как для формулы (I), и Ζ является таким, как определено в экспериментальной процедуре (27).
Промежуточные соединения формул (VI), (VII), (VIII), (XX), ^П-а), (XXIII), (XXII-а), ^^-6) и (XXVIII) имеются в продаже или могут быть получены согласно традиционным реакционным процедурам, хорошо известным специалистам в данной области.
Фармакология
Соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами (РАМк) метаботропных глутаматных рецепторов, в частности они являются положительными аллостерическими модуляторами тО1иК2. Соединения по настоящему изобретению, повидимому, связываются не с участком распознавания глутамата - ортостерическим участком связывания лиганда, а с аллостерическим участком в пределах седьмого трансмембранного участка рецептора. В присутствии глутамата или агониста тО1иК2 соединения по настоящему изобретению увеличивают ответ тО1иК2. Ожидают, что соединения, предложенные в настоящем изобретении, будут оказывать свое влияние на тО1иК2 благодаря их способности увеличивать ответ таких рецепторов на глутамат или агонисты тО1иК2, усиливая ответ данного рецептора.
Как использовано в данном описании, термин лечение относится ко всем способам, при которых может наблюдаться замедление, прерывание, блокирование или прекращение развития заболевания, но не обязательно указывает на полное устранение всех симптомов.
Поэтому настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам для применения в качестве лекарственного средства.
Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов или
- 21 020671 фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам или фармацевтической композиции по изобретению для применения в лечении или предупреждении, в частности лечении, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иК2, в частности его положительных аллостерических модуляторов.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тО1иК2, в частности его положительных аллостерических модуляторов.
Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам или фармацевтической композиции по изобретению для применения в лечении, предупреждении, уменьшении интенсивности, контроле или уменьшении риска различных неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которых подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов тС1иК2.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности, контролирования или уменьшения риска различных неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которых подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов тС1иК2.
В частности, неврологические и психиатрические расстройства, ассоциированные с глутаматной дисфункцией, включают в себя одно или более из следующих состояний или заболеваний: острые неврологические и психиатрические расстройства, такие как, например, церебральная недостаточность после аортокоронарного шунтирования и трансплантации сердца, инсульт, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое повреждение нейронов, деменция (включая СПИД-индуцированную деменцию), болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, поражение глаз, ретинопатия, когнитивные расстройства, идиопатическая и индуцированная лекарственными средствами болезнь Паркинсона, мышечные спазмы и расстройства, ассоциированные с мышечной спастичностью, включающие треморы, эпилепсию, судороги, мигрень (включая мигренозную головную боль), недержание мочи, зависимость/злоупотребление веществами, отмена веществ (включая вещества, такие как, например, опиаты, никотин, табачные продукты, спирт, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и т.д.), психоз, шизофрения, тревога (включая генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство), расстройства настроения (включая депрессию, большое депрессивное расстройство, устойчивую к лечению депрессию, манию, биполярные расстройства, такие как биполярная мания), посттравматическое стрессовое расстройство, невралгия тройничного нерва, потеря слуха, шум в ушах, дегенерация желтого пятна глаза, рвота, отек головного мозга, боль (включая острые и хронические состояния, тяжелую боль, хроническую боль, невропатическую боль и посттравматическую боль), поздняя дискинезия, расстройства сна (включая нарколепсию), расстройство дефицита внимания/гиперактивности и расстройство поведения.
В частности, состояние или заболевание представляет собой расстройство центральной нервной системы, выбранное из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (ОАЭ), смешанной тревоги и депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ΡΤδΌ), социофобии и других фобий.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и индуцированного веществами психотического расстройства.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного, шизотипического расстройства.
- 22 020671
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой злоупотребление веществами или расстройство, связанное с веществами, выбранное из злоупотребления алкоголем, алкогольной зависимости, отмены алкоголя, делирия, связанного с отменой алкоголя, алкоголь-индуцированного психотического расстройства, амфетаминовой зависимости, отмены амфетамина, кокаиновой зависимости, отмены кокаина, никотиновой зависимости, отмены никотина, опиоидной зависимости и отмены опиоидов.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из нервной анорексии и нервной булимии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из биполярных расстройств (I и II), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, большого депрессивного расстройства, устойчивой к лечению депрессии, биполярной депрессии и индуцированного веществами расстройства настроения.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или судорожное расстройство, выбранное из генерализованной несудорожной эпилепсии, генерализованной судорожной эпилепсии, эпилептического статуса малых припадков (ре111 та1), эпилептического статуса больших припадков (дгапй та1), парциальной эпилепсии с нарушением или без нарушения сознания, младенческих судорог, постоянной парциальной эпилепсии (ерПерку рагйаЪк сопйпиа) и других форм эпилепсии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство дефицита внимания/гиперактивности.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из делирия, индуцированного веществами персистирующего делирия, деменции, деменции вследствие ВИЧ-заболевания, деменции вследствие болезни Хантингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, поведенческих и психологических симптомов деменции, индуцированной веществами персистирующей деменции и умеренного когнитивного ухудшения.
Из расстройств, упомянутых выше, особое значение имеет лечение психоза, такого как шизофрения, поведенческих и психологических симптомов деменции, большого депрессивного расстройства, устойчивой к лечению депрессии, биполярной депрессии, тревоги, депрессии, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, биполярной мании, злоупотребления веществами и смешанной тревоги и депрессии.
Из расстройств, упомянутых выше, особое значение имеет лечение тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии.
В настоящее время в четвертом издании справочника по диагностике и статистике психических расстройств (ΌίίίμποδΙχ & §1а118Иса1 Мапиа1 οί Меп1а1 О18огйег8) (ΌδΜ-ΐν) Американской психиатрической ассоциации предложено средство диагностики для идентификации расстройств, описанных в данной заявке. Специалист в данной области поймет, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации для неврологических и психиатрических расстройств, описанных в данной заявке, и что они эволюционируют по мере развития медицины и науки.
Поэтому изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам для лечения любого из заболеваний, упомянутых выше.
Изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам для применения в лечении любого из заболеваний, упомянутых выше.
Изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам для лечения или предупреждения, в частности лечения, любого из заболеваний, упомянутых выше.
Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения любого из болезненных состояний, упомянутых выше.
Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов для изготовления лекарственного средства для лечения любого из болезненных состояний, упомянутых выше.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из заболеваний, упомянутых выше.
С учетом полезности соединений формулы (I), предложены способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от любого из заболеваний, упомянутых выше, и способ предупреждения у теплокровных животных, включая людей, любого из заболеваний, упомянутых выше.
Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пе- 23 020671 роральное введение, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы и его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата теплокровным животным, включая людей.
Поэтому изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения любого из заболеваний, упомянутых выше, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.
Специалист в данной области поймет, что терапевтически эффективное количество РАМз по настоящему изобретению представляет собой количество, достаточное для модулирования активности т01иК2, и что это количество варьируется, наряду с прочим, в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом препарате и состояния пациента. Обычно количество РАМ, вводимого в качестве терапевтического агента для лечения заболеваний, при которых модуляция тО1иК2 является полезной, таких как расстройства, описанные в данной заявке, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом.
Обычно подходящая доза представляет собой дозу, которая дает в результате концентрацию РАМ в участке лечения в диапазоне от 0,5 нМ до 200 мкМ, а чаще всего от 5 нМ до 50 мкМ. Для получения этих лечебных концентраций пациенту, нуждающемуся в лечении, можно будет вводить эффективное терапевтическое суточное количество от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 25 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 2,5 мг/кг массы тела, еще более предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 1 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 0,5 мг/кг массы тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого здесь активным ингредиентом, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, конечно, будет варьироваться в каждом конкретном случае в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента, а также конкретного расстройства или заболевания, которое лечат. Способ лечения также может включать введение активного ингредиента в режиме от 1 до 4 приемов внутрь в сутки. В этих способах лечения соединения по изобретению предпочтительно готовят в виде препаратов перед приемом пациента. Как описано в данной заявке ниже, подходящие фармацевтические препараты получают с помощью известных процедур, используя хорошо известные и легко доступные ингредиенты.
Поскольку такие положительные аллостерические модуляторы тО1иК2, включая соединения формулы (I), усиливают ответ тО1иК2 на глутамат, предпочтительно, чтобы в способах по настоящему изобретению использовали эндогенный глутамат.
Поскольку положительные аллостерические модуляторы тО1иК2, включая соединения формулы (I), усиливают ответ тО1иК2 на агонисты, понятно, что настоящее изобретение распространяется на лечение неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, путем введения эффективного количества положительного аллостерического модулятора тО1иК2, включая соединения формулы (I), в комбинации с агонистом тО1иК2. Примеры агонистов тО1иК2 включают в себя, например, ЬУ-379268; БСОЛУ; ЬУ-354740; ЬУ-404039; ЬУ-544344; ЬУ-2140023; ЬУ-181837; ЬУ-389795; ЬУ-446433; ЬУ-450477; талаглуметад; МС80028; М080039; (-)-2-окса-4-аминобицикло[3,1,0]гексан-4,6-дикарбоксилат; (+)-4-амино-2-сульфонилбицикло[3,1,0]гексан-4,6-дикарбоновую кислоту; (+)-2-амино-4-фторбицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,58,68-2-амино-6-фтор-4-оксобицикло[3,1,0]гексан2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,48,58,68-2-амино-6-фтор-4-гидроксибицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,3К,58,68-2-амино-3-фторбицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,38,58,682-амино-6-фтор-3-гидроксибицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; (+)-4-амино-2-сульфонилбицикло[3,1,0]гексан-4,6-дикарбоновую кислоту; (+)-2-амино-4-фторбицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,58,68-2-амино-6-фтор-4-оксобицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,48,58,68-2-амино-6-фтор-4-гидроксибицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,3К,58,682-амино-3-фторбицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; или 18,2К,38,58,68-2-амино-6-фтор-3гидроксибицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту. Более предпочтительные агонисты тО1иК2 включают в себя ЬУ-379268; БСОЛУ; ЬУ-354740; ЬУ-404039; ЬУ-544344 или ЬУ-2140023.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности или уменьшении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны, где комбинация лекарственных средств является более безопасной или более эффективной, чем любое из двух лекарственных средств в отдельности.
Фармацевтические композиции
В настоящем изобретении также предложены композиции для предупреждения или лечения заболеваний, при которых модулирование тО1иК2-рецептора является полезным, таких как расстройства, описанные в данной заявке. Хотя активный ингредиент можно вводить сам по себе, предпочтительно представлять его в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения
- 24 020671 по изобретению, в частности соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его стехиометрически изомерной формы. Носитель или разбавитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредным для их потребителей.
Соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и их стереохимически изомерные формы или любая их подгруппа или комбинация, могут быть приготовлены в виде различных фармацевтических форм для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть перечислены все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармакологии, например с использованием способов, таких как способы, описанные в Оеппаго е! а1. РеиппдЮп'х РЬагтасеийса1 Баепсез (18'1' ей., Маск РиЪ1®1йпд Сотрапу, 1990, см., в особенности, часть 8: Фармацевтические препараты и их изготовление). Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению терапевтически эффективное количество конкретного соединения, возможно в форме соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, который может принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, желательного для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в однократной лекарственной форме, подходящей, в частности, для перорального, местного, ректального или подкожного введения, посредством парентеральной инъекции или посредством ингаляции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости введения пероральное введение является предпочтительным, и таблетки и капсулы представляют наиболее полезные пероральные стандартные лекарственные формы, и в этом случае, безусловно, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например поверхностно-активные вещества, способствующие растворению. Например, могут быть получены инъецируемые растворы, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены инъецируемые суспензии, и в этом случае могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель возможно содержит агент для усиления проникновения и/или подходящий увлажняющий агент, возможно объединенный с подходящими добавками любой природы в небольших пропорциях, где указанные добавки не оказывают значительного вредного эффекта на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, точечно, в виде мази.
Особенно предпочтительно готовить вышеупомянутые фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для удобства введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, используемая в данной заявке, относится к физически дискретным единицам, применимым в качестве однократных дозировок, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, лепешки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и т.п., чайная ложка как мера ДеазроопГик), столовая ложка как мера ДаЫехроопГи®) и их раздельные кратные единицы.
Поскольку соединения по изобретению представляют собой перорально вводимые соединения, то фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения для перорального введения, являются особенно предпочтительными.
С целью увеличения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть предпочтительным применение α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности гидроксиалкилзамещенных циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-в-циклодекстрина или сульфобутил-в-циклодекстрина. Также сорастворители, такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений по изобретению в фармацевтических композициях.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого лекарственного средства, которое пациент может принимать, как хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть снижено или
- 25 020671 увеличено в зависимости от реакции субъекта, которого лечат, и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения по настоящему изобретению.
В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, где все количества в процентах основаны на общей массе композиции.
Как уже упомянуто, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по изобретению и одно или более других лекарственных средств, для применения в качестве лекарственного средства или для применения в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности или уменьшении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны. Также предполагается применение такой композиции для изготовления лекарственного средства, а также применение такой композиции для изготовления лекарственного средства в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности или уменьшении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по настоящему изобретению и ортостерического агониста тС1иК2. Настоящее изобретение также относится к такой комбинации для применения в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему: (а) соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, и (б) ортостерический агонист тС1иК2, в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иК2, в частности положительных аллостерических модуляторов тС1иК2. Различные лекарственные средства такой комбинации или продукта могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, или каждое из них может находиться в отдельном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения.
Химия
Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки.
В дальнейшем в данном описании СГ' означает химическую ионизацию; ΌΆΌ означает детектор с диодной матрицей; ТНР означает тетрагидрофуран; ΌΜΡ означает Ν,Ν-диметилформамид; ЕЮАс означает этилацетат; ОСМ означает дихлорметан; ОСЕ означает дихлорэтан; ВГЫАР означает 1,1'[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис-[1,1-дифенилфосфин]; ΌΒυ означает 1,8-диаза-7-бицикло[5,4,0]ундецен; л означает литр; ЬКМ§ означает масс-спектрометрию/спектры низкого разрешения; НКМ§ означает масс-спектры/спектрометрию высокого разрешения; МН4АС означает ацетат аммония; ’^Н4ОН означает гидроксид аммония; №-1НСО3, означает гидрокарбонат натрия; Е12О означает диэтиловый эфир; ΌΡΕ означает диизопропиловый эфир; Мд§О4 означает сульфат магния; ЕЮН означает этанол; Ν;·ι2δΟ4 означает сульфат натрия; СН3С№' означает ацетонитрил; КаН означает гидрид натрия; МеОН означает метанол; ΝΉ3 означает аммиак; №282О3 означает тиосульфат натрия; АсОН означает уксусную кислоту; т.пл. означает точку плавления; мин означает минуты; ч означает часы; с означает секунды; Έΐ3Ν или ТЕА означают триэтиламин; Е§ означает электрораспыление; ТОР означает времяпролетный; ΝΉ4Ο означает хлорид аммония; К2СО3 означает карбонат калия; Ρά(ΡΡΕ3)4 означает тетракис(трифенилфосфин)палладий(0); §-Рйо8 означает дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин.
Реакции с использованием микроволн проводили в одномодовом реакторе: микроволновом реакторе ЕйРаЮг™ §1х1у ΕXΡ (Вю!аде АВ), или в многомодовом реакторе: МюгоЗУЯТН ЬаЬ81айоп (Мйейопе, Шс.).
Тонкослойную хроматографию (ТЬС) осуществляли на пластинах с силикагелем 60 Р254 (Мегск), используя химически чистые растворители. Флэш-колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле с размером частиц 60 А, меш=230-400 (Мегск), используя стандартные методы. Автоматизированную флэш-колоночную хроматографию осуществляли, используя готовые для соединения картриджи от Мегск, на нерегулярном силикагеле с размером частиц 15-40 мкм (одноразовые флэш-колонки с нормальной фазой) в системе 8РОТ или РЬА§Н от Агтеп НъиитеШ.
Подготовительный пример 1. 2,3-Дихлор-4-йодпиридин (Ό1).
С1
К раствору н-бутиллития (27,6 мл, 69 ммоль, 2,5 М в гексанах) в сухом ЕьО (150 мл), охлажденно- 26 020671 му при -78°С, в атмосфере азота по каплям добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (11,64 мл, 69 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин и затем по каплям добавляли раствор 2,3-дихлорпиридина (10 г, 67,57 ммоль) в сухом ТНР (75 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем добавляли раствор йода (25,38 г, 100 ммоль) в сухом ТНР (75 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, гасили №-1282О3 (водный насыщ. раствор) и дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали №НСО3 (водный насыщ. раствор), сушили (Ν;·ι2δΟ4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток осаждали гептаном, отфильтровывали и концентрировали с получением промежуточного соединения Ό1 (8,21 г, 44%) в виде бледно-кремового твердого вещества.
Подготовительный пример 2. (3-Хлор-4-йодпиридин-2-ил)гидразин (Ό2).
К раствору соединения Ό1 (8 г, 29,21 ммоль) в 1,4-диоксане (450 мл) добавляли моногидрат гидразина (14,169 мл, 175,255 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 70°С в течение 16 ч. После охлаждения добавляли NН4ΟН (32% водный раствор) и полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный таким образом белый твердый остаток переносили в ЕЮН с получением суспензии, которую нагревали и фильтровали. Фильтрат охлаждали и полученный таким образом осадок отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό2 (2,67 г, 52%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 3. №-(3-Хлор-4-йодпиридин-2-ил)-2-циклопропилацетогидразид (Ό3).
К раствору Ό2 (0,73 г, 2,709 ммоль) в сухом ЭСМ (8 мл), охлажденному при 0°С, добавляли Εΐ3Ν (0,562 мл, 4,064 ммоль) и циклопропилацетилхлорид (0,385 г, 3,251 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К этой смеси затем добавляли №-1НСО3 (водный насыщ. раствор). Полученный раствор затем экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό3 (0,94 г, 99%).
Подготовительный пример 4. 8-Хлор-3-циклопропилметил-7-йод-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин (Ό4).
Ό3 (0,74 г, 2,389 ммоль) нагревали при 160°С в течение 40 мин. После охлаждения коричневую смолу растирали с ΌΓΡΕ с получением промежуточного соединения Ό4 (0,74 г, 93%), которое использовали без дополнительной очистки.
Подготовительный пример 5. 2,4-Дихлор-3-йодпиридин (Ό5).
К раствору 2,4-дихлорпиридина (5,2 г, 35,137 ммоль) и ЭРЕА (3,911 г, 38,651 ммоль) в сухом ТНР (40 мл), охлажденному при -78°С, в атмосфере азота по каплям добавляли н-бутиллитий (24,157 мл, 38,651 ммоль, 1,6 М в гексанах). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин и затем по каплям добавляли раствор йода (9,81 г, 38,651 ммоль) в сухом ТНР (20 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и гасили ΝΉ4Ο (водный насыщ. раствор) и №-1282О3 (водный насыщ. раствор). Объединенные органические экстракты отделяли, промывали NаНСΟ3 (водный насыщ. раствор), сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; гептан/ЭСМ вплоть до 20% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό5 (7,8 г, 81%).
Подготовительный пример 6. 2,4-Дихлор-3-трифторметилпиридин (Ό6).
- 27 020671
К смеси соединения Ό5 (2 г, 7,302 ммоль) в ΌΜΡ (50 мл) добавляли метиловый эфир фторсульфонилдифторуксусной кислоты (1,858 мл, 14,605 ммоль) [СА§ 680-15-9] и йодид меди(Г) (2,796 г, 14,605 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; ОСМ в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό6 (1,5 г, 95%).
Подготовительный пример 7. 4-Бензилокси-3-трифторметил-2-хлорпиридин (Ό7).
К суспензии ЫаН (0,487 г, 12,732 ммоль, 60% в минеральном масле) в ΌΜΡ (50 мл), охлажденной при 0°С, добавляли бензиловый спирт (1,262 мл, 12,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 мин. Затем добавляли промежуточное соединение Ό6 (2,5 г, 11,575 ммоль). Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ЕьО. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; градиент гептан/ОСМ в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό7 (1,1 г, 33%).
Подготовительный пример 8. (4-Бензилокси-3-трифторметилпиридин-2-ил)гидразин (Ό8).
К суспензии соединения Ό7 (1,09 г, 3,789 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) добавляли моногидрат гидразина (3,676 мл, 75,78 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 160°С под действием микроволнового излучения в течение 30 мин. После охлаждения полученный раствор концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растворяли в ОСМ и промывали ЫаНСО3 (водный насыщ. раствор). Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό8 (0,890 г, 83%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 9. Ы'-(4-Бензилокси-3-трифторметилпиридин-2-ил)-2-циклопропилацетогидразид (Ό9).
К раствору Ό8 (0,890 г, 3,142 ммоль) в сухом ОСМ (3 мл) добавляли Εΐ3Ν (0,653 мл, 4,713 ммоль) и циклопропилацетилхлорид [СА§ 543222-65-5] (0,373 г, 3,142 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό9 (1,1 г, 96%), которое использовали без дополнительной очистки.
Подготовительный пример 10. 7-Хлор-8-трифторметил-3-циклопропилметил-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин (Ό10).
Ό9 (1,14 г, 1,872 ммоль) и оксихлорид фосфора(У) (0,349 г, 3,744 ммоль) в СН3СЫ (10 мл) нагревали при 150°С под действием микроволнового излучения в течение 10 мин. После охлаждения полученную реакционную смесь разбавляли ОСМ и промывали ЫаНСО3 (водный насыщ. раствор), сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; ОСМ/7 М раствор ЫН3 в МеОН вплоть до 20% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό10 (0,261 г, 51%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 11. 5-Бром-1-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)-1Н-индол (011).
- 28 020671
Смесь 5-броминдола (8,472 г, 43,216 ммоль) [СЛ8 10075-50-0], 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (13,5 г, 43,216 ммоль) [СЛ8 23551-05-9] (получен согласно процедуре, описанной в 1. СЬет. 8ос., Регкш Тгапз. 1 2002, 20, 2251-2255) и порошкообразного гидроксида калия (13,239 г, 235,958 ммоль) в ΌΜ8Ο (300 мл) перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в ледяную воду. Полученную водную смесь экстрагировали Е!2О, сушили (№28О4) и летучие вещества выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; смесь ЭСМ/гептан 1:1 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό11 (2,897 г, 19,93%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 12. 4-(5-Броминдол-1-ил)циклогексанон (012).
Смесь промежуточного соединения Ό11 (24 г, 71,38 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,679 мг, 3,569 ммоль) в воде (72 мл) и ацетоне (168 мл) нагревали при 100°С при микроволновом облучении в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали №-1НСО3 (водный насыщ. раствор), сушили (№28О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали со смесью Е!2О (100 мл)/ацетон (30 мл). Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό12 (18,13 г, 73%) в виде желтого масла.
Подготовительный пример 13. 4-(5-Броминдол-1-ил)циклогексанол (013).
К смеси промежуточного соединения Ό12 (2,074 г, 7,098 ммоль) в МеОН (50 мл), перемешиваемой при 0°С, добавляли борогидрид натрия (62,198 мг, 1,644 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ЭСМ. Этот раствор промывали ΝΉ4Ο (водный насыщ. раствор). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; Е!ОАс/гептан, градиент от 0:100 до 30:70 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения транс-013 (1,809 г, 86,6%) и промежуточного соединения цис-012 (0,110 г, 5,27%).
Подготовительный пример транс-14. транс-4-[5-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)ин-
К раствору промежуточного соединения транс-О13 (0,300 г, 1,02 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и ОМР (2 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (0,829 г, 3,263 ммоль) и ацетат калия (0,300 г, 3,059 ммоль). Через смесь пропускали поток азота и затем добавляли комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)-ОСМ (1:1) (0,0374 г, 0,051 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 160°С при микроволновом облучении в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент: градиент ОСМ/ЕЮАс от 100:0 до 60:40). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения транс-014 (0,260 г, 74,6%).
Подготовительный пример 15. 1-(Тетрагидропиран-4-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан2-ил)-1Н-индол (015).
К раствору 5-бром-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-индола [СА8 954387-14-5] (0,380 г, 1,356 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (0,482 г, 1,899 ммоль) и ацетат калия (0,399 г, 4,069 ммоль). Через смесь пропускали поток азота и затем добавляли комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфи- 29 020671 но)ферроцен]дихлорпалладий(П)-ЭСМ (1:1) (0,0597 г, 0,0814 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент: ЭСМ). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό15 (0,312 г, 74,6%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 16. 1-Пиридин-2-ил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)1Н-индол (016).
К раствору 5-бром-1-пиридин-2-ил-1Н-индола [СА8 504424-71-9] (1,73 г, 6,334 ммоль) в ΌΜ8Ο (13 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (0,482 г, 1,899 ммоль) и ацетат калия (1,865 г, 19,002 ммоль). Через смесь пропускали поток азота и затем добавляли комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)-ОСМ (1:1) (0,139 г, 0,19 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь повторно добавляли комплекс [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)-ПСМ (1:1) (0,280 г) и перемешивали при 110°С в течение 2 суток. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и промывали ЕЮАс. Фильтрат промывали водой и №Ю1 (водный насыщ. раствор). Органический слой отделяли, сушили (Να2δΟ.4) и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент: гептан/ЕЮАс 9:1 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό16 (0,868 г, 42,8%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 17. 5-(2,3-Дихлорпиридин-4-ил)-1-пиридин-2-ил-1Н-индол (017).
К смеси промежуточного соединения Ό1 (0,5 г, 1,826 ммоль) в 1,4-диоксане (11,25 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό16 (0,684 г, 2,136 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (0,105 г, 0,0913 ммоль) и NаНСΟ3 (3,75 мл, водный насыщ. раствор). Реакционную смесь нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 5 мин. После охлаждения смесь фильтровали через набивку диатомовой земли и промывали ЕЮАс. Фильтрат промывали водой и №Ю1 (водный насыщ. раствор). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент: гептан/ЕЮАс вплоть до 20% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό17 (0,489 г, 79%).
Подготовительный пример 18. [3-Хлор-4-(1-пиридин-2-ил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-ил]гидразин (018).
К раствору промежуточного соединения Ό17 (0,489 г, 1,438 ммоль) в ЕЮН (4 мл) добавляли моногидрат гидразина (2,537 мл, 28,765 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Затем, после охлаждения до комнатной температуры, в реакционную смесь повторно добавляли моногидрат гидразина (2,5 мл) и снова нагревали при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся осадок собирали и промывали водой, ЕЮН и ОГРЕ с получением промежуточного соединения Ό18 (0,388 г, 80%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 173,3°С.
Подготовительный пример 19. 2-[3-Хлор-4-[1-(2-пиридинил)-1Н-индол-5-ил]-2-пиридинил]гидразид 3,3,3-трифторпропионовой кислоты (019).
К раствору промежуточного соединения Ό18 (0,388 г, 1,155 ммоль) в сухом ЭСМ (8 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,126 мл, 0,902 ммоль) и добавляли 3,3,3-трифторпропионилхлорид [СА8 41463-83-6] (0,203 г, 1,387 ммоль). Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество триэтиламина (0,22 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 2 ч. Смесь затем промывали №-1НСО3 (водный насыщ.
- 30 020671 раствор), органический слой отделяли, сушили (№28О4) и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό19 (0,46 г, 66%), которое использовали без дополнительной очистки.
Подготовительный пример 20. 5-Бром-1-(3-фторпиридин-4-ил)-1Н-индол (020).
5-Бром-1Н-индол [СА8 10075-50-0] (2 г, 10,202 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (16 мл). Через смесь пропускали поток азота и затем добавляли 3-фтор-4-йодпиридин [СА8 22282-75-3] (2,502 г, 11,222 ммоль), хлорид лития (0,432 г, 10,202 ммоль), йодид меди(Г) (0,0195 г, 0,102 ммоль) и К2СО3 (4,23 г, 30,605 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 2 суток. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь дополнительно добавляли хлорид лития (0,100 г) и йодид медиД) (0,010 г) и перемешивали при 120°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывали ΝΉ3 (водный насыщ. раствор) и экстрагировали ОСМ. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили (№28О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент: гептан/ЕЮАс вплоть до 15% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό20 (1,37 г, 46%).
Подготовительный пример 21. 1-(3-Фторпиридин-4-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан2-ил)-1Н-индол (021).
К раствору промежуточного соединения Ό20 (1,3 г, 4,465 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (1,701 г, 6,698 ммоль) и ацетат калия (1,315 г, 13,396 ммоль). Через смесь пропускали поток азота и затем добавляли комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)-ОСМ (1:1) (0,197 г, 0,268 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь повторно добавляли бис-(пинаколато)дибор (0,100 г) и комплекс [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)-ЭСМ (1:1) (0,05 г) и перемешивали при 95°С в течение 2 дней в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и промывали ОСМ. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент: гептан/ЕЮАс вплоть до 4% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό21 (1,18 г, 78%).
Подготовительный пример 22. 5-Бром-1-циклопропилметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (022).
К раствору 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина [СА8 183208-35-7] (0,95 г, 4,821 ммоль) в ΌΜΡ (8 мл), охлажденному при 0°С, добавляли порциями NаН (0,289 г, 7,232 ммоль, 60% в минеральном масле). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли циклопропилметилбромид [СА8 705134-5] (0,716 г, 5,304 ммоль). Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. В реакционную смесь повторно добавляли циклопропилметилбромид (0,430 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό22 (1,2 г, 99%).
Подготовительный пример 23. 1-Циклопропилметил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (023).
К раствору промежуточного соединения Ό22 (1,2 г, 4,778 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (1,82 г, 7,168 ммоль) и ацетат калия (1,407 г, 14,335 ммоль). Через смесь пропускали поток азота и затем добавляли комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)ЭСМ (1:1) (0,21 г, 0,287 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и промывали ΩΕΜ. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель;
- 31 020671 элюент: гептан/ЕЮАс вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό23 (1,02 г, 71%).
Подготовительный пример 24. 4-Пиримидин-2-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (Ό24).
Через смесь 2-хлорпиримидина (1 г, 8,731 ммоль) и ацетата калия (0,098 г, 0,437 ммоль), рацемического 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,407 г, 0,655 ммоль) и Ск2СО3 (5,689 г, 17,462 ммоль) пропускали поток азота. Затем добавляли 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин [СА8 5735-53-5] (1,77 г, 13,097 ммоль) в ТНР (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили (№28О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент: ИСМ/гептан вплоть до 20% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό24 (1,9 г, 81%).
Подготовительный пример 25. 7-Бром-4-пиримидин-2-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (Ό25).
К раствору промежуточного соединения Ό24 (1,67 г, 7,832 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавляли Νбромсукцинимид (1,533 г, 8,615 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 180°С при микроволновом облучении в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь повторно добавляли Ν-бромсукцинимид (1,53 г) и нагревали при 180°С при микроволновом облучении в течение 20 мин. После охлаждения реакционную смесь промывали NаНСО3 (водный насыщ. раствор) и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; гептан/ПСМ/ЕЮАс от 100/0 до 40/60 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό25 (1,2 г, 52%) в виде оранжевого масла.
Подготовительный пример 26. 4-Пиримидин-2-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-
К раствору промежуточного соединения Ό25 (1,1 г, 3,765 ммоль) в 1,4-диоксане (14 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (1,434 г, 5,648 ммоль) и ацетат калия (1,109 г, 11,296 ммоль). Через смесь пропускали поток азота и затем добавляли комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)-ИСМ (1:1) (0,138 г, 0,188 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и промывали ЕЮАс. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент: ЭСМ в качестве элюента). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό26 (1,11 г, 86%) в виде бледно-желтого масла, которое превращалось в твердое вещество при стоянии.
Подготовительный пример 27. 1-Пиридин-3-ил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)1Н-индол (Ό27).
К раствору 5-бром-1-пиридин-3-ил-1Н-индола [СА8 95519-86-1] (1,1 г, 4,027 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (0,125 г, 4,43 ммоль) и ацетат калия (1,186 г, 12,082 ммоль). Через смесь пропускали поток азота и затем добавляли комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)-ЭСМ (1:1) (0,177 г, 0,242 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и промывали 1,4-диоксаном и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент: гептан/ЕЮАс от 100/0 до 85/15 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό27 (0,96 г, 74%) в виде белого твердого вещества.
- 32 020671
Подготовительный пример 28. 1-(2-Метилпиридин-5-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан2-ил)-1Н-индол (Ό28).
К перемешивемому раствору 5-бром-1-2-метил-5-пиридин-3-ил-1Н-индола [СА§ 504424-81-1] (2 г, 6,965 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (1,946 г, 7,661 ммоль) и ацетат калия (2,051 г, 20,894 ммоль). Через смесь пропускали поток азота и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)-ПСМ (1:1) (0,307 г, 0,418 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и промывали 1,4-диоксаном и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент: гептан/ЕЮАс от 100/0 до 85/15 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό28 (1,025 г, 44%).
Подготовительный пример 29. 4-(6-Метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (Ό29).
Поток азота пропускали через смесь 5-бром-2-метилпиридина (3,818 г, 22,195 ммоль) в толуоле (28 мл), затем добавляли 'ΒιιΟΝα (6,186 г, 64,365 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (0,615 г, 1,11 ммоль), бис-(дибензилиденацетонато)палладий (0,383 г, 0,666 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазино [СА§ 5735-53-5] (1,77 г, 13,097 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и промывали ЕЮАс. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент: ОС’М/ЕЮАс от 100/0 до 80/10 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό29 (3,812 г, 75%) в виде желтого масла.
Подготовительный пример 30. 7-Бром-4-(6-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (030).
К раствору промежуточного соединения Ό29 (3,756 г, 16,559 ммоль) в ΌΜΡ (50 мл) добавляли Νбромсукцинимид (3,25 г, 18,259 ммоль). Реакционную смесь промывали №-1НСО3, (водный насыщ. раствор) и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; ОСМ/АсОЕ! вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό30 (4,58 г, 90% в виде желтого масла).
Подготовительный пример 31. 4-(6-Метилпиридин-3-ил)-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (Ό31).
К раствору промежуточного соединения Ό30 (4,58 г, 15,008 ммоль) в 1,4-диоксане (28 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (4,192 г, 16,509 ммоль) и ацетат калия (2,209 г, 22,512 ммоль). Через смесь пропускали поток азота и затем добавляли комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)-ЭСМ (1:1) (0,551 г, 0,75 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и промывали 1,4-диоксаном. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент: ОС'М/ЕЮАс вплоть до 50% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό31 (5,23 г, 98%).
Подготовительный пример 32. (4-Хлор-3-йодпиридин-2-ил)гидразин (Ό32).
К раствору 2,4-дихлор-3-йодпиридина [СА§ 343781-36-3] (4,7 г, 17,16 ммоль) в 1,4-диоксане (240 мл)
- 33 020671 добавляли моногидрат гидразина (5,096 мл, 102,962 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения растворитель концентрировали в вакууме. Полученный таким образом белый твердый остаток растворяли в ЭСМ и промывали NаНСΟ3 (водный насыщенный раствор). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток промывали Е!2О. Полученное таким образом твердое вещество отбрасывали. Маточные жидкости концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό32 (2,31 г, 49%).
Подготовительный пример 33. №-(4-Хлор-3-йодпиридин-2-ил)-2-циклопропилцетогидразид (Ό33).
К раствору промежуточного соединения Ό32 (3,46 г, 12,84 ммоль) в сухом ЭСМ (40 мл), охлажденному при 0°С, добавляли Εΐ3Ν (3,553 мл, 25,68 ммоль) и 2-циклопропилацетилхлорид (1,827 г, 15,408 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси затем добавляли №-1НСО3 (водный насыщ. раствор). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό33 (4,5 г, 99%).
Подготовительный пример 34. 7-Хлор-3-циклопропилметил-8-йод[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (034).
Промежуточное соединение Ό33 (13,5 г, 38,399 ммоль) нагревали при 160°С в течение 2 ч. После охлаждения коричневую смолу очищали колоночной хроматографией (силикагель; смесь ЭСМ/ЕЮАс от 100/0 до 50/50 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό34 (7 г, 54%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл.: 246,7°С.
Подготовительный пример 35. 7-Хлор-3-циклопропилметил-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (035).
К смеси промежуточного соединения Ό34 (0,600 г, 1,799 ммоль) в толуоле (15 мл) в атмосфере азота добавляли метилбороновую кислоту (0,538 г, 8,994 ммоль), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2ил)фосфин; 8-ΡΗΟ5 (0,171 г, 0,36 ммоль), ацетат палладия(П) (0,0410 г, 0,18 ммоль) и К2СО3 (0,745 г, 5,396 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; смесь ЭСМ/ЕЮДс от 100/0 до 20/80 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό35 (0,105 г, 24%) в виде твердого вещества кремового цвета.
Пример 1. 8-Хлор-7,8-дигидро-7-[1-(2-пиридинил)-1Н-индол-5-ил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин (Е1).
Смесь промежуточного соединения Ό19 (0,46 г, 0,774 ммоль) и оксихлорида фосфора (V) (0,144 мл, 1,548 ммоль) в СН3С№ (9,5 мл) нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 5 мин. После охлаждения добавляли NаНСΟ3 (водный насыщ. раствор). Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; смесь ЭСМ/АсОЕ! вплоть до 100% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е1 (0,137 г, 41% в виде белого твердого вещества).
Пример 2. 8-Хлор-3-(циклопропилметил)-7,8-дигидро-7-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индол-5ил] -1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин (Е2).
К смеси промежуточного соединения Ό4 (0,2 г, 0,6 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) в атмосфере азота
- 34 020671 добавляли промежуточное соединение Ό15 (0,255 г, 0,779 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (0,035 г, 0,03 ммоль) и ЫаНСО3 (0,75 мл, водный насыщ. раствор). Реакционную смесь нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. После охлаждения смесь фильтровали через набивку целита и промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; ОСМ/МеОН(ЫН3) вплоть до 9% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который подвергали второй операции очистки колоночной хроматографией (силикагель; смесь ЭСМ/АсОЕ! вплоть до 80% в качестве элюента) с получением конечного соединения Е2 (0,110 г, 45%).
Пример 3. 3-(Циклопропилметил)-7,8-дигидро-7-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-8(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин (Е3).
К смеси промежуточного соединения Ό10 (0,180 г, 0,653 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό15 (0,231 г, 0,66 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (0,075 г, 0,065 ммоль) и ЫаНСО3 (1 мл, водный насыщ. раствор). Реакционную смесь нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 7 мин. После охлаждения смесь фильтровали через набивку диатомовой земли и промывали АсОЕЕ Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; ОСМ/7 М раствор ЫН3 в МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е3 (0,09 г, 31%).
Пример 4. Транс-4-[5-(3-циклопропилметил)-7,8-дигидро-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил] -1Н-индол-1 -ил] циклогексанол (Е4).
К смеси соединения 010 (0,200 г, 0,726 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в атмосфере азота добавляли соединение транс-014 (0,309 г, 0,907 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (0,083 г, 0,0726 ммоль) и ЫаНСО3 (1,25 мл, водный насыщ. раствор). Реакционную смесь нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 7 мин. После охлаждения смесь фильтровали через набивку диатомовой земли и промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; ОСМ/7 М раствор ЫН3 в МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е4 (0,113 г, 40%).
Пример 17. 8-Хлор-3-циклопропилметил-7-[1-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-5-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин (Е17).
К смеси промежуточного соединения 04 (0,6 г, 1,799 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение 027 (0,634 г, 1,979 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (0,166 г, 0,144 ммоль) и ЫаНСО3 (2 мл, водный насыщ. раствор). Реакционную смесь нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры повторно добавляли реакционную смесь Рй(РРЬ3)4 (0,050 г) и облучали при 150°С в течение 10 мин. После охлаждения смесь фильтровали через набивку диатомовой земли и промывали 1,4-диоксаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; смесь ОСМ/МеОН вплоть до 4% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который растирали со смесями ЕьО/ОРЕ с получением твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель; смесь ОСМ/ЕЮАс от 100/0 до 40/50 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е17 (0,410 г, 57%).
Пример 21. 8-Хлор-3 -циклопропилметил-7-[1 -(2-метилпиридин-5 -ил)-1Н-индол-5-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Е21).
К смеси промежуточного соединения 04 (0,335 г, 1,005 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение 028 (0,37 г, 1,106 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (0,058 г, 0,050 ммоль) и
- 35 020671
ЫаНСОз (2 мл, водный насыщ. раствор). Реакционную смесь нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 15 мин. После охлаждения смесь фильтровали через набивку диатомовой земли и промывали 1,4-диоксаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН вплоть до 10% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который растирали с ЕьО с получением твердого вещества, которое очищали посредством хроматографии с обращенной фазой на С18ХВгШде 30 X 100, 5 мкм) с получением конечного соединения Е21 (0,046 г, 11%).
Пример 22. 8-Хлор-3 -циклопропилметил-7-(1 -циклопропилметил-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-5 -ил) [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Е22).
К смеси промежуточного соединения Ό4 (0,3 г, 0,899 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό23 (0,295 г, 0,989 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (0,052 г, 0,045 ммоль) и NаΗСΟ3 (1 мл, водный насыщ. раствор). Реакционную смесь нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. После охлаждения смесь фильтровали через набивку диатомовой земли и промывали ЭСМ. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН вплоть до 2% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который растирали с ЕьО с получением конечного соединения Е22 (0,180 г, 52%) в виде белого твердого вещества.
Пример 35. 8-Метил-3-циклопропилметил-7-[1 -(2-метилпиридин-5-ил)-1Н-индол-5-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Е35).
К смеси промежуточного соединения Ό35 (0,070 г, 0,316 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό28 (0,137 г, 0,41 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (0,036 г, 0,031 ммоль) и NаΗСΟ3 (1 мл, водный насыщ. раствор). Реакционную смесь нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. После охлаждения смесь фильтровали через набивку диатомовой земли и промывали NаΗСΟ3 (1 мл, водный насыщ. раствор). Растворитель концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; смесь ЭСМ/АсОЕ! вплоть до 100% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который растирали с ОГРЕ с получением твердого вещества, которое очищали посредством хроматографии с обращенной фазой на С18ХВг1Йде 19 X 100, 5 мкм) с получением конечного соединения Е35 (0,025 г, 25%).
Пример 42. 8-Хлор-3-циклопропилметил-7-[1-(3-фторпиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Е42).
К смеси промежуточного соединения Ό4 (0,3 г, 0,899 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό21 (0,335 г, 0,989 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (0,083 г, 0,0726 ммоль) и NаΗСΟ3 (1 мл, водный насыщ. раствор). Реакционную смесь нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь снова добавляли Рй(РРЬ3)4 (0,020 г) и облучали при 150°С в течение 15 мин. После охлаждения смесь фильтровали через набивку диатомовой земли и промывали ЭСМ. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; смесь ЭСМ/МеОН вплоть до 4% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который растирали с ЕьО с получением конечного соединения Е42 (0,270 г, 71%) в виде белого твердого вещества.
Пример 50. 8-Трифторметил-3 -циклопропилметил-7-[4-пиримидин-2-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил] -[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин (Е50).
К смеси промежуточного соединения Ό10 (0,812 г, 2,946 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό26 (0,335 г, 0,989 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (0,170 г, 0,147 ммоль) и NаΗСΟ3 (2,5 мл, водный насыщ. раствор). Реакционную смесь нагревали при 150°С при микроволновом
- 36 020671 облучении в течение 7 мин. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь повторно добавляли Рй(РРЬ3)4 (0,100 г) и облучали при 150°С в течение 7 мин. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь повторно добавляли Рй(РРЬ3)4 (0,050 г) и облучали при 150°С в течение 7 мин. После охлаждения смесь промывали NаНСΟ3. Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; смесь ЭСМ/АсОЕ! от 100/0 вплоть до 50/50 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е50 (0,680 г, 51%) в виде белого твердого вещества.
Пример 51. 8-Хлор-3 -циклопропилметил-7-[4-пиримидин-2-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-6ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Е51).
К смеси промежуточного соединения Ό4 (0,300 г, 0,899 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό26 (0,366 г, 1,079 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (0,051 г, 0,045 ммоль) и NаНСΟ3 (1,5 мл, водный насыщ. раствор). Реакционную смесь нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. После охлаждения смесь промывали NаНСΟ3. Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; смесь ЭСМ/АсОЕ! от 100/0 вплоть до 40/60 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который подвергали кристаллизации из Е!2О с получением конечного соединения Е51 (0,180 г, 47%) в виде белого твердого вещества.
Пример 57. 8-Трифторметил-3-циклопропилметил-7-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Е57).
К смеси промежуточного соединения Ό10 (0,180 г, 0,653 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό31 (0,189 г, 0,539 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (0,037 г, 0,032 ммоль) и NаНСΟ3 (1,5 мл, водный насыщ. раствор). Реакционную смесь нагревали при 150°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь повторно добавляли Ό31 (0,22 экв.) и облучали при 150°С в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь снова добавляли Ό31 (0,11 экв.) и облучали при 150°С в течение 10 мин. После охлаждения смесь фильтровали через набивку диатомовой земли и промывали NаНСΟ3. Смесь экстрагировали АсОЕ!. Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 2% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который растирали с ЭРЕ с получением конечного соединения Е57 (0,072 г, 23%) в виде желтого твердого вещества.
- 37 020671
Таблица 1а
Соединения, полученные согласно формуле (I)
№ соединения № примера К1 к2 к3 νν
1 Е1* -СН2СЕз ~С1 0 СН
2 Е2“ Ч? ~С1 ό СН
3 ЕЗ* 47 -СЕз ό СН
4 Е4* 47 -СЕз ф он СН
5 Е2 47 ~С1 н N
6 Е1 - СН2СЕз —С1 ό СН
7 Е2 47 -СРз ό СН
8 Е2 47 ~С1 Η С-С1
9 Е2 47 ~С1 Уон СН
10 Е2 47 -С1 ф он СН
14 Е2 47 -СРз н С-С1
15 Е2 Ч7 -С! Л СН
- 38 020671
16 Е2 -С1 ό СН
17 Е17* Ά7 -С! 0 СН
18 Ε1 .-''ο-'' -С1 ό СН
19 Ε1 --ο'-'χ -С! ό СН
20 Ε2 V -С1 Η СН
21 Ε21* ->7 -С! φ СН
22 Ε22* -ν -С1 >7 Ν
23 Ε1 ~С1 Η С-С1
24 Ε2 ν -СЕз Η Ν
25 Ε2 ν -СЕз ν Ν
26 Ε1 -'Χ'- -С1 ό СН
27 Ε1 -''ο'-''- -С1 φ СН
28 Ε2 '>7 -С1 Η С-Р
29 Ε1 .-''ο'-''- -С1 Η СН
30 Ε1 -СЕз ό СН
31 Ε2 'V ~С! φ С-Р
32 Ε1 -СЕз φ СН
33 Ε1 Х-Х'- -СЕз Η СН
34 Ε2 V -СЕз ό СН
35 Ε35* ν -СНз φ СН
36 Ε2 'ν -СЕз φ СН
37 Ε2 >7 ”ν φ СН
38 Ε2 '”>7 -СЕз φ С-Е
39 Ε2 >7 _С1 Ν
40 Ε2 V -СНз ν Ν
41 Ε2 'ν -С! ό Ν
- 39 020671
42 Е42* Ά -С1 У сн
43 Е2 Ά7 -СЕз 6 сн
44 Е2 Ά -С1 ά сн
45 Е2 ν -С1 ф N
46 Е2 -СЕз ά сн
47 Е2 Ά -С1 ά СН
48 Е2 •>7 ~С1 ό С-Е
49 Е2 - СНз ф СН
* Означает приведенную в примерах процедуру, согласно которой получали дополнительные соединения.
Таблица 1Ь
Соединения, полученные согласно формуле (I)
, В2 Ν. , \ // N
№ соединения № примера К1 к2 к3 νν
11 Е2 'Ά -С1 ф СН
12 Е2 ν -С1 6 сн
где в К3, 1 и 2 означают положение присоединения на индазольном кольце.
Таблица 1с
Соединения, полученные согласно формуле (I)
рг, ги „ уАА Ρ3^ΝΑ'
№ соединения № примера К1 К2 к3 νν
13 Е2 >7 -С1 н сн
Таблица 1й
Соединения, полученные согласно формуле (I)
00
№ соединения № примера К1 К3 К3 νν V
50 Е50* -·> -СЕз |Уп сн 0
- 40 020671
51 Е51* '>7 -С1 ό СН 0
52 Е2 'V ~С1 О СН 0
53 Е2 —С1 ό СН 0
54 Е2 -Х'- ~С1 о СН 0
55 Е2 'ν -С1 О СН 0
56 Ё2 >7 -СР, ό СН 0
57 Е2 '\7 -СРз ф СН 0
58 Е2 -С1 ф СН 0
59 Е2 '\7 -СРз ό СН 0
60 Е2 '>7 -СРз ά СН 0
61 Е2 ''>7 -СРз Η СН 1
Таблица 1е
Соединения, полученные согласно формуле (I)
N \ \—(/ ,Ν λΎλ / >1
№ соединения № примера К1 к2 К3
62 Е2 >7 —СРз -н
С. Аналитическая часть.
Точки плавления.
Значения представляют собой пиковые значения, и их получают с экспериментальными неопределенностями, которые обычно ассоциированы с этим аналитическим методом. Для ряда соединений точки плавления определяли в открытых капиллярных трубках либо в аппарате Мей1ег РР62, либо Мей1ег РР81НТ-РР90. Точки плавления измеряли с температурным градиентом 10°С/мин. Максимальная температура составляет 300°С. Точку плавления считывали с цифрового дисплея.
БС-М8.
Общая процедура для приборов \Уа1ег5 М8 (ТОР, Ζ0. 80Б, Р1аЙогт).
НРЬС измерение выполняли с использованием НР 1100 от АдЛеп! Тесйио1од1е8, содержащего насос (четвертичный или бинарный) с дегазатором, автоматический пробоотборник, термостат для колонки, диодно-матричный детектор (БАБ) и колонку, как уточнено в соответствующих методах ниже. Поток из колонки распределялся на М8 спектрометр. М8 детектор был сконфигурирован либо с источником ионизации электрораспылением, либо с источником двойной ионизации Е8О[ (электрораспыление, объединенное с ионизацией при атмосферном давлении). В качестве газа распылителя использовали азот. Температуру источника поддерживали при 140°С. Получение данных выполняли с помощью программного обеспечения Ма88Ьупх-Ореп1упх.
Общая процедура для прибора АдЛеп! М8 (М8Р).
НРЬС измерение осуществляли, используя НР 1100 от АдЛеп! ТесЬпо1од1е8, содержащего бинарный насос с дегазатором, автоматический пробоотборник, термостат для колонки, диодно-матричный детектор (БАБ) и колонку, как уточнено в соответствующих методах ниже. Поток из колонки распределялся на М8 спектрометр. М8 детектор был сконфигурирован с источником двойной ионизации Е8О (электрораспыление, объединенное с ионизацией при атмосферном давлении). В качестве газа распылителя
- 41 020671 использовали азот. Температуру источника поддерживали при 100°С. Получение данных выполняли с помощью программного обеспечения Скепъаиоп-АдПеШ Эа1а Вго\\ъег.
Общая процедура для приборов Уа1ег8 М§ (АсаиЛу-δΟΌ).
иРЬС (сверхпроизводительная жидкостная хроматогрфия, от англ. иИга РегГогтапсе ήιςυιά СЬготаФдгарЬу) измерение осуществляли с использованием системы АсциЛу иРЬС (Уа1ег§), содержащей подставку для проб, бинарный насос с дегазатором, термостат для четырех колонок, диодно-матричный детектор (ОАО) и колонку, как уточнено в соответствующих методах ниже. Поток из колонки используют без распределения на М§ детекторе. М§ детектор сконфигурирован с источником двойной ионизации Е8О (электрораспыление, объединенное с ионизацией при атмосферном давлении). В качестве газа распылителя использовали азот. Температуру источника поддерживали при 140°С. Получение данных выполняли с помощью программного обеспечения Ма88Ьупх-Ореп1упх.
Общая процедура для приборов НР 1100-М8 (ТОР, δΟΌ или М§О).
НРЬС измерение выполняли, используя НР 1100 (АдЛеп! ТесЬпо1од1е8) систему, содержащую насос (четвертичный или бинарный) с дегазатором, автоматический пробоотборник, термостат для колонки, диодно-матричный детектор (ОАЭ) и колонку, как уточнено в соответствующих методах. М§ детектор сконфигурирован либо с источником ионизации электрораспылением, либо с источником двойной ионизации Е8С! (электрораспыление, объединенное с ионизацией при атмосферном давлении). В качестве газа распылителя использовали азот. Температуру источника поддерживали либо при 140°С, либо при 100°С. Получение данных выполняли с помощью программного обеспечения СЬеткаЛоп-АдЛеп! Эа1а Вго\\ъег.
М§ процедура для ЬС метода 3&5.
Масс-спектры низкого разрешения (одноквадрупольный, δΟΌ детектор) получали только в режиме положительной ионизации или в положительном/отрицательном режимах путем сканирования от 100 до 1000 единиц массы. Напряжение на игле капилляра составляло 3 кВ. Для режима положительной ионизации напряжение на конусе составляло 20, 25 или 20 В/50 В. Для отрицательной ионизации напряжение на конусе составляло 30 В.
Метод 1.
В дополнение к общей процедуре: иРЬС (сверхпроизводительная жидкостная хроматография) с обращенной фазой осуществляли на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) от Уа1ег8, со скоростью потока 0,8 мл/мин, при 60°С без распределения на М§ детектор. Используемые градиентные условия были следующие: от 95% А (раствор 0,5 г/л ацетата аммония+5% СН3С^, 5% В (смесь СН3С№МеОН, 1/1) до 20% А, 80% В за 4,9 мин, до 100% В за 5,3 мин, сохраняли до 5,8 мин и уравновешивали до исходных условий в момент времени 6,0 мин вплоть до 7,0 мин. Инжектируемый объем составлял 0,5 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (квадрупольные, δΟΌ) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с, используя межканальную задержку 0,08 с. Напряжение на игле капилляра составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Метод 2.
В дополнение к общей процедуре: НРЬС с обращенной фазой проводили на колонке δ^ΓίΓΟ-Ο^ (2,5 мкм, 2,1x30 мм) от Уа1ег8, со скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия были следующие: от 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л+5% СН3С^, 2,5% В (СН3С^, 2,5% С (МеОН) до 50% В, 50% С за 6,5 мин, сохраняли до 7,0 мин и уравновешивали до исходных условий в момент времени 7,3 мин вплоть до 9,0 мин. Инжектируемы объем составлял 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения (времяпролетные, ТОР) получали путем сканирования от 100 до 750 за 0,5 с, используя время задержки 0,3 с. Напряжение на игле капилляра составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима как положительной, так и отрицательной ионизации. Лейцин-энкефалин являлся стандартным веществом, использовавшимся для калибровки фиксированной (1оск) массы.
Метод 3.
В дополнение к общей процедуре: иРЬС с обращенной фазой выполняли на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) от Уа1ег8 со скоростью потока 1,0 мл/мин при 50°С. Используемые градиентные условия были следующие: от 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л+5% СН3С^, 5% В (СН3С^, до 40% А, 60% В, затем до 5% А, 95% В и уравновешивали до исходных условий при пробеге вплоть до 7 и 5 мин; инжектируемый объем составлял 0,5 или 2 мкл.
Метод 4.
В дополнение к общей процедуре: НРЬС с обращенной фазой выполняли на колонке ЕсЛрке Р1и8-С18 (3,5 мкм, 2,1x30 мм) от АдЛеп! со скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°С без распределения на Μδ детектор. Используемые градиентные условия были следующие: от 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л+5% СН3С^, 5% В (смесь СН3С№МеОН, 1/1), до 100% В за 6,5 мин, поддерживали вплоть до 7,0 мин и уравновешивали до исходных условий в момент времени 7,3 мин вплоть до 9,0 мин. Инжектируемый объем составлял 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одноквадрупольные, δΟΌ детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с, используя межканальную задержку 0,08 с. Напряжение на ка- 42 020671 пиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Метод 5.
В дополнение к общей процедуре: ИРЬС с обращенной фазой выполняли на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) от \Уа1егк со скоростью потока 0,8 мл/мин при 50°С. Используемые градиентные условия были следующие: от 95% А (раствор муравьиной кислоты, 0,1%), 5% В (МеОН), до 40% А, 60% В, затем до 5% А, 95% В и уравновешивали до исходных условий при пробеге вплоть до 7,0 мин; инжектируемый объем 0,5.
Таблица 2
Физико-химические данные для ряда соединений (н.о.=не определяли)
№ с-ия Т. пл. СС) К, [МН4] 1.СМ8 метод
1 >300 3,32 428 1
2 >300 3,32 407 2
3 193,1 3,48 441 2
4 206,9 2,98 455 1
5 >300 2,03 324 1
6 но. 3,43 429 1
7 н,о. 3,3 435 3
8 233,5 3,68 357 2
9 н.о. 2,82 395 1
10 >300 2,95 421 1
11 н.о. 2,2 415 1
12 но. 2,38 415 1
13 >300 2,39 323 1
14 >300 3,25 391 4
15 >300 3,11 401 3
16 197,1 3,05 400 3
17 но. 1,81 400 3
18 235 2,96 404 3
19 н.о. 3,05 405 3
20 >300 2,18 323 3
21 137,2 2,80 414 3
22 184,7 2,84 378 3
23 η,ά. 2,37 361 3
24 >300 1,85 358 3
25 >300 3,02 412 3
№ с-ия Т. пл. (°С> Κι [МН4] 1_СМ$ метод
26 233,2 4,20 404 5
27 188,9 2,70 418 3
28 235,5 3,54 341 2
29 176,4 2,01 327 3
30 182,4 2,60 438 3
31 243,8 2,86 432 3
32 163,1 2,87 452 3
33 200,1 2,22 361 3
34 144,3 2,68 434 3
35 263,3 2,83 394 3
36 204 2,90 448 3
37 >300 3,21 420 3
38 >300 2,97 466 3
39 >300 2,29 392 3
40 >300 2,04 358 3
41 >300 1,59 401 3
42 >300 1,93 418 3
43 >300 1,88 434 3
44 >300 1,76 400 3
45 >300 3,16 418 3
46 >300 2,01 448 3
47 >300 1,91 414 3
48 195,6 1,88 418 3
49 108,5 1,94 398 3
50 >300 2,86 453 3
51 194,9 2,62 419 3
№ с-ия Т. пл. (’С) [МН4] 1_СМ$ метод
52 194,9 2,82 418 3
53 138,4 2,70 422 3
54 278,5 2,59 423 3
55 251,2 3,75 418 2
56 247,1 2,52 452 3
57 >300 2,76 466 3
№ с-ия Т. пл. (’С) К( [МН4] 1_СМ8 метод
58 205,5 2,61 432 3
59 >300 2,24 452 3
60 248,9 2,31 466 3
61 154,9 1,21 389 3
62 >300 1,57 359 4
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР).
Для ряда соединений 'Н ЯМР спектры снимали либо на Вгикег □ΡΑΠΙ)!), либо на Вгикег АУ-500 спектрометре со стандартными последовательностями импульсов, оперируя на частотах 360, 400 и 500 МГц, соответственно. Химические сдвиги (δ) приведены в виде миллионных долей (м.д.) начиная от тетраметилсилана (ΤΜδ), который использовали в качестве внутреннего стандарта.
Соединение № 1: 1Н ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ м.д. 4.11 (ц, .7=9,8 Гц, 2 Н), 6.81 (ά, 4=3,5 Гц, 1 Н), 7.11 (ά, ,7=6,9 Гц, 1 Н), 7.23 (άάά, 4=7,5, 4,9, 0,9 Гц, 1 Н), 7.47 (аа, 4=8,7, 1,7 Гц, 1 Н), 7.53 (ά, 4=8,1 Гц, 1 Н), 7.80 (ά, 4=3,5 Гц, 1 Н), 7.85 (ά, Э=1,4 Гц, 1 Н), 7.86 - 7.90 (т, 1 Н), 8.00 (ά, 4=6,9 Гц, 1 Н), 8.38 (б, 4=8,7 Гц, 1 Н), 8.59 - 8.63 (т, 1 Н).
Соединение № 2: 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ м.д. 0.32 - 0.42 (т, 2 Н), 0.59 - 0.70 (т, 2 Н), 1.18 -1.29 (т, 1 Н), 2.06 - 2.11 (т, 2 Н), 2.11 - 2.21 (т, 2 Н), 3.13 (а, 4=6,9 Гц, 2 Н), 3.65 ((ά, 4=11,8, 2,0 Гц, 2 Н), 4.19 (άά, 4=11,3, 4,0 Гц, 2 Н), 4.53 («, 4=11,6, 4,3 Гц, 1 Н), 6.64 (ά, 4=3,2 Гц, 1 Н), 6.99 (ά, 4=6,9 Гц, 1 Н), 7.32 (ά, 4=3,2 Гц, 1 Н), 7.41 (άά, 4=8,4, 1,4 Гц, 1 К), 7.52 (ά, 4=8,4 Гц, 1 Н), 7.82 (ά, 4=1,2 Гц, 1 Н), 7.95 (ά, 4=7,2 Гц, 1 Н).
Соединение № 3: 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ м.д. 0.32 - 0.44 (т, 2 Н), 0.59 - 0.72 (т, 2 Н), 1.17 - 1.29 (т, 1 Н), 2.04 - 2.22 (т, 4 Н), 3.15 (ά, 4=6,5 Гц, 2 Н), 3.65 (Ιά, 4=11,8, 2,8 Гц, 2 Н), 4.19 (άά, 4=10,9, 3,7 Гц, 2 Н), 4.46 - 4.57 (т, 1 Н), 6.61 (ά, 4=3,2 Гц, 1 Н), 6.89 (ά, 4=6,9 Гц, 1 Н), 7.21 (άά, 4=8,3, 1,2 Гц, 1 Н), 7.32 (ά,
- 44 020671
-1=3,5 Гц, 1 Η), 7.47 (й, -)=8,6 Гц, 1 Η), 7.64 (й, -)=1,4 Гц, 1 Η), 8.06 (й, ΰ=7,2 Гц, 1 Η).
Соединение № 4:1Η ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ м.д. 0.33 - 0.42 (т, 2 Н), 0.61 - 0.70 (т, 2 Н), 1.18-1.29 (т, 1 Н), 1.52-1.68 (т, 3 Н), 1.81 -1.96 (т, 2 Н), 2.22 (Ьг й, й=10,4 Гц, 4 Н), 3.15 (й, ϋ=6,7 Гц, 2 Н), 3.75 - 3.88 (т, 1 Н), 4.24 - 4.38 (т, 1 Н), 6.58 (й, -)=3,2 Гц, 1 Н), 6.89 (й, ΰ=7,2 Гц, 1 Н), 7.20 (йй, 4=8,4, 1,0 Гц, 1 Н), 7.28 (й, й=3,2 Гц, 1 Н), 7.44 (й, 4=8,6 Гц, 1 Н), 7.62 (й, 4=1,2 Гц, 1 Н), 8,05 (й, 4=7,2 Гц,
Н).
Соединение № 17: 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ м.д. 0.32 - 0.43 (т, 2 Н), 0.59 - 0.71 (т, 2 Н), 1.15 -1.34 (т, 1 Н), 3.14 (й, 4=6,9 Гц, 2 Н), 6.84 (й, 4=3,2 Гц, 1 Н), 7.00 (й, 4=7,2 Гц, 1 Н), 7.33 - 7.48 (т, 2 Н), 7.52 (йй, 4=8,1, 4,9 Гц, 1 Н), 7.63 (й, 4=8,7 Гц, 1 Н), 7.83 - 7.93 (т, 2 Н), 7.97 (й, 4=7,2 Гц, 1 Н), 8.67 (йй, 4=4,8, 1,3 Гц, 1 Н), 8.88 (й, 4=2,6 Гц, 1 Н).
Соединение № 21: 1Н ЯМР (400 МГц, ϋϋθ3) δ м.д. 0.32 - 0.44 (т, 2 Н), 0.58-0.72 (т, 2 Н), 1.17 - 1.31 (т, 1 Н), 2.68 (5, 3 Н), 3.14 (Й, 4=6,7 Гц, 2 Н), 6.81 (йй, 4=3,2, 0,7 Гц, 1 Н), 6.99 (й, 4=6,9 Гц, 1 Н), 7.36 (й, 4=8,3 Гц, 1 Н), 7.39 (й, 4=3,2 Гц, 1 Н), 7.41 (йй, 4=8,6, 1,6 Гц, 1 Н), 7.58 (й, 4=8,6 Гц, 1 Н), 7.76 (йй, 4=8,2, 2,7 Гц, 1 Н), 7,88 (й, 4=1,2 Гц, 1 Н), 7.96 (й, 4=6,9 Гц, 1 Н), 8.73 (й, 4=2,5 Гц, 1 Н).
Соединение № 22: 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ м.д. 0.26 - 0.42 (т, 2 Н), О 42 - 0.55 (т, 2 Н), 0.55-0.71 (т, 4 Н), 1.19-1.29 (т, 1 Н), 1.30-1.40 (т, 1 Н), 3.14 (й, 4=6,6 Гц, 2 Н), 4.22 (й, 4=6,9 Гц, 2 Н), 6.57 (Й, 4=3,8 Гц, 1 Н), 6.96 (Й, 4=7,2 Гц, 1 Н), 7.46 (й, 4=3,5 Гц, 1 Н), 7.99 (Й, 4=6,9 Гц, 1 Н), 8.12 (й, 4=2,0 Гц, 1 Н), 8.47 (й, 4=2,0 Гц, 1 Н).
Соединение № 35: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 0.29 - 0.43 (т, 2 Н), 0.54 - 0.70 (т, 2 Н), 1.19 -1.31 (т, 1 Н), 2.67 (з, 3 Н), 2.68 (з, 3 Н), 3.12 (й, 4=6,7 Гц, 2 Н), 6.79 (Й, 4=3,2 Гц, 1 Н), 6 90 (й, 4=7,2 Гц, 1 Н), 7.25 (йй, 4=8,6, 1,6 Гц, 1 Н), 7.36 (Й, 4=8,3 Гц, 1 Н), 7.38 (Й, 4=3,2 Гц, 1 Н), 7.56 (Й, 4=8,6 Гц, 1 Н), 7.69 (Й, 4=1,4 Гц, 1 Н), 7.77 (йй, 4=8,2, 2,7 Гц, 1 Н), 7.88 (й, 4=6,9 Гц, 1 Н), 8.74 (й, 4=2,5 Гц, 1 Н).
Соединение № 45: 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ м.д. 0.31 - 0.44 (т, 2 Н), 0.57 - 0.72 (т, 2 Н), 1.16 - 1.32 (т, 1 Н), 3.14 (й, 4=6,9 Гц, 2 Н), 6.87 (Й, 4=3,5 Гц, 1 Н), 6.99 (Й, 4=6,9 Гц, 1 Н), 7.41 - 7.50 (т, 2 Н), 7.52 - 7.65 (т, 2 Н), 7.88 (Й, 4=1,2 Гц, 1 Н), 7.98 (й, 4=6,9 Гц, 1 Н), 8.59 (й, 4=4,9 Гц, 1 Н), 8.73 (й, 4=2,6 Гц, 1 Н).
Соединение № 50: 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ м.д. 0.27 - 0.43 (т, 2 Н), 0.57 - 0.76 (т, 2 Н), 1.11 - 1.31 (т, 1 Н), 3.14 (й, 4=6,6 Гц, 2 Н), 4.24 - 4.49 (т, 4 Н), 6.79 (I, 4=4,8 Гц, 1 Н), 6.84 (й, 4=6,9 Гц, 1 Н), 6.92 (йй, 4=8,7, 2,0 Гц, 1 К), 6.95 (Й, 4=2,0 Гц, 1 Н), 8.07 (Й, 4=7,2 Гц, 1 Н), 8.21 (й, 4=8,7 Гц, 1 Н), 8.50 (й, 4=4,6 Гц,
Н).
Соединение № 51: 1Н ЯМР (500 МГц, 0ϋΟ3) δ м.д. 0.26 - 0.44 (т, 2 Н), 0.56-0.70 (т, 2 Н), 1.12 -1.31 (т, 1 Н), 3 12 (й, 4=6,6 Гц, 2 Н), 4.28 - 4.46 (т, 4 Н), 6.80 ((, 4=4,8 Гц, 1 Н), 6.92 (й, 4=7,2 Гц, 1 Н), 7.12 (йй, 4=8,4, 2,0 Гц, 1 Н), 7.17 (й, 4=2,0 Гц, 1 Н), 7.94 (й, 4=7,2 Гц, 1 Н), 8.21 (й, 4=8,4 Гц, 1 Н), 8.50 (й, 4=4,6 Гц, 2 Н).
Соединение № 57: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС)3) δ м.д. 0.29 - 0.46 (т, 2 Н), 0.54 - 0.71 (т, 2 Н), 1.15 -1.24 (т, 1 Н), 2.58 (з, 3 Н), 3.12 (Й, 4=6,7 Гц, 2 Н), 3.77 (I, 4=4,4 Гц, 2 Н), 4.39 (ЙЙ, 4=4,6, 4,2 Гц, 2 Н), 6.74 (йй, 4=8,3, 1,8 Гц, 1 Н), 6.81 (Й, 4=8,6 Гц, 2 Н), 6.92 (й, 4=1,8 Гц, 1 Н), 7.20 (й, 4=8,3 Гц, 1 Н), 7.53 (йй, 4=8,3, 2,5 Гц, 1 Н), 8.04 (й, 4=7,2 Гц, 1 Н), 8.48 (й, 4=2,5 Гц, 1 Н).
- 45 020671
Ό. Фармакологические примеры.
Соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами тО1иК2. Эти соединения, по-видимому, потенцируют глутаматные ответы путем связывания с аллостерическим участком, а не с участком связывания глутамата. Ответ тО1иК2 на концентрацию глутамата увеличивается, когда присутствуют соединения формулы (I). Ожидают, что соединения формулы (I) будут оказывать свое влияние, по существу, на тО1иК2 благодаря их способности усиливать функцию данного рецептора. Поведение положительных аллостерических модуляторов, тестируемых на тО1иК2 с использованием способа анализа связывания [358]ОТРу8, описанного ниже, и который подходит для идентификации таких соединений и, более конкретно, соединений формулы (I), показано в табл. 3.
Анализ связывания [358]ОТРу8.
Анализ связывания [358]ОТРу8 представляет собой анализ на основе функциональных мембран, используемый для исследования функции О-белок-сопряженного рецептора (ОРСК), посредством которого измеряют включение негидролизуемой формы ОТР, [358]ОТРу8 (гуанозин-5'-трифосфат, меченный гамма-излучающим 358). α-Субъединица О-белка катализирует обмен гуанозин-5'-дифосфата (ОЭР) на гуанозинтрифосфат (ОТР) и при активации указанного ОРСК агонистом, [358]ОТРу8, становится включенным и не может расщепляться для продолжения цикла обмена (Нагрег (1998) СиггеШ РгоЮсок ίη РЬаттасо1оду 2.6.1-10, 1о1т \УПеу & 8оп§, Шс.). Количество включения радиоактивного [358]ОТРу8 является прямым показателем активности О-белка, и, таким образом, можно определить активность агониста. Показано, что тО1иК2-рецепторы предпочтительно сопряжены с Оакбелком, предпочтительным партнером сопряжения для этого способа, и поэтому он широко используется для исследования рецепторной активации тО1иК2-рецепторов как в рекомбинантных клеточных линиях, так и в тканях. Здесь авторы изобретения описывают применение анализа связывания [358]ОТРу8 С использованием мембран из клеток, трансфицированных тО1иК2-рецептором человека и адаптированных из 8сЬаГТЬаи8ет и др. ((2003) Мо1еси1аг РЬаттасо1оду 4:798-810) для детекции свойств соединений по настоящему изобретению в отношении положительной аллостерической модуляции (РАМ).
Получение мембран.
Клетки СНО культивировали до предконфлюентности и стимулировали 5 мМ бутирата в течение 24 ч с последующей промывкой в РВ8 (забуференный фосфатом физиологический раствор) и затем собирали путем соскабливания в буфере для гомогенизации (50 мМ трис-НС1 буфер, рН 7,4, 4°С). Клеточные лизаты быстро гомогенизировали с использованием гомогенизатора иЬгаЧиггах. Г омогенат центрифугировали при 16000 об/мин (8отуа11 КС-5С плюс ротор 88-34) в течение 10 мин и супернатант отбрасывали. Осадок ресуспендировали в 5 мМ трис-НС1, рН 7,4 и снова центрифугировали (18000 об/мин, 20 мин, 4°С). Конечный осадок ресуспендировали в 50 мМ трис-НС1, рН 7,4 и хранили при -80°С в подходящих аликвотах до использования. Концентрацию белка определяли по методу Брэдфорда (Вю-Кай, И8А) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта.
Анализ связывания [358]ОТРу8.
Измерение положительной аллостерической модуляторной активности тестируемых соединений в отношении тО1иК2 осуществляли следующим образом. Тестируемые соединения и глутамат разбавляли в буфере для анализа, содержащем 10 мМ НЕРЕ8 кислоты, 10 мМ НЕРЕ8 соли, рН 7,4, 100 мМ ЫаС1, 3 мМ М§С12 и 10 мкМ СЭР. Мембраны, содержащие тО1и2-рецептор человека, оттаивали на льду и разбавляли в буфере для анализа, дополненном 14 мкг/мл сапонина. Мембраны предварительно инкубировали только с соединением или вместе с заранее заданной (примерно ЕС20) концентрацией глутамата (анализ РАМ) в течение 30 мин при 30°С. После добавления [358]ОТРу8 (кон. конц. 0,1 нМ) микропланшеты встряхивали в течение короткого периода времени и дополнительно инкубировали для обеспечения включения [358]ОТРу8 при активации (30 мин, 30°С). Конечные смеси для анализа содержали 7 мкг мембранного белка в 10 мМ НЕРЕ8 кислоты, 10 мМ НЕРЕ8 соли, рН 7,4, 100 мМ ЫаС1, 3 мМ М§С12, 10 мкМ ОИР и 10 мкг/мл сапонина. Общий реакционный объем составлял 200 мкл. Реакции останавливали посредством быстрой фильтрации через фильтр-планшеты ишйЬет-96 ОР/В (Раскагй, Мепйеп, СТ) с использованием 96-луночного коллектора Раскагй ГШегта1е. Фильтры промывали 6 раз ледяным 10 мМ ЫаН2РО.4/10 мМ Ыа2НРО4, рН 7,4. Затем фильтры сушили на воздухе и в каждую лунку добавляли по 40 мкл жидкой сцинтилляционной смеси (МютоксшкО). Радиоактивность, связанную с мембранами, подсчитывали в сцинтилляционном и люминесцентном счетчике для микропланшетов (Мюгор1а1е 8сшй11а1юп апй Ьитшексепсе Соип1ет) от Раскагй.
Анализ данных.
Кривые зависимости концентрации от ответа для репрезентативных соединений по настоящему изобретению, полученные в присутствии ЕС20 агониста тО1иК2 глутамата для определения положительной аллостерической модуляции (РАМ), получали с использованием программного интерфейса Ьех18 (разработанного в й&й). Данные вычисляли в виде % от контрольного глутаматного ответа, определяя в виде максимального ответа, который получают при добавлении только глутамата. Сигмовидные кривые зависимости концентрации от ответа, в которых эти процентные концентрации наносили на график про- 46 020671 тив 1од концентрации тестируемого соединения, анализировали с использованием нелинейного регрессионного анализа. Концентрацию, дающую полумаксимальный эффект, затем вычисляют как ЕС50. Значения рЕС50 ниже вычисляли как -1од ЕС50 (где ЕС50 выражается в моль/л). Результаты этого теста представлены в табл. 3 ниже.
Двигательная активность (видеонаблюдение).
Аппарат и общая процедура.
В день экспериментов мышей приносили в процедурную комнату. Их размещали по отдельности и оставляли акклиматизироваться в течение по меньшей мере получаса перед тестированием. Хотя исследования проводили во время светового цикла (с 8:00 до 16:00 ч), процедурную комнату освещали слабо (от 3 до 30 лк) для того, чтобы обеспечить лучший контраст для видеонаблюдения. Местное освещение использовали для инъекционных процедур. Во время каждого испытания отдельную мышь помещали на арену открытого поля (серый ПВХ (поливинилхлоридный) цилиндр с высотой 40 см и диаметром 22,5 см). Каждую арену помещали на освещенную инфракрасными БЕЭ (светодиоды) (8x8 ЬЕОк) клетку (белая ПВХ квадратная клетка; 40x40 см2; высота 12,5 см). Каждую мышь помещали в центр арены и оставляли свободно исследовать в течение 30 мин. После каждого испытания арену очищали влажной, а затем сухой протирочной тряпкой. Чувствительную к инфракрасному свету трубочную видеокамеру и источник белого света (на арене: 4-7 лк) устанавливали на потолке выше телевизионной камеры для регистрации и введения активности в компьютер. Поведение животного регистрировали и анализировали с использованием системы видеонаблюдения Νο1άιΐ5 ЕНюуыоп XТ ^егкюп 3.1; Νο1άιΐ5. Уадетпдеп, ТЬе №!Ьег1апЬ8). Вычисляли общее пройденное расстояние (см). Данные затем экспортировали в систему обработки данных для дополнительного анализа и составления отчета.
Фенциклидин (РСР)-индуцированная гиперлокомоция у мышей.
Тестируемое соединение или растворитель вводили в заранее определенное время перед измерением (стандарт: 30 мин) мышам-самцам ИМЫ, которым вводили фенциклидин (РСР; 5 мг/кг, п/к) за 30 мин до измерения. Активность измеряли в течение 30 мин. Критерий индуцированного лекарственным средством ингибирования гиперлокомоции: общее расстояние менее 5500 импульсов (3,9% ложноположительных сигналов в контролях; п=154). Результаты показаны в табл. 4 ниже.
Тестирование условной реакции избегания (САК, сопШЬопеЬ ауоШапсе гекропке).
Аппарат.
Аппарат состоял из внутренней камеры, окруженной наружной камерой. Внутренняя камера состояла из четырех стенок из прозрачного, синтетического материала (длинахширинахвысота: 30x30x30 см), съемной крышки и решетчатого пола, сделанного из 15 пар железных прутьев (диаметр 2 мм; расстояние между прутьями 6 мм). Нечетные и четные прутья соединяли с источником переменного тока (1,0 мА; Сои1Ьоиш ШкЧитейк 8о1Ш 8!а!е 81юскег/О151пЬи1ог), который можно было прерывать выключателем. Наружная камера состояла из такого же материала (длинахширинахвысота: 40x40x36 см), также со съемной крышкой, с расстоянием 5 см между внутренней и наружной камерами со всех сторон. Для уменьшения количества стимулов окружающей среды три стенки наружной камеры были сделаны непрозрачными. Переднюю стенку оставляли прозрачной для обеспечения необходимого осмотра животного во время теста. Верхний край наружной и внутренней камер служил мишенью для крыс, на которую они вспрыгивали передними и задними лапами, соответственно.
Условный рефлекс избегания и отбор животных.
С момента их прибытия в лабораторию в день эксперимента крыс-самцов Уща У1к1аг (230±30 г) размещали в отдельных клетках с подстилкой. Крысы получали 5 сеансов обучения с 15-минутными временными интервалами в течение 1 ч, во время которых крыс приучали избегать электрического шока: крысу помещали на неэлектрифицированный решетчатый пол и через 10 с на решетку подавали электричество не более чем на 30 с, если крыса не выпрыгивала из камеры. Только крысы, которые демонстрировали правильные реакции избегания во всех 3 последних сеансах обучения, были включены в дальнейшие эксперименты и получали тестируемое соединение или растворитель сразу после последнего сеанса обучения.
Экспериментальные сессии.
Крыс тестировали 3 раза, т.е. через 60, 90 и 120 мин после инъекции тестируемого соединения или растворителя. Регистрировали латентный период избегания. Медианную реакцию избегания, полученную во время 3 экспериментальных сессий для каждой крысы, использовали для дополнительных расчетов. Медианный латентный период избегания более 8 с выбрали в качестве критерия все или ничего для индуцированного лекарственными средствами ингибирования избегания (наблюдаемого лишь у 1,5% предварительно обработанных растворителем контрольных крыс; п=66). Результаты этого теста показаны в табл. 4 ниже.
Электроэнцефалография в состоянии сна и бодрствования (8У-ЕЕО) у крыс.
8У-ЕЕО анализы являются высокочувствительным показанием функциональной активности соединения в отношении ЦНС, которое может обеспечить дополнительное понимание потенциального терапевтического применения (т.е. посредством фингерпринт-метода (ПпдегрппЬпд) классификации ле- 47 020671 карственного средства). Системное введение агониста тО1и2/3-рецептора и РАМ, как было показано, селективно подавляет сон с быстрыми движениями глаз (КЕМ) у крысы. Собственные попытки авторов изобретения подтвердили, что этот эффект опосредован тО1и2-рецептором, т.е. отсутствует у тО1и2 КО мышей. Нарушения сна часто ассоциированы с расстройствами ЦНС; в этой связи, потенциальное применение модуляторов тО1и2 также может быть полезным в лечении расстройств ЦНС, при которых проявляются нарушения (КЕМ) сна. Более конкретно, комбинация стойкого уменьшения появления КЕМ и увеличения латентного периода КЕМ является одним из ключевых признаков типичного профиля (йпдегргт!) структуры δν для наиболее клинически активных антидепрессантов.
Авторы изобретения исследовали эффекты перорального введения соединений по изобретению на организацию δν у крыс. Агонист тО1и2/3-рецептора ЬУ404039 также оценивали для сравнения.
Было обнаружено, что соединение 17 дозозависимым образом уменьшает КЕМ сон у крыс (наименьшая активная доза составляла 10 мг/кг, п/о); также обнаружили, что соединение ЬУ404039 качественно влияет на КЕМ сон (3 мг/кг, п/о) сравнимым образом.
Таблица 3
Фармакологические данные для соединений по изобретению в анализе связывания [35§]ОТРу§
№ соед- ини СТРу5- ЬР2 РАМ рЕС«о
26 6,74
27 7,25
28 6,93
29 5,90
30 7,47
31 7,64
32 7,76
33 6,76
34 7,52
35 7,15
36 8,03
37 7,40
38 7,77
39 6,90
40 6,39
41 6,22
42 7,54
43 7,78
44 7,18
45 6,82
46 8,09
47 7,40
48 7,33
49 6,76
50 6,89
- 48 020671
№ ОТРуЗ-
соед- ЬК2 РАМ
ния ρΕΟϊο
51 6,60
52 6,86
53 6,48
54 6,13
55 7,18
56 7,85
№ СТРуЗ-
соед- КК2 РАМ
ния РЕС50
57 8,43
58 7,92
59 7,50
60 7,50
61 н.р.
н.р. означает не рассчитывали.
Значения ЕС50 не рассчитывали в случаях, когда кривая концентрация-ответ не достигала уровня плато. По определению величина ЕС50 соединения представляет собой концентрацию, необходимую для достижения 50% максимального ответа.
Все соединения тестировали в присутствии агониста тО1иК2, глутамата в предварительно определенной концентрации ЕС20, для определения положительной аллостерической модуляции (ΟΤΡγδ-ΡΑΜ). Значения рЕС50 вычисляли из эксперимента по зависимости концентрации от ответа по меньшей мере для 10 концентраций. Если проводили дополнительные эксперименты, то представляли среднее значение рЕС50, и ошибка отклонения составляла <0,5.
Таблица 4
Фармакологические данные для соединений по изобретению в тесте РСР-индуцированной гиперлокомоции на мышах и в САК тесте на крысах
Εϋϊο (мг/кг)
Мыши Крысы
№ соединения РСР-инг. САК- инг.
4 13,2 20
>40*
17 10,7 20*
31 7,1 н.т.
инг. означает ингибирование; * означает, что соединение вводили перорально; н.т. означает не тестировали.
ЕЭ50 представляет собой дозу (мг/кг массы тела), при которой у 50% опытных животных наблюдали эффект.
Соединения 4, 17 и 31 ингибировали РСР-индуцированную гиперлокомоцию у мышей, а соединения 4 и 17 также ингибировали реакцию условно-рефлекторного избегания у крыс, свидетельствуя об их возможном антипсихотическом потенциале.
Е. Примеры композиций.
Активный ингредиент, как использовано во всех этих примерах, относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и их стереохимически изомерным формам.
Типичными примерами составов для препарата по изобретению являются следующие.
1. Таблетки.
Активный ингредиент 5-50 мг
Дикальция фосфат 20 мг
Лактоза 30 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 5 мг
Картофельный крахмал до 200 мг
В этом примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из проиллюстрированных в примерах соединений.
- 49 020671
2. Суспензия.
Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, что каждый 1 мл содержит от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.
3. Препарат для инъекций.
Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5 мас.% активного ингредиента по изобретению в 10 об.% пропиленгликоля в воде.
4. Мазь.
Активный ингредиент 5-1000 мг
Стеариловый спирт 3 г
Ланолин 5 г
Белый вазелин 15 г
Вода до 100 г
В этом примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из проиллюстрированных соединений.
Приемлемые вариации не следует рассматривать как отклонение от объема изобретения. Очевидно, что описанное таким образом изобретение может варьироваться различными путями специалистами в данной области.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу (I) или его стереохимически изомерная форма, где связь, нарисованная в кольце, указывает на то, что связь может быть присоединена к любому кольцевому атому углерода;
    К1 выбран из группы, состоящей из (С1-3алкилокси)С1-3алкила; СВ3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено; и (С3-7циклоалкил)С1-3алкила;
    К2 выбран из группы, состоящей из галогено; С1-3алкила; С3-7циклоалкила и С1-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено;
    С‘ θ'·- выбран из (а), (Ь), (с) и (б):
    каждый К3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; С^алкила, замещенного 1-2 заместителями гидрокси; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7циклоалкила, замещенного 1-2 заместителями гидрокси; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; фенила, замещенного 1-3 заместителями галогено; Не!3 и Не13С!-3алкила;
    п, т и р равны 0; ν равен 0 или 1;
    каждый К5 представляет собой водород; выбран из N и СК10;
    К10 выбран из водорода и галогено;
    Не!3 представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропирана, пиридила и пиримидинила, каждый из которых возможно замещен 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогено и С1-3алкила; и галогено выбран из фторо и хлоро; или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где
    - 50 020671 выбран из (а'), (Ь'), (с') и (й'):
    каждый К3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксиС1-6алкила; С37циклоалкила, замещенного 1 заместителем гидрокси; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; фенила, замещенного 1 заместителем галогено; Не!3 и Не13С]-3алкила;
    ν равен 0 или 1;
    V выбран из группы, состоящей из Ν, СН, СС1 и СР;
    Не!3 представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропирана; пиридила, возможно с 1 заместителем, выбранным из галогено и С1-3алкила; и пиримидинила;
    галогено выбран из фторо и хлоро; и
    К1 и К2 являются такими, как определено в п.1; или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, где
    А'
    I выбран из (а') и (й'):
    К1 представляет собой С3-7циклоалкил-С1-3алкил;
    К2 выбран из галогено и С1-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено;
    К3 выбран из водорода; С3-7циклоалкила, замещенного 1 заместителем гидрокси; (С37циклоалкил)С1-3алкила; пиридила, возможно с 1 заместителем, выбранным из галогено и С1-3алкила; и пиримидинила;
    ν выбран из Ν, СН и СС1; ν равен 0; и галогено выбран из фторо и хлоро; или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1, включая любую его стереохимически изомерную форму, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из транс-4-[5-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-1Н-индол1 -ил] циклогексанола;
    8-хлор-7-(7-хлор-1Н-индол-5-ил)-3 -(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридина;
    8-хлор-3 -(циклопропилметил)-7-[1-(3 -пиридинил)-1Н-индол-5-ил]-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридина;
    8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридина и
    7-[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-3,4-дигидро-4-(2пиримидинил)-2Н-1,4-бензоксазина; и его фармацевтически приемлемые соли.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного средства.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-4 или фармацевтической композиции по п.5 в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
  8. 8. Применение соединения по п.7 в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии, эпилепсии, поведенческих и психологических симптомов деменции, большого депрессивного расстройства, устойчивой к лечению депрессии, биполярной депрессии, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, биполярной мании, злоупотребления веществами и смешанной тревоги и де- 51 020671 прессии.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-4 в комбинации с ортостерическим агонистом тС1иК2 в лечении или предупреждении расстройства, указанного в п.7 или 8.
  10. 10. Способ получения фармацевтической композиции по п.5, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель смешивают до однородного состояния с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-4.
  11. 11. Фармацевтическая комбинация, содержащая:
    (а) соединение, как оно определено в любом из пп.1-4; и (б) ортостерический агонист тС1иК2, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния, при котором благоприятным является нейромодуляторный эффект положительных аллостерических модуляторов тС1иК2.
  12. 12. Способ лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по любому из пп.1-4 или фармацевтической композиции по п.5.
EA201190301A 2009-05-12 2010-05-11 ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 EA020671B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09160067 2009-05-12
PCT/EP2010/002908 WO2010130422A1 (en) 2009-05-12 2010-05-11 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190301A1 EA201190301A1 (ru) 2012-06-29
EA020671B1 true EA020671B1 (ru) 2014-12-30

Family

ID=40810182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190301A EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2010-05-11 ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8946205B2 (ru)
EP (1) EP2430031B1 (ru)
JP (1) JP5707390B2 (ru)
KR (1) KR20120035158A (ru)
CN (1) CN102439015B (ru)
AR (1) AR076859A1 (ru)
AU (1) AU2010246607B2 (ru)
BR (1) BRPI1010831A2 (ru)
CA (1) CA2760259C (ru)
CL (1) CL2011002837A1 (ru)
EA (1) EA020671B1 (ru)
ES (1) ES2409006T3 (ru)
IL (1) IL215910A (ru)
MX (1) MX2011011962A (ru)
MY (1) MY153912A (ru)
NZ (1) NZ596053A (ru)
SG (1) SG176018A1 (ru)
TW (1) TW201100417A (ru)
WO (1) WO2010130422A1 (ru)
ZA (1) ZA201107836B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TWI445532B (zh) 2007-09-14 2014-07-21 Janssen Pharmaceuticals Inc １’，３’－二取代－４－苯基－３，４，５，６－四氫－２ｈ，１’ｈ－〔１，４’〕聯吡啶基－２’－酮化物
JP5433579B2 (ja) 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
ES2637794T3 (es) * 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
ES2466341T3 (es) 2008-10-16 2014-06-10 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011011964A (es) 2009-05-12 2012-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
SG176018A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
EP2638040A1 (en) 2010-11-08 2013-09-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGLuR2 PET LIGANDS
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US8765767B2 (en) 2012-03-16 2014-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators of mGluR2
JO3368B1 (ar) * 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015042243A1 (en) 2013-09-19 2015-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine ether derivatives and their use in neurological and pyschiatric disorders
DK3096790T3 (da) 2014-01-21 2019-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
UA127921C2 (uk) 2014-01-21 2024-02-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
US10138237B2 (en) * 2014-12-11 2018-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
CN109963851B (zh) * 2016-10-26 2021-11-30 詹森药业有限公司 融合的双环吡啶化合物及其作为ampa受体调节剂的用途
WO2019021208A1 (en) * 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
CN111116582B (zh) * 2019-12-18 2022-07-29 大连大学 一种mGluR2拮抗剂

Family Cites Families (436)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976146A (en) * 1958-11-28 1961-03-21 Eastman Kodak Co Novel cyan-forming couplers
BE790440A (ru) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
JPS50106981U (ru) 1974-02-08 1975-09-02
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
JPS5382783U (ru) 1976-12-13 1978-07-08
JPS5752334Y2 (ru) 1977-03-16 1982-11-13
US4196207A (en) 1977-05-23 1980-04-01 Ici Australia Limited Process for controlling eradicating or preventing infestations of animals by Ixodid ticks
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4432979A (en) 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
EP0082023A3 (en) 1981-12-16 1983-07-20 Sankyo Company Limited Thienopyrimidine derivatives, their preparation and their medical use
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4520025A (en) 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4550166A (en) * 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4866074A (en) 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
EP0308020A3 (en) 1987-09-18 1990-12-05 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US5260293A (en) 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
EP0365486B1 (en) 1988-10-20 1995-07-19 Sandoz Ag Fibre-reactive azo dyes
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
WO1991009848A1 (en) 1989-12-22 1991-07-11 The Upjohn Company Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
CA2039411A1 (en) 1990-03-30 1991-10-01 Ronnie Gerald Edie Thienopyrimidine derivatives
RU1796625C (ru) 1990-06-27 1993-02-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием
EP0478195B1 (en) 1990-09-21 1999-05-26 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides
WO1992018115A1 (en) 1991-04-18 1992-10-29 Dr Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4122240A1 (de) 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW219935B (ru) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
US5814645A (en) 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
WO1994029273A1 (en) 1993-06-09 1994-12-22 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
DE4326758A1 (de) 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
NZ271994A (en) 1993-08-19 1997-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Aryloxyalkylaminoalkyl-guanidine derivatives, cyclised analogues thereof and medicaments
CZ287771B6 (en) 1993-08-19 2001-01-17 Janssen Pharmaceutica Nv Dihydrobenzopyran derivatives, process and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon
AU7467294A (en) 1993-08-20 1995-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
KR100383305B1 (ko) 1994-03-10 2003-11-01 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 프로스타글란딘i₂작용물질로서의나프탈렌유도체
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
GB9416554D0 (en) 1994-08-19 1994-10-12 Ciba Geigy Ag Glutamate receptor
AU3325295A (en) 1994-08-24 1996-03-14 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US5512576A (en) 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
US5869428A (en) 1995-03-13 1999-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
CN1188401C (zh) 1995-04-27 2005-02-09 三菱制药株式会社 杂环类酰胺化合物及其医药用途
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US5659033A (en) 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
TR199800464T1 (xx) 1995-09-15 1998-05-21 Synthelabo Serotonin antagonistleri olarak kinolein-2(1H)-on t�revleri
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
JPH1045750A (ja) 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
CA2231105C (en) 1995-12-08 2005-09-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives
WO1997028128A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6084084A (en) 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US5710274A (en) 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5756518A (en) 1996-04-02 1998-05-26 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
AU3783497A (en) 1996-08-09 1998-03-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Metabotropic glutamate receptor agonists
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
ATE230399T1 (de) 1996-08-14 2003-01-15 Astrazeneca Ab Substituierte pyrimidinderivate und ihre pharmazeutische anwendung
JP2001502300A (ja) 1996-09-16 2001-02-20 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー ピラジノン類およびトリアジノン類およびその誘導体類
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
HUP0001140A3 (en) 1996-12-05 2002-05-28 Amgen Inc Thousand Oaks Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
JP4352115B2 (ja) 1997-01-24 2009-10-28 クラヴィス・ファルマ・アーエスアー ゲムシタビン誘導体
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
WO1998038168A1 (en) 1997-02-27 1998-09-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
AU743899B2 (en) 1997-07-18 2002-02-07 Georgetown University Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands
SI0891978T1 (en) 1997-07-18 2002-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives
CN1265590A (zh) 1997-07-31 2000-09-06 赛尔金有限公司 取代的链烷异羟肟酸及降低肿瘤坏死因子α水平的方法
CN1154489C (zh) 1997-08-14 2004-06-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗神经学疾病的杂环乙烯基醚
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
AU9298098A (en) 1997-09-03 1999-03-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
WO1999012532A2 (en) 1997-09-08 1999-03-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
DE69815008T2 (de) 1997-09-19 2004-04-01 Ssp Co., Ltd. Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1017682A4 (en) 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
WO1999018096A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
IL135588A0 (en) 1997-10-14 2001-05-20 Welfide Corp Piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO1999021992A2 (en) 1997-10-23 1999-05-06 Ganimed Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor
JP4321737B2 (ja) 1997-12-17 2009-08-26 塩野義製薬株式会社 新規ピリジン化合物
US6013672A (en) 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
EP1045836B1 (en) 1997-12-18 2008-03-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Pyridones as src family sh2 domain inhibitors
ATE389636T1 (de) 1997-12-19 2008-04-15 Amgen Inc Substituierte pyridin- und pyridazinderivate und ihre pharmazeutische verwendung
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
IT1298155B1 (it) 1998-01-19 1999-12-20 Moreno Paolini Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
CA2318800C (en) 1998-01-28 2005-12-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Fluorine-containing amino acid derivatives
CA2321153A1 (en) 1998-02-17 1999-08-19 Timothy D. Cushing Anti-viral pyrimidine derivatives
IL138342A0 (en) 1998-03-17 2001-10-31 Pfizer Prod Inc Bicyclo[2.2.1] heptanes and related compounds
CN1295570A (zh) 1998-04-08 2001-05-16 诺瓦提斯公司 N－吡啶酮基除草剂
WO1999053956A1 (fr) 1998-04-16 1999-10-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre l'obesite
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
SK18542000A3 (sk) 1998-06-04 2001-12-03 Abbott Laboratories Protizápalové zlúčeniny inhibujúce bunkovú adhéziu
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
AU760020B2 (en) 1998-08-31 2003-05-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
CA2341865C (en) 1998-08-31 2006-01-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
WO2000034244A1 (en) 1998-12-04 2000-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
GB9908175D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
WO2000069816A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
DK1196397T3 (da) 1999-06-02 2006-01-02 Nps Pharma Inc Metabotrope glutamatreceptorantagonister og anvendelse deraf til behandling af sygdomme i centralnervesystemet
AU5073600A (en) 1999-06-03 2000-12-28 Lilly, S.A. Excitatory amino acid receptor modulators
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
EP1210338A2 (en) 1999-08-05 2002-06-05 IGT Pharma Inc. 1,4-diazepine derivatives for the treatment of diseases related to the central nervous system
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7040838B2 (en) 1999-08-27 2006-05-09 Kristar Enterprises, Inc. High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring
CN2390948Y (zh) 1999-09-17 2000-08-09 徐平武 混凝土屋顶、楼面施工金属组合专用模具
RU2259360C2 (ru) 1999-10-15 2005-08-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензодиазепина и лекарственное средство, их содержащее
AU779874B2 (en) 1999-10-15 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepine derivatives
IL148891A0 (en) 1999-10-19 2002-09-12 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
SV2002000205A (es) 1999-11-01 2002-06-07 Lilly Co Eli Compuestos farmaceuticos ref. x-01095
GB2355982A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Lilly Co Eli Heterocyclic amino acids
WO2001046190A1 (fr) 1999-12-22 2001-06-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Composes tricycliques et sels d'addition de ceux-ci
AU779442B2 (en) 2000-01-20 2005-01-27 Eisai Co. Ltd. Novel piperidine compounds and drugs containing the same
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6800651B2 (en) 2000-02-03 2004-10-05 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
CZ20023199A3 (cs) 2000-02-25 2003-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulátory receptoru adenosinu
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
US6469026B2 (en) 2000-03-24 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Isoquinolone inhibitors of factor Xa
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
CN1173975C (zh) 2000-04-27 2004-11-03 山之内制药株式会社 咪唑并吡啶衍生物
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
EP1288199A4 (en) 2000-04-28 2005-10-12 Shionogi & Co INHIBITORS OF MMP-12
CZ301809B6 (cs) 2000-04-28 2010-06-30 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Zpusob prípravy 2-halogenbenzoových kyselin a jejich derivátu
MXPA02011053A (es) 2000-05-11 2004-08-19 Kenneth Curry Compuestos novedosos de carboxi amino espiro (2,4)heptano y derivados de los mismos.
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
WO2001085716A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
US6949571B2 (en) 2000-06-12 2005-09-27 Eisai Co., Ltd. 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
WO2002000715A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
WO2002000605A1 (fr) 2000-06-28 2002-01-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'acide dicarboxylique
DE10031390A1 (de) 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
US6861530B2 (en) 2000-07-07 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidine derivatives
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
CN1446202A (zh) 2000-08-11 2003-10-01 卫材株式会社 2－氨基吡啶化合物及其作为药物的用途
KR100732206B1 (ko) 2000-09-11 2007-06-27 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 티로신 키나제 억제제로서의 퀴놀리논 유도체
US6599940B2 (en) 2000-09-13 2003-07-29 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
BR0114253A (pt) 2000-10-02 2003-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
WO2002051849A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs cdk4
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
ES2360205T3 (es) 2001-03-02 2011-06-01 Agennix Ag Sistema de ensayo de tres híbridos.
AU2002308354A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Ilfa Industrieelektronik Und Leiterplattenfertigung Aller Art Gmbh Multilayer printed circuit board
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
JP2004527244A (ja) 2001-04-02 2004-09-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 受容体型キナーゼ阻害剤の活性のインビボ測定方法
ATE299868T1 (de) 2001-04-12 2005-08-15 Hoffmann La Roche Dihydro-benzo (b) (1,4) diazepin-2-on-derivate als mglur2 antagonisten
KR100566178B1 (ko) 2001-04-12 2006-03-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 ｍＧｌｕＲ2 길항물질 Ｉ로서의디하이드로-벤조[ｂ][1,4]디아제핀-2-온 유도체
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
CZ20033053A3 (en) 2001-05-14 2004-05-12 Bristol@Myersásquibbápharmaácompany Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
US7144903B2 (en) 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
CA2448306A1 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
EP1414464A4 (en) 2001-05-30 2005-06-22 Alteon Inc METHOD OF TREATING GLAUCOMA
AU2002310156A1 (en) 2001-06-05 2002-12-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
CA2451057A1 (en) 2001-06-14 2002-12-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel isoxazolopyridone derivatives and use thereof
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
JP2005504034A (ja) 2001-08-02 2005-02-10 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド ゴナドトロピン放出性ホルモンレセプターアンタゴニストとしてのピリジノン誘導体およびピリダジノン誘導体
JP2005508904A (ja) 2001-09-11 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 血管新生阻害剤としてのフロ−及びチエノピリミジン誘導体
JP4459619B2 (ja) 2001-10-02 2010-04-28 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 化合物
TWI330183B (ru) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
WO2003051841A2 (en) 2001-12-14 2003-06-26 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
EP1465869B1 (en) 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
AU2002359923B2 (en) 2001-12-27 2007-12-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
EP1465862A1 (en) 2002-01-17 2004-10-13 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
EP1513522A2 (en) 2002-01-18 2005-03-16 Sri International Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
WO2003064428A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 H. Lundbeck A/S Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
EP1482916A4 (en) 2002-02-07 2007-12-12 Univ Miami THERAPY BASED ON SCHWANN CELLS AND PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
US7402595B2 (en) 2002-02-13 2008-07-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited JNK inhibitor
GEP20063937B (en) 2002-02-14 2006-10-10 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
AU2003205558A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 H. Lundbeck A/S Thioibotenic acid and derivatives thereof
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US20060046999A1 (en) 2002-03-14 2006-03-02 Cristina Alonso-Alija Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents
WO2003082191A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
NZ535438A (en) 2002-03-29 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
JP2005528378A (ja) 2002-04-03 2005-09-22 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 非定型抗精神病薬およびｍＧＬＵ２／３受容体アゴニストを組み合わせた精神病治療
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
CA2483084A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7026326B2 (en) 2002-05-21 2006-04-11 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
EA011231B1 (ru) 2002-06-11 2009-02-27 Эли Лилли Энд Компани Пролекарство возбуждающей аминокислоты и его применение
WO2003105846A1 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
US20060063782A1 (en) 2002-07-03 2006-03-23 Murray Christopher W 3-Hetero arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
US20050288346A1 (en) 2002-08-26 2005-12-29 Cube Rowena V Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
AU2003258305A1 (en) 2002-08-28 2004-03-19 Intermune, Inc. Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US8354447B2 (en) 2002-09-10 2013-01-15 The Scripps Research Institute mGLU receptors antagonists for treating disorders associated with mGLU receptors including addiction and depression
EP1546201A4 (en) 2002-09-11 2006-08-16 Merck & Co Inc NUCLEIC ACID SEQUENCES CODING TO MGLUR2 AND MGLUR3 FOR NEW POINT MUTATIONS
AU2003269628A1 (en) 2002-09-19 2004-04-08 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
ES2268499T3 (es) 2002-09-19 2007-03-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Inhibidores no nucleosidos de transcriptasa inveresa.
TW200410975A (en) 2002-09-26 2004-07-01 Nihon Nohyaku Co Ltd New pesticide and method for using it, new substituted thienopyrimidine derivative, its intermediate, and method for producing it
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
DE60330376D1 (de) 2002-10-23 2010-01-14 Daiichi Pure Chemicals Co Ltd Defructosylierungsverfahren
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
MXPA05004670A (es) 2002-11-01 2005-08-18 Abbott Lab Agentes anti-infecciones.
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
AU2003295776B2 (en) 2002-11-21 2011-05-12 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
WO2004054979A1 (ja) 2002-12-18 2004-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ｊｎｋ阻害剤
CN1802353A (zh) 2002-12-30 2006-07-12 细胞基因公司 氟烷氧基取代的1,3－二氢－异吲哚化合物及其药物用途
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
PL378405A1 (pl) 2003-02-04 2006-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne malonoamidu jako inhibitory <$Egamma> - sekretazy
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20070066590A1 (en) 2003-02-24 2007-03-22 Jones Robert M Phenyl-and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism
WO2004078176A1 (en) 2003-03-03 2004-09-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,5- and 2,6-substituted tetrahydroisoquinolines for use as 5-ht6 modulators
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
CA2527170A1 (en) 2003-04-15 2004-10-28 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
BRPI0410348A (pt) 2003-05-14 2006-05-30 Torreypines Therapeutics Inc compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta
JP2007504283A (ja) 2003-05-20 2007-03-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア β−アミロイド斑に作用物質を結合させる方法
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1680125A1 (en) 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
WO2005007144A2 (en) 2003-07-14 2005-01-27 Decode Genetics Ehf Method of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association
BRPI0413861A (pt) 2003-08-29 2006-10-24 Vernalis Cambridge Ltd compostos de pirimidotiofeno
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
AU2005214379B2 (en) 2004-02-18 2012-03-22 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonits
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
US20070219234A1 (en) 2004-04-12 2007-09-20 Kiyoshi Oizumi Thienopyridine Derivatives
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
CA2574971A1 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
CA2574956A1 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Heterocyclic acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
CA2568850A1 (en) 2004-08-02 2006-02-16 Schwarz Pharma Ag Indolizine carboxamides and the aza and diaza derivatives thereof
JP5276322B2 (ja) 2004-08-11 2013-08-28 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 虚血性心疾患の超音波診断方法及び装置
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
EP1781655A2 (en) 2004-08-18 2007-05-09 Pharmacia & Upjohn Company LLC Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
GB0420719D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
JP2008517920A (ja) 2004-10-25 2008-05-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体の複素環式インダノン増強因子
PL1817301T3 (pl) 2004-11-22 2012-08-31 Lilly Co Eli Związki wzmacniające receptory glutaminianu
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CN101128435A (zh) 2004-12-27 2008-02-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为代谢型谷氨酸受体激动剂用于治疗神经病学及精神病学病症的吡唑酮化合物
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
JP2008536802A (ja) 2005-02-24 2008-09-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体のベンズアゾール増強剤
KR100968989B1 (ko) 2005-03-23 2010-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 ｍＧｌｕＲ2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘 유도체
AU2006234627C1 (en) 2005-04-08 2009-11-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for dyskinesia
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
JPWO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2009-01-15 キッセイ薬品工業株式会社 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US20080318999A1 (en) 2005-08-05 2008-12-25 Methvin Isaac Tricyclic Benzimidazoles and Their Use as Metabotropic Glutamate Receptor Modulators
CN101309905A (zh) 2005-08-12 2008-11-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的异吲哚酮及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
EP1948654B1 (en) 2005-09-17 2009-06-24 Novartis Ag 5-amino-4-hydroxy-7- (imidazo [1,2-a] pyridin-6- ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension
WO2008051197A2 (en) 2005-09-20 2008-05-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
CN101273040B (zh) 2005-09-27 2011-11-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mglur2拮抗剂的*二唑基吡唑并嘧啶类化合物
CA2755268C (en) 2005-11-15 2013-12-31 Array Biopharma, Inc. Erbb inhibitors
AR057218A1 (es) 2005-12-15 2007-11-21 Astra Ab Compuestos de oxazolidinona y su uso como pontenciadores del receptor metabotropico de glutamato
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
WO2007103760A2 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Smithkline Beecham Corporation Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
JP5228911B2 (ja) 2006-06-19 2013-07-03 東レ株式会社 多発性硬化症の治療又は予防剤
WO2008006540A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Participations Ag Triazolopyridine derivatives as herbicides
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
WO2008012622A2 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
EP2061775A2 (en) 2006-09-13 2009-05-27 Astra Zeneca AB Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
ATE542818T1 (de) 2006-10-11 2012-02-15 Amgen Inc Imidazo- und triazolopyridinverbindungen und verfahren zu deren anwendung
WO2008057855A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US8895745B2 (en) 2006-12-22 2014-11-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors
JP5442449B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 新規化合物
EP2114940A1 (en) 2007-02-09 2009-11-11 AstraZeneca AB Aza-isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 613
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
TW200900391A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives
CN101679322A (zh) 2007-03-07 2010-03-24 詹森药业有限公司 用作雌激素相关性受体-α调节剂的取代苯氧基噻唑烷二酮类化合物
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
MX2009009520A (es) 2007-03-07 2009-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Fenoxiaminotiazolonas sustituidas como moduladores del receptor alfa relacionados con estrogenos.
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
MX2009009519A (es) 2007-03-07 2009-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Fenoxitiazolidinodionas n-alquiladas sustituidas como moduladores de receptor- alfa relacionados con estrogeno.
KR101547573B1 (ko) 2007-03-09 2015-08-26 사노피 치환된 디하이드로 및 테트라하이드로 옥사졸로피리미디논, 이의 제조방법 및 용도
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
EP2167464B1 (en) 2007-05-25 2014-12-03 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
JP5433579B2 (ja) 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
TWI445532B (zh) 2007-09-14 2014-07-21 Janssen Pharmaceuticals Inc １’，３’－二取代－４－苯基－３，４，５，６－四氫－２ｈ，１’ｈ－〔１，４’〕聯吡啶基－２’－酮化物
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
WO2009094265A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Merck & Co., Inc. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives
JP5309162B2 (ja) 2008-03-06 2013-10-09 サノフイ 置換されたジヒドロ、トリヒドロ及びテトラヒドロシクロアルキルオキサゾロピリミジノン、その製造及び使用
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
CA2723727A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
AU2009246629A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
US7790760B2 (en) 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
ES2466341T3 (es) 2008-10-16 2014-06-10 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
CA2744946A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
EP2417135A1 (en) 2009-04-07 2012-02-15 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
SG176018A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2011011964A (es) 2009-05-12 2012-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
EP2470527A4 (en) 2009-08-20 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme BENZOTRIAZOLE D ETHER DERIVATIVES
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
EP2496569A2 (en) 2009-11-02 2012-09-12 MSD Oss B.V. Heterocyclic derivatives
EP2542083B1 (en) 2010-03-04 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
WO2011116356A2 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group ii mglurs
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2011137046A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 1,3-benzothiazol-2(3h)-ones and [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2(1h)-ones as positive allosteric modulators of mglur2
WO2011136723A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Astrazeneca Ab Polymorphs of a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator
US8765784B2 (en) 2010-06-09 2014-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of MGLUR2
CN101893589B (zh) 2010-06-29 2012-10-17 中国人民解放军第三0二医院 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器
WO2012021382A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
EP2638040A1 (en) 2010-11-08 2013-09-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGLuR2 PET LIGANDS
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US8772276B2 (en) 2011-05-03 2014-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
EP2704573A4 (en) 2011-05-03 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme AMINOMETHYL biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES
EP2705025A4 (en) 2011-05-03 2015-01-21 Merck Sharp & Dohme Hydroxymethyl-biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES

Also Published As

Publication number Publication date
CL2011002837A1 (es) 2012-04-09
CN102439015A (zh) 2012-05-02
SG176018A1 (en) 2011-12-29
IL215910A0 (en) 2012-01-31
JP2012526735A (ja) 2012-11-01
JP5707390B2 (ja) 2015-04-30
US8946205B2 (en) 2015-02-03
ZA201107836B (en) 2013-01-30
EP2430031B1 (en) 2013-04-17
WO2010130422A1 (en) 2010-11-18
EP2430031A1 (en) 2012-03-21
ES2409006T3 (es) 2013-06-24
KR20120035158A (ko) 2012-04-13
MX2011011962A (es) 2012-02-28
NZ596053A (en) 2013-05-31
AU2010246607A1 (en) 2011-11-17
AU2010246607B2 (en) 2012-09-27
CA2760259C (en) 2018-05-01
MY153912A (en) 2015-04-15
EA201190301A1 (ru) 2012-06-29
BRPI1010831A2 (pt) 2016-04-05
TW201100417A (en) 2011-01-01
CA2760259A1 (en) 2010-11-18
CN102439015B (zh) 2015-05-13
US20120184527A1 (en) 2012-07-19
AR076859A1 (es) 2011-07-13
IL215910A (en) 2015-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020671B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
EA020556B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 7-АРИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
JP5641664B2 (ja) イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびＰＤＥ１０阻害剤としてのそれらの使用
TWI577676B (zh) 作為ｊａｋ抑制劑之吖丁啶基苯基、吡啶基或吡基羧醯胺衍生物
JP6357533B2 (ja) ６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン化合物およびＭＧＬＵＲ２受容体の負のアロステリック調節因子としてのそれらの使用
JP5894638B2 (ja) 新規なホスフェート化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
EA020672B1 (ru) Производные 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридина и их применение для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств
RU2708391C2 (ru) 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5h)-оновые соединения и их применение в качестве отрицательных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2
BR112012022650B1 (pt) Derivados de imidazo[1,2-a]pirazina, seu uso no tratamento ou na prevenção de distúrbios e doenças neurológicos, psiquiátricos ou metabólicos, composição farmacêutica que os compreende processo de preparação da mesma
KR20150037950A (ko) 4-메틸-2,3,5,9,9ｂ-펜타아자-사이클로펜타[ａ]나프탈렌
CN103619841A (zh) 杂芳基化合物及其使用方法
CN106573936A (zh) 6,7‑二氢吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑4(5H)‑酮化合物和其作为MGLUR2受体的负性别构调节物的用途
CA3047684A1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
JP6174695B2 (ja) ホスホジエステラーゼ１０酵素の阻害剤
KR20230019822A (ko) 골수성 세포 2 작용제 상에서 발현되는 유발 수용체로서의 헤테로고리 화합물 및 사용 방법
CN105503877A (zh) 咪唑并哒嗪类化合物及其用途
JP2017523201A (ja) ６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン化合物およびＭＧＬＵＲ２受容体の負のアロステリック調節因子としてのそれらの使用
JP2020517626A (ja) アセチルコリン受容体のモジュレーターとして有用な複素環化合物
JP2021519294A (ja) 複素環化合物及びその用途
KR102328395B1 (ko) １，２，４―트리아졸로［４，３―ａ］피리딘 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 양성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도
WO2020196828A1 (ja) 含窒素複素環化合物
RU2695651C2 (ru) 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ MGLUR2
KR20220044721A (ko) 신경펩타이드 ff 수용체 길항제로서의 5-헤테로아릴-피리딘-2-아민 화합물
WO2024064024A1 (en) ((4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-8-yl)methyl)amine derivatives as p13k inhibitors for the treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM