JP6174695B2 - ホスホジエステラーゼ10酵素の阻害剤 - Google Patents
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Description
PDE10がMSN中に主に局在化するため、PDE10阻害剤に関する研究の大多数は、精神病の前臨床モデルに集中している。
2011年5月5日に公開された国際公開第2011/051342号パンフレットは、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物、およびホスホジエステラーゼ10酵素の阻害剤としてのそれらの活性について開示している。
もしくはその立体異性形態
[式中、
R1はHであり、かつR2は
であるか;
またはR1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合して、式
の基を形成し;
ビシクル
は、式a)
のビシクルであるか、または式b)
のビシクルである]、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
単独でまたは他の基の一部として本明細書で使用される「C1〜4アルキル」という用語は、他に記載がない限り、メチル、エチル、1−プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチル−プロピル、2−メチル−1−プロピル,1,1−ジメチルエチル等の1〜4個の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝鎖炭化水素基を定義する。
である]は、以下の
[式中、不斉炭素原子は*により識別される]に示されるように、1個の不斉炭素原子を有する。
である]は、2つの異なる鏡像異性体、すなわち、重ね合わせることができない互いの鏡像である立体異性体を形成することができ、純粋な鏡像異性体としてかまたはそれらの混合物として存在することができる。
もしくはその立体異性形態
[式中、
ビシクル
は、式a)
のビシクル、または式b)
のビシクルである]、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
から選択される式(I’)の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
*R−(I’−a)または*S−(I’−a)
旋光度[α]=−44.7°(589nm、c 0.5g/100mL、DMF、20℃)を有する
;または旋光度[α]=+40.8°(589nm、c 0.5g/100mL、DMF、20℃)を有する
である。
の基を形成する](本明細書では以下に示す式(I’’)
[式中、ビシクル
は、式a)
のビシクルまたは式b)
のビシクルである]の化合物と称される)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
から選択される式(I’’)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
本発明の化合物は、一般に、それぞれが当業者に公知の一連のステップにより調製することができる。具体的には、化合物は以下の合成方法によって調製することができる。
式(I)による最終化合物は、式(II)の中間化合物[式中、ハロはブロモまたはヨードを示す]を、式(III)[式中、R3およびR4は、それぞれ独立して水素またはC1〜4アルキルから選択することができるか、または互いに結合して、例えば式−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、または−C(CH3)2C(CH3)2−の二価基を形成することができる]のボロン酸またはボロン酸エステルと、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)などの適切な触媒の存在下、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、1,4−ジオキサンと水の混合物などの適切な不活性溶媒中、通常の加熱またはマイクロ波照射のいずれかによる、好都合な温度での加熱など適切な反応条件下、反応の完了を確実にする時間、反応させることによって、Suzukiカップリングにより調製することができる。
本明細書で式(I’)の化合物と称される、式(I)による最終化合物[式中、置換基−CR1R2(OH)は
である]は、実験手順1で記載された基本手順に従って調製することができ、ここで、式(III)の化合物は、式(IIIa)[式中、R3およびR4は、上記に式(III)の化合物について定義されたとおりである]を有する。
本明細書で式(I’’)の化合物と称される、式(I)による最終化合物[式中、置換基−CR1R2(OH)は
である]は、実験手順1で記載された基本手順に従って調製することができ、ここで、式(III)の化合物は、式(IIIb)[式中、R3およびR4は、上記に式(III)の化合物について定義されたとおりである]を有する。
本明細書で(IIa)と称される、式(II)による中間化合物[式中、
は式a)
のビシクルである]は、以下の反応スキーム(2a)に示される、国際公開第2011/051342号パンフレットに記載の反応工程に従って調製することができる。
本明細書で式(IIb)と称される、式(II)による中間化合物[式中、
は、式b)
のビシクルである]は、以下の反応スキーム(2b)に示される、国際公開第2011/110545号パンフレットに記載の反応工程に従って調製することができる。
式(IIIa)による中間化合物は、以下の反応スキーム(3)に示される反応工程に従って調製することができる。
式(IIIb)による中間化合物は、以下の反応スキーム(4)に示される反応工程に従って調製することができる。
上記から、本明細書で(I’−a)と称される、式(I)の特定の化合物[式中、置換基−CR1R2(OH)は、
であり、
は式a)
のビシクルである]は、式(IIa)の化合物と式(IIIa)の化合物を、実験手順1において、本明細書の上記に記載される反応条件下で反応させることにより調製することができることになる。
同様に、本明細書で(I’−b)と称される、式(I)の化合物[式中、置換基−CR1R2(OH)は、
であり、
は、式b)
のビシクルである]は、式(IIb)の化合物と式(IIIa)の化合物を、実験手順1において、本明細書の上記に記載される反応条件下で反応させることにより調製することができる。
上記から、本明細書で(I’’−a)と称される、式(I)の特定の化合物[式中、置換基−CR1R2(OH)は、
であり、
は、式a)
のビシクルである]は、式(IIa)の化合物と式(IIIb)の化合物を、実験手順1において、本明細書の上記に記載される反応条件下で反応させることにより調製することができることになる。
上記から、本明細書で(I’’−b)と称される、式(I)の特定の化合物[式中、置換基−CR1R2(OH)は、
であり、
は、式b)
のビシクルである]は、式(IIb)の化合物と式(IIIb)の化合物を、実験手順1において、本明細書の上記に記載される反応条件下で反応させることにより調製することができることになる。
本発明による化合物は、PDE10酵素活性、具体的にはPDE10A酵素活性を阻害し、その結果、PDE10を発現する細胞内のcAMPまたはcGMPのレベルを上昇させる。したがって、PDE10酵素活性の阻害は、細胞内のcAMPまたはcGMPの量が不足することにより引き起こされる疾患の治療に有用となり得る。PDE10阻害剤はまた、正常レベルを超えてcAMPまたはcGMPの量を上昇させることが、治療効果をもたらす場合に有益となり得る。したがって、PDE10の阻害剤は、末梢および中枢の神経系の障害、心臓血管疾患、癌、胃腸疾患、内分泌または代謝の疾患、ならびに泌尿器疾患を治療するために使用することができる。
本発明はまた、本明細書に記載の疾患など、PDE10酵素の阻害が有益となり得る疾患を予防または治療するための組成物を提供する。有効成分を単独で投与することは可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤、および有効成分として、治療有効量の本発明による化合物、具体的には式(I)による化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはその立体化学的異性形態を含む医薬組成物に関する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、以下の実施例において説明する。特に明記しない限り、出発物質はすべて、商業的な供給業者から入手したものであり、さらに精製することなく使用した。
実施例A1
中間体1
3−アミノ−6−クロロピリダジン([CAS 5469−69−2](200g、1538mmol)およびNaHCO3(258g、3076mmol)のCH3OH(2000mL)溶液に、Br2([CAS 7726−95−6]、369g、2308mmol)を0℃で滴下して加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。
中間体2
中間体1(225g、1082mmol)およびクロロ−2−プロパノン([CAS 78−95−5]、478g、5410mmol)を、DMF(1500mL)中に加え、100℃で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧濃縮した。水(2000mL)を加え、CH2Cl2(3×2000mL)で混合物を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、250gの中間体2を得、これをさらに精製することなく使用した。
中間体3
CH3CN(2000mL)中の中間体2(250g)、モルホリン([CAS 110−91−8]、103g、1190mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン([CAS 7087−68−5]、208.7g、1623mmol)の混合物を5時間還流した。次いで、この反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル/酢酸エチル、3/1)により精製して、70g(22.4%)の中間体3を黄色固体として得た。
中間体4
中間体3(70g、277mmol)のCH3OH(1000mL)溶液に、炭素担持パラジウム(7g)を加え、この混合物を水素(30psi;206.84kPa)下、室温で10時間撹拌した。水素(1当量)を取り込ませた後、触媒を濾別し、溶媒を減圧蒸発させた。次いで、残渣をCH2Cl2(500mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させて、49g(81%)の中間体4を得た。融点=137.2〜138.3℃
中間体5
N−ヨードスクシンイミド([CAS 516−12−1]、97.413g、432.973mmol)を、中間体4(90g、412.355mmol)、CH2Cl2(3840mL)、および酢酸(153mL)の混合物に0℃で少量ずつ加え、得られた混合物を0℃で1時間にわたり撹拌した。その結果得られた混合物を、Na2S2O3水溶液(10%)およびNa2CO3飽和水溶液で洗浄し、水層をCH2Cl2でさらに抽出した。有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物をMeOHと共に粉砕し、沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄して、108.279g(76.3%)の中間体5を白色固体として得た。
中間体6
3−クロロ−ピラジン−2−イルアミン(48.7g、375.8mmol)およびクロルアセトン(120ml、1504.5mmol)の混合物を、光を遮蔽した密封管中、90℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、Et2Oを加え、形成された固体を濾過し、さらなるEt2Oで洗浄し、炭酸ナトリウムの飽和溶液中に懸濁し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をEt2Oから沈殿させて、中間体6(43.2g、68%)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。融点133.5〜138.6℃(WR−2A)。
中間体7
N−ヨードスクシンイミド(14.1g、62mmol)を、DCMおよび酢酸の混合物中の中間体6(9.58g、57mmol)の撹拌溶液に0℃で加えた。この混合物を室温に加温した後、16時間撹拌した。混合物をさらなるDCMで希釈し、炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をジイソプロピルエーテルから沈殿させて、中間体7(16g、97%)を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
中間体8
モルホリン(19.79mL、224.877mmol)を、中間体7(33g、112.439mmol)およびDIPEA(48.963mL、281.097mmol)のアセトニトリル(300mL)溶液に加え、この反応混合物を一晩還流(100℃ drysyn(商標)ヒーター)撹拌した。次いで、この混合物を氷浴中で冷却し、沈殿した生成物を濾過し、アセトニトリルですすぎ、乾燥して、33.8g(87%)の中間体8を得た。融点135.3〜136.7℃(WRS−2A)。
中間体9
CH2Cl2(6000mL)中のメトキシ酢酸([CAS 625−45−6]、200g、2220.30mmol)、N−メトキシ−メタンアミン塩酸塩([CAS 6638−79−5]、216.577g、2220.30mmol)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(300.014g、2220.30mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(344.682g、2220.300mmol)、およびEt3N(336.742g、3330.450mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、飽和NaHCO3水溶液および10%クエン酸水溶液でこの混合物を洗浄した。
中間体10
5−ブロモ−2−ヨード−ピリジン([CAS 223463−13−6]、140g、493.145mmol)およびTHF(2500mL)の混合物を、N2下、0℃で撹拌した。次いで、イソプロピルマグネシウムクロライド溶液(THF中2.0M、[CAS 1068−55−9]、246.572mL、493.145mmol)を、0℃で加え、得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、中間体9(72.226g、542.460mmol)を滴下して加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。HCl(1M)を加えてpH2にすることにより反応をクエンチし、0.5時間撹拌した。次いで、この混合物にNaOH(1M)を加えてpH11にし、酢酸エチルで混合物を抽出した。有機層を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル/酢酸エチル、8/1)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させて、49g(43.2%)の中間体10を得た。
中間体11
中間体10(98g、425.978mmol)のCH3OH(700mL)撹拌溶液に、NaBH4(16.200g、425.978mmol)を少量ずつ加え、この混合物を0℃で20分間攪拌した。次いで、反応を酢酸エチルでクエンチし、溶媒を真空除去し、得られた残渣に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を真空濃縮して、87.9g(87.5%)の中間体11を得た。
中間体12
1,4−ジオキサン(750.532mL)中の中間体11(37.5g、161.584mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン([CAS 73183−34−3]、65.653g、258.535mmol)、および酢酸カリウム(55.504g、565.545mmol)の混合物をN2で数分間フラッシュした。次いで、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(11.823g、16.158mmol)を加え、反応混合物を85℃で55分間撹拌した。得られた混合物はさらに操作することなく、次の反応工程に使用した。
中間体13
ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、20.262mL、50.656mmol)を、2,5−ジブロモピリジン([CAS 624−28−2]、10g、42.213mmol)のトルエン(400mL)撹拌溶液に、窒素下、−78℃で滴下して加えた。この混合物を−78℃で2時間攪拌した。次いで、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン([CAS 29943−42−8]、4.869mL、52.766mmol)を滴下して加え、混合物を−78℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、室温に加温した。有機層を分離し、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、2つの異なるバッチにおいて、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン中のEtOAc 0/100〜30/70)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空濃縮して、5.21g(48%)の中間体13を白色固体として得た。
中間体14
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)([CAS 72287−26−4]、70.871mg、0.0969mmol)を、1,4−ジオキサン(4.47mL)中の中間体13、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン([CAS 73183−34−3]、639.492mg、2.518mmol)、および酢酸カリウム(570.3mg、5.8mmol)の撹拌懸濁液に窒素下で加えた。この混合物を85℃で30分間撹拌して、中間体14を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
実施例B1
2−メトキシ−1−[5−(2−メチル−8−モルホリン−4−イルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ピリジン−2−イル]エタノール(化合物1)
1,4−ジオキサン(750mL)中の粗中間体12(45g、161.207mmol)の混合物(実施例A12で得られた混合物)に、中間体5(66.576g、193.449mmol)および飽和Na2CO3水溶液(52mL)を加え、N2で数分間フラッシュした。Pd(PPh3)4(0.03当量)を加え、反応混合物を85℃で24時間撹拌した。次いで、さらなるPd(PPh3)4(0.01当量)および飽和Na2CO3水溶液(20mL)を加え、反応混合物を85℃で24時間撹拌した。次いで、混合物をCH2Cl2と水との間で分配し抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;7Mアンモニアのメタノール溶液/EtOAc中のCH2Cl2(10%)、0/100〜80/20)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空蒸発させた。生成物をCH3CNと共に粉砕し、濾過して、37.3g(62.6%)の化合物1を得た。
2−メトキシ−1−[5−(2−メチル−8−モルホリン−4−イルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)ピリジン−2−イル]エタノール(化合物2)
1,4−ジオキサン(4mL)および飽和Na2CO3(0.85mL)中の中間体8(295.894mg、0.86mmol)および中間体12(240mg、0.86mmol)の混合物をN2で数分間フラッシュした。次いで、Pd(PPh3)4(29.806mg、0.0258mmol)を加え、この混合物を85℃で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc 100%、次いで7Mアンモニアのメタノール溶液/CH2Cl2 10/90)により精製した。所望の画分を集め、真空濃縮した。粗生成物をEt2Oと共に粉砕して、95mg(30%)の化合物2を淡褐色固体として得た。
4−[5−(2−メチル−8−モルホリン−4−イルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ピリジン−2−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(化合物3)
1,4−ジオキサン(4.5mL)および飽和Na2CO3水溶液(2mL)中の中間体5(733.12mg、2.13mmol)および中間体14(591mg、1.937mmol)の混合物をN2で数分間フラッシュした。次いで、Pd(PPh3)4(40.293mg、0.0349mmol)を加え、混合物を85℃で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;7Mアンモニアのメタノール溶液/CH2Cl2 0/100〜4/96)により精製した。所望の画分を集め、真空濃縮した。粗生成物をDIPEと共に粉砕し、334mg(44%)の化合物3を白色固体として得た。
4−[5−(2−メチル−8−モルホリン−4−イルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)ピリジン−2−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(化合物4)
1,4−ジオキサン(4.5mL)および飽和Na2CO3水溶液(1mL)中の中間体8(400mg、1.162mmol)および中間体14(591mg、1.937mmol)の混合物をN2で数分間フラッシュした。次いで、Pd(PPh3)4(40.293mg、0.0349mmol)を加え、混合物を85℃で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;7Mアンモニアのメタノール溶液/CH2Cl2 0/100〜5/95)により精製した。所望の画分を集め、真空濃縮した。粗生成物をMeCNと共に粉砕して、202mg(44%)の化合物4を淡灰色固体として得た。
LCMS:
本発明の化合物を(LC)MSにより特性評価するために、以下の方法を使用した。
UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置付き二連ポンプ、4カラムオーブン、ダイオードアレー検出器(DAD)、およびそれぞれの方法で指定されるカラムを含むAcquity UPLC(Waters)システムを使用して実施した。カラムからの流れを、MSスペクトロメーターに送った。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源で構成された。質量スペクトルを、0.08秒のチャネル間遅延を使用して、0.1秒で100〜1000の範囲を走査することにより、単一四極子型SQD検出器で取得した。キャピラリー針電圧を3.0kVとした。コーン電圧を、正のイオン化モードの場合25V、負のイオン化モードの場合30Vとした。イオン化源温度を140℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。データ収集を、MassLynx−Openlynxソフトウェアを用いて行った。
基本手順Aに加えて:逆相UPLCを、Agilent製のRRHD Eclipse Plus−C18(1.8μm、2.1×50mm)上で流速1.0ml/分にて、50℃で実施した。使用した勾配条件は次のとおりである:3.8分で95%A(H2O中の6.5mM NH4AcO/MeCN 95/5)、5%B(MeCN)から40%A、60%Bにし、4.6分に5%A、95%Bにして、それを5.0分まで保持した。注入量を2μlとした。
HPLC測定は、脱気装置付き二連ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレー検出器(DAD)、および以下のそれぞれの方法で指定されるカラムを含むHP 1100(Agilent Technologies)システムを使用して実施した。カラムからの流れを分割して、MSスペクトロメーターに送った。MS検出器(TOF)はエレクトロスプレーイオン化源で構成された。質量スペクトルを、0.3秒の滞留時間を使用して0.5秒で100から750の範囲を走査することにより、飛行時間型(TOF、Waters)検出器で取得した。キャピラリー針電圧を、正のイオン化モードの場合2.5kV、負のイオン化モードの場合2.9kVとした。正負のイオン化モードに対するコーン電圧をいずれも20Vとした。イオン化源温度を140℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。データ収集を、MassLynx−Openlynxソフトウェアを用いて行った。
基本手順Bに加えて:逆相HPLCを、Agilent製のEclipse Plus−C18カラム(3.5μm、2.1×30mm)上で流速1.0ml/分にて、60℃で実施した。使用した勾配条件は次のとおりである:5.0分で95%A(H2O中の6.5mM NH4AcO/MeCN 95/5)から100%Bにしてそれを5.15分まで保持し、5.3分に初期条件にして7.0分まで平衡化した。注入量を2μlとした。
値はピーク値または融解範囲であり、得られた値は、この分析法に通常付随する実験的不確定性を伴っている。
基本手順
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)およびモディファイアーを送達するためのFCM−1200複式ポンプ流体制御モジュール、CTC Analytics自動液体サンプラー、室温〜80℃のカラム加熱用TCM−20000熱制御モジュールを備えるBerger instrument製のAnalytical SFCシステムを使用して実施した。最大400バールに耐える高圧フローセルを装着したAgilent 1100 UVフォトダイオードアレイ検出器を使用した。カラムからの流れを分割して、MSスペクトロメーターに送った。MS検出器は大気圧イオン化源で構成された。WatersZQ質量分光光度計に関するイオン化パラメーターは次のとおりである:コロナ:9μa、イオン化源温度:140℃、コーン:30V、プローブ温度450℃、抽出器3V、脱溶媒ガス400L/時間、コーンガス70L/時間。ネブライザーガスとして窒素を使用した。データ収集を、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行った。
基本手順に加えて:SFCでのキラル分離を、CHIRALCEL OD−H DAICELカラム(5μm、4.6×250mm)上で、3.0ml/分の流速を用いて、35℃で実施した。移動相は、70%CO2、30%iPrOH(+0.3%iPrNH2)とし、定組成方式で7分保持する。
旋光度は、ナトリウムランプを装着したPerkin−Elmer 341旋光計で測定し、以下のように報告した:[α]°(λ、c g/100ml、溶媒、T℃)。
いくつかの化合物について、1H NMRスペクトルを、400MHzおよび500MHzでそれぞれ作動し、標準パルスシーケンスを用いるBruker DPX−400またはBruker AV−500分光計のいずれかで記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)から低磁場側で百万分率(ppm)にして報告する。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.55(s,3H),3.45(s,3H),3.67(dd,J=9.7,6.7Hz,1H),3.75(dd,J=9.9,4.4Hz,1H),3.89〜4.02(m,8H),4.06(d,J=4.9Hz,1H),4.98(dt,J=6.7,4.6Hz,1H),6.11(d,J=5.5Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.99(d,J=5.5Hz,1H),8.08(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),8.83(dd,J=2.1,0.7Hz,1H)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 2.54(s,3H),3.45(s,3H),3.67(dd,J=9.8,6.9Hz,1H),3.75(dd,J=9.8,4.3Hz,1H),3.87〜4.00(m,8H),4.04(br.s.,1H),4.98(dd,J=6.1,4.6Hz,1H),6.11(d,J=5.8Hz,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.99(d,J=5.5Hz,1H),8.08(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),8.83(d,J=1.4Hz,1H)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 2.55(s,3H),3.45(s,3H),3.67(dd,J=9.5,6.6Hz,1H),3.75(dd,J=9.8,4.3Hz,1H),3.88〜4.00(m,8H),4.03(br.s.,1H),4.98(dd,J=6.5,4.5Hz,1H),6.11(d,J=5.5Hz,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.99(d,J=5.5Hz,1H),8.08(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),8.83(d,J=1.7Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.71(br.s.,1H),2.45(s,3H),3.47(s,3H),3.71(dd,J=9.7,6.5Hz,1H),3.79(dd,J=9.7,4.2Hz,1H),3.90(t,J=4.9Hz,4H),4.28(t,J=4.6Hz,4H),5.01(dd,J=6.5,4.6Hz,1H),7.36(d,J=4.6Hz,1H),7.39(d,J=4.9Hz,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.80(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),8.65(d,J=1.6Hz,1H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.54(d,J=12.4Hz,2H),2.25(td,J=12.6,5.2Hz,2H),2.46(s,3H),3.72〜3.87(m,8H),3.91〜4.06(m,4H),5.34(s,1H),6.37(d,J=5.5Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),8.05〜8.15(m,2H),8.81(d,J=1.7Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.65(br.d,J=12.0Hz,2H),2.21(td,J=12.6,5.5Hz,2H),2.46(s,3H),3.90(dd,J=5.1,4.6Hz,4H),3.94〜4.09(m,4H),4.28(t,J=4.6Hz,4H),4.99(s,1H),7.36(d,J=4.4Hz,1H),7.39(d,J=4.6Hz,1H),7.57(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),7.83(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),8.64(dd,J=2.1,0.9Hz,1H)。
本発明において提供される化合物は、PDE10、具体的にはPDE10Aの阻害剤である。in vitroにおける、またアポモルフィン誘発性帯同症モデルを使用するin vivoにおける、式(I)によるPDE10阻害剤の作用を表4に示す。
ヒトまたはラット組換えPDE10A(hPDE10A2またはrPDE10A2)を、組換えhPDE10AまたはrPDE10Aバキュロウイルス構築物を使用して、Sf9細胞中に発現させた。感染48時間後に細胞を回収し、Ni−セファロース6FFの金属キレートクロマトグラフィーによりhPDE10AまたはrPDE10Aタンパク質を精製した。試験化合物を100%DMSOに溶解し、アッセイ中の最終濃度の100倍濃度に希釈した。希釈化合物(0.4μl)を、384ウェルプレート中で、インキュベーション緩衝液(50mM Tris pH7.8、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA)20μlに加えた。インキュベーション緩衝液中のhPDE10AまたはrPDE10A酵素10μlを加え、最終濃度が60nM cAMPおよび0.008μCi 3H−cAMPになるように基質10μlを加えて、反応を開始させた。反応物を室温で60分間インキュベートした。インキュベーション後、17.8mg/ml PDE SPA(シンチレーション近接アッセイ)ビーズからなる停止液20μlを用いて、反応を停止させた。30分間ビーズを沈降させた後、Perkin Elmer Topcountシンチレーションカウンターで放射能を測定し、結果をcpmとして表した。ブランク値については、反応物から酵素を除外し、インキュベーション緩衝液で置き換えた。化合物の代わりに最終濃度1%のDMSOを加えることにより対照値を得た。ブランク値を差し引いた対照値の%対化合物濃度のプロットに対して、最小二乗法により最良適合曲線を求めて、最大の半分を阻害する濃度(IC50)の値をこの曲線から得た。結果の概要を、以下の表4に示す。
アポモルフィン(1.0mg/kg、i.v.)誘発性帯同症(強制的嗅ぎ動作、舐め動作、咀嚼動作)について、試験化合物による1時間前の前処置に続くアポモルフィン注入後の最初の1時間にわたり、5分ごとにスコアを付けた。スコア化は次のようにした:(3)顕著、(2)中程度、(1)軽度、および(0)なし。帯同症の薬物誘発性抑制の基準は次のようにした:3のスコアが6個未満(0.16%偽陽性)、2以上のスコアが6個未満(0.0%偽陽性)、または1以上のスコアが7個未満(0.81%偽陽性)。この試験の結果を以下の表4に示す。
試験システム
血漿タンパク質結合および血液分布を、健常ヒト被験体で検討した。新鮮血を採取し、遠心分離した(約1700gで10分間、室温、Hettich Rotixa AP遠心分離機)。血液採取後4時間以内に実験を開始した。
次のスパイク溶液を使用した。
二つ組で試験する、3人の健常男性被験体由来の個々のブランク血漿試料に、化合物1aまたは化合物1bを種々の濃度で添加した(表5を参照)。血漿試料に試料1ml当たりスパイク溶液10μl(1%エタノール(v/v))を添加した。
結合していない試験化合物の割合(fu)を、透析セルの緩衝液コンパートメント中の結合していない濃度(Cu)と、タンパク質コンパートメント中の全濃度(CED)との比として算出した。遊離試験化合物のパーセントは、fu×100として算出した。
血漿タンパク質に対する化合物1aおよび化合物1bの0.1および13μg/mlにおける結合を、平衡透析法により試験した(表6)。
方法
本発明による化合物1および国際公開第2011/051342号パンフレットの化合物1の経口マイクロドーズの薬物動態を、単回投与、非盲検、並行群、無作為化の薬物動態(PK)試験により研究した。各処置群は6被験体で構成した(18〜30kg/m2(両端を含む)の間の肥満度指数(BMI)および50kg以上の体重を有する18〜55歳の間の健常男性)。被験体を無作為化して、国際公開第2011/051342号パンフレットの化合物1または化合物1(本発明による)のいずれかの処置を受けさせた。
国際公開第2011/051342号パンフレットの化合物1または本発明による化合物1の血漿濃度を測定するために、6mlの静脈血試料を指定時間に採取した。
この探索試験の場合、標本サイズは正式な統計計算に基づいたものではない。1処置当たりの被験体の数は、初期開発試験で使用される通例の標本サイズであり、PKプロファイルの評価を可能にするものと推測した。以前の試験に基づいて、末端半減期の推定値は、90%信頼度をもって、真値の71%と140%の範囲内に入ると予想した。
薬物動態学的分析は、国際公開第2011/051342号パンフレットの化合物1および本発明による化合物1の用量を投与されたすべての被験体データについて実施した。血漿濃度対時間のプロファイルを各被験体についてプロットした。平均濃度対時間のプロファイルを、計画した血液サンプリング時間に基づいて、各化合物についてプロットした。算術平均、標準偏差、CV、幾何平均、中央値、最小値、および最大値を含む記述統計を、各サンプリング時間における血漿濃度ならびに国際公開第2011/051342号パンフレットの化合物1および本発明による化合物1のすべてのPKパラメーターについて算出した。
二相性の濃度時間曲線が観察された。吸収は迅速であり、個々のtmaxは0.5〜1時間の範囲であった。
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式(I)の最終化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物および立体化学的異性体形態に関するものである。
1.錠剤
有効成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
滑石 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプンを加えて200mgにする
水性懸濁剤は、各1ミリリットルに、活性化合物の1つを1〜5mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム50mg、安息香酸ナトリウム1mg、ソルビトール500mgを含有し、水で1mlになるように経口投与用に調製する。
非経口組成物は、水中10容量%のプロピレングリコール中で、本発明の有効成分1.5重量%を撹拌することにより調製する。
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水を加えて100gにする
本願発明は、以下の態様を包含し得る。
[1]
式(I)の化合物
もしくはその立体異性形態
[式中、
R 1 はHであり、かつR 2 は
であるか;またはR 1 およびR 2 は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合して、
式
の基を形成し;
ビシクル
は、式a)
のビシクルであるか、または式b)
のビシクルである]、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[2]
式(I’)
を有する上記[1]に記載の化合物もしくはその立体異性形態、またはその塩もしくは溶媒和物。
[3]
式(I’’)
を有する上記[1]に記載の化合物もしくはその立体異性形態、またはその塩もしくは溶媒和物。
[4]
からなる群から選択される、上記[1]に記載の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[5]
旋光度[α]=−44.7°(589nm、c 0.5g/100mL、DMF、20℃)を有する
;または旋光度[α]=+40.8°(589nm、c 0.5g/100mL、DMF、20℃)を有する
から選択される、上記[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[6]
治療有効量の上記[1]〜[5]のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
[7]
薬剤として使用するための、上記[1]〜[5]のいずれか一項に記載の化合物または上記[6]に記載の医薬組成物。
[8]
精神病性の障害および病態、不安障害、運動障害、薬物乱用、気分障害、神経変性障害、認知障害、疼痛、自閉性障害の群から選択される中枢神経系障害;ならびに代謝障害の治療または予防に使用するための、上記[1]〜[5]のいずれか一項に記載の化合物または上記[6]に記載の医薬組成物。
[9]
前記精神病性の障害および病態が、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性情動障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、妄想型人格障害、および統合失調型人格障害の群から選択され;
前記不安障害が、パニック障害、広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、および全般性不安障害の群から選択され;
前記運動障害が、ハンチントン病、ジスキネジア、パーキンソン病、下肢不安症候群、本態性振戦、トゥーレット症候群、および他のチック障害の群から選択され;
前記物質関連の障害が、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール禁断症状、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状、コカイン依存症、コカイン禁断症状、ニコチン依存症、ニコチン禁断症状、オピオイド依存症、およびオピオイド禁断症状の群から選択され;
前記気分障害が、鬱病、躁病、双極性障害I、双極性障害II、気分循環性障害、気分変調性障害、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、および物質誘発性気分障害の群から選択され;
前記神経変性障害が、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、エイズ関連認知症、または前頭側頭認知症の群から選択され;
前記認知障害が、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、HIV疾患による認知症、頭蓋内腫瘍、脳外傷、または頭部外傷による認知症、脳卒中による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、レビー小体病による認知症、物質誘発性持続性認知症、複数の病因による認知症、他に記載されていない認知症、軽度認知障害、加齢性認知障害、老化現象、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動障害(ADHD)、およびダウン症候群の群から選択され;
疼痛が、急性および慢性状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、および外傷後疼痛を含み、
前記代謝障害が、I型糖尿病、II型糖尿病、X症候群、耐糖能異常、空腹時血糖、妊娠性糖尿病、若年成人発症型糖尿病(MODY)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、関連糖尿病性脂質異常症、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、およびインスリン抵抗性の群から選択される、
上記[8]に記載の化合物または医薬組成物。
[10]
上記[8]または[9]に挙げられた病態の治療または予防に使用するための追加の医薬品と組み合わせた、上記[1]〜[5]のいずれか一項に記載の化合物。
[11]
薬学的に許容される担体が、治療有効量の上記[1]〜[5]のいずれか一項に定義される化合物と徹底的に混合されることを特徴とする、上記[6]に定義される医薬組成物を調製するための方法。
[12]
(a)上記[1]〜[5]のいずれか一項に定義される化合物;および
(b)追加の医薬品
を、上記[8]または[9]に挙げられた病態の治療または予防に同時に、別個に、または逐次的に使用するための組合せ調製物として含む製品。
[13]
R 1 およびR 2 が上記[1]〜[5]のいずれか一項に定義されるものである、上記[1]〜[5]のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、式(II)の化合物[式中、ハロはブロモまたはヨードを表す]を、ボロン酸または式(III)の化合物[式中、R 3 およびR 4 は、それぞれ独立して水素またはC 1〜4 アルキルから選択することができるか、または互いに結合して、式−CH 2 −CH 2 −、−CH 2 −CH 2 −CH 2 −、もしくは−C(CH 3 ) 2 C(CH 3 ) 2 −の二価基を形成することができる]と、適切な触媒および適切な塩基の存在下、適切な不活性溶媒中で、加熱下にて反応させる工程
を含む方法。
[14]
精神病性の障害および病態、不安障害、運動障害、薬物乱用、気分障害、神経変性障害、認知障害、疼痛、自閉性障害の群から選択される中枢神経系障害;または代謝障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の上記[1]〜[5]のいずれか一項に記載の化合物または治療有効量の上記[6]に記載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法。
[15]
前記精神病性の障害および病態が、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性情動障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、妄想型人格障害、および統合失調型人格障害の群から選択され;
前記不安障害が、パニック障害、広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、および全般性不安障害の群から選択され;
前記運動障害が、ハンチントン病、ジスキネジア、パーキンソン病、下肢不安症候群、本態性振戦、トゥーレット症候群、および他のチック障害の群から選択され;
前記物質関連の障害が、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール禁断症状、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状、コカイン依存症、コカイン禁断症状、ニコチン依存症、ニコチン禁断症状、オピオイド依存症、およびオピオイド禁断症状の群から選択され;
前記気分障害が、鬱病、躁病、双極性障害I、双極性障害II、気分循環性障害、気分変調性障害、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、および物質誘発性気分障害の群から選択され;
前記神経変性障害が、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、エイズ関連認知症、または前頭側頭認知症の群から選択され;
前記認知障害が、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、HIV疾患による認知症、頭蓋内腫瘍、脳外傷、または頭部外傷による認知症、脳卒中による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、レビー小体病による認知症、物質誘発性持続性認知症、複数の病因による認知症、他に記載されていない認知症、軽度認知障害、加齢性認知障害、老化現象、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動障害(ADHD)、およびダウン症候群の群から選択され;
疼痛が、急性および慢性状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、および外傷後疼痛を含み、
前記代謝障害が、I型糖尿病、II型糖尿病、X症候群、耐糖能異常、空腹時血糖、妊娠性糖尿病、若年成人発症型糖尿病(MODY)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、関連糖尿病性脂質異常症、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、およびインスリン抵抗性の群から選択される、
上記[14]に記載の方法。
Claims (17)
- 式(I)の化合物
もしくはその立体異性形態
[式中、
R1はHであり、かつR2は
であるか;またはR1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合して、
式
の基を形成し;
ビシクル
は、式a)
のビシクルであるか、または式b)
のビシクルである]、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式(I’)
を有する請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性形態、またはその塩もしくは溶媒和物。 - 式(I’’)
を有する請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性形態、またはその塩もしくは溶媒和物。 -
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 旋光度[α]=−44.7°(589nm、c 0.5g/100mL、DMF、20℃)を有する
;または旋光度[α]=+40.8°(589nm、c 0.5g/100mL、DMF、20℃)を有する
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 治療有効量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項6に記載の医薬組成物。
- 精神病性の障害および病態、不安障害、運動障害、薬物乱用、気分障害、神経変性障害、認知障害、疼痛、自閉性障害の群から選択される中枢神経系障害;ならびに代謝障害の治療または予防に使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記精神病性の障害および病態が、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性情動障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、妄想型人格障害、および統合失調型人格障害の群から選択され;
前記不安障害が、パニック障害、広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、および全般性不安障害の群から選択され;
前記運動障害が、ハンチントン病、ジスキネジア、パーキンソン病、下肢不安症候群、本態性振戦、トゥーレット症候群、および他のチック障害の群から選択され;
前記物質関連の障害が、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール禁断症状、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状、コカイン依存症、コカイン禁断症状、ニコチン依存症、ニコチン禁断症状、オピオイド依存症、およびオピオイド禁断症状の群から選択され;
前記気分障害が、鬱病、躁病、双極性障害I、双極性障害II、気分循環性障害、気分変調性障害、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、および物質誘発性気分障害の群から選択され;
前記神経変性障害が、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、エイズ関連認知症、または前頭側頭認知症の群から選択され;
前記認知障害が、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、HIV疾患による認知症、頭蓋内腫瘍、脳外傷、または頭部外傷による認知症、脳卒中による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、レビー小体病による認知症、物質誘発性持続性認知症、複数の病因による認知症、他に記載されていない認知症、軽度認知障害、加齢性認知障害、老化現象、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動障害(ADHD)、およびダウン症候群の群から選択され;
疼痛が、急性および慢性状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、および外傷後疼痛を含み、
前記代謝障害が、I型糖尿病、II型糖尿病、X症候群、耐糖能異常、空腹時血糖、妊娠性糖尿病、若年成人発症型糖尿病(MODY)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、関連糖尿病性脂質異常症、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、およびインスリン抵抗性の群から選択される、
請求項8に記載の化合物または医薬組成物。 - 請求項8または9に挙げられた病態の治療または予防に使用するための追加の医薬品と組み合わせた、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体が、治療有効量の請求項1〜5のいずれか一項に定義される化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と徹底的に混合されることを特徴とする、請求項6に定義される医薬組成物を調製するための方法。
- (a)請求項1〜5のいずれか一項に定義される化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物;および
(b)追加の医薬品
を、請求項8または9に挙げられた病態の治療または予防に同時に、別個に、または逐次的に使用するための組合せ調製物として含む製品。 - R1およびR2が請求項1〜5のいずれか一項に定義されるものである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、式(II)の化合物[式中、ハロはブロモまたはヨードを表す]を、ボロン酸または式(III)の化合物[式中、R3およびR4は、それぞれ独立して水素またはC1〜4アルキルから選択することができるか、または互いに結合して、式−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、もしくは−C(CH3)2C(CH3)2−の二価基を形成することができる]と、適切な触媒および適切な塩基の存在下、適切な不活性溶媒中で、加熱下にて反応させる工程
を含む方法。 - 精神病性の障害および病態、不安障害、運動障害、薬物乱用、気分障害、神経変性障害、認知障害、疼痛、自閉性障害の群から選択される中枢神経系障害;または代謝障害を治療または予防するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
- 前記精神病性の障害および病態が、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性情動障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、妄想型人格障害、および統合失調型人格障害の群から選択され;
前記不安障害が、パニック障害、広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、および全般性不安障害の群から選択され;
前記運動障害が、ハンチントン病、ジスキネジア、パーキンソン病、下肢不安症候群、本態性振戦、トゥーレット症候群、および他のチック障害の群から選択され;
前記物質関連の障害が、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール禁断症状、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状、コカイン依存症、コカイン禁断症状、ニコチン依存症、ニコチン禁断症状、オピオイド依存症、およびオピオイド禁断症状の群から選択され;
前記気分障害が、鬱病、躁病、双極性障害I、双極性障害II、気分循環性障害、気分変調性障害、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、および物質誘発性気分障害の群から選択され;
前記神経変性障害が、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、エイズ関連認知症、または前頭側頭認知症の群から選択され;
前記認知障害が、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、HIV疾患による認知症、頭蓋内腫瘍、脳外傷、または頭部外傷による認知症、脳卒中による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、レビー小体病による認知症、物質誘発性持続性認知症、複数の病因による認知症、他に記載されていない認知症、軽度認知障害、加齢性認知障害、老化現象、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動障害(ADHD)、およびダウン症候群の群から選択され;
疼痛が、急性および慢性状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、および外傷後疼痛を含み、
前記代謝障害が、I型糖尿病、II型糖尿病、X症候群、耐糖能異常、空腹時血糖、妊娠性糖尿病、若年成人発症型糖尿病(MODY)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、関連糖尿病性脂質異常症、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、およびインスリン抵抗性の群から選択される、
請求項14に記載の医薬組成物。 - 統合失調症を治療または予防するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
- ハンチントン病を治療または予防するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
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