CN104411314A - 磷酸二酯酶10的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的咪唑并[1,2-b]哒嗪和咪唑并[1,2-a]-吡嗪衍生物，其为磷酸二酯酶10(PDE10)抑制剂并且其可用于治疗或预防其中涉及该PDE10酶的神经、精神及代谢性障碍。本发明还针对包含此类化合物的药物组合物，针对制备此类化合物和组合物的方法，针对此类化合物或药物组合物用于预防或治疗神经、精神及代谢性障碍及疾病的用途。

Description

磷酸二酯酶10的抑制剂
发明领域
本发明涉及新颖的咪唑并[1,2-b]哒嗪和咪唑并[1,2-a]-吡嗪衍生物，其为磷酸二酯酶10(PDE10)抑制剂并且其可用于治疗或预防其中涉及该PDE10酶的神经、精神及代谢性障碍。本发明还针对包含此类化合物的药物组合物，针对制备此类化合物和组合物的方法，针对此类化合物或药物组合物用于预防或治疗神经、精神及代谢性障碍及疾病的用途。
背景技术
磷酸二酯酶(PDE)是由21个基因编码的酶家族并且根据结构和功能特征细分为11个不同的家族。这些酶代谢性地使广泛出现的细胞内第二信使失去活性，这些第二信使有3',5'-环腺苷单磷酸(cAMP)和3',5'-环鸟苷单磷酸(cGMP)。这两种信使调节多种多样的生物过程，包括促炎症介质产生和活动，离子通道功能、肌肉收缩、学习、分化、细胞凋亡、脂肪生成、糖原分解，和葡糖异生。它们通过活化蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)来完成这些，进而使多种多样的物质磷酸化，这些物质包括调节无数生理反应的转录因子和离子通道。在神经元中，这包括cAMP和cGMP-依赖性激酶的活化以及随后蛋白质的磷酸化，这些蛋白质的磷酸化涉及突触传递连同神经元分化和存活的急性调节。cAMP和cGMP的细胞内浓度严格受到环化酶生物合成速率以及PDE降解速率的调节。PDE是通过3'-酯键的催化水解作用使cAMP和cGMP失去活性的水解酶，形成了5'-单磷酸(方案A)。
方案A
在底物特异性的基础上，PDE家族可以被分为三组：i)cAMP-特异性PDE，包括PDE4、7和8；ii)cGMP-选择性酶PDE5、6和9；以及iii)双底物PDE，PDE1、2和3，以及PDE10和11。
此外，PDE在有机体中差别性地表达，包括中枢神经系统。因此不同的PDE同工酶可以具有不同的生理学功能。选择性地抑制PDE家族或同工酶的化合物可以显示特殊的治疗活性，更小的副作用，或者两者兼有。
磷酸二酯酶10A(PDE10A)的发现报道于1999年。在所有11个已知的PDE家族中，PDE10仅在脑和睾丸中具有伴随高表达的最受限制分布。
在脑中，PDE10A mRNA和蛋白质在大多数的纹状体中棘神经元(MSN)中高表达。PDE10A在脑中的这种独特分布，连同它增加的药理学特征，表明PDE10A抑制剂用于治疗像精神分裂症的神经学障碍和精神病学障碍的潜在用途。
在基底节中，MSN构成皮质谷氨酸能及中脑多巴胺能输入的接收及整合的主要部位，并形成关键输出途径，其帮助分辨及作用在相关与不相关的认知及运动模式。
MSN是在两种不同途径之间均匀分布的GABA能投射神经元。纹状体黑质MSN(在直接途径中)表达D1多巴胺受体及神经肽强啡肽与P物质；纹状体苍白球MSN(在间接途径中)表达D2多巴胺受体及神经肽脑啡肽。D1多巴胺受体是阳性偶合至cAMP生产，而D2多巴胺受体是阴性偶合至cAMP生产。这些途径影响细胞外多巴胺的浓度并调节运动及行为反应。
PDE10抑制剂与精神分裂症
由于PDE10在MSN中的主要定位，对于PDE10抑制剂的大部分研究已经集中在精神病的临床前模型。
根据在基因敲除小鼠上进行的研究，将PDE10对纹状体基因表达的抑制效应与D1激动剂及D2拮抗剂的诱发效应进行比较。
精神分裂症是一种严重且慢性的精神病，其影响大约1％的人口。临床症状在生命的相对早期阶段中明显，通常出现在青春期或成年早期。精神分裂症的症状通常分成描述为阳性的那些症状，包括幻觉、妄想及混乱的思想；以及称为阴性的那些症状，包括社交退缩、感情减弱、语言贫乏及无法体验快乐。此外，精神分裂症患者患有认知障碍，例如受损的注意力及记忆力。此疾病的病因仍然未知，但是异常的神经递质作用已被假定是精神分裂症症状的基本原因。多巴胺能假说是最常被考虑的一种，其中认为多巴胺传输的过度活性是造成在精神分裂症患者观察到的阳性症状的原因。
目前市售的抗精神病药的功效与其阻断D2多巴胺受体的能力相关。急性及慢性给予抗精神病药例如氟哌啶醇对于纹状基因表达具有特征性效应。PDE10A的抑制也被观察到产生类似于氟哌啶醇显现的纹状基因表达的改变。
非典型的抗精神病药，例如氯氮平、奥氮平、利培酮及帕潘立酮显示锥体外系副作用(EPS)及与急性和长期D2受体阻断相关的迟发性运动障碍的更加有益的特征。然而，对于研发具有扩展的治疗特征及较少副作用的新颖的抗精神病药仍存在需要，例如通过使用除多巴胺D2受体阻断以外的方法。
因此，PDE10抑制剂可以具有与目前抗精神病药相似的药理学特征，这些抗精神病药主要治疗精神分裂症的阳性症状，但是PDE10抑制剂还具有改进精神分裂症的阴性和认知症状的潜力，同时缺乏例如EPS或催乳素释放的非靶标相关的、通常伴随当前有效的抗精神病药观察到的副作用。
由于可以使用PDE10抑制剂提高表达PDE10酶的细胞(例如包括基底节的神经元)中cAMP和/或cGMP的水平，那么PDE10抑制剂可以用于治疗精神分裂症和另外地如在此描述的多种病症，例如帕金森氏病、亨廷顿病、癖嗜和抑郁症。PDE10抑制剂也可以用于其他病症，例如肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、双相性精神障碍、强迫性障碍和疼痛。
PDE10A在认知模型中的抑制及对抗精神分裂症的阴性症状的功效也已经通过最近报道的体内研究所表明，其中这一机制已经与社交接近/社交回避测定中增加的社交性、强迫游泳测试中慢性MK-801处理的逆转效应、小鼠中的社交气味识别的增强以及大鼠中的改进的新颖物体识别相关联。
背景技术
公开于2011年5月5日的WO 2011/051342披露了咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物及其作为磷酸二酯酶10抑制剂的活性。
公开于2011年9月15日的WO 2011/110545披露了咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物及其作为磷酸二酯酶10抑制剂的活性。
发明说明
本发明的目的是提供为PDE10抑制剂的、新颖的羟基取代的化合物。
因此，在一个方面中，本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物
或其一种立体异构形式，其中
R1是H并且R2是
或其中R1和R2连同它们附接至其上的碳原子一起形成一个具有以下化学式的基团
并且
二环
是一个具有化学式a)或化学式b)的二环；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及一种药物组合物，包含治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种药学上可接受的载体或赋形剂。
另外，本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用作药剂，并且涉及一种具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗或预防神经、精神或代谢性障碍及疾病中使用。
另外，本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种另外的药学试剂组合用于在治疗或预防神经、精神或代谢性障碍及疾病中使用的用途。
此外，本发明涉及一种用于制备根据本发明的药物组合物的方法，其特征在于将一种药学上可接受的载体与治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物紧密地混合。
本发明还涉及一种包含具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及另一种药物试剂的产品，该产品为一种用于在治疗或预防神经、精神或代谢性障碍及疾病中同时、单独或连续使用的组合制剂。
发明详细说明
本发明的化合物的化学名称是根据由化学文摘服务社(CAS)认同的命名法法则、使用先进化学开发公司(Advanced Chemical Development,Inc.)软件(ACD/产物命名版本(Name product version)10.01；Build 15494，2006年12月1日)而产生的。
定义
除非另行说明，如在此单独使用或作为另一个基团的部分而使用的术语“C1-4烷基”定义了一个具有从1个至4个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1,1-二甲基乙基以及类似基团。
如在此单独使用或作为另一个基团的部分而使用的术语“卤素(halogen或halo)”是指氟、氯、溴或碘，其中优选的是氟或氯。
如在此使用的术语“受试者”是指是或已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选地是哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人类)，更优选地人类。
如在此使用的术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂的引发组织系统(动物或人类)的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为一名研究者、兽医、医药医生或其他临床医生所寻求，包括所治疗的疾病或病症的症状的减轻或逆转。
如在此使用，术语“组合物”旨在包括含有特定量的特定组分的产品以及由特定量的特定组分的组合直接或间接得到的任何产品。
如在此使用，术语“治疗”旨在是指所有可减缓、中断、阻止或停止疾病进展的过程，但不一定指所有症状的全部消除。
术语“本发明的化合物”定义了具有化学式(I)的化合物、其立体异构形式以及盐和溶剂化物。
对于用于医学中来说，本发明的化合物的盐是指无毒性“药学上可接受的盐”。然而，其他盐可以适用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。化合物的适合的药学上可接受的盐包括可以例如通过将化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成的酸加成盐，该药学上可接受的酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
相反地，所述盐形式可以通过用适当碱处理而转化为游离碱形式。
此外，在本发明的化合物携带酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；以及与适合的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
在药学上可接受的盐的制备中可以使用的代表性的酸包括但不限于以下这些：乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、p-甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、以及十一碳烯酸。
可以用于制备药学上可接受的盐的代表性碱包括但不限于以下各项：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苯乍生、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基-氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、缓血酸胺以及氢氧化锌。
相反地，所述盐形式可以通过用适当酸处理而转化为游离酸形式。
术语溶剂化物包括具有化学式(I)的化合物能够形成的其溶剂加成形式以及盐。这些溶剂加成形式的实例是例如水合物、醇化物等。
在本申请的框架中，元素，尤其当关于根据具有化学式(I)的化合物提及时，包括这种元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地产生的，具有天然丰度或呈同位素富集的形式。具有化学式(I)的放射性标记化合物可以包括一种选自以下各项的组的放射性同位素：3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。优选地，该放射性同位素选自以下各项的组：3H、11C以及18F。
如在此定义的具有化学式(I)的化合物，其中R1是H并且R2是在此称为具有化学式(I’)的化合物，具有一个如下所示的不对称碳原子，其中该不对称碳原子由一个*标识：
因此，如在此定义的具有化学式(I)的化合物，其中R1是H并且R2是在此称为具有化学式(I’)的化合物，可以形成两种不同的对映异构体，即彼此为不可重叠的镜像的立体异构体，并且可以作为纯的对映异构体或作为其混合物而存在。
因此，“具有化学式(I)的化合物”的定义包括作为纯的对映异构体或作为两种对映异构体的混合物的、具有化学式(I)的化合物的对映异构体。根据本发明的一种特定混合物是这对对映异构体的1:1混合物，还称为外消旋体或外消旋混合物。
绝对构型根据坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)系统来规定。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的拆分化合物可根据它们旋转平面偏振光的方向以(+)或(-)来指定。当鉴定一种特定的对映异构体时，这意味着所述对映异构体基本上无其他对映异构体，即与其他对映异构体的关联小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别是小于2％并且最优选地小于1％。
因此，当一种具有化学式(I)的化合物例如规定为(R)时，这意味着该化合物基本上无(S)对映异构体；当一种具有化学式(I)的化合物例如规定为(+)时，这意味着该化合物基本上无(-)对映异构体。
具有化学式(I)的化合物以及在其制备中使用的中间体的绝对立体化学构型可以由本领域的普通技术人员使用已知的方法(例如像，X射线衍射)确定。
如在此使用，除非另外指明，符号“RS”表示一种外消旋混合物；尽管该化合物本身已经作为单一的立体异构体被分离并且是对映异构体纯的，但是当绝对立体化学未确定时，使用符号“*R”或“*S”。
因此，在一个具体实施例中，本发明涉及一种具有化学式(I’)的化合物
或其一种立体异构形式，其中
二环
是一个具有化学式a)或化学式b)的二环；或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
因此，在一个进一步具体的实施例中，本发明涉及一种具有化学式(I’)的化合物，该化合物选自如下定义的具有化学式(I’-a)和(I’-b)的化合物：
或其一种立体异构形式，或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及一种具有化学式(I’-a)的化合物，该化合物处于基本纯的对映异构体(+)-(I’-a)的形式([α]20 D＝+40.8°(c＝0.5，DMF))或处于基本纯的对映异构体(-)-(I’-a)的形式([α]20 D＝-44.7°(c＝0.5，DMF))，或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。用于每种对映异构体的替代符号是
*R-(I’-a)或*S-(I’-a)
具有旋光度[α]＝-44.7°(589nm，c 0.5g/100mL，DMF，20℃)；或
具有旋光度[α]＝+40.8°(589nm，c 0.5g/100mL，DMF，20℃)。
根据一个另外的实施例，本发明涉及一种如在此定义的、具有化学式(I)的化合物，其中R1和R2与它们附接至其上的碳原子一起形成一个具有化学式的基团，在此称为具有化学式(I”)的化合物，由以下表示
其中二环
是一个具有化学式a)或化学式b)的二环，或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
因此，在一个进一步具体的实施例中，本发明涉及一种具有化学式(I”)的化合物，该化合物选自如下定义的、具有化学式(I”-a)和(I”-b)的化合物：
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
制备
本发明的这些化合物通常可以通过一系列步骤进行制备，这些步骤中的每个都是技术人员已知的。具体地，这些化合物可以根据以下合成方法进行制备。
在适当情况下，具有化学式(I)的化合物可以按对映异构体的外消旋混合物形式合成，这些对映异构体可以按照领域已知的拆分程序彼此分离。具有化学式(I)的外消旋化合物可以通过与一种适合的手性酸反应而转化为相对应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式接着可以例如通过选择性或分步结晶而分离，并且对映异构体通过碱由其释放。分离具有化学式(I)的化合物的对映异构形式的替代性方式涉及使用一种手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。
实验程序1
根据化学式(I)的最终化合物可以通过铃木偶联(Suzuki coupling)制备，通过一种具有化学式(II)的中间体化合物(其中卤素表示溴或碘)与一种硼酸或具有化学式(III)的硼酸酯(其中R3和R4可以各自独立地选自氢或C1-4烷基，或可以一起形成例如一个具有化学式–CH2–CH2–、–CH2–CH2–CH2–或–C(CH3)2C(CH3)2–的二价基团)在一种适合的催化剂(如四(三苯基-膦)钯(0))的存在下，在一种适合的碱(如碳酸钠)的存在下，在一种适合的惰性溶剂(如1,4-二噁烷和水的混合物)中，在适合的反应条件下(如在便利温度下加热，通过常规加热或在微波辐射下)反应一段时间，以保证反应完全。
反应方案1
实验程序1a
根据化学式(I)的最终化合物，其中取代基–CR1R2(OH)是
特此称为具有化学式(I’)的化合物，可以根据实验程序1下描述的通用程序制备，其中具有化学式(III)的化合物具有化学式(IIIa)，其中R3和R4是如以上针对具有化学式(III)的化合物定义的。
反应方案1a
实验程序1b
根据化学式(I)的最终化合物，其中取代基–CR1R2(OH)是
特此称为具有化学式(I”)的化合物，可以根据实验程序1下描述的通用程序制备，其中具有化学式(III)的化合物具有化学式(IIIb)，其中R3和R4是如以上针对具有化学式(III)的化合物定义的。
反应方案1b
实验程序2a
根据化学式(II)的中间体化合物，其中
是一个具有化学式a)的二环，在此称为(IIa)，可以根据描述于WO 2011/051342中、示于以下反应方案(2a)中的反应步骤制备
反应方案2a
A：溴化
B：与2-氯丙酮反应
C：与吗啉反应
D：脱卤
E：卤化
以上反应方案(2a)中的具有化学式(II)的化合物可以经由一个五步(步骤A-E)程序制备自可商购的材料。
在步骤E中，具有化学式(IIa)的化合物可以通过使一种具有化学式A4的中间体与N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺在一种适合的惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，在一种适合的酸性催化剂(例如乙酸)的存在下，在适合的反应条件下(例如便利温度，典型地在-10℃与40℃之间变化)进行反应而制备。步骤E的一个具体实例在下文针对中间体A5的合成中进行了描述。
实验程序2b
根据化学式(II)的中间体化合物，其中
是一个具有化学式b)的二环，在此称为(IIb)，可以根据描述于WO 2011/110545中、示于以下反应方案(2b)中的反应步骤制备
反应方案2b
F：与2-氯丙酮反应
G：卤化
H：与吗啉反应
以上反应方案(2b)中的具有化学式(IIb)的化合物可以经由一个三步(步骤F-H)程序制备自可商购的材料。
可以在如详细描述于WO 2011/051342中的反应条件下进行步骤F-H。在步骤G中，使8-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪与N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺在一种适合的惰性溶剂(例如DCM)中，在适合的反应条件下(例如便利温度，典型地在-10℃与60℃之间变化)反应一段时间，以保证反应完全。可以通过使一种具有化学式(IV)的化合物与吗啉在一种适合的惰性溶剂(例如CH3CN)中，在适合的反应条件下(如在便利温度下加热，通过常规加热或在微波辐射下)反应一段时间，以保证反应完全来进行步骤H。步骤H的一个具体实例在下文针对中间体A8的合成中进行了描述。
实验程序3
根据化学式(IIIa)的中间体化合物可以根据在以下反应方案(3)中示出的反应步骤来制备
反应方案3
J：酮形成
K：酮还原
L：硼酸或硼酸酯形成
以上反应方案(3)中的具有化学式(IIIa)的化合物，其中R3和R4可以是氢或C1-4烷基，或可以一起形成例如一个具有化学式–CH2–CH2–、–CH2–CH2–CH2–或–C(CH3)2C(CH3)2–的二价基团，可以经由一个下文描述的三步(步骤J、K、L)程序制备自可商购的材料。
在步骤J中，可以通过使一种具有化学式(V)的化合物与一种适合的试剂(如衍生自5-溴-2-碘-吡啶的格氏试剂)和例如一种C1-4烷基卤化镁试剂(例如像异丙基氯化镁)在技术人员已知的反应条件下(例如在THF中，在0℃下，在惰性气氛下)反应来制备具有化学式A10的化合物。具有化学式(V)的化合物，其中R5可以选自例如任选取代的–O-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)(OC1-4烷基)、-O-芳基并且与(C＝O)基团一起形成一种活化的羰基化合物(例如像一种酯或酰胺，例如像一种韦瑞伯(Weinreb)酰胺)，可以是商业上获得的或可以根据技术人员已知的反应条件(如下面在中间体A9的合成中描述的那些)制备。
在步骤K中，可以通过使一种具有化学式A10的中间体与一种还原剂(例如硼氢化钠)在一种适合的惰性溶剂(例如甲醇)中，在适合的反应条件下(例如便利温度，典型地在-10℃与25℃之间变化)反应来制备具有化学式A11的化合物。步骤K的一个具体实例在下文针对中间体A11的合成中进行了描述。
在步骤L中，可以通过使一种具有化学式A11的中间体与一种适当的三-C1-4烷基硼酸酯(例如三异丙酯硼酸酯)在一种适合的碱(例如正丁基锂)的存在下，在一种适合的惰性溶剂(例如Et2O)中，在适合的反应条件下(例如便利温度，典型地在-78℃与25℃之间变化)反应来制备具有化学式(IIIa)的化合物；可替代地，可以通过使一种具有化学式A8的中间体与一种适当的二噁硼烷衍生物(例如像4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二噁硼烷)在一种适合的碱(例如乙酸钾)的存在下，在一种适合的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在一种钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))的存在下，在适合的反应条件下(例如从60℃至100℃变化的便利温度)反应来制备具有化学式(IIIa)的化合物。步骤L的一个具体实例在下文针对中间体A12的合成中进行了描述。
实验程序4
根据化学式(IIIb)的中间体化合物可以根据在以下反应方案(4)中示出的反应步骤来制备
反应方案4
M：硼酸或硼酸酯形成
以上反应方案(4)中的具有化学式(IIIb)的化合物，其中R3和R4可以是氢或C1-4烷基，或可以一起形成例如一个具有化学式–CH2–CH2–、–CH2–CH2–CH2–或–C(CH3)2C(CH3)2–的二价基团，可以经由一个下文描述的一步程序制备自可商购的材料。
在步骤M中，可以通过使一种具有化学式A13的中间体与一种适当的三-C1-4烷基硼酸酯(例如三异丙酯硼酸酯)在一种适合的碱(例如正丁基锂)的存在下，在一种适合的惰性溶剂(例如Et2O)中，在适合的反应条件下(例如便利温度，典型地在-78℃与25℃之间变化)反应来制备具有化学式(IIIb)的化合物；可替代地，可以通过使一种具有化学式A13的中间体与一种适当的二噁硼烷衍生物(例如像4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二噁硼烷)在一种适合的碱(例如乙酸钾)的存在下，在一种适合的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在一种钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))的存在下，在适合的反应条件下(例如从60℃至100℃变化的便利温度)反应来制备具有化学式(IIIb)的化合物。步骤L的一个具体实例在下文针对中间体A14的合成中进行了描述。
具有化学式A13的化合物[CAS 1206912-74-4]及其硼酸[CAS 1207759-01-0]在本领域中是已知的。在下文描述了通过2,5-二溴吡啶与四氢-4H-吡喃-4-酮的反应合成A13的示例性程序。
实验程序5a
由上文断定，具有化学式(I)的具体化合物，其中
取代基–CR1R2(OH)是
并且是一个具有化学式a)的二环，在此称为(I’-a)，可以通过使一种具有化学式(IIa)的化合物与一种具有化学式(IIIa)的化合物在描述于上文实验程序1中的反应条件下反应来制备。
反应方案5a
实验程序5b
同样地，具有化学式(I)的化合物，其中取代基–CR1R2(OH)是
并且是一个具有化学式b)的二环，在此称为(I’-b)，可以通过使一种具有化学式(IIb)的化合物与一种具有化学式(IIIa)的化合物在描述于上文实验程序1中的反应条件下反应来制备。
反应方案5b
实验程序5c
由上文断定，具有化学式(I)的具体化合物，其中取代基–CR1R2(OH)是并且是一个具有化学式a)的二环，在此称为(I”-a)，可以通过使一种具有化学式(IIa)的化合物与一种具有化学式(IIIb)的化合物在描述于上文实验程序1中的反应条件下反应来制备。
反应方案5c
实验程序5d
由上文断定，具有化学式(I)的具体化合物，其中取代基–CR1R2(OH)是并且是一个具有化学式b)的二环，在此称为(I”-b)，可以通过使一种具有化学式(IIb)的化合物与一种具有化学式(IIIb)的化合物在描述于上文实验程序1中的反应条件下反应来制备。
反应方案5d
药理学
根据本发明的化合物抑制PDE10酶活性，特别是PDE10A酶活性且因此提高表达PDE10的细胞内的cAMP或cGMP水平。因此，PDE10酶活性的抑制可以在治疗由细胞中cAMP或cGMP的量缺乏所引起的疾病中是有用的。PDE10抑制剂在将cAMP或cGMP的量提高超过正常水平而导致的治疗效果的情况中也可以是有益的。因此，PDE10抑制剂可以用于治疗末梢及中枢神经系统的障碍、心血管疾病、癌症、胃肠道疾病、内分泌或代谢性疾病及泌尿疾病。
因此，本发明涉及根据本发明的化合物作为药物的用途，以及根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物用于生产药剂的用途。本发明还涉及用于在包括人类的哺乳动物中治疗或预防特别是治疗病症中使用的根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物，其治疗或预防是通过抑制磷酸二酯酶10而影响或促进的。本发明还涉及根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物用于生产用于在包括人类的哺乳动物中治疗或预防特别是治疗病症的药剂的用途，其治疗或预防是通过抑制磷酸二酯酶10而影响或促进的。
本发明还涉及根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物用于在包括人类的哺乳动物中治疗、预防、改善、控制与磷酸二酯酶10功能异常相关的多种神经、精神及代谢性障碍，或降低罹患这些障碍的风险，其治疗或预防是通过抑制磷酸二酯酶10而影响或促进的。
本发明还涉及根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物在生产药剂中的用途，该药剂用于在包括人类的哺乳动物中治疗、预防、改善、控制与磷酸二酯酶10功能异常相关的多种神经、精神及代谢性障碍，或降低罹患这些障碍的风险，其治疗或预防是通过抑制磷酸二酯酶10而影响或促进的。
当提到本发明涉及根据本发明的化合物或组合物在生产用于例如治疗受试者，例如哺乳动物，特别是人类的药剂中的用途时，可以理解此用途在某些司法管辖权被解释为例如受试者，例如哺乳动物，特别是人类的治疗方法，该方法包括向例如对此治疗有需要的受试者给予有效量的根据本发明的化合物或组合物。
具体地，或者单独使用或者与其他药物组合使用，可以使用PDE10抑制剂治疗的适应症包括但不限于，那些被认为部分由基底节、前额皮质和海马体介导的疾病。
这些适应症包括选自以下各项的神经与精神障碍：精神障碍和病症，焦虑障碍，运动障碍，药物滥用，情绪障碍，神经退行性障碍，认知障碍，疼痛，自闭性障碍；以及代谢性障碍。
具体地，与PDE10功能异常相关的精神障碍和病症包括一种或多种以下病症或疾病：精神分裂症，例如妄想的、紊乱的、紧张性的、未分化或残余类型的精神分裂症；精神分裂样障碍；情感性分裂障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想障碍；物质诱发的精神障碍例如由酒精、安非他明、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、阿片类药物、或苯环己哌啶诱发的精神病；妄想狂类型的人格障碍；以及精神分裂类型的人格障碍。
具体地，焦虑症包括：惊恐性障碍；广场恐怖症；特殊恐惧症；社交恐惧症；强迫性障碍；创伤后应激障碍；急性应激障碍；以及广泛性焦虑症。
具体地，运动障碍包括：亨廷顿病和运动障碍；帕金森氏病；下肢不宁综合征以及自发震颤。另外，可以包括抽动秽语综合征(Tourette’ssyndrome)和其他抽动障碍。
具体地，中枢神经系统障碍是一种选自下组的物质相关障碍：酒精滥用，酒精依赖，酒精戒断，戒酒性谵妄，饮酒导致的精神障碍，安非他明依赖，安非他明戒断，可卡因依赖，可卡因戒断，尼古丁依赖，尼古丁戒断，阿片样物质依赖和阿片样物质戒断。
具体地，情绪障碍和情绪发作包括抑郁症、躁狂症和双相性精神障碍。优选地，情绪障碍选自下组：双相性精神障碍(I和II型)，循环情感性精神障碍，抑郁症，精神抑郁症，重度抑郁症，难治性抑郁症和物质诱发型情绪障碍。
具体地，神经退行性障碍包括：帕金森氏病；亨廷顿病；痴呆例如像阿尔茨海默病；多发梗塞性痴呆；艾滋病相关痴呆或额颞痴呆。该神经退行性障碍或病症包括纹状体中棘神经元反应的功能异常。
具体地，中枢神经系统障碍是一种选自下组的认知障碍：谵妄，物质诱发的持续性谵妄，痴呆，阿尔茨海默型的痴呆，血管性痴呆、归因于HIV病的痴呆，归因于颅内肿瘤、脑外伤或头部外伤的痴呆，归因于卒中的痴呆，归因于帕金森氏病的痴呆、归因于亨廷顿病的痴呆、归因于皮克病的痴呆、归因于克雅氏病的痴呆，归因于路易体病的痴呆，物质诱发的持续性痴呆，归因于多病因的痴呆，未另作规定的痴呆，轻度认知缺损，与年龄相关的认知缺损，衰老，失忆性障碍，创伤后应激障碍，智力低下，学习障碍，注意力缺陷/多动障碍(ADHD)以及唐氏综合征。
具体地，疼痛包括急性及慢性状态、严重疼痛、顽固性疼痛、神经痛以及创伤后疼痛。
具体地，该中枢神经系统障碍是自闭性障碍或自闭症。
具体地，代谢性障碍包括糖尿病特别是1型或2型糖尿病，以及相关的障碍例如肥胖。另外相关的障碍包括X综合征，葡萄糖耐量降低，空腹血糖异常，妊娠期糖尿病，青年发病的成年型糖尿病(MODY)，成人潜伏性自身免疫性糖尿病(LADA)，与糖尿病相关的血脂异常，高血糖症，高胰岛素血症，血脂异常，高三酸甘油酯血症以及胰岛素耐受性。
另外，一些癌细胞的生长被cAMP及cGMP抑制，本发明的化合物可以用于治疗癌症例如肾癌及乳癌。
优选地，精神障碍选自下组：精神分裂症、妄想性障碍、情感性分裂障碍、精神分裂样障碍以及药物诱发的精神障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是一种选自下组的人格障碍：强迫性人格障碍和分裂型人格、分裂型障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是一种选自下组的情绪障碍：双相性精神障碍(I&II)，循环情感性精神障碍，抑郁症，精神抑郁症，重度抑郁症，难治性抑郁症以及药物诱发型情绪障碍。
优选地，该中枢神经系统障碍是注意力缺陷/多动障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是一种选自下组的认知障碍：谵妄，物质诱发的持续性谵妄，痴呆，阿尔茨海默型的痴呆，血管性痴呆、归因于HIV病的痴呆，归因于头部外伤的痴呆，归因于卒中的痴呆，归因于帕金森氏病的痴呆、归因于亨廷顿病的痴呆、归因于皮克病的痴呆、归因于克雅氏病的痴呆，归因于路易体病的痴呆，物质诱发的持续性痴呆，归因于多病因的痴呆，未另作规定的痴呆，轻度认知缺损，衰老以及唐氏综合征。
其他中枢神经系统障碍包括精神分裂焦虑障碍，以及抑郁和焦虑障碍共病，特别地重度抑郁障碍与广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、或者恐慌障碍共病；应当理解的是抑郁和焦虑障碍共病也可以是指术语焦虑抑郁症、混合焦虑抑郁症、混合焦虑抑郁障碍、或者重度抑郁与焦虑症，它们在此无区别使用。
优选地，通过本发明的化合物治疗的障碍选自：精神分裂症，强迫性障碍，广泛性焦虑症，亨廷顿病，运动障碍，帕金森氏病，抑郁症，双相性精神障碍，痴呆例如阿尔茨海默病，注意力缺陷/多动障碍，药物滥用，疼痛，糖尿病以及肥胖。
以上提到的这些障碍中，焦虑症、强迫性障碍、精神分裂症、抑郁症、注意力缺陷/多动障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿病以及糖尿病的治疗是尤其重要的。
优选地，通过本发明的化合物治疗的障碍是精神分裂症，包括其阳性及阴性症状，以及认知缺陷例如注意力或记忆力受损。
目前，第四版的美国精神病学协会的《精神障碍的诊断与统计学手册》(Diagnostic&Statistical Manual ofMental Disorders)(DSM-IV)为在此描述的障碍的鉴别提供了诊断工具。本领域的普通技术人员将意识到，对于在此描述的神经和精神障碍存在替代命名、疾病分类学和分类系统，并且这些知识会随医学和科学进展一起发展。
因此，本发明还涉及用于在治疗任何一种上述疾病中使用的根据本发明的化合物。
本发明还涉及用于在治疗任何一种上述疾病中使用的根据本发明的化合物。
本发明还涉及用于治疗或预防特别是治疗任何一种上述疾病的根据本发明的化合物。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于生产用于治疗或预防任何一种上述疾病的药剂的用途。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于生产用于治疗任何一种上述疾病的药剂的用途。
本发明的化合物可以给予至哺乳动物，优选是人类，用于治疗或预防任何一种上述疾病。
鉴于根据本发明的化合物的用途，提供了一种治疗患有任何一种上述疾病的温血动物包括人类的方法，以及一种预防温血动物包括人类患有任何一种上述疾病的方法。
所述方法包括给予也就是全身或局部给予，优选口服给予，治疗有效量的根据本发明的化合物至温血动物包括人类。
因此，本发明还涉及一种治疗或预防上述障碍的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此描述的任何化合物或治疗有效量的在此描述的药物组合物。
在此描述的根据本发明的化合物可以单独使用，组合使用或与其他药学试剂组合使用，这些其他药学试剂是例如在治疗精神病中使用的其他试剂，该精神病是例如精神分裂症和双相性精神障碍、强迫性障碍、帕金森氏病、认知缺损和/或记忆丧失，这些试剂是例如，烟碱α-7激动剂和正向别构调节剂、PDE4抑制剂、其他PDE10抑制剂、钙通道阻断剂、毒蕈碱M1和M2调节剂、腺苷受体调节剂、安帕金、NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、多巴胺调节剂、血清素调节剂、大麻素调节剂以及胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、卡巴拉汀，和加兰他敏)。在此类组合中，本发明的化合物可以与一种或多种其他药物在治疗、预防、控制、改善具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式及其药学上可接受的盐和溶剂化物或其他药物对其可以具有效用的疾病或病症或减少其风险中组合利用，其中与任一药物单独使用相比，这些药物组合在一起更安全或更有效。
本领域普通技术人员将意识到，本发明的化合物的治疗有效量是足以抑制PDE10酶的量，并且这个量特别取决于疾病类型、治疗性配制品中化合物的浓度以及患者的病情而变化。通常，作为治疗剂用于治疗其中抑制PDE10酶为有益的疾病例如在此描述的障碍时，PDE10抑制剂的给予量将就事论事地由主治医生决定。
通常，适合的剂量是导致在治疗位点处的PDE10抑制剂的浓度处于0.5nM至200μM并且更常见在5nM至50μM范围内的剂量。
治疗此类疾病中的普通技术人员可以从下文提供的测试结果确定有效治疗的每日量。有效治疗的每日量将是从约0.005mg/kg至50mg/kg，特别是0.01mg/kg至50mg/kg体重，更特别是从0.01mg/kg至25mg/kg体重，优选是从约0.01mg/kg至约15mg/kg，更优选是从约0.01mg/kg至约10mg/kg，更优选是从约0.01mg/kg至约2.50mg/kg，甚至更优选是从约0.01mg/kg至约1mg/kg，更优选是从约0.05mg/kg至约1mg/kg体重并且最优选是从约0.1mg/kg至约0.5mg/kg体重。实现治疗作用所需要的根据本发明的化合物(在此也称为活性成分)的量将(当然基于个例基础)随着具体化合物、给予途径、接受者的年龄和病情以及正被治疗的具体障碍或疾病而变化。治疗方法还包括根据每天一到四次摄取之间的方案给予活性成分。在这些治疗方法中，优选在进入之前配制根据本发明的化合物。如下文所述，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易获得的成分来制备。
药物组合物
本发明还提供了用于预防或治疗其中抑制PDE10酶为有益的疾病，例如在此描述的障碍的组合物。尽管可以单独给予活性成分，但可优选的是以药物组合物形式呈递。因此，本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物包括一种药学上可接受的载体或稀释剂以及作为活性成分的、一个治疗有效量的根据本发明的化合物，特别是一种根据化学式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其立体化学异构体形式。载体或稀释剂必须在与组合物的其他成分相容的意义上是“可接受的”并且对其接受者不是有害的。
根据本发明的化合物(尤其是根据式(I)的化合物)、其药用盐、其溶剂化物及立体化学异构形式或其任何亚组或组合可以被配制成用于给药目的的各种药物形式。作为适当的组合物，可以引用通常用于全身性给药的所有组合物。
本发明的药物组合物可以通过药学领域中熟知的任何方法来制备，例如使用如真纳罗(Gennaro)等人《雷明顿药物科学》(Remington'sPharmaceutical Sciences)(第18版，马克出版公司(Mack PublishingCompany)，1990，尤其参看部分8：药物制剂和其制造(Pharmaceuticalpreparations and their Manufacture))中所述的方法。为了制备本发明的药物组合物，将一个治疗有效量的具体化合物(任选地处于盐形式)作为活性成分与药学上可接受的载体或稀释剂充分混合而组合，该载体或稀释剂取决于给药所希望的制剂形式可以采用多种形式。希望的是这些药物组合物呈单一剂型，该剂型特别适合于口服、局部(例如经由鼻喷雾剂、滴眼剂或经由乳膏、凝胶、香波等)、直肠或经皮给予，通过肠胃外注射或通过吸入例如鼻喷雾剂。例如，在制备处于口服剂型的这些组合物中，可以采用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如像悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像，水、乙二醇、油、醇以及类似物；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体，例如像淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为给予容易，所以口服给予是优选的，并且片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这些情况下采用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，该载体通常将包括至少占大部分的无菌水，但也可以包括其他成分，例如用以辅助溶解度的表面活性剂。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式制剂，这些固体形式制剂旨在使用之前不久被转化为液体形式制剂。在适于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括一种渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，所述添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进向皮肤给药和/或可以有助于制备期望的组合物。这些组合物可以按多种方式给予，例如作为经皮贴剂、作为点贴(spoton)处理、作为软膏。
为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉末包(powder packet)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮剂以及类似剂型，茶匙剂(teaspoonful)、汤匙剂(tablespoonful)及其分离式多倍剂。
既然根据本发明的化合物是可有效口服给予的化合物，那么包括用于口服给予的所述化合物的药物组合物是尤其有利的。
为了增加在药物组合物中的具有化学式(I)的化合物的溶解度和/或稳定性，有利的是采用α-、β-或γ-环糊精或它们的衍生物，特别地羟烷基取代环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺基丁基-β-环糊精。共溶剂(例如醇类)也可以改进根据本发明的化合物在药物组合物中的溶解度和/或稳定性。
给药的确切剂量和频率取决于所用的具有化学式(I)的具体化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、所治疗的具体病状、所治疗的病症的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、障碍程度和一般身体状况以及个体可以服用的如本领域的普通技术人员所熟知的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效的每日量可以取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于开处方本发明的化合物的医生的评估而减少或增加。
取决于给予模式，该药物组合物将包括按重量计从0.05％至99％，优选地按重量计从0.1％至70％，更优选地按重量计从0.1％至50％的活性成分，以及按重量计从1％至99.95％，优选地按重量计从30％至99.9％，更优选地按重量计从50％至99.9％的一种药学上可接受的载体，所有的百分数都基于该组合物的总重量。
可以与载体材料组合以生产一种单一剂型的具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量将取决于所治疗的疾病、哺乳动物种类、以及具体给予模式而变化。然而，作为一般指导，本发明的这些化合物的适合单位剂量可以，例如，优选地含有0.1mg至约1000mg之间的活性化合物。优选的单位剂量在1mg至约500mg之间。更优选的单位剂量在1mg至约300mg之间。甚至更优选的单位剂量在1mg至约100mg之间。此类单位剂量可以一天给予超过一次，例如一天2、3、4、5或6次，但是优选地每天1或2次，使得对于70kg成人而言，每次给予的总剂量范围在每kg受试者体重0.001至约15mg。优选的剂量是每次给予每kg受试者体重0.01至约1.5mg，并且此类疗法可以持续多个星期或月份，并且在一些情况中，持续多年。然而，如本领域技术人员充分理解的，将理解的是，针对任何具体患者的特定剂量水平取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性；正在被治疗的个体的年龄、体重、总体身体健康状况、性别以及饮食；给予时间及途径；排泄率；先前已经给予的其他药物；以及经历治疗的具体疾病的严重性。
典型剂量可以是一天服用一次或一天服用多次的一片1mg至约100mg的片剂或1mg至约300mg的片剂，或者一天服用一次的、并且包含比例含量较高的活性成分的一粒延时释放的胶囊或片剂。延时释放(time-release)效应可以通过在不同的pH值下溶解的胶囊材料、通过经渗透压造成的缓慢释放的胶囊、或者通过控制释放的任何其他已知手段来获得。
如本领域技术人员将理解的，在一些情况下可能有必要使用这些范围外的剂量。此外，应当注意临床医生或治疗医生结合个体患者反应将知道如何以及何时开始、中断、调节、或终止治疗。
如已经提及的，本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物包括根据本发明的化合物以及一种或多种用于作为药剂而使用或用于在治疗、预防、控制、改善具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式及其药学上可接受的盐和溶剂化物或还有其他药物对其可以具有效用的疾病或病症或减少其风险中使用的其他药物。还想到了这样的一种组合物用于生产药剂的用途以及这样的一种组合物用于生产治疗、预防、控制、改善具有化学式(I)的化合物和其立体异构形式及其药学上可接受的盐和溶剂化物或其他药物对其可以具有效用的疾病或病症或减少其风险的药剂的用途。本发明还涉及根据本发明的化合物和一种另外的药学试剂的组合。本发明还涉及用作药物的这样的一种组合。本发明还涉及一种产品，该产品包括(a)根据本发明的一种化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，以及(b)一种另外的药学试剂，该产品为一种组合制剂，用于在治疗或预防在包括人类的哺乳动物中的病症中同时、单独或连续使用，该病症的治疗或预防是通过PDE10抑制剂特别是PDE10A抑制剂的效应而影响或促进的。这样的一种组合或产品的不同药物可以与药学上可接受的载体或稀释剂一起组合在单个制剂中，或它们可以与药学上可接受的载体或稀释剂一起各自存在于单独的制剂中。
以下实例旨在说明但并非限制本发明的范围。
化学
数种用于制备本发明的化合物的方法在以下实例中进行了说明。除非另外指出，否则所有起始材料都从商业供应商获得并且不经进一步纯化即使用。
在下文中，“DCM”意指二氯甲烷，“DIPE”意指二异丙醚，“DMF”意指N,N-二甲基甲酰胺，“Et2O”意指二乙醚，“h”意指小时，“LCMS”意指液相色谱质谱法，“MeCN”意指乙腈，“MeOH”意指甲醇，“min”意指分钟，“mp”意指熔点，“MS”意指质谱法，“Pd(PPh3)4”意指四(三苯基膦)钯(0)，“RT”或“r.t.”意指室温，“sat.”意指饱和的，“SFC”意指超临界流体色谱法，“THF”意指四氢呋喃。
使用试剂级溶剂，在硅胶60F254板(默克公司(Merck))上进行薄层色谱(TLC)。使用标准技术，用硅胶进行开口柱色谱，粒度，网目＝230-400(默克公司)。使用来自默克公司的易连接柱，在来自阿尔钦仪器公司(Armen Instrument)的SPOT系统上，在不规则凝胶上进行自动快速柱色谱法，粒度15-40μm(正向一次性使用的快速柱)。
A.中间体的制备
实例A1
中间体1
在0℃下，向CH3OH(2000mL)中的3-氨基-6-氯代哒嗪([CAS 5469-69-2]，(200g，1538mmol)和NaHCO3(258g，3076mmol)的溶液中滴加Br2([CAS 7726-95-6]，369g，2308mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。
然后添加水(2000mL)并且将固体沉淀物过滤并用水洗涤。将固体在真空下干燥，以给出中间体1(260g，81.7％)。
实例A2
中间体2
将中间体1(225g，1082mmol)和氯代-2-丙酮(([CAS 78-95-5]，478g，5410mmol)添加进DMF(1500mL)中并在100℃下搅拌2h。然后，将反应混合物在减压下浓缩。添加水(2000mL)，并将该混合物用CH2Cl2(3x 2000mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂在减压下蒸发，以产生250g的中间体2，将其不经进一步纯化而使用。
实例A3
中间体3
将CH3CN(2000mL)中的中间体2(250g)、吗啉([CAS 110-91-8]，103g，1190mmol)及N,N-二异丙基乙胺([CAS 7087-68-5]，208.7g，1623mmol)的混合物回流5h。然后，将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物通过柱色谱法用硅胶进行纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯，3/1)，以给出70g(22.4％)的中间体3，为黄色固体。
实例A4
中间体4
向CH3OH(1000mL)中的中间体3(70g，277mmol)的溶液里添加钯碳(7g)并且将混合物在室温下于氢(30psi；206.84kPa)下搅拌10h。在将氢(1当量)吸收后，将催化剂滤出并且将溶剂在减压下蒸发。然后，将残余物溶解于CH2Cl2(500mL)中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以产生49g(81％)的中间体4。
mp＝137.2℃-138.3℃
实例A5
中间体5
在0℃下，将N-碘代琥珀酰亚胺([CAS 516-12-1]，97.413g，432.973mmol)分部分地添加至中间体4(90g，412.355mmol)、CH2Cl2(3840mL)及乙酸(153mL)的混合物中，并且将所得混合物在0℃下搅拌1h。将所得混合物用Na2S2O3水溶液(10％)和饱和Na2CO3水溶液洗涤并且将水层进一步用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发。将粗产物用MeOH研磨并且将沉淀物过滤并用Et2O洗涤，以产生108.279g(76.3％)的中间体5，为白色固体。
实例A6
中间体6
将3-氯-吡嗪-2-基胺(48.7g，375.8mmol)和氯丙酮(120ml，1504.5mmol)的混合物在避光的密封管中于90℃下搅拌16h。冷却至室温后，添加Et2O并且将形成的固体滤出，用另外的Et2O洗涤，悬浮于碳酸钠饱和溶液中并用DCM萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并且将溶剂在真空中蒸发。将粗产物从Et2O中沉淀，以产生中间体6(43.2g，68％)，为白色固体，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。m.p.133.5℃-138.6℃(WRS-2A)。
实例A7
中间体7
在0℃下，将N-碘代琥珀酰亚胺(14.1g，62mmol)添加至DCM和乙酸的混合物中的中间体6(9.58g，57mmol)的搅拌溶液中。允许将混合物加温至室温并且然后搅拌16h。将混合物用另外的DCM稀释并且用碳酸钠和硫代硫酸钠的饱和溶液洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并且将溶剂在真空中蒸发。将粗产物从二异丙醚中沉淀，以产生中间体7(16g，97％)，为淡棕色固体，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
实例A8
中间体8
将吗啉(19.79mL，224.877mmol)添加至乙腈(300mL)中的中间体7(33g，112.439mmol)和DIPEA(48.963mL，281.097mmol)的溶液中，并且将反应混合物在回流(100℃ drysynTM加热器)下搅拌过夜。然后，将混合物在冰浴中冷却，将沉淀的产物过滤，用乙腈清洗并干燥，以产生33.8g(87％)的中间体8。m.p.135.3℃-136.7℃(WRS-2A)。
实例A9
中间体9
将CH2Cl2(6000mL)中的甲氧基乙酸([CAS 625-45-6]，200g，2220.30mmol)、N-甲氧基-甲胺盐酸盐([CAS 6638-79-5]，216.577g，2220.30mmol)、1-羟基-1H-苯并三唑(300.014g，2220.30mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(344.682g，2220.300mmol)及Et3N(336.742g，3330.450mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。然后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液和10％柠檬酸水溶液洗涤。
将有机层干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，以产生150g(50.1％)的中间体9。
实例A10
中间体10
将5-溴-2-碘-吡啶([CAS 223463-13-6]，140g，493.145mmol)和THF(2500mL)的混合物在0℃下于N2下进行搅拌。然后，在0℃下，添加异丙基氯化镁溶液(2.0M，在THF中，[CAS 1068-55-9]，246.572mL，493.145mmol)并且将所得混合物在0℃下搅拌0.5h。然后，滴加中间体9(72.226g，542.460mmol)并且将混合物在0℃下搅拌1h。将反应通过添加HCl(1M)至pH 2进行淬灭并搅拌0.5h。然后，向这一混合物中添加NaOH(1M)至pH 11并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在真空下浓缩并且将残余物通过快速柱色谱法用硅胶进行纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯，8/1)。将所希望的部分收集并且将溶剂蒸发，以给出49g(43.2％)的中间体10。
实例A11
中间体11
在0℃下，向CH3OH(700mL)中的中间体10(98g，425.978mmol)的搅拌溶液里分部分地添加NaBH4(16.200g，425.978mmol)并且将混合物在0℃下搅拌20min。然后，将反应用乙酸乙酯淬灭，将溶剂在真空下除去并且向所得残余物中添加饱和的水性氯化铵。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机物在真空下浓缩，以提供87.9g(87.5％)的中间体11。
实例A12
中间体12
将1,4-二噁烷(750.532mL)中的中间体11(37.5g，161.584mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二噁硼烷([CAS 73183-34-3]，65.653g，258.535mmol)及乙酸钾(55.504g,565.545mmol)的混合物用N2冲洗数分钟。然后，添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(11.823g，16.158mmol)并且将反应混合物在85℃下搅拌55min。将所得混合物不经进一步操作而用于随后的反应步骤中。
实例A13
中间体13
在-78℃下，于氮下，将丁基锂(2.5M，在己烷中，20.262mL，50.656mmol)滴加至甲苯(400mL)中的2,5-二溴吡啶([CAS 624-28-2]，10g，42.213mmol)的搅拌溶液中。将混合物在-78℃下搅拌2h。然后，滴加四氢-4H-吡喃-4-酮([CAS 29943-42-8]，4.869mL，52.766mmol)并且将混合物在-78℃下搅拌1h。将混合物用饱和的水性NH4Cl淬灭并且允许将其加温至室温。将有机层分离，用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅石；在庚烷中的EtOAc，0/100至30/70)以两个不同批次进行纯化。将所希望的部分收集并且将溶剂在真空中浓缩，以产生5.21g(48％)的中间体13，为白色固体。
实例A14
中间体14
在氮下，将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)([CAS 72287-26-4]，70.871mg，0.0969mmol)添加至1,4-二噁烷(4.47mL)中的中间体13、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二噁硼烷([CAS 73183-34-3]，639.492mg，2.518mmol)及乙酸钾(570.3mg，5.8mmol)的搅拌悬浮液中。将混合物在85℃下搅拌30min，以产生中间体14，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
B.最终化合物的制备
实例B1
2-甲氧基-1-[5-(2-甲基-8-吗啉-4-基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基]乙醇(化合物1)
向1,4-二噁烷(750mL)中的粗中间体12(45g，161.207mmol)(实例A12中获得的混合物)的混合物中添加中间体5(66.576g，193.449mmol)和饱和Na2CO3水溶液(52mL)并用N2冲洗数分钟。添加Pd(PPh3)4(0.03当量)并且将反应混合物在85℃下搅拌24h。然后添加另外的Pd(PPh3)4(0.01当量)和饱和Na2CO3水溶液(20mL)并且将反应混合物在85℃下搅拌24h。然后，将混合物在CH2Cl2与水之间分段并萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗品通过快速柱色谱法进行纯化(硅石；甲醇中的7M氨溶液，在EtOAc中的CH2Cl2(10％)里，0/100至80/20)。将所希望的部分收集并且将溶剂在真空中蒸发。将产物用CH3CN研磨并过滤，以产生37.3g(62.6％)的化合物1。
实例B2
2-甲氧基-1-[5-(2-甲基-8-吗啉-4-基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基]乙醇(化合物2)
将1,4-二噁烷(4mL)和饱和的Na2CO3(0.85mL)中的中间体8(295.894mg，0.86mmol)和中间体12(240mg，0.86mmol)的混合物用N2冲洗数分钟。然后，添加Pd(PPh3)4(29.806mg，0.0258mmol)并且将混合物在85℃下搅拌16h。将混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法进行纯化(硅石；EtOAc 100％并且然后是CH2Cl2中的甲醇里的7M氨溶液，10/90)。将所希望的部分收集并在真空中浓缩。将粗产物用Et2O研磨，以产生95mg(30％)的化合物2，为淡棕色固体。
实例B3
4-[5-(2-甲基-8-吗啉-4-基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基]四氢-2H-吡喃-4-醇(化合物3)
将1,4-二噁烷(4.5mL)和饱和的水性Na2CO3(2mL)中的中间体5(733.12mg，2.13mmol)和中间体14(591mg，1.937mmol)的混合物用N2冲洗数分钟。然后，添加Pd(PPh3)4(40.293mg，0.0349mmol)并且将混合物在85℃下搅拌16h。将混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法进行纯化(硅石；CH2Cl2中的甲醇里的7M氨溶液，0/100至4/96)。将所希望的部分收集并在真空中浓缩。将粗产物用DIPE研磨，以产生334mg(44％)的化合物3，为白色固体。
实例B4
4-[5-(2-甲基-8-吗啉-4-基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基]四氢-2H-吡喃-4-醇(化合物4)
将1,4-二噁烷(4.5mL)和饱和的水性Na2CO3(1mL)中的中间体8(400mg，1.162mmol)和中间体14(591mg，1.937mmol)的混合物用N2冲洗数分钟。然后，添加Pd(PPh3)4(40.293mg，0.0349mmol)并且将混合物在85℃下搅拌16h。将混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法进行纯化(硅石；CH2Cl2中的甲醇里的7M氨溶液，0/100至5/95)。将所希望的部分收集并在真空中浓缩。将粗产物用MeCN研磨，以产生202mg(44％)的化合物4，为淡灰色固体。
分析部分
LCMS：
为了本发明化合物的(LC)MS-表征，使用以下方法。
通用程序A：
使用Acquity UPLC(沃特斯公司(Waters))系统进行UPLC(超高效液相色谱)测量，该系统包括一个样品组织器(sampler organizer)、一个二元泵(该泵具有除气器)、一个四柱温箱、一个二极管阵列检测器(DAD)以及一个柱，如在以下对应的方法中详细说明的。来自该柱的流被引到MS质谱仪。MS检测器配置有一个电喷雾电离源。通过使用0.08秒的通道间延迟，在0.1秒内从100至1000进行扫描，在一个单四极杆SQD检测器上获取质谱。毛细管针电压是3.0kV。正离子化模式的锥孔电压是25V并且负离子化模式的锥孔电压是30V。源温度维持在140℃。氮气用作雾化气体。数据采集用MassLynx-Openlynx软件进行。
方法1：
除通用程序A之外：在50℃，在来自安捷伦公司(Agilent)的一个RRHD Eclipse Plus-C18(1.8μm，2.1x 50mm)上，使用1.0ml/min的流速进行反相UPLC。所使用的梯度条件是：95％A(在H2O/MeCN 95/5中的6.5mM NH4AcO)、5％B(MeCN)，在3.8分钟之后至40％A、60％B，在4.6分钟之后至5％A、95％B，保持至5.0分钟。注射体积是2μL。
通用程序B：
使用HP 1100(安捷伦科技公司(Agilent Technologies))系统进行HPLC测量，该系统包括一个二元泵(该泵具有除气器)、一个自动进样器、一个柱温箱、一个二极管阵列检测器(DAD)以及一个柱，如在以下对应的方法中详细说明的。来自该柱的流被分到MS质谱仪。MS检测器(TOF)配置有一个电喷雾电离源。通过使用0.3秒的驻留时间，在0.5秒内从100至750进行扫描，在飞行时间(TOF，沃特斯)检测器上获取质谱。正离子化模式的毛细管针电压是2.5kV并且负离子化模式的毛细管针电压是2.9kV。正离子化模式和负离子化模式的锥孔电压均为20V。源温度维持在140℃。氮气用作雾化气体。数据采集用MassLynx-Openlynx软件进行。
方法2：
除通用程序B之外：在60℃，在来自安捷伦公司的Eclipse Plus-C18(3.5μm，2.1x 30mm)上，使用1.0mL/min的流速进行反相HPLC。所使用的梯度条件是：95％A(在H2O/MeCN 95/5中的6.5mM NH4AcO)、5％B(MeCN/MeOH，1/1)，在5.0min之后至100％B，保持至5.15min并且在5.3min处平衡至初始条件直到7.0min。注射体积是2μL。
熔点：
值是峰值抑或熔化范围，并且所获得的值具有通常与这个分析方法相关的实验不确定性。
对于多种化合物，在梅特勒(Mettler)FP62或在梅特勒FP81HT-FP90装置上在开管毛细管中确定熔点。用3℃/min或10℃/min的温度梯度对熔点进行测量。最高温度是300℃。从数字显示器读取熔点。
对于多种化合物，使用WRS-2A熔点装置(上海精密科学仪器有限公司(Shanghai Precision and Scientific Instrument Co.Ltd.))确定熔点(m.p.)。用0.2℃/分钟-5.0℃/分钟的线性加热率测量熔点。报告的值是熔化范围。最高温度是300℃(由WRS-2A指示)。
表1：分析性数据。保留时间(Rt)(以min计)、[M+H]+峰(质子化分子)、LCMS方法和m.p.(熔点，以℃计)。
SFC-MS方法：
通用程序
使用来自伯格仪器公司(Berger instrument)的分析型SFC系统进行SFC测量，该系统包括一个用于递送二氧化碳(CO2)和改性剂的FCM-1200二元泵流体控制模块、一个CTC分析自动液体取样器、一个用于将柱从室温加热至80℃的TCM-20000热控制模块。使用配备有经得起400巴的高压流通池的安捷伦1100UV光电二极管阵列检测器。来自该柱的流被分流到MS质谱仪。MS检测器配置有大气压电离源。用于沃特斯ZQ质谱分光光度计的以下电离参数是：电晕：9μa，源温度：140℃，锥孔：30V，探头温度450℃，萃取器3V，脱溶剂气体400L/hr，锥孔气体70L/hr。使用氮气作为雾化器气体。用沃特斯-微质谱MassLynx-Openlynx(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx)数据系统进行数据采集。
方法1：
除通用程序之外：在35℃，在一个CHIRALCEL OD-H DAICEL柱(5μm，4.6x 250mm)上,使用3.0ml/min的流速进行SFC中的手性分离。流动相是70％CO2，30％iPrOH(+0.3％iPrNH2)，以等度模式保持7min。
表2：分析型SFC数据-Rt意指保留时间(以分钟计)，[M+H]+意指该化合物的质子化质量，方法是指用于对映异构体纯的化合物的SFC/MS分析的方法。
*A表示洗脱的第一个异构体。B表示洗脱的第二个异构体。
旋光度：
在珀金埃尔默(Perkin-Elmer)341旋光计上用钠灯测量旋光度并且记录如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶剂，T℃)。
[α]λ T＝(100α)/(l x c)：其中l是以dm计的路径长度并且c是针对在温度T(℃)和波长λ(以nm计)下的样品的以g/100ml计的浓度。如果使用的光的波长是589nm(钠D线)，那么可以改为使用符号D。始终应给出旋转符号(+或-)。当使用这一等式时，常常在旋转后的括号中提供浓度和溶剂。使用度报告旋转并且浓度不带单位的给出(将其假定为g/100ml)。
表3：分析数据-用于对映异构体纯的化合物的旋光值。
核磁共振(NMR)
对于许多化合物来说，将1H NMR光谱用标准脉冲序列在Bruker DPX-400或在Bruker AV-500质谱仪上进行记录，分别在400MHz和500MHz处进行操作。化学位移(δ)以来自用作内标的四甲基硅烷(TMS)的低场的百万分率(ppm)报告。
化合物1
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.55(s,3H),3.45(s,3H),3.67(dd,J＝9.7,6.7Hz,1H),3.75(dd,J＝9.9,4.4Hz,1H),3.89-4.02(m,8H),4.06(d,J＝4.9Hz,1H),4.98(dt,J＝6.7,4.6Hz,1H),6.11(d,J＝5.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(d,J＝5.5Hz,1H),8.08(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),8.83(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H)。
化合物1a
1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.54(s,3H),3.45(s,3H),3.67(dd,J＝9.8,6.9Hz,1H),3.75(dd,J＝9.8,4.3Hz,1H),3.87-4.00(m,8H),4.04(br.s.,1H),4.98(dd,J＝6.1,4.6Hz,1H),6.11(d,J＝5.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(d,J＝5.5Hz,1H),8.08(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),8.83(d,J＝1.4Hz,1H)。
化合物1b
1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.55(s,3H),3.45(s,3H),3.67(dd,J＝9.5,6.6Hz,1H),3.75(dd,J＝9.8,4.3Hz,1H),3.88-4.00(m,8H),4.03(br.s.,1H),4.98(dd,J＝6.5,4.5Hz,1H),6.11(d,J＝5.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(d,J＝5.5Hz,1H),8.08(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),8.83(d,J＝1.7Hz,1H)。
化合物2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.71(br.s.,1H),2.45(s,3H),3.47(s,3H),3.71(dd,J＝9.7,6.5Hz,1H),3.79(dd,J＝9.7,4.2Hz,1H),3.90(t,J＝4.9Hz,4H),4.28(t,J＝4.6Hz,4H),5.01(dd,J＝6.5,4.6Hz,1H),7.36(d,J＝4.6Hz,1H),7.39(d,J＝4.9Hz,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),8.65(d,J＝1.6Hz,1H)。
化合物3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.54(d,J＝12.4Hz,2H),2.25(td,J＝12.6,5.2Hz,2H),2.46(s,3H),3.72-3.87(m,8H),3.91-4.06(m,4H),5.34(s,1H),6.37(d,J＝5.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),8.05-8.15(m,2H),8.81(d,J＝1.7Hz,1H)。
化合物4
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.65(br.d,J＝12.0Hz,2H),2.21(td,J＝12.6,5.5Hz,2H),2.46(s,3H),3.90(dd,J＝5.1,4.6Hz,4H),3.94-4.09(m,4H),4.28(t,J＝4.6Hz,4H),4.99(s,1H),7.36(d,J＝4.4Hz,1H),7.39(d,J＝4.6Hz,1H),7.57(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.83(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.64(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H)。
药理学实例
在本发明中提供的化合物是PDE10特别是PDE10A的抑制剂。表4示出了根据化学式(I)的PDE10抑制剂在体外的行为及使用阿朴吗啡在活体内诱发的刻板症模式。
A)PDE10A的体外测定
人类或大鼠重组PDE10A(hPDE10A2或rPDE10A2)在Sf9细胞中使用重组hPDE10A或rPDE10A杆状病毒构建体表达。感染后48小时收集细胞并通过在Ni-琼脂糖6FF上的金属螯合色谱纯化hPDE10A或rPDE10A蛋白。将检测化合物溶解并在100％DMSO中稀释至测定中终浓度的100倍的浓度。在384孔板中向20μl的孵育缓冲液(50mM Tris pH 7.8，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA)中添加化合物稀释液(0.4μl)。在孵育缓冲液中添加10μl的hPDE10A或rPDE10A酶并且通过添加10μl底物至终浓度为60nM cAMP和0.008μCi 3H-cAMP来起始该反应。将反应在室温下孵育60min。孵育后，该反应用20μl的终止液进行终止，该终止液由17.8mg/ml PDE SPA(闪烁亲近测定法)微珠组成。在30min期间这些微珠沉淀后，在珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)Topcount闪烁计数器中测量放射活性并且结果表示为cpm。对于空白值，酶从反应省略掉并且由孵育缓冲液取代。对照值通过添加终浓度为1％DMSO而不是化合物获得。通过对减去空白值的％对照值比化合物浓度的曲线的最小平方和法拟合以获得最佳拟合曲线并且半最大抑制浓度值(IC50)衍生自此曲线。在下表4中示出了结果的概况。
B)阿朴吗啡在大鼠中诱发的刻板症(APO)
阿朴吗啡(1.0mg/kg，i.v.)诱发的刻板症(强迫性嗅闻、舔、咀嚼)在用测试化合物预处理间隔1小时后，在注射阿朴吗啡后的第1小时内每隔5分钟进行评分。评分系统是：(3)显著的，(2)中度的，(1)轻微的，以及(0)无。刻板症的药物诱发抑制的标准：3只大鼠少于6分(0.16％假阳性)，≥2只大鼠少于6分(0.0％假阳性)或者≥1只大鼠少于7分(0.81％假阳性)。在下表4中示出了这一测试的结果。
表4：本发明的化合物在体外及在阿朴吗啡在大鼠中诱发的刻板症(APO)中的药理学数据。pIC50对应于以mol/L表示的–log IC50。ED50是50％的测试动物显示出效果的剂量(mg/kg体重)。
n.t.意指未测试；*意指该化合物是口服给药的；ED50未确定(化合物测试高达2.5mg/kg)；(a)当进一步测试该化合物时，提供更新值。
C)根据本发明的化合物1a和1b的血浆蛋白结合
测试系统
在健康人类受试者中调查血浆蛋白结合和血液分布。收集新鲜血液并离心(大约1700g，持续10min，室温，海蒂诗(Hettich)Rotixa AP离心机)。在血液收集后4小时内开始实验。
示踪溶液与终浓度
使用以下示踪溶液：
表5：示踪溶液与终浓度。
示踪溶液 终浓度
10和1300μg/mL 0.1和13μg/ml
血浆蛋白结合实验
用处于不同浓度的化合物1a或化合物1b强化来自三个健康男性受试者的单独的空白血浆样品(一式两份地测试)(参见表5)。将血浆样品用每ml的样品10μl示踪溶液(1％乙醇(v/v))进行示踪。
在一个麦尔海(Dianorm)系统中，在37℃下，用0.067M磷酸盐缓冲液(pH 7.17)平衡透析(ED)强化的血浆4h，该系统具有相同的巨大-1铁氟龙细胞(macro-1Teflon cell)和2透析膜(MW截留量12-14kDa)。透析后，分别收集透析槽的两个区室的内含物。将缓冲液样品用1mL的5％牛血清白蛋白稀释于磷酸盐缓冲液0.05M(pH 7.5)中。
使用合格的手性LC-MS/MS测定，在API4000质谱仪(应用生物系统公司(Applied Biosystems))上针对化合物1a或化合物1b对血浆样品(平衡透析之前和之后)和缓冲液样品进行分析。
数据分析
将未结合测试化合物的分数(fu)计算为透析槽的缓冲液区室中的未结合浓度(Cu)对透析槽的蛋白质区室中的总浓缩(CED)的比例。游离测试化合物的百分数计算为
fu x 100。
f u = C u C ED
结果与讨论
借助平衡透析研究0.1和13μg/ml的化合物1a和化合物1b对血浆蛋白的结合(表6)。
表6：处于0.1和13μg/ml的化合物1a或1b的化合物1a和1b对人类血浆蛋白的结合。
(*)意指一式两份
在测试的浓度范围(0.1至13μg/ml)内未在化合物1a和化合物1b的血浆蛋白结合中检测到相关浓度依赖性。
血浆中游离化合物的百分数是平均值(表7)：
表7：血浆中游离化合物的平均百分数。
()在测试的浓度范围内未在WO 2011/051342的化合物1的血浆蛋白结合中检测到相关浓度依赖性。
D)根据本发明的化合物1和WO 2011/051342的化合物1的口服微剂量的药代动力学
方法
通过一项单剂量、开放标记、平行组、随机的药物动力学(PK)研究研究根据本发明的化合物1和WO 2011/051342的化合物1的口服微剂量的药代动力学。每个处理组由6个受试者(18岁至55岁之间的健康男性，具有18与30kg/m2(包含端值)之间的体重指数(BMI)并且体重不少于50kg)组成。将受试者随机化以接受WO 2011/051342的化合物1或(根据本发明的)化合物1处理。
WO 2011/051342的化合物1和根据本发明的化合物1供应为纯净水中的包含HP-β-CD和柠檬酸的0.1mg/mL口服溶液。通过使用盐酸将溶液的pH调节至pH 2.0。
在第1天，允许受试者进入调查场所。至少10小时的过夜禁食后，受试者接受100μg/mL的WO 2011/051342的化合物1或根据本发明的化合物1的单一口服水溶液，按照随机化在第1天的上午在7:00AM与10:30AM之间饮用240mL的非碳酸水。从给药之前1小时至给药后的1小时不允许饮水。在规定时间点收集血液样品以测量WO 2011/051342的化合物1或(根据本发明的)化合物1的血浆浓度。在收集48小时PK样品后，在第3天允许受试者离开。直到第4天的上午，受试者回到临床中心，以取样72小时PK血液。
在第1天从所有募集的受试者收集药物基因组学血液样品(9mL)，对此受试者已经分别同意。
所有受试者回到临床中心进行随访(给药后的7天内或提早退出)。
对于每个受试者，总研究持续时间是大约4周(包括一个21天的筛选期和一个7天的开放标记处理期(其包括一个随访))。
药代动力学评估
在规定时间点收集6mL用于测量WO 2011/051342的化合物1或根据本发明的化合物1的血浆浓度的静脉血样品。
分析血浆样品，以使用一种合格的液相色谱/质谱/质谱(LC-MS/MS)方法确定WO 2011/051342的化合物1或根据本发明的化合物1的浓度。
样本量确定
对于这一探索性研究，样本量未基于正式的统计计算。每个处理的受试者数目是在早期研发研究中利用的通常的样本量，并且预期允许评价PK曲线。基于先前研究，预料终末半衰期的估计点以90％的置信度落入真实值的71％与140％内。
药代动力学分析
针对接收一个剂量的WO 2011/051342的化合物1和根据本发明的化合物1的受试者的数据进行药代动力学分析。针对每个受试者描绘血浆浓度对时间曲线。基于计划的血液取样时间，针对每种化合物描绘平均浓度对时间曲线。针对每个取样时间的血浆浓度并且针对WO 2011/051342的化合物1和根据本发明的化合物1的所有PK参数计算描述性统计，包括算术平均数、标准差、CV、几何平均数、中位数、最小值以及最大值。
药代动力学结果
观察到一条双相性浓度-时间曲线。从0.5至1小时变化的单独tmax，吸收是快速的。
表8：在禁食条件下，健康受试者中一个100μg的单一口服剂量后，WO2011/051342的化合物1和根据本发明的化合物1的血浆PK参数。在该表中，Cmax是给予后化合物的峰血浆浓度，tmax是达到Cmax的时间，AUC是浓度-时间曲线的曲线下面积，λz是终末消除速率常数，t1/2表示消除半衰期，Vd表示分布体积，F表示生物利用度，CL是每单位时间化合物清除的血浆体积。
a针对tmax报告中位数(Min-Max)
b针对n＝2报告单独的值
与WO 2011/051342的化合物1(1181±174L)相比，根据本发明的化合物1的Vd/F(333±117L)低大约3.5倍并且与WO 2011/051342的化合物1(183±90.8L/h)相比，根据本发明的化合物1的Cl/F(47.9±24.6L/h)低大约3.8倍。
预示的组合物实例
如在通篇的这些实例中使用的“活性成分”涉及具有化学式(I)的最终化合物，其药学上可接受的盐，其溶剂化物以及立体化学异构形式。
本发明配制品配方的典型实例如下：
1.片剂
在这个实例中，活性成分可以用相同量的根据本发明的化合物中任一者、尤其由相同量的所例证的化合物中任一者置换。
2.悬浮液
制备水性悬浮液用于口服给予，使得每1毫升包含1至5mg的这些活性化合物之一、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨醇以及水(补足到1ml)。
3.可注射剂
通过搅拌在按体积计10％丙二醇(在水中)中的按重量计1.5％的本发明的活性成分来制备肠胃外组合物。
4.软膏
在这个实例中，活性成分可以用相同量的根据本发明的化合物中任一者、尤其由相同量的所例证的化合物中任一者置换。
合理的变化不应被认为偏离本发明的范围。将显而易见的是因此描述的发明可以由本领域普通技术人员以许多方式改变。

Claims (15)

1.一种具有化学式 (I) 的化合物
或其一种立体异构形式，其中
R1是H并且R2是；
或其中R1和R2连同它们附接至其上的碳原子一起形成一个具有以下化学式的基团
；并且
二环
是一个具有化学式a)的二环或一个具有化学式b)的二环；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有化学式 (I’)
 (I’)，或其一种立体异构形式、或一种盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有化学式 (I”)
　(I”)，或其一种立体异构形式、或一种盐或溶剂化物。
4.根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自下组，该组由以下各项组成
或其一种立体异构形式，或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自
具有旋光度 [α] = -44.7°（589 nm，c 0.5 g/100 mL，DMF，20℃）；或
具有旋光度 [α] = +40.8°（589 nm，c 0.5 g/100 mL，DMF，20℃）；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
6.一种药物组合物，该药物组合物包括一个治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物和一种药学上可接受的载体或赋形剂。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或根据权利要求6所述的药物组合物，用于用作一种药剂。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或根据权利要求6所述的药物组合物用于在治疗或预防选自下组的中枢神经系统障碍中使用：精神障碍和病症，焦虑障碍，运动障碍，药物滥用，情绪障碍，神经退行性障碍，认知障碍，疼痛，自闭性障碍；以及代谢性障碍。
9.根据权利要求8所述的化合物或药物组合物，其中
   这些精神障碍和病症选自下组：精神分裂症，精神分裂样障碍，情感性分裂障碍，妄想障碍，物质诱发的精神障碍，妄想狂类型的人格障碍，以及精神分裂类型的人格障碍；
这些焦虑障碍选自下组：惊恐性障碍，广场恐怖症，特殊恐惧症，社交恐惧症，强迫性障碍，创伤后应激障碍，急性应激障碍，以及广泛性焦虑症；
这些运动障碍选自下组：亨廷顿病，运动障碍，帕金森氏病，下肢不宁综合征，自发震颤，抽动秽语综合征和其他抽动障碍；
这些物质相关障碍选自下组：酒精滥用，酒精依赖，酒精戒断，戒酒性谵妄，饮酒导致的精神障碍，安非他名依赖，安非他名戒断，可卡因依赖，可卡因戒断，尼古丁依赖，尼古丁戒断，阿片样物质依赖，以及阿片样物质戒断；
这些情绪障碍选自下组：抑郁症，躁狂症，双相性I型障碍，双相性II型障碍，循环情感性精神障碍，精神抑郁症，重度抑郁症，难治性抑郁症，以及物质诱发型心境障碍；
这些神经退行性障碍选自下组：帕金森氏病，亨廷顿病，阿尔茨海默病，多发梗塞性痴呆，艾滋病相关痴呆或额颞痴呆；
这些认知障碍选自下组：谵妄，物质诱发的持续性谵妄，痴呆，阿尔茨海默型的痴呆，血管性痴呆、归因于HIV病的痴呆，归因于颅内肿瘤，脑外伤或头部外伤的痴呆，归因于卒中的痴呆，归因于帕金森氏病的痴呆，归因于亨廷顿病的痴呆，归因于皮克病的痴呆，归因于克雅氏病的痴呆，归因于路易体病的痴呆，物质诱发的持续性痴呆，归因于多病因的痴呆，未另作规定的痴呆，轻度认知缺损，与年龄相关的认知缺损，衰老，失忆性障碍，创伤后应激障碍，智力低下，学习障碍，注意力缺陷/多动障碍（ADHD），以及唐氏综合征；
疼痛包括急性及慢性状态，严重疼痛，顽固性疼痛，神经痛以及创伤后疼痛；
这些代谢性障碍选自下组：1型糖尿病，2型糖尿病，X综合征，葡萄糖耐量降低，空腹血糖异常，妊娠期糖尿病，青年发病的成年型糖尿病（MODY），成人潜伏性自身免疫性糖尿病（LADA），与糖尿病相关的血脂异常，高血糖症，高胰岛素血症，血脂异常，高三酸甘油酯血症以及胰岛素耐受性。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物与一种另外的药学试剂组合，用于在治疗或预防如在权利要求8或9中所列举的病症中使用。
11.一种用于制备如权利要求6中定义的药物组合物的方法，其特征在于将一种药学上可接受的载体与一种治疗有效量的如在权利要求1至5中任一项所定义的化合物紧密地混合。
12.一种产品，包括
(a) 如权利要求1至5中任一项所定义的化合物；和
(b) 一种另外的药学试剂，
该产品为一种组合制剂，用于在治疗或预防如权利要求8或9中所列举的病症中同时、单独或连续使用。
13.一种用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的方法，其中R1和R2是如在权利要求1至5中任一项所定义的，该方法包括以下步骤
使一种具有化学式 (II) 的化合物，其中卤素表示溴或碘，与硼酸或一种具有化学式 (III) 的化合物，其中R3和R4可以各自独立地选自氢或C1-4烷基或可以一起形成一个具有化学式–CH2–CH2–、–CH2–CH2–CH2–或–C(CH3)2C(CH3)2–的二价基团，在一种适合的催化剂和一种适合的碱的存在下，在一种适合的惰性溶剂中，在加热下进行反应。
14.一种治疗或预防一种选自下组的中枢神经系统障碍的方法：精神障碍和病症、焦虑障碍、运动障碍、药物滥用、情绪障碍、神经退行性障碍、认知障碍、疼痛、自闭性障碍；或代谢性障碍，该方法包括向一个对其有需要的受试者给予一个治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或一个治疗有效量的根据权利要求6所述的药物组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中
这些精神障碍和病症选自下组：精神分裂症，精神分裂样障碍，情感性分裂障碍，妄想障碍，物质诱发的精神障碍，妄想狂类型的人格障碍，以及精神分裂类型的人格障碍；
这些焦虑障碍选自下组：惊恐性障碍，广场恐怖症，特殊恐惧症，社交恐惧症，强迫性障碍，创伤后应激障碍，急性应激障碍，以及广泛性焦虑症；
这些运动障碍选自下组：亨廷顿病，运动障碍，帕金森氏病，下肢不宁综合征，自发震颤，抽动秽语综合征和其他抽动障碍；
这些物质相关障碍选自下组：酒精滥用，酒精依赖，酒精戒断，戒酒性谵妄，饮酒导致的精神障碍，安非他名依赖，安非他名戒断，可卡因依赖，可卡因戒断，尼古丁依赖，尼古丁戒断，阿片样物质依赖，以及阿片样物质戒断；
这些情绪障碍选自下组：抑郁症，躁狂症，双相性I型障碍，双相性II型障碍，循环情感性精神障碍，精神抑郁症，重度抑郁症，难治性抑郁症，以及物质诱发型心境障碍；
这些神经退行性障碍选自下组：帕金森氏病，亨廷顿病，阿尔茨海默病，多发梗塞性痴呆，艾滋病相关痴呆或额颞痴呆；
这些认知障碍选自下组：谵妄，物质诱发的持续性谵妄，痴呆，阿尔茨海默型的痴呆，血管性痴呆、归因于HIV病的痴呆，归因于颅内肿瘤，脑外伤或头部外伤的痴呆，归因于卒中的痴呆，归因于帕金森氏病的痴呆，归因于亨廷顿病的痴呆，归因于皮克病的痴呆，归因于克雅氏病的痴呆，归因于路易体病的痴呆，物质诱发的持续性痴呆，归因于多病因的痴呆，未另作规定的痴呆，轻度认知缺损，与年龄相关的认知缺损，衰老，失忆性障碍，创伤后应激障碍，智力低下，学习障碍，注意力缺陷/多动障碍（ADHD），以及唐氏综合征；
疼痛包括急性及慢性状态，严重疼痛，顽固性疼痛，神经痛以及创伤后疼痛；
这些代谢性障碍选自下组：1型糖尿病，2型糖尿病，X综合征，葡萄糖耐量降低，空腹血糖异常，妊娠期糖尿病，青年发病的成年型糖尿病（MODY），成人潜伏性自身免疫性糖尿病（LADA），与糖尿病相关的血脂异常，高血糖症，高胰岛素血症，血脂异常，高三酸甘油酯血症以及胰岛素耐受性。
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