JPH04506215A - モノカイン活性干渉 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 モノカイン活性干渉 発明の背景 本発明は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）に苦しむヒトに、有効量のモノカ イン活性干渉剤を投与することよりなるかかるヒトを治療する方法に関する。

ヒＨ＆天性免疫不全症候群（エイズ）は、Ｔリンパ球がヒト免疫不全ウィルス（ ＨＩＶ）で感染することに起因する。少なくとも３つのタイプまたは株のＨ［Ｖ 、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩ　Ｖ−３が同定されている。ＨＩ Ｖ感染の結果、Ｔ−細胞媒介免疫性は損なわれ、感染した個人はひとい日和見感 染および／または異常な新生物を現す。すでに感染した個人において病気がさら に進行するのを抑制するのに有用な薬剤が継続的に要求されている。

１９８８年１２月２７日に発行されたペングーら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ） の米国特許第４，７９４，１１４号は、式：［式中、Ｒ１およびＲｔの一方は４ −ピリジルでなければならず、他方はモノハロ置換フェニルより選択され、ここ に該置換基はハロまたはＣ＋−ａアルコキシから選択され；Ｘ１ｔＣＨ，、ＣＨ ＊ＣＨｙ＊た＋；ＬＳ　（０）、；およびｎは０、ｌまたは２を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩のインターロイキン−１生産抑 制有効量をヒトに投与することよりなる、それを必要とするヒトにおいて、単球 および／またはマクロファージによるＩＬ−１の生産を抑制する方法を開示して いるる。

１９８８年１０月１８日に発行されたペングーら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅＬ　ａｔ） ［式中、ｌ（＋およびＲ”＋７）一方は４−ピリジルであって他方はモノハロ置 換フェニルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩のインターロイキン−１生産抑 制有効量をヒトに投与することよりなる、それを必要とするヒトにおいて、単球 および／またはマクロファージによるインターロイキン−１の生産を抑制する方 法を特許請求している。

１９８８年１０月２５日に発行されたペングーら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ） の米国特許第４．７８０．４７０号は、式：［式中、Ｒ１およびＲ１のうち−° 方は４−ピリジルであって他方はモノハロ置換フェニルから選択され：およびＲ ３はＳまたはＳ　ＣＦ　、ＣＦ　、Ｈを意味するコで示される化合物またはその 医薬上許容される塩のインターロイキン−１生産抑制有効量をヒトに投与するこ とよりなる、それを必要とるすヒトにおいて、単球および／またはマクロファー ジによるインターロイキン−１の生産を抑制する方法を特許請求している。

フォークスら（Ｆｏｌｋｓ　ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル・オブ・イミ二ノロジー （Ｊ、１Ｂ＋＋＋ｕｎｏ１．）、１．３旦、４０〜４９　（１９８６）は、慢性 的に感染したマクロファージ細胞系におけるＨＩＶ発現のサイトカイン誘導増加 はＩＬ−１生産の同時かつ選択的増加に関連していたことを議論している。

コヤナギら（Ｋｏｙａｎａｇｉ　ｅｔ　ａｌ）、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ） 、２４↓。

１６７３　（１９８８）は、マクロファジーコロニー刺激因子（Ｍ−Ｃ３Ｆ）、 顆粒細胞コロニー刺激因子（ＧＭ−Ｃ５Ｆ）およびインターロイキン−３（ＩＬ −３）を含めた造血成長因子で第一次ヒト単核貧食細胞を処理すると、これらの 細胞におけるＨＩＶ生産を刺激したと議論している。

クロウズら（Ｃ１ｏｕｓｅ　ｅｔ　ａｌ）、　ジャーナル・オブ・イミュノロジ −（Ｊ、　ｌ５ｓｕｎｏ１．　）、１４２．４３１　（１９８９）は、活性化さ れたヒトモノサイトによって分泌されたモノカインが慢性的に感染したヒトＴ細 胞クローンにおける高レベルのＨＩＶ発現を誘導したと議論している。このプロ セスに関与するモノカインはＴＮＦａと同定されている。

ゴウダら（Ｇｏｗｄａｅｔ　ａｌ）、ジャーナル・オブ・イミュノロジ−（Ｊ。

Ｉｍｍｕｎｏｌ、）、１４２．　７７３　（１９８９）は、Ｔ細胞の活性化が、 ＨＩＶ侵入およびＨＩＶ−依存性細胞融合に必要であると議論している。

ザグリら（Ｚａｇｕｒｙ　ｅｔ　ａｌ）、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２３ ↓、８５０　（１９８６）は、Ｔ細胞の活性化がＨＩＶ遺伝子発現に必要である と議論している。

ライトら（Ｗｒｉｇｈｔ　ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル・オブ・ゴミ１ノロジー（ Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　）、±Ａユ、９９’（１９８Ｂ）は、ＨＩＶ−感染患 者からの単球は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの培養に際し、多量のＴ　Ｎ　Ｆ　ａおよ びＩＬ−１を生産したと議論している。

エンソリら（Ｅｎｓｏｌｉ　ｅｔ　ａｔ）、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２ ４３　。

２２３　（１９８９）は、ＨＩＶ−感染患者のカボージ肉腫病巣からの細胞によ ってＩＬ−１が生産されたと議論している。

ベトラーら（Ｂｅｕｔｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ）、ネイチャー（ロンドン）　（Ｎａ ｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ））、３土６，５５２−５５４　（１９８５）は、悪液 質におけるＴＮＦａの役割を議論している。

バラコスラ（Ｂａｒａｃｏｓ　ｅｔ　ａｌ）、二ニー・イングランド・ジャーナ ル・オブ・メティシン（Ｎ、Ｅｎｇ、Ｊ、Ｍｅｄ、）、３０８．　５５３−．５ ５Ｂ（１９８３）は、筋肉変性におけるＩＬ−１の役割を議論している。

／エホウスキイら（Ｃｈｉｅｂｏｗｊｋｉ　ｅｔ　ａｌ）、ヌトル・キヂンサー のＨＩＶ−関連状態を議論している。

ラーデビルタら（Ｌａｈｄｅｖｉｒｔａ　ｅｔ　ａｌ）、ジ・アメリカン・ジャ ーナル・オブ・メディシン（Ｔｈｅ　’Ａｍｅｒｉｃａｎ’　Ｊ、Ｍｅｄ、）、 ８３．　２８９　（１９８８）は、悪液質および筋肉変性のＨＩＶ−関連状態に ＴＮＦａが関係すると議論している。

ライトら（ｆｒｉｇｈｔ　ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル・オブ・ゴミ１ノロジー（ Ｊ、ｌａｍｕｎｏｌ、）、ｌ　４１　（１）　：　９９−１０４　（１９８Ｂ） は、患者からの抹消Ｉｆ［Ｌ液単球における上昇した血清ＴＮＦおよび高レベル の自然ＴＮＦ生産によるエイズ悪液質におけるＴＮＦの可能な役割を示唆してい る。

リーら（Ｌｅｅ　ｅｔ　ａｌ）、　インターナシ１ナル・ジャーナル・オブ・イ ミニノファルマコロジー（Ｉｎｔ、　Ｊ、　ｌａｖｕｎｏｐｈａｒｍａｃ、　） ＋１旦（７）。

８３５　（１９８８）は、５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ− 媒介アラキドン酸代謝を共に抑制する［５−　（４−ピリジル）−６（４−フル オロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，１−Ｂ）チアゾール］は、細 菌リポ多糖（Ｌ　Ｐ　Ｓ）−刺激ヒト単球による［Ｌ−１生産の優れた抑制剤で あることが示されたと議論している。

バジャーら（Ｂａｄｇｅｒ　ｅｔ　ａｔ）、サーキニラタリー・ショック（Ｃｉ ｒｃｕｌａｔｏｒｙ　５ｈｏｃｋ）、２７　（１）　、５１−６１　（１９８９ ）は、ＬＰＳ−誘導シ１　ツクのツー・マウス・モデル（ｔｗｏ　ｍｏｕｓｅ　 ｍｏｄｅｌ）　’に対する［５−（４−ピリジル）　−６（４−フルオロフェニ ル）＝２．３−ジヒドロイミダゾ（２，１−Ｂ）チアゾール］の（呆護および循 環レベルのＴＮＦａの抑制を議論している。

）ｔ−クスら（Ｆｏｌｋｓ　ｅｔ　ａｌ）、　プロシーデイングズ・オブ・ナシ ョナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ 、　Ｓｃｉ、　）ＵＳＡ、８６：２３６５−２３６８　（１９８９）は、Ｔ−細 胞およびＴＮＦによって誘導し得るマクロファージにおける潜伏ＨＩＶのウィル ス複製の刺激にＴＮＦが関与することを示唆している。

オスポーンら（Ｏｓｂｏｒｎ　ａｔ　ａｌ）、　プロ／−デイングズ・オブ・ナ ショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ、　Ｍａｔ　１．　Ａｃ ａｄ、　Ｓｃ　ｉ、　）　ＵＳＡ、８６・２２３６−２３４０（１９８９）は、 ＩＮＦのウィルスｍ４活性についての分子メカニズムは、ウィルス調節遺伝子配 列（ＬＴＲ）への結ａを通してＨ［Ｖ複製を促進する、細胞の細胞質て見い出さ れた遺伝子調節蛋白（ＮＦ　ｋＢ’）を活性化するＴＮＦの能力によることを示 唆している。

１９８７年８月６日に公開されたイエール大学の欧州特許出願公開０，２３０． ５７４　Ａ２号は、ＬＡＶ／ＨＴＬＶ　ｍ’ｙイｔＬ７．に感染した患者を治療 するための医薬組成物であって、該組成物が、リンホトキシン、腫瘍壊死因子、 ロイフレグリンおよびナチュラルキラー細胞毒因子のごとき、単核細胞由来の細 胞毒因子の生産および／または活性を抑制する化合物を含有する当該組成物の製 法を特許８青求している。

發μＩすｉ■ 本発明は、モ／カイン活性干渉有効量のモ／カイン活性干渉剤をヒトに投与する ことよりなるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）に苦しむヒトを治療する方法に 関する。

発明の詳細な記載 ヒト後天性免疫不全症候群（エイズ）は、ＴＩＪンパ球がヒト免疫不全ウィルス （Ｈ［Ｖ）に感染することに起因する。ＨＩＶのＴｊｌンバ球への侵入には、Ｔ リンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１、ＨＩ　Ｖ−２のごとき池のウィル スは、Ｔ細胞活性化の後にＴリンパ球に感染し、かかるウィルス蛋白の発現およ び／または複製は、例えばかかるＴ細胞活性化によって媒介または維持されてい る。今日、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を演することによって、モノカイ ンは、Ｔリンパ球のＨ［Ｖでの感染に関与することが見い出されている。さらに 、一旦活性化されたＴリンパ球がＨＩＶに感染すると、該Ｔリンパ球は、ＨＩＶ 遺伝子発現および／またはＨＩＶ複製を可能にするには、活性化状態に継続して 維持されなければならない。また、今日、モノカインは、Ｔリンパ球の活性化を 維持する役割を演することによって、活性化Ｔ−細胞媒介ＨＩＶ蛋白発現および ／またはウィルス１製に関与することが見い出されている。

従って、ＨＩＶに感染した個人において、モノカイン生産の抑制のごときモノカ イン活性への干渉は、ＴＭＩＬＩ活性化の維持を制限し、それにより従前未感染 の細胞へのＨＩＶ感染の進行を遅くし、その結果Ｈ［Ｖ感染によって引き起こさ れた免疫不全の進行を遅延または排除するのに助力する。また、今日、モ／カイ ンは、悪液質および筋肉変性のごときある種の病気関連の問題に関係することが 見い出されている。従って、Ｈ［Ｖ−感染個人において、モ／カイン生産の抑制 によるごときモノカイン活性への干渉は、悪液質および筋肉変性のごときモ／カ インー媒介病気関連の問題のひどさを低減化することによって、ＨＩｖ−ｇ染患 者の生活の質を向上するのに助力する。か（して、本発明の目的は、モノカイン 活性干渉有効量のモノカイン活性干渉剤をＨｒＶに感染したヒトに投与すること によってＨＩＶ−感染ヒトを治療する方法を提供することにある。

本明細書中で用いるこモ／カイン」なる語は、ＨＴＶ−感染ヒトのマクロファー ジおよび／または単球によって生産分泌されるいずれのサイトカインも意味する 。ただし、かかるモノカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／またはＴ細胞−媒 介Ｈ［Ｖ遺伝子の発現および／または複製の開始および／または維持、および／ または（ｂ）悪液質または筋肉変性のごときいずれかのモ／力インー媒介病気関 連問題に関与するものである。かかるモノカインの例は、インターロイキン−１ （［Ｌ−１）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦａ）および／ユヨウ壊死因子ベ ータ（ＴＮＦβ）を包きするが、それらに限定されるものではない。

（リンホト亭シンとしても公知の）ＴＮＦ−βは（カケクチンとしても公知の） ＴＮＦ−αと密接な構造的類似性を有しており、かつ、各々は同様の生物学的応 答を誘導し同一の細胞レセプターに結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−β は共に本発明の化合物によって抑制され、かくして、本明細書中では、特に断り のない限り、以後ｒ　Ｔ　Ｎ　Ｆ　Ｊという。

本明細書中で用いる「モノカイン活性干渉剤」なる語は、全開示をここに参照と して一体化させる１９８８年１２月２７日に発行された米国特許第４．７９４， １１４号、１９８８年１０月１８日に発行された米国特許４．７８８．８０６号 ：米国特許第４．７８０．４７０号、１９８９年６月１３日付は出願の米国特許 出願、ペングーら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ）のＵ、Ｓ、Ｓ、Ｎ０７／３６５ ，３４９号、および同時期に出願し出願番号がまだ分からないヘングーら（Ｂｅ ｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ）のＰＣＴ出顎（代理人の書類番号１４４４６−１）のい ずれかで特許請求されているような、それを必要とするヒトにおいて、単球およ び／またはマクロファージによるＩＬ−１またはＴ　Ｎ　Ｆの生産を抑制する方 法で有用な化合物のごとき、いずれかのモノカインの活性に干渉するのに有用で あるいずれの化合物も意味する。

「いずれかのモ／カインの活性に干渉する」なる語は、ＨＩＶ−感染ヒトにおけ るかかるモノカインのｉｎ　ｖｉｖｏレベルまたはかかるモノカインの活性いず れかを、病気進行を遅らせる程度にＴ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞− 媒介ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製に干渉するレベルまで低下調節するこ とを意味する。

好ましくは、かかるモノカイン活性干渉剤は、ＨＩＶ−感染患者において、ＩＬ −１生産および／またはＴＮＦａ生産を抑制する剤のごとき、いずれかのモノカ インの生産を抑制するのに有用なものである。「いずれかのモノカインの生産を 抑制する」とは、Ｈ［Ｖ−感染ヒトにおけるかかるモノカインのｉｎ　ｖｉｖｏ レベルを、病気の進行を遅らせる程度にＴ細胞活性化および／または活性化Ｔ細 胞−媒介Ｈ［Ｖ遺伝子発現および／または複製に干渉するレベルまで低下させる ことを意味する。璽単球および／またはマクロファージによるいずれかのモノカ インの生産」なる語は、かかる細胞によるかかるモノカインのｉｎ　ｖｉｖｏ放 出を意味する。

本発明の方法で有用な化合物は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ１およびＲ２の一方は４ −ピリジルでなければならず、他方はモノハロ置換フェニルから選択され、ここ に、該置換基はハロまたはＣＩ−４アルコキシから選択され：ＸはＣＨ２、ＣＨ ，ＣＨ，または５（０）、、；およびｎは０、■または２を意味する］ て示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与するこ、とによ って、それを必要とするヒトにおいてマクロファージおよび／または単球による Ｉ　Ｌ−ＩＱ生産を抑制する方法を開示し、ここに全開示を参照として一体化さ せる、１９８８年１２月２７日に発行されたヘンターら（Ｂｅｎｄｅｒｅｔ　ａ ｌ）の米国特許第４．７９４゜１１４号に記載されているものを包含する。本発 明の方法で用−喝のに好ましい米国特許第４．７９４．１１４号に記載されて０ る化合物は以下の表Ａに掲げるものを包含する。

永−ノ、 ４−ピリジル　Ｆｄ’　、　５（０）、　０４−ピリジル　Ｆｄ　５（０）、　 １ ４−ピリジル　Ｆｄ　５（０）、２ Ｆｄ　４−ピリジル　５（０）１１０ ４−ピリジル　Ｆｄ　ＣＨ，− ４−ピリジル　：ｖｌｅＯｄｂ　Ｓ　（０）　、、　０４−ビリ／ル　）ＩｅＯ ｄ　Ｓ　（０）、−４−ピリジル　Ｍｅｎｄ　Ｓ　（０）　、、　−”Ｆｄ　＝ ４−フルオロフェニル ｂＭｅＯｄ＝４−メトキシフェニル 本発明の方法で用いる表Ａの最も好ましい化合物は、単球によるＩＬ−１および Ｔ　Ｎ　Ｆ　ａ生産を共に抑制することが示されている５−（４−ピリジル）　 −６（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，Ｌ−Ｂ）−チ アゾールとして知られている化合物である。共にその開示をここに参照のために 一体化させるり−ら（Ｌｅｅ　ｅｔ　ａｌ）、インターロンコナル・ジャーナル ・オブ・イミ二ノロジー（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　）、ユ（７）、 ８３５（１９８Ｂ）およびバジャーら（Ｂａｄｇｅｒ　ｅｔ　ａｔ）、サーキュ ラタリー・シタ、り（ＣｉｒｃｕｌａＬｏｒｙ、５ｈｏｃｋ）、２７（１）、３ １−６１（１９８９）を参照。

さらに、本発明の方法て有用な化合物は、式（■）。

［式中、Ｒ１およびＲ′の一方は４−ピリジルであって、他方はモノハロ置換フ ェニルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩のインターロイキン−１生産抑 制有効量をヒトに投与することよりなる、それを必要とするヒトにおいて、単球 および／またはマクロファージによる■Ｌ−１の生産を抑制する方法を開示し、 ここにその全開示を参照として一体化させる、１９８８年１０月１８日に発行さ れたペングーら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ）の米国特許第４．７７８．８０６ 号に開示されているものを包含する。

本発明の方法で用いるのに好ましい米国特許第４．７７８．８０６号記載の化合 物は、Ｒ＋が４−ピリジルであってＲ１か４−フルオロフェニルである化合物で ある。

さらに、本発明の方法で有用な化合物は、式（■）：［式中、Ｒ＋およびＲ２の 一方は４−ピリジルであって、他方はモノ八ツ１ｍフェニルから選択され：およ びＲ３はＳまたはＳ　ＣＦ　、ＣＦ　、Ｈを意味する］で示される化合物または その医薬上許容される塩のインターロイキン−１生産抑制有効量をヒトに投与す ることよりなる、それを必要とするヒトにおいて、単球および／またはマクロフ ァージによるｒＬ−１の生産を抑制する方法を開示し、ここにその全開示を参照 として一体化させる、１９８８年ＩＯ月２５日に発行されたペングーら（Ｂｅｎ ｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ）の米国特許第４．７８０．４７０号に記載されているもの を包含する。

本発明の方法で用いるのに好ましい米国特許第４．７８０．４７０号記載の化合 物は、Ｒ７が４−ピリジル　Ｒ＋が４−フルオロフェニルであってＲ３がＳＨま たはＳＦ、ＳＦ、Ｈいずれかである（’Ｃ合物である。

さらに、本発明の方法で有用な化合物は、式（■）：Ｗ、は−（ＣＲ，Ｒ，）− （ＣＲ，Ｒ？）−１ＣＲ，＝ＣＲ，−１−Ｎ＝ＣＲ，−１Ｓ（０）、−または− 〇−：Ｒ３およびＲｏの一方は４−ピリジルまたはＣｌ−４アルキル−４−ピリ ジル、ただしＲｌｈ＜ＣＩ−４アルキル−４−ピリジルである場合、該アルキル 置換基は当該ピリジン環の２−位に位置する、およびＲ，およびＲｏの他方は、 （ａ）フェニルまたはモノ置換フェニル、ここに該置換基はＣ２−、アルキルチ オ、Ｃｌ−３アルキルスルフイニル、Ｃ，−，１−アルケニル−【−チオ、Ｃ＝ −ｓｌ−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ５−３２−アルケニル−１−チオ、 Ｃ，−，２−アルケニル−１−スルフィニル、ｌ−７フルオキシー１−アルキル チす、Ｃ，、アルコキシ、ハロ、Ｃ２，４アルキルまたはＺｌここにＺは−５− Ｓ−Ｚ、であってＺ、はフェニルまたはＣ１−。アルキル；または（ｂ）ジ置換 フェニル、ここに該置換基は、独立して、Ｃ１−。

アルキルチオ、ｃｌ−２アルコキシ、ハロまたはＣ１−４アルキル；または （Ｃ）ジ置換フェニル、ここに該置換基のうち一方はＣ１−、アルキルスルフィ ニル、Ｃｔ−ｓ　ｔ−アルケニル−１−チオ、Ｃ、−ｓ　ｔ　−アルケニル−１ −スルフィニル、Ｃ，，２−アルケニル−１−チオ、Ｃ３−５２−アルケニル− １−スルフィニルまたは１−アシルオキシ−１−アルキルチオであって、他方は Ｃ２，、アルコキ７、ノ＼口、またはＣ１−４アルキル。

（ｄ）ジ置換フェニル、ここに該置換基は同一であって、ＣＩ−：ｌアルキルス ルフィニル、Ｃ２−ｓｌ−アルケニル−１−チオ、Ｃ，、、ｔ−アルケニル−１ −スルフィニル、Ｃ３，，２−アルケニル−１−チオ、Ｃ３−Ｓ２−アルケニル −１−スルフィニルまたは１−アシルオキシ−１−アルキルチオ、あるいはここ に該置換基は一緒になってメチレンジオキシ基を形成する；または（ｅ）モノ置 換フェニル、ここに該置換基は【は０まりｌｉ　ｌ　；　Ｗ，、　Ｒ　、、Ｒ２ 、Ｒ，、Ｒ４、Ｒ，、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ。

およびＲ．は前記定義に同じ： ただし、 （１）Ｗ，が−（ＣＲ４Ｒ，）−（ＣＲ．Ｒ，）−である場合、ｎはＯまたは１ ；および Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４、Ｒ，、Ｒ８、Ｒ，、Ｒ，およびＲ８は、独立して、−Ｈまた はＣ　＋−ｔアルキル、およびＲ１またはＲｏか４−ピリジルである場合、Ｒ１ およびＲ。の他方はモノ−Ｃ１−２アルフキシー置換フエニルまたはモノ−ハロ ー置換フェニル以外であり，あるいは ｎか０である場合、Ｒ４およびＲ，は−緒になってオキソを形成し：Ｒ４および Ｒ，は共にフルオロ、あるいはＲ４およびＲ，の一方はＨてあって他方はＯＨ； あるいは （２）Ｗ，が−ＣＲ，＝ＣＲ．または一Ｎ””’Ｃ　Ｒ　Ｔである場合、Ｒ，、 Ｒ，、Ｒ，およびＲ，は、独立して、−ＨまたはＣ，−、アルキル：および Ｒ，およびＲｅは一緒になって、Ｂ環か芳香族ビリンンまたはピリミジン環であ るように、Ｂ環における二重結合を表し。

（３）Ｗ，がＳ　（０）ｍである場合、ｍｉｌｔｏ．ｌまた、ま２。

ｎは１または２：および Ｒ３およびＲ，：ま、１虫立して、−ＨまにはＣ　Ｉ−２アルキル。

Ｒ２およびＲ８は、独立して、−ＨまたはＣ　Ｉ−ｆアルキル、あるいはＲ，お よびＲ．は−緒になって、Ｂ環が芳香族チアゾール環であるように、Ｂ環におけ る二重結合を表し：ただし、 （ａ）ＲｔおよびＲ．が、独立して、−ＨまたはＣ，、２アルキルであって、Ｒ １またはＲｏが４−ピリジルである場合、Ｒ．およびＲｏの他方はモノーＣ＋ー ｔアルコキシー置換フェニルまたはモノ−ハロー置換フェニル以外であり；およ び （ｂ）　ＲｔおよびＲ８が一緒になって、Ｂ環が芳香族チアゾール環であるよう に、Ｂ環における二重結合を表す場合、ｍは０であってｎは１．および （４）Ｗｌが一〇−である場合、 ｎｉ！ｌ； Ｒ，およびＲ，は、独立して、−ＨまたはＣ　＋−ｔアルキル：およあるように 、ＢＲにおける二重結合を表わす］で示される化合物またはその医薬上許容され る塩のインターロイキン−１生産抑制有効量をヒトに投与することよりなる、そ れを必要とするヒトにおいて、単球および／またはマクロファージによるＩＬ− １の生産を抑制する方法を集合的に記載し、ここに参照として共にその全開示を 一体化させる、１９８９年６月１３日付は出願のベンターら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅ ｔ　ａｔ）の米国特許出願０７／３６５．３４９号、および同時期に出願した出 ｗＩ４番号がまだ分からないベンダーら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ）のＰＣＴ 出願（代理人の書類番号５ＫＢ１４４４６−１）に記載されているものを包含す る。

一般的二環構造： の化合物は、本明細書中においては、２個の環を有するものと定義され、ジヒド ロイミダゾールおよび置換基Ｒ８およびＲ３を含有する第１の環はｒＡＪ環と定 義される。Ｗ１項および（ｃ）ｎ項等を含有する飽和または不飽和環は「Ｂ」環 と定義される。

本発明の方法で用いるのに好ましい、１９８９年７月１３日付は出願のベンダー ら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ）の米国特許出願０７／３６５，３４９号、およ び同時期に出願したベンダーら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔ　ａＬ）のＰＣＴ出願（代 理人書類番号５ＫＢＩ　４４４６−１）に記載された化合物は： Ｗ、が−（ＣＲ，Ｒ６）−（ＣＲ，Ｒ？）−１ＣＲ，＝ＣＲｏ−１または−３（ ０）　、−； Ｒ，およびＲｏの一方が４−ピリジルまたはＣ＋−ｔアルキルー４−ビリジル、 ただし、Ｒ，がＣ＋−ｔアルキルー４−ピリジルである場合、該置換基はピリノ ン環の２−泣に位置する、およびＲ１およびＲｏの他方は、 （ａ）モノ置換フェニル、ここに該置換基はＣ１−２アルキルチオ、Ｃ１−ｔア ルキルスルフィニル、１−アシルオキシ−１−アルキルチオ、Ｃ１１アルコキシ またはハロ、または（ｂ）ジ置換フェニル、ここに該置換基は、独立して、Ｃ、 。

アルキルチオまたはＣ＋−ｔアルコキシ、または（Ｃ）ジ置換フェニル、ここに 該置換基の一方は０１−、アルキルスルフィニルまたはＬ−アシルオ半シー１− アルキルチオであっ−ｃ、ｆｆｈ方はＣ１１アルフキシ、または（ｄ）ジ置換フ ェニル、ここに該置換基は同一であって、Ｃ１１，アルキルスルフィニルまたは １−アシルオキシ−１−アルキルチオであるか、あるいはここに該置換基は一緒 になってメチレンンオキシ基を形成する： ただＬｌ （１）Ｗ、が−（ＣＲ４Ｒ５＞−（ＣＲｓＲｔ）−である場き、ｎはＯまたはｌ ：および Ｒ２、Ｒ７、Ｒ４、Ｒ，、Ｒ１１，Ｒ，、Ｒ１およびＲ，は−ＨｏおよびＲ１ま たはＲｏが４−ピリジルである場合、Ｒ１およびＲｏの他方はモノーＣ，，アル コキシー置換フェニルまたはモノ−フルオロ−置換フェニル以外であり； （２）Ｗ、が−ＣＲ，＝ＣＲ，である場合、ｎは１： Ｒ８、Ｒ５，Ｒ？およびＲ８は−Ｈ：およびＲ２およびＲｏは一緒になって、Ｂ 環が芳香族ピリジン環であるように、Ｂ環における二重結合を表し；（３）Ｗ、 が５（０）、である場合、 ｍは０．１または２： ｎは１または２：および Ｒ３およびＲ９は−Ｈ； Ｒ３およびＲ６は−Ｈ２あるいはＲ９およびＲ，は−緒になって、Ｂ環が芳香族 チアゾール環であるように、Ｂ環における二重結合を表し： ただし、 （ａ）Ｒ，およびＲ６か−ＨてあってＲ，またはＲｏが４−ピリジルである場合 、Ｒ１およびＲ６の他方はモノ−Ｃ＋−ｔアルコキシー置換フェニルまたはモア ーハロー置換フェニル以外であり：および（ｂ）Ｒ，およびＲｏが一緒になって 、Ｂ環が芳香族チアゾール環であるように、Ｂ環における二重結合を表す場合、 ｍはＯであってｎは１．および （４）ｗ、が−〇−である場合、 Ｒ１およびＲ８は−Ｈ；および Ｒ７およびＲ８は一緒になって、Ｂ環が芳香族オキサゾールであるように、Ｂ環 における二重結合を表わす化合物またはその医薬上許容される塩を包含する。

本発明の方法で用いるのに特に好ましいものであり、１９８９年６月１３日付は 出願のヘングーら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ）の米国特許出願０７／３６５， ３４９号、および同時期に出願し、出願番号がまた分からないヘンクーら（Ｂｅ ｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ）のＰＣＴ出願（代理人の書類番号５ＫＢ１４４６−１） に記載された化合物は、２−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル ）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ−［１，２−ａｌ　−イミダソール。

２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジ ヒドＯＱ５Ｈコーピａａ−［１，２ａｌ−イミダゾール： ２−（４−エチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー ［５Ｈ］−ピロロ−［１，２−ａｉ−イミダソール：２−（４−エチルスルフィ ニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドｏ−［５Ｈ］−ピａｏ −［１，２ａ３−イミダゾール： ２−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−（２−メチル）ピリジル）−６， ７−ジヒド’　Ｅ５Ｈ〕−ピロロ−［１，２−Ｒ３−イミダソール： ２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−（２−メチル）ピリジル ）６．７−／ヒドロー［５Ｈコーピロ口−ｒｌ、２−ａｌ−イミダソール： ２−（４−メトキンフェニル）−３−（４−ピリジル）−スミダシ−［１，２− ａコーピリジン。

５−　（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）−６−（４−ピリジル）−２ ，３−ジヒドロイミダゾ−［２，１−ｂｉ−チアゾール：２−（４−メトキシフ ェニル）−３−（４−（２−メチル）ピリジル）−６，７−シヒド０−　［５Ｈ ］　−ビａｏ−［１，２−ａｌ−イミダゾール； ２−（４−アセトキシメチルチオフェニル）−３−’（４−（２−メチル）ピリ ジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ−ｒｌ。

２−ａコーイミダゾール； ６−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）−２゜３−ジヒドロー イミクゾＣ２，１−ｂ３チアゾール：５−　（４−メチルチオフェニル ３−ジヒドロ−イミダゾ：ｌ，２．１−ｂＦチアゾール。

３−（４−メチルチオフェニル）−２−　（４−ピリジル）−６。

７−／ヒトｏー１５Ｈ１ービｏａ：２．１−Ｒ７，イミダゾール。

２−（４−プロピルチオフェニル）−３−　（４−ピリジル）−６。

７−ジヒドＣーＣ５ＨＥーピｏａ−口２．１−ａｌ　イミダソール；２−（４− メチルチオフェニル）−３−　（４−　（２−エチル）ピリジル）　６．７−ン ヒト’　ＣＯＨ］−ピＣ２０　［２，　ｌ−４コイミダゾール；および ２−（４−メルカプトフェニル）−３−　（４−ピリジル）−６。

７−ンヒドロー［５Ｈコーピロロー［２．１−ａｉイミダゾールジスルフィド。

を包含する。

ＴＮＦの抑制のための本発明の方法で有用な化合物は、式（Ｖ）。

Ｗ，はー＜ｃＲ＊Ｒｓ）−（ｃＲａＲ７＞−、ＣＲ，＝ＣＲ７−、−Ｎ＝ＣＲＴ −１−Ｓ　（０）、−または−〇−；Ｒ３およびＲｏの一方は４−ピリジルまた はＣＩ−４アルキル−４−ピリジル、ただし％ＲＩがＣ１−４アルキル−４−ピ リジルである場合、該アルキル置換基はピリジン環の２−位に位置する、および Ｒ３およびＲ８の他方は、 （ａ）フェニルまたはモノ置換フェニル、ここに該置換基はＣｌ−ｆｆアルキル チオ、ｃｌ−ｆｆアルキルスルフィニル、Ｃｔ−ｄ−アルケニル−１−チオ、Ｃ ｔ−５ｌ−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ５−５２−アルケニル−１−チオ 、Ｃ，、，２−アルケニル−１−スルフィニル、ｌ−アシルオキシー１−アルキ ルチオ、ｃｌ−２アルコキシ、ハロ、Ｃ５，４アルキルまたはＺ、ここにＺは− ５−Ｓ−Ｚ、であってＺＩはフェニルまたはＣ１−９アルキル：ま１こは（ｂ＝ ｚ　ジ置換フェニル、ここに該置換基はス独立して、Ｃ１，。

アルキルチオ、Ｃｔ−ｔアルコキ７、）１口またはＣ１−４アルキル：または （Ｃ）７置換フエニル、ここに該置換基の一方：まＣ１−、アルキルスルフィニ ル、Ｃｔ−５ｌ−アルケニル−１−チオ、Ｃｔ−５ｌ−アルケニル−１−スルフ ィニル、Ｃ，，２−アルケニル−１−チオ、Ｃ５−５１−アルケニル−１−スル フィニルまたはｌ−アンルオキシー１−アルキルチオてあって、他方はＣ＋−ｔ アルコキシ、ノ１０、またはＣＩ　−４アルキル、または （ｄ）ジ置換フェニル、ここに該置換基は同一であって、ＣＩ−ｓアルキルスル フィニル、Ｃ−５ｌ−アルケニル−１−チオ、ｃｔ−５ｔ−アルケニル−１−ス ルフィニル、Ｃ、−、２−アルケニル−１−チオ、Ｃ５−５２−アルケニル−１ −スルフィニルまたは１−ア／ルオキシー１−アルキルチオであるか、あるいは ここに該置換基は一緒になってメチレン／オキソ基を形成する；または（ｅ）モ ノ置換フェニル、ここに該置換基はｔは０またはｔ；Ｗ、Ｒ，％Ｒ１、Ｒ１、Ｒ ４、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ，は前記定義に同じ； たたし、 （１）Ｗ、が−（ＣＲ，Ｒ，）−（ＣＲ，Ｒ，）−である場合、ｎはＯ，Ｒ，お よびＲ７は一緒になってオキソを形成し得：Ｒ４およびＲ２は共にフルオロであ るか、あるいはＲ４およびＲ５の一方はＨてあって他方はＯＨ：あるいは （２）Ｗ、が−ＣＲ，＝ＣＲ７または−Ｎ＝ＣＲ，−である場合、ｎはｌ。

Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、−ＨまたはＣ３，、アルキル、およ び Ｒ２およびＲ６は一緒になって、Ｂ環が芳香族ピリジンまたはピリミジン環であ るように、Ｂ環における二重結合を表し：（３）Ｗ、が５（０）、、である場合 、ｍは０．１または２゜ ｎ：土１または２．および Ｒ１およびＲ８は、独立して、−ＨまたはＣ＋−ｔアルキル；Ｒ２およびＲ８は 、独立して、−ＨまたはＣＩ−２アルキル、あるいはＲ７およびＲ６は一緒にな って、Ｂ環が芳香族チアゾール環であるように、Ｂ環における二重結合を表し： ただし、 （ａ）ＲｔおよびＲｏが、独立して、−ＨまたはＣ８−、アルキルであって、Ｒ ，またはＲ６が４−ピリジルである場合、Ｒ３およびＲｏの他方はモノ−フルオ ロ−置換フェニル：および（ｂ）Ｒ，およびＲ８が一緒になって、Ｂ環が芳香族 チアゾール環であるように、Ｂ環における二重結合を表す場合、ｍはＯであって ｎは１：および （４）Ｗｌが一〇−である場合、 ｎはｌ。

Ｒ３およびＲ９は、１虫立して、−ＨまたはＣ０，２アルキル：および Ｒ７およびＲ８は一緒になって、Ｂ環が芳香族オキサゾール環てあるように、Ｂ 環における二重結合を表わすコで示される化合物またはその医薬上許容される塩 のＴ　Ｎ　Ｆ生産抑制有効量をヒトに投与することよりなる、それを必要とする ヒトにおいて、単球および／またはマシロファージによるＴＮＦの生産を抑制す る方法を記載し、ここに参照としてその全開示を一体化させる、同時期に出願し 、出願番号がまだ分からないペングーら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔａｔ）のＰＣＴ出 願（代理人の書類番号ＳＫＢ　１４４４６−１）に記載されているものを包含す る。

さらに、本発明の方法で用いる好ましい化合物は、Ｗ、が−（ＣＲ４Ｒ，）−（ ＣＲ，Ｒ？）−１ＣＲ，＝ＣＲ，−１または−５（０）　、、−。

Ｒ，およびＲｏの一方は４−ピリジルまたはＣ＋−ｚアルキルー４−ピリジル、 ただし、Ｒ１がＣ＋−ｚアルキルー４−ピリジルである場合、該アルキル置換基 はピリジン環の２−位に位置する、およびＲ１およびＲｏの他方は、 （ａ）モノ置換フェニル、ここに該置換基はＣ１−２フルキルチオ、Ｃ＋−ｔア ルキルスルフィニル、１−アシルオキシ−１−アルキルチオ、ＣＩ−１アルコキ シまたはハロ、または（ｂ）ジ置換フェニル、ここに該置換基は、独立して、ｃ ｌ−ＲアルキルチオまたはＣ１１アルコキシ、または（Ｃ）ジ置換フェニル、こ こに該置換基の一方はＣ＋−ｔアルキルスルフィニルまたはｌ−アシルオキシ− １−アルキルチオであって他方はＣＩ−２アルコキシ、または （ｄ）ジ置換フェニル、ここに該置換基は同一であって、Ｃ＋−ｔアルキルスル フィニルまたは１−アシルオキシー１−アルキルチオであるか、あるいはここに 該置換基は一緒になってメチレンジオキ７基を形成する： ただし、 （１）Ｗ、が−ＣＲ，＝ＣＲ，−である場合、ｎはｌ： Ｒ３、Ｒ２、Ｒ６およびＲ，は−Ｈ；およびＲ２およびＲ８は、Ｂ環が芳香族ピ リジン環であるように、ＢＥＲにおける二重結合を表し： （２）Ｗ、が５（Ｏ）−である場合、 ｍは０、■または２： ｎは１または２；および Ｒ１およびＲ９は−Ｈ： Ｒ２およびＲ８は−Ｈ１あるいはＲ２およびＲ８は一緒になって、Ｂ環が芳香族 チアゾール環であるように、Ｂ環における二重結合を表し： ただし、 （ａ）Ｒ２およびＲ８が−ＨであってＲ１またはＲｏが４−ピリジルである場合 、Ｒ１およびＲｏの他方はモノ−フルオロ−置換フェニル以外であり、および （ｂ）Ｒ，およびＲ８が一緒になって、Ｂ環が芳香族チアゾール環であるように 、Ｂ環における二重結合を表す場合、ｍは０てあってｎは１．および （４）Ｗ、が−０−である場合、 ｎはｌ： Ｒ１およびＲ，は−Ｈ；および Ｒ３およびＲ８は一緒になって、ＢｙＡが芳香族オキサゾール環であるように、 Ｂ環における二重結合を表わす化合物を包含する。

さらに、ＴＮＦおよびＩＬ−１の抑制剤であるゆえに本発明の方法で有用な化合 物は２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−７−オキソ−５， ６−シヒドロー［７Ｈ］−ピロロ−〔１゜２−ａコーイミグゾール：５，６−シ ヒドロー２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−［７８Ｆ−ピ ロロ−［１，２−ａｊ−イミダゾール−７−オール；および５，６−シヒドロー ７゜７−ンフルオ０−２−　（２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒ° リジル）−二７Ｈニーピロロ−［１，２−Ｃ３−イミダゾールを包含し、テトラ ヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、　Ｖｏｌ。

３０、Ｎｏ、４８．６５９９−６６０２頁（１９８９）に記載されており、その 全開示をここに参照として一体化させる。

本発明の方法で用いるのに特に好ましい化合物は、２−フェニル−３−ピリジル −６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ−［１，２−ａ］イミダゾール； ２−４−ブロモフェニル−３−ピリジルー６．７−シヒドロー［５日］−ピロロ ー１−１．２−ａ］−イミダゾール；２−（４−ピリジル’）−３−（４−フル オロフェニル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロローロ、２−ａコーイミダ ゾール：２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）　−６，７−シ ヒドロー［５８′Ｖ−ピロロ−［１，２−ａコーイミダゾール：２−（４−メチ ルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−Ｃ５Ｈコーピロ ロー［１，２−ａ］−イミダゾール。

２−（４−ピリジル）−３−（４−メチルチオフェニル）−６，７−シヒドロー ［５Ｈ］−ピロローロ、　２−　ａ　１．−イミダゾール：’２−　（４−メチ ルチオフェニル＞　−３−Ｊ４−　（２−メチルピリジル）ロー６．フージヒド ｏ−［５Ｈ］−ヒ°”　Ｊｌ、２−ａ＝−２−（４−メトキンフェニル）−３− （４−ピリジル）−７−オキソ−５，６−シヒドロー７Ｈ−ピ’ｅ’　［１，２ −ａ］−イミダゾール； ５．６−シヒドロー２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジニル）− 口７Ｈ］　−ピロロ−［１，２−ａ］　−イミダゾール２−　（４−アセトキシ メチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒド０　［５Ｈ］　 ピａｃｙ−［：１．２−ａ］−イミダゾール； ２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）　−６，７−シヒドロー ［５Ｈ］−ピロロ−ＣＬ、２−ａコーイミダゾール：６−（４−フルオロフェニ ル）−５−（４’−ピリジル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１＝ｂ３チア ゾール。

６−（４−フルオロフェニル）　−５−（４°−ピリジル）−２，３＝ジヒドロ イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−・１−オキシド。

６−（４−フルオロフェニル）−５−（４°−ピリジル）−２，３−ジヒドロイ ミダゾＬ２．’ｔ　ｂ３チアゾール−１，１−ジオキシド。

５−（４−フルオロフェニル）−６−（４°−ピリジル）−２，３−ジヒドロイ ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；２−　（４−メチルスルホキシフェニル）− ３−（４−ピリジル）６．７−ジヒド’　ｃｓＨ３−ピロＯ［２，ｌ　−ａコイ ミダンール；２−（４−エチルチオフ血ニル）−３−（４−ピリジル）−６゜７ −ジヒドＯ［５Ｆ（：ｌ−ビＣＩＯ［２，１−ａ］　イミダゾール：または ２−（４−エチルスルホニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−６゜７−ンヒ ドｃｌ　Ｊ５Ｈｊ−ピｏｏ［２，ｌ−ａ：　イミダゾール：である。

本発明は、モ／カイン活性干渉有効量のモノカイン活性干渉剤をヒトに投与する ことよりなるヒト免疫不全ウィルスに苦しむヒトを治療する方法に関する。モノ カイン活性干渉剤は、病気の進行を遅らせる程度に、ＴＩ［＋胞活性化および／ または活性化ＴＵＢ胞−媒介Ｈ［Ｖ遺伝子発現および／または複製に干渉するレ ベルまて、（ａ）Ｔリンパ球活性化に関与するいずれかのモノカイン、および／ またはＨＩＶ−感染個人の生活の質を改良するレベルまで、（ｂ）悪液質および 筋肉退化のごときモノカインー媒介病気関連問題に関与するいずれかのモノカイ ン、の生産または活性に干渉するのに十分な量でＨＩＶ−感染ヒトに投与する。

好ましくは、かかるモノカイン活性干渉剤は、Ｈｌｖ−ｙ染患者において単球お よび／またはマクロファージによるＩＬ−１生産、ＴＮＦａまたｊ：ｔＴＮＦｂ 生産を抑制するものである。免疫機能不全を呈するＨｒＶ−感染ヒトにおいて、 有効量のモ／カイン活性干渉剤はでの治療の結果、まず、Ｔ細胞の枯渇を遅らせ 、それにより病気の進行を遅らせる。Ｔ細胞の枯渇は徐々に終止し、Ｔ細胞総数 およびＴ４／ＴＢ比は正常化し始めることか期待される。まだ免疫機能不全を呈 しないＨＩＶ−感染ヒトにおいて、有効量のモノカイン活性干渉剤での治療の結 果、Ｔ細胞の枯渇を遅らせ、それにより病気の進行を遅らせ、免疫機能不全の現 れるのを遅らせる。悪液質および筋肉退化のごときモノカインー媒介病気関連問 題を呈するＨＩＶ−Ｑ染ヒトにおいて、有効量のモノカイン活性干渉剤での治療 の結果、当該病気関連問題の進行の速度が遅くなり、それにより病気の進行を遅 らせる。当該病気関連問題の進行は結局終止し逆行し、それによりそのように治 療したＨＩＶ−感染個人の生活の質を向上させることが期待される。

当業者ならば、治療効果に要するモノカイン活性干渉剤の実際量は、勿論、選択 した剤、所望の投与経路、Ｈ［Ｖ−ｉ染の性質および重症度ならびに治療を受け るＨＩＶ−感染ヒトの個々の症状によって変動し、結局は医者に委ねられること を理解するであろう。また、当業者ならば、モ／カイン活性干渉剤の最適量およ び個々の投与間隔は、治療されるべき症状の性質および程度、投与の形態、経路 および部位および治療されるべき個々の患者によって決定されること、およびか かる最適なものは常法によって決定できることを認識するであろう。また、当業 者ならば、治療の最適コース、すなわち決まった日数当たりに投与されるモノカ イン活性干渉剤の用量数は治療決定テストの常法コースによって当業者により確 認され得ることを認識するであろう。

モノカイン活性干渉剤は、常法に従ってかかる剤を漂準的な医薬担体と組み合わ せることによって調製した通常の投与形態にて、治療上モノカイン活性干渉活性 を生じるのに充分な量で経口、局所、非経口、吸入により投与する。

使用する医薬担体は、決定が、使用すべき個々のモノカイン活性干渉剤の性質、 置および特性ならびに所望の投与形態および経路のごとき種々のよ（知られた因 子に依存することを認識する当業者によって容易に決定できる。

本発明の方法は、当該剤の性質および所望の抑制部位のごとき種々の因子に応じ 、モノカイン活性干渉剤を非経口、経口、局所または吸入により送達することに よって行い得る。

一般に、最初の治療法は、使用する個々のモノカイン活性干渉剤についてのモノ カイン活性に干渉するのに効果的であることが公知のものから模倣することがで きる。治療した個人は、Ｔ細胞数およびＴ４／Ｔ８比および／または悪液質また は筋肉退化のごときモノカインー媒介病気関連問題の進行について規則的にチェ ックする。

通常の治療法により効果が見られない場合は、投与すべきモ／カイン活性干渉剤 の量を、例えば１週間当たり５０％増加させる。

前記したごとく、本発明の方法は、モノカイン活性干渉剤を局所的に送達するこ とによって行うことができる。局所投与とは、非全身的投与を意味し、モ／カイ ン活性干渉剤を外的に表皮、０喉への適用、およびかかる化合物を、当該化合物 が宵意に直流に侵入しない箇所である目、耳および鼻への点滴注入を包含する。

米国特許第４，７９４，１１４号、第４，７７８，８０６号および第４、７８０ ，４７０号、１９８９年６月１３日付は出願のペングーら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔ 　ａｌ）の米国特許出願０７／３６５．３４９号、および同時期に出願した、出 願番号がまだ分からないペングーら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔａｔ）のＰＣＴ出願（ 代理人書類番号５ＫＢ１４４６−１）のユースクレームのいずれかの方法に開示 されているいずれかのＩＬ−１生産抑制化合物の適当なモ／カイン活性干渉用量 は、局所投与については、ベースの１５ｍｇないし５００ｍｇであり、最も好ま しい用量は、毎日２または３回投与する１ｍｇないし１００ｍｇ、例えば５ない し２５　ｍ　ｇである。日局所投与法は、好ましくは、投与部位当たり、約２ｍ ｇないし約１０ｍｇである。

いずれかのＴ　Ｎ　Ｆ生産抑制化合物の適当なモノカイン活性干渉用量は、局所 投与については、ベースの約Ｌｍｇないし約１０００ｆｆ＋ｇであり、最も好ま しい日用量はｔ　５ｍｇないし５００ｍｇであり、単一用量は約５ｍｇないし１ ６０ｍｇの範囲である。日局所投与法は、好ましくは、没与部位当たり約２ｍｇ ないし約ｉｏＩｍｇである。

前記したごとく、本発明の方法は、吸入によってモ／カイン活性干渉剤を送達す ることによって行うことができる。「吸入」とは、鼻孔内および経口吸入投与を 意味する。エアロゾル処方または計量用量吸入器のごとき、かかる投与用の適当 な投与形態は、常法によって調製できる。吸入によって投与する適当なモノカイ ン活性干渉用量は１日当たり約１ｍｇないし約１００ｍｇである。かかる化合物 の吸入処方についてのより詳細な情報は、米国特許第４，７９４，１１４号、第 ４．７７８．８０６号および第４．７８０．４７０号、１９８９年６月１３日付 は出願のペングーら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ）の米国特許出１ｆ１０７／３ ６５．３４９号、および同時期に出願した、出願番号がまだ分からないベンダー ら（Ｂｅｎｄｅｒ　ａｔ　ａｌ）のＰＣＴ出願（代理人書類番号５ＫＢ１４４６ −１）のユースクレームに開示されているいずれかの［Ｌ−１生産抑制化合物に ついての明細書に概説されている。

吸入によって投与されるいずれかのＴＮＦ生産抑制化合物の適当なモノカイン活 性干渉用量は１日当たり約１ｍｇないし約１０００ｍｇである。より好ましくは 、約ｔ　Ｏｍｇないし約１００ｍｇである。

前記したごとく、本“発明の方法は、モノカイン活性干渉剤を非経口的に送達す ることによって行うことができる。本明細書中で用いる「非経口」なる語は、静 脈内、筋肉内、皮下、鼻孔内、直腸内、膣内または腹腔的投与を包含する。非経 口投与の皮下および筋肉内形態が一般に好ましい。かかる投与についての適当な 投与形態は常法によって調製できる。適当なモノカイン活性干渉用量、およびか かる化合物の非経口処方についてのより詳細な情報は、米国特許第４．７９４， １１４号、第４．７７８．８０６号および第４．７８０．４７０号、１９８９年 ６月１３日付は出願のベンダーら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔａｌ）の米国特許出願０ ７／３６５．３４９号、および同時期に出願した、出願番号が分からないベンダ ーら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｔ）のＰＣＴ出願（代理人書類番号５ＫＢ１４４ ６−１）のユースクレームのいずれかの方法に開示されているいずれかのＩＬ− １生産抑制化合物についての明細書に概説されている。非経口的に投与する用量 は、好ましくは、総体重ｋｇ当たり約１ないしＬＯＯｍｇであり、最も好ましく は、１日当たり約３ないし６０ｍｇ／ｋｇである。

非経口投与されたＴ　Ｎ　Ｆ産生抑制化合物の適切なモノカイン活性抑制投装置 は、好ましくは、１日に全体重１キログラム（ｋｇ）当たり約１ｍｇ〜約１００ ｍｇであり、さらに好ましくは、約５ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇである。

前記したように、本発明の方法は、モノカイン活性抑制剤を経口投与することに よって実施してもよい。このような投与に適する投与形態は従来の技術によって 調製してもよい。米国特許第４，７９４、１１４号、第４．７７８．８０６号お よび第４．７８０．４７０号、１９８９年６月１３日付で出願されたベンダー（ Ｂｅｎｄｅｒ）らの米国特許出願第０７／３６５，３４９号、および同時期（三 出願されたヘンタ（Ｂｅｎｄｅｒ）らのＰＣＴ出願（出願番号は不明、代理人の 事件整理番号５ＫＢ１４４４６−１）の使用クレームにおける方法のいずれかに 開示されているＩ　Ｌ−１産生抑制化合物の経口投与される適切なモノカイン活 性抑制投与量は、好ましくは、１日に全体重１ｋｇあたり約５〜約１００ｍｇで ある。

上述したように、本発明の方法は、モノカイン活性抑制剤を経口投与することに よって実施してもよい。このような投与に適する投与形態は従来の技術によって 調製してもよい。ＴＮＦ産生産生抑制化合手１キログラムｇ）当たり約１ｍｇ〜 約１００ｍｇであり、さらに好ましくは、朽３ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍ’ｇ／ｋｇ である。本願のＴＮＦ抑制化合物の局所的、経口的、吸入および非経口投与製剤 に関するさろに詳細な情報は、１９８９年６月１３日付で出願されたヘンター（ Ｂｅｎｄｅｒ）らの米国特許出願第０７／３６　：）、　３４９号、および同時 期に出願されたベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）らのＰＣＴ出願（出願番号は不明、代 理人の事件整理番号ＳＫＢ　５ＫＢ１４４４６−１）の明細書に概説されている 。

また、本発明は、Ｈ［Ｖに感染したヒトのＨＩＶ感染を治療する方法に関し、こ の方法は、このようなヒトに、有効量の５−（４−ピリジル）−６−（４−フル オロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ−（２゜１−ｂ）−チアゾールを投 与することからなる。ここで用いられているｒ５−（４−ピリジル）−６−（４ −フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ−（２，１−ｂ）−チアゾー ル」という用語は、この化合物の基本的な形態だけでなく、そのすべての薬学的 に許容可能な塩をも意味する。

また、本発明は、）（ＩＶに感染したヒトのＨＩＶ感染を治療する方法に関し、 この方法は、このようなヒトに、有効量の２−（４−メチルチオフェニル）−３ −（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ビｃ　ｃＥ　ｌ　＋　２− 　ａＥ−イミダゾールや、そのすへての薬学的に許容可能な塩を投与することか らなる。

５−（４−ピリジル）−６（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダ ゾ−（２，１−ｂ）−チアゾール（そのすべての薬学的に許容される塩形態を含 む）の調製方法は、１９７９年１１月２０日付で発行された米国特許第４，１７ ５，１２７号に記載されており、その改良された調製方法は、１９８９年２月９ 日付で発行された米国特許第４゜８０３．２７９号に記載されている。両特許の 全開示内容は参考資料として、ここに援用する。２−（４−メチルチオフェニル ）−３−（４，−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２− ａ］−イミダゾール、４−アルキルチオフェニルおよび４−アルキルスルフィニ ルフェニル誘導体の調製方法は、特に、１９８８年１月１２日付で発行された米 国特許第４，７１９，２１８号に記載されており、参考資料として、ここに援用 する。

５−（４−ピリノル）−６（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダ Ｚ−（２，１−Ｂ）−チアゾール（以下、「化合物１」と称する）および２−（ ４−メチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒトロー［５Ｈ １−ピロ０１１，２−ａニーイミダゾール（以下、１化合物２：と称する）は、 ＨＩＶに感染したヒトに、疾患の進行を遅らせることにより、および／または、 悪液質や筋肉変性などのＨｒＶ関連の症状を改善することにより、感染個体の生 活の質を向上させることによって、このような個体の感染に対して治療効果を示 すのに充分な量で投与される。治療効果に必要とされる、化合物１または２だけ でなく、ここに記載されている化合物の他のどロロ−［２，１−ａコーイミダゾ ールおよびイミダゾ−［２，１−ｂｌ−チアゾールの実際量が、もちろん、所望 の投与経路、ＨＩＶ感染の性質および重装置、および治療を受けているＨＩＶ感 染者の特定症状によって変化し、結局は医師の判断によることは当業者に理解さ れる。また、化合物ｌまたは２の各々の投与の最適な量および間隔が治療中の症 状の性質および種変、投与の形態、経路および部位、そして治療中の特定患者に よって決定されることや、このような最適条件が従来の技術によって決定できる ことは、当業者に理解される。さらに、最適な治療方針、すなわち、特定の日数 にわたって１日あたりに投与される化合物１また：ま２の投与回数が、治療方針 を決定する従来の試験法を用いて当業者により確認し得ることは、当業者により 認められる。

化合物１または２は、従来の方法に従って、このような薬剤を標準的な製剤担体 と組み合わせることにより調製された従来の投与形態で、経口的、局所的、非経 口的または吸入によって投与することができる。

使用される製剤担体は当業者によって容易に決定することができるが、当業者は このような決定が所望の投与形態および投与経路などの様々な公知要素に依存す ることを認識している。

上述したように、本発明の方法は、化合物１または２を局所投与することによっ て実施してもよい。局所投与とは、全身的ではない投与を意味し、化合物１また は２の表皮や口腔への塗布や、このような化合物の耳や目、鼻への滴下が含まれ る。ただし、この化合物は血流へは著しく浸入しない。化合物ｌまたは２の適切 な投与量は、局所投与については、１．５ｍｇ＝１００ｍｇの塩基であり、最も 好ましい投与量は、１ｍｇ〜５００ｍｇであり、例えば、３ｍｇ〜２５ｍｇが毎 日２．３回投与される。毎日の局所投与の処方は、好ましくは、投与部位あたり 約２ｍｇ〜約１０ｍｇである。化合物ｌの局所製剤に関するより詳細な情報は米 国特許第４，７９４．１１４号の明細書に概説されている。

上述したように、本発明の方法は、化合物１または２を吸入投与することによっ て実施してもよい。「吸入」とは、鼻腔内への経口的な吸入投与を意味する。こ のような投与に対するエアロゾル製剤や計量型投与吸入器などの適切な投与形態 は従来の技術によって調製してもよい。吸入投与される化合物１または２の適切 な投与量は１日あたり約Ｌｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。化合物１の 吸入製剤に関するより詳細な情報は、米国特許第４，７９４，１１４号の明細書 に概説されている。

上述したように、本発明の方法は、化合物１また：よ２を非経口投与することに よって実施してもよい。ここで用いられている「非経口的」という用語には、静 脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与が含まれる。皮下 および筋肉内の非経口投与形態が一般的に好ましい。このような投与に適するｔ λ与形態は従来の技術によって調製してもよい。非経口投与された化合物１また は２の適切な投与量は、好ましくは、１日に全体重１キログラム（ｋｇ）あたり 約１ｍｇ〜約１００ｍｇであり、さらに好ましくは、約２ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍ ｇ／ｋｇである。化合物１の非経口製剤に関するより詳細な情報は米国特許第４ ，７９４，１１４号の明細書に概説されている。

上述したように、本発明の方法は、化合物ｌまたは２を経口投与することによっ て実施してもよい。このような投与に適する投与形態は従来の技術によって調製 してもよい。経口投与された化合物１または２の適切な投与量は、好ましくは、 １日に全体重１キログラムあたり約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。さらに好まし くは、１日に約２ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇである。化合物１の経口製剤に 関するより詳細な情報は米国特許第４．７９４，１１４号の明細書に概説されて いる。

本発明は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）で苦しんでいるヒトを冶庵するため の医薬品の製造における、式（［）、式（ＩＩ＞、式（［［Ｉ）、式（ＩＶ）、 または式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関し、この 治療は、このようなヒトに、式（Ｈ〜（Ｖ）のモノカイン活性抑制剤の有効量を 投与することからなる。

実用例 に鬼血Δ 内毒素ショックの２種類のモデルを用いてｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＴＮＦ活性を 測定し、以下に記載する。該モデルにおいて用いた実際のプロトコルを、以下の 実用モデル例ＡおよびＢ、すなわち、ピー・アクネス・モデル（Ｐ　、　Ａｃｎ ｅｓ　ｍｏｄｅｌ）およびＬＰＧ−Ｃ，ＡＬモデルにおいて記載する。これらの モデルにおいて、内毒素シ１ツクの致死作用からの保護は、化合物、６−　（４ ’−フルロフェニル）−５−（４“−ピリジル）−２，３−ジヒドロイミタゾ− ［２，１−ｂコーチアゾール（以下、化合物１と称する）および２−（４−メチ ルスルホキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロ二５）（１ −ピロロ−’１．２−ａ″ニーイミダゾール（以下、化合物２！：弥する）によ り得られる。図１〜５におけるデータ：よ、明らかに、化合物ｌおよび２の腫瘍 壊死因子（ＴＮＦ）のｉｎ　ｖｉｖｏａ度減少能を示している 化合物２の経口用量の増加に比例してｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＴ　Ｎ　Ｆ濃度の 減少を示している、図１に示されるデータによってわかるように、化合物２はピ ー・アクネス／ＬＰＳ処理のマウスモデルにおいて血清Ｔ　Ｎ　Ｆ濃度の減少を 示す。図２もまた、化合物１および２の両方についてのピー・アクネス／ＬＰＳ モデルにおける、ＴＮＦ生産の抑制を示す。

図３は、化合物Ｉの腹腔的注射が内毒素シＨ７りのＬＰＳ’−Ｇａｌマウスモデ ルにおいてＴＮＦ生産を抑゛咄することを示す。図４は、ＬＰＳ−ＧＡＬモテル において、化合物１および２が共に１’００ｍｇ／　ｋ　ｇでの（２）、Ｉ＃Ｔ ＮＦ濃度の減少の比較を示す。図５は、対照群において：ま動物の生存率かわず か３０％であるのに対して、化合物１および２で処理したＬＰＳ−ＧＡＬモデル における内毒素シヨ、りでの動物の生存率が１．００％であることを示す。

さらに、ここに記載されているｉｎ　ｖｉｖｏ検定の一方または両方を用い、２ −（４−エチルスルフィニルフェニル）　−３，−（４−ピリジル）−”６．７ −ジヒド０−Ｃ３Ｈ］　−ピｏｏ−［１，２−ａ］ｉ〜イミダゾール、２−（４ −メチルチオフェニル）−３−Ｃ４−（２〜メチルピリジル）ｉ−６ｔ７−シヒ ドロー［５Ｈ］−ピロロ−［１，２−ａニーイミダゾールおよび６−　（４−フ ルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）　２．：３−ジヒドロイミタゾＥ２． １−ｂｌチアゾール−１，１−ジオキシドもまた、ｉｎ　ｖｉｖｏＴ　Ｎ　Ｆ濃 度を抑制し、ならびに内毒素誘発ショックから動物を保護することを測定した。

以下に示されているデータは、本発明の化合物が哺乳動物におけるＴＮＦ生産を 抑制することを示す。したがって、本発明の化合物はモノカイン活性干渉剤とし て有用であり、例えば、ヒトにおける単球またはマクロファージによる腫瘍壊死 因子（ＴＮＦ）の生産を抑制するのに宵効である。

実用モデル例Ａ Ｄ　−ｇ　ａ　Ｉ−”感（’Ｆ−マウスにおける内毒素ショック本発明の方法の 化合物を試験するのに用いたプロトコルは、本質的に、参考のためにその開示が ここに挙げられている、ガラノス（Ｇ　ａｌａｎｏｓ）らのプロシーディンゲス ・オア・ナショナル・アカデミ−やオア俳すイエンンスΦニーニスニー（Ｐ　ｒ ｏ、　Ｎ　ａｔ’　ｌ　Ａ　ｃａｄ。

Ｓｃｉ　ＵＳＡ）、７旦：Ｃ１９３９−４３（１９７９）に記載されているのと 同様である。簡単には、Ｄ−ｇａ　ｌ　（Ｄ　（’−，）ガラクトシダーゼ）は 、種々の系のマウスを内毒素の致死作用に対して敏感にする。Ｄ−ｇａ　ｌ　（ ３００〜５００ｍｇ／ｋｇ）の静脈内（ｉ、ｖ、）投与は、Ｏ，１ｍｇと同種変 の低用量のリポ多糖（ＬＰＳ）に対してマウスを敏感にする。簡単には、６〜１ ２週齢のチャールス・リバー・ラボラドリース（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ１ｖｅｒ　 Ｌ　ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）　（米国、ニューヨーク州、ストーン・す、ジ） から入手した雄のＣ５７ＢＬ／６のマウスに、ピロゲン不吉食塩水０２０〜０． ２５ｍ１中、Ｄ（−）　−ｇａ　Ｉ　（シグマ社（Ｓｉｇｍａ）；　５００ｍｇ ／ｋｇ）を、・見合した、サルモ不う・チナサ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐ ｈｏｓａ）　（米国、ミツガン州、デトロイト、ディフコ・ラボラドリース（Ｄ 　１ｒｃｏ　Ｌ　ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）　）からの１、ＰＳＯ，１ｍｇを静 脈内注射した。ＬＰＳ／Ｄ−ｇａｌの静脈内注射の前後にて試験すべき化合物を 数回投与した。

このモデルにおいて、対照動物は、ＬＰＳの注射後、通常５〜６時間で死亡する が、時折、２４時間と４８時間の間に死亡が認められた。

実用モデル例Ｂ ビー・アクネス−感作マウスにおける内毒素／ヨノクこのモデルは、ハラナカ（ Ｈａｒａｎａｋａ）らのカンサー・イムツール０イムノサ−（Ｃａｎｃｅｒ　［ ｍｌ１ｌｕｎｏｌ　Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ）　、１８　：　８７−９０、（１９ ８４）に記載されているＴＮＦのｉｎ　ｖｉｖｏ誘発についての前記プロトコル の変形である。プロプリオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｒｉｏｎｉｂａ ｃｔｅｒｉｕ＋ｎａｃｎｅｓ）　（Ｐ、ａｃｎｅｓ）　（ビー０アクネス）（１ ｍｇ／動物、腹腔内）で処理し、マウスを１０日後に注射されるＬＰＳの致死作 用に対して感受的であるようにする。

ビー・アクネスはバーロフス・ウェルカム（Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ　Ｗｅｌｌｃｏ ｍｅ）　’（米国、ノース・カロライナ州、トリアングル・パーク）から購入し 、該熱−不活性化細菌１μｇを、ビロケン不含食塩水０．３ｍｌ中、６〜１２週 齢のチャールス・リバー・ラボラドリース（米国、ニューヨーク州、ストーン・ リッジ）から入手した雄のＣ５７ＢＬ／６マウスに腹腔的注射することにより投 与した。１０日後、該マウスに食塩水０．２５ｍ１中、ＬＰＳｌｍｇを静脈内注 射した。試験すべき化合物をＬＰＳ注射の前後に数回投与した。生存している動 物を１週間モニター観察した。

ＴＮＦ活性の測定 ＴＮＦの血漿濃度を、ウィンストン（Ｗｉｎｓｔｏｎ）ら、カーレント・プロト コルズ・イン・モレキニラー・バイオロジー（ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌ ｓ　ｉｎ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ）　＋　Ｐ　ｇ、　ｌ　１．２ ．１　、オウスベル（Ａ　ｕｓｕｂｅｌ）ら、Ｅｄ、（１９８７）ジ曹ン・ウィ リー・アンド・サンズ、二ニーヨーク州、米国に記載されている塩基性サンドウ ィＩチ・エリザ（ＥＬＩＳＡ）法の変形を用いて測定した。該エリザ法は、捕獲 抗体としてハンプスター・モノクローナル抗−マウスＴＮＦ（米国、マサチュー セ、ツ州、ボストン、ゲンザイム（Ｇｅｎｚｙｍｅ）　）を、検出抗体としてポ リクローナル・ウサギ抗−ネズミＴＮＦ（米国、マサチューセノッ州、ボストン 、ゲンザイム）を用いた。ラット試料におけるＴ　Ｎ　Ｆ濃度は、組換体ネズミ Ｔ　Ｎ　、Ｆ（米国、マサチューセノツ州、ボストン、ゲンザイム）で作成され た襟準曲線から算定した。エリザ法によって測定されたＴ　Ｎ　Ｆ濃度は、パイ オア、セイにおける活性１単位が、エリザ法におけるＴＮＦ７０ピコグラム（ｐ 　ｇ）に相当する、ラフ（Ｒｕｒｆ）ら、ジャーナル・オア・イムノロジー（Ｊ 　、　Ｉ　ａｍｕｎｏｌ）±２５：１６７Ｌ−１６７７（ｔ９８０）のＬ９２９ パイオアＩセイにより検出される濃度と相関関係にあった。該エリザ法は２　ｉ ５　ｐ　ｇ／ｍ　＋までのＴＮＦ濃度を検出した。

寒皇豊 実施例の以下の表において、以下の省略語を使用する：省略語　式（１）の化合 物 化合物ｌ　６−（４−フルオロフェニル）−５−（４“ピリジル）−２，３−ジ ヒドロイミダ／二２．１−ｂコーチアゾール。

化６物２　２−（４−メチルスルホキシフェニル）３〜（４−ピリジル）−６， ７−ジヒドロＣ５８Ｆ　−ピロロ−［１，２−ａコーイミダゾール； 化ｉ１３　２−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７− シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１゜２−ａコーイミダゾール； 化合物４　２−フェニル−３−ピリジル−６，７−シヒドローＣ５Ｈ］　−ピロ ロＣ１，２−ａコーイミダゾール；化＝物、ｓ　２　ｐ−ブロモフェニル−３− ピリジルー６．７−シヒドロー［５Ｈ：−ピ００　Ｖ、１．２−ａ：−イミダゾ ール。

化ＩＪ６　３−（４−フルオロフェニル）　−２−（４−ヒ’）シル）−６，７ −シヒドローこ５Ｈコーピロロ追、２−ａコーイミダゾール： 化ａ物７　２　（４−メトキンフェニル）−３−（４−ピリジル）−７−オキソ −５，６−ンヒドロー７−Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール： 化ｉ物ｓ　５．６−シヒドロー２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリ ジニル＞　−［７Ｈコ一ピロ口〔１゜２−ａ］イミダゾール−７−オール： 化合物９　２−　（４〜アセトキシメチルチオフエニル）−３−（４−ピリジル ）−６，７−ジヒドロ〔５Ｈ］　ピロロ−［１，２−ａ３−イミダゾール： 化合物１０　２−（４−メトキシ１フエニル）−３−（４−ピリジル）　６．７ −シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ〕−イミダゾール： 化６物ｔｔ　２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７− シヒドロー［５Ｈ；−ピロロ［１，２化合物１２　６−（４−フルオロフェニル ）−５−（４’−ピリジル）−２，３−７ヒドロイミタゾ［２，ｔ−ｂＨチアゾ ール−１−オキ７ト。

化合物１３　５−（４−フルオロフェニル’）−６−（４’−ピリジル）−２， ３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂＪ　チアゾール。

化合物１４　６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２，３− ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−１，１−ジオキシド： 化合物１５　２−（４−エチル負ルフィニルフェニル）　−３−（４−ビリフル ）−６，７−ジヒドロ［５Ｈ］　ピロロ［１，２−ａコイミダゾール。

化合物１６２−（４−メチルチオフェニル’）−３−’［４−（２−メチルビリ ンＪし）］−］６．７−シヒドロ：５Ｈ二ピロロ１．２−ａＨ−イミダゾール 失曳恩玉 ヒト単球によるｉｎ　ｖｉｔｒｏＴ　Ｎ　Ｆ生産における化合物の抑制効果ヒト 単球によるＴＮＦのｉｉ　ｖｉｔｒｏ生産における前記に列挙した化合物の効果 を以下のプロトコル法を用いて試験したつ細菌リポ多糖（ＬＰＳ）を用い、ヒト 末梢血液単球によるＴ　Ｎ　Ｆ生産を誘発した。”；Ｉ’　Ｎ　Ｆ活性を前記ウ ィンストンらのＥＬＩＳＡ法の変形を用いて測定した。ヒト末梢血液単球を、コ ロ、り（Ｃｏｌｏｔｔａ）ら、ジャーナル・オア・イムノロジー（Ｊ、Ｉｍｍｕ ｎｏｌ）、１．３２．．９３６（１９８４）の操作器こ従って、志願提供者から のいずれかの新たな血液製剤から、血液銀行のバフィーコートから、または血小 板フェレーシス残渣から単離して精製した。かかる単球ＩＸ！Ｏ”個を１ウエル 当たり１〜２ＸｔＯ”／ｍｌの製置で２４−’？、ルプレートに置いた。該細胞 を２時間付着させ、その後、非付着細胞を暖やかにｔＩＣ浄することで除去した 。ついて、ＬＰＳ　（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加する１時間前に、試験化合物を該 細胞に加え、培養物をさらに２４時間３７℃にてインキユベーンヨノした。イン キュベーンジン期間の終わりに、培養上澄液を取り出ｌ１、細胞およびすべての 破片を除去した。培養上澄液を即座に下記方法にてＴ　Ｎ　Ｆ　４度についてＴ ＮＦＪ度を、ウィンストンら、カーレント・プロトコルズ・イン・モレキュラー ・バイオロジー、ページ１１．２．１．オウスベルら、Ｅｄ、（１９８７）ジョ ン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州、米国に記載されている塩基性 サンドウィッチＥＬＩＳＡ検定法の変形を用いて測定した。エリザ法は、捕獲抗 体として、以下に記載のネズミモノクローナル抗−ヒトＴＮＦ抗体を、第２抗体 として、以下に記載のポリクローナルウサギ抗−ヒトＴＮＦを用いる。検出には 、パーオキシダーゼ接合ヤギ抗−ウサギ抗体（米国、インティアナ州、インディ アナポリス、ベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅ ｉｍ）　、カタログ番号６０５２２２）を、つついてパーオキシダーゼ用の基質 （０，１％呆素パーオキシドを有するオルトフェニレンジアミン１ｍｇ／ｍｌ） を加えた。試料中のＴＮＦ濃１”ｆｆｉを、イー・コリ（Ｅ、Ｃｏ１１）におい て生産した組換体ヒｈ　Ｔ　ＮＦ　（米［１、ヘン／ルベニア州、キング・オア ・プルノンサ、スミスクライン・ビーチでム・ファーマンニーティカルより入手 ）で作成した漂準曲線から算定した。

抗−ヒトＴＮＦ抗体の生産 ヒトＴ　Ｎ　Ｆに対するモノクローナル抗体を、その全体の開示を参考のために ここに挙げる、コラ−およびミルスタイン（ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｌｓｔｅ ｉｎ）　、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）　２５６　：　４９５　（１９７５）の 方法の変形を用い、組換体ヒトＴＮＦで免疫処理したＢＡＬ　Ｂ　／　ｃマウス の牌臓から調製した。ポリクローナルウサギ抗−ヒトＴＮＦ抗体は、二ニー・ジ ランド・ホワイト（Ｎｅｗ　ＺｅｌａｎｄＷｈｉｔｅ　（Ｎ　Ｚ　Ｗ）ウサギを 、完全フロインドアジュバント（米国、イリノイ州、ディフコ（Ｄ　Ｉ　ＦＣＯ ）　）に乳化させた組換体ヒトＴＮＦで繰り返し免疫処理することにより調製し た。

結果はヒト末梢血液単球が細菌内毒素に対して非常に敏感であることを示した。

ナノグラムまたはピコグラム量のＬＰＳでさえ、ＩＬ−１生産と同様に、高濃度 のＴＮＦ生産を刺ｉ放した。

ヒト単球によるｉｎ　ｖ：ＬｒｏＴ　Ｎ　Ｆ生産における化合物の効果の結果を 表Ｂにおいて報告する。本発明のピロロＩ２．１−ｂ３イミダゾールおよびンヒ ト′ロイミダゾｉ２．１−ａニチアゾールのフェニル置換基がスルフィニル誘導 体でない化合物は、ヒト単球による１ｎｖｉｔｒｏＴ　Ｎ　Ｆ生産の強力な抑制 剤である。該置換基がスルフィニル誘導体である化合物は、ｉＨｖｉｔｒｏ検定 において活性ではない。しかしながら、該スルフィニル誘導体は、その対応する スルフィドについてのプロドラ、グとして機能し、すなわち、該化合物は、イン ・ビポにて還元的にその対応する生物学的に活性なアルキルチオまたはアルケニ ルチオ形に変わるように代謝するため、ｉｎ　ｖｉｖｏにてＴＮＦの生産を抑制 する機能を発揮する。このスルフィニル誘導体が生物学的に活性な形態にｉｎ　 ｖｉｖｏ変形する証拠は、化合物２に関する実用モデル例ＡおよびＢに記載され ているｉｎ　ｖｉｖｏ検定における該スルフィニル化合物のｉｎ　ｖｉｖｏ活性 によって示される。スルフィニル／スルホニルプロドラッグ誘導体のその活性ス ルフィニル構造への変形はＩＬ−１活性についても適用でき、１９８９年６月１ ３日付けの米国特許出願である、ヘングー（Ｂ　ｅｎｄｅｒ）らの米国特許出願 番号０７／　３６５３４９において、および該出願と同時に出願したヘンターら のＰＣＴ出願、番号はまた付されていない、代理ノ＼の書類番号５ＫＢ１４４６ −１において詳細に記載されている。

ヒト単球によるｉｎ　ｖｉｔｒｏＴ　Ｎ　Ｆ生産における式（１）の化合物の効 果の結果を表Ｂにおいて報告する。

表Ｂ ＬＰＳ誘発ＴＮＦヒト単球データ ２（スルホキシ誘導体）　ＮＡ ３（スルフィニル誘導体）１．０ １０　０．５ １１　０．２ 前記開示はその好ましい具体例を包含する本発明を十分に開示する。ここに詳細 に開示される具体例の修飾および改良も以下の請求の範囲の範囲内である。当該 分野における当業者であれば前記記載ここに挙げる例は単に例示として解すべき てあり、何ら本発明の範囲を限定するものではない。

図１ ピー・アクネスマウスにおける血清ＴＮＦＬＰＳの３０分前に投与した化合物２ の効果ビヒクル　６・２５１２・ｓ　２５　５０　＋ｏ。

経口投与した化合物用量（ｍｇ／ｋｇ）図２ ＴＮＦ生成の抑制 御り″　化合物２　化合物１ 経口処理（ｍｇ／ｋｇ） 図３ ＴＮＦ生成の抑制 ＬＰＳ−Ｇａｌ　マウスモデル 腹腔内投与した化合物用量（ｍｇ／ｋｇ）図４ ビヒクル　化合物２　１００　Ｍｇ　化合物１′。０″１９処理（経口用量／ｋ ｇ） 図５ 生存　ＬＰＳ争Ｇａ１ 口１ｊ　ビヒクル対照 口２ｚ　化合物１ （１０ｏｍｑｆｋｑ　） 国際調査報告 １ｍｔｌＲ＄１１１ＩＩａｌＡａＭ＋ａ勧””ＦＴ１ｍＱｌ’ｌ／ｌ’１ｍ１Ａ Ｉ’１ＰＣ’ｒ／＋３３９０１０３３８０ （Ｃａｎ’ｔ、　Ｓｕｐｐｌｅｍｍｔ　５ｈｅｅｔ）Ｓｐ＠ｃｉｅｓｌａｃｋｕ ｎｉｔｙｏｆｉｎｖｅｎｔｉｏｎｓｉｎｃｅｔｈｅｙｄｏｎｏ七ｆｏｒｍｓｉｎ ｇｌｅ　ｉｎｖｗ＋七ｉｏｎ　ｃｏｎｃｅｐｔ　ａｓ　ｒｅｑｕｉｒｅｄ　ｂｙ 　ＰＣＴ　Ｒｕ１ｅ　１３．５ｐｅｃｉｅｓａｒｅ　ｐａｔｓｍｕｂｌｙ　ｄｉ ｓｔｉｎｃｔ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．有効かつモノカイン活性干渉量のモノカイン活性干渉剤をヒト免疫不全ウィ ルス（ＨＩＶ）に苦しんでいるヒトに投与することからなるかかるヒトの治療方 法。 ２．モノカイン活性干渉剤がインターロイキン−１の生産を抑制する請求項１記 載の方法。 ３．モノカイン活性干渉剤がＴＮＦの生産を抑制する請求項１記載の方法。 ４．モノカイン活性干渉剤が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２の一方は４−ピリジルでなければならず、他方はモノハ ロ置換フェニルから選択され、ここに該置換基はハロまたはＣ １−４アルコキシから選択される； ＸはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＳ（Ｏ）ｎ；およびｎは０、 １または２を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項２記載の方法。 ５．Ｒ１が４−ピリジル；Ｒ２が４−フルオロフェニル；ＸがＳ（Ｏ）ｎおよび ｎが０である請求項３記載の方法。 ６．Ｒ１が４−ピリジル；Ｒ２が４−フルオロフェニル；ＸがＳ（Ｏ）ｎおよび ｎが１である請求項３記載の方法。 ７．Ｒ１が４−ピリジル；Ｒ２が４−フルオロフェニル，ＸがＳ（Ｏ）ｎおよび ｎが２である請求項３記載の方法。 ８．Ｒ１が４−フルオロフェニル；Ｒ２が４−ピリジル；ＸがＳ（Ｏ）ｎおよび ｎが０である請求項３記載の方法。 ９．Ｒ１が４−ピリジル；Ｒ２が４−フルオロフェニル；ＸがＣＨ２である請求 項３記載の方法。 １０． Ｒ１が４−ピリジル；Ｒ２が４−メトキシフェニル；ＸがＳ（Ｏ）ｎおよびｎが ０である請求項３記載の方法。 １１．Ｒ１が４−ピリジル；Ｒ２が４−メトキシフェニル；ＸがＣＨ２である請 求項３記載の方法。 １２．Ｒ１が４−ピリジル；Ｒ２が４−メトキシフェニル；ＸがＣＨ２ＣＨ２で ある請求項３記載の方法。 １３．モノカイン活性干渉剤が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２の一方は４−ピリジルであり、他方はモノハロ置換フェ ニルを意味する］ で示される化合物から選択される化合物またはその医薬上許容される塩である請 求項２記載の方法。 １４．Ｒ１が４−ピリジルおよびＲ２が４−フルオロフェニルである請求項１３ 記載の方法。 １５．モノカイン活性干渉剤が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２の一方は４−ピリジルであり、他方はモノハロ置換フェ ニルから選択され、 Ｒ３はＳまたはＳＣＦ２ＣＦ２Ｈを意味する］で示される化合物またはその医薬 上許容される塩である請求項２記載の方法。 １６．Ｒ２が４−ピリジル、Ｒ１が４−フルオロフェニルおよびＲ３がＳＨまた はＳＣＦ２ＳＦ２Ｈのいずれかである請求項１５記載の方法。 １７．モノカイン活性干渉剤が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｗ１は−（ＣＲ４Ｒ５）−（ＣＲ６Ｒ７）−、−ＣＲ５＝ＣＲ７−、− Ｎ＝ＣＲ７−、Ｓ（Ｏ）ｍ−または−Ｏ−；Ｒ１およびＲ０の一方は４−ピリジ ルまたはＣ１−４アルキル−４−ピリジル、ただしＲ１がＣ１−４アルキル−４ −ピリジルである場合、該アルキル置換基は当該ピリジン環の２−位に位置する 、およびＲ１およびＲ０の他方は、 （ａ）フェニルまたはモノ置換フェニル、ここに該置換基はＣ１−３アルキルチ オ、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ２−５１−アルケニル−１−チオ、Ｃ２ −５１−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ３−５２−アルケニル−１−チオ、 Ｃ３−５２−アルケニル−１−スルフィニル、１−アシルオキシ−１−アルキル チオ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＺ、ここにＺは−Ｓ −Ｓ−Ｚ１であって、Ｚ１はフェニルまたはＣ１−９アルキル；または（ｂ）ジ 置換フェニル、ここに該置換基は、独立して、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−２ アルコキシ、ハロまたはＣ１−４アルキル；または（ｃ）ジ置換フェニル、ここ に該置換基のうち一方はＣ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ２−５１−アルケニ ル−１−チオ、Ｃ２−５１−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ３−５２−アル ケニル−１−チオ、Ｃ３−５２−アルケニル−１−スルフィニルまたは１−アシ ルオキシ−１−アルキルチオであって、他方はＣ１−２アルコキシ、ハロ、また はＣ１−４アルキル；または （ｄ）ジ置換フェニル、ここに該置換基は同一であって、Ｃ１−３アルキルスル フィニル、Ｃ２−５１−アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５１−アルケニル−１− スルフィニル、Ｃ３−５２−アルケニル−１−チオ、Ｃ３−５２−アルケニル− １−スルフィニルまたは１−アシルオキシ−１−アルキルチオ、あるいはここに 該置換基は一緒になってメチレンジオキシ基を形成する； （ｅ）モノ置換フェニル、ここに該置換基は▲数式、化学式、表等があります▼ ｔは０または１；Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およ びＲ９は前記定義に同じ； ただし、 （１）Ｗ１が−（ＣＲ４Ｒ５）−（ＣＲ６Ｒ７）−である場合、ｎは０または１ ；および Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、−Ｈまた はＣ１−２アルキル；および Ｒ１またはＲ０が４−ピリジルである場合、Ｒ１およびＲ０の他方はモノ−Ｃ１ −２アルコキシ−置換フェニルまたはモノ−ハロ−置換フェニル以外であり；あ るいは ｎが０である場合、Ｒ４およびＲ５は一緒になってオキソを形成し；Ｒ４および Ｒ５は共にフルオロ、あるいはＲ４およびＲ５の一方はＨであって他方はＯＨ； あるいは （２）Ｗ１が−ＣＲ５＝ＣＲ７−または−Ｎ＝ＣＲ７−である場合、ｎは１； Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、独立して、−ＨまたはＣ１−２アルキル；およ び Ｒ２およびＲ■は一緒になって、Ｂ環が芳香族ピリジンまたはピリジン環である ように、Ｂ環における二重結合を表し；（３）Ｗ１がＳ（Ｏ）ｍである場合、 ｍは０、１または２； ｎは１または２；および Ｒ３およびＲ■は、独立して、−ＨまたはＣ１−２アルキル；Ｒ２およびＲ■は 、独立して、−ＨまたはＣ１−２アルキル、あるいはＲ２およびＲ■は一緒にな って、Ｂ環が芳香族チアゾール環であるように、Ｂ環における二重結合を表し； ただし、 （ａ）Ｒ２およびＲ■が、独立して、−ＨまたはＣ１−２アルキルであってＲ１ またはＲ０が４−ピリジルである場合、Ｒ１およびＲ０の他方はモノ−Ｃ１−２ アルコキシ−置換フェニルまたはモノ−ハロ−置換フェニル以外であり；および （ｂ）Ｒ２およびＲ■が一緒になって、Ｂ環が芳香族チアゾール環であるように 、Ｂ環における二重結合を表す場合、ｍは０であってｎは１；および （４）Ｗ１が−Ｏ−である場合、 ｎは１； Ｒ３およびＲ８は、独立して、−ＨまたはＣ１−２アルキル；および Ｒ２およびＲ８は一緒になって、Ｂ環が芳香族オキサゾール環であるように、 Ｂ環における二重結合を表わす］ で示される化合物から選択される化合物またはその医薬上許容される塩である請 求項２記載の方法。 １８． Ｗ１が−（ＣＲ４Ｒ５）−（ＣＲ６Ｒ７）−、−ＣＲ５＝ＣＲ７−またはＳ（Ｏ ）ｍ−； Ｒ１およびＲ０の一方が４−ピリジルまたはＣ１−２アルキル−４−ピリジル、 ただしＲ１がＣ１−２アルキル−４−ピリジルである場合、該アルキル置換基は 当該ピリジン環の２−位に位置する、およびＲ１およびＲ０の他方が、 （ａ）モノ置換フェニル、ここに該置換基はＣ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ア ルキルスルフィニル、１−アシルオキシ−１−アルキルチオ、Ｃ１−２アルコキ シまたはハロ；または（ｂ）ジ置換フェニル、ここに該置換基は、独立して、Ｃ １−２アルキルチオまたはＣ１−２アルコキシ；または（ｃ）ジ置換フェニル、 ここに該置換基のうち一方はＣ１−２アルキルスルフィニルまたは１−アシルオ キシ−１−アルキルチオであって、他方はＣ１−２アルコキシ；または（ｄ）ジ 置換フェニル、ここに該置換基は同一であって、Ｃ１−２アルキルスルフィニル または１−アシルオキシ−１−アルキルチオ、あるいはここに該置換基は一緒に なってメチレンジオキシ基を形成する； ただし、 （１）Ｗ１が−（ＣＲ４Ｒ５）−（ＣＲ６Ｒ７）−である場合、ｎは０または１ ；および Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は−Ｈ；およびＲ１また はＲ０が４−ピリジルである場合、Ｒ１およびＲ０の他方はモノ−Ｃ１−２アル コキシ−置換フェニルまたはモノ−ハロ−置換フェニル以外であり； （２）Ｗ１が−ＣＲ５＝ＣＲ７−である場合、ｎは１； Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は−Ｈ；およびＲ２およびＲ６は一緒になって、Ｂ 環が芳香族ピリジン環であるように、Ｂ環における二重結合を表し；（３）Ｗ１ がＳ（Ｏ）ｍである場合、 ｍは０、１または２； ｎは１または２；および Ｒ３およびＲ９は−Ｈ； Ｒ２およびＲ６は−Ｈ、あるいはＲ２およびＲ６は一緒になって、Ｂ環が芳香族 チアゾール環であるように、Ｂ環における二重結合を表し； ただし、 （ａ）Ｒ２およびＲ６が−ＨであってＲ１またはＲ０が４−ピリジルである場合 、Ｒ１およびＲ０の他方はモノ−Ｃ１−２アルコキシ−置換フェニルまたはモノ −ハロ−置換フェニル以外であり；および（ｂ）Ｒ２およびＲ６が一緒になって 、Ｂ環が芳香族チアゾール環であるように、Ｂ環における二重結合を表す場合、 ｍは０であってｎは１；および （４）Ｗ１が−Ｏ−である場合、 ｎは１； Ｒ３およびＲ９は−Ｈ；および Ｒ２およびＲ８は一緒になって、Ｂ環が芳香族オキサゾール環であるように、Ｂ 環における二重結合を表わす］である化合物またはその医薬上許容される塩であ る請求項１７記載の方法。 １９．化合物が： ２−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ− ［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール；２−（４−メチルスルフィニル フェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１ ，２−ａ］イミダゾ−ル； ２−（４−エチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ− ［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール；２−（４−エチルスルフィニル フェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１ ，２−ａ］イミダゾール； ２−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−（２−メチル）ピリジル）−６， ７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］−イミダゾール； ２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−（２−メチル）ピリジル ）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール； ２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−イミダゾ［１，２−ａ ］ピリジン； ５−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）−６−（４−ピリジル）−２， ３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；２−（４−メトキシフェニル ）−３−（４−（２−メチル）ピリジル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロ ロ［１，２−ａ］イミダゾール； ２−（４−アセトキシメチルチオフェニル）−３−（４−（２メチル）ピリジル ）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール； ２−（トリメチルアセチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジ ヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール； ６−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）−２，３−ジヒドロイ ミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール；５−（４−メチルチオフェニル）−６− （４−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；３ −（４−メチルチオフェニル）−２−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−［ ５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール；２−（４−プロピルチオフェニル ）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ−［１，２− ａ］−イミダゾール； ２−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−（２−エチル）ピリジル）−６， ７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ−［１，２−ａ］−イミダゾール； ２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ− ［５Ｈ］−ピロロ−［１，２−ａ］−イミダゾールジスルフィド； ２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−７−オキソ−５，６− ジヒドロ−［７Ｈ］−ピロロ−［１，２−ａ］イミダゾール； ５，６−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４ピリジニル）−［ ７Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール；または ５，６−ジヒドロ−７，７−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−３− （４−ピリジル）−［７Ｈ］−ピロロ−［１，２−ａ］−イミダゾールである請 求項１８記載の方法。 ２０． モノカイン活性干渉剤が、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｗ１は−（ＣＲ４Ｒ５）−（ＣＲ６Ｒ７）−、−ＣＲ５＝ＣＲ７−、− Ｎ＝ＣＲ７−、Ｓ（Ｏ）ｍ−または−Ｏ−；Ｒ１およびＲ０の一方は４−ピリジ ルまたはＣ１−４アルキル−４−ピリジル、ただしＲ１がＣ１−４アルキル−４ −ピリジルである場合、該アルキル置換基は当該ピリジン環の２−位に位置する 、およびＲ１およびＲ０の他方は、 （ａ）フェニルまたはモノ置換フェニル、ここに該置換基はＣ１−３アルキルチ オ、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ２−５１−アルケニル−１−チオ、Ｃ２ −５１−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ３−５２−アルケニル−１−チオ、 Ｃ３−５２−アルケニル−１−スルフィニル、１−アシルオキシ−１−アルキル チオ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＺ、ここにＺは−Ｓ −Ｓ−Ｚ１であって、Ｚ１はフェニルまたはＣ１−８アルキル；または（ｂ）ジ 置換フェニル、ここに該置換基は、独立して、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−２ アルコキシ、ハロまたはＣ１−４アルキル；または（ｃ）ジ置換フェニル、ここ に該置換基のうち一方はＣ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ２−５１−アルケニ ル−１−チオ、Ｃ２−５１−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ３−５２−アル ケニル−１−チオ、Ｃ３−５２−アルケニル−１−スルフィニルまたは１−アシ ルオキシ−１−アルキルチオであって、他方はＣ１−２アルコキシ、ハロ、また はＣ１−４アルキル；または （ｄ）ジ置換フェニル、ここに該置換基は同一であって、Ｃ１−３アルキルスル フィニル、Ｃ２−５１−アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５１アルケニル−１−ス ルフィニル、Ｃ３−５２−アルケニル−１−チオ、Ｃ３−５２−アルケニル−１ −スルフィニルまたは１−アシルオキシ−１−アルキルチオ、あるいはここに該 置換基は一緒になってメチレンジオキシ基を形成する； （ｅ）モノ置換フェニル、ここに該置換基は▲数式、化学式、表等があります▼ ｔは０または１；Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およ びＲ９は前記定義に同じ； ただし、 （１）Ｗ１が−（ＣＲ４Ｒ５）−（ＣＲ６Ｒ７）−である場合、ｎは０；Ｒ４お よびＲ５は一緒になってオキソを形成してもよくＲ４およびＲ５は共にフルオロ ；またはＲ４およびＲ５の一方はＨであって他方はＯＨ；あるいは （２）Ｗ１が−ＣＲ５＝ＣＲ７−または−Ｎ＝ＣＲ７−である場合、ｎは１； Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９は、独立して、−ＨまたはＣ１−２アルキル；およ び Ｒ２およびＲ６は一緒になって、Ｂ環が芳香族ピリジンまたはピリミジン環であ るように、Ｂ環における二重結合を表し；（３）Ｗ１がＳ（Ｏ）ｍである場合、 ｍは０、１または２； ｎは１または２；および Ｒ３およびＲ９は、独立して、−ＨまたはＣ１−２アルキル；Ｒ２およびＲ■は 、独立して、−ＨまたはＣ１−２アルキル、あるいはＲ２およびＲ６は一緒にな って、Ｂ環が芳香族チアゾール環であるように、Ｂ環における二重結合を表し； ただし、 （ａ）Ｒ２およびＲ６が、独立して、−ＨまたはＣ１−２アルキルであってＲ１ またはＲ０が４−ピリジルである場合、Ｒ１およびＲ０の他方はモノ−フルオロ −置換フェニル以外であり；および（ｂ）Ｒ２およびＲ■が一緒になって、Ｂ環 が芳香族チアゾール環であるように、Ｂ環における二重結合を表す場合、ｍは０ であってｎは１；および （４）Ｗ１が−Ｏ−である場合、 ｎは１； Ｒ３およびＲ９は、独立して、−ＨまたはＣ１−２アルキル；および Ｒ２およびＲ■は一緒になって、Ｂ環が芳香族オキサゾール環であるように、Ｂ 環における二重結合を表わす］で示される化合物から選択される化合物またはそ の医薬上許容される塩である請求項３記載の方法。 ２１．Ｗｔが−（ＣＲ４Ｒ５）−（ＣＲ６Ｒ７）−、−ＣＲ５＝ＣＲ７−または −Ｓ（Ｏ）ｍ−； Ｒ１およびＲ０の一方が４−ピリジルまたはＣ１−２アルキル−４−ピリジル、 ただしＲ１がＣ１−２アルキル−４−ピリジルである場合、該アルキル置換基は 当該ピリジン環の２−位に位置する、およびＲ１およびＲ０の他方が、 （ａ）モノ置換フェニル、ここに該置換基はＣ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ア ルキルスルフィニル、１−アシルオキシ−１−アルキルチオ、Ｃ１−２アルコキ シまたはハロ；または（ｂ）ジ置換フェニル、ここに該置換基は、独立して、Ｃ １−２アルキルチオまたはＣ１−２アルコキシ；または（ｃ）ジ置換フェニル、 ここに該置換基のうち一方はＣ１−２アルキルスルフィニルまたは１−アシルオ キシ−１−アルキルチオであって、他方はＣ１−２アルコキシ；または（ｄ）ジ 置換フェニル、ここに該置換基は同一であって、Ｃ１−２アルキルスルフィニル または１−アシルオキシ−１−アルキルチオ、あるいはここに該置換基は一緒に なってメチレンジオキシ基を形成する； ただし、 （１）Ｗ１が−ＣＲ５＝ＣＲ７−である場合、ｎは１； Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９は−Ｈ；およびＲ２およびＲ６は一緒になって、Ｂ 環が芳香族ピリジン環であるように、Ｂ環における二重結合を表し；（２）Ｗ１ がＳ（Ｏ）ｍである場合、 ｍは０、 １または２； ｎは１または２；および Ｒ３およびＲ９は−Ｈ； Ｒ２およびＲ■は−Ｈ、あるいはＲ２およびＲ■は一緒になって、Ｂ環が芳香族 チアゾール環であるように、Ｂ環における二重結合を表し； ただし、 （ａ） Ｒ２およびＲ８が−ＨであってＲ１またはＲ０が４−ピリジルである場合、Ｒ１ およびＲ０の他方はモノ−フルオロ−置換フェニル以外であり；および （ｂ）Ｒ２およびＲ■が一緒になって、Ｂ環が芳香族チアゾール 環であるように、Ｂ環における二重結合を表す場合、ｍは０であってｎは１；お よび （３）Ｗ１が−Ｏ−である場合、 ｎは１； Ｒ３およびＲ９は−Ｈ；および Ｒ２およびＲ８は一緒になって、Ｂ環が芳香族オキサゾール環であるように、Ｂ 環における二重結合を表わす］で示される化合物またはその医薬上許容される塩 である請求項２０記載の方法。 ２２．化合物が ２−フェニル−３−ピリジル−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２− ａ］イミダゾール； ２−４−ブロモフェニル−３−ピリジル−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ −［１，２−ａ］−イミダゾール；２−（４−ピリジル）−３−（４−フルオロ フェニル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ−［１，２−ａ］イミダゾー ル；２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ −［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール；２−（４−メチルチオフェニ ル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２− ａ］イミダゾール； ２−（４−ピリジル）−３−（４−メチルチオフェニル）−６，７−ジヒドロ− ［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール；２−（４−メチルチオフェニル ）−３−［４−（２−メチルピリジル）］−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロ ロ−［１，２−ａ］−イミダゾール； ２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−７−オキソ−５，６− ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール； ５，６−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジニル）− ［７Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール； ２−（４−アセトキシメチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７− ジヒドロ［５Ｈ］ピロロ−［１，２−ａ］−イミダゾール； ２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−［ ５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール；６−（４−フルオロフェニル）− ５−（４′−ピリジル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール ；６−（４−フルオロフェニル）−５−（４′−ピリジル）−２，３−ジヒドロ イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−１−オキシド；６−（４−フルオロフェニ ル）−５−（４−ピリジル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾ ール−１，１−ジオキシド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４′−ピリジル）−２，３−ジヒドロイ ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ２−（４−メチルスルホキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒ ドロ［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール；２−（４−エチルチオフェ ニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２ −ａ］イミダゾール；または ２−（４−エチルスルホキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒ ドロ−［５Ｈ］−ピロロ−［１，２−ａ］−イミダゾールである請求項２０記載 の方法。 ２３．有効量の５−（４−ピリジル）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３ −ジヒドロイミダゾ−（２，１−ｂ）−チアゾールとして公知の化合物をヒト免 疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染に苦しんでいるヒトに投与することからなるかか るヒトのＨＩＶ感染治療方法。 ２４．有効量の２−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６， ７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］−イミダゾールとして公知の化 合物をヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染に苦しんでいるヒトに投与すること からなるかかるヒトのＨＩＶ感染治療方法。 ２５．有効量の２−（４−エチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６， ７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ−［１，２−ａ］−イミダゾールとして公知の 化合物をヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染に苦しんでいるヒトに投与するこ とからなるかかるヒトのＨＩＶ感染治療方法。 ２６．有効量の２−（４−メチルチオフェニル）−３−［４−（２−メチルピリ ジル）］−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ−［１，２−ａ］−イミダゾー ルとして公知の化合物をヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染に苦しでいるヒト に投与することからなるかかるヒトのＨＩＶ感染治療方法。 ２７．有効量の６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２，３ −ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−１，１−ジオキシドとして公知 の化合物をヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染に苦しんでいるヒトに投与する ことからなるかかるヒトのＨＩＶ感染治療方法。 ２８．化合物を経口的に、非経口的に、吸引によりまたは局所的に投与する請求 項２３〜２７記載のいずれかの方法。