UA119537C2

UA119537C2 - ЗАСТОСУВАННЯ ЗАМІЩЕНИХ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО[1,2-c]ХІНАЗОЛІНІВ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЛІМФОМ

Info

Publication number: UA119537C2
Application number: UAA201510750A
Authority: UA
Inventors: Ніншу Лю; Ниншу Лю; Катья Хайке; Катья Хайкэ; Юліане Пауль; Юлианэ Пауль; Антьє Маргрет Венгнер; Антье Маргрет Венгнер
Original assignee: Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт; Байер Фарма Акциенгезелльшафт
Priority date: 2013-04-08
Filing date: 2014-04-04
Publication date: 2019-07-10
Also published as: EA201792650A1; EA201591932A1; TW201924690A; NI201500148A; EA031493B1; IL241543B; CA2908776A1; JP2016515601A; CN105263497B; ES2708350T3; US20180193349A1; MX2015014171A; JOP20140141B1; CU24400B1; CL2015002978A1; UA122822C2; PE20151780A1; TW201517909A; SG11201507265XA; AU2014253348A1

Abstract

Даний винахід належить до: - застосування 2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназолінової сполуки, або до фармацевтичної композиції, що її містить, як єдиний діючий засіб, або до комбінації з а) зазначеної сполуки або фармацевтичної композиції, що містить зазначену сполуку і б) одного або більшої кількості інших діючих засобів, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМЗ), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ); - комбінацій із а) зазначеної сполуки і б) одного або більшої кількості інших діючих засобів; - фармацевтичної композиції, що містить зазначену сполуку як єдиний діючий засіб для лікування неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМЗ), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ); - фармацевтичної композиції, що містить комбінацію з а) зазначеної сполуки і б) одного або більшої кількості інших діючих засобів; - застосування біомаркерів, залучених до модифікації експресії ізоформ РІ3К, ВТК й ІКК, активації BCR, активації розташованого нижче BCR сигнального шляху NFNB, c-Myc, EZH2, для передбачення чутливості й/або стійкості онкологічного хворого до зазначеної сполуки й забезпечення раціонально обґрунтованої синергетичної комбінації, як визначено в даній заявці для збільшення чутливості й/або подолання стійкості; і - способу визначення рівня компоненту однієї або більшої кількості експресії ізоформ РІ3К, ВТК й ІКК, активації BCR, активації розташованого нижче BCR сигнального шляху NFNB, c-Myc, EZH2.

Description

зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ); - фармацевтичної композиції, що містить комбінацію з а) зазначеної сполуки і б) одного або більшої кількості інших діючих засобів; - застосування біомаркерів, залучених до модифікації експресії ізоформ РІЗК, ВТК й ІКК, активації ВСЕ, активації розташованого нижче ВСВ сигнального шляху МЕкВ, с-Мус, ЕН, для передбачення чутливості й/або стійкості онкологічного хворого до зазначеної сполуки й забезпечення раціонально обгрунтованої синергетичної комбінації, як визначено в даній заявці для збільшення чутливості й/або подолання стійкості; і - способу визначення рівня компоненту однієї або більшої кількості експресії ізоформ РІЗК, ВТК й ІКК, активації ВСЕ, активації розташованого нижче ВСАА сигнального шляху МЕкВ, с-Мус,

Е7ЯН2.

Даний винахід відноситься до: - застосування 2,3-дигідроіїмідазо(1,2-сїхіназолінової сполуки, або до фармацевтичної композиції, що її містить, як єдиний діючий засіб, або до комбінації з а) зазначеної сполуки або фармацевтичної композиції, що містить зазначену сполуку і б) одного або більшої кількості інших діючих засобів, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (надалі скорочено як "НХЛ"), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (надалі далі скорочено як "ФЛ"), хронічної лімфоцитарної лейкемії (надалі скорочено як "ХЛЛ"), лімфоми маргінальної зони (надалі скорочено як "ЛМ3"), дифузної

В-великоклітинної лімфоми (надалі скорочено як "ДВВКЛ"), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (надалі скорочено як "ТЛ"), або периферійної Т-клітинної лімфоми (надалі скорочено як "ПТКЛ"); як єдиного засобу або у комбінації з одним або більшою кількістю інших діючих засобів; - комбінацій а) зазначеної сполуки і б) одного або більшої кількості інших діючих засобів; - фармацевтичної композиції, яка містить зазначену сполуку як єдиний діючий засіб для лікування злоякісного новоутворення; - фармацевтичної композиції, яка містить комбінацію з а) зазначеної сполуки і б) одного або більшої кількості інших діючих засобів; - застосування біомаркерів, таких як експресія ізоформ РІЗК, ВТК, ІКК, активація ВСЕ, активація розташованого нижче ВСЕ сигнального шляху МЕКВ, с-Мус, Е7Н2, для передбачення чутливості й/або стійкості онкологічного хворого до зазначеної сполуки й забезпечення раціонально обгрунтованої синергетичної комбінації як визначено в даній заявці для збільшення чутливості й/або подолання стійкості; і - способу визначення рівня компоненту однієї або більшої кількості експресії ізоформ РІЗК,

ВТК, ІКК, активації ВСЕ, активації розташованого нижче ВСК сигнального шляху МЕКВ у, с-Мус,

Е7НО.

Передумови створення ВИНАХОДУ

В останні десятиліття концепція розробки лікарських засобів проти раку, які націлені на аномально активні протеїнкінази, призвела до ряду успіхів. На додаток до дій протеїнкіназ, ліпідкінази також відіграють важливу роль у формуванні вирішальних регуляторних вторинних месенджерів. Родина РіІЗК ліпідкіназ виробляє 3'-фосфоінозитиди, які зв'язуються з та активують велику кількість клітинних мішеней, ініцюючи широкий спектр каскадів сигнальної трансдукції, (МаппаезебгоескК та ін., 2001; ТоКег, 2002; Репаагіє5 та ін., 2003; Юоу/пе5 та ін., 2005). В кінцевому рахунку ці каскади викликають зміни у багатьох клітинних процесах, у тому числі в проліферації клітин, виживанні клітин, диференціації, везикулярному транспорті, міграції та хемотаксисі.

РІЗК можуть бути розділені на три різні класи, виходячи з відмінностей як у структурі, такі в перевагах для субстратів. У той час як представники класу ІЇ родини РІЗК були залучені в регуляцію росту пухлин (Вгомуп апа Зперага, 2001; Тгаег та ін., 2006), основна частина досліджень була зосереджена на ферментах класу ! та їх значенні при злоякісному новоутворенні (Мімапсо апа Замжуег5, 2002; ММогКтап, 2004, Спеп та ін., 2005; Неппеззеу та ін., 2005; Машнег та ін., 2005; Мерпепз5 та ін., 2005; СиПу та ін., 2006).

РІЗК класу І звичайно розділяють на два окремі підкласи, виходячи з відмінностей у складі білкової субодиниці. РІЗК класу Ід складаються з каталітичної субодиниці р110 (р1170а, р110р або р11бу) гетеродимеризованої з представником родини регуляторної субодиниці р85. На відміну від цього, каталітична субодиниця (рі10у) РІЗК класу Ів гетеродимеризирується з окремою регуляторною субодиницею р101 (огляд Маппаєзебгоеск і У/агепівїЇд, 1999; Рипакі та ін., 2000; Каї:хо та ін., 2001). С-кінцева область цих білків містить каталітичний домен, який має віддалену гомологію з протеїнкіназами. Структура РІЗКу подібна до р1105 класу Ід, але відсутній

М-кінцевий р85 зв'язувальний сайт (Юотіп апа Умаїегіеід, 1997). Незважаючи на подібність у загальній структурі, гомологія між каталітичними субодиницями р110 знаходиться в межах від низької до помірної. Найвища гомологія між ізоформами РІЗК представлена в кіназній "кишені" кіназного домену.

Ізоформи РІЗК класу | зв'язані з активованими рецепторними тирозинкіназами (КТК»5) (включаючи РОСЕК, ЕСЕ, МЕСЕК, ІСЕ1-Н, с-КІТ, С5Б-К і Меї), рецепторами цитокінів, ЗРСК5, інтегринами, або з тирозин-фосфорильованими адаптерними білками (такими як сгб2, СбІ, ІН5- 1 або сарі), через їх регуляторні субодиниці рв5, що призводить до стимуляції активності ліпідкінази. Було виявлено, що активація ліпідкіназної активності ізоформ р11о0р ії р110у відбувається у відповідь на зв'язування з активованими формами онкогену газ (Кодакі та ін, 60 1994). В дійсності ж онкогенна активність цих ізоформ може потребувати зв'язування з газ (Капда та ін., 2006). На відміну від цього, ізоформи рії0а і р!10б6 проявляють онкогенну активність незалежно від зв'язування з га5, внаслідок конститутивної активації АКІ.

РІЗК класу І каталізують конверсію РІ(4,5)Р» |РІР2І| о РІ(3,4,5)Рз ІРІРз|. Продукування РіІР»з за допомогою РІЗК впливає на множинні сигнальні процеси, які регулюють і координують біологічні кінцеві точки проліферації клітин, виживання клітин, диференціації та міграції клітин. РіІРз зв'язується шляхом плекстрин-гомології (ПГ) домен-вмісних білків, включаючи фосфоінозитид- залежну кіназу, РОКІ і протоонкогенний продукт АКІ, локалізуючи ці білки в областях активної сигнальної трансдукції, а також безпосередньо сприяючи їх активації (Кіїрре!Ї та ін., 1997;

Ріетіпод та ін., 2000; поп апа ТаКепамжа, 2002; Геттоп, 2003). Ця співколокалізація РОК! з АКІі полегшує фосфорилювання й активацію АК. Карбокси-кінцеве фосфорилювання АКІ на 5ег'З стимулює фосфорилювання Тпг-28 в активаційній петлі АКІ (Спап апа Т5іспії5, 2001; Ноддекіпзоп та ін., 2002; Зепеїйа та ін., 2002; Нгезко та ін., 2003). Після активації, АК фосфорилює й регулює чисельні регуляторні кінази сигнальних шляхів, які безпосередньо впливають на розвиток клітинного циклу й виживання клітин.

Більшість з ефектів активації АК опосередковані через її негативну регуляцію сигнальних шляхів, які впливають на виживання клітин і які звичайно є розрегульованими при злоякісному новоутворенні. АК сприяє виживанню пухлинних клітин шляхом регуляції компонентів механізму апоптозу й клітинного циклу. АК є однією з деяких кіназ, які фосфорилюють та інактивують проапоптотичні ВАО білки (аєї! Ра:хо та ін., 1997; Равіогіпо та ін., 1999). АК може також сприяти виживанню клітин завдяки блокуванню активації цитохром С-залежної каспази за допомогою фосфорилювання каспази 9 на 5ег'96 (Сагдопе та ін., 1998).

АКІ впливає на транскрипцію генів на декількох рівнях. Опосередковане АКІі фосфорилювання МОМ2 ЕЗ убіквітинлігази на 5ег56 ії Бег'86 полегшує ядерний імпорт МОМ2 й утворення і активацію комплексу убіквітинлігази. Ядерний МОМ2 націлює р53 пухлинний супресор для розпаду, процес, який може бути блокований за допомогою І 294002 (Хар та ін., 2000; Одагажа та ін., 2002). Понижувальна регуляція ро3З за допомогою МОМ2 негативно впливає на транскрипцію р5З-регульованих проапоптотичних генів (наприклад, Вах, Ба5, РОМА і

ОРЕ), інгібітору клітинного циклу, р21сіР!, ії РТЕМ пухлинного супресора (Мотапоа та ін., 2000;

Нирр та ін., 2000; Мауо та ін., 2002; 5и та ін., 2003). Аналогічним чином, пе опосередковане АКІ фосфорилювання транкрипційних факторів родини Богкпеай ЕКНК, ЕКНКІ. і АКЕХ (Корзх та ін., 1999; Тапд та ін., 1999), полегшує їх зв'язування з 14-3-3 білками й експорт з клітинного ядра в цитозоль (Вгипеї та ін., 1999). Ця функціональна інактивація активності родини Богкпеай також впливає на транскрипцію про-апоптотичних і про-ангіогенних генів, включаючи транскрипцію Раб ліганду (СіеспотввкКа та ін., 2003) Віт, представника про-апоптотичного сімейства Всі-2 (бі)Кег5 та ін., 2000), ї антагоніста ангіопоетину-1! (Апд-1), Апд-2 (Обаїу та ін., 2004). Транскрипційні фактори сімейства РогкКпеай регулюють експресію інгібітору р27КР! циклін-залежної кінази (Сак).

Дійсно, було доказано, що РІЗК інгібітори індукують експресію р27КР, яка призводить до інгібування Сак!, зупинки клітинного циклу й апоптозу (Оі|ЇКег5 та ін., 2000). Також були представлені відомості, що АК фосфорилює р21сіР! на Тиг'є5 ії р27кКіР! на ТАг'57, полегшуючи їх зв'язок з 14-3-3 білками, що призводить до ядерного експорту й утриманню в цитоплазмі, запобігаючи їх інгібуванню ядерними Сакз (2пои та ін., 2001; Монйі та ін., 2004; ЗекКкітоїйо та ін., 2004). Додатково до цих ефектів, АК фосфорилює ІКК (КотазпКома апа МакКагом, 1999), що приводить до фосфорилювання й розпаду ІкВ, а також наступної ядерної транслокації МЕКВ, що в результаті дає експресію генів виживання, таких як ІАР і Всі-Хі.

Сигнальний шлях РІЗК/АКІ також зв'язаний з супресією апоптозу через УМК і рзвМАРК МАР

Кінази, які пов'язані з індукцією апоптозу. Існує припущення, що АКІ пригнічує УМК і передачу сигналів рЗз8МАРК внаслідок фосфорилювання й інгібування двох УМК/р38 регуляторних кіназ, кінази 1, що регулює сигнал апоптозу (АЗК) (Кіт та ін., 2001: Піао апа Нипо, 2003; Уцап та ін., 2003), і кінази змішаного типу З (МІ КЗ) (І оре?7-Пазаса та ін., 1997; Вапйпула! та ін., 2003; Рідсегоа та ін., 20035). Індукцію активності рзвмМАРК спостерігають в пухлинах, які піддавали лікуванню за допомогою цитотоксичних засобів і для цих засобів необхідно викликати загибель клітин (огляд від ОЇ5оп апа Найанап, 2004). Таким чином, інгібітори сигнального шляху РІЗК можуть сприяти активності сумісно введених цитотоксичних лікарських засобів.

Додаткова роль передачі сигналів РІЗК/АКІ спричиняє регуляцію прогресування клітинного циклу внаслідок модуляції активності кінази глікогенсинтази З (555К3). Активність О5КЗ підвищується в клітинах у фазі спокою, коли вона фосфорилює циклін ЮО: на Зег-86, націлюючи білок на убіквітинізацію та розпад (Сбієйі та ін., 1998) і блокуючи входження в 5-фазу. АКІ інгібує активність З5КЗ завдяки фосфорилюванню на бе? (Сто55 та ін., 1995). Це приводить до підвищення рівнів цикліну Ох, який сприяє прогресуванню клітинного циклу. Інгібування 60 активності З5К3 також впливає на проліферацію клітин завдяки активації шляху передачі сигналів мпі/бета-катенін (Абро5п апа Мерпему, 2005; Майо та ін., 2005; УЛіІКег та ін., 2005; Кіт та ін., 2006; ЗедгейПез та ін., 2006). Опосередковане АКІі фосфорилювання 54:53 призводить до стабілізації і ядерної локалізації білка бета-катенін, щр у свою чергу приводить до підвищення експресії с-тус й цикліну О1, мішеней сигнального шляху бета-катенін/Тсї.

Незважаючи на те, що передача сигналів РІЗК використовується багатьма мережами сигнальної трансдукції, асоційованими як з онкогенами, так і з пухлинними супресорами, РІЗК та її активність були пов'язані безпосередньо зі злоякісним новоутворенням. Надекспресія обох ізоформ р110а й р110рфД спостерігалась в пухлинах сечового міхура й товстої кишки й клітинних лініях, і надекспресія звичайно корелює з підвищеною активністю РІЗК (Вепічапі та ін., 2000).

Надекспресія р110а також була підтверджена в пухлинах яєчників й шийки матки й пухлинних клітинних лініях, а також у плоскоклітинних карциномах легенів. Надекспресія рі10са в пухлинних лініях шийки матки і яєчників зв'язана з підвищеною активністю РІЗК (Зпауевтей та ін. 1999; Ма та ін., 2000). Підвищену активність РІЗК спостерігають в колоректальних карциномах (РпПйре та ін., 1998) і підвищена експресія була зареєстрована в карциномах молочної залози (Сегепіеїп та ін., 1999).

За останні кілька років у різних злоякісних новоутвореннях були ідентифіковані соматичні мутації в гені, що кодує р110са (РІКЗСА). Зібрані на сьогоднішній день дані свідчать про те, що

РІКЗСА мутує приблизно в 32 95 випадків колоректального раку (Затие!5 та ін., 2004; ІКепоце та ін., 2005), 18-40 95 випадків раку молочної залози (Васптагп та ін., 2004; Сатрреї та ін., 2004;

І еміпе та ін., 2005; Зааї та ін., 2005; УМи та ін., 2005), 27 95 гліобластом (Затиеї5 та ін., 2004;

Нагптапт та ін., 2005, СаїЦа та ін., 2006), 25 95 випадків раку шлунка (Вушп та ін., 2003; ЗБатиеї5 та ін., 2004; Її та ін., 2005), 36 95 печінковоклітинних карцином (ее та ін., 2005), 4-12 95 раку яєчників (І еміпе і др., 2005; УМапд та ін., 2005), 4 95 раку легенів (Затиеї!5 та ін., 2004; Уупуїе і

НоІреск, 2006), і аж до 4095 раку ендометрію (Ода та ін., 2005). Мутації РІКЗСА були підтверджені в олігодендромі, астроцитомі, медулобластомі, а також пухлинах щитовидної залози (ВгоадегіскК та ін., 2004; Сагсіа-Ковіап та ін., 2005). На основі спостережуваної високої частоти мутацій, РІКЗСА представляє собою один із двох найбільш часто мутованих генів, зв'язаних зі злоякісним новоутворенням, іншим таким геном є К-газ. Більше ніж 80 95 мутацій

РІКЗСА кластеризуються в межах двох областей білка, спірального (Е545К) і каталітичного (НІТ047Р) доменів. При біохімічному аналізі й дослідженнях експресії білка було підтверджено, що обидві мутації приводять до підвищеної конститутивної каталітичної активності рі10с й фактично є онкогенними (Вадег та ін., 2006; Капо та ін., 2005; Затиеї!5 та ін., 2005; Затие!ї5 апа

Егісзоп, 2006). Нещодавно було повідомлено, що фібробласти ембріонів мишей з нокаутною

РІКЗСА позбавлені розташованої нижче передачі сигналів від різних рецепторів факторів росту (ІСЕ-1, інсулін, РОСЕ, ЕСРЕ), ї є стійкими до трансформації різноманітністю онкогенних ЕТК5 (СЕК, ЕОЕК дикого типу й соматичні мутанти активації ЕСЕК, Нег2г/Меи) (2пао та ін., 2006).

У функціональних дослідженнях РІЗК іп мімо було показано, що опосередкована міРнНК розташована нижче регуляція р110ор інгібує як фосфорилювання АКІ, так і ріст пухлинних клітин

Нега у безшерстих мишей (Слацадегпа та ін., 2003). В подібних експериментах також було підтверджено, що опосередкована міРНК ерозташована нижче регуляція р11ор інгібує ріст злоякісних гліомних клітин іп мійго та іп мімо (Ри та ін., 2006). Інгібування функції РІЗК за допомогою домінатно-негативних регуляторних субодиниць р85 може блокувати мітогенез і трансформацію клітин (Ниапд та ін., 1996; КапПйіті та ін., 1996). Також у кількісті злоякісних клітинн були ідентифіковані декілька соматичних мутацій у генах, що кодують реба і реб5р регуляторні субодиниці РІЗК, які приводять до підвищеної активності ліпідкінази (дапв55еп та ін., 1998; Оітепе та ін., 1998; Ріийр та ін., 2001; ОисКег та ін., 2002; ЗпеКаг та ін., 2005).

Нейтралізуючі антитіла РІЗК також блокують мутагенез і можуть індукувати апоптоз іп міго (Коспе та ін., 1994: Коспе та ін., 1998; Вепівїапі та ін., 2000). Контрольно-перевірочні дослідження іп мімо з використанням РІЗК інгібіторів І 294002 і вортманіну, демонструють, що інгібування передачі сигналів від РІЗК уповільнює ріст пухлини іп мімо (Роуз та ін., 1994; ЗпШинА та ін., 1995; Зетрва та ін., 2002; Іпіє та ін., 2004).

Надекспресія активності РІЗК класу І, або стимуляція їх ліпідкіназних активностей, пов'язана зі стійкістю як до цільових (таких як іматиніб і трастузумаб) і цитотоксичних хіміотерапевтичних методів, так і до променевої терапії (Умеві та ін., 2002; Сиріа та ін., 2003; Озакі та ін., 2004;

Мадаїа та ін., 2004; сСойнв5бспаїК та ін., 2005; Кіт та ін., 2005). Також було встановлено, що активація РІЗК приводить до експресії білка-1, резистентного до багатьох лікарських засобів (МАР-1), у клітинах раку передміхурової залози й наступної індукції резистентності до хіміотерапії (І ее та ін., 2004).

Важливість передачі сигналів за допомогою РІЗК в онкогенезі додатково підкреслюється 60 одержаними даними про те, що пухлинний супресор РТЕМ, фосфатаза РІ(3)Р, є одним з найбільш часто інактивованих генів в ракових захворюваннях людини (Гі та ін., 1997, 5гескК та ін., 1997; АЇї та ін., 1999; Івєпії та ін., 1999). РТЕМ дефосфорилює РІ(3,4,5)Рз до РІ(4,5)Р», антагонізуючи у такий спосіб РіЗК-залежну передачу сигналів. Клітини, що містять функціонально неактивний РТЕМ мають підвищені рівні РІРз, більш високі рівні активності передачі сигналів РІЗК (Нааз-Кодап та ін., 1998; Муег5 та ін., 1998; Тауїог та ін., 2000), підвищений проліферативний потенціал, і знижену чутливість до проапоптотичних стимулів (Матрбоїїс та ін., 1998). Відновлення функціонального РТЕМ пригнічує передачу сигналів РІЗК (Тауїог та ін., 2000), інгібує ріст клітин і повторно сенсибілізує клітини до проапоптотичних стимулів (Муегз та ін., 1998; 2Нао та ін., 2004). Аналогічним чином відновлення функції РТЕМ у пухлинах, у яких відсутній функціональний РТЕМ, інгібує ріст пухлини іп мімо (2апйі та ін., 2003; зи та ін., 2003; Тапака апа Сго55тап, 2003) і сенсибілізує клітини до цитотоксичних засобів (Тапака апа Стозвтап, 2003).

Клас І сімейства РІЗК, без сумніву відіграє важливу роль в регуляції багатьох шляхів сигнальної трансдукції, які стимулюють виживання клітин і проліферацію клітин, і активація їх ліпідкіназної активності суттєво сприяє розвитку злоякісних новоутворень у людей. Крім того, інгібування РІЗК потенційно може обійти клітинні механізми, що лежать в основі стійкості до хіміотерапевтичних засобів. Таким чином, сильнодіючий інгібітор активності РІЗК класу І буде мати потенціал не тільки відносно інгібування росту пухлини, але також і сенсибілізувати пухлинні клітини до проапоптотичних стимулів іп мімо.

Шляхи сигнальної трансдукції, що походять з рецепторів для хемоатрактанту розглядаються як важливі мішені в контролюванні рухомості лейкоцитів при запальних захворюваннях. Міграція лейкоцитів контролюється хемоатрактантними факторами, які активують гетеротримерні ОРСК і тим самим запускають множину розташованих нижче внутрішньоклітинних подій. Сигнальна трансдукція за допомогою одного із цих шляхів, який приводить до мобілізації вільного Саг», перебудови цитоскелету, і спрямованого руху залежить від вторинних месенджерів ліпідного походження, які виробляються активністю РІЗК (Мутаптп та ін., 2000; 5ієїп апа УмМаїегієїа, 2000).

РІЗКУ модулює базові рівні цамф і контролює скорочуваність у клітинах. Недавні дослідження свідчать про те, що зміни базових рівнів цамф сприяють підвищенню скорочуваності в мутантних мишей. Таким чином, у цьому дослідженні продемонстровано, що інгібітори РІЗКу мають потенційні терапевтичні можливості при застійній серцевій недостатності, ішемії, легеневій гіпертонії, нирковій недостатності, гіпертрофії міокарду, атеросклерозі, тромбоемболії й діабеті.

Вважають, що інгібітори РІЗК будуть блокувати передачу сигналів від ЗРСЕ і блокувати активацію різних імунних клітин, приводячи до широкого протизапального профілю з потенціалом для лікування запальних і імунорегуляторних захворювань, включаючи астму, атопічний дерматит, риніт, алергічні захворювання, хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), септичний шок, захворювання суглобів, аутоїмунні патології, такі як ревматоїдний артрит і дифузійний токсичний зоб, діабет, злоякісне новоутворення, порушення скорочувальної здатності міокарда, тромбоемболію й атеросклероз.

Активація сигнального шляху РІЗК/"АКТ за допомогою передачі сигналу через В-клітинний рецептор та її роль у патогенезі неходжкінської лімфоми (НХЛ) була висвітлена у певній кількості досліджень. Тим не менше, відносна важливість ізоформ фосфоінозитид З-кінази (РІЗК) та інших кіназ, що розташовані нижче, наприклад тирозинкінази Брутона (ВТК) й кінази

ІКВ (КК), для терапевтичного застосування при НХЛ не була досліджена повністю. Для відповіді на це питання винахідниками була відібрана й охарактеризована панель клітинних ліній, що представляє часті мутації СО79, Мурев8, САКО11, Всі2, с-Мус, або ЕЛН2 в дифузній В- великоклітинній лімфомі (ДВВКЛ), основному типі агресивної НХЛ. Аналіз експресії ізоформ

РІЗК показав, що не тільки РІЗКО, ізоформа, відома як така, що збагачується лімфоцитами, але й інші ізоформи З РІЗК мають високу експресію. Аналіз чутливості інгібітору рап-РІЗК СПОЛУКИ

А (з сильною активністю проти РІЗКа (Сво-0.5 нМІ й РІЗКО (Св»о-0.7 нМІ), РІЗКб-селективний інгібітор (35-1101, необоротний інгібітор ВТК ібрутиніб (РСІ-32765), й інгібітор ІККВД ВАМ сполука

В показав, що інгібітор рап-РІЗК СПОЛУКА А має більш широкий протипухлинний спектр і є більш ефективним, ніж тільки інгібування РІЗКО або ВТК. При додатковому аналізі онкогенних сигнальних шляхів була виявлена активація зворотного зв'язку ЕКК за допомогою РІЗКбО- або

ВТК-селективного інгібування, і повторна активація ІКК завдяки інгібуванню ІККВД. Комбінація

РІЗК інгібітора СПОЛУКИ А з ВТК або ІКК інгібіторами продемонструвала синергетичні протипухлинні ефекти у підмножині ліній пухлинних клітин, вказуючи на гетерогенність ДВВКЛ і що біомаркер може бути необхідним для успішної розробки лікарських засобів на основі

СПОЛУКИ А при агресивній НХЛ. Взяті разом, ці результати дають більш повне уявлення про 60 механізм дії інгібітору РІЗК СПОЛУКИ А і підтримують поточну Фазу ЇЇ клінічних досліджень у пацієнтів з НХЛ.

Фолікулярна лімфома й дифузна В-великоклітинна лімфома (ДВВКЛ) представляють собою дві з найбільш поширених неходжкінських лімфом (НХЛ) у всьому світі. Існує велика незадоволена медична потреба в ефективних лікарських засобах для рефрактерної та рецидивуючої фолікулярної лімфоми й ДВВКЛ.

Критичне значення фосфоінозитид-З-кінази (РІЗК)б у регулюванні низхідних подій В- клітинного рецептора (ВСЕ) було очевидним відповідно до клінічного ефекту 55-1101, РІЗКО- селективного інгібітору у пацієнтів з фолікулярною лімфомою.

Декілька ліній доказів передбачали, що інгібітор рап-РІЗК може давати кращий терапевтичний ефект у порівнянні з РІЗКб-селективним інгібуванням.

У РІЗКО нокаутних мишей РіІЗКа був показаний для компенсування тонічної передачі сигналів, ознаки багатьох В-клітинних злоякісних новоутворень (див. посилання 14А). о 8 95 пацієнтів з ДВВКЛ мають мутацію РІКЗСА і 37 95 мають знижену експресію РТЕМ або втрату функції РТЕМ. о У клініці здається, що рі1Оа-опосередкована конститутивна передача сигналів РІЗК обмежує ефективність р110б-селективного інгібування при мантійноклітинній лімфомі (див. посилання 2А). о Незважаючи на те, що РІЗКб-селективний інгібітор 35-1101 демонстрував перспективну клінічну відповідь при індолентній НХЛ, до даного часу не було підтверджено його ефективності при агресивній НХЛ, наприклад, ДВВКЛ. - СПОЛУКА А представляє собою інгібітор рап-РІЗК, який дієво інгібує РІЗКа й РІЗКО, з ІС5О значеннями у 0,5 і 0,7 нМ, відповідно (див. посилання ЗА). - У даному дослідженні винахідники дослідили ефекти й механізм дії інгібування ключових молекулярних мішеней в клітинах НХЛ, застосовуючи інгібітор рап-РІЗК СПОЛУКУ А, РІЗКОб- селективний інгібітор 55-1101, інгібітор тирозинкінази Брутона (ВТК) ібрутиніб (РСІ-32765), й інгібітор ІКкВ кінази (ІКК) ВАМ сполуку В (див. посилання 4А) як єдині засоби. - Виходячи з механізму дії, дана патентна заявка відноситься до та охоплює раціональне поєднання способів лікування для ефективного лікування агресивної НХЛ.

Таким чином, задача даного винаходу полягає у визначенні молекулярних маркерів, які попереджають чутливість й/або стійкість пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями відносно інгібіторів РІЗК, описаних в даній заявці. Окрім цього, даний винахід також відноситься до визначення механізмів стійкості й внаслідок цього забезпечує раціонально-обгрунтовану синергетичну комбінацію для подолання стійкості.

Наскільки відомо заявникові, з рівня техніки невідомо конкретне розкриття того, що сполуки 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|Їхіназолін були б ефективними в лікуванні або профілактиці неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В- великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

Було винайдено, і це лежить в основі даного винаходу, що сполуки 2,3-дигідроімідазо|1,2- сіхіназолін, описані й визначені в даній заявці, проявляють благотворний вплив в лікуванні або профілактиці неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

Таким чином, згідно з першим аспектом даний винахід відноситься до застосування сполук 2,3-дигідроіїмідазої|1,2-с|Іхіназоліну, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиного діючого засобу, або фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки або їх фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

Згідно з другим аспектом даний винахід відноситься до комбінацій: а) 2,3З-дигідроіїмідазо|1,2-с|Їхіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і 60 б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: РІЗКб-селективний інгібітор С5- 1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАМ Сполука В, і РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (АОЕА-119)).

Згідно з третім аспектом даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолінову сполуку, або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, як єдиний діючий засіб для лікування неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної

Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

Згідно з четвертим аспектом даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять комбінацію: а) 2,3З-дигідроіїмідазо|1,2-с|Їхіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: РІЗКб-селективний інгібітор С5- 1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАМ Сполука В, і РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (АОЕА-119)).

Згідно з п'ятим аспектом даний винахід відноситься до застосування комбінацій: а) 2,3З-дигідроіїмідазо|1,2-с|Їхіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; або фармацевтичної композиції, яка містить таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: РІЗКбО-селективний інгібітор 55- 1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАМ Сполука В, і РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (АОЕА-119)); для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

Згідно з шостим аспектом даний винахід відноситься до застосування біомаркерів, залучених до модифікації цільової експресії, активації ВСЕ, активації розташованого нижче ВСК сигнального шляху МЕКВ, с-Мус, Е2Н2, для передбачення чутливості й/або стійкості у пацієнта з неходжкінською лімфомою (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії рецидивуючою, рефрактерною, індолентною або агресивною неходжкінською лімфомою (НХЛ), особливо фолікулярною лімфомою (ФЛ), хронічною лімфоцитарною лейкемією (ХЛЛ), лімфомою маргінальної зони (ЛМ3), дифузною В-великоклітинною лімфомою (ДВВКЛ), мантійноклітинною лімфомою (МКЛ), трансформованою лімфомою (ТЛ), або периферійною Т-клітинною лімфомою (ПТКЛ), до сполуки 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|Їхіназолін як визначено в даній заявці, таким чином забезпечуючи раціонально обгрунтовану синергетичну комбінацію, як визначено в даній заявці для подолання стійкості (стратифікація пацієнтів).

Згідно з сьомим аспектом даний винахід відноситься до способу визначення рівня компоненту однієї або більшої кількості експресії ізоформ РІЗК, ВТК, ІКК, активація ВСЕ, активація розташованого нижче ВСК сигнального шляху МЕКВ, со-Мус, Е2Н2.

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів даного винаходу зазначене злоякісне новоутворення являє собою неходжкінську лімфому 60 (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ).

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів даного винаходу зазначене злоякісне новоутворення являє собою фолікулярної лімфоми (ФЛ).

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів даного винаходу зазначене злоякісне новоутворення являє собою хронічну лімфоцитарну лейкемію (ХЛЛ).

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів даного винаходу зазначене злоякісне новоутворення являє собою лімфому маргінальної зони (ЛМ3).

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів даного винаходу зазначене злоякісне новоутворення являє собою дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ).

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів даного винаходу зазначене злоякісне новоутворення являє собою мантійноклітинну лімфому (МКЛ).

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів даного винаходу зазначене злоякісне новоутворення являє собою трансформовану лімфому (ТЛ).

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів даного винаходу зазначене злоякісне новоутворення являє собою периферійну Т-клітинну лімфому (ПТКЛ).

Докладний опис винаходу

Перший аспект даного винаходу відноситься до застосування сполуки загальної формули (А): м-А-ХХ 4 ІМ 7 р г й М г с 7 М хХ об (А) в якій:

Х представляє собою СЕН або МН; "7 представляє собою СВ: або М; хімічний зв'язок між 2-3 представляє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок, за умови, що коли МУ2-У3 представляє собою подвійний зв'язок, У і УЗ незалежно представляють собою СЕ" або М, і коли У2--У3 представляє собою одинарний зв'язок, 2 й УЗ незалежно представляють собою СЕЗВ" або МЕ; 2,22, 78 й 77 незалежно представляють собою СН, СК: або М;

В' представляє собою арил, що необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з В", Сз-в циклоалкілу, що необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з В",

С:-є алкіл необов'язково заміщений арилом, гетероарилом, Сі-є алкоксиарилом, арилокси, гетероарилокси або одним або декількома галогенами,

С:-є алкокси необов'язково заміщений карбокси, арилом, гетероарилом, С:-є алкоксиарилом, арилокси, гетероарилокси або одним або декількома галогенами, або 3-15-членне моно- або біциклічне гетероциклічне кільце, яке є насиченим або ненасиченим, що необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з В", і містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з групи, що складаєтьсяз М, О і 5, в якій

АВ" представляє собою галоген, нітро, гідрокси, ціано, карбокси, аміно, М-(С:-валкіл)аміно, М- (гідроксиС:-валкіл)аміно, М, М-ді(Сі-валкіл)аміно, М-(Сі-вацил)аміно, М-(форміл)-М- (Сі-валкіл)аміно, М-(С1і-алкансульфоніл) аміно, М-(карбоксисС:-валкіл)-М-(С:-валкіл)аміно, М-(С1- валкоксикарбоніл)аміно, М-|М, М-ді(С:-валкіл)даміно метилен|аміно, М-І(М, М-ді(С:-валкіл)аміно (Сч- валкілуметиленіаміно, М-(М, М-ді(Сівалкіл)даміно Сгвалкеніл|аміно, амінокарбоніл, /- М- (С:і-валкіл)амінокарбоніл, М, М-ді(С:і-вєалкіл)я'амінокарбоніл, Сз-яциклоалкіл, Сіє алкілтіо,

С:-валкансульфоніл, сульфамоїл, С:-валкоксикарбоніл,

М-ариламіно, в якому зазначена арильна частина необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з В'!, М-(арил Сз-валкіл)аміно, в якому зазначена арильна частина необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з В", арил С:-валкоксикарбоніл, в якому зазначена арильна частина необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з В'!,

Сі-валкіл необов'язково заміщений моно-, ди- або тригалогеном, аміно, М-(Сі-валкіл)аміно або М, М-ді(С:-валкіл)аміно,

С: -валкокси необов'язково заміщений моно-, ди- або тригалогеном, М- (С:і-валкіл)усульфонамід, або М-(арил)сульфонамід, або 5-7--ленне насичене або ненасичене кільце, що має 1-3 гетероатомів, вибраних з групи, що містить О, З і М, ї що необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з Вс! в якій

В"! представляє собою галоген, карбокси, аміно, М-(С.1-є алкіл)аміно, М, М-ді(С:-валкіл)аміно, амінокарбоніл, М-(С:-валкілламінокарбоніл, М, М-ді(С:-валкіл)амінокарбоніл, піридил,

Сів алкіл необов'язково заміщений за допомогою ціано або моно- ди- або тригалогену, і

Сівалкокси необов'язково заміщений за допомогою ціано, карбокси, аміно, М-(С1-6 алкіл)аміно, М, М-ді(С:-валкіл)аміно, амінокарбоніл, М-(С:і-валкіллуамінокарбонілу, М, М-ді(Сі- валкіл)амінокарбонілу або моно-, ди- або тригалогену;

В: представляє собою гідрокси, галоген, нітро, ціано, аміно, М-(С:-валкіл)аміно, М, М-ді(Сч- валкіл)аміно, М-(гідроксиСі-валкіл)аміно, М-(гідроксисС -валкіл)-М-(С:-валкіл)аміно, С:і-є ацилокси, аміносС:-вацилокси, Сг-алкеніл, арил, 5-7--ленне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що має від 1 до З гетероатомів, вибраних з групи, що містить 0, 5 і М, і необов'язково заміщене за допомогою гідрокси, Сі-є алкіл, Сі-є алкокси, оксо, аміно, аміно Сі-валкіл, М-(Сі-валкіл)аміно, М, М-ді(С- валкіл)аміно, М-(С1-є ацил)аміно, М-(С:-валкіл/укарбоніламіно, феніл, феніл Сі-є алкіл, карбокси,

Сі-валкоксикарбоніл, амінокарбоніл, М-(Сі-валкіл)амінокарбоніл, або М, М-ді(С:-валкіл)аміно, -

С(0)- Но в якій

ВО представляє собою (Сі-є алкіл, Сі алкокси, аміно, М-(С:-валкіл)аміно, М, М-ді(Сч- валкіл)аміно, М-(Сі- ацил)аміно, або 5-7--ленне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що має від 1 до З гетероатомів, вибраних з групи, що містить О, 5 і М, і необов'язково заміщений за допомогою С'і-є алкілу, Сі алкокси, оксо, аміно, М-(С:і-валкіл)аміно, М, М-ді(Сі- валкіл)аміно, М-(С:-є ацил)аміно, фенілу або бензил,

С.і-є алкіл необов'язково заміщений за допомогою КК, або

С:-є алкокси необов'язково заміщений за допомогою В", в якій

АВ представляє собою ціано, моно-, ди- або тригалоген, гідрокси, аміно, М-(С:-валкіл)аміно,

М, М-ді(С:-валкіл)аміно, М- (гідроксисСі-є алкіл) аміно, М- (галофенілО--в6 алкіл) аміно, аміно С2-6 алкіленіл, Сі- алкокси, гідроксиСі- алкокси, -С(0)- В, -МНО(О)- В, Сз-вциклоалкіл, ізоїндоліно, фталімідил, 2-оксо-1,3-оксазолідиніл, арил або 5- або б-ч-ленне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, що містить

О, 5 і М, і необов'язково заміщений за допомогою гідрокси, С:і-є алкілу, Сі-ї алкокси, Сі-6 алкоксикарбоніл, гідроксиС:і-є алкокси, оксо, аміно, аміноСі-валкілу, М-(С:-валкіл)даміно, М, М- ді(С:-валкіл)аміно, М-(С1-є ацил)аміно або бензилу, причому

ВО представляє собою гідрокси, аміно, М-(С:і-валкіл)аміно, М, М-ді(Сі-валкіл)аміно, М- (галофеніло є алкіл) аміно, С:-валкіл, аміносС:-вє алкіл, аміноСг2-є алкіленіл, С1-є алкокси, 5- або 6- членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, що містить О, 5 і М, ії необов'язково заміщене за допомогою гідрокси, С1-6 алкілу, Сі-є алкокси, Сі-є алкоксикарбонілу, гідроксисСі-є алкокси, оксо, аміно, М-(С:-валкіл)аміно,

М, М-ді(С:-валкіл)аміно, М-(Сч-є ацил)аміно або бензилу;

ВЗ представляє собою водень, галоген, амінокарбоніл, або Сів алкіл необов'язково заміщений арилом С-є алкокси або моно-, ди- або тригалогену;

В"представляє собою водень або Св алкіл;

В? представляє собою водень або Св алкіл; і

ВУ представляє собою галоген, водень або С.-в алкіл, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, 60 як єдиний діючий засіб,

або комбінацій з: а) такої 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-сЇхіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: РІЗКб-селективний інгібітор С5- 1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАМ Сполука В, і РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (АОЕА-119)); або фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки або їх фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, що містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

В окремому варіанті здійснення значеного вище першого аспекту даний винахід відноситься до застосування сполуки, вибраної з наступного переліку, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний діючий засіб, або комбінацій з: а) такої 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: РІЗКбО-селективний інгібітор С5- 1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАМ Сполука В, і РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (АОЕА-119)); або фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки або їх фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, що містять такі комбінації для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ):

ІМ-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)нікотинамід; 2-(7, 8-диметокси-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)-1-піридин-3-ілетиленол;

М-(7, 8-диметокси-2,З-дигідроімідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід; б-(ацетамідо)-М-(7,8-диметокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)нікотинамід;

2-(7/-метокси-8-(2Н-тетразол-5-ілметокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл|-1-піридин-3- ілетиленол; 2-(7/-метокси-8-(4-морфолін-4-іл-4-охоршоху)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл(|-1- піридин-З-ілетиленол; 5-П-гідрокси-2-(8-морфолін-4-іл-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)вініл|Іпіридин-3-ол;

М-(2,3-дигідроїмідазої|1,2-с|хіназолін-5-іл)-5-гідроксинікотинамід; б-(ацетамідо)-М-(7,9-диметокси-8-метил-2,3-дигідроіїмідазої|1,2-с)хіназолін-5-іл)нікотинамід;

ІМ-(8,9-диметокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)-5-гідроксинікотинамід;

Б-гідрокси-М-(7-метокси-2,3-дигідроіїмідазої|1,2-с|хіназолін-5-іл)нікотинамід;

ІМ-(7,8-диметокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)-5-((4- метоксибензил)окси|нікотинамід;

ІМ-(7,8-диметокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)-5-гідроксинікотинамід;

Б-гідрокси-М-ІВ-«(трифторметил)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|нікотинамід;

М-18-І3-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)пропокси)|-2,3-дигідроіїмідазо|(1,2-с|хіназолін-5- іл)нікотинамід;

М-(7-бром-8-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)нікотинамід; б-аміно-М-(8-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)нікотинамід; 1-(1Н-бензімідазол-5-іл)-2-(8,9-диметокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)уетиленол; 2-(8,9-диметокси-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)-1-(2,4-диметил-1,3-тіазол-5- іл)етиленол;

М-(9-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід;

М-(8-бром-2,З-дигідроіїмідазо(1,2-с|хіназолін-5-іл)нікотинамід;

М-(8-бром-2,З-дигідроіїмідазо(|1,2-с|хіназолін-5-іл)-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід;

М-(в-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід;

М-(в-метил-2,З-дигідроімідазо|(1,2-с)хіназолін-5-іл)-1 Н-бензімідазол-5-карбоксамід;

М-(8-(трифторметил)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|-1 Н-бензімідазол-5-карбоксамід;

М-(7-фтор-2,З-дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід;

М-(7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)нікотинамід;

М-(8-хлор-2,З-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)-1Н-бензімідазол-5-карбоксамід; б-(ацетамідо)-М-(8-морфолін-4-іл-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)нікотинамід; 1-(1Н-бензімідазол-5-іл)-2-(8-морфолін-4-іл-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с)|хіназолін-5-ілуетиленол;

М-15-П1-гідрокси-2-(8-морфолін-4-іл-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)вініл|піридин-2- іліацетамід; б-метил-М-(8-морфолін-4-іл-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)нікотинамід; 1-(1Н-бензімідазол-5-іл)-2-І(8-(4-метилпіперазин-1-іл)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|Сстиленол;

М-(2,3-дигідроїмідазої|1,2-с|хіназолін-5-іл)-ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-6-карбоксамід;

ІМ-(7,8-диметокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-6- карбоксамід;

М-(7-(трифторметил)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|-1 Н-бензімідазол-5-карбоксамід;

М-(7,9-диметокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)-1 Н-бензімідазол-5-карбоксамід;

М-15-(2-(7,9-диметокси-8-метил-2,З-дигідроіїмідазої|1,2-с|хіназолін-5-іл)-1- гідроксивініл|Іпіридин-2-іліацетамід;

М-15-(2-(7-бром-9-метил-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)-1-гідроксивініл|піридин-2- іліацетамід; і 2-(8,9-диметокси-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)-1-піридин-3-ілетиленол;

Інший варіант здійснення даного винаходу охоплює застосування сполуки, що має формулу (І):

І

М

Й АК то М МН

І А

Тед в о

(І) або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, в якій:

А! представляє собою -(СНг)-(«СНА")-(СНг)т-М(АРХВАУ;

В? представляє собою гетероарил необов'язково заміщений за допомогою 1, 2 або З груп КЄ;

ВЗ представляє собою алкіл або циклоалкіл;

В" представляє собою водень, гідрокси або алкокси; і

В? ї ВУ можуть бути однаковими або різними і незалежно представляють собою, водень, алкіл, циклоалкілалкіл, або алкоксиалкіл або Е: і 2 можуть бути взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, щоб утворити 3-7-членний азот, що містить гетероциклічне кільце, що необов'язково містить щонайменше один додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки і яке необов'язково може бути заміщене за допомогою 1 або більшої кількості груп КУ, або

В" ї Е» можуть бути взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, щоб утворити 5-6--ленний азот, що містить гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить 1 або більшу кількість атомів азоту, кисню або сірки і яке необов'язково може бути заміщене за допомогою 1 або більшої кількості груп Бе"; у кожному випадку КУ може бути однаковим або відрізнятися і незалежно означає галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклічне кільце, гетероциклілалкіл, алкіл-ОВ", алкіл-5В", алкіл-

МАЛА), алкіл-СОВ"-СМ, -СООВ" -СОМ(АЛА") -ОВ" -587, -ЩАЛ(А"7), або -МА'"СОВ' кожний з яких необов'язково може бути заміщений за допомогою 1 або більшої кількості груп КУ; у кожному випадку КУ може бути однаковим або відрізнятися і незалежно означає алкіл, циклоалкілалкіл, або алкіл-ОВ"7; у кожному випадку К" і К7 можуть бути однаковими або відрізнятися і незалежно означають водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкеніл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероциклічне кільце, гетероциклілалкіл, або гетероарилалкіл; у кожному випадку КЗ незалежно означає нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, галоген, аміно, алкіл, алкокси, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкеніл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероциклічне кільце, гетероциклілалкіл, або гетероарилалкіл; п означає ціле число від 1-4 і т означає ціле число від 0-4 за умови, що коли КЕ" і Р: взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, щоб утворити 5-6--ленний азот, що містить кільце, пет х 4; або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний діючий засіб, або комбінацій з: а) такої 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: РІЗКб-селективний інгібітор С5- 1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАМ Сполука В, і РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (ВОЕА-119)); або фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки або їх фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, що містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування сполуки формули (1), в якій В? являє собою азот, що містить гетероарил необов'язково заміщений за допомогою 1, 2 або З груп Ке, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний діючий засіб, або комбінацій з: а) такої 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-сЇхіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, 60 сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКбО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАХ Сполука В, і

РЕФАМЕТИНІБ (ВАХ 86-9766 (НОЕА-119)); або фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки або їх фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, що містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

В іншому переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування сполуки формули (І), в якій Е? і ЕУ незалежно означає алкіл, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний діючий засіб, або комбінацій з: а) такої 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-сЇхіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКбО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАХ Сполука В, і РЕФАМЕТИНІБ (ВАУ 86-9766 (АОЕА-119)); або фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки або їх фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, що містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

В ще іншому переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування сполуки формули (І), в якій Р і БУ взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6- членний азот, що містить гетероциклічне кільце, яке містить щонайменше один додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки і яке необов'язково може бути заміщене за допомогою 1 або більшої кількості груп КУ, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний діючий засіб, або комбінацій з: а) такої 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-сЇхіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАХ Сполука В, і

РЕФАМЕТИНІБ (ВАХ 86-9766 (НОЕА-119)); або фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки або їх фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, що містять такі комбінації, 60 для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

В ще одному переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування сполуки формули (І), в якій ЕЕ" означає гідроксил, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний діючий засіб, або комбінацій з: а) такої 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-сЇхіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКбО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАХ Сполука В, і

В іншому переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування сполуки формули (І), в якій К- і ЕЗ взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-ч-ленний азот, що містить гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить 1 або більше атомів азоту, кисню або сірки і яке необов'язково може бути заміщене за допомогою 1 або більшої кількості груп Ке, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний діючий засіб, або комбінацій з: а) такої 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-сЇхіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКбО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАМ Сполука В, і

В ще одному переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування сполуки формули (І), в якій ЕЗ означає метил, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний діючий засіб, або комбінацій з: а) такої 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-сЇхіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, 60 сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКбО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАМ Сполука В, і

В ще іншому переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування сполуки формули (І), в якій К? означає піридин, піридазин, піримідин, піразин, пірол, оксазол, тіазол, фуран або тіофен, необов'язково заміщений за допомогою 1, 2 або З груп Ре; більш переважно піридин, піридазин, піримідин, піразин, пірол, оксазол або тіазол, необов'язково заміщений за допомогою 1, 2 або З груп КУ, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний діючий засіб, або комбінацій з: а) такої 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКбО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАХ Сполука В, і

В окремому варіанті здійснення винахід охоплює застосування сполуки формули (Іа) в 577 М при А (в) М МН (в) - А, (Іа) або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, в якій Б? є таким, як визначено вище, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиної діючої речовини, або комбінацій з: а) такої 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-сЇхіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКбО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАХ Сполука В, і

РЕФАМЕТИНІБ (ВАХ 86-9766 (НОЕА-119)); або фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки або їх фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, що містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (/ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

В іншому особливому варіанті здійснення винахід охоплює застосування сполуки формули (ІБ): в м дух р м (в) М МН (в) (в)

А а А, (ІБ) або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, в якій КЗ є таким, як визначено вище, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний діючий засіб, або комбінацій з: а) такої 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКбО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, інгібітор ІКК ВАМ Сполуку В, і

В ще іншому особливому варіанті здійснення винахід охоплює застосування сполуки формули (Іс):

в 577 М чу А (в) М МН

С дД в: ве (в) (Іс) або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, в якій КЗ є таким, як визначено вище, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний діючий засіб, або комбінацій з: а) такої 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-сЇхіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАХ Сполука В, і

РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (ВОЕА-119)); або фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки або їх фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, що містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (/ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

В ще іншому особливому варіанті здійснення винахід охоплює застосування сполуки формули (Ід): ф

М о ра

І А

М в: вг о і (а) або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, в якій К? і КК є такими як визначено вище, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний діючий засіб, або комбінацій з: а) такої 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного,

антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКбО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАХ Сполука В, і

В ще іншому особливому варіанті здійснення винахід охоплює застосування сполуки формули (Іє): / х Га в- -к о І

А Ж в) М МН

І А в: в? о (Іє) або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, в якій К2? і В" є такими як визначено вище, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний діючий засіб, або комбінацій з: а) такої 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-сЇхіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАХ Сполука В, і

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування сполуки формули (І) - (М), в якій В? означає піридин, піридазин, піримідин, піразин, пірол, оксазол, тіазол, фуран або тіофен, необов'язково заміщений за допомогою 1, 2 або З груп КУ; більш переважно в якій БК? означає піридин, піридазин, піримідин, піразин, пірол, оксазол або тіазол, необов'язково заміщений за допомогою 1, 2 або З груп Ке, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний діючий засіб, або комбінацій з: а) такої 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКбО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАХ Сполука В, і

В ще іншому переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування сполуки, що має формулу:

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2- сі|хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5-карбоксамід;

М-(8-13-К2 В, 65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|Іпропокси)-7-метокси- 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)нікотинамід;

М-(8-13-К2 В, 65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|Іпропокси)-7-метокси- 2,3-дигідроіїмідазої|1,2-с|хіназолін-5-іл)-2,4-диметил-1,3-тіазол-5-карбоксамід; 2-аміно-М-(7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3- дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-ілІ|-1,3-тіазол-5-карбоксамід; 2-аміно-М-(7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3- дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іліізонікотинамід; 2-аміно-М-Г7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3- дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл|-4-метил-1,3-тіазол-5-карбоксамід; 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазої|1,2-с|хіназолін-5-іл|-4- пропілпіримідин-5-карбоксамід;

М-18-(2-(4-етилморфолін-2-іл)етокси|-7-метокси-2,3- дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)нікотинамід;

М-18-(2-(диметиламіно)етокси|-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2- сі|хіназолін-5-іл)іпіримідин-5-карбоксамід;

М-(8-(3-(2-(гідроксиметил)морфолін-4-іл|Іпропокси)- 7-метокси- 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)нікотинамід;

М-І8-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазої|1,2-с|хіназолін-5- іл|нікотинамід;

М-Г7-метокси-8-І3-(З3-метилморфолін-4-іл)упропокси)|-2,3З-дигідроімідазої|1,2-с|хіназолін-5- іл)нікотинамід;

ІМ-(8-(3-(2-(гідроксиметил)морфолін-4-іл|Іпропокси)- 7-метокси-2,3-дигідроїмідазо|1,2- сіхіназолін-5-іл)нікотинамід;

М-(8-(2-(4--циклобутилметил)морфолін-2-іл|етокси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазої1,2- сіхіназолін-5-іл)нікотинамід;

М-(7-метокси-8-12-І(4-(2-метоксиетил)морфолін-2-іл|єетокси)-2,3-дигідроімідазої|1,2-с|хіназолін-

Б-іл)нікотинамід;

Б-іл)нікотинамід;

М-Г7-метокси-8-(4-метилморфолін-2-іл)метокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5- іл)нікотинамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|-1-метил- 1Н-імідазол-4-карбоксамід; геІ-Мм-(8-13-К(2НА, 65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|Іпропокси)-7-метокси-2,3-дигідроїмідазо|1,2- сі|хіназолін-5-іл)піримідин-5-карбоксамід; геІ-Мм-(8-13-К(2НА, 65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|Іпропокси)-7-метокси-2,3-дигідроїмідазо|1,2- сіхіназолін-5-іл)-б-метилнікотинамід; геІ-6-ацетамідо-М-(8-13-К2НА, 65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|Іпропокси)-7-метокси-2,3- дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)нікотинамід;

Б-іл|нікотинамід; 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазої|1,2-с|хіназолін-5-іл|-1,3- оксазол-5-карбоксамід;

М-(7-метокси-8-(морфолін-2-ілметокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|нікотинамід; 2-Ф(2-(диметиламіно)етилі|аміно)-М-(8-І(З-(диметиламіно)пропокси|-7-метокси-2,3- дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-ілупіримідин-5-карбоксамід; 2-аміно-М-(8-І(З-(диметиламіно)пропокси)|-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)- 1,3-тіазол-5-карбоксамід; геІ-2-аміно-М-(8-13-(2В, 65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|Іпропокси)-7-метокси-2,3- дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл/упіримідин-5-карбоксамід; геІ-6-аміно-М-(8-13-(2В, 65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|Іпропокси)-7-метокси-2,3- дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)нікотинамід; 2-К2-гідроксиетил)аміно|-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2- сі|хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5-карбоксамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|(1,2-с|хіназолін-5-іл|-2- піролідин-1-ілпіримідин-5-карбоксамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл|-2-(4- метилпіперазин-1-іл)піримідин-5-карбоксамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|(1,2-с|хіназолін-5-іл|-2- морфолін-4-ілпіримідин-5-карбоксамід; гідрохлорид / М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5- іл|-6-піперазин-1-ілнікотинаміду; гідрат гідрохлориду 6-(35)-3-амінопіролідин-1-іл|-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)- 2,3-дигідроімідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл|нікотинаміду; гідрохлорид 6-(ЗА)-3-амінопіролідин-1-іл|-М-(7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3- 60 дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл|нікотинаміду;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|-6-(1 Н- пірол-1-іл)нікотинамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|(1,2-с|хіназолін-5-іл|-6- морфолін-4-ілнікотинамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|-6-(2,2,2- трифторетокси)нікотинамід;

М-Г7-метокси-8-І(3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси)|-2,3-дигідроімідазої|1,2-с|хіназолін-5- іл)нікотинамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|(1,2-с|хіназолін-5-іл|-2- (Кметиламіно)карбоніл|аміно)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|(1,2-с|хіназолін-5-іл|-6- (Кметиламіно)карбоніл|аміно)нікотинамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|(1,2-с|хіназолін-5-іл|-2- (метиламіно)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;

М-(7-метокси-8-(2-морфолін-4-ілетокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|нікотинамід;

М-(8-(2-(диметиламіно)етокси|-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|(1,2-с|хіназолін-5-іл)-2,4-диметил- 1,3-тіазол-5-карбоксамід;

М-(7-метокси-8-(З-піперидин-1-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл|нікотинамід;

М-(7-метокси-8-(2-піролідин-1-ілетокси)-2,3-дигідроімідазо|(1,2-с|хіназолін-5-іл|нікотинамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл|піразин-2- карбоксамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|(1,2-с|хіназолін-5- іл|ізонікотинамід;

іл)нікотинамід;

М-8-(2-(діетиламіно)етокси|-7-метокси-2,3-дигідроїмідазої|1,2-с|хіназолін-5-іл)нікотинамід;

М-18-(ІЗ-(диметиламіно)пропокси|-7-метокси-2,3-дигідроімідазої|1,2-с|хіназолін-5- іл)нікотинамід;

М-(8-(2-(диметиламіно)етокси|-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)інікотинамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|(1,2-с|хіназолін-5-іл|-2- (метиламіно)піримідин-5-карбоксамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|тіофен-2- карбоксамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|-3-фурамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|тіофен-3- карбоксамід;

Б-метокси-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5- іл|нікотинамід;

Б-іл|нікотинамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|(1,2-с|хіназолін-5-іл|нікотинамід; або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний діючий засіб, або комбінацій з: а) такої 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКбО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАМ Сполука В, і

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування сполуки, що має формулу:

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|(1,2-с|хіназолін-5-іл|нікотинамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|(1,2-с|хіназолін-5-іл|-6- метилнікотинамід;

диметил-1,3-тіазол-5-карбоксамід;

М-(7-метокси-8-(2-морфолін-4-ілетокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|нікотинамід; геІ-6-аміно-М-(8-13-(2В, 65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|Іпропокси)-7-метокси-2,3- дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)нікотинамід; геІ-2-аміно-М-(8-13-(2В, 65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|Іпропокси)-7-метокси-2,3- дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл/упіримідин-5-карбоксамід; 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|Іпіримідин-5-карбоксамід;

М-(8-(2-(диметиламіно)етокси|-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)іпіримідин-5- карбоксамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2- сі|хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5-карбоксамід; або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний діючий засіб, або комбінацій з: а) такої 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-сЇхіназолінової сполуки або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКО-селективний інгібітор (55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАУ Сполука В, і

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування сполуки, що має формулу: 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|піримідин-5-карбоксамід, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; як єдиного діючого засобу, або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування сполуки, що має формулу: дигідрохлорид 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазої|1,2- сі|хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5-карбоксаміду; як єдиного діючого засобу, 60 або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль,

сольват, гідрат або стереоізомер, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування комбінацій з: а) 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКбО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАХ Сполука В, і

РЕФАМЕТИНІБ (ВАХ 86-9766 (НОЕА-119)); або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, що містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування комбінацій з: а) 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) додаткового діючого засобу, який представляє собою РІЗКбО-селективний інгібітор 5- 1101; або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, що містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування комбінацій з: а) 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) додаткового діючого засобу, який представляє собою ВТК інгібітор ібрутиніб; або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, що містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування комбінацій з: а) 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або 60 стереоізомеру; і б) додаткового діючого засобу, який представляє собою ІКК інгібітор ВАМ Сполука В; або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, що містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування комбінацій з: а) 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) додаткового діючого засобу, який представляє собою РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (АОЕА-119)); або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, що містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування комбінацій з: а) дигідрохлориду 2-аміно-М-|7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2- сі|хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5-карбоксаміду; і б) додаткового діючого засобу, який представляє собою РІЗКбО-селективний інгібітор 5- 1101; або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, що містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування комбінацій з: а) дигідрохлориду 2-аміно-М-|7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2- сі|хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5-карбоксаміду; і б) додаткового діючого засобу, який представляє собою ВТК інгібітор ібрутиніб; або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, що містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування комбінацій з: а) дигідрохлориду 2-аміно-М-|7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2- сі|хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5-карбоксаміду; і б) додаткового діючого засобу, який представляє собою ІКК інгібітор ВАМ Сполука В; або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, що містять такі комбінації, 60 для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування комбінацій з: а) дигідрохлориду 2-аміно-М-|7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2- сі|хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5-карбоксаміду; і б) додаткового діючого засобу, який представляє собою РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (АОЕА-119)); або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, що містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

Якщо присутня невідповідність між хімічною назвою й зображеною хімічною структурою, то зображена хімічна структура має перевагу відносно наведеної хімічної назви.

Не вдаючись у теорію або механізм, сполуки згідно з даним винаходом проявляють несподівану активність відносно інгібування фосфатидилінозитол-З-кінази, а також хімічну і структурну стабільність у порівнянні зі сполуками, відомими з рівня техніки. Вважають, що ця несподівана активність грунтується на хімічній структурі сполук, особливо основності сполук внаслідок того, що КЕ! представляє собою аміно, необов'язково заміщений за допомогою В і КУ.

Крім того відповідний вибір БЗ і 2 забезпечує необхідну активність по відношенню до відповідних ізоформ для надання можливості активності в умовах іп мімо.

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів, або їх варіантів здійснення, даного винаходу, зазначене злоякісне новоутворення являє собою неходжкінську лімфому (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючу, рефрактерну, індолентну або агресивну неходжкінську лімфому (НХЛ), особливо фолікулярну лімфому (ФЛ), хронічну лімфоцитарну лейкемію (ХЛЛ), лімфому маргінальної зони (ЛМ3), дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), трансформовану лімфому (ТЛ), або периферійну Т-клітинну лімфоми (ПТКЛ).

Визначення

Поняття "алкіл" відноситься до розгалуженого або нерозгалуженого вуглеводневого радикала, який складається виключно з атомів вуглецю й водню, містить тільки атоми вуглецю й водню, не містить ненасиченості, має від одного до восьми атомів вуглецю, і який приєднаний до залишку молекули за допомогою простого зв'язку, такого як для ілюстрації, метил, етил, н- пропіл 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, н-пентил, і 1,1-диметилетил (т-бутил).

Поняття "алкеніл " відноситься до аліфатичної вуглеводневої групи, яка містить вуглець- вуглецевий подвійний зв'язок і яка може бути нерозгалуженою або розгалуженою або розгалужений ланцюг має від приблизно 2 до приблизно 10 атомів вуглецю, наприклад, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізо-пропеніл, 2-метил-і-пропеніл, 1-бутеніл, і 2-бутеніл.

Поняття "алкініл" відноситься до нерозгалужених або розгалужених вуглеводневих радикалів, які мають принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, і мають в інтервалі від приблизно 2 аж до 12 атомів вуглецю (де радикали, які мають в інтервалі від приблизно 2 аж до 10 атомів вуглецю, є особливо переважними), наприклад, етиніл.

Поняття "алкокси" означає алкільну групу, як визначено в даній заявці, яка приєднана за допомогою кисневого зв'язку до залишку молекули. Репрезентативними прикладами таких груп є метокси й етокси

Поняття "алкоксиалкіл" означає алкоксигрупу, як визначено в даній заявці, яка приєднана за допомогою кисневого зв'язку до алкільної групи, яка потім приєднана до основної структури на будь-якому вуглеці з алкільної групи, що приводить до утворення стабільної структури залишку молекули. Репрезентативними прикладами таких груп є -СНгОСН»з, --СНгОС»Н»5.

Поняття "циклоалкіл" означає неароматичну моно- або багатоциклічну кільцеву систему з приблизно від З до 12 атомів вуглецю, як наприклад циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і прикладами багатоциклічних циклоалкільних груп є пергідронафтильні, 60 адамантильні й норборнільні групи, з'єднана містком циклічна група або спріробіциклічні групи,

наприклад, спріо (4,4) нон-2-іл.

Поняття "циклоалкілалкіл" відноситься до циклічних радикалів, що містять кільце, яке містить в діапазоні від приблизно З аж до 8 атомів вуглецю, безпосередньо приєднане до алкільної групи, яка потім також приєднана до основної структури на будь-якому вуглеці з алкільної групи, що приводить до утворення стабільної структури, такої як циклопропілметил, циклобуйилетил, циклопентилетил.

Поняття "арил" відноситься до ароматичних радикалів, які мають в діапазоні від 6 аж до 14 атомів вуглецю, таких як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл, біфеніл.

Поняття "арилалкіл" відноситься до арильної групи, як визначено в даній заявці, безпосередньо зв'язаної з алкільною групою, як визначено в даній заявці, яка потім приєднана до основної структури на будь-якому вуглеці з алкільної групи, що приводить до утворення стабільної структури залишку молекули, наприклад, --СНеСеН5, --С2Н5СеН5.

Поняття "гетероциклічне кільце" відноситься до стабільного від 3- - 15-членного кільцевого радикалу, який складається з атомів вуглецю й від одного до п'яти гетероатомів, вибраних із групи, яка містить азот, фосфор, кисень і сірку. Для цілей даного винаходу, гетероциклічний кільцевий радикал може являти собою моноциклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву систему, яка може містити спряжені, мостикові або спірокільцеві системи, й атоми азоту, фосфору, вуглецю, кисню або сірки в гетероциклічному кільцевому радикалі необов'язково можуть бути окиснені до різних станів окиснення. Також атом азоту необов'язково може бути кватернізований; і кільцевий радикал може бути частково або повністю насиченим (тобто, гетероароматичним або гетероарил ароматичним). Приклади таких гетероциклічних кільцевих радикалів містять, але не обмежуючись тільки ними, азетидиніл, акридиніл, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, бензофурніл, карбазоліл цинолініл діоксоланіл, індолізиніл, нафтиридиніл, пергідроазепініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазил, піридил, птеридиніл, пуриніл, хіназолініл, хіноксалініл, хінолініл, ізохінолініл, тетразоїл, імідазоліл, тетрагідроіїзохіноліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2- оксопіролідиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, піроліл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразиніл, піримідиніл піридазиніл, оксазоліл оксазолініл оксазолідиніл, триазоліл, інданіл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазоліл, тіазолініл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, індоліл, ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл хіноліл, ізохіноліл, декагідроізохіноліл, бензимідазоліл, тіадіазоліл, бензопіраніл, бензотіазоліл, бензооксазоліл, фурил, тетрагідрофуртил, тетрагідропіраніл, тієніл, бензотієніл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид тіаморфолініл сульфон, діоксафосфоланіл, оксадіазоліл, хроманіл, ізохроманіл.

Поняття "гетероарил" відноситься до гетероциклічного кільцевого радикалу, як визначено в даній заявці, який є ароматичним. Гетероарильний кільцевий радикал може бути приєднаний до основної структури на будь-якому гетероатомі або атомі вуглецю, що приводить до утворення стабільної структури.

Гетероциклічний кільцевий радикал може бути приєднаний до основної структури на будь- якому гетероатомі або атомі вуглецю, що приводить до утворення стабільної структури.

Поняття "гетероарилалкіл" відноситься до гетероарильного кільцевого радикалу, як визначено в даній заявці, безпосередньо зв'язаному з алкільною групою. Гетероарилалкільний радикал може бути приєднаний до основної структури на будь-якому вуглецевому атомі з алкільної групи, що приводить до утворення стабільної структури.

Поняття "гетероцикліл" відноситься до гетероциклічного кільцевого радикалу, як визначено в даній заявці. Гетероциклільний кільцевий радикал може бути приєднаний до основної структури на будь-якому гетероатомі або атомі вуглецю, що приводить до утворення стабільної структури.

Поняття "гетероциклілалкіл" відноситься до гетероциклічного кільцевого радикалу, як визначено в даній заявці, безпосередньо зв'язаного з алкільною групою. Гетероциклілалкільний радикал може бути приєднаний до основної структури на атомі вуглецю в алкільніїй групі, що приводить до утворення стабільної структури.

Поняття "карбоніл" відноситься до атома кисню, зв'язаного з атомом вуглецю молекули за допомогою подвійного зв'язку

Поняття "галоген" відноситься до радикалів фтору, хлору, брому та йоду.

Якщо у даному винаході вживають форму множини сполук, солей, поліморфів, гідратів, сольватів та інших, то це також означає єдину сполуку, сіль, поліморф, ізомер, гідрат, сольват або т. п.

Сполуки згідно з даним винаходом можуть містити один або декілька асиметричних центрів, 60 залежно від місця розташування й природи різних потрібних замісників. Асиметричні атоми вуглецю можуть знаходитися в (К) або (5) конфігурації, що приводить до одержання рацемічних сумішей у випадку єдиного асиметричного центру, і діастереомерних сумішей у випадку множини асиметричних центрів. В деяких випадках, асиметрія може також бути наявною внаслідок обмеженого обертання навколо зазначеного зв'язку, наприклад, центрального зв'язку, поєднаного з двома заміщеними ароматичними кільцями визначених сполук. Замісники на кільці також можуть знаходитися або в цис або транс формі. Припускають, що всі такі конфігурації (включаючи енантіомери та діастереомери), підпадають під обсяг правової охорони відповідно до даного винаходу. Переважними сполуками є сполуки, які виробляють більш бажану біологічну активність. Окремі, чисті або частково очищені ізомери та стереоізомери або рацемічні або діастереоізомерні суміші сполук відповідно до даного винаходу також підпадають під обсяг даного винаходу. Очищення й розділення таких речовин можна здійснити за допомогою стандартних методик, відомих з рівня техніки.

Даний винахід також відноситься до прийнятних форм сполук, як розкрито в даній заявці, таких як фармацевтично прийнятні солі, співпреципітати, метаболіти, гідрати, сольвати й проліки всіх сполук із прикладів. Поняття "рармацевтично прийнятна сіль" відноситься до відносно нетоксичної солі приєднання неорганічної або органічної кислоти до сполуки відповідно до даного винаходу. Наприклад, див. 5. М. Вегде, та ін. "Рпагтасецііса! Зайв, " у.

РНагтт. 5сі. 1977, 66, 1-19.

Фармацевтично прийнятні солі охоплюють ті солі, які одержані шляхом взаємодії основної сполуки, що діє як основа, з неорганічною або органічною кислотою з утворенням солі, наприклад, солі соляної кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, щавлевої кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти й лимонної кислоти. Фармацевтично прийнятні солі також містять ті солі, у яких основна сполука діє як кислота й взаємодіє з придатною основою з утворенням, наприклад, солей натрію, калію, кальцію, магнію, амонію й хлору. Для фахівця в даній галузі техніки також буде зрозумілим, що солі приєднання кислоти заявлених сполук можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук з придатною неорганічною або органічною кислотою за допомогою будь-якого з відомих різних способів. Альтернативно, солі лужних і лужноземельних металів кислотних сполук згідно з винаходом готують шляхом взаємодії сполук згідно з винаходом з придатною основою за допомогою різних відомих способів.

Репрезентативні солі сполук згідно з даним винаходом охоплюють загальноприйняті нетоксичні солі й солі четвертинного амонію, які утворені, наприклад, з неорганічних або органічних кислот або основ за допомогою способів, відомих у даній галузі техніки. Наприклад, такі солі приєднання кислот включають ацетат, адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, цинамат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, хлорид, бромід, йодид, 2- гідроксіетансульфонат, і таконат, лактат, малеат, манделат, метансульфонат, 2- нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3- фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, сульфонат, сульфат, тартрат, тіоціанат, тозилат і ундеканоат.

Основні солі охоплюють солі лужних металів, такі як солі калію й натрію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію й магнію, ї солі амонію з органічними основами, такими як дициклогексиламін і М-метил-О-глюкамін. Додатково, основні азотовмісні групи можуть бути кватернізовані з такими агентами, як нижчі алкілгалогеніди, такі як метил, етил, пропілабо бутилхлориди, броміди і йодиди; діалкілсульфати, такі як диметил, діетил, дибутил сульфат або діамілсульфати, довголанцюгові галогеніди, такі як децил, лаурил, міристил і стерарилхлориди, броміди і йодиди, аралкілгалогеніди, такі як бензил і фенетилброміди й інші.

Сольват для цілей даного винаходу представляє собою комплекс розчинника й сполуки згідно з винаходом у твердому стані. Приклади сольватів будуть охоплювати, але не обмежуючись тільки ними, комплекси сполук згідно з винаходом з етанолом або метанолом.

Гідрати представляють собою специфічну форму сольвату, де розчинником є вода.

Синтез наведених вище сполук описаний у міжнародній патентній заявці / Мо

РСТ/ЕР2003/010377, опублікованій як УМО 2004/029055 АТ, і в міжнародній патентній заявці Мо

РСТ/О52007/024985, опублікованій як УМО 2008/070150, обидві з яких таким чином повністю включені в дану заявку як посилання.

Згідно з іншим варіантом здійснення даний винахід відноситься до 2,3-дигідроімідазо|1,2- сІхіназолінової сполуки, як визначено в даній заявці, особливо 2-аміно-М-Г7-метокси-8-(3- морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо(|1,2-с)хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5-карбоксаміду, або 60 його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиного засобу, для лікування неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів, або їх варіантів здійснення, даного винаходу, зазначене злоякісне новоутворення являє собою неходжкінську лімфому (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючу, рефрактерну, індолентну або агресивну неходжкінську лімфому (НХЛ), особливо фолікулярну лімфому (ФЛ), хронічну лімфоцитарну лейкемію (ХЛЛ), лімфому маргінальної зони (ЛМ3), дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), трансформовану лімфому (ТЛ), або периферійну Т-клітинну лімфому (ПТКЛ).

Методи комбінованої терапії

Як визначено вище, даний винахід відноситься до комбінацій: а) 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолінової сполуки, визначеної вище, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоіїзомеру; або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКбО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАХ Сполука В, і

РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (ВОЕА-119)).

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює комбінації: а) 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоіїзомеру; або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАХ Сполука В, і

РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (ВОЕА-119)).

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює комбінації: а) 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоіїзомеру; або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; і б) однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: РІЗКб- селективний інгібітор (05-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАМ Сполука В, і

РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (ВОЕА-119)).

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює комбінації: а) 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоіїзомеру; або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; і б) додаткового діючого засобу, який представляє собою РІЗКбО-селективний інгібітор 5- 1101.

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює комбінації: а) 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоіїзомеру; або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; і б) додаткового діючого засобу, який представляє собою ВТК інгібітор ібрутиніб.

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює комбінації: а) 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- 60 іл|піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоіїзомеру; або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; і б) додаткового діючого засобу, який представляє собою ІКК інгібітор ВАУ Сполука В.

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює комбінації: а) 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоіїзомеру; або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; і б) додаткового діючого засобу, який представляє собою РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (ВОЕА-119)).

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування комбінацій з: а) 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоіїзомеру; або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; і б) додаткового діючого засобу, який представляє собою РІЗКбО-селективний інгібітор 5- 1101.

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування комбінацій 3: а) 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоіїзомеру; або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; і б) додаткового діючого засобу, який представляє собою ВТК інгібітор ібрутиніб.

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування комбінацій з: а) 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоіїзомеру; або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; і б) додаткового діючого засобу, який представляє собою ІКК інгібітор ВАМ Сполуку В.

В переважному варіанті здійснення винахід охоплює застосування комбінацій з: а) 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоіїзомеру; або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; і б) додаткового діючого засобу, який представляє собою РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (ВОЕА-119)).

Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути введені у вигляді єдиного фармацевтичного засобу або в комбінації з одним або декількома іншими фармацевтичними засобами (або "додатковими діючими засобами"), причому комбінація не викликає небажаних побічних дій.

Наприклад, сполуки згідно 3 даним винаходом можна комбінувати з відомими антиангіогенезними, антигіперпроліферативними, протизапальними, знеболювальними, імунорегулюючими, діуретичними, антиаритмічними, антигіперхолестеринемічними, антидисліпідемічними, протидіабетичними або противірусними засобами й іншими, а також з їх сумішами й комбінаціями.

Додатковий фармацевтичний засіб або засоби (або "додатковий діючий засіб") може являти собою, але не обмежуючись тільки ними, 131І-СИТМТ, абарелікс, абіратерон, акларубіцин, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретиноїн, альтретамін, аміноглутетимід, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, арглабин, триоксид арсену, аспарагіназа, азацитидин, базиліксимаб, ВАМ 1000394, рефаметиніб (ВАМ 86-9766 (РОЕА 119)), белотекан, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, бікалутамід, бізантрен, блеоміцин, бортезоміб, бузерелін, бусульфан, кабазитаксел, фолінат кальцію, левофолінат кальцію, капецитабин, карбоплатин, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цисплатин, кладрибін, клодронова кислота, клофарабін, кризантаспаз, циклофосфамід, ципротерон, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, дарбепоетин альфа, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, дегарелікс, денілейкін дифтитокс, денозумаб, деслорелін, диброспідій хлорид, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубіцин, доксорубіцин ж естрон, екулізумаб, едреколомаб, еліптиній ацетат, елтромбопаг, ендостатин, еноцитабін, епірубіцин, епітіостанол, епоетин альфа, епоетин бета, ептаплатин, ерибулін, ерлотиніб, естрадіол, естрамустин, етопозид, еверолимус, ексеместан, фадрозол, філграстим, флударабін, флуроурацил, флутамід, форетиніб, 60 форместан, фотемустин, фульвестрант, нітрат галію, ганірелікс, гефітиніб, гемцитабин,

гемтузумаб, глутоксим, гозерелін, гістаміну дигідрохлорид, гістрелін, гідроксикарбамід, гранули

І-125, ібандронова кислота, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, іміквимод, імпросульфан, інтерферон альфа, інтерферон бета, інтерферон гама, іпілімумаб, іринотекан, іксабепілон, ланреотид, лапатиніб, леналідомід, ленограстим, лентинан, летрозол, лейпрорелін, левамізол, лізурид, лобаплатин, ломустин, лонідамін, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, мепітіостан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, метиламінолевулінат, метилтестостерон, міфамуртид, мілтефозин, міриплатин, мітобронітол, мітогуазон, мітолактол, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон, недаплатин, неларабін, нілотиніб, нілутамід, німотузумаб, німустин, нітракрин, офатумумаб, омепразол, опрелвекін, оксаліплатин, генна терапія р53, паклітаксел, паліфермін, гранули паладію-103, памідронову кислоту, панітумумаб, пазопаніб, пегаспаргаза, ПЕГ-епоетин бета (метокси ПЕГ-епоетин бета), пегфілграстим, пегінтерферон альфа-2р, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломіцин, перфосфамід, піцибанил, пірарубіцин, плериксафор, плікаміцин, поліглузам, поліестрадіол фосфат, полісахарид-К, порфімер натрію, пралатрексат, преднімустин, прокарбазин, квінаголід, ралоксифен, ралтитрексед, ранімустин, разоксан, регорафеніб, ризедронову кислоту, ритуксимаб, ромідепсин, роміплостим, сарграмостим, сипулейцел-ї, сизофіран, собузоксан, натрію гліцидидазол, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, талапорфін, тамібаротен, тамоксифен, тазонермін, тецелейкин, тегафур, тегафур «т гімерацил ж отерацил, темопорфин, темозоломід, темсиролімус, теніпозид, тестостерон, тетрофосмін, талідомід, тіотепа, тимальфазин, тіогуанін, тоцилізумаб, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трабектедин, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, трилостан, трипторелін, трофосфамід, триптофан, убенімекс, вальрубіцин, вандетаніб, вапреотид, вемурафеніб, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінфлунін, вінорелбін, вориностат, ворозол, ітрій-90 скляні мікрокулькі, циностатин, циностатин стималамер, золедронову кислоту, зорубіцин або їх комбінацію.

Додатковий фармацевтичний засіб або засоби (або "додатковий діючий засіб") може являти собою, але не обмежуючись тільки ними, альдеслейкін, алендронову кислоту, альфаферон, алитретіноїн, алопуринол, алоприм, алокси, алтретамін, аміноглутетімід, амінофостин, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, анзмет, аранесп, арглабін, триоксид арсену, аромазин, 5- азацитидин, азатіоприн, БЦЖ або їїсе БЦЖ, бестатин, бетаметазон ацетат, бетаметазон натрій фосфат, бексаротен, блеоміцин сульфат, броксуридин, бортезоміб, бусульфан, кальцитонін, кампат, капецитабін, карбоплатин, казодекс, цефезон, целмолейкин, церубидин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, кладрибин, клодронову кислоту, циклофосфамід, цитарабун, дакарбазин, дактиноміцин, дауноксом, декадрон, декадрон фосфат, делестроген, денілейкін дифтитокс, депо-медрол, деслорелін, дексометазон, дексазоксан, діетилстилбестрол, дифлюкан, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубіцин, дронабінол, ОМУ-166НС, елігард, елітек, еленс, еменд, епірубіцин, епоетин альфа, епоген, ептаплатин, ергамізол, естрас, естрадіол, естрамустин фосфат натрію, етинілестрадіол, етіол, етидронову кислоту, етопофос, етопозид, фадрозол, фарстон, філграстим, фінастерид, фліграстим, флоксуридин, флуконазол, флударабін, 5-фтордезоксіуридин монофосфат, 5-фторурацил (5-3), флуоксиместерон, флутамід, форместан, фостеабін, фотемустин, фульвестрант, гаммагард, гемцитабін, гемтузумаб, глівек, гліадел, гозерелін, гранісетрон Неї, герцептин, гістрелін, гікамтин, гідрокортон, еритро-гідроксиноніладенін, гідроксисечовина, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, інтерферон альфа, інтерферон-альфа 2, інтерферон альфа-2А, інтерферон альфа- 28, інтерферон альфа-п1, інтерферон альфа-п3, інтерферон бета, інтерферон гамма-їа, інтерлейкін-2, інтрон А, іреса, іринотекан, китрил, лапатиніб, лентинан сульфат, летрозол, лейковорин, лейпролід, лейпролід ацетат, леналідомід, левамізол, кальцієва сіль левофолінової кислоти, левотроїд, левоксил, ломустин, лонідамін, маринол, мехлоретамін, мекобаламін, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, мельфалан, менест, 6- меркаптопурин, месна, метотрексат, метвікс, мілтефозин, міноциклін, мітоміцин С, мітотан, мітоксантрон, Модренал, Міоцет, недаплатин, неуласта, неумега, неупоген, нілутамід, нолвадекс, М5С-631570, ОСТ-43, октреотид, ондансетрон Нсі, орапред, оксаліплатин, паклітаксел, педіапред, пегаспаргаза, Регазис, пентостатин, піцибаніл, пілокарпін Неї, пірарубіцин, плікаміцин, порфімер натрію, преднімустин, преднізолон, преднізон, премарин, прокарбазин, прокрит, рефаметиніб (ВАХ 86-9766 (КОЕА 119)), ралтитрексед, ребіф, ренію-186 етидронат, ритуксимаб, роферон-а, ромуртид, салаген, сандостатин, сарграмостим, семустин, сизофіран, собузоксан, солу-медрол, спарфозієву кислоту, терапію стовбуровими клітинами, стрептозоцин, стронцію-89 хлорид, сунітиніб, синтроїд, тамоксифен, тамсулозин, тазонермін, тастолактон, таксотер, тецелейкін, темозоломід, теніпозид, тестостерон пропіонат, тестред, тіогуанін, тіотепа, тиротропін, тилудронову кислота, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, 60 трастузумаб, треосульфан, третиноїн, трексал, триметилмеламін, триметрексат, трипторелін

Зо ацетат, трипторелін памоат, СОРТ, уридин, вальрубіцин, веснаринон, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінорелбін, вірулізин, зинекард, зиностатин стималамер, зофран, АВІ-007, аколбіфен, актімун, афінітак, аміноптерин, арзоксифен, азоприсніл, атаместан, атрасентан, ВАУ 43-9006 (сорафеніб), авастин, ССІ-779, СОС-501, целебрекс, цетуксимаб, криснатол, ципротерон ацетат, децитабін, ОМ-101, доксорубіцин-тіс, а5І ІМ, дутастерид, едотекарин, ефлорнітин, ексатекан, фенренітид, гістамін дигідрохлорид, гідрогелевий імплант гістреліну, гольмій-166

РОТМР, ібандронову кислоту, інтерферон гама, інтрон-ПЕГ, іксабепілон, гемоціанин лімфи равлика, Г-651582, ланреотид, лазофоксифен, лібра, ланафарніб, міпроксифен, мінодронат,

М5-209, ліпосомний МТР-РЕ, МХ-6, нафарелін, неморубіцин, неовастат, нолатрексед, облімерсен, онко-їс5, озидем, паклітаксел поліглутамат, памідронат динатрій, РМ-401, 05-21, квазепам, К-1549, ралоксифен, ранпірназа, 13-цис -ретиноєва кислота, сатраплатин, зеокальцитол, Т-138067, тарцева, тамопрексин, талідомід, тимозин альфа 1, тіазофурин, типіфарніб, тирапазамін, ТІ К-286, тореміфен, Тгапетіа-107К, валсподар, вапреотид, ваталаніб, вертепорфін, вінфлунін, 2-100, золедронову кислоту або їх комбінації.

Згідно з одним варіантом здійснення додатковий фармацевтичний засіб або засоби (або "додатковий діючий засіб") вибирають з групи, що містить: 131І-САИТМТ, абарелікс, абіратерон, акларубіцин, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретиноїн, альтретамін, аміноглутетимід, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, арглабин, триоксид арсену, аспарагіназа, азацитидин, базиліксимаб, ВАМ 1000394, рефаметиніб (ВАХ 86-9766 (КОЕА 119)), белотекан, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, бікалутамід, бізантрен, блеоміцин, бортезоміб, бузерелін, бусульфан, кабазитаксел, фолінат кальцію, левофолінат кальцію, капецитабин, карбоплатин, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цисплатин, кладрибін, клодронова кислота, клофарабін, кризантаспаз, циклофосфамід, ципротерон, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, дарбепоетин альфа, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, дегарелікс, денілейкін дифтитокс, денозумаб, деслорелін, диброспідій хлорид, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубіцин, доксорубіцин - естрон, екулізумаб, едреколомаб, еліптиній ацетат, елтромбопаг, ендостатин, еноцитабін, епірубіцин, епітіостанол, епоетин альфа, епоетин бета, ептаплатин, ерибулін, ерлотиніб, естрадіол, естрамустин, етопозид, еверолимус, ексеместан, фадрозол, філграстим, флударабін, флуроурацил, флутамід, форетиніб, форместан, фотемустин, фульвестрант, нітрат галію, ганірелікс, гефітиніб, гемцитабин, гемтузумаб, глутоксим, гозерелін, гістаміну дигідрохлорид, гістрелін, гідроксикарбамід, гранули І-125, ібандронова кислота, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, іміквимод, імпросульфан, інтерферон альфа, інтерферон бета, інтерферон гама, іпілімумаб, іринотекан, іксабепілон, ланреотид, лапатиніб, леналідомід, ленограстим, лентинан, летрозол, лейпрорелін, левамізол, лізурид, лобаплатин, ломустин, лонідамін, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, мепітіостан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, метиламінолевулінат, метилтестостерон, міфамуртид, мілтефозин, міриплатин, мітобронітол, мітогуазон, мітолактол, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон, недаплатин, неларабін, нілотиніб, нілутамід, німотузумаб, німустин, нітракрин, офатумумаб, омепразол, опрелвекін, оксаліплатин, генна терапія р53, паклітаксел, паліфермін, гранули паладію-103, памідронову кислоту, панітумумаб, пазопаніб, пегаспаргаза, ПЕГ-епоетин бета (метокси ПЕГ-епоетин бета), пегфілграстим, пегінтерферон альфа-206, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломіцин, перфосфамід, піцибанил, пірарубіцин, плериксафор, плікаміцин, поліглузам, поліестрадіол фосфат, полісахарид-К, порфімер натрію, пралатрексат, преднімустин, прокарбазин, квінаголід, ралоксифен, ралтитрексед, ранімустин, разоксан, регорафеніб, ризедронову кислоту, ритуксимаб, ромідепсин, роміплостим, сарграмостим, сипулейцел-Т, сизофіран, собузоксан, натрію гліцидидазол, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, талапорфін, тамібаротен, тамоксифен, тазонермін, тецелейкин, тегафур, тегафур «т гімерацил ж отерацил, темопорфин, темозоломід, темсиролімус, теніпозид, тестостерон, тетрофосмін, талідомід, тіотепа, тимальфазин, тіогуанін, тоцилізумаб, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трабектедин, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, трилостан, трипторелін, трофосфамід, триптофан, убенімекс, вальрубіцин, вандетаніб, вапреотид, вемурафеніб, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінфлунін, вінорелбін, вориностат, ворозол, ітрій-90 скляні мікрокулькі, циностатин, циностатин стималамер, золедронову кислоту, зорубіцин.

Додатковий фармацевтичний засіб також може представляти собою гемцитабін, паклітаксел, цисплатин, карбоплатин, бутират натрію, 5-БО, доксирубіцин, тамоксифен, етопозид, трастумазаб, гефітиніб, інтрон А, рапаміцин, 17-ААС, 00126, інсулін, похідне інсуліну, ліганд РРАК, сульфонілсечовинний лікарський засіб, інгібітор а-глюкозидази, бігуанід, інгібітор

РТР-1В, інгібітор ОРРА-ЇМ, інгібітор 11-бета-нза, СІ Р-1, похідне СІ Р-1, СІР, похідне СІР, РАСАР, 60 похідне РАСАР, секретин або похідне секретину.

Необов'язкові антигіперпроліферативні засоби, які можуть бути додані до композиції, містять, але не обмежуючись тільки ними, сполуки, наведені в схемах приймання хіміотерапевтичних протиракових лікарських засобів в 11-ому виданні МегскК Іпадех, (1996), який у такий спосіб включений як посилання, такі як аспарагіназа, блеоміцин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин (адріаміцин), епірубіцин, етопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламін, гідроксисечовина, іфосфамід, іринотекан, лейковорин, ломустин, мехлоретамін, б-меркаптопурин, месна, метотрексат, мітоміцин С, мітоксантрон, преднізолон, преднізон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, тіогуанін, топотекан, вінбластин, вінкристин і віндезин.

Інші антигіперпроліферативні засоби, придатні для застосування з композицією згідно з винаходом містять, але не обмежуючись тільки ними, ті сполуки, які є загальновизнаними для застосування в лікуванні пухлинних захворювань в бооатап апа Сіїтап'є Те Ріпаптасо!одісаї

Вавзі5 ої Тпегареціїс5 (дев'яте видання), під ред. Моїїпої та ін., опубл. Месдгаму/-ПІіЇЇ, сторінки 1225- 1287, (1996), яке в такий спосіб включене як посилання, такі як аміноглутетімід, І -аспарагіназа, азатіоприн, 5-азацитидин кладрибін, бусульфан, діетилстилбестрол, 22- дифтордезоксицитидин, доцетаксел, еритрогідроксиноніл аденін, етинілестрадіол, 5- фтордезоксіуридин, 5-фтордезоксіуридин монофосфат, флударабін фосфат, флуоксиместерон, флутамід, гідроксипрогестерон капроат, ідарубіцин, інтерферон, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, мельфалан, мітотан, паклітаксел, пентостатин, М-фосфоноацетил-і-аспартат (РАГА), плікаміцин, семустин, теніпозид, тестростерон пропіонат, тіотепа, триметилмеламін, уридин і вінорелбін.

Інші антигіперпроліферативні засоби, придатні для застосування з композицією згідно з винаходом, містять, але не обмежуючись тільки ними, інші протиракові засоби, такі як епотилон і його похідні, іринотекан, ралоксифен і топотекан.

Як правило, застосування цитотоксичних і/або цитостатичних засобів у комбінації зі сполукою або композицією згідно з даним винаходом призначене служити для: (1) одержання більш високої ефективності щодо зменшення росту пухлини або навіть знищення пухлини у порівнянні з введенням будь-якого засобу окремо, (2) забезпечення введення менших кількостей хіміотерапевтичних засобів, призначених для введення, (3) забезпечення хіміотерапевтичного лікування, яке краще переноситься пацієнтом з меншою кількістю шкідливих фармакологічних ускладнень, які спостерігаються при хіміотерапіях із застосуванням одного засобу і певних інших комбінованих терапіях, (4) забезпечення лікування більш широкого спектру різних типів злоякісних новоутворень у ссавців, особливо у людей, (5) забезпечення більш високої швидкості відповідної реакції серед пацієнтів, яких піддають лікуванню, (б) забезпечення більш тривалого періоду виживання серед пацієнтів, яких піддають лікуванню у порівнянні зі стандартними хіміотерапевтичними терапіями, (7) забезпечення більш тривалого періоду часу для прогресування пухлини, і/або (8) одержання результатів ефективності й стерпності щонайменше фактично таких гарних, що і для засобів, що використовують окремо, у порівнянні з відомими прикладами, де інші комбінації протиракових засобів приводять до антагоністичних ефектів.

Згідно з одним варіантом здійснення винахід відноситься до комбінацій, в яких зазначена 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолінова сполука представляє собою 2-аміно-М-(7-метокси-8-(3- морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5-карбоксамід.

Згідно з одним варіантом здійснення винахід відноситься до комбінацій, в яких зазначена 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|Їхіназолінова сполука представляє собою дигідрохлорид 2-аміно-М-(7- метокси-8-(З3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5- карбоксаміду.

Згідно з одним варіантом здійснення винахід відноситься до комбінацій, в яких зазначена 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолінова сполука представляє собою 2-аміно-М-(7-метокси-8-(3- морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5-карбоксамід і зазначений додатковий діючий засіб являє собою РІЗКбО-селективний інгібітор 55-1101.

Згідно з одним варіантом здійснення винахід відноситься до комбінацій, в яких зазначена 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолінова сполука представляє собою 2-аміно-М-(7-метокси-8-(3- морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5-карбоксамід і зазначений додатковий діючий засіб являє собою ВТК інгібітор ібрутиніб. 60 Згідно з одним варіантом здійснення винахід відноситься до комбінацій, в яких зазначена

2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолінова сполука представляє собою 2-аміно-М-(7-метокси-8-(3- морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5-карбоксамід і зазначений додатковий діючий засіб являє собою РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (АВОЕА-119)).

Згідно з одним варіантом здійснення винахід відноситься до комбінацій, в яких зазначена 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|Їхіназолінова сполука представляє собою дигідрохлорид 2-аміно-М-(7- метокси-8-(З3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5- карбоксаміду і зазначений додатковий діючий засіб являє собою РІЗКбо-селективний інгібітор са5-1101.

Згідно з одним варіантом здійснення винахід відноситься до комбінацій, в яких зазначена 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|Їхіназолінова сполука представляє собою дигідрохлорид 2-аміно-М-(7- метокси-8-(З3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5- карбоксаміду і зазначений додатковий діючий засіб являє собою ВТК інгібітор ібрутиніб.

Згідно з одним варіантом здійснення винахід відноситься до комбінацій, в яких зазначена 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|Їхіназолінова сполука представляє собою дигідрохлорид 2-аміно-М-(7- метокси-8-(З3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5- карбоксаміду і зазначений додатковий діючий засіб являє собою ІКК інгібітор ВАУ Сполуку В.

Згідно з одним варіантом здійснення винахід відноситься до комбінацій, в яких зазначена 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|Їхіназолінова сполука представляє собою дигідрохлорид 2-аміно-М-(7- метокси-8-(З3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5- карбоксаміду і зазначений додатковий діючий засіб являє собою РЕФАМЕТИНІБ (ВАХ 86-9766 (АОЕА-119)).

Фармацевтичні композиції сполук згідно з винаходом

Як зазначено вище, даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій: - що містять 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с)|хіназолінову сполуку, або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоіїзомер, як єдиний діючий засіб, для лікування неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ), і - що містять фармацевтичну композицію, яка містить комбінацію: а) 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: - РІЗКбО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАХ Сполука В, і

РЕФАМЕТИНІБ (ВАХ 86-9766 (НОЕА-119)).

Згідно з іншим варіантом здійснення, даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які містять 2,3-дигідроіїмідазо|(1,2-сЇхіназолінову сполуку, визначено в даній заявці, особливо 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|піримідин-5-карбоксамід, або його фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, як єдиного засобу, для лікування неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (/ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

Згідно з іншим варіантом здійснення, даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які містять 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2- сіхіназолін-5-іл|Іпіримідин-5-карбоксамід дигідрохлорид, як єдиного засобу, для лікування неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В- великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів, або їх варіантів здійснення, даного винаходу, зазначене злоякісне новоутворення являє собою 60 неходжкінську лімфому (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючу, рефрактерну, індолентну або агресивну неходжкінську лімфому (НХЛ), особливо фолікулярну лімфому (ФЛ), хронічну лімфоцитарну лейкемію (ХЛЛ), лімфому маргінальної зони (ЛМ3), дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), трансформовану лімфому (ТЛ), або периферійну Т-клітинну лімфому (ПТКЛ).

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів, або їх варіантів здійснення, даного винаходу, зазначене злоякісне новоутворення являє собою неходжкінську лімфому (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ).

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів, або їх варіантів здійснення, даного винаходу, зазначене злоякісне новоутворення являє собою фолікулярну лімфому (ФЛ).

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів, або їх варіантів здійснення, даного винаходу, зазначене злоякісне новоутворення являє собою хронічну лімфоцитарну лейкемію (ХЛЛ).

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів, або їх варіантів здійснення, даного винаходу, зазначене злоякісне новоутворення являє собою лімфому маргінальної зони (ЛМ3).

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів, або їх варіантів здійснення, даного винаходу, зазначене злоякісне новоутворення являє собою дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ).

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів, або їх варіантів здійснення, даного винаходу, зазначене злоякісне новоутворення являє собою мантійноклітинну лімфому (МКЛ).

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів, або їх варіантів здійснення, даного винаходу, зазначене злоякісне новоутворення являє собою трансформовану лімфому (ТЛ).

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів, або їх варіантів здійснення, даного винаходу, зазначене злоякісне новоутворення являє собою периферійну Т-клітинну лімфому (ПТКЛ).

Зазначені фармацевтичні композиції містять одну або декілька. Ці композиції можуть бути застосовані для досягнення бажаного фармакологічного ефекту шляхом введення пацієнту, який цього потребує. Пацієнт для цілей даного винаходу є ссавцем, включаючи людину, що має потребу в лікуванні конкретного стану або захворювання. Тому, даний винахід охоплює фармацевтичні композиції, які відповідно до даного винаходу містять фармацевтично прийнятний носій та фармацевтично ефективну кількість сполуки або її солі згідно з даним винаходом. Фармацевтично прийнятний носій переважно представляє собою носій, який є відносно нетоксичним та нешкідливим для пацієнта при концентраціях, сумісних з ефективною активністю діючої речовини таким чином, щоб будь-які побічні ефекти, які співвідносяться з носієм, не приводять до послаблення сприятливих ефектів діючої речовини. Фармацевтично ефективна кількість сполуки переважно являє собою таку кількість, що приводить до результату або впливає на конкретний стан, що піддають лікуванню. Сполуки відповідно до даного винаходу можна вводити з фармацевтично прийнятними носіями, добре відомими з рівня техніки, використовуючи будь-які ефективні загальноприйнятні дозовані лікарські форми, включаючи препарати з негайним, уповільненим та відстроченим вивільненням, перорально, парентерально, місцево, назально, офтальмічно, оптично, сублінгвально, ректально, вагінально тощо.

Для перорального введення сполуки можуть бути приготовлені у вигляді твердих або рідких препаратів, таких як капсули, пігулки, таблетки, льодяники, пастилки, порошки, розчини, суспензії або емульсії, і можуть бути приготовлені відповідно до методів, добре відомих з рівня техніки для одержання фармацевтичних композицій. Тверді дозовані лікарські форми можуть представляти собою капсулу, яка може бути звичайного типу з твердою або м'якою желатиновою оболонкою, яка містить, наприклад, поверхнево-активні речовини, змащувальні речовини та інертні наповнювачі, такі як лактоза, сахароза, фосфат кальцію та кукурудзяний крохмаль.

В іншому варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути таблетовані зі стандартними основами для таблеток, такими як лактоза, сахароза і кукурудзяний крохмаль у комбінації зі зв'язувальними речовинами, такими як аравійська камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин, дезінтегрувальними засобами, призначеними для того, щоб сприяти розпаду та розчиненню таблетки після введення, такими як картопляний крохмаль, 60 альгінова кислота, кукурудзяний крохмаль і гуарова смола, трагакантова камедь, аравійська камедь, змащувальними речовинами, призначеними для поліпшення плинності при гранулюванні таблеток і для запобігання прилипанню матеріалу таблеток до поверхні таблеткових голівок та пуансонів, наприклад, тальк, стеаринова кислота або стеарат магнію, кальцію або цинку, барвниками, забарвлюючими засобами та ароматизаторами, такими як м'ята перцева, вінтергренева олія або вишневий ароматизатор, призначеними для посилення естетичних якостей таблеток та, щоб зробити їх більш прийнятними для пацієнта. Придатні допоміжні речовини для використання в пероральних рідких дозованих формах включають дифосфат кальцію і розріджувачі, такі як вода і спирти, наприклад, етанол, бензиловий спирт та поліетиленові спирти, або з додаванням фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, суспендувального засобу або емульгувального засобу або без них. Різні інші речовини можуть бути присутніми у вигляді покриття або для модифікації іншим способом фізичної форми одиниці дозування. Наприклад, таблетки, пігулки або капсули можуть бути покриті шелаком, цукром або за допомогою обох речовин.

Здатні до диспергування порошки та гранули є придатними для приготування водної суспензії. Вони забезпечують діючу речовину в суміші з диспергувальним або змочувальним засобом, суспендувальним засобом та одним або декількома консервантами. Придатні диспергувальні або змочувальні засоби та суспендувальні засоби представляють собою вже зазначені вище засоби. Також можуть бути присутніми додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджуючі засоби, ароматизатори та забарвлювальні засоби, описані вище.

Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу також можуть бути представлені у вигляді емульсій олія-у-воді. Олійна фаза може представляти собою рослинну олію, таку як рідкий парафін або суміш рослинних олій. Придатні емульгувальні засоби можуть являти собою (1) природні смоли, такі як смола акації та трагакантова камедь, (2) природні фосфатиди, такі як соєві боби та лецитин, (3) складні ефіри або неповні складні ефіри, одержані з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, сорбітанмоноолеат, (4) продукти конденсації зазначених неповних складних ефірів з етиленоксидом, наприклад, сорбітанмоноолеат поліоксиетилу.

Емульсії можуть також містити підсолоджувальні засоби та ароматизатори.

Олійні суспензії можуть бути приготовлені шляхом суспендування діючої речовини в рослинній олії, такій як, наприклад, арахісова олія, оливкова олія, кунжутна олія або кокосова олія, або в мінеральній олії, такій як рідкий парафін. Олійні суспензії можуть містити загусник, такий як, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Суспензії можуть також містити один або декілька консервантів, наприклад, етил або н-пропіл п-гідроксибензоат; один або декілька забарвлюючих засобів; один або декілька ароматизувальних засобів; та один або декілька підсолоджувальних засобів, таких як сахароза або сахарин.

Сиропи та еліксири можуть бути приготовлені за допомогою підсолоджуючих засобів, таких як, наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, сорбіт або сахароза. Такі склади можуть також містити пом'якшувальний засіб і консервант, такий як метилпарабен і пропілпарабен та ароматизатори і забарвлювальні засоби.

Сполуки відповідно до даного винаходу також можна вводити парентерально, тобто, підшкірно, внутрішньовенно, інтраокулярно, інтрасиновіально, внутрішньом'язово або інтраперітонеально, у вигляді ін'єкційних дозувань сполуки в переважно фізіологічно прийнятному розріджувачі з фармацевтичним носієм, що може являти собою стерильну рідину або суміш рідин, таких як вода, фізіологічний розчин, водні розчини декстрози та родинних цукрів, спирт, такий як етанол, ізопропіловий спирт або гексадециловий спирт, гліколі, такі як пропіленгліколь або полієтиленгліколь, гліцеринкеталі, такі як 2,2-диметил-1,1-діоксолан-4- метанол, прості ефіри, такі як полі(етиленгліколь) 400, олія, кислота жирного ряду, складний ефір жирної кислоти або гліцерид кислоти жирного ряду, або ацетильований гліцерид кислоти жирного ряду з додаванням фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, такої як мило або детергент, суспендувального засобу, такого як пектин, карбомери, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, або карбоксиметилцелюлоза, або емульгувальний та інші фармацевтичні ад'юванти.

Приклади олій, які можна використовувати в парентеральних препаратах даного винаходу, містять оливи з нафти, масла тваринного, олії рослинного або синтетичного походження, наприклад, арахісову олію, соєву олію, кунжутну олію, бавовникову олію, кукурудзяну олію, оливкову олію, вазелін та мінеральну олію. Придатні кислоти жирного ряду включають олеїнову кислоту, стеаринову кислоту, ізостеаринову кислоту та міристинову кислоту. Придатні складні ефіри кислоти жирного ряду включають, наприклад, етилолеат й ізопропілміристат. Придатні мила включають солі кислоти жирного ряду та лужного металу, амонію та триетаноламіну та придатні детергенти включають катіоноактивні детергенти, наприклад, галогеніди 60 диметилдіалкіламонію, галогеніди алкілпіридинію, і алкіламінацетати; аніонні детергенти,

наприклад, алкіл-, арил- і олефінсульфонати, алкіл-, олефін-, простий ефір та сульфати моногліцериду та сульфосукцинати; неіонні детергенти, наприклад, оксиди жирних амінів, алканоламіди жирних кислот, та полі(оксіетилен-оксипропілен)и або співполімери етиленоксиду або пропіленоксиду; та амфотерні детергенти, наприклад, алкіл-бета-амінопропіонати та четвертинні амонієві солі 2-алкілімідазоліну, а також суміші.

Парентеральні композиції відповідно до даного винаходу зазвичай будуть містити приблизно від 0,5 95 приблизно до 25 95 за вагою діючої речовини в розчині. Також переважно можна застосовувати консерванти та буфери. Для того, щоб мінімізувати або усунути подразнення в місці ін'єкції, такі композиції можуть містити неіоногенну поверхнево-активну речовину, що має гідрофільно-ліпофильний баланс (ГЛБ) переважно від приблизно 12 до приблизно 17. Кількість поверхнево-активної речовини в такому препараті переважно знаходиться в межах приблизно від 5 96 приблизно до 1595 за вагою. Поверхнево-активна речовина може представляти собою один компонент, що має вищезгаданий ГЛБ, або може представляти собою суміш двох або більше компонентів, що мають бажаний ГЛБ.

Прикладами поверхнево-активних речовин, використовуваних у парентеральних препаратах, є клас складних ефірів поліетиленсорбітану та кислоти жирного ряду, наприклад, сорбітанмоноолеат та високомолекулярні продукти приєднання етиленооксиду з гідрофобною основою, сформовані конденсацією пропіленоксиду із пропіленгліколем.

Фармацевтичні композиції можуть бути представлені у вигляді стерильних водних суспензій для ін'єкцій. Такі суспензії можуть бути приготовлені відповідно до відомих способів з використанням придатних диспергувальних або змочувальних засобів та суспендувальних засобів, таких як, наприклад, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметил-целюлоза, натрію альгінат, полівінілпіролідон, трагакантова камедь та аравійськая камедь; диспергувальних або змочувальних засобів, які можуть являти собою природний фосфатид, такий як лецитин, продукт конденсації алкіленоксиду з кислотою жирного ряду, наприклад, стеарат поліоксіетилену, продукт конденсації етиленоксиду (|з довголанцюговим аліфатичним спиртом, наприклад, гептадека-етиленоксицетанол, продукт конденсації етиленоксиду із частковим складним ефіром, одержаним з кислоти жирного ряду та гекситолу, такий як сорбітолмоноолеат поліоксіетилену, або продукт конденсації етиленоксиду із частковим складним ефіром, одержаним з кислоти жирного ряду та гекситолангідриду, наприклад, сорбітанмоноолеат поліоксіетилену.

Стерильний препарат для ін'єкцій може також являти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику.

Розріджувачі та розчинники, які можуть використовуватися, включають, наприклад, воду, розчин

Рінгера, ізотонічні розчини натрію хлориду та ізотонічні розчини глюкози. Додатково як розчинники або як суспендувальне середовище звичайно застосовують стерильні нелеткі олії.

Для цієї мети може використовуватися будь-яке м'яка нелетка олія, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, у одержанні ін'єкцій можуть використовуватися кислоти жирного ряду, такі як олеїнова кислота.

Композицію відповідно до винаходу також можна вводити у вигляді супозиторіїв для ректального введення лікарського засобу. Такі композиції можуть бути приготовлені шляхом змішування діючої речовини з придатним не подразнювальним наповнювачем, що є твердим при звичайних температурах, але стає рідким при ректальній температурі й таким чином буде танути в прямій кишці для вивільнення діючої речовини. Такі матеріали містять, наприклад, масло какао та полієтиленгліколь.

Іншим препаратом, що використовують в способах відповідно до даного винаходу, використовує трансдермальні системи доставки ("пластири"). Такі трансдермальні пластири можуть використовуватися для забезпечення безперервного або переривчастого введення сполук згідно з даним винаходом в контрольованих кількостях. Конструкція та використання трансдермальних пластирів для доставки фармацевтичних засобів добре відомі з рівня техніки (див., наприклад, патент США Мо 5 023 252, виданий 11 червня 1991 р., включений в дану заявку шляхом посилання). Такі пластири можуть бути створені для безперервної, пульсувальної доставки або доставки "на вимогу" фармацевтичних засобів.

Препарати з контрольованим вивільненням для парентерального введення містять ліпосомальні, полімерні мікрокулькові та полімерні гелеві препарати, які відомі в даній галузі.

Може бути бажаним або необхідним вводити фармацевтичну композицію пацієнту через механічний пристрій доставки. Конструкція та використання механічних пристроїв доставки для введення фармацевтичних засобів добре відомі в даній галузі. Прямі методи, наприклад, для введення лікарського засобу безпосередньо в головний мозок звичайно залучають розміщення 60 катетера для доставки препарату в систему шлуночків пацієнта, щоб обійти гемоенцефалічний бар'єр. Одна з таких систем доставки, яка імплантується і яку використовують для транспорту засобів у певні анатомічні ділянки організму, описана в патенті США Мо 5 011 472, опублікованому 30 квітня 1991 р.

Композиції згідно з даним винаходом також можуть містити інші звичайні фармацевтично прийнятні складові компоненти, які як правило відносять до носіїв або розріджувачів, якщо це необхідно або за бажанням. Можна використовувати звичайні процедури для приготування таких композицій у відповідних дозованих формах. Такі складові компоненти та процедури охоплюють описані в наведених нижче посиланнях, кожне з яких включене в дану заявку як посилання: РомеїЇ, М.Р. та ін, "СотрепаїЧт ої Ехсірієпів5 Тог Рагепієга! Рогтиїайоп5" РОА дошгпаї ої РНаптасешііса! Зсіепсе 5 Тесппооду 1998, 52(5), 238-311; ЗйпіскІієу, В.С "Рагепієвгаї!

Еоптшиїайнйопе ої Зтаї!! Моіесціє Тпегарешісв МаїКеївд іп Ше Опіей 5іагез (1999)-Рап-1" РОА

Уоцтаї! ої РНаптасеціїса! Зсіепсе 5 ТесПппоіоду 1999, 53(6), 324-349; апа Мета, 5. та ін, "Ехсіріепівє апа Тиеїї Ове іп Іпіесіабіє Ргодисів" РОА Шошгпа! ої РіПаптасешііса! Зсіепсе 5

Тесппоіоду 1997, 51(4), 166-171.

Звичайно використовувані фармацевтичні складові компоненти, які можна використовувати у відповідних випадках для приготування композиції для призначеного для них шляху введення, містять: підкислювальні засоби (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, оцтову кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, соляну кислоту, азотну кислоту); засоби для підлуговування (приклади охоплюють, крім інших, розчин аміаку, карбонат амонію, дієтаноламін, моноетаноламін, гідрооксид калію, борат натрію, карбонат натрію, гідроксид натрію, триетаноламін, троламін); адсорбенти (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, порошкоподібну целюлозу та активоване деревне вугілля); гази, що застосовують для розпилення аерозолів (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, вуглекислий газ, ССІ2Рг2, Б2СІС-ССІЕР» і ССІЕз) засоби для витиснення повітря (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, азот і аргон); протигрибкові консерванти (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, бензойну кислоту, бутилпарабен, етилпарабен, метилпарабен, пропілпарабен, бензоат натрію); протимікробні консерванти (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, хлорид бензалконію, хлорид бензетонію, бензиловий спирт, хлорид цетилпіридинію, хлоробутанол, фенол, фенілетиловий спирт, фенілмеркурію нітрат та тимерозал); антиоксиданти (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, аскорбінову кислоту, аскорбілпальмітат, бутильований гідроксианізол, бутильований гідрокситолуол, гіпофосфорну кислоту, монотіогліцерин, пропілгалат, аскорбат натрію, бісульфіт натрію, сульфоксилат формальдегід натрію, метабісульфіт натрію); зв'язувальні речовини (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, блок-полімери, природний та синтетичний каучук, поліакрилати, поліуретани, силікони, полісилоксани та співполімери стиролу і бутадієну; буферні засоби (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, метафосфат калію, фосфат дикалію, ацетат натрію, безводний цитрат натрію і дигідрат цитрату натрію); засоби-носії (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, сироп гуміарабіку, ароматичний сироп, ароматичний еліксир, вишневий сироп, сироп какао, апельсиновий сироп, сироп, кукурудзяне масло, мінеральне масло, арахісове масло, сезамове масло, бактеріостатичний натрію хлорид для ін'єкцій та бактеріостатичну воду для ін'єкцій); хелатоутворювальні засоби (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, едетат динатрію та етилендіамінтетраоцтовую кислоту), барвники (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, РОС Червоний Мо 3, ЕраС

Червоний Мо 20, ЕОЯС Жовтий Мо 6, РОС Синій Мо 2, 05С Зелений Мо 5, 05 Помаранчевий

Мо 5, 08С Червоний Мо 8, карамель та оксид заліза червоний); засоби, що освітлюють (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, бентоніт); емульгувальні засоби (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, аравійську камедь, цетомакроголь, цетиловий спирт, гліцерилмоностеарат, лецитин, сорбітанмоноолеат, поліоксіетилен 50 моностеарат); агенти для інкапсулювання (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, желатин і ацетатфталат целюлози); ароматизатори (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, анісову олію, коричну олію, какао, ментол, апельсинову олію, олію м'яти перцевої і ванілін); 60 змочувальні речовини (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, гліцерин,

пропіленгліколь і сорбіт); відмучувальні засоби (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, мінеральну олію і гліцерин); олії (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, арахисову олію, мінеральну олію, оливкову олію, арахісову олію, кунжутну олію та рослинну олію); основи для мазей (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, ланолін, гідрофільну мазь, поліетиленгліколеву мазь, вазелинову олію, гідрофільну вазелинову олію, білую мазь, жовту мазь і мазь на основі розової води); засоби, що посилюють проникність (трансдермальна доставка) (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, моногідрокси- або полігідроксиспирти, одноатомні або многоатомні спирти, насичені або ненасичені спирти жирного ряду, насичені або ненасичені жирні складні ефіри, насичені або ненасичені дикарбонові кислоти, ефірні олії, похідні фосфатидилу, цефалін, терпени, аміди, прості ефіри, кетони й сечовини); пластифікатори (приклади включають, але не обмежуються ними, діетилфталат і гліцерин); розчинники (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, етанол, кукурудзяну олію, бавовникову олію, гліцерин, ізопропанол, мінеральну олію, олеїнову кислоту, арахісову олію, очищену воду, воду для ін'єкцій, стерильну воду для ін'єкцій і стерильну воду для промивання); агенти, що посилюють твердість (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, цетиловий спирт, цетилові складні ефіри, віск, мікрокристалічний віск, парафін, стеариловий спирт, білий віск та жовтий віск); основи для супозиторіїв (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, олію какао і поліетиленгліколі (суміші); поверхнево-активні речовини (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, хлорид бензалконію, ноноксинол 10, октоксинол 9, полісорбат 80, лаурилсульфат натрію і сорбітанмонопальмітат); суспендувальні агенти (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, агар, бентоніт, карбомери, натрій-карбоксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, каолін, метилцелюлоза, трагакант і вігум); підсолоджуючі засоби (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, аспартам, декстрозу, гліцерин, маніт, пропіленгліколь, сахарин натрію, сорбіт і сахарозу); антиадгезиви для таблеток (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, стеарат магнію і тальк); зв'язувальні речовини для таблеток (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, аравійську камедь, альгінову кислоту, натрій-карбоксиметилцелюлозу, пресований цукор, етилцелюлозу, желатин, рідку глюкозу, метилцелюлозу, незшитий полівінілпіролідон та переджелатинізований крохмаль); розріджувачі для таблеток і капсул (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, двохосновний фосфат кальцію, каолін, лактозу, маніт, мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, осаджений карбонат кальцію, карбонат натрію, фосфат натрію, сорбіт і крохмаль); агенти для покриття таблеток (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, рідку глюкозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, ацетат фталат целюлози й шелак); наповнювачі для прямого пресування таблеток (приклади включають, але не обмежуються ними, двохосновний фосфат кальцію); розпушувачі для таблеток (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, альгінову кислоту, кальцій-карбоксиметилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, полакрилін калію, перехресно зшитий полівінілпіролідон, натрію альгінат, натрію крохмальгліколят і крохмаль); ковзні речовини для таблеток (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, колоїдний діоксид кремнію, кукурудзяний крохмаль і тальк); змащувальні речовини для таблеток (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, стеаринову кислоту і стеарат цинку); світлонепроникні речовини для таблеток/капсул (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, діоксид титану); полірувальні речовини для таблеток (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, карнаубський віск і білий віск); загусники (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, бджолиний віск, цетиловий спирт та парафін); речовини, що регулюють тонічність (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, 60 декстрозу і хлорид натрію);

речовини, що підвищують в'язкість (приклади охоплюють, але не обмежуються ними, альгінову кислоту, бентоніт, карбомери, натрій карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, полівінілпіролідон, альгінат натрію й трагакант); змочувальні агенти (приклади включають, але не обмежуються ними, гептадекаетиленоксицетанол, лецитин, сорбітмоноолеат, сорбітмоноолеат поліоксіетилену та стеарат поліоксіетилену).

Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути проілюстровані наступним чином:

Стерильний внутрішньовенний розчин: 5 мг/мл розчин цільової сполуки відповідно до даного винаходу може бути приготовлений із застосуванням стерильної води для ін'єкцій, і при необхідності регулювали значення рН. Розчин розводять для введення до 1 - 2 мг/мл зі стерильною 595 декстрозою і вводять як внутрішньовенну інфузію протягом приблизно 60 хвилин.

Ліофілізований порошок для внутрішньовенного введення: Стерильний препарат може бути приготовлений з використанням (І) 100-1000 мг цільової сполуки відповідно до даного винаходу у вигляді ліофілізованого порошку, (І) 32-327 мг/мл цитрату натрію, і (І) 300 - 3000 мг

Декстрану 40. Склад відновлюють за допомогою стерильного сольового розчину для ін'єкцій або 5 95 декстрози до концентрації 10-20 мг/мл, який надалі розводять за допомогою розчину або 596 декстрози до 0,2 - 0,4 мг/мл, і вводять або у вигляді внутрішньовенного болюса або у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 15 - 60 хвилин.

Внутрішньом'язова суспензія: Для внутрішньом'язової ін'єкції може бути приготовлений наступний розчин або суспензія: 50 мг/мл цільової, нерозчинної у воді сполуки згідно з даним винаходом 5 мг/мл натрію карбоксиметилцелюлози 4 мг/мл ТМ/ЕЕМ 80 9 мг/мл хлориду натрію 9 мг/мл бензилового спирту

Капсули з твердою оболонкою: Більшу кількість капсул готують шляхом заповнення стандартних твердих галантинових капсул, що складаються з двох частин, кожної за допомогою 100 мг порошкоподібної діючої речовини, 150 мг лактози, 50 мг целюлози і 6 мг стеарату магнію.

М'які желатинові капсули: Готують суміш діючої речовини в олії, що легко засвоюється, такій як соєва олія, бавовникова олія або оливкова олія та вводять за допомогою поршневої помпи прямого витиснення в розплавлений желатин для утворення м'яких желатинових капсул, що містять 100 мг діючої речовини. Капсули промивають і висушують. Діюча речовина може бути розчиненою у суміші з поліетиленгліколю, гліцерину та сорбіту для приготовлення змішуваної з водою лікарської суміші.

Таблетки: Велику кількість таблеток готують за допомогою стандартних процедур таким чином, що дозована одиниця представляє собою 100 мг діючої речовини, 0,2 мг колоїдного діоксиду кремнію, 5 мг стеарату магнію, 275 мг мікрокристалічної целюлози, 11 мг крохмалю, і 98,8 мг лактози. Можна застосовувати відповідні водні і неводні покриття для збільшення смакової привабливості, поліпшення чіткості й стабільності або уповільненої абсорбції.

Таблетки/капсули з негайним вивільненням: Вони представляють собою тверді пероральні дозовані форми, приготовлені за допомогою стандартних і нових способів. Ці одиниці приймають перорально без води для негайного вивільнення та доставки лікарського засобу.

Діючу речовину змішують у рідини, що містить компонент, такий як цукор, желатин, пектин та підсолоджувачі. Ці рідини стужавіють у тверді таблетки або каплети шляхом висушування виморожуванням і технологіями твердофазної екстракції. Лікарські сполуки можуть бути спресовані з в'язкоєластичним і термоеластичним цукром та полімерами або шипучими компонентами для одержання пористих матриць, призначених для негайного вивільнення без необхідності запивати водою.

Спосіб лікування неходжкінської лімфомі (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ) або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ)

Даний винахід також відноситься до способу лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної 60 лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ), у ссавців, зазначений спосіб містить введення 2,3- дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолінової сполуки, визначеної в даній заявці, або фармацевтичної композиції, що її містить, як єдиного діючого засобу, або введення комбінації а) зазначеної сполуки або фармацевтичної композиції, що містить зазначену сполуку і б) одного або більшої кількості інших діючих засобів як визначено в даній заявці.

Варіанти здійснення способів лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ), як визначено вище, є такими як описано у варіантах здійснення, що стосуються застосування сполук/комбінацій, як описано вище.

Даний винахід відноситься до способу застосування сполук відповідно до даного винаходу та їх композицій, для лікування неходжкінської лімфоми (НХЛ) у савців, зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

Сполуки можуть бути застосовані для інгібування, блокування, послаблення, зменшення тощо проліферації клітин і/або поділу клітин, і/або щоб викликати апоптоз, в лікуванні або профілактиці неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ). Даний спосіб містить в собі введення ссавцю, який цього потребує, включаючи людину, кількості сполуки або комбінації згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, поліморфу, метаболіту, гідрату, сольвату або складного ефіру тощо, яка є ефективною для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

Ці порушення були добре вивчені у людей, але також із подібною етіологією існують й у інших ссавців, і можуть піддаватися лікуванню шляхом введення фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу.

Поняття "лікувати" або "лікування", як зазначено усюди в даній заявці, застосовують взаємозамінювано, наприклад, ведення пацієнта або догляд за суб'єктом з метою боротьби зі станом, полегшення, зниження, звільнення, поліпшення стану тощо, захворювання або порушення, такого як карцинома.

Доза й введення

Виходячи зі стандартних лабораторних методик, відомих для оцінювання сполук, придатних для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (/ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ), за допомогою стандартних тестів на токсичність і за допомогою стандартних фармакологічних аналізів для визначення лікування станів, встановлених вище, у ссавців, і шляхом порівняння цих результатів з відомими лікарськими засобами, які використовують для лікування цих станів, легко може бути визначене ефективне дозування сполук згідно з даним винаходом для 60 лікування показання. Кількість діючого засобу, яку вводять для лікування стану, може змінюватися в широких межах відповідно до таких факторів, як конкретна сполука й застосовувана дозована одиниця, спосіб введення, період лікування, вік і стать пацієнта, який підлягає лікуванню, і природа й тяжкість стану, що піддають лікуванню.

Загальна кількість діючого засобу, що підлягає введенню, як правило, знаходиться в межах приблизно від 0,001 мг/кг до приблизно 200 мг/кг маси тіла на добу, і переважно приблизно від 0,01 мг/кг до приблизно 20 мг/кг маси тіла на добу. Клінічно придатні схеми дозування знаходяться в межах дозування від одного до трьох раз на добу до одного дозування кожні чотири тижні. Крім того, "перерви в прийомі препарату", протягом яких пацієнт не приймає препарат протягом певного проміжку часу, можуть бути вигідними для загальної рівноваги між фармакологічним ефектом і стерпністю. Одиниця дозування може містити приблизно від 0,5 мг до приблизно 1500 мг діючого засобу, і може вводиться один або більше разів на добу або менше одного разу на добу. Середнє добове дозування для введення шляхом ін'єкції, включаючи внутрішньовенні, внутрішньом'язові, підшкірні та парентеральні ін'єкції, та використання методик інфузії переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового ректального дозування переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового піхвового дозування переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового місцевого дозування переважно буде становити від 0,1 до 200 мг, які застосовують один - чотири рази на добу. Трансдермальна концентрація буде переважно такою, яка необхідна для підтримання добової дози від 0,01 до 200 мг/кг. Режим середнього добового дозування інгаляцією переважно буде становити від 0,01 до 100 мг/кг загальної маси тіла.

Звичайно певний початковий і тривалий режим дозування для кожного пацієнта будуть варіювати залежно від природи та важкості стану, визначеного спеціалістом, що встановлює діагноз, активності певної використовуваної сполуки, віку та загального стану пацієнта, часу введення, шляху введення, швидкості виведення препарату з організму, комбінацій речовин тощо. Необхідний спосіб лікування та кількість доз сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру або їх композиції можуть бути встановлені кваліфікованими фахівцями в даній галузі техніки з використанням загальноприйнятого експериментального лікування.

Біомаркери:

Біомаркери, які застосовують для стратифікації пацієнтів представляють собою, наприклад, експресію ізоформ РІЗК, ВТК й ІКК, активацію ВСК, активацію розташованого нижче ВСК сигнального шляху МЕкВ, с-Мус, ЕйН2, для передбачення чутливості й/або стійкості онкологічного хворого до зазначеної сполуки, забезпечуючи таким чином раціонально обгрунтовану синергетичну комбінацію як визначено в даній заявці для подолання стійкості.

Застосовані сполуки

У всьому даному тексті, включаючи у прикладах, які наведені нижче: 1. "сполука формули І" відноситься до 2-аміно-М-|7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3- дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл|піримідин-5-карбоксаміду, структури:

Що;

М о плшто -- зом 9 ос СК

СНз М МНЬ, (І) або його сольвату, гідрату або стереоізомеру. 2. "сполука А" відноситься до дигідрохлориду 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4- ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо(|1,2-с)хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5-карбоксаміду, структури:

Що;

М о плшто -- зом 9 ос СК

СН М'ОМНЬ, онсі, (А) або його сольвату, гідрату або стереоізомеру.

Синтез сполуки А описаний в Європейській патентній заявці Мо ЕР 11 161 111.7, і в РСТ заявці Мо РСТ/ЕР2012/055600 опублікованій під МО 2012/136553, обидві з яких тим самим повністю включена в дану заявку як посилання.

Синтез сполуки А:

До суспензії сполуки формули І (400 г) у воді (1,1 л) при кімнатній температурі додавали 32 9о водний 32 95 (водний) розчин хлористоводневої кислоти при перемішуванні, дозованому при кімнатній температурі до суспензії 400 г сполуки формули (І) в 1,1 л води до досягнення значення рН 3-4. Додатково додавали 90 мл води (90 мл) і 32 95 соляної кислоти до досягнення значення рН 1,8 - 2,0. Дозували Е160 мл етанолу (160 мл) в додану суміш, з подальшим додаванням зародкових кристалів. Після перемішування протягом 30 хвилин, 1740 г додаткового етанолу (2,2 л) дозували протягом 5 годин, додавали в суміш протягом 5 годин, і потім одержану суміш перемішували протягом 1 години. Суспензію фільтрували й залишок промивали спочатку сумішшю 130 г води й 215 г етанолу, потім сумішшю 80 г води й 255 г етанолу, і після цього 320 г чистого етанолу. Осад на фільтрі висушували при 40 "С під вакуумом, одержуючи 457 г продукту (99 95 теорії).

Характеристика сполуки А:

Хімічну структуру сполуки А підтверджували з використанням описаних методів структурного аналізу.

ІЧ ї раманівська спектроскопія

Пристрій й умови вимірювання

АТ-ІВ/РТ-Раманівський-спектрометр Вгикетг ІЕ5 6ббм / ВгиКег ВЕБ 100

Спектральне розділення 2 см7 /2 см"

Число інтерферограм 32 / 64

Діапазон хвильового числа 4000 - 500 см" / 3500 - 100 см"

Потужність лазерного випромінювання - / 350 мВт

Приготування зразка гранула КВг / твердий у пробірці

Розподіл характеристичних смуг

Таблиця:

Розподіл характеристичних активних коливань до спектру з м Е валентні коливання; б - вигинні коливання; 0.0.р. - поза площиною.

З Й Раманівське положення смуг ммно 111111111111119896,1 11111111 мМНне 77777111 2687-2474. | 777-111 веСнНогр. 77777718 11111111

М Е валентні коливання; б - вигинні коливання; 0.0о.р. х ПоЗа ПлоОЩИНОЮ

ІЧ спектр наведений на фіг. 7.

Раманівський спектр наведений на фіг. 8.

УФ/Віз спектроскопія

Пристрій та умови вимірювання

УФ/Віз спектометр Матїіап Сагу 4

Кювета Опцагя, 1 см

Діапазон хвильового числа 200-800 нм

Приготування зразка 4.67 мг / 500 мл води

Смуги 309 нм

Спектр УФ/Віз наведений на фіг. 9.

ЯМР спектроскопія

І"Н-ЯМР -спектроскопія

Обладнання й експериментальні параметри:

Спектометр ЯМР ВгиКег, модель Амапсе

Робоча частота 500.13 МГц

Розчинник Диметилсульфоксид (ДМСО-йв)

Внутрішня еталонна сполука Тетраметилсилан (ТМС)

Концентрація 3.08 мг/мл розчин

Діаметр трубки для зразків 5 мм

Температура прибл. 2570

Методика Метод перетворень Фур'є

Ширина спектру 20.65 част. на млн.

Вага молодшого розряду 0.079 Гу/Рі

Тривалість імпульсу 4.5 нсек, 30" імпульсний кут відхилення

Час виявлення 6.34 сек

Час релаксації 0.5 сек

Число загасань вільної індукції 32

Структурна формула для розподілу ЯМР сигналів

НОЇ НОЇ 1 2 10 щу З 9 1ба 4 тя 9 15 29 8 26 Ж з2 зо Готмайо тр вам в тру» о. 33 дО Н 19 М МН, 32 23 21

Хімічний зсув, посилення сигналу, відносна величина ядра о, Мультиплетність і о. б (част. на млн.) Н/молекулу (6) нн""'інеЕИИІІнІИИТТОВВВОВВВВВВВВВ нЮ 77117Г177771717171717789 в1111111111111111Ї1111111 ня 71171116 р111111111111111111Ї1л а) Нумерація відноситься до структурної формули для встановлення сигналів ЯМР. б) 5 - Синглет 65 - широкий Синглет ЮО - Дублет

Т є Триплет М - Мультиплет

Спектр "Н-ЯМР сполуки А наведений на фіг. 10. 130-ЯМР -спектроскопія

Обладнання й експериментальні параметри:

Спектометр ЯМР ВгиКег, модель Амапсе

Робоча частота 125.76 МГц

Розчинник Диметилсульфоксид-йв (0ОМ5О)

Внутрішня еталонна сполука Тетраметилсилан (ТМ5)

Концентрація 37.2 мг/мл розчин

Діаметр трубки для зразків 5 мм

Температура прибл. 27 "С

Методика Метод перетворень Фур'є

Ширина спектру 240.95 част. на млн.

Вага молодшого розряду 0.4624 Гуц/РІ

Тривалість імпульсу 11.0 нсек, 907 Імпульсний кут відхилення

Час виявлення 1.08 сек

Час релаксації 4 сек

Число загасань вільної індукції 256

Хімічний зсув, сигнал мультиплетності, відн. кількість ядер:

С-атоми(а) Хімічний зсув Мультиплетність і Кількість ядер б (част. на млн.) константи взаємодії (б) С/молекулу ни""'нЬЬТЬЛТЛТЛЬВЕГІІІОВОВВВВТЦТЛТОБЛИІОУЛЬЛОООВВВОВОВОВОВЛВОЛВЛВОТЛОТЛОТЛОТОТОТОТОТОТОТИ 22.13

С-2; 0-3 44.96; 45.65 сС-29; 0-33 50.84 53.01 61.24 синнниннишншЕнншн с-30; С-32 63.03 66.81 100.79 112.17 вт 118.16 123.86 вт 132.43 133.95 148.58 156.29 156.89

С-16; С-20 160.20 рин 164.61 175.65 ннню":йиВиюОшЗЬВЗОцОЬЬЬНГОВШОВЩнИНИИІ нн а) Нумерація відноситься до структурної формули для встановлення сигналів ЯМР. б) 5 - Синглет (С) О - Дублет (СН) Т - Триплет (СНг) О - Квадруплет (СН»з)

Спектри "ЗС-ЯМР сполуки А наведені на фігурах 11 і 12.

Мас-спектрометрія

Параметри пристрою

Мас-спектрометр Маїегв5 70

Режим іонізації ЕСІ (Електророзпилювальна іонізація)

Розчинник СНзСМ/НгО

Інтерпретація спектру

Значення маси (т/з2) Відн. інтенсивність (95) 42 241.2

Мас-спектр сполуки А наведений на фіг. 13. Посилання на спектр для відносних інтенсивностей піків.

Елементний аналіз

Елементний аналіз здійснювали за допомогою Вауег Іпадибігу зЗегмісе5, Леверкузен,

Німеччина.

Результати й й Підраховано

Елемент Виміряно Підраховано включаючи 7.0 9о Різниця (бе) (ро води 92 о 777777111111171Г1111л1ви 1 17111116 11111117 Їли се777771717171717171111м811711117128 |7771711119 11111100 нн"ш"6І"ИЕИНІШИНиНниннинининнишнншишишиши 102.3 100.1 100.0 нн

Елементний аналіз є сумісним зі сполукою А з 7 95 води.

Додатковий спосіб одержання сполуки "А"

До суспензії з 366 г сполуки формули (І) в 1015 г води, додавали 183 г водного розчину хлористоводневої кислоти (32 90) при цьому підтримуючи температуру при 2070 (-27) до досягнення рН від З до 4. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом більше, ніж 10 хв., фільтрували й осад на фільтрі додатково промивали за допомогою 82 г води.

Значення рН фільтрату доводили до рН від 1.8 до 2.0, застосовуючи водний розчин хлористоводневої кислоти (32965). Суміш перемішували протягом 10 хв. при кімнатній температурі, додавали 146 г етанолу (100 95) і додатково перемішували протягом 10 хв.

Додавали 1 г зародкових кристалів, з наступним додаванням 1592 г етанолу протягом 5 год.

Одержану речовину видаляли шляхом фільтрації промивали сумішшю вода-етанол і висушували у вакуумі з одержанням 410 г (97 95) сполуки А із чистотою » 99 95 відповідно до

ВЕРХ. 2. "РІЗКб-селективний інгібітор 55-1101" відноситься до РІЗКб-селективного інгібітору САЇ - 101 (245-1101), що був придбаний у Спетіе Тес і його структура показана нижче:

Е О ді

М ау

НМ .М ла

М

МН

РІЗКО-селективний інгібітор

САГ-101 (5855-1101) 3. "ВТК інгібітор ібрутиніб" відноситься до інгібітору ВТК Ібрутиніб (РСІЗ2765), який був придбаний від енаміну і має наведену нижче структуру: ра се

Мей

ХХ

НН; що, 4. "ІКК інгібітор ВАУ Сполука В" являє собою вільну основу (-)-5-енантіомера під Прикладом 2 3 РСТ заявки, опублікованої як МО 2003/076447 і має структуру:

МН ї і

М мо

Н он

ПРИКЛАДИ

Винахід показано за допомогою наступних прикладів, які не призначені для обмеження винаходу будь-яким чином:

Мутація й аналіз експресії білка клітинних ліній ДВВКЛ

Таблиця

Генетичні характеристики клітинних ліній ДВВКЛ

САВОТІ (М/Т |М/Т о Їмуг (мт' (Мт (мт (мт (м

ЕБЛНа (МТ (мт (МТ (МТ муг Мт Мт му

Всіг |муг (МТ о Їмут о Їмут о муг// МТ ЇМ/Т Їмуг0

АВС, активована В-клітиноподібна; СВ, зародкова В-клітиноподібна; мут, мутант

Приклад 1: на фіг. 1 показані сигнальні шляхи нижче від рецепторів на В-клітинах. (див. посилання 5А) - СПОЛУКА А показувала 6/6 ЧВ у фолікулярній НХЛ з частковою відповіддю, що спостерігається в кінці циклу 2 у дозах 0.8 мг/кг за винятком в одному випадку, де ЧВ досягло в кінці циклу 4 при 0.6 мг/кг. - На відміну від РіЗКдельта-селективного інгібітору 55-1101 (9/9 ПЗ у пацієнтів з ДВВКЛ), 1/3

СЗ з 39 96 зменшенням пухлини спостерігали у пацієнтів з ДВВКЛ.

Приклад 2: на фіг. 2 показана активність СПОЛУКИ А у пацієнтів з НХЛ.

Початкова клінічна ефективність рап-РІЗК інгібітору СПОЛУКИ А при НХЛ (див. посилання бА) ПЗ, прогресуванні захворювання; ЧВ, частковій відповіді; СЗ3, стабілізація захворювання;

ДИ, дикий тип для РІКЗСА. - СПОЛУКА А показувала 6/6 ЧВ при фолікулярній НХЛ з частковою відповіддю, спостережуваною у кінці циклу в дозах 0.8 мг/кг за винятком в одному випадку, де ЧВ досягло в кінці циклу 4 при 0.6 мг/кг. - На відміну від РІЗКдельта-селективного інгібітору 55-1101 (9/9 ПЗ у пацієнтів з ДВВКЛ), 1/3

СЗ з 39 956 зменшенням пухлини спостерігали у пацієнтів з ДВВКЛ.

Приклад 3: на фіг. З показана диференційна експресія ізоформ РІЗК, ВТК, і ІКК в клітинних лініях ДВВКЛ

Способи: Статус мутації був одержаний із загальної бази даних. Експресію білка аналізували за допомогою вестерн-блоттингу з антитілами проти РІЗК р110а (24249, Клітинна передача сигналу); РІЗК р110рД (23011, Клітинна передача сигналу) РІЗК р110у (25405, Клітинна передача сигналу), РІЗК р110б (Жаб1678, Абсат), ВТК (243533, Клітинна передача сигналу), ІККВ (Ж2370, Клітинна передача сигналу).

Висновки - Експресія ізоформ РіІЗКа, РІЗКВД, і РІЗКУ була схожою у всіх 8 протестованих клітинних лініях ДВВКЛ, у той час як експресія РІЗКО варіювалась - ЇККВ була виражена через всі клітинні лінії ДВВКЛ, у той час як ВТК був виражений селективно.

Приклад 4: Антипроліферативна активність РІЗК, ВТК й інгібіторів ІКК в клітинних лініях дввКкл

На фіг. 4 проказаний антипроліферативний профіль інгібітору рап-РІЗК СПОЛУКИ А, РІЗКОб- селективного інгібітору 55-1101, ВТК інгібітору ібрутинібу, й ІКК інгібітору ВАМ сполуки В в клітинних лініях ДВВКЛ "» 1.0Е-05 (М)

Спосіб: Антипроліферативні ефекти оцінювали за допомогою аналізу 72-пй. СеПТйег-Ссіо?

(Рготеда, Саїйс17573). Коротко, клітини висівали з 250-2000 клітин/лунку 384-лункових мікротитраційних планшетів (залежно від клітинної лінії) в 20 мкл живильного середовища. Для кожної досліджуваної клітинної лінії клітини висівали на окремий планшет, щоб визначити люмінесценцію в моменти часу при 1-0 годин і 1-72 годин. Після інкубації протягом ночі при 37 "С, значення люмінесценції для 1-0 зразків визначали шляхом додавання 20 мкл розчину СеїЇ

Тпег-Сіо на лунку, перенесення планшетів до орбітального струшувача протягом 10 хвилин при кімнатній температурі, і потім зчитування планшетів на Умаїїас Місог2 1420 Мищшабе! НТ5

Соипіег із застосуванням вікна люмінометра (максимальне виявлення світла вимірюють при 428

НМ). Доза пластини для моменту часу 1-72 години обробляли сполуками, розведеними в живильному середовищі у кінцевому об'ємі у 30 мкл. Після цього клітини інкубували протягом 72 годин при 37 "С. Значення люмінесценції для зразків 1-72 визначали шляхом додавання 30 мкл розчину Рготеда СейТйетг-Сіо, поміщаючи клітини на струшувач протягом 10 хвилин при кімнатній температурі, і потім зчитуючи люмінесценцію, застосовуючи люмінометр Місіог. Для обробки даних, 1-0 значення віднімають від тих, що визначені для моментів часу 1-72, для обох, як оброблених, так і необроблених зразків. Відсоток відмінності в люмінесценції між обробленим лікарським засобом і контролями застосовують для визначення відсотка інгібування росту.

Висновки:

Загалом, висока активність інгібіторів РІЗК, ВТК, і ІКК в підгрупі клітинних ліній корелює з високою експресією мішеней. - Рап-РІЗК інгібітор СПОЛУКА А була зокрема активною у клітинах з активованою передачею сигналів ВСЕ (ТМО-8 й НВІ-1). Він також був ефективним в клітинах ДВВКЛ з активуючим МЕкВ сигнальним шляхом (НВІ-1 й ОСІ-уЗ), але потрібні більш високі концентрації, щоб досягти повного інгібування росту пухлини (визначено за допомогою ІС9О), вказуючи, що комбіноване лікування може бути необхідним, щоб викликати зупинення росту пухлини і регресії пухлини - РІЗКб-селективний інгібітор (35-1101 був активний тільки у клітинних лініях ВСК-мутанту без мутацій, що розташовані нижче. Будь-які мутації ВСЕ, що розташовані нижче приводять до » 100-разового зменшеної активності, по відношенню до значень ІС5О - ВТК інгібітор ібрутиніб був активний в клітинних лініях ВСЕ -мутанта навіть у присутності активуючого МЕКВ сигнального шляху (ІС50 « 30 НМ). Клітинні лінії без активуючих ВСК мутацій показували значно збільшене значення ІС50 (21 НМ) або повну неактивність - ІККВД інгібітор ВАМ сполука В був більш активним у АВС-ДВВКЛ у порівнянні з клітинними лініями ССВ-ДВВКЛ.

Приклад 5: Ефективність іп мімо СПОЛУКИ А й ібрутинібу в ТМО-8 ксенотрансплантатній моделі у СВ17 мишей з ВКІН (5СІВ)

Способи: Нелікованих самиць віком 5-6 тижнів СВ17.5сій інокулювали за допомогою 10 х 106 ТМО-8 пухлинних клітин (суспендованих у 50 95 матригелю й 50 95 середовища) підшкірно у бічну сторону. Тварин рандомізують у групи лікування, коли пухлини досягають площі пухлин у 30-35 мм". Лікування здійснюють, як описано на умовних позначеннях фіг. 5. Площу пухлини й тіла тварин реєструють три рази на тиждень.

Висновки: інгібітор РІЗК сполука А досягла гарного інгібування росту пухлини в моделі ТМО- 8 при лікуванні за допомогою 14 мг/кг кожні 2 дні, досягнувши ІРП (інгібування росту пухлини) в перерахунку на відносну площу пухлини (ге та) в кінці дослідження в 75 95. ВТК інгібітор ібрутиніб також показав гарне інгібування росту пухлини в ТМО-8 пухлинах при лікуванні за допомогою 20 мг/кг один раз на добу, досягнувши ТІ усе та) У 70 95. Всі лікування були перенесені добре.

В цілому, РІЗК інгібітор СПОЛУКА А показує сильну протипухлинну активність в АВС-ДВВКЛ моделі людини ТМО-8, порівняну з ВТК інгібітором ібрутинібом.

Див. фіг. 5. Ефект СПОЛУКИ А й ібрутинібу на ріст пухлини іп мімо. СПОЛУКУ А вводили внутрішньовенно один раз кожні 2 дні (0203) при 10 й 14 мг/кг й ібрутиніб вводили перорально при 12 й 20 мг/кг. Ріст пухлин спостерігали шляхом визначення площі пухлини, застосовуючи вимірювання каверномером З рази на тиждень. ОО, один раз на добу; С3, стандартне відхилення від середнього; ТО, відносне інгібування росту пухлини в порівнянні з контролем (95, площа пухлини в кінці дослідження на 29 день).

Приклад 6: Комбінаційні ефекти інгібітору РІЗК з ВТК, ІКК, й інгібіторами МЕК в клітинах дввКкл

Способи:

Комбінаційне дослідження: комбінаційні ефекти оцінювали із застосуванням аналізу комбінаційного індексу ізоболограм. Параметри ефективності були середнім ефектом при 72- 60 годинному аналізі клітинної проліферації. Коротко, клітини поміщали у 384-лунковий планшет з

25 мкл середовища. Через 24 години, 5 мкл експериментального середовища, що містить як сполуку А (01), так і комбінаційний компонент 02 (Ібрутиніб, ВАМ Сполука В, або

РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (ВОЕА-119))), або комбінацію сполуки А плюс 02 у різних співвідношеннях (0.8х01--0.2х02, 0.6хО1-0.4х02, 0.4х01--0.6х02, 0.2х01-0.68х02, 0.1х01-4-0.9х02) були використані для серійних триразових розведень, щоб створити криві з 7 дозами. Експерименти проводили у трьох примірниках. Картування ЕСво/ІСво й ЕСео/ІСво підраховували, застосовуючи комп'ютерну програму Апаїу7е5. Відповідні дози компонентів з 01 й 02 при Е(І)Сво/ Е(І)Соо підраховували й застосовували для побудови ізоболограм. Множинний ефект лікарського засобу був проаналізований, як описано у Спо (див. посилання 7А) й показник адитивності підраховували із застосуванням формули:

Показник адитивності - (01х)/ 01" 4 (02х)/ 02"

ІО1хі й (02х| відноситься до концентрації Лікарського засобу 1 й Лікарського засобу 2 при

ЕСво/ІСво або ЕСоео/ІСоо, відповідно, у комбінації. 01" й 02" відносяться до ЕСво/ІСво або ЕСоо/ІСво значень 01 й 02, відповідно, як єдиного засобу. У цьому аналізі, значення менше ніж 1.0 вказує на синергетичні взаємодії, значення більше ніж 1.0 вказує на антагоністичні взаємодії, і значення близько 1.0 вказує на адитивні взаємодії.

Вестерн-блоттинг: Модуляцію внутрішньоклітинних сигнальні шляхів встановлювали за допомогою вестерн-блоттингу при 24 год. після лікування зазначеними сполуками або як єдиними засобами, або в комбінації. Застосовані в даному досліджені антитіла представляють собою АКТ (24685, Клітинна передача сигналу), р-АКТ (244060, Клітинна передача сигналу), ЕНК (244695, Клітинна передача сигналу), р-ЕКК (44376, Клітинна передача сигналу), ВТК (Ж3533,

Клітинна передача сигналу), р-ВТК (Ж5082, Клітинна передача сигналу), ІкВа (244812, Клітинна передача сигналу), р-ІкВа (ЖАБ4809, КУ), р-ІККаг р (22078, Клітинна передача сигналу), ІККВ (Ж2370, Клітинна передача сигналу).

Висновки:

Комбінація інгібітору рап-РІЗК сполуки А з ВТК інгібітором ібрутиніб: о Синергетичний протипухлинний ефект, що спостерігається в пухлинних клітинних лініях, що відповідають на інгібування ВТК о Антагоністичний ефект, що спостерігали в пухлинних клітинних лініях, стійких до ВТК інгібітору о Відсутність синергетичних ефектів на повне інгібування росту пухлини в клітинних лініях з активованим МЕкВ сигнальним шляхом (Му088 або САКО11 мутація), навіть в присутності активації ВСК - Комбінація з інгібітору рап-РІЗК СПОЛУКИ А з інгібітором ІКК ВАМ Сполукою В: о Синергетичний протипухлинний ефект, що спостерігається в АВС-ДВВКЛ клітинах о В клітинах ЗСВ-ДВВКЛ, комбінація мала як помірний синергетичний, так і антагоністичний ефекти - Зворотній зв'язок активацій шляхом інгібування РІЗКО, ВТК, й ІКК: о Активація р-ЕКК за допомогою ВТК інгібітору ібрутиніб як в НВІ -1, так і в ОСІ-ГузЗ клітинах о Активація р-ІККа/р за допомогою ІКК інгібітору ВАМ Сполуки В як в НВІ -1, так і в ОСІ-І уз клітинах о Активація р-ЕКК за допомогою РІЗКО інгібітору 55-1101 в НВІ-1 клітинах - Дуже сильна синергетична комбінація з інгібітором МЕК РЕФАМЕТИНІБ (ВАХ 86-9766 (ВОЕА-119)) була підтверджена в Мур88- й САКО11-мутант ОСІ-І УЗ ДВВКЛ клітинних лініях

На фіг. б показаний комбінаційний ефект інгібітору РІЗК сполуки А з ВТК інгібітором іорутиніб або інгібітором ІКК ВАМ Сполукою В в клітинних лініях ДВВКЛ

На фіг. бА представлений антипроліферативний ефект був досліджений із застосуванням 72 годинного аналізу СеїТйетг-сСіо?. Отримані результати були проаналізовані, як описано вище (див. посилання 7А). Кожне дослідження комбінацій проводили з 5 різними співвідношеннями концентрацій з 2 сполук і значення ІСво визначали, застосовуючи серію з 7-дозного розведення.

Диференційні ефекти комбінацій ВТК відносно інгібітору ІКК досліджували додатково шляхом аналізу модуляції сигнальних шляхів із застосуванням вестерн-блоттингу з зазначеними антифосфо- й анти-тотальними білками-мішенями в ОСІ-Гуз (Фіг. 6Б) і НВІ-1 (Фіг. 6С) клітинах.

На фіг 60 показана сильна синергетична комбінація з МЕК інгібітором РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86- 9766 (АОЕА-119)) в МуОр88- і САКО11-мутантних ОСІ--узЗ ДВВКЛ клітинах Сі, показник адитивності; МА, неможливо дося!їти при концентрації 10 мкМ з 2 сполук.

Приклад 7: Фаза Ії дослідження єдиного засобу СПОЛУКИ ФОРМУЛИ І у пацієнтів з лімфомою 1-ї лінії, 2-ї лінії рецидивуючою, рефрактерною, індолентною або агресивною лімфомою 60 У фазі | дослідження за збільшенням дози (Раїпаїк та ін, АЗН 2012) встановлювали максимально стерпну дозу СПОЛУКИ ФОРМУЛИ І (0.8 мг/кг) і повідомляли про перспективну активність (6/6 ЧВ) при фолікулярній лімфомі. У цьому дослідженні винахідники також досліджували активність і безпечність СПОЛУКИ ФОРМУЛИ |! у пацієнтів з підтипами індолентної або агресивної лімфоми, які прогресували після стандартної терапії.

У фазі ІЇ цього дослідження, були придатними пацієнти з гістологічно підтвердженою індолентною або агресивною лімфомою рецидивуючою або рефрактерною до 2 2 попередніх ліній лікування. Пацієнти отримували СПОЛУКУ формули І у дозі в 0.8 мг/кг шляхом 1 годинної інфузії на добу 1, 8 і 15 протягом 28-денного циклу. Пацієнти продовжували отримувати лікування до прогресування захворювання або неприпустимої токсичності. Відповіді оцінювали кожні два цикли відповідно до критеріїв відповіді для лімфоми (Спезоп та ін., УСО 17:1244,1999) або норм для діагностики й лікування хронічної лімфоцитарної лейкемії (СІ І; Напек та ін., Віоса 111:5446-56, 2008).

Результати: Станом на 31 травня 2013, загалом у дослідження було введено 61 пацієнта з лімфомою (27 індолентною і З4агресивною) і 56 почали піддослідне лікування. Рівним чином пацієнтів розподілили на групи з індолентною та агресивною лімфомою, враховуючи стать (52 95 жінок), середній вік (68 років, діапазон 22-90) та етнічну й расову приналежність (76 9о кавказці) й їх піддали інтенсивній попередній терапії (середня кількість попередніх терапій: 3; попередньо Ритуксимаб: 84 95; попередньо АБСТ: 20 95). Інші характерні ознаки містили запущену стадію П-ІМ в 8595 й В симптоми в 17 95. Були представлені наступні об'єкти: фолікулярна (ФЛ; п-13); ХЛЛ (п-11); маргінальна зона (ЛМ3; п-3; без повторних запущених стадій); дифузна В-великоклітинна (ДВВКЛ; п-17); мантійноклітинна (МКЛ; п-7); трансформована (п-5); й периферійна Т-клітинна (ПТКЛ; п-4). Під час аналізу пацієнти отримували від 1 до 5 циклів лікування. Об'єктивні відповіді спостерігали за гістологічними підтипами (Таблиця 1 Під час цього проміжного аналізу, середня швидкість відповіді (ШВ) і повна ШВ складали 4495 й 2295 при ФЛ, 8395 й 17 95 при МКЛ, й 5095 й 0 95 при ПТКЛ, відповідно.

Таблиця 1

Найкраща відповідь підтипом лімфоми у пацієнтів з запущеною хворобою

Ш ех ДВВКЛ МКл Трансформована птТКл пеленвухлленоу юю вро ру пвлвн | 2 | 0 Її 0 ЇЇ 1 ЇЇ 0 8 ю ! о сз 7 | 5 ЇЇ 4 ЇЇ 7 1 01 2 о пз ЇЇ 0 Її 1 Її 8 ЇЇ 11 5 щфщ2 2:

ПВ - повна відповідь; ПВн - непідтверджена ПВ; ЧВ - часткова відповідь; СЗ - стабілізація захворювання; ПЗ - прогресування захворювання

З ступінь побічних ефектів (ПЕ) був зареєстрований у 49 95 пацієнтів, і 4 ступінь ПЕ (повна нейтропенія) мала місце у 15 95 пацієнтів. 3/4 ступені ПЕ, що мають місце у 2 5 95 пацієнтів також охоплювала гіпертензію (31 95), нейтропенія (16 95), гіперглікемія (13 95), діарея (5 965) й стомлюваність (5 95). Гіперглікемія будь-якого ступеню зустрічалась у 47 95. Чотирьом пацієнтам була потрібна інсулінотерапія, але не спостерігалася гіперглікемія 4 стадії. Гіпертензія будь- якого ступеню зустрічалась у 46 95 пацієнтів. Вісім пацієнтів потребували антигипертензивного лікування, але не була підтверджена гіпертензія 4 стадії. Діарея будь-якого ступеню зустрічалась у 2595 випадків. Не було повідомлень про жодний випадок коліту. Були два випадки інтерстиціального пневмоніту, в обох випадках прибігли до застосування кортикостероїдів. Вилучення досліджуваного лікарського засобу у зв'язку з ПЕ відбулося в 10 хворих (16 9б), і 4 пацієнтів потребували зниження дози. Сталося чотири смертельних випадки; 1 через прогресуючу хворобу, 1 через гостру дихальну недостатність, 1 через криптококовий менінгіт й 1 внаслідок сепсису після початку режиму резервної хіміотерапії.

Висновки: Новий інгібітор РІЗК СПОЛУКА формули І! є клінічно дієвою як єдиний засіб і здається має прийнятний профіль токсичності при лімфомі 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючій, рефракторній лімфомі. Попередні результати ефективності є обнадійливими, через те, що активність спостерігали при ФЛ, МКЛ, й ПТКЛ. Попередні результати ефективності обнадіюють, перспективним активність спостерігалася в РІ, МС і РТС. Профіль безпеки був узгоджений з результатами попередніх досліджень.

Висновки

- Всі 4 ізоформи РІЗК експресуються в панелі 8 ДВВКЛ клітинних ліній - Інгібітор рап-РІЗК СПОЛУКА А, РІЗКб-селективний інгібітор 05-1101, ВТК інгібітор

Ібрутиніб й інгібітор ІКК ВАМ сполука В показують диференційні профілі антипроліферативної активності о Більш широку й більшу протипухлинну активність спостерігають з інгібітором рап-РІЗК

СПОЛУКОЮ А у порівнянні з РІЗКбО-селективним інгібітором 55-1101, ВТК інгібітором ібрутиніб, й ІКК інгібітором ВАМ сполукою В - СПОЛУКА А, введена внутрішньовенно 020 (Т1/2-1 год. у мишей) при 14 мг/кг показувала помітну протипухлинну активність, порівняну з Ібрутинібом у СО79 мутантної ТМО-8 ДВВКЛ ксенотрансплантантної моделі - Клітинно-специфічний синергетичний ефект спостерігали для СПОЛУКИ А в комбінації з інгібітором ІКК, інгібітором ВТК, й інгібітором МЕК ВАМ 86-9766 - Потенційні біомаркери слід розглядати як для монотерапії, так і для комбінаційної терапії: о Експресія мішеней о Активація ВСК о Активація розташованого нижче ВСЕ сигнального шляху МЕКВ о с-Мус, ЕХН2 - Додаткові дослідження можуть виявити більш ефективні комбінаційні компоненти для

СПОЛУКИ А

Ці дані дають підстави для розробки персоналізованих способів лікування саме для лікування неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ), або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

Отже, як зазначено вище, даний винахід відноситься до застосування біомаркерів, залучених до модифікації експресії ізоформ РІЗК, ВТК й ІКК, активація ВСЕ, активації розташованого нижче ВСК сигнального шляху МЕКВ, с-Мус, Е7Н2, для передбачення чутливості й/"або стійкості у пацієнта з неходжкінською лімфомою (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючою, рефрактерною, індолентною або агресивною неходжкінською лімфомою (НХЛ), особливо фолікулярною лімфомою (ФЛ), хронічною лімфоцитарною лейкемією (ХЛЛ), лімфомою маргінальної зони (ЛМ3), дифузною В-великоклітинною лімфомою (ДВВКЛ), мантійноклітинною лімфомою (МКЛ), трансформованою лімфомою (ТЛ), або периферійною Т- клітинною лімфомою (ПТКЛ), до 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-сІхіназолінової сполуки, як визначено в даній заявці, таким чином забезпечуючи раціонально-обгрунтовану синергетичну комбінацію як визначено в даній заявці для подолання стійкості.

Згідно з одним варіантом здійснення, даний винахід відноситься до застосування біомаркерів, залучених до модифікації експресії ізоформ РІЗК, ВТК й ІКК, активації ВСЕ, активації розташованого нижче ВСЕ сигнального шляху МЕКВ, с-Мус, Е2Н2, для передбачення чутливості й/або стійкості у пацієнта з неходжкінською лімфомою (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючою, рефрактерною, індолентною або агресивною неходжкінською лімфомою (НХЛ), особливо фолікулярною лімфомою (ФЛ), хронічною лімфоцитарною лейкемією (ХЛЛ), лімфомою маргінальної зони (ЛМ3), дифузною В-великоклітинною лімфомою (ДВВКЛ), мантійноклітинною лімфомою (МКЛ), трансформованою лімфомою (ТЛ), або периферійною Т- клітинною лімфомою (ПТКЛ), до 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-сІхіназолінової сполуки, як визначено в даній заявці, таким чином забезпечуючи раціонально-обгрунтовану синергетичну комбінацію як визначено в даній заявці для подолання стійкості (стратифікація пацієнтів).

Згідно з одним варіантом здійснення, даний винахід відноситься до способу визначення рівня компоненту однієї або більшої кількості експресії ізоформ РІЗК, ВТК й ІКК, , активації

ВСЕ, активації розташованого нижче ВСК сигнального шляху МЕкКВ, со-Мус, ЕН.

Отже, як зазначено вище, даний винахід відноситься до комбінацій: а) 2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолінової сполуки як визначено вище, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоіїзомеру; або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер; і б) одного або більшої кількості діючих засобів, особливо діючого засобу, вибраного з антиангіогенного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, сечогінного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, антидисліпидемічного, антидіабетичного або противірусного засобу, більш конкретно однієї або більшої кількості діючих речовин, вибраних з групи, яка містить: 60 - РІЗКО-селективний інгібітор 55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАХ Сполука В, і 5О0

РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (ВОЕА-119)), як визначено вище.

У відповідності до окремого варіанту здійснення будь-якого з зазначених вище аспектів, або їх варіантів здійснення, даного винаходу, зазначене злоякісне новоутворення являє собою неходжкінську лімфому (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючу, рефрактерну, індолентну або агресивну неходжкінську лімфому (НХЛ).

Перелік процитованих літературних джерел: 1. Аррозп, Р. Н.; Мерпем, К. Р. Мийіріє 5ідпаійпоу раїшмау5 сопмегде оп Бр-сайепіп іп їШНугоїд сапсег. Тпугоїй 2005, 15, 551-561. 2. Аїї, І. Ш.; бепгіті, ЇЇ. Мо; Оєап, М. Миїайопа! вресіга ої РГТЕМ/ММАСІ депе: а Штог зирргеззог м/йй Ірріа рпозрНаїазе асіїміїу. У. Маї). Сапсег Іпві. 1999, 91, 1922-1932. 3. Васптанп, К. Е.; Агдапі, Р.; Зативе!ів, М.; ЗШітап, М.; Ріак, у.; 52аро, 5.; Копівні, Н.; КагакКав,

В.; Віаїг, В. Сх.; І іп, 0.; Реїегзв, В. А.; МеІсшезси, М. Е.; Раж, В. Н. Те РІКЗСА депе і5 тиїаївд м підп педиепсу іп питап Бгеаві сапсег5. Сапсег Віо!. Тнегар. 2004, 3, 772-775. 4. Вадег, А. С..; Капо, 5.; Моді, Р. К. Сапсег-зресіїїс тиїайоп5 іп РІКЗСА аге опсодепіс іп мімо.

Ргос. Маї). Асад. 5сі. 0. 5. А. 2006, 103, 1475-1479. 5. Ваппма!, М. К.; ЗзашШуапагауапа, Р.; Кипди, С. М.; Вапа, В.; Ргадеер, А.; Зпагта, С.; мооддей, 9. А.; Напа, А. Медаїїме Неашаїйоп ої Міхесй І іпеаде Кіпазе З Бу Ргоїєїп Кіпазе В/АКТ

Ї єадз юю Сеї! Бигуїмаї. 9. Віої. Спет. 2003, 278, 3897-3902. 6. Вепістапі, С.; Спариів, Н.; Восне, 5. А 5ресіїїс Типсійоп ог рпозрНаїйауїїповзіо! З3-Кіпазе а (рвба-р110а) іп сеї! вигміма! апа ог рпозрНаїауїїповіо! 3-Кіпазе Б (рвба-р110Б) іп де помо ОМА зупіпевів ої питап сооп сагсіпота сеї. Опсодепе 2000, 19, 5083-5090. 7. Вгодетгіск, 0. К.; і, С.; Рагтеїй, Т. уУ.; бативі!в, У. В.; Ситтіпв, у. М.; Мсі епаоп, В. Е.; Ешіїв,

О. М. Меїсшевзси, М. Е.; Відпег, 0. 0.; Мап, Н. Мшлайоп5 ої РІКЗСА іп апаріавіїс оїїдодепагодіоютав, підп-дгаде азігосуїютав, апа теашіоріазіотав5. Сапсег Нев. 2004, 64, 5048- 5050. 8. Вгомл, НВ. А.; ЗПпернега, Р. А. Столи Тасіог гедміайоп ої пе помеї сіав55 ІЇ ррозрпоіпозіїде 3-

Кіпазез. Віоспет. бос. Тгапв. 2001, 29, 535-537. 9. Вгипеї, А.; Воппі, А.; 7ідтопа, М. ..; іп, М. 2.; до, Р.; Ни, І. 5.; Апаегзоп, М. у.; Агаеп, К. б.; Вієпів, У.; Стеєпрега, М. Е. АКІ ргоотоїев сеї! 5игміма! Бу рпозрпогуїаїіпу апа іппірйіпа а

Еоїкнеаад ігапзстгіріїоп Тасіог. СеїІ 1999, 96, 857-868. 60 10. Вушп, 0.-5.; Спо, К.; Вуи, В.-К.; Геє, М.-2.; Рак, 9.-І.; Спає, К.-5.; Кіт, Н.-).; Сі, 5.-8.

Егедиепі топоааївєїїс аєїейоп ої РТЕМ апа йв гесіргоса! аззосіайоп м/йй РІКЗСА атрійісайоп іп давігіс сагсіпота. Іпі. ). Сапсег 2003, 104, 318-327. 11. Сатрреї|, І. Ссх.; Вивзеї!, 5. Е.; Споопо, 0. У. Н.; Мопідотегу, К. с.; СіамагеїІа, М. І..; Ноої, б. 5. Е.; Стівіапо, В. Е.; Реаггоп, В. В.; Рийірв, М. А. Мштайоп ої Те РІКЗСА депе іп омагіап апа Бгєазі сапсег. Сапсег Нев. 2004, 64, 7678-7681. 12. Сагдопе, М. Н.; Воу, М.; біеппіске, Н. В.; Заімезеп, С. 5.; Егапке, Т. Е.; Єтапбгідде, Е.;

Еігізсн, 5.; Веєад, у. С. Ведшаїйоп ої сеї аєайй ргоївазе сазразе-9 Бу рпозрНогуїайоп. 5сіепсе 1998, 282, 1318-1321. 13. Спеп, М. .; Г ам, Р.-М.; Гой, Н. Н. Іппірйіоп ої РІЗК/АКІ зідпаїїпд: Ап етегдіпу рагадідт ог агдеївд сапсег ІНегару. Си. Мед. Спет. Апіїсапсег Адепів 2005, 5, 575-589. 14. СіеспотеКа, І; Руглуп5Ка, В.; Калтієїслак, Р.; КатіпеКа, В. Іппірйіоп ої АКіІ Кіпазе відпаїпу апа асіїмайоп ої РожЖНеай аге іпаізрепзабівє Тог ир-гедшіайоп ої Разі ехргеввіоп іп ароріовів ої діота сеї. Опсодепе 2003, 22, 7617-7627. 15. Стовв, 0. А. Е.; АІезві, Ю. А.; Сопеп, Р.; Апа|еіІКомісни, М.; Неттіпов, В. А. Іппірйіоп ої діусодеп 5упіпазе Кіпазе-З Бу іп5цп тедіаїеа Бу ргоївіп Кіпазе В. Маїшге 1995, 378, 785-9. 16. СшПу, М.; Мои, Н.; І еміпе, А. у).; Мак, Т. МУ. Веуопа РТЕМ тшишаїйопв: їйе РІЗК рашулау аз ап іптєдгаюг ої тийріє іприїв дигіпуд штогідепевів. Маї. Нем. Сапсег 2006, 6, 184-192. 17. Сгацдета, Р.; Респіпег, М.; Аудип, Н.; Атпоїд, МУ.; Кіїрреї, А.; Сіезе, К.; Каштанппи, 9.

Еипсіопаї! 5ішаїйев ої Ше РІ(3)-Кіпазе зідпаїпу раїшуау етріоуіпу 5упіпеїїс апа ехргеззей 5івМА.

Мисівїс Асід5 Нез. 2003, 31, 670-682. 18. аєї! Резо, І.; СоплаІе7-Сагсіа, М.; Раде, С.; Неїтега, В.; Мипе, а. ІпіепешКіп-3-іпдисей рпозрпогуїайоп ої ВАО Іпгоцднп пе ргоївіп Кіпазе АКІ. 5сіепсе 1997, 278, 687-689. 19. Оієні, У. А.; Спепо, М.; Воиззеї, М. Е.; ЗНе!т, б. У. Сіусодеп зупіпазе Кіпазе-ЗЬ гедшаїев сусіїп О1 ргоїеоїузів апа з,ибсеїІшШаг Іосаїї2анйоп. Сепез ЮОєум. 1998, 12, 3499-3511. 20. РіЇкегв, Р. Е.; Медета, В. Н.; І аттетгв, у.-МУ. уУ.; Коепдеттап, І..; Сопетг, Р. у. Ехргезвіоп ої

Ше рго-ароріоїїс Всі-2 ТтатПйу тетрбег Віт і5 геашаїєйа Бу Ше Роїкнеаай ігапзсетіріїоп тасюг ЕКНВ-1 1.

Ситт. Вісі. 2000, 10, 1201-1204. 21. ботіп, 9у.; МаїенівЇіа, М. 0. Овіпа вігисіиге юю аеїїпе Ше їТпсійоп ої рпозрпоіпозійае З3-Кіпазе

Татіїу тетбрег5. РЕВЗ5 І ей. 1997, 410, 91-95. 22. Юомупев, С. Р.; Стгау, А.; Гисосад, у). М. Ргобіпд рпозрпоіповіїде Типсійоп5 іп відпаїпу апа тетрбгапе Майіскіпуд. Тгепаз Сеї! Віо!. 2005, 15, 259-268. 23. Нідоегоа, С.; Татав, 5.; Тауїог, у.; Монек, А. В. АК2 педаїїмеІу геашаїез аззетбіу ої Ше

РОБН-МІК-УМК зідпаїїпа сотріех. у. ВіоЇ. Спет. 2003, 278, 47922-47927. 24. Нетіпо, І. М.; Сгау, А.; Оом/пев, С. Р. Ведшіайоп ої Те Васі -5ресіїїс ехспапде їасіог (ат! іпмоїмез роїйп рпозрпоіповіїае 3-Кіпазе-дерепаепі апа-іпдерепаєпі сотропепів. Віоспет. У). 2000, 351, 173-182. 25. ЕипакКі, М.; Каїадігі, Н.; ІпиКаї, К.; Кікиспі, М.; Авапо, Т. Бігисішгте апа їШпсіпо ої рпозрпаїйауїїповіїо1-3,4 Кіпазе. СеїІ. зідпа!. 2000, 12, 135-142. 26. Сайа, с. 1.; Вапа, М.; Бім, І. М.; Ербегнаті, С. с.; датев, 0. 0О.; Має, 5. К. М.; Оба-5піпіо,

З. М.; Сапонці, 0. сх.; Сарайего, 0. І; бітргоп, А. У. а.; ВгоскК, М. М.; Маззіоп, Р. Р.; Сагзоп, В. 5.,

Зг.; Віддіп5, С. У. РІКЗСА депе тиїаїйопз іп редіайіс апа адийї аіїобріазіота типйпогте. Мої. Сапсег

Вез. 2006, 4, 709-714. 27. СегвНієїп, Е. 5.; ЗНаїзКауа, М. А.; Ептіїома, М. О.; КивНіїпеКу, М. Е.; Кгазіпіком, М. А.

Рпозрпаїййауїїпозйо! 3-Кіпазе ехргезвзіоп іп питап Бгєаві сапсег. Сіїп. Спіт. Асіа 1999, 287, 59-67. 28. Сонегеспаїк, А. А.; Роап, А.; МаКатига, у). Г.; 5оКое, 0.; Нааз-Кодап, 0. А. Іппірйіоп ої рпозрпайау!їїповіоІ-3-Кіпазе сайбзеб іпстеазей 5епойймйу о гадіайоп Штоцдпй а РКВ-дерепаеєпі теспапівт. Іпі. У. Вадіаї. Опсої. Віої. Рнуз. 2005, 63, 1221-1227. 29. Сиріа, А. К.; Сегпідіа, Сх. 9.; Міск, АВ.; Антеєд, М. 5.; ВаКапайзКав, У. у.; Мизсенеї, В. .У.;

МеКеппа, МУ. Сх. Вадіаноп зепзійігайоп ої питап сапсег сеїЇ5 іп мімо Бу іппірйіпа їпе асіїміу ої РІЗК 50. ивіпа І М294002. Іпі. 9. Вадіаї. Опсої. Вісі. Рнуз. 2003, 56, 846-853. 30. Нааз-Кодап, О.; ЗНаіем, М.; Мопа, М.; Мійв, С. Моцпі, С; 5іоКое, 0. Ргоївїп Кіпазе В (РКВ/АКІ) асіїмпу із еїємаїей іп аіобіазіота сеїйв дие Юю тшайоп ої Ше їШштог з5ирргев5ог

РТЕМ/ММАС. Ситт. Віої. 1998, 8, 1195-1198. 31. Наптапп, С.; Вапеїв5, сх.; Ссепіпааг, С.; НойїКатр, М.; моп Овітіїпо, А. РІКЗСА тиіаїйопзв іп аіоріазіота тийпопте. Асіа Мешигораїпо!. 2005, 109, 639-642. 32. Неппевзу, В. Т.; Зтійй, 0. 1. Ват, Р. Т.; Си, М.; Міїв, с. В. Ехріойіпу Ше РІЗК/АКТ

Раїйулау юг Сапсег Огид Оізсомегу. Маї. Вехм. ЮОгид бівс. 2005, 4, 988-1004. 33. НодоКіпзоп, С. Р.; заїІє, Е. М.; Заїє, С. У. СПпагасівгігайоп ої РОК асіїмпу адаїпві Ргоївїп

Кіпазе В датта. Віоспетівгу 2002, 41, 10351-10359. 60 34. Нгезко, В. С.; Мигаїа, Н.; МиесКієегї, М. Рпозрпоіпозійде-дерепаепі Кіпазе-2 ів а аівііпсі ргоївіп Кіпазе епгіснеай іп а помеї! суїюзкКеїеза! їгасіоп аззосіаїєд мій адіросуїе ріазта тетбгапев.

У. ВіоІ. Спет. 2003, 278, 21615-21622. 35. Ниапа, С.; Ма, М/.-МУ.; опо, 7. Ведцігетепі ог рпозрнаїйауї пові! З3-Кіпазе іп ерідеттаї! дгоул Тасіог-іпдисед АР-1 ігапзасіїмайоп апа ігапвіоптаїйоп іп 86 Р.нсеїІв. Мої. СеїІ. Віої. 1996, 16, 6427-6435. 36. Нирр, Т. А.; Гапе, 0. Р.; Ваї!Ї, К. Г. 5ігаїедіє5 Тог тапіршіаййпа Ше р5З3 раїнулау іп Ше іїг'еаїтепі ої питап сапсег. Віоспет. .). 2000, 352, 1-17. 37. Іне, М. Т.; МПШіатв», А.; Спом/, 5.; Спем/, МУ.; Вегдагеп, М. 1І.; Раіпе-Митеїа, а.; Міпіоп, 0.

У; Найнег, А. У. УМірї, Р.; Абганат, В.; КіжраїтісК, І.; Роуз, С. МоїІесшаг рпаптасоіоду апа апшитог асіїмпу ої РХ-866, а помеї! іппірйог ої рпозрПпоіповііде-3-кіпазе зідпаїїп9у. Мої. Сапсег

Тнегар. 2004, 3, 763-772. 38. ІКкепоцше, Т.; Капаї, Е.; Нікіра, У. Обаїа, Т.; ТапаКа, У.; Ітатига, у). ОМіа, М.; дагад, А.;

Сшепо, В.; Таїевівні, К.; АзаокКа, У.; Маїзитига, М.; Кажмабе, Т.; Отаїа, М. Рипсііопаї! апапїувів ої

РІКЗСА депе тиїаїйопв5 іп питап соіогесіа! сапсег. Сапсег Вез. 2005, 65, 4562-4567. 39. Івпії, М.; Маїєг, О.; Мепо, А.; Тада, М.; Зажатига, М.; Оівегепв5, А.-С.; Мап Мевіг, Е. а.

Егедиепі со-анегайопе ої ТРБОЗ, р1іб/СОКМ2А, рі4АВЕ, РТЕМ Шштог зирргеззог депев іп питап діюта сеї! Іпев. Вгаїп Раїйої!. 1999, 9, 469-479. 40. МОН, Т.; ТаКепамжа, ГТ. Рпозрпоіпозійде-ріпаіїпд дотаїп5. Еипсійопа! ипії5 Тог їетрогаї! апа зраїйаї! гтедшаїйоп ої іпігасеїІшаг зідпаїїпоу. Сеїї. Бідпа!. 2002, 14, 733-743. 41. дапвзеп, у). МУ. сх.; Зспіейноїй, І; Вайгат, С. ВА.; спиці, А. 5. Ап опсодепіс Тивіоп ргодисі ої

Ше рпозрНаїіауїїповіо! 3-Кіпазе рв5о зибипії апа НОМОВЕ8, а ритайме деибідийіпайпд епгуте.

Опсодепе 1998, 16, 1767-1772. 42. дітепе, б.; допез5, О. ВА. Воагідие?-Місіапа, Р.; СоплаІє?:-Сагсіа, А.; І еопагао, Е.;

МУеппвігот, 5.; Моп Корре, С.; Тогап, 9. І. В.-Вопадо, І.; Само, М.; Соріп, 5. С.; АїІБаг, 9. Р.;

Сазраг", М. Ї..; Сів, Е.; Магсоз, М. А. В.; бомпулага, 9.; Мапіпе7-А, б.; Метіаа, І.; Сатега, А. б.

Ідепійісайоп апа сНагасієггайоп ої а пемж опсодепе дегімей їот Ше гедшіайгу виИирипії ої рпозрпоіпозіїде 3-кіпазе. ЕМВО У. 1998, 17, 743-753. 43. УссКег, М.; Зцаєї, К.; Нот, 5.; БіскеІ, М.; Медпег, МУ.; Рієдієї, МУ.; Ееідтап, В. А.

Ехргезвіоп ої а тшїаїеа їтогт ої Ше рвба гедшіайюгту зибрипії ої рпоз5рпаїйауї повно! З-Кіпазе іпа

НодакКіп'є (Мтрпота-детгімеа сеї! Іїпе (СО). І еиКкетіа 2002, 16, 894-901. 44. Капо, 5.; Вадетг, А. а.; Моді, Р. К. РпозрНаїйауї пово! 3-Кіпазе тиїайопз ідепійеа іп питап сапсег аге опсодепіс. Ргос. Маї). Асад. осі. Ш. 5. А. 2005, 102, 802-807. 45. Капа, 5.; Оєпієу, А.; Мапнаезербгоеск, В.; Моді, Р. К. Опсодепіс ІМапетоптаїйоп іпдисед Бу

Ше р110Б, -9, апа-а ізоїоптв ої сіазв І рпозрпоіпозйіде З-Кіпазе. Ргос. Май). Асай. сі. 0. 5. А. 2006, 103, 1289-1294. 46. Каїзо, В.; ОККепнаця, К.; АНнтадії, К.; М/Нпіе, 5.; Тіттв, У.; УМаїепіє!д, М. 0. СеїПшаг тпсіоп ої рпо5рпоїіпозіїйде З-Кіпазев: Іітріїсайоп5 ог демеортепі, іттипйПу, потеозвіавіб5, апа сапсег.

Аппи. Веу. Сеї! Оєу. Віої!. 2001, 17, 615-675. 47. Кіт, А. Н.; Кпигзідага, С. ЗцИп, Х.; Егапке, Т. Е.; Спао, М. М. АК рпозрПогуїаїез апа педаїїмеїу теашагїез ароріовів зідпаІ-гедиайіпу Кіпазе 1. Мої. Сеї!. Віої. 2001, 21, 893-901. 48. Кіт, О.; Оап, Н. 0.; Рак, 5.; Мапо, І.; ім, О.; Капеко, 5.; Міпо, .; Не, І.; Мапо, Н.; Бийп, М.;

Місовіа, 5. М.; Спепо, уУ. 0. АКТ/РКВ зідпаїїпд теспапівзтв іп сапсег апа спетогевівіапсе. Егопі.

Віозсі. 2005, 10, 975-987. 49. КіїрреІ, А.; Камапацди, МУ. М.; Рої, 0. ММШіатв5, Ї. Т. А бзресійс ргоодисі ої рпозрпаїйауїїповіо! 3-Кіпазе дігесЦу асіїмаге5 Ше ргоївіп Кіпазе АКІ їпгоцди її ріесКвілп потоіоду дотаїп. Мої. Сеї!. Віої. 1997, 17, 338-44. 50. Кодакі, Т.; МУозспої!5Кі, А.; НаїІрега, В.; Нодгідпое2-Місіапа, Р.; Оомпулага, ..; РагїКег, Р. у.

Тне асіїмайоп ої рпозрпНаїйауїїповіо! 3-Кіпазе Бу Нав. Сит. Віої!. 1994, 4, 798-806. 51. Корв5, С. У. Р. 1; Оє Вийег, М. О0.; Ое Мієвз-Зтіїв, А. М. М.; Ром'еїІї, О. ВА.; Вов5, 9. Ї.;

Вигодегіпод, В. М. Т. Оікесі сопігої ої їТе ЕоїкНеєадй ігапзсегіріоп Тасіог АЕХ Бу ргоївїп Кіпазе В. Машге 1999, 398, 630-634. 52. Ге, у. Т., Уг; 5іевітап, ЇЇ. 5.; МеСибгєу, У. А. РпозрНаїауїїповіо! 3'-Кіпазе Асіїмайоп

Ї еадз ю Мийагта Везівіапсе Ргоївіп-1 Ехргезвіоп апа 5ибзедиепі Спетогезівіапсе іп Адмапсейд

Ргозіайе Сапсег СеїІ5. Сапсег ВНев. 2004, 64, 8397-8404. 53. І ее, у). М.; опо, М. Н.; Кіт, 5. М.; І ее, Н. МУ.; Рак, МУ. 5.; Мат, 5. МУ.; Кіт, 5. Н.; І ее, у.

У.; Моо, М. У.; І еє, 5. Н. РІКЗСА депе із педиепну тиїагїес іп Бгеаві сагсіпотах апа НераїйосеїІшаг сагсіпота5. Опсодепе 2005, 24, 1477-1480. 54. | еттоп, М. А. Рпо5рпоіпозйаеє гесодпіоп дотаїп5. Тгайіс 2003, 4, 201-213. 55. І еміпе, 0. А.; Водотоїпіу, Р.; Меє, С. у.; Гази, А.; ВагакКаї, А. В.; Вогдеєп, Р. 1.; Воуд, 5. 60 Егедиепі Мшиїайоп ої Те РІКЗСА Сепе іп Омагіап апа Вгеазі Сапсегв. Сііп. Сапсег Нев. 2005, 11,

2875-2878. 56. Ії, уУ.; Меп, С.; ШПам, 0.; Родзурапіпа, К.; Возе, 5.; ММапд, 9. І.; Рис, у.; Міїїагевів, С.;

Воддетгв, І.; МеСотрбіє, В.; Відпег, 5. Н.; СіомапеїПа, В. С.; Штапп, М.; ТусКо, В.; Нірзпоози, Н.;

Мідіег, М. Н.; Рагзопв, В. РТЕМ, а риїаїме ргоївіп їуговіпе рпозрпаїазе депе тшаїеа іп питап

Бгаїп, бгєавзі, апа рговіаїе сапсег. бсієпсе 1997, 275, 1943-1947. 57.1, М. 5. МУ.; М/опо, С. МУ. Спап, Т. І.; Снап, А. 5. МУ.; 7Нао, МУ. Спи, К.-М.; о, 5.; Спеп, Х.;

Уцеп, 5. Т.; І ейпод, 5. М. Миїайопв5 ої РІКЗСА іп давігіс адепосагсіпота. ВМС Сапсег 2005, 5, 29. 58. Мас, У.; Нипо, М.-О. Веашаїйоп ої їпе асіїмйу ої рЗВ тподеп-асіїмаїей ргооївїп Кіпазе Бу АКІ іп сапсег апа адепоміга! ргоївіп ЕТА-теадіаївсй з5епзійігайоп іо ароріозів. Мої. СеїІ. Віої. 2003, 23, 6836-6848. 59. І оре:-МПазаса, М.; Її, МУ. Огеп, А.; Ми, у).-с.; КаліаизКав, А.; СсішКіпа, 9. 5.; Неїдагап, М. А.

Ведиігетепі ої ріпозрНаїйауїйповйо!І-3 Кіпазе ог асіїмайоп ої ОМК/5АРКб ру РОраБР. Віоспнет.

Віорпуз. Ве5. Соттип. 1997, 232, 273-277. 60. Ма, У.-М.; МУеї, 5.-У.; іп, М.-0.; Ї ипо, уУ.-б.; Снапод, Т.-0.; М/напд-Репо, у.; Пи, У. М.; Мапод,

О0.-М.; Мапо, МУ. К.; ЗНеп, С.-У. РІКЗСА аз ап опсодепе іп сегуіса! сапсег. Опсодепе 2000, 19, 2739-2744. 61. Мауо, І. 0.; ріхоп, 9. Е.; Оигаеп, 0. І; Топк5, М. К.; Ооппег", 0. В. РТЕМ ргоїесів рб53 пот

Мате апа зепзій2ев сапсег сеї о спетоїНегару. У. Віоі. Спнет. 2002, 277, 5484-5489. 62. Мотагпа, 9.; Ми, Н.-Н.; Оаздиріа, с. МОМ2-тавієг гедшаюг ої Ше р53 Шштог зирргеззог рюоївіп. Сепе 2000, 242, 15-29. 63. Мойні, М. Ї.; Ое Магсо, б.; Саїйапо, О.; Ривсо, А.; Мідіено, с. АКІі-дерепаєпі 7198 рпозрпогуїайоп ої сусіїп-дерепдепі Кіпазе іппірйог ре7Кір! іп Бгєаві сапсег. СеїЇ Сусіє 2004, З, 1074-1080. 64. Муеєгз, М. Р.; Разз, І.; Вацу, І. Н.; Мап Оег Каау, «.; 5іоїагом, у. Р.; Неттіподз, В. А.; УМідіег,

М. Н.; Оомупев, С. Р.; ТопКв, М. К. Те Іїрії рпозрНаїазе асіїмйу ої РТЕМ і5 стийіса! ог йв їШтог зирргеззог Тпсійп. Ргос. Маї). Асад. осі. 0. 5. А. 1998, 95, 13513-13518. 65. Мадаїа, М.; І ап, К.-Н.; 7Нои, Х.; Тап, М.; Езіема, КЕ. у.; Запіп, А. А.; Кіов, К. 5.; 1, Р.; Мопіа,

В. Р.; Мдиуеєп, М. Т.; Нопобрадуї, Сх. М.; Нипа, М.-С.; Ми, О. РТЕМ асіїмайоп сопігіршев 0 Штог іппірйіоп Бу азіигитаб, апа Іоз5 ої РТЕМ ргедісів ігазішгитаб гевзівїапсе іп раїіепі5. Сапсег СеїЇ 2004, 6, 117-127. 66. Майо, А. Т.; АКкагауа, Н.; ТаКапо, Н.; Міпатіпо, Т.; Мадаї, Т.; Абигаїапі, Н.; Котито, І.

РіозрНаїйау!ї повно! 3-Кіпазе-АКІ Раїйулау Ріауз а Сійіса! ВоЇїе іп Еапу Сагаіотуодепевів ру

Ведшіаййпд Сапопіса! М/пі Бідпаїїпо. Сігс. Нев. 2005, 97, 144-151. 67. Ода, К.; ЄІоКоє, 0.; ТаКеїапі, У.; МеСоптіскК, РЕ. Нідн Егедиепсу ої Соехівієпі Миїайопве ої

РІКЗСА апа РТЕМ Сепез іп Епдотеїга! Сагсіпота. Сапсег Рез. 2005, 65, 10669-10673. 68. Одаумага, У.; Ківпізніта, 5.; Обаїа, Т.; Ізагамжа, М.; 5и2иКі, Т.; ТапаКа, К.; Мазиуата, М.; сою, У. АКЇ еппапсе5 Мата2-теаіаїеа ибідийіпайоп апа дедгадацйоп ої р53. у. Віої. Спет. 2002, 277, 21843-21850. 69. Оізоп, 9. М.; НаПапап, А. В. р38 МАР Кіпазе: а сопмегдепсе роіпі іп сапсег Інегару. Тгтепав

Мої. Мед. 2004, 10, 125-129. 70. Озакі, М.; О5пітига, М.; по, Н. РІЗК-АКІ раїпмжау: Н5 Типсіоп5 апа айцегаййоп5 іп питап сапсег. Ароріовів 2004, 9, 667-676. 71. Разіогіпо, у. С..; Тагапі, М.; Рагтбег, 9. Ї. Титог песговів Тасюг іпдисез рпозрпогуїайоп апа іапзіосайоп ої ВА іІпгоцой а рпозрпаїйау|їпозпйіде-3-ОН Кіпазе-дерепаепі раїпулау. У. ВіоІ. Спет. 1999, 274, 19411-19416. 72. Репаагіє5, С. ТгопсНеге, Н.; Ріапіамід, М.; Раугазітє, В. Ріозрпоіпозійде відпаїїту дізогаєгтв іп питап дізєазевз. РЕВ5З І ей. 2003, 546, 25-31. 73. РиШірв, МУ. А.; БІ. Сіаїг, Е.; Мипаау, А. 0.; Тпотазв, В. у. 5.; МіїсНеї|, С. А. Іпстеазед Іеємеї5 ої рпозрНаїау!їїпозйо! 3-Кіпазе асіїміту іп соіогесіа! Іштогв. Сапсег 1998, 83, 41-47. 74. РпНїїр, А. у.; Сатррбеї!, І. (х.; І ееї, 0.; Міпсап, Е.; ВосКтап, 5. Р.; М/пйенеад, В. Н.; Тпотазв,

А. 9. 5.; РпїйЇїре, МУ. А. Те рпозрпаїйауїйповіо! 3'-Кіпазе рвба депе і5 ап опсодепе іп питап омагіап апа соїоп Штогв5. Сапсег Вез. 2001, 61, 7426-7429. 75. Роми, С1.; ВопіоиКіап, В.; Вегдагеп, М. М.; СаПедов, А.; Абрганат, В.; АзНепаві, С.; 7аІКому,

Г.; Мацег, МУ. Р.; ЮОодде, у. Моптаппіп, а роїепі апа зеїесіїме іппірпйог ої рпозрнаїіауїїповіїто1-3- Кіпазе. Сапсег Нез. 1994, 54, 2419-23. 76. Ри, Р.; Капу, С.; 2Напд, 2.; Пи, Х.; Уапо, Н. Оом/пгедшіайоп ої РІКЗСВ ру зівМА 5иррге55ев таїїдпапі діюта сеї дгоУли іп міо апа іп мімо. Тесппої. Сапсег Нез. Тгеаї. 2006, 5, 271-280. 77. ІВапіті, М.; Ттетбіау, Е.; ЕПой, В. Рпозрнайауїїповно! З-Кіпазе асіїмпу іє гтедцітей ог 60 Пераїосуїє дгоули Тасіог-іпдисед тйодепіс 5ідпаїє іп еріїйеїїа! сеїІ5. 9). Віої. Спет. 1996, 271,

24850-24855. 78. Восне, 5.; бомпулага, .; Ваупаї, Р.; Сошппеїідде, 5. А. А їпсійоп їог рпозрНаїйау!| повно! 3-

Кіпазе Б (рв5а-р1106) іп Тіргобріавів дигіпд тподепевів: тедиігетепі ог іпзип-апа ІузорпозрНаїйаіс асід-теаіаїєад відпаї! (апзаисійоп. Мої. СеїІ. Віо!. 1998, 18, 7119-7129. 79. Восне, 5.; Коеді, М.; Сошппеїдде, 5. А. Те рпозрНаїйауїїповйо! 3-Кіпазе а і5 гедцігей ог

ОМА 5упіпевзів іпдисей Бу зоте, Биї пої аїЇ, дгомлЛА Тасіогв. Ргос. Маї!. Асайд. 5сі. О. 5. А. 1994, 91, 9185-9. 80. ВотазнкКома, 9. А.; МаКагом, 5. 5. М-КВ із а їагдеї ої АКІ іп апіі-ароріоїїс РОС відпаїїпа.

Маїшге 1999, 401, 86-90. 81. Зааї, І. Н.; Ноїт, К.; Машгег, М.; Метео, І..; 5и, Т.; Мапа, Х.; Ми, у. 5.; МаІтвігоєт, Р.-0О.;

Мапзикпапі, М.; Епокзвоп, «.; Нірзпоози, Н.; Вога, А.; Рагзоп5, В. РІКЗСА тшиайопв соїтеїаїе м/йп

Ппогтопе гесеріог5, поде теїавзіавзіх, апа ЕВВВ2, апа аге тиїшайПу ехсіивіме мйй РТЕМ /о55 іп

Ппитап бБгєазі сагсіпота. Сапсег Нев. 2005, 65, 2554-2559. 82. бБатиє!в5, М.; Оіа, Ї. А., дг.; Зсптіді-Кішег, О.; биттіпв, У. М.; Оеї опо, І.; Спеопо, 1.;

Васдо, С.; Низо, 0. І.; І епдацег, 0.; КіплІег, К. МУ.; Модеї!5івіп, В.; МеІсшезси, М. Е. Мштапі РІКЗСА рготоїез сеї дтоумй апа іпмавіоп ої питап сапсег сеї. Сапсег Сеї! 2005, 7, 561-573. 83. Затив!в, У.; Епсвоп, К. Опсодепіс РІЗК апа їїв гоїє іп сапсег. Си. Оріп. Опсої. 2006, 18, 77-82. 84. бБативєї!в, У. Мапа, 72.; Вагаеїййї, А.; ЗіПтап, М.; Ріак, 9У.; 52аро, 5.; Мап, Н.; Салгааг, А.;

РомеїІї, 5. М.; Віддіп5, (3. .; УМйвоп, У. К. М.; Маком/йї», 5.; Кіплієгї, К. МУ.; Модвеі!вівіп, В.;

МеїЇсцезси, М. Е. Вгеміа: Нідй ітедиепсу ої тиїайоп5 ої Те РІКЗСа депе іп питап сапсегв. Зсівепсе 2004, 304, 554. 85. Зепеїйд, М. Р.; Магідпапі, Р. А.; М/осодадей, 9. А. Мийіріє рпозрпоіповіїіде 3-Кіпазе-дерепаепі 8іерз іп асіїмайоп ої ргоїєїп Кіпазе В. Мо!. Сеї!. Вісі. 2002, 22, 6247-6260. 86. 5сп,ийе, В. М.; Мегтітап, В. 1І.; Апаїв, 5. І.; ВопіоиКіап, В.; Стіпаєу, сх. В.; Виїпепога, Р. со; Сайедо5, А.; Маввзєеу, К.; Рол, (ї. по мйго апа іп мімо апішйитог асімнпу ої Ше рпозрпайау!їїповпо1І-3-Кіпазе іппіріюог, мопйтаппіп. Апіїсапсег Невз. 1995, 15, 1135-9. 87. ЗедгеПев5, С.; Могаї, М.; Гага, М. Е.; Виї7, 5.; Запіов, М.; І вів, Н.; Сагсіа-Евсидего, В.;

Мапіпе2-Сти7, А. В.; Мапіпе2-Раїасіо, у).; Негапае?, Р.; ВаїПевійп, С.; Рагатіо, У. М. Моїесшіаг деіегтіпапів ої АКг-іпдисеа Кегаїіпосуїе ігапзіоптаййоп. Опсодепе 2006, 25, 1174-1185. 88. беКітоїю, Т.; ЕРиКитоїо, М.; Мопеда, М. 14-3-3 вурргез5е5 Ше писівєаг Іосаїїгайоп ої

Інгеопіпе 157-рпозрпогуїаївд р27Кір!. ЕМВО У). 2004, 23, 1934-1942. 89. бБетбва, 5.; ПОН, М.; Мю, М.; Мойивззеї, Е. М.; Нагада, М.; Могіуа, Т.; Кітига, МУ.; МатаКаула,

М. Ром/п-геашіайоп ої РІКЗСОС саїауйс зибипії ої рпозрНаїйауїйповзйо! 3-ОН Кіпазе Бу Сра

Ппурептеїпуїайоп іп питап соіогесіа! сагсіпота. Сіїп. Сапсег Нев. 2002, 8, 3824-3831. 90. Знауезівй, І. и, М. Кио, М/.-І.; Ваідосспі, АВ.; Ссодітеєу, Т.; Сов, С.; Ріпкеї, О.; Ромуєї!, В.;

Мійв, а. В.; Стау, у. М. РІКЗСА із ітріїсаїєд а5 ап опсодепе іп омапйап сапсег. Маї. Сепеї. 1999, 21, 99-102. 91. ЗпекКкаг, 5. 0.5 Ми, Н.; Ри, 2.; Мір, 5.-0.; Мадаї)уоійі; Сапіїї, 5. М.; Сігміп, М. Е.; Васкег", .. М.

Меспапівт ої Сопвійшіме Рпозрпоіпозйіде З3-Кіпазе Асіїмайоп Бу Опсодепіс Мшиїапів ої Ше рв5

Веашаюгу Зирипії. у). Вісі. Снет. 2005, 280, 27850-27855. 92. мапі, У. М.; Спеипо, М.; ЗНнапта, А.; Тимеді, М. АВ.; Зпаптидат, 5.; Корепзоп, а. Р. І о55 ої РТЕМ Рготоїев Титог Оемеіортепі іп Маїїдпапі Меіапота. Сапсег ВНев. 2003, 63, 2881-2890. 93. татрвоїїс, М.; 5и2 Кі, А.; Ое І а Ротра, У. І..; Вгоїпегв, С. М.; Мінзов, 0.; Зазакі, Т.; Вшапа, 45. у).; Реппіпдег, у. М.; Зідегому5Кі, О. Р.; Мак, Т. МУ. Медаїїме гедшіайоп ої РКВ/АКІ-Оерепаепі сеї зигміма! Бу Ше Шштотг зирргеззог РТЕМ. Сеї! 1998, 95, 29-39. 94. ашнетг, Е.; Ноі2ег, Р.; Сагсіа-ЕЄспемеїтіа, С. ВіосКкіпд Шїе РІЗК/РКВ раїпугау іп Штог сеїЇв.

Ситт. Мед. Спет. Апіісапсег Адепіз 2005, 5, 449-462. 95. ЄІеск, Р. А.; Регепоизе, М. А.; даззетг, 5. А.; Мипа, МУ. К. А.; І іп, Н.; Гідоп, А. Н.; І апотога,

Г. А.; Вайтадага, М. І..; Найіег, Т.; Оамів, Т.; Егує, С.; Ни, В.; Змедіипа, В.; Тепо, 0. Н. Е.; Таміідіап,

З. М. Ідепійісайоп ої а сапаїдаїе їштог зирргеззог депе, ММАСТ, аї спгтотовзоте 10д23.3 гаї ів тиїаїва іп тийіріє адмапсей сапсегв. Маї. Сепеї. 1997, 15, 356-362. 96. 2геїп, В. С.; Маїепів!а, М. 0. РІЗ-Кіпазе іппірйоп: а їагдеї їог агид демеІортепі? Мої. Мед.

Тодау 2000, 6, 347-358. 97. «ерпепв, Г.; М/Патв, А.; Наужіпв, Р. Рпо5рпоіпозіде 3-Кіпазез аз агид їгагодеїв іп сапсег.

Ситт. Оріп. Рнаттасої. 2005, 5, 357-365. 98. Би, у. О.; Мауо, І. 0.; боппег, 0. В.; битаєп, 0. Г. РТЕМ апа РиозрНаїйауїїпозйо! 3'-Кіпазе

Іппібйот5 Ор-НКедшіаїє р53 апа ВіосК Титог-іпдисед Апдіодепевів: Емідепсе ог ап ЕМПесі оп Ше

Титог апа Епаоїйеїїа! Сотраптепі. Сапсег Нев. 2003, 63, 3585-3592. 60 99. ТапаКа, М.; Стоз5тап, Н. В. Іп мімо депе Шегару ої питап Біаддег сапсег м/йпй РТЕМ зуирргебзб5ев што дгоУлЛи, домпгедшціаїєз рпозрпогуїаїса АКії, апа іпстеазеб5 зепейймцу ї0 дохогибісіп. Сепе ТНег. 2003, 10, 1636-1642. 100. Тапа, Е. 0О.; Мипе, (сх.; Ват, ЕР. С. (цап, К.-Ї. Медаїїме геашайоп ої Ше юЖКкнєай тмапзсетгірійоп Тасіог ЕКНЕА Бу АКІ. у. ВіоІ. Спет. 1999, 274, 16741-16746. 101. Тауюг, М.; М/опа, М.; Вгапаїв, С.; ВеїПу, Г.; Оєап, М. М.; Сомзені, І. М.; Мосадіє, 5.; ЄТОКОЄ, 0. 5 Ріозрпоїїріа рпозрНаїазе ЗНІР-2 сайзез ргоївїіп Кіпазе В іпасіїмайоп апа сеї! сусіє аттеві іп діобіазюта сеїІв5. Мої. Сеї|. Віо!. 2000, 20, 6860-6871. 102. ТоКег, А. Рпо5рпоіповіїаез апа зідпаї! (апзаисііоп. СеїЇ. Мої. Гїе сі. 2002, 59, 761-779. 103. Тгаєг, С. 9У.; Еозівг, Е. М.; Абганат, 5. М.; Егу, М. У. Аге сіаз5 ІІ рпозрпоіпозйаеє 3-Кіпазе5 роїепіа!| їагдеїв їог апіісапсег ІНегарієвз? ВиїІ. Сапсег (Раїівз). 2006, 93, Е5З-8. 104. МапнаєзергоескК, В.; І еемегв5, 5. У.; Аптаді, К.; Тіттв, у.; Каїбо, АН. ОгізсоїІї, Р. б.;

Муозспо!5Кі, А.; Ракетг, Р. у.; Маїепієїа, М. 0. Зупіпевів апа їТипсіп ої З-рпозрпогуїаїей іповійої!

Іріа5. Аппи. Нем. Віоспет. 2001, 70, 535-602. 105. Мапнаєзебгоеєск, В.; УУаїепівіа, М. 0. 5ідпаїїпа Бу Оівіїпсі Сіаззе5 ої Рпозрпоіпозйає 3-

Кіпазевз. Ехр. Сеї! Нез. 1999, 253, 239-254. 106. Мімапсо, І.; Заугуєгв, б. І. Тне рпозрНаїауїіповіо! 3-Кіпазе-АКТ раїнмау іп питап сапсег.

Маї. Веху. Сапсег 2002, 2, 489-501. 107. Мапод, У.; Неїїапа, А.; Ноїт, В.; Кіїзвієпвеп Сиппаг, В.; Воттезеп-Оаїє, А.-ІЇ. РІКЗСА тшиайопв іп адмапсей омагіап сагсіпотаз5. Нит. Мшиїаї. 2005, 25, 322. 108. МУеві, К. А.; Савійо, 5. 5.; Оеппів5, Р. А. Асіїмайоп ої Ше РІЗК/АКІ раїйулау апа спетоїПегарецшіїс гезівїапсе. ЮОгид Незіві. Ордаїв. 2002, 5, 234-48. 109. М/нуїе, 0. В.; Ноібеск, 5. І. Сотеїайоп ої РІКЗз;а тиїайоп5 м/йй депе ехргезвіоп апа агид вепзйймну іп МСІ-60 сеї! пев. Віоспет. Віорпу5. Не5. Соттип. 2006, 340, 469-475. 110. М/їКег, Е.; Ги, уУ.; Во, 0.; Сагбаїаї, 5.; Вегап, І..; бісіомаппі, 9. Воїє ої РІЗК/АКІ зідпаїїпу іп інзшіп-ЇїКе дгоули Тасіог-1 (1-1) 5Кіп їмтог рготоїйоп. Мої. Сагсіпод. 2005, 44, 137-145. 111. М/оЖтап, Р. Іппірбйпу Ше рпозрпоіпозійде З-Кіпазе раїймжау ог сапсег Геаїтепі.

Віоспет. 5ос. Тгапв. 2004, 32, 393-396. 112. Ми, а.; Хіпд, М.; Матрбо, Е.; Ниапа, Х.; ім, у.; Со, 2.; Снацепгєє, А.; Соідепрего, 0.;

Соїп, 5. М.; ЗиКитаг", 5.; ТипК, В.; бЗіагапеКу, ОЮО. ботаїййс тиїайоп апа даїп ої сору питбег ої

РІКЗСА іп питап бБгеазі сапсег. Вгєаві Сапсег Нез. 2005, 7, НбО9-8616. 113. М/утапп, М. Р.; 5ог7апі, 5.; Айгида, Е.; Мапіомапі, А.; Нігесп, Е. Іірід5 оп Ше томе: рпозрпоіпозіїае З3-Кіпазез іп ІеиКосуїе Типсеїоп. Іттипої. Тодау 2000, 21, 260-264. 114. Мар, 0. В.; Нвієй, у. К.; Пи, Х. Матае іппіріїє Ше ароріоїїс Тпсіп ої р53 таїіпіу Бу

Тагдеїіпу й ог дедгадайоп. У. ВіоІ. Снет. 2000, 275, 37296-302. 115. мап, 2.-4.; Реідтап, В. І.; Зив5тап, с. Е.; Сорроїа, 0.; Місовіа, 5. М.; Спепод, у. ОО. АКТ2

Іппібйіоп ої Сівріаййп-іпдисед УМК/р38 апа Вах Асіїмайоп Бу Рпозрпогуїайоп ої АЗК: Ітріїсайіоп ої

АКТ іп Спетогезівіапсе. У. Вісі. Спет. 2003, 278, 23432-23440. 116. 2пао, Н.; Юиропі, .; МакКаг, 5.; Кагаз5, М.; ГеВойй, 0. РТЕМ іппірії5 сеї! ргоїїТегайоп апа іпдисе5 ароріозів Бу домпгедшціаєнйтд сеї! взипйасе ІСЕР-ІВ ехргезвіоп іп ргозіаїе сапсег сеїЇв. Опсодепе 2004, 23, 786-794. 117. 7нао, 9. У.; Спепо, Н.; діа, 5.; Мапо, І.; Сіоегир, 0. У.; Мікаті, А.; ВКобрегів, Т. М. Тне р1ітОа ізоїготт ої РІЗК іб5 еззепіа! Тог ргорег дгоумій Тасіог зідпаїподу апа опсодепіс Ігап5іогтаїйоп.

Ргос. Маї!. Асай. 5сі. 0. 5. А. 2006, 103, 16296-300. 118. 7Нои, В. Р.; ас, МУ.; Хіа, М/.; 5ропп, В.; Геє, М.-Н.; Нипо, М.-С. Суюріазтіс Іосаїїгайоп ої рге1Сір'ЛМАБЕІ ру АКг-іпдисед рпозрогуїаййоп іп НЕВ-2/пеи-омегехргеззіпуд сеїІв. Маї. Сеї! Віої. 2001, 3, 245-252.

Перелік процитованих літературних джерел:

ТА. КепкКге УР, Кап! В5. Ситт Нетаїййо! Маїїд Вер 2012; 7: 216-220 2А. Іуєпадаг 5 евї а. Віоса 2013; (Ериб анеаад ої ргіпі

ЗА. Пи М еї а. Розієгї 4476 ргезепіва аї Ше 10151 Аппиа! Мееїіпу ої Ше Атетгісап Авзосіайоп

Тог Сапсег ВНезеагсп, УМазпіпдіюп ОС, ОА, Арі 17-21, 2010

АА. Ледеїбацег К еї а. Вг У Рпагтасої 2005; 145: 178-192

БА. Ригі КО, Соїй МВ. Егопі Іттипої! 2012; 3: 256 бА. РаїпаїкК А еї аїЇ. Ровієгї 3704 ргезепієд аї Ше 54 АЗН Аппиа! тееїіпа апа ехрозйоп,

АЙМапіа, сеогдіа, ОБА, Оесетрбег 8-11, 2012 7А. Спои ТО. РНаптасої Нем 2006; 58: 621-681

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Застосування комбінації: а) 2,3-дигідроїмідазо!|1,2-с)хіназолінової сполуки загальної формули: ЩІ М ву Ж (в) М МН о вч тЗвЗ3 в о (І) або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, в якій: В' являє собою -(СНг)(СНА")-(СНаг)т-М(А»(ВУ); В? являє собою гетероарил, необов'язково заміщений за допомогою 1, 2 або З груп КЄ; ВЗ являє собою алкіл або циклоалкіл; В" являє собою водень, гідрокси або алкокси; В» ії К? можуть бути однаковими або різними і незалежно означають водень, алкіл, циклоалкілалкіл або алкоксіалкіл, або ЕЕ» і КУ можуть бути взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, щоб утворити 3-7-ч-ленне азотовмісне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить щонайменше один додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, і яке необов'язково може бути заміщене за допомогою 1 або більшої кількості груп КУ, або ЕК" і В? можуть бути взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, щоб утворити 5-6б-членне азотовмісне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить 1 або більшу кількість атомів азоту, кисню або сірки, і яке необов'язково може бути заміщене за допомогою 1 або більшої кількості груп Бе; у кожному випадку ВУ може бути однаковим або відрізнятися і незалежно означає галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклічне кільце, гетероциклілалкіл, алкіл-ОВ", алкіл-5А", алкіл- МАВ), алкіл-СОВ, -СМ, -СООВ, -СОМ(АЛА), -ОВ, -587, -ЖА7(А7) або -МА"СОНВ", кожний з яких необов'язково може бути заміщений за допомогою 1 або більшої кількості груп К8; у кожному випадку КУ може бути однаковим або відрізнятися і незалежно означає алкіл, циклоалкілалкіл або алкіл- ОВ"; у кожному випадку Б" і К7 можуть бути однаковим або відрізнятися і незалежно означають водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкеніл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероциклічне кільце, гетероциклілалкіл або гетероарилалкіл; у кожному випадку КЕ? незалежно означає нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, галоген, аміно, алкіл, алкокси, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкеніл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероциклічне кільце, гетероциклілалкіл або гетероарилалкіл; п означає ціле число від 1 до 4 і т означає ціле число від 0 до 4 за умови, що, коли К- і Б» взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-7-ч-ленне азотовмісне кільце, пт; або фармацевтичної композиції, яка містить таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, і б) одного або більшої кількості додаткових діючих засобів, вибраних з групи, яка містить: РІЗКО- селективний інгібітор (55-1101, ВТК інгібітор ібрутиніб, ІКК інгібітор ВАМ Сполука В і РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (ВОЕА-119)), або фармацевтичної композиції, яка містить таку комбінацію, для лікування або профілактики неходжкінської лімфоми (НХЛ), зокрема 1-ї лінії, 2-ї лінії, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної або агресивної неходжкінської лімфоми (НХЛ), особливо фолікулярної лімфоми (ФЛ), хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (/ЛМ3), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ) або периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ).

2. Застосування за п. 1, причому в зазначеній сполуці формули (І) К" означає гідрокси.

3. Застосування за п. 1, причому в зазначеній сполуці формули (І) К- і РЕ: взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-б--ленне азотовмісне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить 1 або більше атомів азоту, кисню або сірки і яке необов'язково може бути заміщене за допомогою 1 або більшої кількості груп КУ.

4. Застосування за п. 1, причому в зазначеній сполуці формули (І) Б? означає піридин, піридазин, піримідин, піразин, пірол, оксазол, тіазол, фуран або тіофен, необов'язково заміщений за допомогою 1, 2 або З груп КУ.

5. Застосування за п. 1, причому зазначена сполука формули (І) має формулу: ЩІ оо муль Ж г о М МН - о А То в о б. Застосування за п. 5, причому в зазначеній сполуці формули (І) В? означає піридин, піридазин, піримідин, піразин, пірол, оксазол, тіазол, фуран або тіофен, необов'язково заміщений за допомогою 1, 2 або З груп Ке.

7. Застосування за п. 1, де зазначена сполука формули (І) являє собою: М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|піримідин-5- карбоксамід; М-(8-13-К2А8,65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|Іпропокси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|(1,2- сіхіназолін-5-іл)нікотинамід; М-(8-13-К2А8,65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|Іпропокси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|(1,2- сіхіназолін-5-іл)-2,4-диметил-1,3-тіазол-5-карбоксамід; 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазої|1,2-с|хіназолін-5-іл|-1,3- тіазол-5-карбоксамід; 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|ізонікотинамід; 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазої|1,2-с|хіназолін-5-іл|-4- метил-1,3-тіазол-5-карбоксамід; 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазої|1,2-с|хіназолін-5-іл|-4- пропілпіримідин-5-карбоксамід; М-(8-(2-(4-етилморфолін-2-іл)етокси|-7-метокси-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5- іл)нікотинамід; М-(8-(2-(диметиламіно)етокси|-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл)іпіримідин-5- карбоксамід; М-(8-(3-(2-(гідроксиметил)морфолін-4-іл|Іпропокси)- 7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін- Б-іл)нікотинамід; М-(8-(3-(2-(гідроксиметил)морфолін-4-іл|Іпропокси)- 7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін- Б-іл)нікотинамід; М-18-(ІЗ-(диметиламіно)пропокси|-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазої|1,2-с|хіназолін-5-іл)інікотинамід 1- оксид; 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5- іл|Іпіримідин-5-карбоксамід; М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл|-6-(2-піролідин- 1-ілетил)нікотинамід; б-(циклопентиламіно)-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2- сіхіназолін-5-іл|нікотинамід; М-І8-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазої|1,2-с|хіназолін-5- іл|нікотинамід; М-Г7-метокси-8-І3-(З3-метилморфолін-4-іл)упропокси)|-2,3З-дигідроімідазої|1,2-с|хіназолін-5- іл)нікотинамід; М-(8-(3-(2-(гідроксиметил)морфолін-4-іл|Іпропокси)- 7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін- Б-іл)нікотинамід; М-(8-12-(4--циклобутилметил)морфолін-2-іл|етокси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін- Б-іл)нікотинамід;

М-(7-метокси-8-14-(2-метоксіетил)уморфолін-2-іл|метокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с)хіназолін-5- іл)нікотинамід; М-Г7-метокси-8-(4-метилморфолін-2-іл)метокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5- іл)нікотинамід; М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|піримідин-4-

геІі-М-(8-13-К2А8,65)-2,6-диметилморфолін-4-іл)упропокси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо|(1,2- сі|хіназолін-5-іл)піримідин-5-карбоксамід; геІі-М-(8-13-К2А8,65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|Іпропокси)-7-метокси-2,3-дигідроіїмідазо|1,2- сіхіназолін-5-іл)-б-метилнікотинамід; геІ-6-ацетамідо-М-(8-(3-К28,65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|Іпропокси)-7-метокси-2,3-

тіазол-5-карбоксамід; геІ-2-аміно-М-(8-13-(2А8,65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|пропокси)-7-метокси-2,3- дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл/упіримідин-5-карбоксамід; геІ-б-аміно-М-(8-13-(2А8,65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|пропокси)-7-метокси-2,3- дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)нікотинамід;

ілпіримідин-5-карбоксамід; М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл|-2-(4- метилпіперазин-1-іл)піримідин-5-карбоксамід; М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл|-2-морфолін-4- ілпіримідин-5-карбоксамід;

М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл|-б-піперазин-1- ілнікотинамід гідрохлорид; 6-(35)-3-амінопіролідин-1-іл|-М-І(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2- сіхіназолін-5-іл|нікотинамід гідрохлорид гідрат;

оксазол-4-карбоксамід; 2-(етиламіно)-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|- 1,3-тіазол-4-карбоксамід; М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл|піразин-2- карбоксамід;

60 М-(8-(2-аміноетокси)-7-метокси-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|нікотинамід;

(метиламіно)піримідин-5-карбоксамід;

тіазол-4-карбоксамід; б-метокси-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5- іл|нікотинамід; Б-метокси-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5- іл|нікотинамід;

геІ-б-аміно-М-(8-13-(2А8,65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|пропокси)-7-метокси-2,3- дигідроіїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл)нікотинамід; геІ-2-аміно-М-(8-13-(2А8,65)-2,6-диметилморфолін-4-іл|пропокси)-7-метокси-2,3- дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл/упіримідин-5-карбоксамід; 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо|1,2-с|хіназолін-5-

60 або їх фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер.

8. Застосування за п. 1, де зазначена сполука формули (І) являє собою 2-аміно-М-(7-метокси-8- (З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо(|1,2-с|хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5-карбоксамід.

9. Застосування за п. 1, де зазначена сполука формули (І) являє собою дигідрохлорид 2-аміно- М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|піримідин-5- карбоксаміду.

10. Застосування за будь-яким з пп. від 1 до 9, де зазначений додатковий діючий засіб являє собою РІЗКО-селективний інгібітор 55-1101.

11. Застосування за будь-яким з пп. від 1 до 9, де зазначений додатковий діючий засіб являє собою ВТК інгібітор ібрутиніб.

12. Застосування за п. 11, де зазначена сполука формули (І) являє собою 2-аміно-М-І|7-метокси- 8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|піримідин-5-карбоксамід і зазначений додатковий діючий засіб являє собою ВТК інгібітор ібрутиніб.

13. Застосування за п. 11, де зазначена сполука формули (І) являє собою дигідрохлорид 2- аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроіїмідазо|1,2-с|хіназолін-5- ілІпіримідин-5-карбоксаміду і зазначений додатковий діючий засіб являє собою ВТК інгібітор іорутиніб.

14. Застосування за будь-яким з пп. від 1 до 9, де зазначений додатковий діючий засіб являє собою ІКК інгібітор ВАУ Сполука В.

15. Застосування за будь-яким з пп. від 1 до 9, де зазначений додатковий діючий засіб являє собою РЕФАМЕТИНІБ (ВАМ 86-9766 (ВОЕА-119)). де Свная ТУ ль Стромальна ів) (22 Антиген и-6 МА сома є З ме Тк 4 вся а ВАБЕ схо 13 і у, (іє ска й ід схсв со А сема соте п-в ВАРЕВ да ДИ бе» і сл оде До вірв| 2 ФО ШнАЮ «ве соре 5 чу ; : з. і-й мех о сто Зк) -к г ХВТК і Фщ-ьо (су) ТЗОВ АКТУ ват бак | сигнальний шлях МЕКВ ств)

Фіг. 1

Активність СПОЛУКИ А у пацієнтів з НХЛ. дввкл 2128 У -2 Даний пяцієнт і хухххос ЕЗКраща відповідь РО Ддввкл 2131 родовою ше, ЄЯкКрата відповідь 50 давкл за ЕАкраща відповідь РЕ. Фолікулярна НХЛ У/Т 2130. 5 Фолікулярна НХЛ МЛ 2126 Б Фолікулярнанхл т 2122657 Фолікулярна НХЛ МТ 2110 Я Фолікулярнанхл т 21066555. о 100 200 300 400 500 600 700 Тривалість лікування (дні)

Фіг.2 Диференційна експресія РІЗК ізоформ, ВТК, й ІКК в клітинних лініях ДВВКЛ АВС- ДВВКЛ оСв-ДВВКЛ т-ї-ВШЖ2ВНИННВ2В-А-- т----яь г 1525 - 8 З 5 8 Б Б 5 - ки їх в 008 8 5 а чашок чо не ЖЕО РІЗК ріов ,еЧИИИИМИию чию езкопо Чон чаш «жо РІЗК ріто5 : ЧІВ МД чаю м Й меня гіч ВТК манна «ін в инннмь САОРН

Фіг. 3

Диференційний антипроліферативний профіль інгібітора рав-РІЗК СПОЛУКИ А, РІЗКо-селективного інгібітора С85-1101, ВТК інгібітора ібрутиніб, й ІКК інгібітора ВАУ сполуки В у клітинних ліпісхДВВКЛ «»1.0Х-05 (М): зов Сполука А

205.06 10606

Фіг. 4 Ефективність ій то СПОЛУКИ А та ібрутинібу в ТМО-8 ксенотрансплантантній моделі у СВ17 мишей з ВКІН (5СІЮ)

ТМр.8 ксенотранспланти у СВ17. мишей з ВКТН (БСІЮ) 2005 якою Лікарська основа 79- ВАУ Сра А 10 мг/кг 025, в.в. -- ВАУ Сра А 14 мг/кг 020), в.в. що 5о -те Ібрутиніб 12 мг/кг, ОЮ, п.о. (з ТОЇ дат ГБ) чани Ібрутиніб 20 мг/кг, 00, п.о. о я з» 0125 А (7 І Б -оо з, ил то Е ет тв, о я 75 5 о. й си й а 50 вався А. пани лий, а 2 ст стей в 25 Ї 0 14 18 22 28 30 Днів після інокуляції пухлини

Фіг. 5

Комбінаційний ефект інгібітора РІЗК СПОЛУКА А з інгібітор ВТК ібрутиніб або ІКК інгібітором ВАУ сполукою В в клітинних лініях ДВВКЛ НВ то Оосі4уз ОоСіщутз 50-43нНЬЯ4 5ОДНІ-Б 59-ОНІ.-8 воно Комбінація сі рта, му сАНОМ, 1 : мус Вей, БХНа, с срта,муваев со мудве, В Всі2 Бс2, НО се мус мус РІЗКІ ВАХ Ссра А» | Се - «55 ПИШИ Бан. В тот І.) ВЩ сСо1 рзквахста (а 1 ГІЇ 11 Дуже сильна синергія, Сильна синергія, Синергія, Адитивний Антагоніст. ефект, - сі: 0-03 Б СТ: 9.3-0.6 т СІ: 0.6-09 п ефект, я сг» 12 сі:0912 КІ: комбінаційний індекс; НД: недосижний при концентрації у 10 мкм двох сполук

Фіг. бА РІЗКІ: ВАУ Сполука А, ВТКІі: Ібрутиніб, ІККВі: ВАУ Сполука В, САІ1-101: С5-1101 2 Е а я З 1 З в ш З а БЖ ж З вх м хх жов - хх ЕЗ з з з 1 2 з вв З з З З 3 5 З 5 є а ва влив ЗЕ8255555552 а дк кВ в как м ХМ ща о сне нят й Дике вик ВН НИЙ ий ннсваниднин со МВЙ

Фіг. 68 х а щ-щ де ва а ггней в м м З в ж 5 з з зв'гз зв а ж з з 5 ж ж а в'я в в-ва ее З а8авзавивив ш Ж ш МЕ х В ш ш х ЕЕ ЕЗ . У. жи еагрикькій і їх нн - ро РІЗКі: ВАУ Сполука А, ВТКІ: Ібрутиніб, ІККРрі: ВАУ Сполука В, СА 4101: С8-1101

Фіг. 6С Ізоболограма ІСю

5.0Е-06 - - Бо 40Б-06 - сі: 0.07-0.23 к 1 -

3.0Е-06 щ - щ- - Шо 20Б-06 - 2 -

1.0Е-06 -

-

0.0Е00;

О.Б 00 50-08 1-02-07 15-07 20-07 2.БЕ-07 РІЗКі Сполука А(М) Ізоболограма ІС

5.0Б-06 ч шо «ово ьч сі: 007-023 х х т 3006 ч і ь 0-0 2.0Б-06 че Кк Ж ч х 1.0Е-06 Ь. й ч

0.0 ОО: -щеО-

О.0Е--00 3.0Е-07 6.0Е-07 90-07 1.02-06 РІЗКІ Сполука А (М)

Фіг. 60

ІЧ спектр сполуки А

1.0

З 0.8 ї о Я ом ї ог

В 0. 2 4000 3500 ооо 2500 2000 1500 100 500 Довжина хвилісм"

Фіг. 7 Раманівський спектр сполуки А

0.30

0.25-

Б 0.20 Е З Б 015 В я бло Кс й ! А я й

2 0.05 /

0.00 і З500 000 2500 2000 1500 1000 500 - Довжина хвилі єм" Фіг. 8 УФ/ВІЗ спектри сполуки А 0,8 о А вд ву ву 02 Ї у 9,0 у еп пня 200 З00 400 500 600 700 800 Довжина хвилі (нму Фіг. 9 ія к Га Я А Н Е / І постоли палити молатанто: гати: латаття пиття хитання запнініннтнях пиття патьльнй питати: «аттатетня заовентння зоплолатния певний 13 12 11 10 .9 8 7 6 5 4 З 2 4 част. на млю.

Фіг. 10 І о « ях г їх г 5 Б : шо в Е копати правах правники глини, пвх зол горлом, маннана знання жинввих залита лини Зимня «ванням менти: зни лини ж 170 180 150 140 130120 110 400 90 80 70 60 50 40 30 20 40 чсхвамлю.

Фіг. 11

СН -, СНЗ - позитивні сигнали, СНО -- сигнали негативні поманажяая паоозяліжКНЮюТнЯ ЩжМт В а ОО ЩА ПТИИЛІНВННИ ТОСОЛ ОТ Вот ВТО СОЯ вомвннм килим . 200 180 160 140 120 100 зо 60 49 20 О част. на мли, « З СН-сигнали ЕІ о В 5 -Ж-ИШУЄТТВ:ИШВЮЗШТЧЬТТТТТТТТТТТЬТЬЬЧСС"ТТТТТЬ::Й Й ИЙ? ТЗЙЩЖЙ828ЕОуУМЧЦОЧТТТЙ6 ; ( ОЙ(К(:(:(::22Й82(КШ((КЗ(З"З(КИ ( (« Ол ОТО. 7ЙИ827.И262:2.2.2ОЙЙ8В8И8ШЦОУЧЧТ8ЦЩ9?ЬТТІЦЗЬТТЦТТТТТТТТЬ а 200 180 160 120 120 100 80 50 40 20 о част. на млн, 1 дит ум п 13С-спектр ЯМР КЖЖЖКК08Ш8ШВНи:.ИЙИ6К Й: К2682Ц0ГфЧУТїТТЙ. З277ИИВ2З27-02И227И02 т ТТТИИЧИТ7ЙИЙИ2З778ИИ ТИЙ... ТКЙВЩ8ЄЗЦВЗШЦУЧ ВУЄ ЄЙШЦОТТЙШЦШЗШЇШТТНЦЇТНТТНТНТНТ 200 180 160 140 120 109 80 во 40 20 О част. на мли.

Фіг. 12 ВАТСН-МО-К3094-02А М (0.315) 4: Бсап ЕОЯ 193е6 100 т «- Ге за Е І-І о

5

А. Н РІ ! 481.2 х: 2817 ЗБ г ваш -йх тнетня пух 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500

Фіг. 13