JP2004002826A - 高分子イミダゾピリジン誘導体 - Google Patents
高分子イミダゾピリジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004002826A JP2004002826A JP2003115328A JP2003115328A JP2004002826A JP 2004002826 A JP2004002826 A JP 2004002826A JP 2003115328 A JP2003115328 A JP 2003115328A JP 2003115328 A JP2003115328 A JP 2003115328A JP 2004002826 A JP2004002826 A JP 2004002826A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- pyridin
- thiazol
- imidazo
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 title description 34
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 124
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 claims abstract 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 768
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 579
- -1 aspartoylbisglycine Chemical group 0.000 claims description 221
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 184
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 84
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 53
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 34
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 27
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 25
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 208000024875 Infantile dystonia-parkinsonism Diseases 0.000 claims description 18
- 208000001543 infantile parkinsonism-dystonia Diseases 0.000 claims description 18
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 16
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 15
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical group [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 3
- WXFIFTYQCGZRGR-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-methylhex-2-enamide Chemical compound CC(O)CC=C(C)C(N)=O WXFIFTYQCGZRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 4
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 535
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 438
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 321
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 298
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 291
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 80
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- OWTDDZMFRLUBQI-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OWTDDZMFRLUBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- PFXJBCYUIINVDK-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-3-yl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=S)C=N1 PFXJBCYUIINVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 40
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VVIUKYOXYSWCOF-UHFFFAOYSA-N (4-acetylphenyl)thiourea Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 VVIUKYOXYSWCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VXLFMCZPFIKKDZ-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 VXLFMCZPFIKKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002585 base Substances 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 27
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFMJROANUIRGBS-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(C#N)C=C1 LFMJROANUIRGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N isophorone Chemical compound CC1=CC(=O)CC(C)(C)C1 HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 17
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 17
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 17
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 15
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 13
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 13
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NMMIHXMBOZYNET-UHFFFAOYSA-N Methyl picolinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=N1 NMMIHXMBOZYNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 11
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 8
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 7
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 7
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 6
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 5
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019399 azodicarbonamide Nutrition 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- KCPZCBGTVXMSPQ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methylthiourea Chemical compound COC1=CC=C(CNC(N)=S)C=C1 KCPZCBGTVXMSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical class OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 3
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXXAUIXTYRHFNO-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=N1 HXXAUIXTYRHFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ONRNRVLJHFFBJG-UHFFFAOYSA-N 1,2-di(imidazol-1-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)C(=O)N1C=CN=C1 ONRNRVLJHFFBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,3-dioxadithiolan-5-one Chemical compound O=C1OSSO1 BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBQLVACGEMGVMI-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-yldiselanyl)pyridine Chemical compound C=1C=CC=NC=1[Se][Se]C1=CC=CC=N1 CBQLVACGEMGVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGPSGIQVMVMNKX-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloro-2H-benzotriazol-4-yl)oxy]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(C=C(C2=NNN=C21)OC(=O)C(=O)O)Cl QGPSGIQVMVMNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPWKHNDQICVPZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhex-1-en-3-yne Chemical compound CCC#CC(C)=C IXPWKHNDQICVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPIUUMROPXDNRH-UHFFFAOYSA-N 3647-74-3 Chemical compound C1C2C3C(=O)NC(=O)C3C1C=C2 GPIUUMROPXDNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNZLTPCWOLWBNJ-UHFFFAOYSA-M Br[Mg] Chemical compound Br[Mg] BNZLTPCWOLWBNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPUFLLAUYSECKG-UHFFFAOYSA-L ClC1=[N+](C=CC=C1)C.[I-].ClC1=[N+](C=CC=C1)C.[I-] Chemical compound ClC1=[N+](C=CC=C1)C.[I-].ClC1=[N+](C=CC=C1)C.[I-] HPUFLLAUYSECKG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 2
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010009504 Gly-Phe-Leu-Gly Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Chemical class 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKEVWYZZASPFEQ-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C1=[C-]N=NN1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C1=[C-]N=NN1 ZKEVWYZZASPFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N ac1mqpva Chemical compound CC12C(=O)OC(=O)C1(C)C1(C)C2(C)C(=O)OC1=O GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMAHFYGHUQSIEF-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) oxalate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O OMAHFYGHUQSIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- AFZSMODLJJCVPP-UHFFFAOYSA-N dibenzothiazol-2-yl disulfide Chemical compound C1=CC=C2SC(SSC=3SC4=CC=CC=C4N=3)=NC2=C1 AFZSMODLJJCVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical class ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003959 diselenides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJGHEUYKWKTKCH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(carbamothioylamino)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 ZJGHEUYKWKTKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 2
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- YGGWPDLYLUHWIQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=N1 YGGWPDLYLUHWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[4-(difluoromethoxy)-3-propan-2-yloxyphenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methyl]-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=COC(C=2C=C(OC(C)C)C(OC(F)F)=CC=2)=N1 VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=CN1C(=O)N(C)C1CCCCC1 DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920002187 poly[N-2-(hydroxypropyl) methacrylamide] polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Chemical class 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 2
- SOMUCQAYKYPNLC-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl pyridin-2-yloxycarbonyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=NC=1OC(=O)OC(=O)OC1=CC=CC=N1 SOMUCQAYKYPNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFOJQUGXHMGMOT-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CN=C1 CFOJQUGXHMGMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 2
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWPVZKPFIMFABN-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diiodide Chemical compound IS(I)(=O)=O TWPVZKPFIMFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKIDPTUGNXTOMU-UHFFFAOYSA-N thionyl iodide Chemical compound IS(I)=O RKIDPTUGNXTOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N (1r,3s,5r)-2-n-[1-carbamoyl-5-(cyanomethoxy)indol-3-yl]-3-n-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H]2C[C@H]2N1C(=O)NC1=CN(C2=CC=C(OCC#N)C=C21)C(=O)N)NCC1=CC=CC(Cl)=C1F SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N 0.000 description 1
- OVJUYOKLFOWYFO-UHFFFAOYSA-N (2,3,4-trifluorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(F)C(F)=C1F OVJUYOKLFOWYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBNWHMKEWXTNO-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=S)C(OC)=C1 ABBNWHMKEWXTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAGLPYRXTCQWHU-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC=C(NC(N)=S)C(C)=C1 KAGLPYRXTCQWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLGQKHQZDDTIFW-UHFFFAOYSA-N (2,5-dimethoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(NC(N)=S)=C1 ZLGQKHQZDDTIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQCMKQLHZQIUHB-UHFFFAOYSA-N (2,6-diethylphenyl)thiourea Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1NC(N)=S UQCMKQLHZQIUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNKJUONFPQYPC-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(S)=N ASNKJUONFPQYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUKKTCDYSIWKJ-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC=C1Cl YZUKKTCDYSIWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVZQQOFMQRNPF-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC=C1F WYVZQQOFMQRNPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPKUQBKZOAIUOC-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-5-methylphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1NC(N)=S IPKUQBKZOAIUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXCHZMHFZXNFIX-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(N)=S HXCHZMHFZXNFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CCNCITSJXCSXJY-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CCNCITSJXCSXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKQIIHXIOEFLH-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1OC VMKQIIHXIOEFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVVAZPFKTDKAAN-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1C SVVAZPFKTDKAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLICXJNABHUHFA-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC(NC(N)=S)=CC(OC)=C1 LLICXJNABHUHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOAYHDJRYDSPJZ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC(N)=S)=C1 XOAYHDJRYDSPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVJVZVPEMXLKOE-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 OVJVZVPEMXLKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSNWOXIGGJJJW-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-methylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1F RMSNWOXIGGJJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHJYKFUCQNISJA-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxyphenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC(O)=C1 BHJYKFUCQNISJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JODPVHLKQIOIIW-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(N)=S)=C1 JODPVHLKQIOIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEFWRUIYOXUGG-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(Cl)C=C1 XVEFWRUIYOXUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUOXMWHYKUBMNI-UHFFFAOYSA-N (4-cyclohexylphenyl)thiourea Chemical compound C1=CC(NC(=S)N)=CC=C1C1CCCCC1 NUOXMWHYKUBMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGLYTNIXHPCRCF-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxyphenyl)thiourea Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 QGLYTNIXHPCRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTABUDGUFJFVNZ-UHFFFAOYSA-N (4-ethylphenyl)thiourea Chemical compound CCC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 NTABUDGUFJFVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRWKXKNZRVALNZ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(F)C=C1 BRWKXKNZRVALNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QICKOOCQSYZYQB-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(O)C=C1 QICKOOCQSYZYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALLBLAKJCNRLLS-UHFFFAOYSA-N (4-methylpyridin-2-yl)thiourea Chemical compound CC1=CC=NC(NC(N)=S)=C1 ALLBLAKJCNRLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLYAANPIHFKKMQ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BLYAANPIHFKKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZWMEWZRURHTK-UHFFFAOYSA-N (4-phenoxyphenyl)thiourea Chemical compound C1=CC(NC(=S)N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SSZWMEWZRURHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFOHIBCWZCPLRB-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-yloxyphenyl)thiourea Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 NFOHIBCWZCPLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYJQJTWSGAJMDV-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)thiourea Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 HYJQJTWSGAJMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCWKBXNBOGLFHK-UHFFFAOYSA-N (4-propylphenyl)thiourea Chemical compound CCCC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 CCWKBXNBOGLFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDQMIFDISMKPDE-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)thiourea Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 CDQMIFDISMKPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEGKERUDVFDIST-UHFFFAOYSA-N (5-chloropyridin-2-yl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(Cl)C=N1 WEGKERUDVFDIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYNPFWKKUCREI-UHFFFAOYSA-N (5-methylpyridin-2-yl)thiourea Chemical compound CC1=CC=C(NC(N)=S)N=C1 GEYNPFWKKUCREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNRFXLAUHMUSH-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(Cl)N=C1 KQNRFXLAUHMUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxy-2-methylpropane Chemical compound CC(C)COC=C OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVGRCEFMXPHEBL-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxypropane Chemical compound CCCOC=C OVGRCEFMXPHEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOCDJQSAMZARGX-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C=CN1C(=O)CCC1=O VOCDJQSAMZARGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical class CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZKLZKLNKQFGB-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CC1 DIZKLZKLNKQFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CCOCC1 XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RESPXSHDJQUNTN-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CCCCC1 RESPXSHDJQUNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPAQAXAZQUXBG-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CCCC1 WLPAQAXAZQUXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CS(Cl)(=O)=O CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical class CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUYKYNVSJTWEH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(CC(Cl)=O)=C1 UZUYKYNVSJTWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl prop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C=C DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000536 2-Acrylamido-2-methylpropane sulfonic acid Polymers 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHZPRMZZQOIPDS-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-2-[(1-oxo-2-propenyl)amino]-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(C)(C)NC(=O)C=C XHZPRMZZQOIPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGYJSURPYAAOMM-UHFFFAOYSA-N 2-ethenoxy-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)OC=C PGYJSURPYAAOMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNUGVECARVKIPH-UHFFFAOYSA-N 2-ethenoxypropane Chemical compound CC(C)OC=C GNUGVECARVKIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000003890 2-phenylbutyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AGBXYHCHUYARJY-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 AGBXYHCHUYARJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTYTFSSTWXZFU-UHFFFAOYSA-N 3-chloroprop-1-enylbenzene Chemical compound ClCC=CC1=CC=CC=C1 IWTYTFSSTWXZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCADUMPFNVBRTN-UHFFFAOYSA-N 4-(carbamothioylamino)-N-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)c1ccc(NC(N)=S)cc1 FCADUMPFNVBRTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTYKBSFGAWPGRS-UHFFFAOYSA-N 4-(carbamothioylamino)benzamide Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 XTYKBSFGAWPGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGCTFHTBKBITO-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 KMGCTFHTBKBITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OIYTYGOUZOARSH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methylidene-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)CC(=C)C(O)=O OIYTYGOUZOARSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYMTOQDNGGXRS-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2H-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical compound C(=C)C1C(N=[C-]O1)=O YEYMTOQDNGGXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVLAWQAYTDXWRJ-UHFFFAOYSA-N 5-prop-2-enyl-2H-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical compound C(=C)CC1C(N=[C-]O1)=O NVLAWQAYTDXWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIVQQUNOTICCSA-UHFFFAOYSA-N ANTU Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=S)N)=CC=CC2=C1 PIVQQUNOTICCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 108010009924 Aconitate hydratase Proteins 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- KZUWXCHRVOHSIY-VIFPVBQESA-N CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](CN)C(=O)OCCCCC(=O)O Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](CN)C(=O)OCCCCC(=O)O KZUWXCHRVOHSIY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 229920013660 Cellon Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FOSCDBCOYQJHPN-UHFFFAOYSA-M Cl[Mg] Chemical compound Cl[Mg] FOSCDBCOYQJHPN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 102100039868 Cytoplasmic aconitate hydratase Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002491 Diethylaminoethyl-dextran Polymers 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- CNCOEDDPFOAUMB-UHFFFAOYSA-N N-Methylolacrylamide Chemical compound OCNC(=O)C=C CNCOEDDPFOAUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N N-ethylthiourea Chemical compound CCNC(N)=S GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N N-phenylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC=C1 FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010025915 Nitrite Reductases Proteins 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001208007 Procas Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 108090001027 Troponin Proteins 0.000 description 1
- 102000004903 Troponin Human genes 0.000 description 1
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- CWRWOECVPKDZIC-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CWRWOECVPKDZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKRUQAYFMKZMPJ-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WKRUQAYFMKZMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019077 beta-Amylase Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229920005605 branched copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical group [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012986 chain transfer agent Substances 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N enbucrilate Chemical compound CCCCOC(=O)C(=C)C#N JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010048 enbucrilate Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBJXOREULPLGL-UHFFFAOYSA-N ethyl cyanoacrylate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C#N FGBJXOREULPLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053009 ethyl cyanoacrylate Drugs 0.000 description 1
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- QRWOVIRDHQJFDB-UHFFFAOYSA-N isobutyl cyanoacrylate Chemical compound CC(C)COC(=O)C(=C)C#N QRWOVIRDHQJFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical group [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088644 n,n-dimethylacrylamide Drugs 0.000 description 1
- YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=C YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMNKZBIFPJNNIO-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-4-oxopentan-2-yl)prop-2-enamide Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)NC(=O)C=C OMNKZBIFPJNNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZUDNCUTQJSKJU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(carbamothioylamino)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 WZUDNCUTQJSKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNLUGRYDUHRLOF-UHFFFAOYSA-N n-ethenyl-n-methylacetamide Chemical compound C=CN(C)C(C)=O PNLUGRYDUHRLOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQAKESSLMFZVMC-UHFFFAOYSA-N n-ethenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC=C RQAKESSLMFZVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXSMRAEXCEDJD-UHFFFAOYSA-N n-ethenylformamide Chemical compound C=CNC=O ZQXSMRAEXCEDJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- NTQYXUJLILNTFH-UHFFFAOYSA-N nonanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCC(Cl)=O NTQYXUJLILNTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMAXQOXGAWNDO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1,2-triol Chemical compound CC(O)C(O)O CZMAXQOXGAWNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulphonic acid Chemical compound CC(C)S(O)(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- ZTYMNUBYYQNBFP-UHFFFAOYSA-N propyl 2-cyanoprop-2-enoate Chemical compound CCCOC(=O)C(=C)C#N ZTYMNUBYYQNBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SLUHLANJIVXTRQ-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC=N1 SLUHLANJIVXTRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical group [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- QOZPAYSTKGZHHF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyanoprop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(=C)C#N QOZPAYSTKGZHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Abstract
【課題】優れた細胞毒性及び腫瘍組織送達性を有する、高分子イミダゾピリジン誘導体を提供することを目的とする。
【解決手段】POLYMER−LINKER−IPD
[POLYMER=ビニル系高分子等:LINKER=アミノ酸等:IPD=イミダゾピリジン誘導体]
【選択図】なし。
【解決手段】POLYMER−LINKER−IPD
[POLYMER=ビニル系高分子等:LINKER=アミノ酸等:IPD=イミダゾピリジン誘導体]
【選択図】なし。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた細胞毒性及び腫瘍細胞到達性を有する新規な高分子イミダゾピリジン誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】
薬物の体内動態を制御することを目的として、ビニル系合成高分子、ポリペプチド、タンパクや多糖類などの天然高分子、天然高分子を化学的に改変した高分子など、種々の水溶性高分子が利用される(例えば、非特許文献1参照。)。
【0003】
これらの高分子は、薬物分子を化学結合する担体として利用される。高分子に結合した薬物分子は、薬物分子単独で投与された場合とは異なる体内動態を有する。その結果、生体内での薬物の滞留性を高めたり、腫瘍組織などの病態組織への薬物の集積や滞留性を高めることが可能となる。また、生体内に滞留する高分子−薬物複合体からの薬物分子の放出パターンにより、高分子から遊離した薬物の血中濃度あるいは組織中濃度を持続させたり、血中の遊離薬物濃度に対する局所における遊離薬物濃度を相対的に高めることが可能である。結果として、薬効を増強したり、副作用を軽減することが可能である。このような、高分子を使用した薬物送達システムは、特に高分子性薬物送達システムと呼ばれる。
【0004】
一般的に、高分子性薬物送達システムは、薬物分子、すなわち薬効を有することが公知である化合物を対象とし、該化合物の薬効増強および/または副作用軽減を目的として実施されてきた。しかし、化合物に高分子を結合させた場合に所望の効果が得られるかどうかについては、予測が不可能な場合が多い。
【0005】
【非特許文献1】
Adv. Polym. Sci. 122、55−123(1995)
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、優れた腫瘍細胞到達性を有する誘導体の合成とその薬理活性について永年に亘り鋭意研究を行った結果、強い細胞毒性を有する新規なイミダゾピリジン誘導体を高分子に結合させることにより、優れた腫瘍細胞到達性を有することを見出し、本発明を完成した。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
(1)一般式
POLYMER−LINKER−IPD
で表される高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
[式中、POLYMERは、下記A群から選択される高分子置換基を表し、LINKERは下記B群から選択されるリンカーを表し、IPDは、下記C群から選択されるイミダゾピリジン誘導体を表す。尚、POLYMERには、1又は2個以上の(LINKER−IPD)単位が結合していても良く、LINKERには1又は2個のIPDが結合していても良い、
A群:(a)ビニル系合成高分子、(b)合成ポリペプチド、(c)合成ポリエステル、(d)ポリエーテル(e)天然高分子、(f)改変天然高分子、又は、(g)(a)乃至(f)の群から選択される高分子を構成単位とするブロック共重合体もしくはグラフト共重合体、
B群:(h)アミノ酸、(i)ペプチド、又は、(j)単結合、
C群:一般式
【0008】
【化2】
【0009】
(式中、R1は、同一又は異なって、式R9−X2−基(式中、R9は、水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、下記α群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、カルバモイル基を示し、X2は、単結合、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)を示し、
R2は、水素原子を示し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、同一又は異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、式R10−X3基(式中、R10は、水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、下記α群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X3は、単結合、酸素原子(−O−)、硫黄原子(−S−)、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、カルボニルオキシ基(−C(=O)O−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)、又は、式R11R12N−基(式中、R11及びR12は、同一又は異なって、式R13−X4基(式中、R13は、水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、下記α群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X4は、単結合、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)を示す。)を示すか、R3、R4、R7及びR8は同意義であって、R5及びR6とそれぞれが結合する炭素と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を示すか、R3、R4、R5及びR8は同意義であって、R6及びR7とそれぞれが結合する炭素と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を示すか、あるいは、R3、R4、R5及びR6は同意義であって、R7及びR8とそれぞれが結合する炭素と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
【0010】
X1は、酸素原子、硫黄原子、又は、式NH基を示す。但し、R1、R2、R3、R5、R6、R7及びR8が水素原子であり、R4がメチル基であり、X1が硫黄原子であるものを除く。)で表わされる化合物。
【0011】
α群:ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソジオキソレニルメチル基、式R14−X5基(式中、R14は、水素原子、アミノ基、炭素数1乃至20個のアルキル基、下記γ群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至20個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記δ群から選択される置換基で1乃至3置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X5は、単結合、酸素原子(−O−)、硫黄原子(−S−)、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、カルボニルオキシ基(−C(=O)O−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)、及び、式R16R17N−基(式中、R16及びR17は、同一又は異なって、式R18−X6基(式中、R18は、水素原子、炭素数1乃至20個のアルキル基、下記γ群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至20個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X6は、単結合、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)を示すか、あるいは、R16とR17は結合する窒素原子と一緒になって、複素環基又は下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基を示す。但し、式R14−X5は、炭素数1乃至6個のアルキル基を示さない。)。
【0012】
β群:ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、式R18−X7基(式中、R18は、水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、下記γ群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X7は、単結合、酸素原子(−O−)、硫黄原子(−S−)、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、カルボニルオキシ基(−C(=O)O−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)、及び、式R19R20N−基(式中、R19及びR20は、同一又は異なって、式R21−X8基(式中、R21は、水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、下記γ群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X8は、単結合、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)を示す。)。
【0013】
γ群:炭素数1乃至6個のアルキル基、水酸基で置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、炭素数1乃至6個のアルキル基で置換されたモノ又はジアルキルアミノ基、複素環基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、CH3O(CH2CH2O)n基(式中、nは1乃至6の整数である)、及び、ハロゲン原子。
【0014】
δ群:炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、及び、1又は2個の炭素数1乃至6個のアルキル基若しくは炭素数1乃至6個のアルキルカルボニル基で置換されたアミノ基、炭素数1乃至6個のアルキルカルボニル基で置換された炭素数1乃至6個のアルキル基。)]、
(2) (1)において、POLYMERがポリ[N−(2−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)][メタクリル酸]であることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(3) (1)において、POLYMERがメチル−ポリエチレングリコール−オキシ−カルボン酸、メチル−ポリエチレングリコール−オキシ−エチルカルボン酸、メチル−ポリエチレングリコール−オキシ−プロピルカルボン酸、カルボキシ−ポリエチレングリコール−オキシ−カルボン酸、カルボキシエチル−ポリエチレングリコール−オキシ−エチルカルボン酸又はカルボキシプロピル−ポリエチレングリコール−オキシ−プロピルカルボン酸であることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(4) (1)において、POLYMERがポリ[α−アスパラギン酸]又はポリ[α−グルタミン酸]であることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(5) (1)において、LINKERが単結合であることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(6) (1)において、LINKERがグリシンであることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(7) (1)において、LINKERがグリシルグリシンであることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(8) (1)において、LINKERがグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルグリシンであることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(9) (1)において、LINKERがアスパルトイルビスグリシンであることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(10) (1)において、LINKERがグルタモイルビスグリシンであることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(11) (1)において、IPDが次の群から選ばれる化合物であることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
群:[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、1−[4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、(4−メトキシ−フェニル)−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、1−[4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、N−メチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール、[4−(イソプロピルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、p−トリル−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン又は[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
(12) (1)において、IPDが、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン又は(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミンから選ばれる化合物であることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
に関する。
【0015】
上記(a)のビニル系合成高分子とは、次の構成単位の群から選ばれる、少なくとも一つの構成単位から構成される高分子等を意味する。
【0016】
ビニルアルコール、メチルビニルエーテル、ビニルピロリドン、ビニルオキサゾリドン、ビニルメチルオキサゾリドン、2−ビニルピリジン、4−ビニルピリジン、N−ビニルサクシンイミド、N−ビニルホルムアミド、N−ビニル−N−メチルホルムアミド、N−ビニルアセトアミド、N−ビニル−N−メチルアセトアミド、2−ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、N,N−ジメチルアクリルアミド、N−イソプロピルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、メチロールアクリルアミド、アクリロイルモルホリン、アクリロイルピロリジン、アクリロイルピペリジン、スチレン、クロロメチルスチレン、ブロモメチルスチレン、酢酸ビニル、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、メチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、n−プロピルシアノアクリレート、iso−プロピルシアノアクリレート、n−ブチルシアノアクリレート、iso−ブチルシアノアクリレート、tert−ブチルシアノアクリレート、グリシジルメタクリレート、エチルビニルエーテル、n−プロピルビニルエーテル、iso−プロピルビニルエーテルn−ブチルビニルエーテル、iso−ブチルビニルエーテル、tert−ブチルビニルエーテル、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、イタコン酸モノメチルエステル、クロトン酸、ケイ皮酸、スチレンスルホン酸、アクリル酸、メタクリル酸、2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸、ビニルアミン、N、N−ジメチルアミノエチルアクリレート、N、N−ジメチルアミノエチルメタクリレート、N、N−ジエチルアミノエチルアクリレート、N、N−ジエチルアミノエチルアクリレート又はアリルアミン。
【0017】
これらのうち好適には、ビニルアルコールおよび/またはN−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドを構成単位とする高分子を挙げることができる。
【0018】
これらのうちさらに好適には、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドを構成単位とする高分子を挙げることができる。
【0019】
上記(b)の合成ポリペプチドとは、次の構成単位の群から選ばれる、少なくとも一つの構成単位から構成される高分子等を意味する。
【0020】
アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、バリン、セリン、スレオニン又はチロシン。
【0021】
これらのうち好適には、アスパラギン酸および/またはグルタミン酸を構成単位とする高分子を挙げることができる。
【0022】
上記(c)の合成ポリエステルとは、次の構成単位の群から選ばれる、少なくとも一つの構成単位から構成される高分子等を意味する。
【0023】
グリコール酸、乳酸、リンゴ酸又はタルトロン酸。
【0024】
上記(d)のポリエーテルとは、次の構成単位の群から選ばれる、少なくとも一つの構成単位から構成される高分子等を意味する。
【0025】
メチレングリコール、エチレングリコール、n−プロピレングリコール、iso−プロピレングリコール又はヒドロキシプロピレングリコール。
【0026】
これらのうち好適には、エチレングリコールを構成単位とする高分子を挙げることができる。
【0027】
上記(e)の天然高分子とは、次の(e1)乃至(e3)の群から選択される高分子等を意味する。
【0028】
(e1)デキストラン、ペクチン、プルラン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、アルギン酸、ペクチン酸又はキトサン等の多糖類。
【0029】
(e2)アグルチニン、アコニターゼ、亜硝酸レダクターゼ、アスパラギナーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アデノシンデミナーゼ、α−アミラーゼ、β−アミラーゼ、アルブミン、インスリン、エラスチンa、カルシトニン、グルカゴン、コンカナバリンA、トランスフェリン、トロポニン、ヘモグロビン、ラクトフェリン、リゾチーム、免疫グロブリンG又はペプシン等のタンパク。
【0030】
(e3)DNA、RNA又はオリゴヌクレオチド等の核酸。
【0031】
上記(f)の改質天然高分子とは、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデキストラン、デキストラン硫酸、アルカリ処理ゼラチン、酸処理ゼラチン又はジエチルアミノエチルデキストランの群から選択される高分子等を意味する。
【0032】
これらのうち好適には、カルボキシメチルデキストランを挙げることができる。
【0033】
上記(g)における、ブロック共重合体とは、同じ基本単位が2個以上連続して共有結合してできた構造が、さらに2種以上共有結合した共重合体を意味し、グラフト共重合体とは、主鎖を構成する高分子に該高分子とは異なる側鎖を構成する高分子が共有結合した分枝状の共重合体を意味する。
【0034】
上記の高分子の末端には、高分子の性質著しい変化をもたらさない範囲において、上記の構成単位に由来しない原子団を有していてもよい。例えば、ビニル系合成高分子の製造時に使用される重合開始剤である過硫酸カリウムやN、N’−アゾビスイソブチロニトリルに由来する原子団が製造された高分子の末端に結合していたり、又は重合停止反応の一つである連鎖移動反応により生ずる原子団が高分子の末端に結合していてもよく、あるいはモノメトキシポリエチレングリコールにおけるメトキシ基のように、高分子の末端の反応性を消失(あるいは変化)させるために結合される原子団を有していてもよい。
【0035】
同様に、LINKERまたはIPDへの結合を可能とする、高分子の構成単位とは異なる官能基が高分子に付与されていてもよい。この目的に該当する官能基としては、例えば、LINKERまたはIPDのアミノ基と脱水縮合的に結合可能なカルボキシル基を挙げることができる。カルボキシル基を付与された高分子としては、片末端まるいは両末端にカルボキシル基を有するポリエチレングリコール(例えば、メチル−ポリエチレングリコール−オキシ−カルボン酸、メチル−ポリエチレングリコール−オキシ−エチルカルボン酸、メチル−ポリエチレングリコール−オキシ−プロピルカルボン酸、カルボキシ−ポリエチレングリコール−オキシ−カルボン酸、カルボキシエチル−ポリエチレングリコール−オキシ−エチルカルボン酸、カルボキシプロピル−ポリエチレングリコール−オキシ−プロピルカルボン酸)や、全構成単位数に対して0.1乃至10モル%のメタクリル酸構成単位を含むポリ[N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド][メタクリル酸]等の高分子を挙げることができる。
【0036】
本発明の構成成分の水溶性高分子とは、室温で1mlの水に1mg以上溶ける高分子のことであり、直鎖状でも分岐状でもよい。また、分岐状水溶性高分子である場合の分岐点には、上記の構成単位に由来しない原子団を有していてもよい。これらの原子団としては、例えば、ジグリセロール(CH2OHCHOHCH2)2OまたはペンタエリスリトールC(CH2OH)4の4個の水酸基それぞれにポリエチレングリコールが結合した、ポリエチレングリコール4−ジグリセロールまたはポリエチレングリコール4−ペンタエリスリトール、あるいはヘキサグリセロールHO(CH2CHOHCH2O)6Hの8個の水酸基それぞれにポリエチレングリコールが結合した、ポリエチレングリコール8−ヘキサグリセロールを例として挙げることができる。
【0037】
ここで、高分子とは、分子量が概ね1000以上5000000未満の化合物を意味し、好適には分子量が概ね10000以上500000未満の化合物を意味する。
【0038】
高分子の分子量は、該高分子と同一の構成単位からなり、種々の既知分子量を有する一連の標準試料を使用して、ゲルろ過クロマトグラフィーあるいは粘度法により測定することができる。あるいは、該高分子と同一の構成単位からなり、種々の既知分子量を有する一連の標準試料が入手困難な場合には、該高分子とは異なる構造単位からなり、種々の既知分子量を有する一連の標準試料を使用して、上記の方法により、分子量を求めることができる。この場合に求められた測定試料の分子量は、使用した標準試料の種類とともに表示される。
【0039】
上記(h)のアミノ酸としては、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、バリン、セリン、スレオニン、チロシン又はH2N−(CH2)n−COOH[nは、2乃至13の整数を表す。]が挙げられる.。
【0040】
これらのうち好適には、グリシン、アスパラギン酸又はグルタミン酸を挙げることができる。
【0041】
上記(i)のペプチドとしては、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、バリン、セリン、スレオニン又はチロシンの1種又は2種以上がペプチド結合により2乃至6連結したペプチドが挙げられる.。
【0042】
これらのうち好適には、グリシルグリシン、グリシルフェニルアラニルロイシルグリシン、アスパルトイルビスグリシン又はグルタモイルビスグリシンから選ばれるペプチドを挙げることができる。
【0043】
上記(h)のアミノ酸、又は、(b)の合成ペプチド及び(I)のペプチドを構成するアミノ酸には、DL体、D体又はL体が存在するものがあるが、そのいずれでもよい。
【0044】
本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体の構成成分であるイミダゾピリジン誘導体(IPD)において、
前記R9等の「炭素数1乃至20個のアルキル基」又は「炭素数1乃至6個のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカニル、ウンデカニル、ドデカニル、トリデカニル、テトラデカニル、ペンタデカニル、ヘキサデカニル、ヘプタデカニル、オクタデカニル、ノナデカニル、アイコサニル等が挙げられ、「炭素数1乃至6個のアルキル基」として好適には、炭素数1乃至4個のものであり、さらに好適には、メチル又はエチル基であり、最も好適には、メチル基である。
【0045】
前記R9等の「3乃至8員のシクロアルキル基」としては、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基等が挙げられ、好適には、シクロプロピル又はシクロブチル基である。
【0046】
前記R9等の「炭素数6乃至14個のアリール基」としては、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニル、アントラセニル等が挙げられ、好適には、フェニル基である。
【0047】
前記R9等の「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は/及び窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員複素環基であり、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができ、また、上記「5乃至7員複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニルのような基を挙げることができ、
前記「複素環基」のうち、好適には、ピリジル基(特に、ピリジン−3−イル基)である。
【0048】
前記R9等の「炭素数7乃至15個のアラルキル基」としては、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、1−フェネチル、2−フェネチル、1−ナフチルエチル、2−ナフチルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル、1−ナフチルプロピル、2−ナフチルプロピル、3−ナフチルプロピル、1−フェニルブチル、2−フェニルブチル、3−フェニルブチル、4−フェニルブチル、1−ナフチルブチル、2−ナフチルブチル、3−ナフチルブチル、4−ナフチルブチル、1−フェニルペンチル、2−フェニルペンチル、3−フェニルペンチル、4−フェニルペンチル、5−フェニルペンチル、1−ナフチルペンチル、2−ナフチルペンチル、3−ナフチルペンチル、4−ナフチルペンチル、5−ナフチルペンチル、1−フェニルヘキシル、2−フェニルヘキシル、3−フェニルヘキシル、4−フェニルヘキシル、5−フェニルヘキシル、6−フェニルヘキシル、1−ナフチルヘキシル、2−ナフチルヘキシル、3−ナフチルヘキシル、4−ナフチルヘキシル、5−ナフチルヘキシル、6−ナフチルヘキシル等が挙げられ、好適には、ベンジル又はフェネチル基であり、さらに好適には、ベンジル基である。
【0049】
前記R9等の「炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基」としては、例えば、スチリル、2−ナフチルビニル基等が挙げられ、好適には、スチリル基である。
【0050】
前記R3等の「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好適には、フッ素又は塩素原子であり、さらに好適には、フッ素原子である。
【0051】
前記α群の「オキソジオキソレニルメチル基」としては、例えば、(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、[5−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、[5−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、[5−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、[5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、(2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−エチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−プロピル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−イソプロピル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−ブチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基等が挙げられ、好適には、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基である。
【0052】
R5及びR6とそれぞれが結合する炭素と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を示すか、R6及びR7とそれぞれが結合する炭素と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を示すか、あるいは、R7及びR8とそれぞれが結合する炭素と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を示す場合における置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、式R10−X3基(式中、R10は、水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、下記α群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X3は、単結合、酸素原子(−O−)、硫黄原子(−S−)、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、カルボニルオキシ基(−C(=O)O−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)、又は、式R11R12N−基(式中、R11及びR12は、同一又は異なって、式R13−X4基(式中、R13は、水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、下記α群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X4は、単結合、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)を示す。)であり、好適には、水素原子である。
【0053】
δ群等の炭素数1乃至6個のアルキル基で置換されたモノアルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、s−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、2−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、1−エチルプロピルアミノ、n−ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、4−メチルペンチルアミノ、3−メチルペンチルアミノ、2−メチルペンチルアミノ、1−メチルペンチルアミノ、3,3−ジメチルブチルアミノ、2,2−ジメチルブチルアミノ、1,1−ジメチルブチルアミノ、1,2−ジメチルブチルアミノ、1,3−ジメチルブチルアミノ、2,3−ジメチルブチルアミノ、2−エチルブチルアミノ等が挙げられ、好適には、メチルアミノ基である。
【0054】
δ群等の炭素数1乃至6個のアルキル基で置換されたジアルキルアミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ(s−ブチル)アミノ、ジ(tert−ブチル)アミノ、ジペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジ(2−メチルブチル)アミノ、ジネオペンチルアミノ、ジ(1−エチルプロピル)アミノ、ジヘキシルアミノ、ジイソヘキシルアミノ、ジ(4−メチルペンチル)アミノ、ジ(3−メチルペンチル)アミノ、ジ(2−メチルペンチル)アミノ、ジ(1−メチルペンチル)アミノ、ジ(3,3−ジメチルブチル)アミノ、ジ(2,2−ジメチルブチル)アミノ、ジ(1,1−ジメチルブチル)アミノ、ジ(1,2−ジメチルブチル)アミノ、ジ(1,3−ジメチルブチル)アミノ、ジ(2,3−ジメチルブチル)アミノ、ジ(2−エチルブチル)アミノ等が挙げられ、好適には、ジメチルアミノ基である。
【0055】
本発明のイミダゾピリジン誘導体(IPD)のうち、好適なものとしては、
(1)R1が、無置換のフェニル基、無置換のピリジル基、あるいは、炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルキル−オキシ基、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルキル−カルボニル基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノカルボニル基、炭素数1乃至6個のアルキル基で1乃至2置換されたアミノカルボニル基、炭素数1乃至6個のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数1乃至6個のアルキル−オキシカルボニル基又は水酸基で1乃至3置換された炭素数1乃至4個のアルキル基で1置換された、フェニル基又はピリジル基であり、
(2)R1が炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルキル−オキシ基、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルキル−カルボニル基、ハロゲン原子又は炭素数1乃至6個のアルキル基で1置換されたアミノカルボニル基で1置換された、フェニル基又はピリジル基である化合物、
(3)R1がメチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、メチルカルボニル基、ハロゲン原子又はメチルアミノカルボニル基で1置換された、フェニル基又はピリジル基である化合物、
(4)R3が水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基又は炭素数6乃至14個のアリール基である化合物、
(5)R3が水素原子又は炭素数1乃至4個のアルキル基である化合物、
(6)R3が水素原子又はメチル基である化合物、
(7)R4が炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルコキシ基で置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、アミノカルボニル基、炭素数1乃至6個のアルキル基で1置換されたアミノカルボニル基、炭素数1乃至6個のアルキル基で2置換されたアミノカルボニル基又はカルボキシル基である化合物、
(8)R4がメチル基、エチル基、プロピル基、1−メチルエチル基、1−メチル−シクロプロピル基、シクロブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基又はカルボキシル基である化合物、
(9)R4が炭素数1乃至4個のアルキル基、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至4個のアルキル基又はアミノカルボニル基である化合物、
(10)R4がメチル基、1−メチルエチル基、トリフルオロメチル基又はアミノカルボニル基である化合物、
(10−2)R4がメチル基、又は、トリフルオロメチル基である化合物、
(11−1)R5が水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルキルオキシ基、水酸基、アミノ基、又は、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル−カルボニルアミノ基である化合物、
(11−2)R5が炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルキルオキシ基、水酸基、アミノ基、又は、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル−カルボニルアミノ基である化合物、
(12−1)R5が水素原子、炭素数1乃至4個のアルキル基、炭素数1乃至4個のアルキルオキシ基、水酸基、アミノ基、又は、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至4個のアルキル−カルボニルアミノ基である化合物、
(12−2)R5が炭素数1乃至4個のアルキル基、炭素数1乃至4個のアルキルオキシ基、水酸基、アミノ基、又は、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至4個のアルキル−カルボニルアミノ基である化合物、
(13−1)R5が水素原子、メチル基、メトキシ基、水酸基、アミノ基又はトリフルオロメチルカルボニルアミノ基である化合物、
(13−2)R5がメチル基、メトキシ基、水酸基、アミノ基又はトリフルオロメチルカルボニルアミノ基である化合物、
(14−1)R5が水素原子、メチル基、メトキシ基、水酸基又はアミノ基である化合物、
(14−2)R5が水素原子、メチル基、メトキシ基、水酸基又はアミノ基である化合物、
(15−1)R6が水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基又はハロゲン原子である化合物、
(15−2)R6が炭素数1乃至6個のアルキル基又はハロゲン原子である化合物、
(16−1)R6が水素原子、メチル基又は臭素原子である化合物、
(16−2)R6がメチル基又は臭素原子である化合物、
(17−1)R6が水素原子又はメチル基である化合物、
(17−2)R6がメチル基である化合物、
(18)R6が水素原子である化合物、
(19−1)R7が水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基又はアミノ基である化合物、
(19−2)R7が炭素数1乃至6個のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基又はアミノ基である化合物、
(20−1)R7が水素原子、メチル基、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基又はアミノ基である化合物、
(20−2)R7がメチル基、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基又はアミノ基である化合物、
(21−1)R7が水素原子、メチル基又は塩素原子である化合物、
(21−2)R7がメチル基又は塩素原子である化合物、
(22−1)R8が水素原子又は炭素数1乃至6個のアルキル基である化合物、(22−2)R8が炭素数1乃至6個のアルキル基である化合物、
(23−1)R8が水素原子又はメチル基である化合物、
(23−2)R8がメチル基である化合物、
(24)R8が水素原子である化合物、
(25)X1が酸素原子又は硫黄原子である化合物、
(26)X1が硫黄原子である化合物、
が挙げられる。
【0056】
また、R1を上記(1)乃至(3)から選択し、R3を上記(4)乃至(6)から選択し、R4を上記(7)乃至(10)から選択し、R5を上記(11)乃至(14)から選択し、R6を上記(15)乃至(18)から選択し、R7を上記(19)乃至(21)から選択し、R8を上記(22)乃至(24)から選択し、X1を上記(25)乃至(26)から選択して、任意に選択して組み合わせたものも好適であり、例えば、(1)、(4)、(7)、(11)、(15)、(19)、(22)及び(25)の組合せ、(2)、(5)、(8)、(12)、(16)、(20)、(23)及び(25)の組合せ、(3)、(6)、(10)、(13)、(17)、(21)、(24)及び(26)の組合せ等が好適である。
【0057】
本発明の化合物の部分構造式が、一般式
【0058】
【化3】
【0059】
で表される場合の好適な化合物は、
(27)R22が水素原子である化合物、
(28)R23が水素原子である化合物、
(29)R24が水素原子である化合物、
(30)R25が水素原子である化合物、
が挙げられ、
本発明の化合物の部分構造式が、一般式
【0060】
【化4】
【0061】
で表される場合の好適な化合物は、
(31)R26が水素原子である化合物、
(32)R27が水素原子である化合物、
(33)R28が水素原子である化合物、
(34)R29が水素原子である化合物、
本発明の化合物の部分構造式が、一般式
【0062】
【化5】
【0063】
で表される場合の好適な化合物は、
(35)R30が水素原子である化合物、
(36)R31が水素原子である化合物、
(37)R32が水素原子である化合物、
(38)R33が水素原子である化合物、
が挙げられる。
【0064】
本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体の構成成分であるイミダゾピリジン誘導体(化合物(1))における、R1、R2、R3及びX1の組合せの例を、表1に、R4、R5、R6、R7及びR8の組合せの例を、表2に示す。
【0065】
表1及び表2において、Meはメチル基を、Etはエチル基を、Prはプロピル基を、Buはブチル基を、tBuはt−ブチル基を、cPrはシクロプロピル基を、cBuはシクロブチル基を、cHxはシクロヘキシル基を、Naphはナフチル基を、Phはフェニル基を、Pyrはピリジル基を、Furはフリル基を、Thiはチエニル基を、Morはモルホリノ基を示す。
【0066】
【化6】
【0067】
【表1】
上記表1において、好適なものは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、16、17、18、19、22、24、26、27、28、29、31、33、34、35、36、38、39、41、43、44、45、46、49、50、56、57、59、70、71、76、77、78、81及び82であり、さらに好適なものは、3、16、18、27、29、56、57及び59である。
【0068】
【化7】
【0069】
【表2】
上記表2において、好適なものは、1a、2a、3a、4a、5a、6a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、19a、20a、21a、22a、23a、24a、25a、27a、28a、29a、30a、31a、32a、33a、34a、35a、37a、38a及び39aであり、さらに好適なものは、2a、3a、5a、10a、12a、13a、14a、16a、21a、22a、30a、31a及び32aである。
【0070】
【化8】
【0071】
【表3】
上記表3において、好適なものは、1b、2b、3b、4b、5b、6b、10b、11b、12b、13b、14b、15b、16b、17b、19b、20b、21b、22b、23b、24b、25b、27b、28b、29b、30b、31b、32b、33b、34b、35b、37b、38b及び39bであり、さらに好適なものは、2b、3b、5b、10b、12b、13b、14b、16b、21b、22b、30b、31b及び32bである。
【0072】
【化9】
【0073】
【表4】
上記表4において、好適なものは、1c、2c、3c、4c、5c、6c、10c、11c、12c、13c、14c、15c、16c、17c、19c、20c、21c、22c、23c、24c、25c、27c、28c、29c、30c、31c、32c、33c、34c、35c、37c、38c及び39cであり、さらに好適なものは、2c、3c、5c、10c、12c、13c、14c、16c、21c、22c、30c、31c及び32cである。
【0074】
【化10】
【0075】
【表5】
上記表5において、好適なものは、1d、2d、3d、4d、5d、6d、10d、11d、12d、13d、14d、15d、16d、17d、19d、20d、21d、22d、23d、24d、25d、27d、28d、29d、30d、31d、32d、33d、34d、35d、37d、38d及び39dであり、さらに好適なものは、2d、3d、5d、10d、12d、13d、14d、16d、21d、22d、30d、31d及び32dである。
【0076】
化合物(1)の具体例としては、表1から任意に1つを選択し、表2、表3、表4及び表5から任意に1つを選択して得られる組合せが挙げられ、具体的には、例えば、1−1a、1−2a、1−7a、1−21a、1−33a、1−39a、2−15a、3−1a、3−2a、3−3a、3−4a、3−5a、3−6a、3−10a、3−11a、3−12a、3−13a、3−14a、3−20a、3−21a、3−25a、3−30a、3−30a、3−31a、3−32a、3−34a、3−35a、3−39a、4−2a、4−6a、4−11a、4−15a、4−23a、4−27a、5−2a、5−5a、5−7a、5−10a、5−14a、5−19a、5−28a、5−30a、6−2a、6−3a、6−4a、6−5a、6−6a、6−10a、6−12a、6−19a、7−2a、7−1a、7−3a、8−2a、8−27a、8−29a、9−2a、9−4a、9−6a、9−8a、9−10a、10−2a、10−3a、10−4a、10−5a、10−9a、10−11a、10−29a、10−35a、14−2a、15−2a、16−1a、16−2a、16−2a、16−3a、16−4a、16−5a、16−6a、16−10a、16−11a、16−12a、16−13a、16−14a、16−15a、16−17a、16−20a、16−21a、16−23a、16−25a、16−30a、16−31a、16−32a、16−34a、16−35a、17−2a、17−3a、17−5a、18−1a、18−2a、18−3a、18−4a、18−5a、18−6a、18−10a、18−12a、18−13a、18−14a、18−15a、18−16a、18−17a、18−19a、18−20a、18−21a、18−23a、18−25a、18−27a、18−28a、18−29a、18−30a、18−31a、18−32a、18−33a、18−34a、18−35a、19−2a、20−2a、20−4a、20−5a、21−1a、21−8a、21−19a、22−2a、23−2a、24−2a、24−2a、24−3a、24−4a、24−5a、24−10a、24−12a、24−13a、24−20a、24−25a、24−30a、25−3a、23−5a、26−2a、27−1a、27−2a、27−3a、27−4a、27−5a、27−6a、27−10a、27−11a、27−12a、27−13a、27−14a、27−15a、27−15a、27−20a、27−21a、27−25a、27−30a、27−31a、27−32a、27−34a、27−35a、28−2a、29−2a、30−2a、31−2a、32−3a、33−1a、33−2a、33−3a、33−4a、33−5a、33−6a、33−10a、33−12a、33−13a、33−14a、33−20a、33−25a、33−30a、34−2a、35−2a、36−2a、38−2a、39−2a、40−5a、41−2a、42−2a、42−10a、43−2a、44−2a、45−2a、46−2a、47−9a、48−14a、49−2a、50−2a、51−3a、52−4a、53−6a、54−7a、55−8a、56−2a、57−1a、57−2a、57−3a、57−3a、57−4a、57−5a、57−5a、57−6a、57−10a、57−12a、57−13a、57−14a、57−15a、57−20a、57−21a、57−24a、57−25a、57−30a、57−31a、57−32a、57−34a、57−35a、57−38a、57−39a、58−1a、58−2a、59−2a、60−2a、61−2a、62−2a、63−2a、64−2a、65−2a、66−2a、67−2a、68−2a、69−2a、70−2a、71−2a、72−2a、73−2a、74−2a、75−2a、76−2a、77−2a、78−2a、79−2a、80−2a、80−3a、81−2a、82−2a、101−2a、101−3a、101−4a、102−2a、102−3a、103−2a、
1−1b、1−2b、1−7b、1−21b、1−33b、1−39b、2−15b、3−1b、3−2b、3−3b、3−4b、3−5b、3−6b、3−10b、3−11b、3−12b、3−13b、3−14b、3−20b、3−21b、3−25b、3−30b、3−30b、3−31b、3−32b、3−34b、3−35b、3−39b、4−2b、4−6b、4−11b、4−15b、4−23b、4−27b、5−2b、5−5b、5−7b、5−10b、5−14b、5−19b、5−28b、5−30b、6−2b、6−3b、6−4b、6−5b、6−6b、6−10b、6−12b、6−19b、7−2b、7−1b、7−3b、8−2b、8−27b、8−29b、9−2b、9−4b、9−6b、9−8b、9−10b、10−2b、10−3b、10−4b、10−5b、10−9b、10−11b、10−29b、10−35b、14−2b、15−2b、16−1b、16−2b、16−2b、16−3b、16−4b、16−5b、16−6b、16−10b、16−11b、16−12b、16−13b、16−14b、16−15b、16−17b、16−20b、16−21b、16−23b、16−25b、16−30b、16−31b、16−32b、16−34b、16−35b、17−2b、17−3b、17−5b、18−1b、18−2b、18−3b、18−4b、18−5b、18−6b、18−10b、18−12b、18−13b、18−14b、18−15b、18−16b、18−17b、18−19b、18−20b、18−21b、18−23b、18−25b、18−27b、18−28b、18−29b、18−30b、18−31b、18−32b、18−33b、18−34b、18−35b、19−2b、20−2b、20−4b、20−5b、21−1b、21−8b、21−19b、22−2b、23−2b、24−2b、24−2b、24−3b、24−4b、24−5b、24−10b、24−12b、24−13b、24−20b、24−25b、24−30b、25−3b、23−5b、26−2b、27−1b、27−2b、27−3b、27−4b、27−5b、27−6b、27−10b、27−11b、27−12b、27−13b、27−14b、27−15b、27−15b、27−20b、27−21b、27−25b、27−30b、27−31b、27−32b、27−34b、27−35b、28−2b、29−2b、30−2b、31−2b、32−3b、33−1b、33−2b、33−3b、33−4b、33−5b、33−6b、33−10b、33−12b、33−13b、33−14b、33−20b、33−25b、33−30b、34−2b、35−2b、36−2b、38−2b、39−2b、40−5b、41−2b、42−2b、42−10b、43−2b、44−2b、45−2b、46−2b、47−9b、48−14b、49−2b、50−2b、51−3b、52−4b、53−6b、54−7b、55−8b、56−2b、57−1b、57−2b、57−3b、57−3b、57−4b、57−5b、57−5b、57−6b、57−10b、57−12b、57−13b、57−14b、57−15b、57−20b、57−21b、57−24b、57−25b、57−30b、57−31b、57−32b、57−34b、57−35b、57−38b、57−39b、58−1b、58−2b、59−2b、60−2b、61−2b、62−2b、63−2b、64−2b、65−2b、66−2b、67−2b、68−2b、69−2b、70−2b、71−2b、72−2b、73−2b、74−2b、75−2b、76−2b、77−2b、78−2b、79−2b、80−2b、80−3b、81−2b、82−2b、101−2b、101−3b、101−4b、102−2b、102−3b、103−2b、
1−1c、1−2c、1−7c、1−21c、1−33c、1−39c、2−15c、3−1c、3−2c、3−3c、3−4c、3−5c、3−6c、3−10c、3−11c、3−12c、3−13c、3−14c、3−20c、3−21c、3−25c、3−30c、3−30c、3−31c、3−32c、3−34c、3−35c、3−39c、4−2c、4−6c、4−11c、4−15c、4−23c、4−27c、5−2c、5−5c、5−7c、5−10c、5−14c、5−19c、5−28c、5−30c、6−2c、6−3c、6−4c、6−5c、6−6c、6−10c、6−12c、6−19c、7−2c、7−1c、7−3c、8−2c、8−27c、8−29c、9−2c、9−4c、9−6c、9−8c、9−10c、10−2c、10−3c、10−4c、10−5c、10−9c、10−11c、10−29c、10−35c、14−2c、15−2c、16−1c、16−2c、16−2c、16−3c、16−4c、16−5c、16−6c、16−10c、16−11c、16−12c、16−13c、16−14c、16−15c、16−17c、16−20c、16−21c、16−23c、16−25c、16−30c、16−31c、16−32c、16−34c、16−35c、17−2c、17−3c、17−5c、18−1c、18−2c、18−3c、18−4c、18−5c、18−6c、18−10c、18−12c、18−13c、18−14c、18−15c、18−16c、18−17c、18−19c、18−20c、18−21c、18−23c、18−25c、18−27c、18−28c、18−29c、18−30c、18−31c、18−32c、18−33c、18−34c、18−35c、19−2c、20−2c、20−4c、20−5c、21−1c、21−8c、21−19c、22−2c、23−2c、24−2c、24−2c、24−3c、24−4c、24−5c、24−10c、24−12c、24−13c、24−20c、24−25c、24−30c、25−3c、23−5c、26−2c、27−1c、27−2c、27−3c、27−4c、27−5c、27−6c、27−10c、27−11c、27−12c、27−13c、27−14c、27−15c、27−15c、27−20c、27−21c、27−25c、27−30c、27−31c、27−32c、27−34c、27−35c、28−2c、29−2c、30−2c、31−2c、32−3c、33−1c、33−2c、33−3c、33−4c、33−5c、33−6c、33−10c、33−12c、33−13c、33−14c、33−20c、33−25c、33−30c、34−2c、35−2c、36−2c、38−2c、39−2c、40−5c、41−2c、42−2c、42−10c、43−2c、44−2c、45−2c、46−2c、47−9c、48−14c、49−2c、50−2c、51−3c、52−4c、53−6c、54−7c、55−8c、56−2c、57−1c、57−2c、57−3c、57−3c、57−4c、57−5c、57−5c、57−6c、57−10c、57−12c、57−13c、57−14c、57−15c、57−20c、57−21c、57−24c、57−25c、57−30c、57−31c、57−32c、57−34c、57−35c、57−38c、57−39c、58−1c、58−2c、59−2c、60−2c、61−2c、62−2c、63−2c、64−2c、65−2c、66−2c、67−2c、68−2c、69−2c、70−2c、71−2c、72−2c、73−2c、74−2c、75−2c、76−2c、77−2c、78−2c、79−2c、80−2c、80−3c、81−2c、82−2c、101−2c、101−3c、101−4c、102−2c、102−3c、103−2c、
1−1d、1−2d、1−7d、1−21d、1−33d、1−39d、2−15d、3−1d、3−2d、3−3d、3−4d、3−5d、3−6d、3−10d、3−11d、3−12d、3−13d、3−14d、3−20d、3−21d、3−25d、3−30d、3−30d、3−31d、3−32d、3−34d、3−35d、3−39d、4−2d、4−6d、4−11d、4−15d、4−23d、4−27d、5−2d、5−5d、5−7d、5−10d、5−14d、5−19d、5−28d、5−30d、6−2d、6−3d、6−4d、6−5d、6−6d、6−10d、6−12d、6−19d、7−2d、7−1d、7−3d、8−2d、8−27d、8−29d、9−2d、9−4d、9−6d、9−8d、9−10d、10−2d、10−3d、10−4d、10−5d、10−9d、10−11d、10−29d、10−35d、14−2d、15−2d、16−1d、16−2d、16−2d、16−3d、16−4d、16−5d、16−6d、16−10d、16−11d、16−12d、16−13d、16−14d、16−15d、16−17d、16−20d、16−21d、16−23d、16−25d、16−30d、16−31d、16−32d、16−34d、16−35d、17−2d、17−3d、17−5d、18−1d、18−2d、18−3d、18−4d、18−5d、18−6d、18−10d、18−12d、18−13d、18−14d、18−15d、18−16d、18−17d、18−19d、18−20d、18−21d、18−23d、18−25d、18−27d、18−28d、18−29d、18−30d、18−31d、18−32d、18−33d、18−34d、18−35d、19−2d、20−2d、20−4d、20−5d、21−1d、21−8d、21−19d、22−2d、23−2d、24−2d、24−2d、24−3d、24−4d、24−5d、24−10d、24−12d、24−13d、24−20d、24−25d、24−30d、25−3d、23−5d、26−2d、27−1d、27−2d、27−3d、27−4d、27−5d、27−6d、27−10d、27−11d、27−12d、27−13d、27−14d、27−15d、27−15d、27−20d、27−21d、27−25d、27−30d、27−31d、27−32d、27−34d、27−35d、28−2d、29−2d、30−2d、31−2d、32−3d、33−1d、33−2d、33−3d、33−4d、33−5d、33−6d、33−10d、33−12d、33−13d、33−14d、33−20d、33−25d、33−30d、34−2d、35−2d、36−2d、38−2d、39−2d、40−5d、41−2d、42−2d、42−10d、43−2d、44−2d、45−2d、46−2d、47−9d、48−14d、49−2d、50−2d、51−3d、52−4d、53−6d、54−7d、55−8d、56−2d、57−1d、57−2d、57−3d、57−3d、57−4d、57−5d、57−5d、57−6d、57−10d、57−12d、57−13d、57−14d、57−15d、57−20d、57−21d、57−24d、57−25d、57−30d、57−31d、57−32d、57−34d、57−35d、57−38d、57−39d、58−1d、58−2d、59−2d、60−2d、61−2d、62−2d、63−2d、64−2d、65−2d、66−2d、67−2d、68−2d、69−2d、70−2d、71−2d、72−2d、73−2d、74−2d、75−2d、76−2d、77−2d、78−2d、79−2d、80−2d、80−3d、81−2d、82−2d、101−2d、101−3d、101−4d、102−2d、102−3d、103−2dがあげられる。
【0077】
好適には、
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−フェニル−アミン、
(2−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 、
(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−プロピル−フェニル)−アミン、
N−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−アセトアミド、
(4−イソプロピル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(4−エチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(4−イソプロポキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
(3,5−ジメチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(4−エトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 、
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェノール 、
(2,4−ジメチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−アミン、
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェノール、
(4−tert−ブチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸メチル エステル、
(3,4−ジメチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(4−クロロ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
1−[4−[4−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
p−トリル−[4−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[4−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
1−[4−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
4−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
1−[4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
1−[4−[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
4−[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(4−メトキシ−フェニル)−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
1−[4−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 、
1−[4−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
4−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン 、
1−[4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
1−[4−[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
4−[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 、
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
4−[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
4−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
4−[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
2−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−プロパン−2−オール、
N−エチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、
N−メチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、
N,N−ジメチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、
N−メトキシ−N−メチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
1−[4−[4−(8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
1−[4−[4−(7−ブロモ−8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
1−[4−[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
1−[4−[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
4−[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピ
リジン−3−イル)−アミン、
[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
4−[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル、
3−[2−(4−アセチル−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル、
3−(2−p−トリルアミノ−チアゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル、
3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル、
3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル、
(2,4−ジメトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−ニトロ−フェニル)−アミン、
(3,4−ジクロロ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
1−[4−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
p−トリル−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
4−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
4−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
7−ブロモ−3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イルアミン、
7−ブロモ−2−メチル−3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イルアミン、
(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
1−[4−(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−エタノン、
4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−p−トリル−アミン、
4−(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イルアミノ)−安息香酸エチル エステル、
(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
1−[4−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
4−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 、
4−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
1−[4−[4−(8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール、
2−メチル−3−(2−p−トリルアミノ−チアゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール、
4−[4−(8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール、
2−メチル−3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール、
1−[4−[4−(7−ブロモ−8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イルアミン、
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸、
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸アミド、
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド、
[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
[4−(イソプロピルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
p−トリル−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン2、
[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸 メチル エステル、
1−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−ウレア、
3−[2−[アセチル−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミノ]−チアゾール−4−イル]−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸アミド及び
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミンであり、
さらに好適には、
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(16−2a)、
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(18−2a)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(56−2a)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(59−2a)、
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−2a)、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン(18−3a)、
1−[4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン(27−3a)、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン(3−3a)、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−3a)、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(16−3a)、
[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−10a)、
(4−メトキシ−フェニル)−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(77−2a)、
[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(81−2a)、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン(18−5a)、
1−[4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン(27−5a)、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−5a)、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン(3−5a)、
N−メチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド(29−2a)、
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(18−30a)、
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(3−30a)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(57−30a)、
[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−13a)、
3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール(57−14a)、
[4−(イソプロピルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−21a)、
p−トリル−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(3−30a)、
[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−32a)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(57−31a)、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−3a)、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(16−3a)、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン(3−5a)、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−5a)及び
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−3a)であり、
特に好適には、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン及び
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミンである。
【0078】
本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体のIPDは、分子内に有するアミノ基においてLINKERのカルボキシル基とアミド結合する。結合するアミノ基としては、R1が結合するアミノ基が好ましい。LINKERのアミノ基はPOLYMERのカルボキシル基とアミド結合する。POLYMERの1分子には、2分子以上のLINKERおよび/またはIPDが結合されていてもよく、POLYMERに結合したLINKER1分子に2分子以上のIPDが結合されていてもよい。また、POLYMERには、LINKERおよび/またはIPDが結合していない官能基が残存していてもよく、IPDを結合していないLINKERがPOLYMERに結合されていてもよい。
【0079】
本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体中のイミダゾピリジン誘導体(IPD)の量は0.001乃至0.1[g(IPD)/g(POLYMER−LINKER−IDP)]であり、好適には0.01乃至0.05[g(IPD)/g(POLYMER−LINKER−IDP)]である。
【0080】
本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体の分子量は、1000乃至5000000であり、好適には、10000乃至500000である。
【0081】
本発明のPOLIMER−LINKER−IPDの具体例を表6に示す。なお表中の略号は、以下の通りである。
POLYMER
P1:ポリ[N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド][メタクリル酸]
平均分子量:10000乃至500000
P2:メチル−ポリエチレングリコール−オキシ−カルボン酸(Me−(O−CH2−CH2)n−O−COOH)、平均分子量:10000乃至500000
P3:メチル−ポリエチレングリコール−オキシ−エチルカルボン酸(Me−(O−CH2−CH2)n−O−CH2−CH2−COOH)、平均分子量:10000乃至500000
P4: メチル−ポリエチレングリコール−オキシ−プロピルカルボン酸(Me−(O−CH2−CH2)n−O−CH2−CH2−CH2−COOH)平均分子量:10000乃至500000
P5:カルボキシ−ポリエチレングリコール−オキシ−カルボン酸(HO−CO−(O−CH2−CH2)n−O−COOH)、平均分子量:10000乃至500000
P6:カルボキシエチル−ポリエチレングリコール−オキシ−エチルカルボン酸(HO−CO−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)n−O−CH2−CH2−COOH)、平均分子量:10000乃至500000
P7:カルボキシプロピル−ポリエチレングリコール−オキシ−プロピルカルボン酸(HO−CO−CH2−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)n−O−CH2−CH2−CH2−COOH)、平均分子量:10000乃至500000
P8:ポリ[α−アスパラギン酸]、平均分子量:10000乃至500000
P9:ポリ[α−グルタミン酸]、平均分子量:10000乃至500000
P10:カルボキシメチルデキストラン、平均分子量:10000乃至1000000
LINKER
N:単結合
L1:グリシン
L2:アスパラギン酸
L3:グルタミン酸
L4:グリシルグリシン
L5:グリシルフェニルアラニルロイシルグリシン
L6:グリシルフェニルアラニルロイシルグリシルグリシン
L7:アスパルトイルビスグリシン
L8:グルタモイルビスグリシン
尚、各LINKERのアミノ基は各POLYMERの各カルボキシル基とアミド結合する。
IPD
I1:N−[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アミン
I2:N−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アミン
I3:N−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アミン
尚、各IPDのアミノ基は、L1、L4、L5又はL6のLINKERと結合する場合、そのカルボキシル基とアミド結合し、L2、L3、L7又はL8のLINKERと結合する場合、それらのLINKERにある2個のカルボキシル基とアミド結合し、LINKERがNの場合は、POLYMERの各カルボキシル基と直接アミド結合する。
【0082】
【表6】
番号 POLYMER LINKER IPD
B1 P1 N I1
B2 P1 N I2
B3 P1 N I3
B4 P1 L1 I1
B5 P1 L1 I2
B6 P1 L1 I3
B7 P1 L2 I1
B8 P1 L2 I2
B9 P1 L2 I3
B10 P1 L3 I1
B11 P1 L3 I2
B12 P1 L3 I3
B13 P1 L4 I1
B14 P1 L4 I2
B15 P1 L4 I3
B16 P1 L5 I1
B17 P1 L5 I2
B18 P1 L5 I3
B19 P1 L6 I1
B20 P1 L6 I2
B21 P1 L6 I3
B22 P1 L7 I1
B23 P1 L7 I2
B24 P1 L7 I3
B25 P1 L8 I1
B26 P1 L8 I2
B27 P1 L8 I3
B28 P2 N I1
B29 P2 N I2
B30 P2 N I3
B31 P2 L1 I1
B32 P2 L1 I2
B33 P2 L1 I3
B34 P2 L2 I1
B35 P2 L2 I2
B36 P2 L2 I3
B37 P2 L3 I1
B38 P2 L3 I2
B39 P2 L3 I3
B40 P2 L4 I1
B41 P2 L4 I2
B42 P2 L4 I3
B43 P2 L5 I1
B44 P2 L5 I2
B45 P2 L5 I3
B46 P2 L6 I1
B47 P2 L6 I2
B48 P2 L6 I3
B49 P2 L7 I1
B50 P2 L7 I2
B51 P2 L7 I3
B52 P2 L8 I1
B53 P2 L8 I2
B54 P2 L8 I3
B55 P3 N I1
B56 P3 N I2
B57 P3 N I3
B58 P3 L1 I1
B59 P3 L1 I2
B60 P3 L1 I3
B61 P3 L2 I1
B62 P3 L2 I2
B63 P3 L2 I3
B64 P3 L3 I1
B65 P3 L3 I2
B66 P3 L3 I3
B67 P3 L4 I1
B68 P3 L4 I2
B69 P3 L4 I3
B70 P3 L5 I1
B71 P3 L5 I2
B72 P3 L5 I3
B73 P3 L6 I1
B74 P3 L6 I2
B75 P3 L6 I3
B76 P3 L7 I1
B77 P3 L7 I2
B78 P3 L7 I3
B79 P3 L8 I1
B80 P3 L8 I2
B81 P3 L8 I3
B82 P4 N I1
B83 P4 N I2
B84 P4 N I3
B85 P4 L1 I1
B86 P4 L1 I2
B87 P4 L1 I3
B88 P4 L2 I1
B89 P4 L2 I2
B90 P4 L2 I3
B91 P4 L3 I1
B92 P4 L3 I2
B93 P4 L3 I3
B94 P4 L4 I1
B95 P4 L4 I2
B96 P4 L4 I3
B97 P4 L5 I1
B98 P4 L5 I2
B99 P4 L5 I3
B100 P4 L6 I1
B101 P4 L6 I2
B102 P4 L6 I3
B103 P4 L7 I1
B104 P4 L7 I2
B105 P4 L7 I3
B106 P4 L8 I1
B107 P4 L8 I2
B108 P4 L8 I3
B109 P5 N I1
B110 P5 N I2
B111 P5 N I3
B112 P5 L1 I1
B113 P5 L1 I2
B114 P5 L1 I3
B115 P5 L2 I1
B116 P5 L2 I2
B117 P5 L2 I3
B118 P5 L3 I1
B119 P5 L3 I2
B120 P5 L3 I3
B121 P5 L4 I1
B122 P5 L4 I2
B123 P5 L4 I3
B124 P5 L5 I1
B125 P5 L5 I2
B126 P5 L5 I3
B127 P5 L6 I1
B128 P5 L6 I2
B129 P5 L6 I3
B130 P5 L7 I1
B131 P5 L7 I2
B132 P5 L7 I3
B133 P5 L8 I1
B134 P5 L8 I2
B135 P5 L8 I3
B136 P6 N I1
B137 P6 N I2
B138 P6 N I3
B139 P6 L1 I1
B140 P6 L1 I2
B141 P6 L1 I3
B142 P6 L2 I1
B143 P6 L2 I2
B144 P6 L2 I3
B145 P6 L3 I1
B146 P6 L3 I2
B147 P6 L3 I3
B148 P6 L4 I1
B149 P6 L4 I2
B150 P6 L4 I3
B151 P6 L5 I1
B152 P6 L5 I2
B153 P6 L5 I3
B154 P6 L6 I1
B155 P6 L6 I2
B156 P6 L6 I3
B157 P6 L7 I1
B158 P6 L7 I2
B159 P6 L7 I3
B160 P6 L8 I1
B161 P6 L8 I2
B162 P6 L8 I3
B163 P7 N I1
B164 P7 N I2
B165 P7 N I3
B166 P7 L1 I1
B167 P7 L1 I2
B168 P7 L1 I3
B169 P7 L2 I1
B170 P7 L2 I2
B171 P7 L2 I3
B172 P7 L3 I1
B173 P7 L3 I2
B174 P7 L3 I3
B175 P7 L4 I1
B176 P7 L4 I2
B177 P7 L4 I3
B178 P7 L5 I1
B179 P7 L5 I2
B180 P7 L5 I3
B181 P7 L6 I1
B182 P7 L6 I2
B183 P7 L6 I3
B184 P7 L7 I1
B185 P7 L7 I2
B186 P7 L7 I3
B187 P7 L8 I1
B188 P7 L8 I2
B189 P7 L8 I3
B190 P8 N I1
B191 P8 N I2
B192 P8 N I3
B193 P8 L1 I1
B194 P8 L1 I2
B195 P8 L1 I3
B196 P8 L2 I1
B197 P8 L2 I2
B198 P8 L2 I3
B199 P8 L3 I1
B200 P8 L3 I2
B201 P8 L3 I3
B202 P8 L4 I1
B203 P8 L4 I2
B204 P8 L4 I3
B205 P8 L5 I1
B206 P8 L5 I2
B207 P8 L5 I3
B208 P8 L6 I1
B209 P8 L6 I2
B210 P8 L6 I3
B211 P8 L7 I1
B212 P8 L7 I2
B213 P8 L7 I3
B214 P8 L8 I1
B215 P8 L8 I2
B216 P8 L8 I3
B217 P9 N I1
B218 P9 N I2
B219 P9 N I3
B220 P9 L1 I1
B221 P9 L1 I2
B222 P9 L1 I3
B223 P9 L2 I1
B224 P9 L2 I2
B225 P9 L2 I3
B226 P9 L3 I1
B227 P9 L3 I2
B228 P9 L3 I3
B229 P9 L4 I1
B230 P9 L4 I2
B231 P9 L4 I3
B232 P9 L5 I1
B233 P9 L5 I2
B234 P9 L5 I3
B235 P9 L6 I1
B236 P9 L6 I2
B237 P8 L6 I3
B238 P9 L7 I1
B239 P9 L7 I2
B240 P9 L7 I3
B241 P9 L8 I1
B242 P9 L8 I2
B243 P9 L8 I3
B244 P10 N I1
B245 P10 N I2
B246 P10 N I3
B247 P10 L1 I1
B248 P10 L1 I2
B249 P10 L1 I3
B250 P10 L2 I1
B251 P10 L2 I2
B252 P10 L2 I3
B253 P10 L3 I1
B254 P10 L3 I2
B255 P10 L3 I3
B256 P10 L4 I1
B257 P10 L4 I2
B258 P10 L4 I3
B259 P10 L5 I1
B260 P10 L5 I2
B261 P10 L5 I3
B262 P10 L6 I1
B263 P10 L6 I2
B264 P10 L6 I3
B265 P10 L7 I1
B266 P10 L7 I2
B267 P10 L7 I3
B268 P10 L8 I1
B269 P10 L8 I2
B270 P10 L8 I3
これらの具体例のうち、好適には、
B4、B5、B6、B13、B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20、B21、B28、B29、B30、B31、B32、B33、B40、B41、B42、B43、B44、B45、B46、B47、B48、B49、B50、B51、B52、B53、B54、B55、B56、B57、B58、B59、B60、B67、B68、B69、B70、B71、B72、B73、B74、B75、B76、B77、B78、B79、B80、B81、B82、B83、B84、B85、B86、B87、B94、B95、B96、B97、B98、B99、B100、B101、B102、B103、B104、B105、B106、B107、B108、B109、B110、B111、B112、B113、B114、B121、B122、B123、B124、B125、B126、B127、B128、B129、B130、B131、B132、B133、B134、B135、B136、B137、B138、B139、B140、B141、B148、B149、B150、B151、B152、B153、B154、B155、B156、B157、B158、B159、B160、B161、B162、B163、B164、B165、B166、B167、B168、B175、B176、B177、B178、B179、B180、B181、B182、B183、B184、B185、B186、B187、B188、B189、B190、B191、B192、B193、B194、B195、B202、B203、B204、B205、B206、B207、B208、B209、B210、B211、B212、B213、B214、B215及びB216の化合物が挙げられ、
更に好適には、
B19、B20、B21、B31、B32、B33、B49、B50、B51、B58、B59、B60、B76、B77、B78、B85、B86、B87、B103、B104、B105、B112、B113、B114、B130、B131、B132、B139、B140、B141、B157、B158、B159、B166、B167、B168、B184、B185、B186、B193、B194、B195、B211、B212及びB213の化合物が挙げられ、
特に好適には、
B20、B50、B59、B77、B86、B104、B113、B131、B140、B158、B167、B185、B194及びB212の化合物が挙げられ、
最も好適には、
B20、B50、B77、B104及びB158の化合物
が挙げられる。
【0083】
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体は、塩にすることができる化合物も含むので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩;アンモニウム塩のような無機塩、t−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩;
弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸、りんご酸、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、
グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【0084】
又、本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に包含される。
【0085】
更に、本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も本発明に包含される。
【0086】
【発明の実施の形態】
本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体の構成成分であるイミダゾピリジン誘導体(IPD:化合物(1))は、以下のA乃至C方法により製造することができる。
(A法)
【0087】
【化11】
【0088】
(B法)
【0089】
【化12】
【0090】
(C法)
【0091】
【化13】
【0092】
上記工程表において、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a及びR8aは、それぞれ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8と同一の基を示すが、該基が水酸基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシル基等の反応する上で保護が必要な官能基を有する場合には、該官能基が保護された基であり、X1は、前述と同意義を示し、Lは、水酸基又は脱離基を示す。
(A法)
(第1工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(2)と化合物(3)とを反応し、本発明の化合物(1a)を製造する工程である。
【0093】
使用される溶剤としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、アルコール類である。
【0094】
反応温度は、使用される原料化合物、溶媒により異なるが、通常、0℃から100℃であり、好適には、20℃乃至80℃である。
【0095】
反応時間は、使用される原料化合物、溶媒、反応温度により異なるが、通常、30分乃至36時間であり、好適には、1時間乃至18時間である。
【0096】
反応終了後、本反応の目的化合物(1)は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去するか、又は、副生物のハロゲン化水素酸をアミノ化レジンに吸着し、残渣 を減圧濃縮することで得られる。
【0097】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(第2工程)
本工程は、所望により行われるものであって、R1a乃至R8a上の保護基を脱保護して、本発明の化合物(1b)を製造する工程である。
【0098】
特に副反応を伴わない方法である限り、通常行われる方法でよく、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis third edition(1999年、Wiley−Interscience社発行)に記載の方法により行うことができる。
(B法)
(第3工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(2)と化合物(4)とを反応し、本発明の化合物(1c)を製造する工程である。
【0099】
なお、本工程は、化合物(4)の代わりに、化合物(3)を使用する以外は、上記第1工程と同様にして行われる。
(第4工程)
本工程は、所望により行われるものであって、R1a乃至R8a上の保護基を脱保護して、本発明の化合物(1d)を製造する工程である。
【0100】
なお、本工程は、上記第2工程と同様にして行われる。
(C法)
(第5工程)
本工程は、第1工程で製造される化合物(1a)と化合物(5)とを反応し、本発明の化合物(1c)を製造する工程である。
【0101】
本工程は、化合物(5)の種類により、方法が異なる。
<1>化合物(5)が、アルキルハライドの場合
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、第1工程で製造される化合物(1a)と化合物(5)とを反応し、本発明の化合物(1c)を製造する工程である。
【0102】
使用される溶剤としては、例えば、ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができ、好適には、有機塩基類である。
【0103】
使用される塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機塩基類を挙げることができ、好適には有機塩基類である。但し、溶剤として当該有機塩基類が用いられている場合には、追加して塩基を使用しなくとも良い。
【0104】
反応温度は、使用される原料化合物、溶媒により異なるが、通常、0℃から100℃であり、好適には、20℃乃至80℃である。
【0105】
反応時間は、使用される原料化合物、溶媒、反応温度により異なるが、通常、30分乃至24時間であり、好適には、1時間乃至8時間である。
【0106】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0107】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【0108】
得られた化合物(1c)は、上記第2工程の反応を行うことにより、化合物(1d)とすることができる。
<2>化合物(5)がカルボン酸、アシルハライド、酸無水物等の場合
これらの場合には、下記第6工程の方法に準じて行うことができる。
【0109】
本発明の化合物(1)を製造するための原料である化合物(2)は、公知であるか、以下のD乃至F法により製造することができる。
(D法)
【0110】
【化14】
【0111】
(E法)
【0112】
【化15】
【0113】
(F法)
【0114】
【化16】
【0115】
上記工程表において、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、X1及びHalは、前述と同意義を示し、R4aは上記R10と同意義を示し、R4bは上記R10−X3と同意義を示し、Lは、水酸基又は脱離基を示し、Mは、金属原子又は金属ハロゲン化物を示し、ここで、「金属原子」とは、反応系中で電離して、アニオンを発生させるような原子をいい、そのような原子としては、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、ルビシウム原子、セシウム原子のようなアルカリ金属原子を挙げることができ、「金属ハロゲン化物」とは、反応系中で電離して、アニオンを発生させるような基をいい、そのような基としては、例えば、ブロモマグネシウム、クロロマグネシウム、ヨウ化マグネシウム基のようなハロゲン化マグネシウム基を挙げることができ、好適には、リチウム原子又はブロモマグネシウム基である。
(D法)
(第6工程)
本工程は、化合物(6)と化合物(7)とを反応して、化合物(8)を製造する工程である。
【0116】
Lが水酸基の場合には、不活性溶剤中、塩基及び縮合剤の存在下、化合物(6)と化合物(7)とを反応して、化合物(8)を製造し、Lが脱離基の場合には、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(6)と化合物(7)とを反応して、化合物(8)を製造する。
<1>Lが水酸基の場合:
使用される溶剤としては、例えば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができる。
【0117】
使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(tert−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができる。
【0118】
使用される縮合剤としては、例えば(1)ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノ燐酸ジエチルのような燐酸エステル類と上記塩基の組合せ;(ii)1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等のカルボジイミド類;前記カルボジイミド類と下記塩基の組合せ;前記カルボジイミド類とN−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミドのようなN−ヒドロキシ類の組合せ;(iii)2,2’−ジピリジル ジサルファイド、2,2’−ジベンゾチアゾリル ジサルファイドのようなジサルファイド類とトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組合せ;(iv)N,N’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、ジ−2−ピリジル カーボネート、S、S’−ビス(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)ジチオカーボネートのようなカーボネート類;(v)N,N’−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッククロライド類;(vi)N,N’−ジスクシンイミジルオキザレート、N,N’−ジフタルイミドオキザレート、N,N’−ビス(5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミジル)オキザレート、1,1’−ビス(ベンゾトリアゾリル)オキザレート、1,1’−ビス(6−クロロベンゾトリアゾリル)オキザレート、1,1’−ビス(6−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル)オキザレートのようなオキザレート類;(vii)前記ホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチル、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンのようなアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド類の組合せ;前記ホスフィン類と上記塩基の組合せ;(viii)N−エチル−5−フェニルイソオキサゾリウム−3’−スルホナートのようなN−低級アルキル−5−アリールイソオキサゾリウム−3’−スルホナート類;(ix)ジ−2−ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類;(x)p−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類;(xi)2−クロル−1−メチルピリジニウム ヨーダイドのような2−ハロ−1−低級アルキルピリジニウム ハライド類;(xii)1,1’−オキザリルジイミダゾール、N,N’−カルボニルジイミダゾールのようなイミダゾール類;(xiii)3−エチル−2−クロロ−ベンゾチアゾリウム フルオロボレートのような3−低級アルキル−2−ハロゲン−ベンゾチアゾリウム フルオロボレート類;(xiv)3−メチル−ベンゾチアゾール−2−セロンのような3−低級アルキル−ベンゾチアゾール−2−セロン類;(xv)O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルオニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステルのようなホスフェート類;(xvi)クロロスルホニルイソシアネートのようなハロゲノスルホニルイソシアネート類;(xvii)トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリドのようなハロゲノシラン類;(xviii)メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルハライドと上記塩基の組合せ;(xix)N,N,N’,N’−テトラメチルクロロホルマミジウムクロリドのようなN,N,N’,N’−テトラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類を挙げることができるが、好適には、カルボジイミド類、及び、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド類の組合せである。
【0119】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−20℃乃至80℃で行なわれ、好適には、0℃乃至室温である。
【0120】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分間乃至3日間で、好適には、30分間乃至1日間である。
【0121】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0122】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
<2>Lが脱離基の場合:
使用される溶剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができ、好適にはエーテル類である。
【0123】
使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(tert−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができ、好適には、有機塩基類である。但し、溶媒として当該有機塩基類が用いられている場合には、追加して塩基を使用しなくとも良い。
【0124】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−20℃乃至100℃で行なわれ、好適には、0℃乃至50℃である。
【0125】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分間乃至3日間で、好適には、30分間乃至12時間である。
【0126】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0127】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(第7工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(8)と化合物(9)とを反応し、化合物(2)を製造する工程である。
【0128】
使用される溶剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類を挙げることができ、好適には、アルコール類である。
【0129】
反応温度は、原料化合物によって異なるが、0℃乃至150℃で行なわれ、好適には、20℃乃至100℃である。
【0130】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分間乃至3日間で、好適には、30分間乃至24時間である。
【0131】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0132】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(第8工程)
本工程は、不活性溶剤中、酸又は塩基の存在下、化合物(10)に、ハロゲン化試薬を反応し、化合物(2)を製造する工程である。
<1>酸の存在下に行う場合:
使用される溶剤としては、例えば、水;ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類をあげることができるが、好適には、水である。
【0133】
使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等を挙げることができ、好適には、無機酸である。
【0134】
使用されるハロゲン化試薬としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン分子;チオニルクロリド、チオニルブロミド、チオニルアイオダイドのようなチオニルハライド類;スルフリルクロリド、スルフリルブロミド、スルフリルアイオダイドのようなスルフリルハライド類;N−ブロモスクシニルイミド、N−クロロスクシニルイミド等のN−ハロゲン化イミド類を挙げることができ、好適には、ハロゲン分子である。
【0135】
反応温度は、使用される原料化合物、溶媒、酸触媒により異なるが、通常、0℃から100℃であり、好適には、50℃乃至80℃である。
【0136】
反応時間は、使用される原料化合物、溶媒、酸触媒、反応温度により異なるが、通常、5分乃至8時間であり、好適には、10分乃至3時間である。
【0137】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0138】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
<2>塩基の存在下に行う場合:
塩基の存在下に行う場合には、(a)エノール化工程及び(b)ハロゲン化工程で行う。
(a)エノール化工程
使用される溶剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げることができ、好適にはエーテル類である。
【0139】
使用される塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類を挙げることができ、好適には有機金属塩基類である。
【0140】
反応温度は、使用される原料化合物、溶媒、塩基触媒により異なるが、通常、−100℃から0℃であり、好適には、−80℃乃至−20℃である。
【0141】
反応時間は、使用される原料化合物、溶媒、塩基触媒、反応温度により異なるが、通常、1分乃至3時間であり、好適には、10分乃至1時間である。
【0142】
反応終了後、エノール体は、溶液のままハロゲン化に用いられるか、所望に応じて、トリメチルシリルクロライドのようなシリル化試薬でシリル化され、飽和アンモニウムクロライドのような塩基で中和後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
(b)ハロゲン化
使用される溶剤としては、エノール体を溶液のまま用いる場合には、エノール化の際に用いた溶媒をそのまま用い、シリル化した場合には、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げることができ、好適にはエーテル類である。
【0143】
ハロゲン化試薬としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン分子;チオニルクロリド、チオニルブロミド、チオニルアイオダイドのようなチオニルハライド類;スルフリルクロリド、スルフリルブロミド、スルフリルアイオダイドのようなスルフリルハライド類;N−ブロモスクシニルイミド、N−クロロスクシニルイミド等のN−ハロゲン化イミド類を挙げることができ、好適には、ハロゲン分子である。
【0144】
反応温度は、使用される原料化合物、溶媒、塩基触媒により異なるが、通常、−20℃から50℃であり、好適には、−10℃乃至20℃である。
【0145】
反応時間は、使用される原料化合物、溶媒、塩基触媒、反応温度により異なるが、通常、30分乃至36時間であり、好適には、1時間乃至18時間である。
【0146】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0147】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(E法)
(第9工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(6)と化合物(11)とを反応して、化合物(10a)を製造する工程である。
【0148】
なお、化合物(10a)は、化合物(10)のR4aが水素原子である化合物である。
【0149】
使用される溶剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類を挙げることができ、好適にはアルコール類である。
【0150】
反応温度は、原料化合物、塩基によって異なるが、0℃乃至150℃で行なわれ、好適には、50℃乃至100℃である。
【0151】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、1時間乃至3日間で、好適には、5時間乃至24時間である。
【0152】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0153】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【0154】
本工程で得られる化合物(10a)を用いて、前述の第8工程の方法を行うことにより、化合物(2)を製造することができる。
【0155】
化合物(10a)におけるイミダゾール環上の水素原子は、ハロゲン化又はニトロ化することができ、また、得られたニトロ化合物を還元してアミノ化合物を製造することができ、さらに、アミノ化合物をアルキル化、アシル化等して化合物(10)を製造することもできる。
(F法)
(第10工程)
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(6)と化合物(12)とを反応して、化合物(13)を製造する工程である。
【0156】
なお、本工程は、第9工程に準じて行うことができる。
【0157】
また、R4bがアルコキシ基の場合は、本工程によりR4bが水酸基に変換される場合もある。
(第11工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(13)に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンを反応して、化合物(14)を製造する工程である。
【0158】
本工程は、(a)加水分解及び(b)アミド化の工程からなる。
(a)加水分解
使用される溶剤としては、例えば、水;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、アルコール類である。使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類を挙げることができ、好適にはアルカリ金属酸化物類である。
【0159】
反応温度は、使用される原料化合物、溶媒により異なるが、通常、0℃から100℃であり、好適には、20℃乃至80℃である。
【0160】
反応時間は、使用される原料化合物、溶媒、反応温度により異なるが、通常、30分乃至24時間であり、好適には、1時間乃至8時間である。
【0161】
反応終了後、加水分解された目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、残渣 を再結晶することにより塩基との塩として得られか、又は、反応液を中和後濃縮し、残渣を再結晶することで、目的化合物、若しくは、酸との塩として得られる。但し、酸との塩として得られるのは目的化合物が塩基性基を有する場合に限られる。
【0162】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(b)アミド化
使用される溶剤としては、例えば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができる。
【0163】
使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(tert−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができる
使用される縮合剤としては、例えば(1)ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノ燐酸ジエチルのような燐酸エステル類と上記塩基の組合せ;(ii)1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等のカルボジイミド類;前記カルボジイミド類と下記塩基の組合せ;前記カルボジイミド類とN−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミドのようなN−ヒドロキシ類の組合せ;(iii)2,2’−ジピリジル ジサルファイド、2,2’−ジベンゾチアゾリル ジサルファイドのようなジサルファイド類とトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組合せ;(iv)N,N’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、ジ−2−ピリジル カーボネート、S、S’−ビス(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)ジチオカーボネートのようなカーボネート類;(v)N,N’−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッククロライド類;(vi)N,N’−ジスクシンイミジルオキザレート、N,N’−ジフタルイミドオキザレート、N,N’−ビス(5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミジル)オキザレート、1,1’−ビス(ベンゾトリアゾリル)オキザレート、1,1’−ビス(6−クロロベンゾトリアゾリル)オキザレート、1,1’−ビス(6−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル)オキザレートのようなオキザレート類;(vii)前記ホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチル、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンのようなアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド類の組合せ;前記ホスフィン類と上記塩基の組合せ;(viii)N−エチル−5−フェニルイソオキサゾリウム−3’−スルホナートのようなN−低級アルキル−5−アリールイソオキサゾリウム−3’−スルホナート類;(ix)ジ−2−ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類;(x)p−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類;(xi)2−クロル−1−メチルピリジニウム ヨーダイドのような2−ハロ−1−低級アルキルピリジニウム ハライド類;(xii)1,1’−オキザリルジイミダゾール、N,N’−カルボニルジイミダゾールのようなイミダゾール類;(xiii)3−エチル−2−クロロ−ベンゾチアゾリウム フルオロボレートのような3−低級アルキル−2−ハロゲン−ベンゾチアゾリウム フルオロボレート類;(xiv)3−メチル−ベンゾチアゾール−2−セロンのような3−低級アルキル−ベンゾチアゾール−2−セロン類;(xv)O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルオニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステルのようなホスフェート類;(xvi)クロロスルホニルイソシアネートのようなハロゲノスルホニルイソシアネート類;(xvii)トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリドのようなハロゲノシラン類;(xviii)メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルハライドと上記塩基の組合せ;(xix)N,N,N’,N’−テトラメチルクロロホルマミジウムクロリドのようなN,N,N’,N’−テトラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類を挙げることができるが、好適には、カルボジイミド類、及び、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド類の組合せである。
【0164】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−20℃乃至80℃で行なわれ、好適には、0℃乃至室温である。
【0165】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分間乃至3日間で、好適には、30分間乃至1日間である。
【0166】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0167】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(第12工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(14)に、化合物(15)を反応し、化合物(10b)を製造する工程である。
【0168】
なお、化合物(10b)は、化合物(10)のR4aがR4bである化合物である。
【0169】
使用される溶剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げることができ、好適にはエーテル類である。
【0170】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−100℃乃至20℃で行なわれ、好適には、−80℃乃至0℃である。
【0171】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分間乃至3日間で、好適には、30分間乃至8時間である。
【0172】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0173】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
本工程で得られる化合物(10b)を用いて、前述の第8工程の方法を行うことにより、化合物(2)を製造することができる。
【0174】
本発明の化合物(1)を製造するための原料である化合物(3)及び化合物(4)は、公知であるか、以下のG乃至J法により製造することができる。
(G法)
【0175】
【化17】
【0176】
(H法)
【0177】
【化18】
【0178】
(I法)
【0179】
【化19】
【0180】
(J法)
【0181】
【化20】
【0182】
<G法>
(第13工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(16)に、化合物(17)を反応し、化合物(18)を製造する工程である。
【0183】
使用される溶剤としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適にはケトン類である。
【0184】
反応温度は、原料化合物によって異なるが、0℃乃至100℃で行なわれ、好適には、20℃乃至80℃である。
【0185】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、1時間乃至5日間で、好適には、8時間乃至3日間である。
【0186】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0187】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(第14工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(18)を加水分解して、化合物(3)を製造する工程である。
【0188】
使用される溶剤としては、例えば、水;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、アルコール類である。使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類を挙げることができ、好適にはアルカリ金属酸化物類である。
【0189】
反応温度は、使用される原料化合物、溶媒により異なるが、通常、0℃から100℃であり、好適には、20℃乃至80℃である。
【0190】
反応時間は、使用される原料化合物、溶媒、反応温度により異なるが、通常、30分乃至24時間であり、好適には、1時間乃至8時間である。
【0191】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0192】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(H法)
(第15工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(16)に、化合物(19)を反応し、化合物(20)を製造する工程である。
【0193】
なお、本工程は、第13工程と同様に行われる。
(第16工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(20)を加水分解して、化合物(4)を製造する工程である。
【0194】
なお、本工程は、第14工程と同様に行われる。
(I法)
(第17工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(21)に、化合物(17)を反応し、化合物(3)を製造する工程である。
【0195】
使用される溶剤としては、例えば、水;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、アルコール類又は水である。
【0196】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、50℃乃至150℃で行なわれ、好適には、80℃乃至100℃である。
【0197】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、5時間乃至3日間で、好適には、10時間乃至20時間である。
【0198】
反応終了後、本反応の目的化合物(4)は、例えば、反応混合物を濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕し、例えば、エーテルやヘキサンのような有機溶剤で洗浄して得ることができる。
(J法)
(第18工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(21)に、化合物(19)を反応し、化合物(3)を製造する工程である。
【0199】
なお、本工程は、第17工程と同様に行われる。
【0200】
本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体は、以下の様にして製造できる。
【0201】
上記のPOLYMERに上記のLINKERおよび/またはIPDを結合するため、当業者周知の種々の有機化学的方法を利用できる。
【0202】
POLYMER−LINKER−IPDは、下記の(k)乃至(n)の要素を組み合わせることにより、種々の方法で製造することができる。
(k)高分子の製造
上記、(a)乃至(g)群の高分子は、日本油脂株式会社、シグマ化学株式会社などから購入することができる。また、これらの高分子は、当業者周知の方法(例えば、G.Allenら(編)、「Comprehensive polymer science」、Pergamon Press(1989)に記載)に従い、製造することができる。
(l)POLYMERへの反応性官能基の導入
POLYMERへのLINKERの結合を達成するため、いかなる有機化学的手法も利用することができる。好適には、水溶性高分子の側鎖又は末端に、反応性官能基としてカルボキシル基又は水酸基の反応性官能基が存在することが望ましい。これらの官能基を持たない構成単位を主成分とする高分子には、当業者周知の方法(例えば、G.Allenら(編)、「Comprehensive polymer science」、Pergamon Press(1989)に記載)により、これらの官能基を導入することができる。例えば、これらの官能基を持たないビニル系高分子の構成単位を主成分とする場合には、マレイン酸、アクリル酸、又はメタクリル酸のような、カルボキシル基を有する構成単位を、共重合により含有させることができる。あるいは、アクリルアミド又はその誘導体のように側鎖の加水分解によりカルボキシル基を生成する構成単位を主成分とするビニル系高分子では、該高分子の側鎖を部分加水分解してカルボキシル基を導入することが可能である。あるいは、酢酸ビニルを共重合により含有させ、該エステル結合の加水分解により、高分子に水酸基を導入することができる。
【0203】
または、カルボキシル基や水酸基を含む連鎖移動剤を重合系に共存させることにより、合成された高分子の末端に該官能基を導入させることができる。
(m)POLYMERとLINKERとの結合
当業者周知の有機化学的手法(例えば、M.Bodanszky、「Principles of peptide syntheis」、Springer−Verlag(1984)/M.Bodanszkyら、「Practice of peptide syntheis」、Springer−Verlag(1984)/J.M.Harris編「Polyethylene glycol chemistry。Biotechnical and biomedical applications」、Plenum Press(1992))を利用することにより、LINKERのアミノ末端を上記のPOLYMERに結合させることができる。例えば、末端又は側鎖にカルボキシル基を有する高分子に対しては、酸クロリド法、酸無水物法、カルボジイミド法、活性エステル法等の当業者周知の方法によりカルボキシル基を活性化し、LINKERのアミノ基と反応させ、POLYMERとLINKERを結合させることができる。あるいは、あらかじめカルボキシル基が活性化されたPOLYMERを使用して、LINKERのアミノ末端を結合することができる。アミノ酸及びペプチドから選ばれるLINKERは、シグマ化学株式会社などから購入することができる。また、ペプチドは、当業者周知の方法(例えば、M.Bodanszky、「Principles of peptide syntheis」、Springer−Verlag(1984)/M.Bodanszkyら、「Practice of peptide syntheis」、Springer−Verlag(1984))に従い、製造することができる。
【0204】
末端又は側鎖に水酸基を有するPOLYMERに対しては、無水マレイン酸を使用するなどの有機化学的手法により水酸基をカルボキシル化し、同様にしてリンカーのアミノ末端を結合することができる。あるいは、塩化シアヌル法、塩化トレシル法、p−ニトロフェニルカーボネート法などにより水酸基を活性化し、リンカーのアミノ末端を結合することができる。
(n)LINKERとIPDの結合
LINKERのカルボキシル末端を酸クロリド法、酸無水物法、カルボジイミド法、活性エステル法などの当業者周知の方法で活性化し、IPDのアミノ基と結合させる。
【0205】
上記の(k)乃至(n)の要素を組み合わせたPOLYMER−LINKER−IPDの製造法として、例えば、(o)乃至(r)に記載されるような方法をとることができる。
(o)上記(m)の方法によりPOLYMERのカルボキシル基または水酸基とLINKERのアミノ末端を結合させ、さらに上記(n)の方法によりIPDをLINKERの末端に結合させる。
(p)LINKERのアミノ末端に、他の高分子構成単位と共重合しうる官能基、例えばビニル基を導入することによって重合性LINKERを合成する。上記(k)の方法により、この重合性LINKERを他のPOLYMER構成単位と共重合することにより、LINKERを含むPOLYMERが合成される。さらに上記(n)の方法によりIPDをLINKERのカルボキシル末端に結合させる。
(q)LINKERのカルボキシル末端にIPDを上記(n)の方法により結合させる。さらに上記(m)の方法により、LINKERのアミノ末端をPOLYMERのカルボキシル基または水酸基に結合させる。
(r)LINKERのアミノ末端に他の高分子構成単位と共重合しうる官能基を結合させ、カルボキシル末端にIPDを結合させる。この、あらかじめLINKERとIPDとを結合させることにより、重合性LINKER−IPD誘導体を合成する。上記(k)の方法により、この重合性LINKER−IPDを他のPOLYMER構成単位と共重合する。
【0206】
POLYMER−LINKER−IPDは、他の方法によっても製造することができる。例えば、LINKERが2つの原子団から構成されるとき、すなわち、LINKER=LINKER1+LINKER2のように、LINKERがLINKER1およびLINKER2から構成されるとき、上記(m)と同様にしてPOLYMERとLINKER1との結合体(POLYMER−LINKER1)を製造し、上記(n)と同様にしてLINKER2とIPDとの結合体(LINKER2−IPD)を製造し、POLYMER−LINKER1とLINKER2−IPD とを結合させることにより、POLYMER−LINKER−IPDすなわちPOLYMER−LINKER1−LINKER2−IPDを製造することができる。
【0207】
上記のLINKERを介さずにPOLYMERとIPDが結合したPOLYMER−IPDについても同様に製造することが可能である。すなわち、次の(s)乃至(u)のいずれかの方法で、POLYMER−IPDを製造することができる。
(s)カルボキシル基又は水酸機を有するPOLYMERを製造し、これらの官能基を活性化し、IPDのアミノ基と結合させる。
(t)カルボキシル基又は水酸基が活性化されたPOLYMERを製造し、これらの官能基にIPDのアミノ基を結合させる。
(u)IPDのアミノ基に他のPOLYMER構成単位と共重合しうる官能基を結合させ、重合性IPD誘導体を合成する。この重合性IPD誘導体を他のPOLYMER構成単位と共重合する。
【0208】
本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体の投与形態としては、例えば、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、坐剤等を挙げることができる。これらの製剤は、溶剤(例えば水、オリブ油、大豆油を挙げることが出来る。)、溶解補助剤(例えば、アルコール、有機酸、界面活性剤を挙げることが出来る。)、等張化剤(例えば、生理食塩水、リンゲル液、5%ブドウ糖液を挙げることが出来る。)、安定剤(例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸を挙げることが出来る。)、無痛化剤(例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノールを挙げることが出来る。)、賦形剤(例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体;結晶セルロースのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プルランのような有機系賦形剤:及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐酸水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DLロイシン;脂肪酸ナトリウム塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。)、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【0209】
その使用量は症状、年齢、投与方法によって異なるが、例えば、注射剤として瞬時または定速静注する場合には、1回あたり、下限として0.01mg/kg体重(好ましくは、0.1mg/kg体重)、上限として、100g/kg体重(好ましくは、10g/kg体重)を1日当り1乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
IPD相当量として、
【0210】
【実施例】
以下に実施例等を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(実施例A)
以下に、本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体の構成成分である、イミダゾピリジン誘導体の製造の実施例を示す。
(実施例Aにおける液体クロマトグラフィーおよび質量分析の測定条件)
液体クロマトグラフ−質量分析の測定装置はヒーウレットパッカード社製 HP−1100 LC/MSDを使用した。順層系(N)の測定条件を記す。カラムは和光純薬社製のワコーシル 5CN 4.0mm×150mmを使用した。分析条件はカラム温度25℃、移動層としてヘキサンとイソプロパノール(含0.5%酢酸)を使用した。流速は1.5ml/minでイソプロパノール(含5%酢酸)は5%から90%まで10分間の直線グラジェントとした。質量分析装置では大気圧化学イオン化法(以下APCI)を使用した。逆層系(R)の測定条件を記す。カラムはインタクト社製のCD−C18を使用した。分析条件はカラム温度40℃、移動層としてアセトニトリルと水(含0.01%トリフルオロ酢酸)を使用した。流速は1.5ml/minでアセトニトリルは8%から99%まで10分間の直線グラジェントとした。質量分析装置では大気圧化学イオン化法(以下APCI)を使用した。なお本文中で順層系は(N)逆層系は(R)と記載した。その他のマススペクトルとしてFABマススペクトルとEIマススペクトルはJEOL JMS‐D 300 測定装置にて測定した。
(核磁気共鳴スペクトル(以下、1H−NMR)の測定装置)
1H−NMRデータはJEOLJNM‐GX 270 FT−NMRもしくはVarian Mercury 400 測定装置にて測定した。テトラメチルシランを基準物質としてケミカルシフト値をδppmにて記載した。分裂パターンは一重線はs、二重線はd、三重線はt、四重線はq、そして七重線はsepで記載した。
(実施例1)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例56)900mg(3.56ミリモル)及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)822mg(3.56ミリモル)をエタノール50mlに溶解し、16時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物1.29g(97%)を得た。
【0211】
m.p. 278−282℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.86 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.85 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.31−7.26 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02−6.97 (m, 1H), 2.54(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 375 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.5 min.
(実施例2)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
p−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0212】
m.p. 229−231℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.30 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.57−7.52 (m, 3H), 7.32−7.28 (m, 1H), 7.14 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.07 (s, 1H), 7.00−6.97 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 321 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.2 min.
(実施例3)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0213】
m.p. 214−217℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.95 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.58−7.52 (m, 3H), 7.30−7.24 (m, 1H), 7.02−6.84 (m, 5H), 3.73 (s, 3H), 2.53 (s, 3H);
MS (EI, m/z): 336 (M)+ .
(実施例4)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−フェニル−アミン
フェニルチオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0214】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.41 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J=6.7Hz), 7.65 (d, 2H, J=7.4Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.34 (t, 2H, J=7.6Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.3Hz), 7.10 (s, 1H), 6.98 (t, 2H, J=7.3Hz), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 307 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例5)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−o−トリル−アミン
m−トリル−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0215】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.49 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J=7.4Hz), 7.92−7.88 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.28−7.20 (m, 3H), 7.05−7.01 (m, 2H), 6.95−6.91 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 321 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例6)
エチル−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
エチルチオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0216】
MS (APCI, m/z): 259 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.0 min.
(実施例7)
(2−クロロ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(2−クロロ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0217】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.92 (dd, 1H, J=1.4Hz, 6.0Hz), 8.21 (dd, 1H, J=1.4Hz, 8.1Hz), 7.67 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H, J=1.3Hz, 8.3Hz), 7.44 (dd, 1H, J=1.3Hz, 8.0Hz), 7.34−7.27 (m, 1H), 7.22−7.18 (m, 1H), 7.01 (dt, 1H, J=1.4Hz, 8.0Hz), 6.83−6.80 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.65 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 341 (M+H)+, 343 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例8)
メチル−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
メチルチオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0218】
MS (APCI, m/z): 245 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.7 min.
(実施例9)
(2−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(2−メトキシ−フェニル)−チオウレアを使用し実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0219】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.71 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J=6.5Hz), 8.28−8.25 (m, 1H), 7.54 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.27 (t, 1H, J=8.6Hz), 7.07−6.92 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 2.53 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 337 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.8 min.
(実施例10)
(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(3,4−ジメトキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0220】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.22 (s, 1H), 9.01 (d, 1H, J=6.9Hz), 7.55−7.51 (m, 2H), 7.29−7.26 (m, 1H), 7.02−6.89 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.53 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 367 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.7 min.
(実施例11)
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0221】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.40 (s, 1H), 8.98 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.26 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.09 (s, 1H), 6.95−6.89 (m, 3H), 6.14(t, 1H, J=2.2Hz), 3.71 (s, 6H), 2.53 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 367 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.4 min.
(実施例12)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−プロピル−フェニル)−アミン
(4−プロピル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0222】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.30 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.54 (d, 3H, J=8.4Hz), 7.26 (dt, 1H, J=1.4Hz, 6.8Hz), 2.53 (s, 3H), 2.53−2.48(m, 2H), 1.64−1.50 (m. 2H), 0.89 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 349 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.4 min.
(実施例13)
N−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−アセトアミド
N−(4−チオウレイド−フェニル)−アセトアミドを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0223】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.31 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.93 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.56−7.50 (m, 5H), 7.27 (t, 1H, J=6.2Hz), 7.05 (s, 1H), 6.95 (t, 1H, J=6.2Hz), 2.53 (s, 3H), 2.02 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 364 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.5 min.
(実施例14)
(4−イソプロピル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(4−イソプロピル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0224】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.31 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.30−7.19 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.97(dt, 1H, J=1.1Hz, 6.8Hz), 2.89−2.82 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.19 (d, 6H,J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 349 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.5 min.
(実施例15)
(4−エチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(4−エチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0225】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.31 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.54 (d, 3H, J=8.6Hz), 7.27 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.05 (s, 1H), 6.97 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.60−2.50 (m, 5H), 1.17 (t, 3H, J=7.8Hz);
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(実施例16)
(4−イソプロポキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(4−イソプロポキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0226】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.17 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.55−7.51 (m, 3H), 7.26 (t, 1H, J=8.4Hz), 7.00−6.90 (m, 4H), 4.55−4.51 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.25 (dd, 6H, J=1.1Hz, 5.9Hz);
MS (APCI, m/z): 365 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.7 min.
(実施例17)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0227】
m.p. 205−208(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.86 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.32−7.26 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03−6.98 (m, 1H), 4.27(q, 2H, J=7.0Hz), 2.54 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 379 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例18)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0228】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.82 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.44 (s, 1H), 7.67−7.54 (m, 3H), 7.32−7.26 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.91 (t, 1H, J=8.1Hz), 2.55 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 375 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(実施例19)
(2,5−ジメトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(2,5−ジメトキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0229】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.80 (s, 1H), 8.98 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.11 (d, 1H,J=3.2Hz), 7.53 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.26 (t, 1H, J=8.4Hz), 7.08 (s, 1H), 6.94 (t, 2H, J=8.4Hz), 6.54−6.50(m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.53(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 367 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例20)
(3,5−ジメチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(3,5−ジメチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0230】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 9.08 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.31−7.25 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.99−6.94 (m, 1H), 6.64 (s,1H), 2.55 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.9 min.
(実施例21)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−フェノキシ−フェニル)−アミン
(4−フェノキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0231】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.93 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.20−7.14 (m, 2H), 6.92 (d 2H, J=8.9Hz), 6.79 (t, 1H, J=6.8Hz), 6.60 (s, 1H), 4.05 (q, 2H, J=7.0Hz) 2.62 (s, 3H), 1.43 (t, 3H,J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 399 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例22)
(4−エトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(4−エトキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0232】
MS (APCI, m/z): 351 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.1 min.
(実施例23)
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェノール
(3−ヒドロキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0233】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.81 (dd, 1H, J=1.4Hz, 5.6Hz), 7.49 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.20−7.13 (m, 2H), 6.98−6.90 (m, 2H), 6.81−6.76 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.55−6.51 (m, 1H), 3.37−3.36 (m, 1H), 2.55 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 323 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.2 min.
(実施例24)
(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0234】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.05 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=8.9Hz),7.23−7.16 (m, 1H), 6.84−6.78 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 351 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.5 min.
(実施例25)
(2,4−ジメチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(2,4−ジメチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0235】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.95 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.58−7.51 (m, 2H), 7.22−7.16(m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=7.3Hz), 6.91 (s, 1H), 6.81 (t, 1H, J=5.9Hz), 6.61 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.2 min.
(実施例26)
(4−シクロヘキシル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(4−シクロヘキシル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0236】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.94 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.35−7.15 (m, 6H), 6.80 (t,1H, J=6.8Hz), 6.64 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.59−2.45 (m, 1H), 1.91−1.71 (m, 6H), 1.47−1.22 (m, 4H);
MS (APCI, m/z): 389 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(実施例27)
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0237】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.01 (dd 1H, J=1.4Hz, 5.9Hz), 8.22(s, 2H), 7.56 (d,1H, J=8.9Hz), 7.48 (s,1H), 7.30−7.22 (m, 1H), 6.86 (dt, 1H, J=1.1Hz, 6.8Hz), 6.77 (s, 1H), 3.41(brs, 1H), 2.64 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 443 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.0 min.
(実施例28)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−アミン
(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0238】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.84 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.98−7.90(m 1H), 7.58 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.24−7.18 (m,2H), 7.05−6.95 (m, 1H), 6.84−6.79 (m, 1H), 6.76(s, 1H), 2.63 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 361 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(実施例29)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェノール
(4−ヒドロキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0239】
1H−NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 8.81 (d 1H, J=6.5Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.34−7.24 (m, 4H), 7.11−7.04 (m, 1H), 6.87−6.84 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 3.26(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 323 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.2 min.
(実施例30)
(2−フルオロ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(2−フルオロ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0240】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.93 (dd 1H, J=0.8Hz, 6.8Hz), 8.14 (dt 1H, J=1.4Hz,8.4Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.43 (brs, 1H), 7.24−7.12 (m, 4H), 7.06−6.98 (m, 1H), 6.81 (dt, 1H, J=1.4Hz, 8.4Hz), 6.74 (s, 1H), 2.64 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 325 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.7 min.
(実施例31)
(2,6−ジエチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(2,6−ジエチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0241】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.99 (d 1H, J=7.0Hz), 7.57 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.34−7.16 (m, 4H), 6.82 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.64 (brs, 1H), 6.51 (s, 1H), 2.73 (q, 4H, J=7.6Hz), 2.62 (s, 3H), 1.24(t, 6H,J=7.6Hz);
MS (APCI, m/z): 363 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.7 min.
(実施例32)
(2,6−ジメチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(2,6−ジメチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0242】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.97 (d 1H, J=7.0Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.24−7.14 (m, 4H), 6.80 (dt,1H, J=1.1Hz, 6.5Hz), 6.71 (brs, 1H), 6.52 (s, 1H),2.61 (s, 3H), 2.36 (s, 6H);
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.0 min.
(実施例33)
(4−tert−ブチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(4−tert−ブチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0243】
1H−NMR (CDCl3)δ:8.94 (d 1H, J=7.0Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.42−7.32 (m, 5H), 7.18 (dt,1H, J=1.1Hz, 6.8Hz), 6.80 (dt, 1H, J=1.4Hz, 7.0Hz),6.55 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.34 (s, 9H);
MS (APCI, m/z) 363 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(実施例34)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸メチル エステル
4−チオウレイド−安息香酸メチルを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0244】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.94 (d 1H, J=7.0Hz), 8.05 (d 2H, J=8.6Hz), 7.98 (brs, 1H), 7.65 (d, 5H, J=8.9Hz), 7.55 (d 2H, J=8.6Hz), 7.29−7.26 (m, 1H),6.87 (t, 1H, J=6.5Hz), 6.79 (s, 1H), 3.91(s, 3H), 2.65 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 365 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 2.5 min.
(実施例35)
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0245】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.65 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.17 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.42−7.39 (m, 2H), 7.30 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.17 (s, 1H), 6.97 (t, 1H, J=7.0Hz), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 359 (M+H)+, 361 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例36)
(3,4−ジメチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(3,4−ジメチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0246】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.24 (s, 1H), 9.03 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.54 (s, 1H), 7.31−7.25 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.04(s, 1H), 6.97 (t, 1H, J=7.6Hz), 2.54 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.6 min.
(実施例37)
(4−クロロ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(4−クロロ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0247】
m.p. 192−195℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.57 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.31−7.25 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.00−6.96 (m, 1H), 2.53(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 341 (M+H)+, 343 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例38)
(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−チオウレア(参考例45)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0248】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.56 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.66 (d, 1H, J=13.8Hz), 7.55 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.32−7.21 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.96 (t, 1H, J=6.5Hz), 2.53 (s, 3H), 2.17 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 339 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例39)
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0249】
m.p.143℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.90 (s, 1H), 8.89 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.97 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.33−7.28 (m, 1H), 7.24(s, 1H), 7.02−6.98 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 349 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.3 min.
(実施例40)
(4−フルオロ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(4−フルオロ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0250】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.44 (s, 1H), 8.89 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.69−7.64 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.28 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.19 (t, 2H, J=8.4Hz), 7.09 (s, 1H), 6.97 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.53 (s, 3H); MS (APCI, m/z):325 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.7 min.
(実施例41)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン
(4−メチル−ピリジン−2−イル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0251】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.42 (s, 1H), 9.13 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.21 (d, 1H, J=4.9Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.27 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.17 (s, 1H), 6.96 (t, 1H, J=6.8Hz), 6.92 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J=5.4Hz), 2.54 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 322 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.9 min.
(実施例42)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン
(5−メチル−ピリジン−2−イル)−チオウレア(参考例44)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0252】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.39 (s, 1H), 9.13 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.18 (s, 1H), 7.60−7.52 (m, 2H), 7.27 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.15 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.94 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.54 (s, 3H), 2.25 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 322 (M+H)+,
HPLC (N); Rt = 5.8 min.
(実施例43)
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0253】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.69 (s, 1H), 9.11 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.39 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.85 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.95(t, 1H, J=6.8Hz), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 342 (M+H)+, 344 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.2 min.
(実施例44)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0254】
m.p.185−187℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.34 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.46 (d, 1H, J=3.0Hz), 7.99 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.30−7.24 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98−6.93 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.82 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 338 (M+H)+;
HPLC (N); Rt = 5.3 min.
(実施例45)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−2−イル−アミン
(ピリジン−2−イル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0255】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.51 (s, 1H), 9.14 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.35 (d, 1H, J=4.3Hz), 7.74 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.53 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.28 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J=8.1Hz), 6.99−6.93 (m, 2H), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 308 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.9 min.
(実施例46)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−3−イル−アミン
(ピリジン−3−イル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0256】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.65 (s, 1H), 8.86 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.81 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.18 (d, 1H, J=4.6Hz), 8.15 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.36 (dd, 1H, J=4.9Hz, 8.4Hz), 7.29 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.18 (s, 1H), 6.97 (t, 1H, J=7.0Hz), 2.53 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 308 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.3 min.
(実施例47)
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例46)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0257】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.81 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.70 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.17 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.49 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.29 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.22 (s, 1H), 6.98 (t, 1H, J=7.0Hz), 2.52 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 342 (M+H)+, 344 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.1 min.
(実施例48)
1−[4−[4−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例7の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0258】
1H−NMR (CDCl3)δ: 7.96−7.93 (m, 1H), 7.95 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.21 (brs, 1H), 6.80 (s 1H), 6.35 (brs, 1H), 2.57 (s, 3H),2.37 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 377 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 9.3 min.
(実施例49)
p−トリル−[4−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例7の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0259】
1H−NMR (CDCl3)δ: 7.20−7.09 (m, 6H), 6.62(s 1H), 6.30 (brs, 1H), 2.37(s, 3H), 2.35 (s, 3H),2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 349 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 9.1 min.
(実施例50)
(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[4−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例7の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0260】
1H−NMR (CDCl3+ DMSO−d6)δ: 7.72 (brs, 1H), 7.50 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.19 (s, 1H), 6.71 (s 1H), 6.34 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 403 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 10.0 min.
(実施例51)
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例1の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0261】
1H−NMR (CDCl3+ DMSO−d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.99(d, 1H, J=6.8Hz), 6.89 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.75 (t, 1H, J=6.8Hz), 6.59 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 351 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.1 min.
(実施例52)
1−[4−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例1の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0262】
1H−NMR (CDCl3+ DMSO−d6)δ: 10.01 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.94(d, 2H, J=8.9Hz), 7.74(d, 2H, J=8.9Hz), 7.37−7.34 (m, 1H), 7.04−7.02 (m, 1H), 6.77−6.73 (m, 1H) 2.66 (s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.57 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 363 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.9 min.
(実施例53)
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例1の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0263】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.28 (s, 1H), 8.79 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.09 (d, 1H, J=5.7Hz), 7.03 (s, 1H), 6.86 (t, 1H, J=7.3Hz), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.4 min.
(実施例54)
4−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例1の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0264】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.85 (s, 1H), 8.74 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.21 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J=6.8Hz), 6.91 (t, 1H, J=6.8Hz), 4.27 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 393 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例55)
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例1の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0265】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.30 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.46 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.98 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.6Hz), 7.08 (d, 1H, J=5.7Hz), 7.05 (s, 1H), 6.86 (t, 1H, J=7.3Hz), 6.86 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.52 (s, 3H),2.09 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 352 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.3 min.
(実施例56)
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例1の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0266】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.84 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.21 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J=7.3Hz), 6.90 (t, 1H, J=7.3Hz), 2.54 (s, 3H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 389 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例57)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例5の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0267】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.17 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.57 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.13 (d, 1H, J=10.5Hz), 6.98 (s, 1H), 6.94 (d,2H, J=8.6Hz), 3.73 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 351 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 7.3 min.
(実施例58)
1−[4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例5の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0268】
m.p. 164−169℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.96 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.78 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=9.2Hz), 2.52 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 363 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.5 min.
(実施例59)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例5の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0269】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.29 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.15 (d, 3H, J=8.1Hz), 7.03 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.1 min.
(実施例60)
4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例5の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0270】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.86 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.78 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.21 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.28 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.52 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 393 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.7 min.
(実施例61)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例5の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0271】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.30 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.02 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.13 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.04 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.83 (s, 3H), 2.50 (s, 3H),2.30 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 352 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 6.2 min.
(実施例62)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例5の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0272】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.48 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.21 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=9.7Hz), 2.52 (s, 3H), 2.32 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 389 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 5.3 min.
(実施例63)
[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例6の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0273】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.16 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.31 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.93 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.82 (d, 1H, J=6.8Hz), 3.24 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2,37 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 351 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 9.1 min.
(実施例64)
1−[4−[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例6の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0274】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.86 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.97 (d, 2H, J=6.2Hz), 7.76 (d, 2H, J=6.2Hz), 7.34 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=2.4Hz), 6.87 (d, 1H, J=7.0Hz), 2.56 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.34 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 363 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 7.2 min.
(実施例65)
[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例6の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0275】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.99 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=7.0Hz), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.6 min.
(実施例66)
4−[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例6の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0276】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.84 (s, 1H), 8.79 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.33 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J=7.3Hz), 4.28 (q, 2H, J=7.3Hz), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 393 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.5 min.
(実施例67)
[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例6の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0277】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.29 (s, 1H), 8.76 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.46 (d, 1H, J=3.0Hz), 7.98 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.31 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.80 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 352 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.1 min.
(実施例68)
[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例6の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0278】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.82 (s, 1H), 8.77 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.32 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=6.8Hz), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 389 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.6 min.
(実施例69)
(4−メトキシ−フェニル)−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例9の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0279】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.99 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.54−7.53 (m, 1H), 7.49 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.25 (t, 1H, J=8.1Hz), 6.91−6.84 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.68 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 351 (M+H)+;
HPLC (N); Rt = 6.5 min.
(実施例70)
1−[4−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例9の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0280】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.69 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.89 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.28 (t, 1H, J=8.4Hz), 6.93−6.91 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 363 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 7.2 min.
(実施例71)
[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例9の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0281】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.10 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.46 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.27 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.90 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.7 min.
(実施例72)
4−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例9の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0282】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.67 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.86 (d, 2H, J=7.0Hz), 7.68 (d, 2H, J=7.0Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.27 (t, 1H, J=7.6Hz), 6.91 (t, 1H, J=6.5Hz), 4.24 (q, 2H, J=7.3Hz), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 393 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.8 min.
(実施例73)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例9の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0283】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.14 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.21 (d, 2H, J=6.8Hz), 7.92 (dd, 1H, J=2.2Hz, 8.4Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.27 (t, 1H, J=8.1Hz), 6.91 (t, 1H, J=6.8Hz), 6.77 (d, 1H, J=8.4Hz), 3.78 (s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.20 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 352 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例74)
[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例9の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0284】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.65 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.53 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.27 (t, 1H, J=5.4Hz), 6.90 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 389 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.3 min.
(実施例75)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例11の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0285】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.56 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.54−7.50 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.73 (s, 3H), 2.59 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 405 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.8 min.
(実施例76)
1−[4−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例11の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0286】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.95 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.95−7.90 (m, 1H,),7.77 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.34(s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 417 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.2 min.
(実施例77)
[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例11の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0287】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.10 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.53 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.46 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.27 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.90 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 389 (M+H)+;
HPLC (N); Rt = 3.5 min.
(実施例78)
4−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例11の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0288】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.94 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.67 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.54 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.33 (s, 1H), 4.29 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.61 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 447 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.9 min.
(実施例79)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例11の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0289】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.37 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.4Hz), 7.75 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.50 (d, 1H, J=10.3Hz), 7.18 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.83 (s, 3H), 2.58 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 406 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.3 min.
(実施例80)
[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例11の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0290】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.92 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.79−7.52 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 2.60 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 443 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.6 min.
(実施例81)
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例12の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0291】
m.p.218−222℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.22 (s, 1H), 9.29 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.59 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.32 (dd, 1H, J=1,9Hz, 9.5Hz), 7.06 (s, 1H), 6.94 (d, 2H, J=8.6Hz), 3.74 (s, 3H), 2.55 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 371 (M+H)+, 373 (M+H)+;
HPLC (N); Rt = 4.1 min.
(実施例82)
1−[4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例12の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0292】
m.p.251−256℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.92 (s, 1H), 9.20 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.97 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.63 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.35 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.7Hz), 7.29 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 383 (M+H)+, 385 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.4 min.
(実施例83)
4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例12の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0293】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.91 (s, 1H), 9.20 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.62 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.35 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.5Hz), 7.29 (s, 1H), 4.28 (q, 1H, J=7.0Hz), 2.56 (s, 3H), 1.31(t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 413 (M+H)+, 415 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.2 min.
(実施例84)
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例12の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0294】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.34 (s, 1H), 9.18 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.41 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.01 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.60 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.32 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.5Hz), 7.12 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.83 (s, 3H), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 372 (M+H)+, 374 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.6 min.
(実施例85)
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例12の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0295】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.89 (s, 1H), 9.17 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.62 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.34 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.7Hz), 7.29 (s, 1H), 2.56 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 409 (M+H)+, 411 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.8 min.
(実施例86)
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例12の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0296】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.35 (s, 1H), 9.30 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.60 (d, 2H, J=9.5Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.32 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.5Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.10 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.27 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 355 (M+H)+, 357 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.6 min.
(実施例87)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−フェニル−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例13の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0297】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.55−7.52 (m, 4H), 7.29−7.13 (m, 6H), 7.13−7.00 (m, 2H), 6.90−6.79 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 413 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 5.8 min.
(実施例88)
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−フェニル−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例13の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0298】
MS (APCI, m/z): 425 (M+H)+,
HPLC (N): Rt = 5.9 min.
(実施例89)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−フェニル−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例13の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0299】
MS (APCI, m/z): 397 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.0 min.
(実施例90)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−フェニル−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例13の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0300】
MS (APCI, m/z): 455 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.4 min.
(実施例91)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−フェニル−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例13の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0301】
MS (APCI, m/z): 414 (M+H)+,
HPLC (N): Rt = 5.1 min.
(実施例92)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−フェニル−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例13の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0302】
MS (APCI, m/z): 451 (M+H)+,
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例93)
[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例10の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0303】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.24 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.38 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, 1H, J=8.1Hz ), 3.74 (s, 3H), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 415 (M+H)+, 417 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.1 min.
(実施例94)
1−[4−[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例10の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0304】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.93 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.57 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.43 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.28 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 427 (M+H)+, 429 (M+H)+;
HPLC (N); Rt = 4.5 min.
(実施例95)
[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例10の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0305】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.35 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.57−7.52 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.26−7.10 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.27 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 399 (M+H)+, 401 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.7 min.
(実施例96)
4−[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例10の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0306】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.92 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.96 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.42 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.28 (s, 1H), 4.29 (q, 2H, J=7.3Hz), 2.56 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 457 (M+H)+, 459 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.1 min.
(実施例97)
[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例10の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0307】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06−8.03 (m, 1H), 7.54 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.39 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.12 (s, 1H),6.86 (d, 1H, J=9.2Hz), 3.83 (s, 3H), 2.54(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 416 (M+H)+, 418 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.6 min.
(実施例98)
[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例10の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0308】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.91 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.70 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.57 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.42 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.28 (s, 1H), 2.56 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 453 (M+H)+, 455 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.8 min.
(実施例99)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−プロピル−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例14の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0309】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.00 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.54−7.47 (m, 1H), 7.49 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.28−7.22 (m, 1H), 6.91−6.84 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.55−1.47 (m, 1H), 0.79 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 379 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.4 min.
(実施例100)
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−プロピル−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例14の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0310】
MS (APCI, m/z): 391 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.4 min.
(実施例101)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−プロピル−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例14の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0311】
MS (APCI, m/z): 363 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例102)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−プロピル−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例14の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0312】
MS (APCI, m/z): 421 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例103)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−プロピル−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例14の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0313】
MS (APCI, m/z): 380 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.0 min.
(実施例104)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−プロピル−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例14の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0314】
MS (APCI, m/z): 417 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例105)
[5−イソプロピル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例15の化合物と(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0315】
1H−NMR (CDCl3)δ: 7.99 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.50 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.15−7.05 (m, 3H), 6.80 (d,2H, J=8.9Hz), 6.68 (t, 1H, J=6.8Hz), 3.81 (s, 3H),2.94−2.89 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.81 (s,3H), 1.16 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 379 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.1 min.
(実施例106)
1−[4−[5−イソプロピル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例15の化合物と(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0316】
MS (APCI, m/z): 391 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.8 min.
(実施例107)
[5−イソプロピル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例15の化合物とp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0317】
MS (APCI, m/z): 363 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.3 min.
(実施例108)
4−[5−イソプロピル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例15の化合物と4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0318】
MS (APCI, m/z): 421 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.2 min.
(実施例109)
[5−イソプロピル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例15の化合物と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0319】
MS (APCI, m/z): 380 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例110)
[5−イソプロピル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例15の化合物と(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0320】
MS (APCI, m/z): 417 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.7 min.
(実施例111)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0321】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.98 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J=5.9Hz), 7.80−7.79 (m, 4H), 7.56 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.32−7.27 (m, 2H), 7.02−6.99 (m, 1H), 2.51 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 332 (M+H)+;
HPLC(N): Rt = 6.1 min.
(実施例112)
4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例5の化合物と(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0322】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.10 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.86−7.77 (m, 4H), 7.48 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=9.2Hz), 2.50 (s, 3H),2.32 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 346 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 6.7 min.
(実施例113)
4−[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例6の化合物と(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0323】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.96 (s, 1H), 8.74 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.80−7.77 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86−6.84 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 346 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 7.7 min.
(実施例114)
4−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例1の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0324】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.96 (s, 1H), 8.68 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.83−7.76 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J=6.8Hz), 6.89 (t, 1H, J=7.0Hz), 2.58(s, 3H), 2.51 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 346 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.0 min.
(実施例115)
4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例12の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0325】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.87−7.59 (m, 6H), 7.38−7.33 (m, 1H), 2.55(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 366 (M+H)+, 368 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例116)
4−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例11の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0326】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.06 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.84−7.71 (m, 5H), 7.56 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.38 (s, 1H), 2.60 (s, 3H);MS (APCI, m/z): 400 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(実施例117)
4−[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例10の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0327】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.03 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.87−7.55 (m, 5H), 7.41−7.40 (m, 1H), 7.31(s, 1H), 2.55 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 410 (M+H)+, 412 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例118)
4−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例9の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0328】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.80 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J=5.9Hz), 7.77−7.64 (m, 4H), 7.55 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.31−7.25 (m, 1H), 6.91 (t, 1H, J=6.8Hz),2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 346 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.1 min.
(実施例119)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例18の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0329】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.20 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.69−7.56 (m, 6H), 7.45−7.40 (m, 3H), 7.05(s, 1H), 6.80 (d, 2H, J=9.2Hz), 3.69 (s, 3H), 2.56(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 346 (M+H)+, MS (APCI, m/z) 413 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(実施例120)
1−[4−[4−(2−メチル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例18の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0330】
MS (APCI, m/z): 425 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.0 min.
(実施例121)
[4−(2−メチル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例18の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0331】
MS (APCI, m/z): 397 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.9 min.
(実施例122)
4−[4−(2−メチル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例18の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0332】
MS (APCI, m/z): 455 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.5 min.
(実施例123)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例18の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0333】
MS (APCI, m/z): 414 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.3 min.
(実施例124)
[4−(2−メチル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例18の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0334】
MS (APCI, m/z): 451 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.3 min.
(実施例125)
4−[4−(2−メチル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例18の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0335】
MS (APCI, m/z): 408 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.3 min.
(実施例126)
N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(実施例3)1.03g(3.06ミリモル)をピリジン15mlとジクロロメタン15mlに溶解し無水酢酸5mlを加え室温で2日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後ヘキサン−エチルエーテルで洗浄した。得られた結晶を再度細かく粉砕し、ヘキサン−エチルエーテルで洗浄し、表記の化合物995mg(86%)を得た。
【0336】
m.p. 167−170℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.57−8.54 (m, 1H), 7.51−7.48 (m, 1H), 7.34−7.27 (m,2H), 7.12−7.04 (m, 4H), 6.53−6.47 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 379 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.0 min.
(実施例127)
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
無水トリフルオロ酢酸を使用し、実施例126と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0337】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J=6.6Hz), 7.62 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.33−7.26 (m,3H), 6.97 (d, 2H, J=9.2Hz), 6.87 (t, 1H, J=6.3Hz),3.86 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 433 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.9 min.
(実施例128)
N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド
窒素気流下(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(実施例3)30mg(89.0マイクロモル)をピリジン0.3ml及びジクロロメタン1mlに溶解し、ベンゾイルクロリド21μlを加え、室温で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗結晶を細かく粉砕し、酢酸エチルで洗浄し、表記化合物5mg(13%)を得た。
【0338】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.60 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.43 (dd, 2H, J=2.9Hz, 6.8Hz), 7.37−7.21 (m, 5H), 7.14−7.10 (m, 2H), 6.90 (d, 2H, J=9.1Hz), 6.53 (t, 1H, J=6.7Hz), 3.82 (s, 3H),2.62 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 441 (M+H)+;
HPLC (N); Rt = 5.7 min.
(実施例129)
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−ヒドロキシ−フェニル)−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド(実施例127)25mg(57.8マイクロモル)をジクロロメタン0.5mlに溶解し、−78℃に冷却した。三臭化ホウ素0.463ml(0.463ミリモル、1.0Mジクロロメタン溶液)を加え、冷却浴をはずし、自然に室温まで昇温しながら2時間撹拌した。再び−78℃に冷却し、反応液にメタノールを加えた。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製し、表記の化合物22mg(91%)を得た。
【0339】
1H−NMR (CDCl3+ DMSO−d6)δ: 10.54 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.60 (d, 1H,J=8.6Hz), 7.50−7.28 (m, 3H), 6.90−6.85 (m, 1H), 6.88 (d, 2H, J=8.5Hz), 2.51 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 419 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.2 min.
(実施例130)
N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−フェニル−ベンズアミド
実施例4の化合物を使用し、実施例128と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0340】
MS (APCI, m/z): 411 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.2 min.
(実施例131)
4−メトキシ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド
実施例4の化合物と4‐メトキシベンゾイルクロリド使用し、実施例128と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0341】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.63 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.31−7.20 (m, 2H), 7.13−7.07 (m, 2H), 6.94 (d, 2H, J=9.0Hz), 6.75 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.53 (t, 1H,J=7.1Hz), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.62 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 471 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 7.0 min.
(実施例132)
(4−メトキシ−フェニル)−メチル−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
窒素気流下、水素化ナトリウム、油性(62%含有)7.8mgとN,N−ジメチルホルムアミド0.5mlを加え、縣濁させた。(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(実施例3)30mg(89.0マイクロモル)のN,N−ジメチルホルムアミド1ml溶液を室温で3分間かけて滴下した。30分間撹拌後、ヨウ化メチル22μl(0.357ミリモル)を滴下し、1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル.)で精製し、表記の化合物21mg(66%)を得た。
【0342】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.04 (d, 1H, J=7.4Hz), 7.54 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.36 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.17(t, 1H, J=8.1Hz), 7.01−6.97 (m, 2H), 6.79 (t, 1H, J=6.2Hz), 6.49 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.57(s, 3H), 2.61 (s, 3H);
MS (APCI, m/z); 351 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.3 min.
(実施例133)
エチル−(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
ヨウ化エチルを使用し、実施例132と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0343】
MS (APCI, m/z): 365 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.3 min.
(実施例134)
ベンジル−(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
ベンジルブロマイドを使用し、実施例132と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0344】
MS (APCI, m/z): 427 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.5 min.
(実施例135)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−フェネチル−アミン
(2−ブロムエチル)ベンゼンを使用し、実施例132と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0345】
MS (APCI, m/z): 441 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.4 min.
(実施例136)
4−メチル−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド
4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミン15mg(65マイクロモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール18mg(0.130ミリモル)及び4−メチル安息香酸18mg(0.130ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド1mlに溶解し、氷冷した。1―エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩31mg(0.163ミリモル)を加え、氷浴につけたまま自然に室温まで昇温しながら3日間撹拌した。その後、4−ピロリジノピリジンを触媒量加え、65℃で8時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製し、表記化合物6mg(25%)を得た。
【0346】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.55 (d, 1H, J=6.7Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.28 (d, 2H, J=7.4Hz), 7.22−7.17 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.77 (t, 1H, J=7.5Hz), 5.20−4.50 (m, 1H),2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 349 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.0 min.
(実施例137)
2−メチル−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド
2−メチル安息香酸を使用し、実施例136と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0347】
MS (APCI, m/z): 349 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.9 min.
(実施例138)
3,4−ジメトキシ−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド
3,4−ジメトキシ安息香酸を使用し、実施例136と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0348】
MS (APCI, m/z): 395 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.9 min.
(実施例139)
4−メトキシ−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド
窒素気流下4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミン15mg(65.0マイクロモル)をN,N−ジメチルアセトアミド1mlに溶解し、4−ピロリジノピリジンを触媒量加えた。4−メトキシベンゾイルクロリド33mg(0.195ミリモル)を加え、室温で1時間撹拌した。その後、反応液を65℃で3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製し、表記化合物12mg(51%)を得た。
【0349】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.86 (s, 1H), 8.78 (d, 1H, J=6.9Hz), 7.91 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.19 (t, 1H, J=8.3Hz), 7.06 (s, 1H), 6.99 (t, 2H, J=8.8Hz), 6.78 (t, 1H, J=6.3Hz),3.90 (s, 3H), 2.62 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 365 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例140)
N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−3−フェニル−プロピオンアミド
3−フェニル−プロピオニルクロライドを使用し、実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0350】
MS (APCI, m/z): 363 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.7 min.
(実施例141)
2−(3−メトキシ−フェニル)−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
(3−メトキシ−フェニル)−アセチルクロライドを使用し、実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0351】
MS (APCI, m/z): 379 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.4 min.
(実施例142)
N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−4−ニトロ−ベンズアミド
4−ニトロベンゾイルクロライドを使用し、実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0352】
MS (APCI, m/z): 380 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.9 min.
(実施例143)
N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−3−フェニル−アクリルアミド
3−フェニル−アクリロイルクロライドを使用し、実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0353】
MS (APCI, m/z): 361 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例144)
N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−プロピオンアミド
プロピオニルクロライドを使用し、実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0354】
MS (APCI, m/z): 287 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.7 min.
(実施例145)
ノナン酸 [4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミド
ノナノイルクロライドを使用し、実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0355】
MS (APCI, m/z): 371 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.3 min.
(実施例146)
ナフタレン−2−カルボン酸[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミド
ナフタレン−2−カルボニルクロライドを使用し、実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0356】
MS (APCI, m/z): 385 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.6 min.
(実施例147)
フラン−2−カルボン酸[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミド
フラン−2−カルボニル クロライドを使用し、実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0357】
MS (APCI, m/z): 325 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.6 min.
(実施例148)
4−ブトキシ−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド
4−ブトキシ−ベンゾイル クロライドを使用し、実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0358】
MS (APCI, m/z): 407 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.3 min.
(実施例149)
N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
3−トリフルオロメチル−ベンゾイル クロライドを使用し実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0359】
MS (APCI, m/z): 403 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.9 min.
(実施例150)
2−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−プロパン−2−オール
窒素気流下、4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチルエステル(実施例17)29mg(77マイクロモル)を無水テトラヒドロフラン0.5)に溶解した。臭化メチルマグネシウム0.42ml(0.383ミリモル、0.92Mテトラヒドロフラン溶液)を室温で加え、1時間撹拌した。反応液を氷冷し飽和塩化アンモニウムを滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製し、表記の化合物8mg(27%)を得た。
【0360】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.91 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.66−7.48 (m, 4H), 7.37 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.18 (t,1H, J=8.9Hz), 6.80 (t, 2H, J=6.8Hz), 6.67 (s, 1H),2.62 (s, 3H), 1.61 (s, 6H);
MS (APCI, m/z): 365 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.4 min.
(実施例151)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル(実施例17)849mg(2.24ミリモル)をエタノール16mlに溶解し、水酸化ナトリウム269mg(6.72ミリモル)を水3mlに溶解したものを加え、75℃で1時間撹袢した。反応液に水を加え、5%−硫酸水素カリウム水溶液とアンモニア水でpH=7にした。縣濁液をろ過し、結晶をメタノールに溶解した。この溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表記化合物577mg(74%)を得た。
【0361】
1H−NMR (DMSO−d6)δ:10.82 (brs, 1H), 8.90 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.92 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.21 (s, 1H,), 7.00 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 351 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例152)
N−エチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド
参考例41の化合物を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0362】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.69 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.31 (brs, 1H), 7.84 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.70 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.29 (t, 1H, J=8.9Hz), 7.18 (s, 1H,), 6.99 (t, 1H, J=7.0Hz), 3.27 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.55 (s, 3H), 1.11 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 378 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.2 min.
(実施例153)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド
4−チオウレイドベンズアミド(参考例59)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0363】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.72 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.89−7.60 (m, 5H), 7.37−7.06 (m, 3H), 2.66 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 350 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 7.0 min.
(実施例154)
N−メチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド
N−メチル−4−チオウレイド−ベンズアミド(参考例58)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0364】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.72 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.29 (d, 1H, J=4.9Hz), 7.82 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.70 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.62 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.39 (t, 1H, J=8.1Hz) 7.23 (s, 1H), 7.07 (t, 1H, J=6.5Hz), 2.76(d, 3H, J=4.6Hz), 2.60 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 364 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.6 min.
(実施例155)
N,N−ジメチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド
参考例40の化合物を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0365】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.65 (s, 1H), 8.91 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.31 (t 1H, J=8.1Hz), 7.18 (s, 1H), 7.00 (t, 1H, J=6.5Hz), 2.96 (s, 6H), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 378 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.2 min.
(実施例156)
N−メトキシ−N−メチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド
参考例42の化合物を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0366】
MS (APCI, m/z): 394 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.1 min.
(実施例157)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例56)12.5mg(49.5マイクロモル)及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)9.0mg(49.5マイクロモル)をエタノール1mlに溶解し、15時間加熱還流した。反応液にエチルエーテルを加え、縣濁液をろ過し、結晶をエチルエーテルで洗浄し、表記化合物19.4mg(94%)を得た。
【0367】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.35 (s, 1H), 9.16 (d, 1H, J=7.1Hz), 7.98−7.93 (m, 2H), 7.55 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.55−7.51 (m, 1H), 7.36(s, 1H), 6.94 (d, 2H, J=9.0Hz), 3.73 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
(実施例158)
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン 臭化水素酸塩
(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0368】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.02 (s, 1H), 9.12 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.98−7.95 (m, 4H), 7.75 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.58−7.55 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.49 (s,3H).
(実施例159)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン 臭化水素酸塩
p−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0369】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.45 (s, 1H), 9.15 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.96−7.93 (m, 2H), 7.52−7.50 (m, 1H), 7.51 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.41 (s, 1H), 7.14 (d,2H, J=8.1Hz), 2.64 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
(実施例160)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル 臭化水素酸塩
4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0370】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.10 (s, 1H), 9.11 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.96−7.93 (m, 4H), 7.75 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.55−7.54 (m, 2H), 4.28 (q, 2H, J=7.3Hz),2.65 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.3Hz).(実施例161)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 臭化水素酸塩
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0371】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.47 (s, 1H), 9.09 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.48(d, 1H,J=3.0Hz), 7.98−7.92 (m, 3H), 7.53−7.49 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.82 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
(実施例162)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 臭化水素酸塩
(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0372】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.10 (s, 1H), 9.10 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.96−7.93 (m, 2H), 7.84 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.56−7.51 (m, 2H),2.65 (s, 3H).
(実施例163)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル 臭化水素酸塩
(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0373】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.11 (s, 1H), 9.06 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.96−7.93 (m, 2H), 7.90−7.80 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.55−7.52 (m, 1H), 2.64 (s, 3H).
(実施例164)
1−[4−[4−(8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン 臭化水素酸塩
参考例33(1)の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0374】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.00 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.56 (s, 1H), 7.40−7.35(m, 1H), 7.21 (d, 1H, J=7.6Hz), 2.63 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
(実施例165)
1−[4−[4−(7−ブロモ−8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン 臭化水素酸塩
参考例33(2)の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0375】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.97 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.97 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.54−7.49 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.50(s, 3H).
(実施例166)
1−[4−[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン 臭化水素酸塩
参考例34の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0376】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.02 (s, 1H), 9.14 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.98−7.92 (m, 4H), 7.75 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.55−7.52 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.42 (s,3H), 2.51 (s, 3H).
(実施例167)
[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン 臭化水素酸塩
参考例34の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0377】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.45 (s, 1H), 9.17 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.94−7.93 (m, 2H), 7.54−7.49 (m, 1H), 7.52 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d,2H, J=8.4Hz), 4.81 (s, 2H), 3.42 (s, 3H),2.26 (s, 3H):
(実施例168)
[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン 臭化水素酸塩
参考例34の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0378】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.48 (s, 1H), 9.12 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.48 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.99−7.94 (m, 3H), 7.55−7.50 (m, 1H), 7.39(s, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.80 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
(実施例169)
[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 臭化水素酸塩
参考例34の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0379】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.97 (s, 1H), 9.11 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.92−7.83 (m, 4H), 7.70 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.52−7.50 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
(実施例170)
[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン 臭化水素酸塩
参考例37の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0380】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.34 (s, 1H), 9.08 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.98−7.96 (m, 2H), 7.56−7.51 (m, 1H), 7.54 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.36(s, 1H), 6.93 (d, 2H, J=9.2Hz), 3.73 (s, 3H), 3.02 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.36 (t, 3H, J=7.6Hz).
(実施例171)
1−[4−[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例37の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0381】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.03 (s, 1H), 9.05 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.01−7.93 (m, 4H), 7.75 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.58−7.55 (m, 2H), 3.05 (q, 2H, J=7.6Hz),2.50 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J=7.6Hz).
(実施例172)
[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン 臭化水素酸塩
参考例37の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0382】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.44 (s, 1H), 9.08 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.98−7.92 (m, 2H), 7.56−7.50 (m, 3H), 7.40(s, 1H), 7.14(d, 2H, J=8.4Hz), 3.03 (q, 2H, J=7.6Hz), 2.26 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J=7.6Hz).
(実施例173)
4−[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル 臭化水素酸塩
参考例37の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0383】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.02 (s, 1H), 9.05 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.02−7.91 (m, 4H), 7.77 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.57−7.54 (m, 2H), 4.27 (q, 2H, J=7.0Hz),3.04 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.37 (t, 3H, J=7.6Hz), 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz).
(実施例174)
[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン 臭化水素酸塩
参考例37の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0384】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.48 (s, 1H), 9.03 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.48 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.00−7.93 (m, 3H), 7.56−7.42 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.83 (d,1H, J=8.6Hz), 3.81 (s, 3H), 3.01 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.35 (t, 3H, J=7.6Hz).
(実施例175)
[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 臭化水素酸塩
参考例37の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0385】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.01 (s, 1H), 9.04 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.00−7.94 (m, 2H), 7.84 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.59−7.53 (m, 2H),3.03 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.37 (t, 3H, J=7.6Hz);
MS (APCI, m/z): 470 (M+H)+ .
(実施例176)
4−[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル 臭化水素酸塩
参考例37の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0386】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.13 (s, 1H), 9.00 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.01−7.93 (m, 2H), 7.88−7.67 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.56−7.51 (m, 1H), 3.02 (q, 2H,J=7.6Hz), 1.36 (t, 3H, J=7.6Hz);
MS (APCI, m/z): 427 (M+H)+.
(実施例177)
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル 臭化水素酸塩
参考例39の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0387】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.24 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.65−7.59 (m, 1H), 7.54−7.51 (m, 3H), 7.25−7.20 (m, 1H), 6.93−6.90 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
(実施例178)
3−[2−(4−アセチル−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル 臭化水素酸塩
参考例39の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0388】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.94 (s, 1H), 8.83 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.82−7.62 (m, 5H), 7.28−7.23 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.50 (s,3H).
(実施例179)
3−(2−p−トリルアミノ−チアゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル 臭化水素酸塩
参考例39の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0389】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.36 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.78 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.67−7.61 (m, 1H), 7.55−7.48 (m, 3H), 7.26−7.21 (m, 1H), 7.12 (d, 2H, J=7.8Hz), 3.86 (s, 3H), 2.25 (s,3H).
(実施例180)
3−[2−(4−エトキシカルボニル−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル 臭化水素酸塩
参考例39の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0390】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.91 (s, 1H), 8.82 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.91 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.81−7.61 (m, 5H), 7.27−7.22 (m, 1H), 4.27 (q, 2H, J=7.0Hz),3.86 (s, 3H), 1.30(t, 3H, J=7.0Hz).
(実施例181)
3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル 臭化水素酸塩
参考例39の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0391】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.37 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.45 (d, 1H, J=3.0Hz), 7.95 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.77 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.64−7.59 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.24−7.19(m, 1H), 6.82 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.85(s, 3H), 3.81 (s, 3H).
(実施例182)
3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル 臭化水素酸塩
参考例39の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0392】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.91 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.83−7.79 (m, 3H), 7.69−7.63 (m, 4H), 7.29−7.24 (m, 1H), 3.86 (s, 3H).(実施例183)
3−[2−(4−シアノ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル 臭化水素酸塩
参考例39の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0393】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.01 (s, 1H), 8.74 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.81−7.73 (m, 5H), 7.69 (s, 1H), 7.64−7.57 (m, 1H), 7.22−7.18 (m, 1H), 3.84 (s, 3H).
(実施例184)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ナフタレン−1−イル−アミン
ナフタレン−1−イル−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0394】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.29 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J=6.6Hz), 8.30 (d, 1H, J=7.1Hz), 8.13 (t 1H, J=7.2Hz), 7.97 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.71 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.63−7.51 (m 4H), 7.25 (t, 1H, J=6.5Hz), 7.08 (s, 1H), 6.88 (t, 1H, J=6.6Hz), 2.53 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 357 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.7 min.
(実施例185)
(2,4−ジメトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(2,4−ジメトキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0395】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.44 (s, 1H), 8.97 (d, 1H, J=6.2Hz), 7.91 (t, 1H,J=7.1Hz), 7.52 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.26 (t, 1H, J=6.6Hz), 6.96−6.93 (m 2H), 6.66 (d, 1H, J=2.7Hz), 6.53 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 367 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.9 min.
(実施例186)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−ニトロ−フェニル)−アミン
(4−ニトロ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0396】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.26 (s, 1H), 8.83 (d, 1H, J=6.7Hz), 8.25 (d, 2H, J=9.3Hz), 7.86 (d, 2H, J=9.3Hz), 7.57 (d, 1H, J=9.3Hz), 7.33 (s, 1H), 7.32−7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H, J=6.6Hz), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 352 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.2 min.
(実施例187)
(3,4−ジクロロ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(3,4−ジクロロ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0397】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.77 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J=7.1Hz), 8.25 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.57 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.43 (dd, 1H, J=2.6Hz, 8.8Hz), 7.31 (t, 1H, J=7.2Hz), 7.22 (s, 1H), 6.99 (t, 1H, J=6.7Hz), 2.55 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 375 (M+H)+, 377 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.0 min.
(実施例188)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
2−ブロモ−1−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例20)15.2mg(49.5マイクロモル)及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)9.0mg(49.5マイクロモル)をエタノール1mlに溶解し、15時間加熱還流した。反応液にテトラヒドロフランとメタノールを加え、縣濁液を溶解し、トリス‐(2‐アミノエチル)‐アミン ポリスチレン HL レジン50mg(122マイクロモル、2.43ミリモル/g)を加え、室温で3分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−エチルエーテルで洗浄し、表記化合物14mg(73%)を得た。
【0398】
m.p. 176−177℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.25 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=5.9Hz), 7.78 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.56−7.48 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.18−7.13 (m, 1H), 6.94−6.88 (m, 1H), 3.72 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 391 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.1 min.
(実施例189)
1−[4−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例20の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0399】
m.p. 179−181℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.93 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.80 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.57−7.50 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21−7.15 (m, 1H), 2.51(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 403 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(実施例190)
p−トリル−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例20の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0400】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.34 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.79 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.53 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.50 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.25 (s, 1H), 7.18−7.10 (m, 3H), 2.24 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 375 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.7 min.
(実施例191)
4−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例20の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0401】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.93 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J=6.2Hz), 7.92−7.88 (m, 2H), 7.82−7.73 (m, 3H), 7.56−7.53 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.18−7.16 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 1.30 (m, 3H);
MS (APCI, m/z): 433 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.1 min.
(実施例192)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例20の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0402】
m.p. 188−191℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.39 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.44 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.97 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.78 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.54−7.49 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18−7.13 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.80 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 392 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.7 min.
(実施例193)
[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例20の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0403】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.91 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.85−7.23 (m, 3H), 7.67 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.61−7.51 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (t,1H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 429 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.9 min.
(実施例194)
4−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例20の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0404】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.03 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.82−7.72 (m, 5H), 7.57−7.51 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.17 (t, 1H, J=6.8Hz); MS (APCI, m/z): 386 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.1 min.
(実施例195)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例21の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0405】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.21 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.50 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.39−7.32 (m, 4H), 7.02−6.98 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.84(d, 2H, J=9.2Hz), 3.70 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 399 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.2 min.
(実施例196)
1−[4−[4−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例21の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0406】
MS (APCI, m/z): 411 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.7 min.
(実施例197)
[4−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例21の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0407】
MS (APCI, m/z): 383 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.7 min.
(実施例198)
4−[4−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例21の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0408】
MS (APCI, m/z): 441 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.2 min.
(実施例199)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例21の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0409】
MS (APCI, m/z): 400 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.8 min.
(実施例200)
[4−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例21の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0410】
MS (APCI, m/z): 437 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.9 min.
(実施例201)
4−[4−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例21の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0411】
MS (APCI, m/z): 394 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.1 min.
(実施例202)
7−ブロモ−3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イルアミン
1−(8−アミノ−7−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−ブロモ−エタノン(参考例24)18mg(51.9マイクロモル)及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)9.5mg(51.9マイクロモル)をエタノール1mlに溶解し、20時間加熱還流した。反応液にエチルエーテルを加え、縣濁液をろ過し、結晶をエチルエーテルで洗浄した後、テトラヒドロフラン1ml及びメタノール1mlの混液に溶解し、トリス‐(2‐アミノエチル)‐アミン ポリスチレン HL レジン50mg(122マイクロモル、2.43ミリモル/g)を加え、室温で3分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−エチルエーテルで洗浄し、表記化合物12.4mg(56%)を得た。
【0412】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.16 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.53 (d, 2H, J=9.2Hz), 6.97 (d, 2H, J=9.2Hz), 6.91 (d, 2H, J=1.9Hz), 5.72 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 430 (M+H)+, 432 (M+H)+,
HPLC (N): Rt = 4.3 min.
(実施例203)
7−ブロモ−2−メチル−3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イルアミン
(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0413】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.82 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.20 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J=8.6Hz), 5.74 (s, 2H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 468 (M+H)+, 470 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.0 min.
(実施例204)
(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例25の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0414】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.20 (s, 1H), 9.19 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.07 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.55 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.40 (t, 1H, J=7.3Hz), 7.25 (s, 1H), 7.10 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.74 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 323 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.3 min.
(実施例205)
1−[4−(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−エタノン
参考例25の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0415】
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.6 min.
(実施例206)
4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−p−トリル−アミン
参考例25の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0416】
MS (APCI, m/z): 307 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例207)
4−(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イルアミノ)−安息香酸エチルエステル
参考例25の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0417】
MS (APCI, m/z): 365 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.0 min.
(実施例208)
(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例25の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0418】
MS (APCI, m/z): 324 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.7 min.
(実施例209)
(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例25の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0419】
MS (APCI, m/z): 361 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(実施例210)
4−(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イルアミノ)−ベンゾニトリル
参考例25の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0420】
MS (APCI, m/z): 318 (M+H)+ :
HPLC (N): Rt = 5.8 min.
(実施例211)
[4−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例28の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0421】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.16 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.55−7.51 (m, 4H), 7.46−7.37 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, 2H, J=8.9Hz), 6,87−6.78 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.73 (s, 3H) 2.50(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 443 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 8.0 min.
(実施例212)
1−[4−[4−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例28の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0422】
MS (APCI, m/z): 455 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 7.2 min.
(実施例213)
[4−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例28の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0423】
MS (APCI, m/z): 427 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 7.6 min.
(実施例214)
4−[4−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例28の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0424】
MS (APCI, m/z): 485 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 6.8 min.
(実施例215)
[4−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例28の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0425】
MS (APCI, m/z): 444 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 6.4 min.
(実施例216)
[4−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例28の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0426】
MS (APCI, m/z): 481 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例217)
4−[4−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例28の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0427】
MS (APCI, m/z): 438 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 7.5 min.
(実施例218)
[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例31の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0428】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.16 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.99 (s, 1H), 6.93 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.86 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.70 (d, 1H, J=7.6Hz), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) 2.51 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 367 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 9.4 min.
(実施例219)
1−[4−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例31の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0429】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.87 (brs, 1H), 8.49 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.96 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.76 (d,2H, J=8.6Hz), 7.22 (s, 1H), 6.90 (t, 1H, J=7.3Hz),6.73 (d, 1H, J=7.6Hz), 3.95 (s, 3H), 2.52(s, 3H) 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 379 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 7.4 min.
(実施例220)
[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例31の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0430】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.28 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.04 (s, 1H), 6.86 (t, 1H, J=7.3Hz), 6.70 (d, 1H, J=7.3Hz), 3.94 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 351 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 7.5 min.
(実施例221)
4−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例31の化合物と4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0431】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.86 (brs, 1H), 8.49 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.93 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.76 (d,2H, J=8.9Hz), 7.21 (s, 1H), 6.90 (t, 1H, J=7.0Hz),6.72 (d, 1H, J=7.3Hz), 4.28 (q, 2H, J=7.3Hz), 3.95 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 409 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 7.3 min.
(実施例222)
[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例31の化合物と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0432】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.31 (brs, 1H), 8.48−8.46 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H,J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.06(s, 1H), 6.86 (t, 1H, J=5.9Hz), 6.84 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.70 (d, 1H, J=7.8Hz), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 368 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 6.6 min.
(実施例223)
[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例31の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0433】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.47 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.21 (s, 1H), 6.89 (t, 1H, J=7.3Hz), 6.72 (d, 1H, J=7.6Hz), 3.98 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 405 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 6.5 min.
(実施例224)
4−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例31の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0434】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.97 (brs, 1H), 8.43 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.88−7.71(m, 4H), 7.25 (s, 1H), 6.88 (t, 1H, J=7.3Hz), 6.72 (d, 1H, J=7.6Hz), 3.95 (s, 3H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 362 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 8.7 min.
(実施例225)
1−[4−[4−(8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例33(1)の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0435】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.87 (brs, 1H), 8.39 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.76(d, 2H, J=8.6Hz), 7.21 (s, 1H), 6.83−6.78 (m, 1H), 6.54 (d, 1H, J=7.6Hz), 2.54 (s, 3H), 2.50 (s,3H);
MS (FAB, m/z): 365 (M+H)+ .
(実施例226)
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール
参考例33(1)の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0436】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.16 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.99 (s, 1H), 6.93 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.77 (t, 1H, J=7.3Hz), 6.54 (d, 1H, J=7.6Hz), 3.73 (s, 3H), 3.46 (brs, 1H), 2.52 (s, 3H);
MS (FAB, m/z): 352 (M)+ .
(実施例227)
2−メチル−3−(2−p−トリルアミノ−チアゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール
参考例33(1)の化合物とp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0437】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.40 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.04 (s, 1H), 6.78 (t, 1H, J=7.3Hz), 6.55 (d, 1H, J=7.3Hz), 3.35 (brs, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (s, 3H);
MS (FAB, m/z): 336 (M)+ .
(実施例228)
4−[4−(8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例33(1)の化合物と4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0438】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.93 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.27 (s, 1H), 6.91 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.67 (d, 1H, J=7.6Hz), 4.27 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.17 (brs, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (FAB, m/z): 394 (M)+ .
(実施例229)
3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール
参考例33(1)の化合物と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0439】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.37 (s, 1H), 8.48−8.46 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.21 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=6.8Hz), 6.84 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.82 (s, 3H), 3.32 (s, 3H) 2.52 (s, 3H);
MS (FAB, m/z): 353 (M)+ .
(実施例230)
2−メチル−3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール
参考例33(1)の化合物と(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0440】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.82 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.20 (s, 1H), 6.80 (t, 1H, J=7.3Hz), 6.55 (d, 1H, J=7.0Hz), 3.33 (brs, 1H), 2.54 (s, 3H);
MS (EI, m/z): 390 (M)+ .
(実施例231)
1−[4−[4−(7−ブロモ−8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例33(2)の化合物と(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0441】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.97 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.97 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.49 (s, 1H), 3.80 (brs, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); MS (FAB, m/z) 443 (M+H)+
(実施例232)
2,2,2−トリフルオロ−N−[3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イル]−アセトアミド
N−(3−アセチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(参考例23) 29mg(100マイクロモル)、(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)18mg(100マイクロモル)及びヨウ素25mg(100マイクロモル)をN,N‐ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、100℃で14時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、表記化合物3mg(7%)を得た。
【0442】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.68 (d, 1H, J=6.2Hz), 8.08 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.53(brs, 1H), 7.26−7.24 (m, 3H), 6.90 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.80 (t, 1H, J=7.3Hz), 6.61 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 448 (M+H)+ ;
HPLC (N); Rt = 4.0 min.
(実施例233)
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イルアミン
2,2,2−トリフルオロ−N−[3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イル]−アセトアミド(実施例232)22mg(49マイクロモル)をテトラヒドロフラン1ml及びメタノール1mlの混液に溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液50μlを加え、14時間室温で撹拌した。再び、1N−水酸化ナトリウム水溶液50μlを加え、65℃で3時間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルを加え、水、次いで、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表記の化合物12mg(67%)を得た。
【0443】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.22 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.04 (brs, 1H), 7.20 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.58 (d, 1H, J=6.5Hz), 6.57 (t, 1H, J=6.5Hz), 6.32 (d, 1H, J=6.8Hz), 4.45 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.58 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 352 (M+H)+ ;
HPLC (N); Rt = 8.6 min.
(実施例234)
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩 138mg(0.299ミリモル)をメタノール5mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液0.6mlを加え、室温で1時間、60℃で1時間撹拌した。反応液を放冷後、塩化水素―メタノール溶液を加えpH=1とした。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール1mlとテトラヒドロフラン1mlに溶解し、トリス‐(2‐アミノエチル)‐アミン ポリスチレン HL レジン100mg(243マイクロモル、2.43ミリモル/g)を加え、室温で3分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−エチルエーテルで洗浄し、表記化合物121mgを得た。
【0444】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.26 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.72 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.54−7.47 (m, 5H), 7.14 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.90 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.72 (s, 3H);
MS (FAB, m/z) 367 (M+H)+.
(実施例235)
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸アミド
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸(実施例234)25mg(68.2マイクロモル)を無水テトラヒドロフラン1mlに溶解し、室温でN,N−カルボニルジイミダゾール(0.136ミリモル)とN,N−ジメチルホルムアミド0.5mlを加え、20分間撹拌した。28%−アンモニア水0.1mlを加え、3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−エチルエーテルで洗浄し、表記化合物11mg(44%)を得た。
【0445】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.15 (s, 1H), 9.04 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.79 (brs,1H), 7.66 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.44−7.39 (m, 2H), 7.06 (t, 1H, J=6.5Hz), 6.93 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.73 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 366 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 6.2 min.
(実施例236)
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド
40%−メチルアミン水溶液を使用し、実施例235と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0446】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.11 (d, 1H, J=6.6Hz), 7.85 (s, 1H), 7.62−7.54 (m, 2H), 7.34 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.35−7.26 (m, 2H), 6.93 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.85 (t, 1H, J=6.1Hz), 3.83 (s, 3H), 3.02 (d, 3H, J=5.1Hz);
MS (APCI, m/z) 380 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 5.6 min.
(実施例237)
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド
50%−ジメチルアミン水溶液を使用し、実施例235と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0447】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.07 (d, 2H, J=7.3Hz), 7.91 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.51 (brs, 1H), 7.33−7.22 (m, 3H), 6.92−6.83 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.02 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 394 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 5.3 min.
(実施例238)
N−(4−アセチル−フェニル)−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
1−[4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン(実施例58)を使用して、実施例126と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0448】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.27 (s, 1H), 8.20 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.56 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.36 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.04 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 2.68 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.01 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 405 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 7.3 min.
(実施例239)
N−(4−アセチル−フェニル)−N−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
1−[4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン(実施例82)を使用して、実施例126と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0449】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.60 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.24 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.39(d, 1H, J=9.5Hz), 7.08 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 2.69 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.17 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 425 (M+H)+, 427 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 5.1 min.
(実施例240)
[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン 臭化水素酸塩
参考例34の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0450】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.34 (s, 1H), 9.17 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.94−7.92 (m, 2H), 7.54 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.56−7.53 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.94 (d,2H, J=9.2Hz), 4.81 (s, 2H), 3.73 (s, 3H),3.42 (s, 3H).
(実施例241)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例51の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0451】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.16 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.56−7.51 (m, 3H), 7.25 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.08 (s, 1H), 6.95−6.90 (m, 1H), 6.92 (d,2H, J=8.9Hz), 3.71 (s, 3H), 1.38 (s, 3H),0.96 (s, 2H), 0.74 (s, 2H).
(実施例242)
1−(4−[4−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル)−エタノン
参考例51の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0452】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.85 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, J=5.9Hz), 7.94 (d, 2H, J=6.5Hz), 7.75 (d, 2H, J=6.5Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.28−7.25 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.97 (s, 2H), 0.74 (s, 2H).
(実施例243)
[4−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例51の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0453】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.55−7.51 (m, 1H), 7.53 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.26 (t, 1H, J=6.5Hz), 7.15−7.12 (m, 1H),7.13 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.93 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.25 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 0.98−0.95 (m, 2H), 0.76−0.72 (m, 2H).
(実施例244)
4−[4−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル
参考例51の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0454】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.84 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, J=6.2Hz), 7.93 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.54 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.28−7.26 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.97−6.95 (m, 1H), 4.27(q, 2H, J=7.3Hz), 1.39 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J=7.3Hz), 0.97 (s, 2H), 0.75 (s, 2H).
(実施例245)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例51の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0455】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J=5.9Hz), 8.40 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.02−7.98 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.26 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.13 (s, 1H), 6.92 (t, 1H, J=6.8Hz), 6.83 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.81 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.96 (s, 2H), 0.75(s, 2H).
(実施例246)
[4−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例51の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0456】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.83 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.54 (t, 1H, J=8.9Hz), 7.30−7.25 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (t, 1H, J=7.0Hz), 1.38 (s, 3H), 0.97 (s, 2H), 0.76−0.73 (m, 2H).
(実施例247)
4−[4−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例51の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0457】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.95 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.83−7.75 (m, 4H), 7.55 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.32 (s, 1H), 7.28 (t, 1H, J=8.9Hz), 6.95(t, 1H, J=7.8Hz), 1.38 (s, 3H), 0.99−0.95(m, 2H), 0.76−0.72 (m, 2H).
(実施例248)
[4−(イソプロピルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例53の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0458】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.17 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.60−7.54 (m, 3H), 7.27 (t, 1H, J=6.8Hz), 6.98−6.89 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.39−3.29 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
(実施例249)
1−[4−[4−(イソプロピルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例53の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0459】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.86 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.20 (s, 1H), 6.97 (t, 1H, J=6.8Hz), 3.43−3.32 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
(実施例250)
[4−(イソプロピルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例53の化合物及び(p−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0460】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.34 (s, 1H), 8.82 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.73−7.71 (m, 1H,), 7.53 (d, 2H, J=6.8Hz), 7.17−7.03 (m, 5H), 3.47−3.35 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
(実施例251)
[4−(イソプロピルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例53の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0461】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.30 (s, 1H), 8.68 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.45 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.99 (dd, 1H, J=2.2Hz, 10.5Hz), 7.60 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.31−7.29 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97−6.95 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J=9.2Hz), 3.81 (s, 3H), 3.42−3.26 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
(実施例252)
[4−(イソプロピルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例53の化合物と(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0462】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.13 (brs, 1H), 8.63 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.65 (d, 1H,J=8.9Hz), 7.58−7.36 (m, 4H), 7.20 (t, 1H, J=7.8Hz), 6.80 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.73 (d, 1H, J=3.8Hz), 3.47−3.37 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).
(実施例253)
[4−(2−シクロブチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例50で使用した1‐メチル−シクロプロパンカルボン酸の代わりにシクロブタンカルボン酸を使用して得られた1−(2−シクロブチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノンを参考例28と同様にしてブロム化し得られた2−ブロモ−1−(2−シクロブチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0463】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.31 (s, 1H), 8.76 (d, 1H, J=6.2Hz), 8.46 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.99 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.1Hz), 7.61 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.28 (t, 1H, J=7.8Hz), 6.95 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.90 (t, 1H, J=8.1Hz), 3.82 (s, 3H), 2.50−2.41 (m, 2H), 2.30−2.22 (m, 2H), 2.05−1.86 (m, 2H);
MS (APCI, m/z) 409 (M+H)+, 378 (M+H)+ ;
HPLC (N); Rt = 5.4 min.
(実施例254)
p−トリル−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 2塩酸塩
p−トリル−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(実施例190)を使用し、実施例269と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0464】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.46 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.79 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.55−7.49 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.18−7.10 (m, 3H), 6.31 (brs, 2H), 2.24 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 375 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.7 min.
(実施例255)
(4−メトキシ−ベンジル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル) −チアゾール−2−イル]−アミン
参考例20の化合物及び(4−メトキシ−ベンジル)−チオウレア(薬学雑誌,72,1952,1009−1012)を使用し、実施例181と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0465】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.59 (dd, 1H, J=1.1Hz, 7.3Hz), 7.67 (dd, 1H, J=1.1Hz, 8.9Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.32−7.29 (m, 1H), 6.93−6.81 (m, 4H), 5.91 (brs, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
(実施例256)
[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例70の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0466】
m.p. 200−204℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.41 (brs, 1H), 8.90 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.42 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.99 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.85 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.58(dd, 1H, J=2.2Hz, 9.7Hz), 7.31 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.82 (s,3H);
MS (APCI, m/z) 426 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 5.3 min.
(実施例257)
[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例70の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0467】
m.p. 176−179℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 10.28 (s, 1H), 8.97 (dd, 1H, J=0.8Hz, 1.9Hz), 7.85(dd, 1H, J=0.8Hz, 9.7Hz), 7.58 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.7Hz), 7.53 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.24 (s, 1H), 6.92 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.72 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 425 (M+H)+, 427 (M+H)+,
HPLC (R); Rt = 5.8 min.
(実施例258)
1−[4−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例70の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0468】
m.p. 290−295℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.07 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.87 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.61 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.7Hz), 7.48 (s, 1H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 437 (M+H)+, 439 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 5.3 min.
(実施例259)
[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例70の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0469】
m.p. 212−217℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 10.40 (s, 1H), 8.98 (dd, 1H, J=1.1Hz, 2.2Hz), 7.85(dd, 1H, J=1.1Hz, 10.0Hz), 7.59 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.5Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.29 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J=8.6Hz), 2.26 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 409 (M+H)+, 411 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 6.5 min.
(実施例260)
[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例70の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0470】
m.p. 227−230℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.93 (s, 1H), 8.89 (dd, 1H, J=0.8Hz, 2.2Hz), 7.87 (dd, 1H, J=0.8Hz, 9.7Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.60 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.7Hz), 7.47 (s, 1H);
MS (APCI, m/z) 463 (M+H)+, 465 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 6.7 min.
(実施例261)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例73の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0471】
m.p. 163−166℃ ;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.25 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=1.1Hz), 7.69 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.38 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.19 (s, 1H), 6.91 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.72 (s, 3H), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 405 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 5.3 min.
(実施例262)
1−[4−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例73の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0472】
m.p. 224−227℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.93 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.72 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.42 (s, 1H), 7.40 (dd,1H, J=1.6Hz, 9.5Hz), 2.50 (s, 3H), 2.34 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 417 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 4.8 min.
(実施例263)
[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例73の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0473】
m.p. 212−215℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.36 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.39 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J=8.4Hz), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 389 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 5.9 min.
(実施例264)
[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例73の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0474】
m.p. 212−215℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.90 (brs, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.70 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.41 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J=8.6Hz), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 443 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 6.1 min.
(実施例265)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例73の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0475】
m.p. 225−227℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.38 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.99 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.69 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.38 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.5Hz), 7.25 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.81 (s, 3H), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 406 (M+H)+;
HPLC (R): Rt= 4.9 min.
(実施例266)
N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例265の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0476】
m.p. 209−211℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.44 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.24 (brs, 1H), 8.03 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.62 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.30 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.2Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.89 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.09(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 448 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 5.0 min.
(実施例267)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン 2塩酸塩
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン(実施例57)を使用し、実施例269と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0477】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.51 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.85 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.56 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.38 (s, 1H), 6.94 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.74 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 351 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 9.5 min.
(実施例268)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン(実施例59)を使用し、実施例269と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0478】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.62 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.83 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.41 (s, 1H), 7.13 (d, 2H, J=8.1Hz), 2.63 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 335 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 8.0 min.
(実施例269)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン 2塩酸塩
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(実施例61)を塩化水素−メタノール溶液に溶解後、減圧濃縮し得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物を得た。
【0479】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.80 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.03 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.91 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.84 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.44 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.83 (s, 3H), 2.64 (s, 3H),2.44 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 352 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 6.5 min.
(実施例270)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 塩酸塩
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(実施例62)を使用し、実施例269と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0480】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.19 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.94−7.85 (m, 4H), 7.69 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.59 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 389 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 6.0 min.
(実施例271)
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン 2塩酸塩
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン(実施例86)を使用し、実施例269と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0481】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.62 (s, 1H), 9.55 (t, 1H, J=1.4Hz), 8.03 (d, 2H, J=1.6Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.45 (s, 1H), 7.17 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.74 (brs, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.28 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 355 (M+H)+, 357 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 3.8 min.
(実施例272)
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン 2塩酸塩
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(実施例84)を使用し、実施例269と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0482】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.67 (s, 1H), 9.42 (d, 1H, J=1.4Hz), 8.46 (d, 1H, J=1.9Hz), 8.02−7.99 (m, 3H), 7.46 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.85 (d, 1H, J=8.9Hz), 5.08 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.67 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 372 (M+H)+, 374 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 3.7 min.
(実施例273)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 2塩酸塩
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(実施例3)を使用し、実施例269と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0483】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.54 (s, 1H), 9.19 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.98 (d, 2H, J=5.7Hz), 7.59−7.55 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 6.93 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.25(brs, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.66 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 337 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 6.4 min.
(実施例274)
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 塩酸塩
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(実施例85)を使用し、実施例269と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0484】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.12 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.1Hz, 1.9Hz), 7.95 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.92 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.85 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.54 (s, 1H), 3.71 (brs, 1H), 2.65 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 409 (M+H)+, 411 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 5.9 min.
(実施例275)
(N−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
実施例78の化合物を使用し、実施例126と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0485】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.76 (dd, 1H, J=0.8Hz, 2.2Hz), 7.40 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.06 (s, 1H), 7.03 (dd,1H, J=2.2Hz, 9.5Hz), 3.90 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
(実施例276)
(4−メトキシ−ベンジル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例56)25.3mg(0.10ミリモル)及び(4−メトキシ−ベンジル)−チオウレア(薬学雑誌,72,1952,1009−1012)19.7mg(0.10ミリモル)をエタノール1.5mlに溶解し、16時間加熱還流した。反応液にアミノメチレーテッド ポリスチレン レジン100mg(67マイクロモル、0.67ミリモル/g)を加え室温で3分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をワコーゲルC−18を使用し、水(0.1%トリフルオロ酢酸)−メタノールで溶出し表記化合物21mg(60%)を得た。
【0486】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.93 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.17 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.62 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.33(d, 2H, J=8.6Hz), 7.12 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.91 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.67 (s, 1H), 6.14 (brs, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
(実施例277)
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン
参考例12の化合物と(4−メトキシ−ベンジル)−チオウレア(薬学雑誌,72,1952,1009−1012)を使用し、実施例181と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0487】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.12 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.79 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.34 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.31−7.24 (m, 1H), 6.92 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.61 (s, 1H), 5.79 (brs, 1H), 4.49 (d, 2H, J=4.3Hz), 3.82 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
(実施例278)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル) −チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン
参考例5の化合物と(4−メトキシ−ベンジル)−チオウレア(薬学雑誌,72,1952,1009−1012)を使用し、実施例181と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0488】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.74 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.47 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.92 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.68 (s, 1H), 6.00 (brs, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
(実施例279)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン(実施例57)500mg(1.43ミリモル)をピリジン10mlに溶解し、無水酢酸5mlを加え、70℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物430mg(77%)を得た。
【0489】
m.p. 201−204℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.42 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.37 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.15 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.03 (d, 1H, J=9.2Hz), 3.84 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.07 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 393 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 3.2 min.
(実施例280)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)2.00g(4.63ミリモル)をピリジン40ml及びトリエチルアミン5mlに溶解した後、無水酢酸10mlを加え、70℃で4時間撹拌した。無水酢酸1mlをさらに加え、70℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物1.79g(98%)を得た。
【0490】
m.p. 200−203℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.45 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.39 (d, 1H, J=0.8Hz), 8.03 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.07 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.04 (d, 1H, J=7.6Hz), 3.94 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.10 (s, 6H);
MS (APCI, m/z): 394 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 3.0 min.
(実施例281)
N−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(実施例84)500mg(1.34ミリモル)をピリジン10mlに溶解し、無水酢酸5mlを加え70℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物495mg(89%)を得た。
【0491】
m.p. 217−221℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.72 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.42 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.02 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.52 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.51 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.5Hz), 7.07 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.94 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.11 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 414 (M+H)+, 416 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 3.4 min.
(実施例282)
3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−カルボン酸アミド
参考例75の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0492】
m.p. 232−236℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ 10.36 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.59−8.57 (m, 1H), 8.32 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.20 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.70 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.5Hz), 7.56 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.41−7.36 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.81 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); MS (APCI, m/z) 381 (M+H)+,
HPLC (R); Rt = 2.6 min.
(実施例283)
3−[2−[アセチル−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミノ]−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−カルボン酸アミド
実施例282の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0493】
m.p. 142−145℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.00 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.04 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.96 (brs, 1H), 7.61 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.5Hz), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J=9.2Hz), 6.97 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.88 (s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 383 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 4.1 min.
(実施例284)
N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(2−メチル−6−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例285の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0494】
m.p. 248−251℃,
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.64 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.40 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.00 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.88 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.5Hz), 7.66 (s, 1H),7.64 (d, 1H, J=8.1Hz), 6.99 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.92 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.09 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 425 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 4.2 min.
(実施例285)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−6−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例77の化合物と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0495】
m.p. 234−237℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.42 (s, 1H), 10.22 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.33 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.18 (dd,1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.96 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.7Hz), 7.69 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.21 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.83 (s, 3H), 2.60 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 383 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 4.2 min.
(実施例286)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルボン酸tert−ブチルエステル
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)400mg(0.93ミリモル)をテトラヒドロフラン10ml及びトリエチルアミン0.4mlに縣濁させ、ジ−tert−ブチル ジカーボネート808mg(3.7ミリモル)を加え、60℃で3時間撹拌した。ピリジン5mlを加え、さらに15時間撹拌後、ジ−tert−ブチル ジカーボネート808mg(3.7ミリモル)を加え、60℃で3日間撹拌した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し表記の化合物292mg(70%)を得た。
【0496】
m.p. 182−184℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.92 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.04 (d, 1H, J=10.5Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.10 (s, 3H),1.44 (s, 9H);
MS (APCI, m/z): 452 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 3.8 min.
(実施例287)
N−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例222の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0497】
m.p. 213−214℃ ;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.40 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=5.7Hz), 8.00 (d, 1H,J=8.6Hz), 7.47 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.64−6.56 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) :410 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt = 3.1 min.
(実施例288)
7−ブロモ−3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール
参考例33(2)の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0498】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.18 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.05 (d, 1H, J=5.4Hz), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.73 (s, 3H), 2.55 (s, 3H);
MS (FAB, m/z): 431 (M+H)+, 433 (M+H)+.
(実施例289)
7−ブロモ−2−メチル−3−(2−p−トリルアミノ−チアゾール−4−イル)−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール
参考例33(2)の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0499】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.30 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=7.0Hz), 2.55 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);
MS (FAB, m/z): 414 (M)+, 416 (M)+.
(実施例290)
7−ブロモ−3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール
参考例33(2)の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0500】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.32 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.28 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.98 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J=7.3Hz), 6.85 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.82(s, 3H), 2.54 (s, 3H);
MS (FAB, m/z): 431 (M)+ .
(実施例291)
7−ブロモ−2−メチル−3−[2−(4−トリフルオロ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール
参考例33(2)の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0501】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.85 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.70 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.26 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=7.3Hz), 2.56 (s, 3H);
MS (FAB, m/z) 468 (M)+ .
(実施例292)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−プロピル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例55の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0502】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.71 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.03 (brs, 1H), 7.59 (d, 1H,J=9.2Hz), 7.25−7.13 (m, 3H), 6.90−6.85 (m, 2H), 6.76 (dt, 1H, J=1.4Hz, 6.8Hz), 6.58 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.47−3.37 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.90 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.93−1.79 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J=7.3Hz).
(実施例293)
[4−(2−プロピル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例55の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0503】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.76 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.26 (brs, 1H), 7.65−7.36 (m, 5H), 7.26−7.19 (m, 1H), 6.83 (t, 1H, J=6.8Hz), 6.77 (s, 1H), 2.93 (t, 2H, J=8.1Hz), 1.93−1.84 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J=7.3Hz).
(実施例294)
N−[4−(2−イソプロピル−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例304の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0504】
m.p. 147−148℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.43 (s, 1H), 8.29 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H, J= 8.6Hz), 7.43 (s, 1H) , 7.42 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.06 (d, 1H, J= 9.2Hz), 7.04 (d, 1H, J= 8.9Hz), 3.92 (s, 3H), 3.33 (sep,1H, J=6.5Hz), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.21 (d, 6H, J= 6.75Hz);
MS (APCI, m/z): 422;
HPLC(R): Rt =3.4 min.
(実施例295)
3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸 メチル エステル 臭化水素酸塩
参考例80の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例307と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0505】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.37 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H) , 7.98 (d, 1H, J= 8.9Hz), 7.71 (d, 1H, J= 9.7Hz), 7.60−7.50 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J= 8.9Hz), 3.86 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H),2.35 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 396 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt =3.7 min.
(実施例296)N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例79の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0506】
m.p. 197−199℃ ;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.02 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J= 8.9Hz), 7.68 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.59 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J=9.5Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.92 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.08 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 448 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt = 4.0 min.
(実施例297)
N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例61の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0507】
m.p. 168−170℃ ;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.48 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.41 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.01 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.48 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.20 (dt, 1H, J=1.4Hz, 6.8Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.68 (dt, 1H, J=1.1Hz, 6.8Hz), 3.94 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.11 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 380 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 2.8 min.
(実施例298)
N−[4−(6−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(2−メチル−6−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド(実施例284)830mg(1.96ミリモル)をメタノール40mlに溶解し亜鉛粉末1.92gを加え窒素気流下氷冷した。酢酸1.6mlを5分間かけて滴下した後、2時間加熱還流した。反応を室温まで冷やし、セライトを使用して反応液を濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製後、得られた結晶を細かく粉砕した後ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し表記の化合物340mg(44%)を得た。
【0508】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.40 (d, 1H, J=3.0Hz), 8.01 (dd, 1H, J=3.0Hz, 9.2Hz), 7.83 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.79 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.2Hz), 4,61(brs, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 395 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 2.8 min.
(実施例299)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド
実施例307の化合物を使用し、実施例280の無水酢酸の代わりにイソブチリック アンハイドライドを使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0509】
m.p. 196−198℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.51 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.37 (brs, 1H), 8.10 (dd, 1H, J=2,7Hz, 8.6Hz), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.09−7.03 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (brq, 2H, J=7.2Hz), 2.10 (s, 3H), 1.06 (t, 3H, J=7.2Hz);
MS (APCI, m/z): 422 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt = 3.6 min.
(実施例300)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロピオアミド
実施例307の化合物を使用し、実施例280の無水酢酸の代わりにプロピオニック アンハイドライドを使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0510】
m.p. 208℃ (decomp);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.44 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.39 (brs, 1H), 8.02 (dd, 1H, J=2,7Hz, 8.9Hz), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.08−7.02 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.63 (sep, 1H, J=6.5Hz), 2.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.09 (d, 6H, J=6.5Hz);
MS (APCI, m/z) 408 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt = 3.4 min.
(実施例301)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸 メチル エステル
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)600mg(1.39ミリモル)をアセトン20mlに縣濁し、水酸化カリウム390mg(6.94ミリモル)を水0.18mlに溶解したものを加え、60℃に加温した。メチルクロロホーメート0.54ml(6.94ミリモル)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液を濾過しろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、続いて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物450mg(79%)を得た。
【0511】
m.p. 164−166℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.39−8.37 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.6Hz),7.43 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.06−6.98 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 410 (M+H)+;
HPLC(R): Rt = 3.2 min.
(実施例302)
1−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−ウレア
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)600mg(1.39ミリモル)をアセトン20mlに縣濁し、水酸化カリウム390mg(6.94ミリモル)を水0.18mlに溶解したものを加え、60℃に加温した。ジメチルカルバモイルクロライド0.64ml(6.94ミリモル)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、続いて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表記化合物493mg(84%)を得た。
【0512】
m.p. 140−142℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.56 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.97 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.40 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.34 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.2Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.91 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 423 (M+H)+;
HPLC(R): Rt = 3.1 min.
(実施例303)
N−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド
実施例223の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0513】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.03−7.99 (m, 3H), 7.89 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.47 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J=7.3Hz), 6.46 (t, 1H, J=7.3Hz), 3.87 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.09 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 447 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt = 3.6 min
(実施例304)
[4−(2−イソプロピル−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例83の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0514】
m.p. 258−260℃ ;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.35−10.25 (brs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J= 8.9Hz), 7.49 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.13 (d, 1H, J= 9.2Hz), 7.02 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J= 8.9Hz), 3.82 (s, 3H), 3.35 (sep, 1H, J=6.8Hz), 2.29 (s, 3H), 1.29 (d, 6H, J= 6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 380;
HPLC(R): Rt =3.3 min.
(実施例305)
3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸アミド
実施例295の化合物を使用して、実施例151と同様に加水分解を行なった後、実施例235と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0515】
m.p. 256−258℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.46 (s, 1H) , 7.99 (d, 1H, J= 8.9Hz), 7.85−7.70 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.45−7.35 (brs, 1H), 7.29 (d, 1H, J= 9.5Hz), 6.84 (d,1H, J= 8.6Hz), 3.82 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 381 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt =3.3 min.
(実施例306)
3−[2−[アセチル−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミノ]−チアゾール−4−イル]−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸アミド
実施例305の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0516】
m.p. 291−294℃ ;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.46 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H, J= 8.9Hz), 7.85−7.70 (brs, 1H), 7.73 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.45−7.35 (brs, 1H), 7.19 (d, 1H, J= 9.2Hz), 7.06 (d, 1H, J= 8.9Hz), 3.93 (s, 3H),2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 423 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt =3.6 min.
(実施例307)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン 臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例5)3.14g(11.8ミリモル)と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)2.15g(3.14ミリモル)をエタノール400mlに溶解し、70℃で14時間撹拌した。溶媒を約50mlまで減圧濃縮し、酢酸エチル約50ml及びヘキサン約150mlを加えると結晶が析出した。これを濾過し表記化合物を4.83g(収率98%)得た。
【0517】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.47 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.99 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.90 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.82 (dd, 1H, J=1.4Hz, 9.2Hz), 7.43 (s, 1H), 6.85 (d, 1H,J=8.6Hz), 3.83 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.44 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 352 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 3.1 min.
(実施例308)
N−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−p−トリル−アセトアミド
実施例220の化合物を使用して、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0518】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.09 (d, 1H, J=5.7Hz), 7.60−7.30 (m, 5H), 6.70−6.40 (m, 2H), 3.88 (s, 3H),2.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.06 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 393 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt = 3.5 min.
(実施例309)
N−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
実施例218の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0519】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.13 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.49 (d, 2H, J=6.5Hz), 7.43 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.65−6.50 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.07 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 409 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt = 3.3 min.
(実施例310)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−β]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例16の化合物と(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0520】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.77 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75−7.65 (m, 4H), 7.30−7.26 (m, 4H), 6.87−6.82 (m, 2H), 2.78 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 425 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.4 min.
(実施例311)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−β] イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例16の化合物と4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0521】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.79 (s, 1H), 8.08 (d, 2H, J=8.9Hz), 8.06 (s, 1H), 7.74 (t, 2H, J=8.9Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.32−7.26 (m,3H), 6.82 (s,1H), 4,38 (q, 2H, J=7.0Hz ), 2.77 (s, 3H), 1.41 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 429 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 7.4 min.
(実施例312)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−エタノン(参考例17)17mg(56.5マイクロモル)と(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)10.3mg(56.5マイクロモル)をエタノール1mlに溶解し、15時間加熱還流した。反応液にエチルエーテルを加え、縣濁液をろ過し、結晶をエチルエーテルで洗浄した後、テトラヒドロフラン1mlとメタノール1mlに溶解し、アミノメチレーテッド ポリスチレン レジン100mg(67マイクロモル、0.67ミリモル/g)を加え、室温で3分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−エチルエーテルで洗浄し、表記化合物12.5mgを得た。
【0522】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.20 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.72 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.54 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.50−7.41 (m, 4H), 7.16 (d, 1H, J=2.7Hz), 6.80 (dd, 2H, J=2.7Hz, 9.2Hz), 3.65 (s, 3H),2.31 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 387 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.3 min.
(実施例313)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0523】
1H−NMR (DMSO−d6)δ:10.21 (s, 1H), 8.78 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.47 (d, 1H,J=7.3Hz), 7.90−7.86 (m, 1H), 7.67−7.62 (m, 2H), 7.57 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.06(s, 1H), 6.94 (d, 1H, J=9.2Hz), 3.74 (s, 3H),2.57 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 387 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.1 min.
(実施例314)
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0524】
1H−NMR (DMSO−d6)δ:10.90 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.52−8.49 (m, 1H), 7.98 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.90−7.87 (m, 1H), 7.78 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.67−7.65 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.29(s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.49 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 399 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例315)
[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)とp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0525】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.32 (s, 1H), 8.78 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.50−8.47 (m, 1H), 7.90−7.87 (m, 1H), 7.70−7.61 (m, 2H), 7.54 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.10(s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 371 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.7 min.
(実施例316)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0526】
1H−NMR (DMSO−d6)δ:10.90 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.51−8.48 (m, 1H), 7.96−7.88 (m, 3H), 7.79 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.71−7.64 (m, 2H), 7.35(d, 1H, J=7.6Hz), 7.28 (s, 1H), 4.28 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.59 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 429 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.6 min.
(実施例317)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0527】
1H−NMR (DMSO−d6)δ:10.35 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.50−8.46 (m, 2H), 8.02−7.98 (m, 1H), 7.90−7.88 (m, 2H), 7.66−7.63 (m, 1H), 7.30 (d,1H, J=6.8Hz), 7.12 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=9.2Hz), 3.82 (s, 3H), 2.56 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 388 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.7 min.
(実施例318)
[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0528】
1H−NMR (DMSO−d6)δ:10.89 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.51−8.47 (m, 1H), 7.91−7.85 (m, 3H), 7.71−7.64 (m, 4H), 7.34 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.27(s, 1H), 2.58 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 425 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 6.0 min.
(実施例319)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0529】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.00 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.49 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.91−7.77 (m, 5H), 7.71−7.65 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J=8.6Hz),7.32 (s, 1H), 2.56 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 382 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.0 min.
(実施例320)
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例57の化合物と(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例312と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0530】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.88 (s, 1H), 7.99−7.96 (m, 1H), 7.81 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.74 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.60−7.54 (m, 1H),7.50−7.43 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
(実施例321)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例57の化合物とp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例312と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0531】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.32 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.80 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.66 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.59 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.55−7.47 (m, 2H), 7.42 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.23 (s, 1H), 7.00 (d, 2H, J=8.1Hz), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
(実施例322)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例57の化合物と4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例312と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0532】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.87(s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.80−7.45(m,3H), 7.66−7.56 (m, 4H), 7.51−7.45 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.22 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.33 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J=7.0Hz).
(実施例323)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例57の化合物と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)(参考例49)を使用し、実施例312と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0533】
1H−NMR (DMSO−d6)δ:10.37 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J=3.0Hz), 8.02 (d, 1H,J=7.3Hz), 7.89−7.83 (m, 2H), 7.69−7.50 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.73 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
(実施例324)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例57の化合物と(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例312と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0534】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.85 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.75−7.72 (m, 3H), 7.61−7.53 (m, 4H), 7.50−7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 2.32 (s, 3H).
(実施例325)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例57の化合物と(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0535】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.97 (s, 1H), 8.00−7.97 (m, 1H), 7.75−7.54 (m, 7H), 7.46−7.41 (m, 3H), 2.31 (s, 3H).(実施例326)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−β]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 臭化水素酸塩
参考例16の化合物と(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0536】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.36 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.19 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.75−7.72 (m, 1H), 7.65−7.58 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 6.94 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.73 (s, 3H), 2.75 (s, 3H).
(実施例327)
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−β]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン 臭化水素酸塩
参考例16の化合物と(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0537】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.05 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.24−8.18 (m, 2H), 7.95 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.83−7.75 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.65−7.60 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
(実施例328)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−β]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン 臭化水素酸塩
参考例16の化合物とp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0538】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.50 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.81−7.75 (m, 1H), 7.68−7.62 (m, 1H), 7.58 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.50 (s, 1H), 7.15 (d, 2H, J=8.2Hz), 2.76 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
(実施例329)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−β]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル 臭化水素酸塩
参考例16の化合物と4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0539】
MS (APCI, m/z): 429 (M−Br)+;
HPLC (N): Rt = 5.6 min.
(実施例330)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−β]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 臭化水素酸塩
参考例16の化合物と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0540】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.49 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.55−8.53 (m, 2H), 8.23−8.16 (m, 2H), 8.05−8.00 (m, 1H), 7.80−7.74 (m, 1H), 7.66−7.63 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.82 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
(実施例331)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−β]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 臭化水素酸塩
参考例16の化合物と(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0541】
1H−NMR (DMSO−d6)δ; 11.04 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25−8.19 (m, 2H), 7.90 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.81−7.75 (m, 1H), 7.68 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.70−7.61 (m, 2H), 2.76 (s, 3H).
(実施例332)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−β]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル 臭化水素酸塩
参考例16の化合物と(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0542】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.17 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26−8.20 (m, 2H), 7.88−7.77 (m, 5H), 7.70−7.63 (m, 2H), 2.76 (s, 3H).
(実施例333)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0543】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.33 (s, 1H), 8.91 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.62−8.57 (m, 1H), 8.15−8.10 (m, 1H), 7.92−7.89 (m, 2H), 7.79−7.72 (m, 1H), 7.56 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.33 (s, 1H), 6.94 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.73 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
(実施例334)
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン 臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0544】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.00 (s, 1H), 8.86 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.62−8.58 (m, 1H), 8.13−8.10 (m, 1H), 7.98 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.96−7.85 (m, 2H), 7.80−7.77 (m, 1H), 7.79 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.53 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
(実施例335)
[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン 臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)とp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0545】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.45 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.61−8.59 (m, 1H), 8.15−8.10 (m, 1H), 7.93−7.91 (m, 2H), 7.80−7.78 (m, 1H), 7.54 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.39 (s, 1H), 7.15 (d, 2H, J=8.4Hz), 2.69 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
(実施例336)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル 臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0546】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.00 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.63−8.60 (m, 1H), 8.15−8.10 (m, 1H), 7.97−7.90 (m, 5H), 7.79 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.55 (s, 1H), 4.25 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.70 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz).
(実施例337)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0547】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.47 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.60−8.57 (m, 1H), 8.16−8.13 (m, 1H), 7.99−7.90 (m, 3H), 7.80−7.75 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.85 (d, 2H, J=8.1Hz), 3.82 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
(実施例338)
[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0548】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.10 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.61−8.59 (m, 1H), 8.14−8.10 (m, 1H), 7.92−7.86 (m, 4H), 7.80−7.75 (m, 1H), 7.70 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.55 (s, 1H), 2.69 (s, 3H).
(実施例339)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル 臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0549】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.10 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.61−8.59 (m, 1H), 8.12−8.10 (m, 1H), 7.92−7.90 (m, 1H), 7.85−7.70 (m, 6H), 7.58 (s, 1H), 2.68 (s, 3H).
(実施例340)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 臭化水素酸塩
参考例57の化合物と(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0550】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=9.2Hz), 8.22 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.87 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.79−7.68 (m, 3H), 7.46 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.37 (s, 1H), 6.80 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.66 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
(実施例341)
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン 臭化水素酸塩
参考例57の化合物と(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0551】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.01 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J=9.2Hz), 8.22 (d, 1H, J=6.2Hz), 7.87 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.82 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.75−7.64 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
(実施例342)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン 臭化水素酸塩
参考例57の化合物とp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0552】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.44 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=9.2Hz), 8.22 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.87 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.81−7.65 (m, 3H), 7.43 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.42 (s, 1H), 7.00 (d, 2H, J=8.6Hz), 2.44 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
(実施例343)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル 臭化水素酸塩
参考例57の化合物と4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0553】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.99 (s, 1H), 8.30−8.27 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J=6.2Hz), 7.88−7.64 (m, 8H), 7.56 (s, 1H), 4.22 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.44 (s,
3H), 1.26 (t, 3H, J=7.0Hz).
(実施例344)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 臭化水素酸塩
参考例57の化合物と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0554】
1H−NMR (DMSO−d6)δ:10.49 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.31 (d, 1H,J=8.9Hz), 8.22 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.89−7.84 (m, 2H), 7.77 (d, 2H, J=2.7Hz), 7.73−7.70 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.71 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.73 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
(実施例345)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 臭化水素酸塩
参考例57の化合物と(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0555】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.99 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=8.9Hz), 8.21 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.86 (d, 1H, J=5.7Hz), 7.76−7.70 (m, 5H), 7.57−7.54 (m, 3H),2.43 (s, 3H).
(実施例346)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル 臭化水素酸塩
参考例57の化合物と(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0556】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.12 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=9.2Hz), 8.23−8.20 (m, 1H), 7.85 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.44−7.59 (m, 8H), 2.43 (s, 3H).
(実施例347)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 2塩酸塩
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(実施例121)22mg(56.5マイクロモル)を塩化水素―メタノール溶液に溶解した後溶媒を減圧濃縮し、表記化合物12.5mgを得た。
【0557】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.42 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J=9.4Hz), 8.26 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.92 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.81−7.80 (m, 1H), 7.76−7.73 (m, 2H),7.46 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.40 (s, 1H), 6.80 (d, 2H, J=8.90Hz), 3.66 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
(実施例348)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸 エチル エステル
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)とクロロギ酸エチルエステルを使用し実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 191−192 ℃ (decomp);
1H−NMR (CDCl3)δ 8.43 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.59 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.4Hz), 7.01 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.35 (q, 1H, J=7.0Hz), 4.01 (s, 3H),2.59 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (t, 1H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 424(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例349)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸 ベンジル エステル
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)とクロロギ酸ベンジルエステルを使用し実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 161−162℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.41 (brs, 1H), 8.21 (dd, 1H, J=0.5Hz, 2.7Hz), 7.58 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.39−7.26 (m, 6H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H, J=1.6Hz, 8.9Hz), 6.89 (dd, 1H, J=0.5Hz, 8.6Hz), 5.32 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.13 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 486(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.7 min.
(実施例350)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−3−イル−アミン
参考例5の化合物及びピリジン−3−イル−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO d−6)δ: 10.84 (s, 1H), 8.98 (s,1H), 8.89 (d, 1H, J=2.2Hz),8.24 (dd, 1H, J=1.6Hz, 4.9Hz), 8.16 (ddd, 1H, J=1.6Hz, 2.7Hz, 8.4Hz), 7.88 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.80 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.52 (s,1H), 7.43 (dd, 1H, J=5.0Hz, 8.4Hz), 2.62 (s,3H), 2.43 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 322(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.2 min.
(実施例351)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−ピリジン−3−イル−アセトアミド
実施例350の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。1H−NMR (CDCl3)δ: 8.83 (dd, 1H, J=1.4Hz, 1.6Hz), 8.75 (d, 1H, J=1.9Hz), 8.33 (s, 1H), 7.79 (ddd, 1H, J=1.6Hz, 2.4Hz, 8.1Hz), 7.64 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.58 (ddd, 1H, J=0.8Hz, 4.9Hz, 8.1Hz), 7.12 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J=1.6Hz, 8.9Hz), 2.62 (s,3H), 2.17 (s,6H);
MS (APCI, m/z): 364(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.7 min.
(実施例352)
5−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ピリジン−2−オール
2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例5)100mg(0.37ミリモル)及び(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例84)70.0mg(0.41ミリモル)を用いて、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物50.0mg(40%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.01 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=2.4Hz),7.66 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.55 (dd, 1H, J=3.0Hz, 9.7Hz), 7.48 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.19 (s, 1H), 6.42 (d, 1H, J=9.5Hz), 2.54 (s, 3H), 2.34(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 338 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 2.3 min.
(実施例353)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)と無水トリフルオロ酢酸を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.40 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.04−8.00 (m,2H), 7.56 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.30 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.92 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.85 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 448 (M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例354)
N−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
実施例257の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 204−207℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.66 (dd, 1H, J=0.8Hz, 1.9Hz), 7.76 (dd, 2H, J=0.8Hz, 9.5Hz), 7.64 (d, 1H, J=1.1Hz), 7.56−7.46 (m, 3H), 7.12 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.82 (s, 3H), 2.07 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 467(M+1)+, 469(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.0 min.
(実施例355)
N−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例256の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 204−206℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.64 (dd, 1H, J=0.8Hz, 2.2Hz), 8.42 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.04 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz),7.78 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.68 (d, 1H, J=0.8Hz), 7.49 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.7Hz), 7.03 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.91 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 468(M+1)+, 470(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.5 min.
(実施例356)
N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例192の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 190−193℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.40 (d, 1H, J=1.9Hz), 8.36 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.00 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz),7.73 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.67 (s, 1H), 7.48 (dt, 1H, J=1.1Hz, 6.8Hz), 7.01 (d, 1H, J=12.7Hz), 3.89 (s, 3H), 2.09 (s, 3H);MS (APCI, m/z): 434(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.7 min.
(実施例357)
N−[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例67の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 160−162℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.40 (dd, 1H, J=2.4Hz), 8.37 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.01(dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.42 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.53 (dd, 1H, J=1.9Hz, 7.3Hz), 3.94 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 394(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例358)
N−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例55の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 163−166℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.40 (dd, 1H, J=2.2Hz), 8.34 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.01(dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.46 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.01 (d,1H, J=6.8Hz), 3.93 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 394(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例359)
N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(2−メチルイミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例16)と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し実施例1と同様に反応させ得られた化合物(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミンを実施例280と同様に反応させ表記化合物を得た。
m.p. 272−275℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.45−8.40 (m, 2H), 8.31 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.04 (dd,1H, J=3.0Hz, J=8.8Hz), 7.66−7.57 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.10−7.00 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 430(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例360)
3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−6−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸 メチルアミド
実施例295の化合物を実施例151と同様加水分解を行なった化合物と50%メチルアミン水溶液を使用して実施例235と同様に反応させ表記化合物を得た。
m.p. 278−280℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45−8.40 (br, 1H), 7.99 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.82 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.29 (d, 1H, J=9.2Hz), 6.84 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.82 (s, 3H), 2.79 (d, 3H,J=4.9Hz), 2.31 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 395(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例361)
3−[2−[アセチル−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミノ]−チアゾール−4−イル]−6−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸 メチルアミド
実施例360の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 220−222℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45−8.41 (br, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.50 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.20 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.93 (s, 3H), 2.79 (d, 3H, J=4.6Hz), 2.12(s, 3H), 2.09 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 437(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.9 min.
(実施例362)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチルピリジン−3−イル)−アミン
2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例5)と参考例85の化合物を使用し実施例1と同様に反応させ表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSOd−6)δ: 10.82 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J=2.4Hz),8.09 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.4Hz), 7.85 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.75 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=8.4Hz), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 336(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.1 min.
(実施例363)
N−[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例174の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 151−153℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.46 (dd, 1H, J=7.0Hz), 8.40 (d, 1H, J=3.0Hz), 8.01(dd, 1H, J=2.4Hz, 8.9Hz), 7.50 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.48 (s, 1H), 7.21 (t,1H, J=8.1Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.73 (t, 1H, J=8.1Hz), 3.93 (s, 3H), 2.77 (q, 2H, J=7.3Hz), 2.10 (s, 3H), 1.16 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 394(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = min.
(実施例364)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−p−トリル−アセトアミド
実施例59の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 199−200℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.38 (s, 1H), 7.50−7.34 (m, 6H), 7.02 (d, 1H, J=8.9Hz), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.06 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 377(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.7 min.
(実施例365)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アセトアミド
実施例62の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 225−228℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.28 (s, 1H), 8.04 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.92 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.02 (d, 1H, J=8.9Hz), 2.45 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 431(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例366)
N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例261の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 204−206℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.27 (s, 1H), 7.63−7.53 (m, 4H), 7.29 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.81 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 447(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.4 min.
(実施例367)
N−(4−アセチル−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例262の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 244−247℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.20−8.15 (m, 3H), 7.84 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.63−7.58(m, 2H), 7.28 (d, 1H, J=9.5Hz), 2.63 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 459(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.9 min.
(実施例368)
N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−p−トリル−アセトアミド
実施例263の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 229−232℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.25 (s, 1H), 7.63−7.59 (m, 2H), 7.51 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.29 (d, 1H, J=9.5Hz), 2.38 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 431(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.8 min.
(実施例369)
N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アセトアミド
実施例264の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 223−225℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.18 (s, 1H), 8.01−7.92 (m, 4H), 7.65−7.59 (m, 2H),7.29 (d, 1H, J=9.2Hz), 2.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 485(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.8 min.
(実施例370)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸 イソプロピル エステル
実施例307の化合物とクロロギ酸イソプロピルエステルを使用し実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 143−145 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.43 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.57 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.00 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 6.89 (d, 1H, J=8.6Hz), 5.15 (sep, 1H, J=6.2Hz), 4.00 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (d, 6H, J=6.2Hz);
MS (APCI, m/z): 438(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.6 min.
(実施例371)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
実施例307の化合物とトリメチル無水酢酸を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 180−182 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.28 (br s, 1H), 8.25 (dd, 1H, J=0.5Hz, 2.7Hz), 7.64 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.00 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 6.93 (dd, 1H, J=0.5Hz, 8.6Hz), 4.02 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.22 (s, 9H);
MS (APCI, m/z): 436(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例372)
プロパン−2−スルホン酸 [4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミド
実施例307の化合物とイソプロピルスルホニルクロリドを使用し実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 157−158 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.78 (br s, 1H), 8.35 (dd, 1H, J=0.5Hz, 2.7Hz), 7.73 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.06 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 6.90 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H, J=0.8Hz, 8.9Hz), 4.39 (sep, 1H, J=7.0Hz), 4.00 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.53 (d, 6H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 458(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例373)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メチルアミン
実施例307の化合物とヨウ化メチルを使用し実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ 8.77 (br s, 1H), 8.29 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.69 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.44 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.02 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.2Hz), 6.85 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.54 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.59 (s,3H), 2.32 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 366(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例374)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例352の化合物10mg(0.03ミリモル)を用いて、実施例126と同様に反応を行い、表記化合物4.8mg(43%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.65 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.74 (dd, 1H, J=3.0Hz, 9.7Hz), 7.35 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.32 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.5Hz), 6.73 (d, 1H, J=9.5Hz), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 380 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 2.4 min.
(実施例375)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例362の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSOd−6)δ: 8.69 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.32 (s,1H), 8.00 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.4Hz), 7.53 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.04 (d, 1H, J=9.2Hz), 2.58 (s,3H), 2.54 (s, 3H), 2.10 (s,3H), 2.08 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 336(M−41)+;
HPLC (R): Rt. = 2.2 min.
(実施例376)
4−[[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミノ]−メチル]−5−メチル[1,3]ジオキソール−2−オン
4−ブロモメチル−5−メチル−[1,3]ジオキソール−2−オンと実施例61の化合物を用いて実施例132と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.77 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=3.0Hz), 7.95 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.13 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.96 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.47 (q,2H, J=7.3Hz), 2.32 (s, 3H), 1.92 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 464(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.6 min.
(実施例377)
4−[[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミノ]−メチル]−5−メチル[1,3]ジオキソール−2−オン 1塩酸塩
実施例376の化合物を用いて実施例269と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 230−237℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.01 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.94 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.6Hz), 7.88 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.80 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.33 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.99 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.60 (q, 2H, J=7.3Hz), 2.46 (s, 3H), 1.91 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 464(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例378)
2−アミノ−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド3塩酸塩
1) 窒素気流下で[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)500mg(1.16ミリモル)とN−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン244mg(1.39ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド10mlに溶解したものにトリエチルアミン2mlを加えた。O−アザベンゾトリアゾール−1イル−N,N,N’,N−テトラメチロニウム ヘキサフロロフォスフェート(以下HATUと略)660mg(1.73ミリモル)を加え室温で15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し、[[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル]−カルバミン酸tert−ブチル エステル620mgを得た。
2) 実施例378 1)で得られた化合物620mgをエタノール10mlに溶解し、4Nジオキサン−塩酸6mlを加え室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残さに酢酸エチルを加え、結晶をろ過することにより表記化合物を524mg(収率82%、2工程)得た。
m.p. 228−230℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.52−8.51 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J=9.5Hz),7.75 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.10 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.93 (s, 3H), 3.85−3.71 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.28 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 409(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.1 min.
(実施例379)
2−アミノ−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド 3塩酸塩
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニンと実施例307の化合物を使用し実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 223−226℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.70 (brs, 3H), 8.60 (s, 1H), 8.30−8.10 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.12 (d, 1H, J=9.2Hz), 4.10−3.95 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.35 (brs, 3H);
MS (APCI, m/z): 423(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.2 min.
(実施例380)
[3−(3−[2−[アセチル−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミノ]−チアゾール−4−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−イルカルバモイル)−プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸と実施例298の化合物を使用し実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.55 (brs, 1H), 9.48 (brs, 1H), 8.19 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.82 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.6Hz), 7.67 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.31 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.15 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.95 (brs, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32−3.28 (m, 2H), 3.21−3.17 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.92−1.88 (m, 2H), 1.48 (s, 9H),;
MS (APCI, m/z): 580(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例381)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−メトキシ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
窒素気流下[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン515mg(1.47ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド10mlに溶解し、メトキシアセチルクロリド478mg(4.40ミリモル)を加え、70℃で5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物478mg(77%)を得た。
m.p. 182−184 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.38 (br s, 1H), 8.26 (dd, 1H, J=0.5Hz, 2.7Hz), 7.65 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.07 (s, 1H), 6.97 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.05 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 424(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.9 min.
(実施例382)
酢酸 [[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル エステル
窒素気流下で[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)1.00g(2.31ミリモル)とアセトキシ酢酸410mg(3.47ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド20mlに溶解したものにトリエチルアミン4mlを加えた。HATU1.32g(3.47ミリモル)を加え室温で15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製後、得られた結晶を細かく粉砕した後ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し表記の化合物1.12gを得た。
m.p. 110−112℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.70 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.08 (s, 1H), 7.00 (t, 1H, J=1.6Hz), 6.96 (d, 1H, J=3.2Hz), 4.62 (brs, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 452(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例383)
(3−[3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−イルカルバモイル]−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
実施例380の化合物を使用して実施例151と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3+D2O)δ: 9.90 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.76 (d, 1H,J=11.1Hz), 7.51 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.11 (d, 1H, J=10.5Hz), 6.75 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.60 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.29−3.21 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.42−2.40 (m, 2H), 1.95−1.81 (m, 2H), 1.47 (s, 9H);
MS (APCI, m/z): 538(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例384)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−スクシナミック アシッド アリル エステル
スクシニック アシッド モノアリル エステルと実施例307の化合物を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.40 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.68 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, 2H, J=8.9Hz), 5.97−5.84 (m, 1H), 5.33 (d, 1H, J=17.6Hz), 5.24 (d, 1H, J=10.3Hz), 4.60 (d, 2H, J=5.4Hz), 4.02 (s, 3H), 2.80−2.78 (m, 2H), 2.65−2.59 (m, 2H),2.59 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 492(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.6 min.
(実施例385)
[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸 イソブチル エステル
実施例84の化合物を使用し実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 150−153℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.72 (dd, 1H, J=1.1Hz, 2.4Hz), 8.34 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.96 (dt, 1H, J=1.4Hz, 8.6Hz), 7.52 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.53 (s, 1H), 7.22 (dt, 1H, J=1.1Hz, 8.6Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.03 (d, 2H, J=6.2Hz), 3.91 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.88−1.81 (m, 1H), 0.79 (d, 6H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 472(M+1)+, 474(M+1)+;HPLC (R): Rt. = 4.4 min.
(実施例386)
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸 イソブチル エステル
実施例55の化合物を使用し実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 163−164℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.36 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.33 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.94 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.45 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.62 (t, 1H, J=6.8Hz), 4.02 (d, 2H, J=6.5Hz), 3.90 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.90−1.80 (m, 1H), 0.79 (d, 6H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 452(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例387)
[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例12の化合物と(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例46)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.92 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J=2.7Hz),8.14 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.93 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.86 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.52 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J=8.9Hz), 2.63 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 376(M+1)+, 378(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例388)
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例1の化合物と(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例46)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.94 (s, 1H), 8.91 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.72 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.11 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.56 (s,1H), 7.47 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.0Hz), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 356(M+1)+, 358(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.0 min.
(実施例389)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸 イソブチル エステル
実施例265の化合物を使用して実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 148−149℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.64−7.60 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=9.2Hz), 6.96 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.03 (d, 2H, J=6.5Hz), 3.88 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) , 1.85 (sep, 1H, J=6.2Hz) , 0.79 (d, 6H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 506(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.8 min.
(実施例390)
[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸 イソブチル エステル
実施例387の化合物を使用して実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 154−156℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.67 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.66 (d, 1H, J=3.5Hz), 8.22 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.4Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.55 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=10.3Hz), 7.24 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 4.03 (d, 2H, J=6.2Hz), 2.51 (s, 3H), 1.88−1.83 (m, 1H), 0.78(d, 1H, J=6.5Hz);
MS (APCI, m/z): 476(M+1)+, 478(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.3 min.
(実施例391)
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸 イソブチル エステル
実施例388の化合物を使用して実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 188−191℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.66 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.29 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.19 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.75(d, 1H, J=8.6Hz), 7.51 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J=6.8Hz), 6.63 (t, 1H, J=8.6Hz), 4.03 (d, 2H, J=6.2Hz), 2.45 (s, 3H),2.43 (s, 3H),1.88−1.83 (m, 1H), 0.78(d, 1H, J=6.5Hz);
MS (APCI, m/z): 456(M+1)+, 458(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例392)
N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例387の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 259−262℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.73 (d, 1H, J=1.9Hz), 8.64 (dd, 1H, J=0.8Hz, 2.2Hz), 8.26 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.4Hz),7.84 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.54 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H, J=0.8Hz, 8.4Hz), 7.24 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 2.50 (s, 3H), 2.11 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 418(M+1)+, 420(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例393)
N−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例388の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 187−190℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.72 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.27 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.23 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.4Hz), 7.82 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.49 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J=6.8Hz),6.62 (t, 1H, J=7.0Hz), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.11 (s,
3H);
MS (APCI, m/z): 398(M+1)+, 400(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例394)
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例73の化合物と(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例46)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.90 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (d,1H, J=8.9Hz), 7.71 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.48−7.38 (m, 3H), 2.34 (s, 3H);MS (APCI, m/z): 410(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.2 min.
(実施例395)
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例5の化合物と(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例46)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.95 (br s, 1H), 8.73 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.15 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.93−7.83 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=8.6Hz), 2.63 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.44(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 356 (M+1)+、358(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例396)
酢酸 [[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル エステル
実施例55の化合物を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 172−175℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.46 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.33 (d, 1H, J=6.8Hz),8.05 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.53 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.02 (d, 1H, J=7.0Hz), 6.61 (t, 1H, J=7.0Hz), 4.66 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.44 (s,
6H), 2.13 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 452(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例397)
N−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−メトキシ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例55の化合物とメトキシ酢酸を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 197−200℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.42 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.33 (d, 1H, J=7.3Hz),8.03 (dd, 1H, J=2.2Hz, 8.9Hz), 7.50 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.1Hz), 6.60 (t, 1H, J=6.8Hz), 4.06 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.32 (s, 6H), 2.44 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 424(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例398)
N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−メトキシ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド2塩酸塩実施例84の化合物とメトキシ酢酸を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.96 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=2.2Hz),8.07 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.6Hz), 7.95−7.86 (m, 3H), 7.07 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.08 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.33 (s, 6H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 444(M+1)+, 446(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例399)
酢酸 [[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル エステル
実施例84の化合物を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 133−136℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.80 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.08 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.48 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.10 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.66 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.56 (s, 6H), 2.14 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 472(M+1)+, 474(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例400)
[[[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
実施例84の化合物を使用して実施例378 1)と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.71 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.43 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.02 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.54 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.25−7.21(m, 2H), 7.09 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.94 (s, 3H), 3.74 (brs, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.40 (s, 9H);
MS (APCI, m/z): 529(M+1)+, 531(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例401)
2−アミノ−N−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド3塩酸塩
実施例55の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 219−222℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.59 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.52 (brs, 2H), 8.47 (d, 1H,J=2.2Hz), 8.06 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.6Hz), 7.98 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.28 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.10 (d, 1H, J=9.4Hz), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.59 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 409(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.1 min.
(実施例402)
2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド3塩酸塩
実施例400の化合物を使用して実施例378 2)と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 226−230℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.94 (s, 1H), 8.54 (brs, 2H), 8.49 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.08 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.95 (s, 1H), 7.95−7.89 (m, 2H), 7.13 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.64 (s, 6H);
MS (APCI, m/z): 429(M+1)+, 431(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.3 min.
(実施例403)
N−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例394の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 246−248℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.78 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.32 (d, 1H,J=9.2Hz), 2.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 452(M+1)+, 454(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.9 min.
(実施例404)
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸 イソブチル エステル
実施例394の化合物を使用して実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 160−163℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.73 (s, 1H), 8.72−8.20 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=10.0Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.1Hz), 4.04 (d, 2H, J=6.5Hz), 2.24 (s, 3H), 1.85 (sep, 1H, J=6.8Hz), 0.783 (d, 6H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 510(M+1)+, 512(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.3 min.
(実施例405)
2−アミノ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド窒素気流下で(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(実施例265)900mg(2.22ミリモル)とN−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン583mg(3.33ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド25mlに溶解したものにトリエチルアミン3mlを加えた。HATU1.27g(3.33ミリモル)を加え50℃で14時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、5%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製し、([(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバモイル]−メチル)−カルバミン酸tert−ブチル エステル1.20gを得た。得られた化合物1.20gをエタノール10mlに溶解し、4Nジオキサン−塩酸15mlを加え室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物870mg(85%)を得た。
m.p. 174−176℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.49 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.33 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.06 (d, 1H,J=8.9Hz), 3.92 (s, 3H), 3.75−3.65 (br, 2H), 2.22 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 463(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例406)
2−メトキシ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例265の化合物を使用して実施例381と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 185−187℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.31 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.01 (d, 1H,J=8.6Hz), 4.10−4.00 (br, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);MS (APCI, m/z): 478(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.7 min.
(実施例407)
酢酸 [(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバモイル]−メチル エステル
実施例265の化合物を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 164−166℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=10.0Hz), 7.31 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.70−4.60 (br, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 506(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.8 min.
(実施例408)
(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物と(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例86)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.46 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 (d,1H, J=8.9Hz), 7.70 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.39 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.27 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.26 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.33 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 420(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.4 min.
(実施例409)
N−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例408の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 158−160℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.65−7.60 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=9.2Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.34 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.21 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 462(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.6 min.
(実施例410)
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸 イソブチル エステル
実施例395の化合物を使用して実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 186−187 °C;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.49 (dd, 1H, J=0.5Hz, 2.7Hz), 8.31 (br s, 1H), 7.72 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.4Hz), 7.51 (dd, 1H, J=0.5Hz, 8.4Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.03 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.2Hz), 4.09 (d, 2H, J=6.8Hz), 2.58 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (sep, 1H, J=6.8Hz), 0.86 (d, 6H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 456(M+1)+, 458(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.3 min.
(実施例411)
N−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例395の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 180−181 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.54 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.27 (br s, 1H), 7.76 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.4Hz), 7.59 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.39 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.05 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 2.58 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s,
3H);
MS (APCI, m/z): 398(M+1)+, 400(M+1)+;HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例412)
2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド2塩酸塩
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン(実施例81)を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 233−236℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.91 (s, 1H), 8.51 (brs, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.78 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.85 (s, 3H), 3.73 (brs, 2H), 2.63 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 428(M+1)+, 430(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.5 min.
(実施例413)
2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−p−トリル−アセトアミド2塩酸塩
実施例86を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。m.p. 193−195℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.85 (s, 1H), 8.47 (brs, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=10.3Hz), 7.73 (d, 1H, J=10.0Hz), 7.55 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.48 (d,2H, J=8.1Hz), 3.71 (brs, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.43 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 412(M+1)+, 414(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.6 min.
(実施例414)
2−アミノ−N−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド2塩酸塩
実施例51を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 218−219℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.61 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.55 (brs, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.24−7.16 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (brs, 2H), 2.60 (s, 6H);
MS (APCI, m/z): 408(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.2 min.
(実施例415)
2−アミノ−N−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−p−トリル−アセトアミド2塩酸塩
実施例53を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 206−209℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.58 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.53 (brs, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.20 (t, 1H, J=7.0Hz), 3.71 (brs, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.42 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 392(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.3 min.
(実施例416)
酢酸 4−[[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−ブチル エステル実施例84の化合物と5−アセトキシ−ペンタノイック アシッド(参考例89)を使用して実施例382と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 114−117℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.62 (dd, 1H, J=2.2Hz, 8.4Hz), 7.42 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.06 (t, 2H, J=7.0Hz), 4.04 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.43−2.35 (m, 2H),2.05 (s, 3H), 1.85−1.64 (m, 4H);
MS (APCI, m/z): 514(M+1)+, 516(M+1)+;HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例417)
酢酸 4−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバモイル]−ブチル エステル
実施例265の化合物と5−アセトキシ−ペンタノイック アシッド(参考例89)を使用して実施例382と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 114−117℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.60 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.4Hz), 7.53 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.40 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.95 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.05 (t, 2H, J=6.5Hz), 4.01 (s, 3H), 2.42−2.33(m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.84−1.78 (m, 2H), 1.71−1.64 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 548(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.3 min.
(実施例418)
2−アミノ−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド3塩酸塩
実施例362の化合物を使用して実施例378と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 203−204 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.82 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.56 (br s, 1H), 8.52 (br s, 2H), 8.16 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.4Hz), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=9.2Hz),7.77 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.81 (br s, 2H), 2.62 (s,3H), 2.58 (s, 3H), 2.29 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 393(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 1.9 min.
(実施例419)
酢酸 [[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチルピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル エステル
実施例362の化合物を使用して実施例382と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 181−182 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.68 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.30 (br s, 1H), 7.75 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.4Hz), 7.45−7.38 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H, J=1.6Hz,8.9Hz), 4.58 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 436(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.8 min.
(実施例420)
酢酸 4−[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−ブチル エステル
実施例307の化合物と5−アセトキシ−ペンタノイック アシッドを使用して実施例382と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 146−149℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.42 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.61 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.08 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 6.97 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.05 (t, 2H, J=6.5Hz), 4.03 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.42−2.35 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (s,3H), 1.85−1.76 (m,2H), 1.72−1.64 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 494(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.6 min.
(実施例421)
酢酸 4−[[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−ブチル エステル
実施例55の化合物と5−アセトキシ−ペンタノイック アシッド(参考例89)を使用して実施例382と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 140−143℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.35 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.18 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.59 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.06 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.92 (d, 1H, J=6.8Hz), 6.48(t, 1H, J=6.5Hz), 4.05 (t, 2H, J=6.5Hz), 4.03 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.40−2.36 (m, 2H), 2.03 (s,3H), 1.84−1.78 (m,2H), 1.72−1.64 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 494(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例422)
酢酸 3−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバモイル]−プロピル エステル
実施例265の化合物と4−アセトキシ−ブチリック アシッド(参考例91)を使用して実施例382と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 172−174℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.70−7.60 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.03 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.01 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.91 (s, 3H), 2.45−2.35 (br, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.00−1.85(m, 5H);
MS (APCI, m/z): 534(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.3 min.
(実施例423)
2−アミノ−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−p−トリル−アセトアミド2塩酸塩
実施例263の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.22 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65−7.50 (m, 3H), 7.44(d, 2H, J=8.1Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.8Hz), 3.70−3.60 (br, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 446(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例424)
2−アミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド2塩酸塩
実施例261の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 208−211℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.25 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70−7.55 (m, 3H), 7.31(d, 1H, J=9.5Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.6Hz), 3.83 (s, 3H), 3.75−3.65 (br, 2H), 2.20 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 462(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例425)
酢酸 3−[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−プロピル エステル
実施例307の化合物と4−アセトキシ−ブチリック アシッド(参考例91)を使用して実施例382と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 168−170℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.44 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.10−7.00 (m, 2H), 4.01 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.94 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.50−2.30 (br, 2H), 2.10 (br, 3H), 2.00−1.80 (m, 5H);
MS (APCI, m/z): 480(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例426)
酢酸 3−[[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−プロピル エステル
実施例55の化合物と4−アセトキシ−ブチリック アシッド(参考例91)を使用して実施例382と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 157−159℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.99 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.47 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.01 (d, 1H, J=6.8Hz), 6.59 (dd, 1H, J=6.8Hz, J=6.8Hz), 4.02 (t, 2H, J=3.5Hz), 3.98 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.45−2.35 (m, 5H), 2.00−1.85 (m, 5H);
MS (APCI, m/z): 480(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例427)
酢酸 3−[[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−プロピル エステル
実施例84の化合物と4−アセトキシ−ブチリック アシッド(参考例91)を使用して実施例382と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 170−171℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.55−7.50 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.01 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.94 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.49−2.30 (br, 2H), 2.00−1.80 (br, 5H);
MS (APCI, m/z): 500(M+1)+, 502(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例428)
2−アミノ−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−p−トリル−アセトアミド2塩酸塩
実施例59の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.60 (br s, 1H), 8.54 (br s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.83(d, 1H, J=9.2Hz), 7.72 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.70 (br s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 392(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.3 min.
(実施例429)
2−アミノ−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド2塩酸塩
実施例57の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 193−195 ℃ (dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.63 (br s, 1H), 8.54 (br s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.83(d, 1H, J=9.2Hz), 7.72 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.85 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.25 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 408(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.2 min.
(実施例430)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(2−メトキシ−フェニル)−アミン1臭化水素酸塩
(2−メトキシ−フェニル)−チオウレアと参考例5の化合物を使用して実施例157と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.94 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.90 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.84 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.42 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.11−6.92 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.44 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 351(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例431)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(2−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
実施例430の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.41 (s, 1H), 7.52 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.40 (dd, 1H, J=1.6Hz, 7.6Hz), 7.36 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.18 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.13 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.01 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H, J=1.6Hz, 8.9Hz), 3.82 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.09 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 393(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例432)
N−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例456の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 222−224℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.65−7.60 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.30 (d, 1H, J=9.2Hz), 2.55 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 432(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.2 min.
(実施例433)
2−メトキシ−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド実施例531の化合物を使用して実施例381と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 174−176℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.73 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.48 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.30 (d, 1H,J=9.2Hz), 4.02 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 462(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.2 min.
(実施例434)
酢酸 [(6−メチルピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバモイル]−メチル エステル
実施例456の化合物を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 179−182℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.77 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.51 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.31 (d, 1H,J=9.2Hz), 4.62 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 490(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.4 min.
(実施例435)
2−アミノ−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド3塩酸塩
実施例456の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.13 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J=8.6Hz), 8.18 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.34 (d, 1H,J=9.5Hz), 3.90−3.70 (br, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 447(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.9 min.
(実施例436)
2−アミノ−N−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド実施例408の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 199−202℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.75 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.36 (q, 2H,J=7.0Hz), 3.85−3.70 (br, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 477(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例437)
2−(s)アミノ−プロパン酸 4−[[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−ブチル エステル3塩酸塩
5−(2−tert−ブトキシカルボニル−(s)アミノ−プロピオニルオキシ)−ペンタン酸(参考例92)と実施例84の化合物を使用して実施例378と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.96 (s, 1H), 8.46 (brs, 2H), 8.43 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.05 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.6Hz), 7.94−7.85 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.21−3.97 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.50−2.31 (m, 2H), 1.70−1.56 (m, 4H), 1.39 (d, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 543(M+1)+, 545(M+1)+;HPLC (R): Rt. = 2.7 min.
(実施例438)
2−アミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例261の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 160−162℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.27 (s, 1H), 7.65−7.55 (m, 2H), 7.53 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.29 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.81 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.18 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 462(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例439)
2−アミノ−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−p−トリル−アセトアミド
実施例263の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.24 (s, 1H), 7.63−7.59 (m, 2H), 7.49 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.29 (d, 1H, J=9.5Hz), 3.34 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 446(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.3 min.
(実施例440)
2−アミノ−プロパン酸 4−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバモイル]−ブチル エステル
5−(2−tert−ブトキシカルボニル−(s)アミノ−プロピオニルオキシ)−ペンタン酸(参考例92)と実施例265の化合物を使用して実施例405と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.27 (s, 1H),8.23 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.61 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.53 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.40 (d, 1H, J=0.8Hz), 7.09 (dd, 1H, J=1.4Hz, 9.5Hz), 6.95 (dd, 1H, J=0.8 Hz, 8.9Hz), 4.14−4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.59 (d, 1H, J=7.3Hz), 2.42−2.36 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.84−1.74 (m, 2H), 1.72−1.66 (m, 2H), 1.36 (d, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 577(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.6 min.
(実施例441)
2−アミノ−プロパン酸 4−[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−ブチルエステル3塩酸塩3塩酸塩
5−(2−tert−ブトキシカルボニル−(s)アミノ−プロピオニルオキシ)−ペンタン酸(参考例92)と実施例61の化合物を使用して実施例378と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.66 (s, 1H), 8.57 (brs, 2H), 8.48 (s,1H), 8.06 (d,1H, J=8.6Hz), 7.86 (brs, 2H), 7.77 (brs, 1H), 7.08 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.20−4.00 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.50−2.35 (m, 2H), 2.28 (s,3H), 1.72−1.56 (m, 4H), 1.41 (d, 3H, J=6.5Hz);
MS (APCI, m/z): 523(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.6 min.
(実施例442)
2−アミノ−プロパン酸 4−[[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−ブチルエステル3塩酸塩
5−(2−tert−ブトキシカルボニル−(s)アミノ−プロピオニルオキシ)−ペンタン酸(参考例92)と実施例55の化合物を使用して実施例378と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=6.5Hz), 8.55 (brs,2H),8.42 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.26 (t, 1H, J=6.5Hz), 7.03 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.20−4.00 (m, 3H), 3.92(s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.51−2.35 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.70−1.58 (m, 4H), 1.40 (d, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 523(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.5 min.
(実施例443)
N1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N1−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−エタン−1,2−ジアミン
1) (6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 500mg(1.23ミリモル)及び2−(2−ブロモ−エチル)−イソインドール−1,3−ジオン940mg(3.70ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド40mlに溶解した後、炭酸カリウム500mgを加え70℃で3時間撹拌した。2−(2−ブロモ−エチル)−イソインドール−1,3−ジオン940mg(3.70ミリモル)をさらに加え70℃で4時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製した後、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン‐酢酸エチルで洗浄し、2−(2−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−エチル)−イソインドール−1,3−ジオン630mg(1.09ミリモル)を得た。
2) 実施例443 1)で得られた2−(2−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−エチル)−イソインドール−1,3−ジオン630mg(1.09ミリモル)をエタノール40mlに溶解しヒドラジン2mlを加え60℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、表記の化合物133mg(28%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.68 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.37 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.07 (s, 1H), 6.98 (d, 1H,J=8.9Hz), 3.90 (s, 3H), 3.87 (t, 2H, J=6.8Hz), 2.82(t, 2H, J=6.5Hz), 2.34 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 449(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例444)
4−アミノ−N−[3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−イル]−ブチリルアミド4塩酸塩
(3−[3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−イルカルバモイル]−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(実施例383)52mg(96.7マイクロモル)をエタノール1mlに溶解し、4N−塩酸−ジオキサンを2ml加え室温で1時間撹拌した後、テトラヒドロフラン1mlとエタノール1mlをさらに加え室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた結晶を酢酸エチル−メタノールで洗浄し表記化合物56mgを得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.13 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.15 (dd,1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.99 (brs, 4H), 7.41 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.81 (s, 3H), 2.85−2.75 (m, 2H),2.60 (s, 3H),2.56−2.51 (m, 2H), 1.89−1.84 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 438(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.5 min.
(実施例445)
N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例446の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 233−235℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.64 (dd, 1H, J=0.8Hz, 2.2Hz), 8.56 (d,1H, J=2.7Hz), 7.68 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.1Hz), 7.48−7.40 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 2.71 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.18 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 398(M+1)+, 400(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.0 min.
(実施例446)
[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチルピリジン−3−イル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例12の化合物及び(6−メチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例85)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.16 (s, 1H), 9.13 (d, 1H, J=1.1Hz), 8.96 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.29 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.6Hz), 7.83 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.71−7.62 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.57 (s, 2H);
MS (APCI, m/z): 356(M+1)+, 358(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.3 min.
(実施例447)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−メトキシ−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例446の化合物とメトキシ酢酸を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 149−150 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.72 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.30 (br s, 1H), 8.04 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.4Hz), 7.53 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.04 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.2Hz), 4.02 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 408(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例448)
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチルピリジン−3−イル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例1の化合物及び(6−メチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例85)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ 11.41 (br s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.96 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.30 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.84 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.68 (s, 1H), 7.47 (t, 1H, J=7.0Hz), 2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.62(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 336(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.1 min.
(実施例449)
酢酸 [[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチルピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル エステル
実施例446の化合物を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 182−197℃(dec.);
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.64−8.61 (m, 2H), 7.77 (dd,1H, J=3.0Hz, 8.4Hz), 7.49(d, 1H, J=7.8Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.12 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 4.59 (s,2H), 2.72 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.22 (s, 3H);MS (APCI, m/z): 456(M+1)+, 458(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.0 min.
(実施例450)
N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−メトキシ−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例446の化合物とメトキシ酢酸を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 179−181℃(dec.);
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.62 (d, 1H, J=1.9Hz), 8.57 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.70 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.4Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.43 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.12 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.5Hz), 4.03 (s,2H), 3.46 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.62 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 428(M+1)+, 430(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.8 min.
(実施例451)
[[[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチルピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸と実施例446の化合物を使用し実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.61 (d, 1H, J=1.4Hz), 8.58 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.71 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.4Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.41 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.11 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.5Hz), 5.35 (brs,1H), 3.91 (d, 2H, J=5.9Hz), 2.71 (s, 3H), 2.62 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 513(M+1)+, 515(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例452)
2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド3塩酸塩
実施例446の化合物とメトキシ酢酸を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 214−216℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.84 (d, 2H, J=2.2Hz), 8.58 (brs, 2H), 8.23 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.1Hz), 7.97 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.89 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.5Hz), 7.72 (d, 1H, J=8.4Hz), 3.80 (brs, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.63(s, 2H);
MS (APCI, m/z): 413(M+1)+, 415(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.0 min.
(実施例453)
アミノ−酢酸 4−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバモイル]−ブチル エステル
5−(2−tert−ブトキシカルボニル−アセトキシ)−ペンタン酸(参考例90)と実施例265の化合物を用いて実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.28 (brs, 1H), 8.22 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.60 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.54 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.41 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 6.95 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.13 (t, 2H, J=6.2Hz), 4.01 (s,3H), 3.42 (s, 2H), 2.38 (brs, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.84−1.76 (m, 2H), 1.73−1.66(m, 2H);
MS (APCI, m/z): 563(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例454)
N1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N1−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−プロパン−1,3−ジアミン
2−(3−ブロモ−プロピル)−イソインドール−1,3−ジオンと実施例265の化合物を使用して実施例443と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.68 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.37 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, 1H,J=8.9Hz), 3.96 (t, 2H, J=7.3Hz), 3.91 (s, 3H), 2.64 (t, 2H, J=6.5Hz), 2.34 (s, 3H), 1.77−1.65 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 463(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例455)
N1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N1−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ブタン−1,4−ジアミン
2−(4−ブロモ−ブチル)−イソインドール−1,3−ジオンと実施例265の化合物を使用して実施例443と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.54 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.68 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.38 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, 1H,J=8.9Hz), 3.95−3.85 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 1.80−1.60 (m, 2H), 1.50−1.35(m, 2H);
MS (APCI, m/z): 477(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例456)
(6−メチルピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(6−メチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例85)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.41 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d,1H, J=8.9Hz), 7.82 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.73 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=9.2Hz), 2.63 (s, 3H), 2.34 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 390(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例457)
[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例70の化合物及び(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例86)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.44 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (d,1H, J=8.9Hz), 7.85 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.58 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.32 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.26 (q, 2H, J=7.0Hz), 1.30 (t, 3H, J=7.0Hz);MS (APCI, m/z): 440(M+1)+, 442(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.5 min.
(実施例458)
[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチルピリジン−3−イル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例70の化合物及び(6−メチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例85)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.46 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.37 (d,1H, J=8.6Hz), 7.95−7.80 (m, 2H), 7.65−7.60 (m, 2H), 2.63 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 410(M+1)+, 412(M+1)+;HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例459)
2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド実施例256の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 131−134℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.64 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.78 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.04 (d, 1H,J=8.9Hz), 3.91 (s, 3H), 3.35−3.20 (br, 2H);
MS (APCI, m/z): 483(M+1)+, 485(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例460)
N−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−メトキシ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例256の化合物とメトキシ酢酸を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 168−170℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.78 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.03 (d, 1H,J=8.9Hz), 4.15−4.00 (brs, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.32 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 498(M+1)+, 500(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.2 min.
RQH−0955
実施例461
酢酸 [[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル エステル
実施例256の化合物を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 157−159℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.64 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.85−7.75 (m, 2H), 7.51 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.75−4.55 (brs, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 526(M+1)+, 528(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.4 min.
(実施例462)
N−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例458の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 203−205℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.77 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.70 (s, 1H), 7.55−7.45 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.08 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 452(M+1)+, 454(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.6 min.
(実施例463)
2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例458の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 122−125℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.90 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.86 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.59 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.38 (s, 1H), 7.20 (d, 1H,J=8.6Hz), 3.85−3.70 (br, 2H), 2.41 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 467(M+1)+, 469(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.0 min.
(実施例464)
N−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−メトキシ−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド実施例458の化合物とメトキシ酢酸を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 181−183℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.70 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.80−7.70 (m, 2H), 7.55−7.45 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.55 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 482(M+1)+, 484(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.5 min.
(実施例465)
酢酸 [[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチルピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル エステル
実施例458の化合物を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 163−164℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.73 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.80−7.75 (m, 2H), 7.55−7.45 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.12 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 510(M+1)+, 512(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.7 min.
(実施例466)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例5の化合物と(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例93)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ 11.27 (br s, 1H), 8.94 (br s,2H), 8.38 (d, 1H, J=6.2Hz), 7.93−7.82 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.44 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 390(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例467)
酢酸 [[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチルピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル エステル
実施例448の化合物を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 177−179 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.64 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.25 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.72 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.1Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.09 (s, 1H), 6.92 (d, 1H,J=6.5Hz), 6.49 (t, 1H, J=6.8Hz), 4.58 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 436(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.8 min.
(実施例468)
2−アミノ−N−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド3塩酸塩
実施例448の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 205−206 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.83 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.61 (br s,2H), 8.55 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.18 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.4Hz), 8.00 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.3Hz), 3.73 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 393(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 1.9 min.
(実施例469)
N−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例446の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 197−198 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.57 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.28 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.63 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.1Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.06 (s, 1H), 6.90 (d, 1H,J=6.8Hz), 6.47 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.70 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 378(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.6 min.
(実施例470)
アミノ−酢酸 4−[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−ブチル エステル3塩酸塩
5−(2−tert−ブトキシカルボニル−アセトキシ)−ペンタン酸(参考例90)と実施例307の化合物を用いて実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.66 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.44 (brs, 2H), 8.07 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.4Hz), 7.86 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.75 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.09 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.14 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83−3.78 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.49−2.35 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.70−1.60 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 509(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.5 min.
(実施例471)
N−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−メトキシ−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例445の化合物を使用して実施例381と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 199−200 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.58 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.26 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.64 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.1Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.08 (s, 1H), 6.91 (d, 1H,J=6.8Hz), 6.47 (t, 1H, J=6.8Hz), 4.01 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.57 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 408(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.5 min.
(実施例472)
2−アミノ−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−アセトアミド3塩酸塩
実施例466の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 194−196 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 9.19 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.58 (dd, 1H, J=2.2Hz, 8.6Hz), 8.51−8.46 (m, 3H), 8.30 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.69 (d, 1H, J=10.3Hz), 3.87 (br s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.24 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 447(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.2 min.
(実施例473)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−アセトアミド実施例57の化合物とN−メチルピペラジンを使用して実施例515と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.42 (s, 1H), 7.38−7.32 (m, 3H), 7.09 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.02 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J=9.2Hz), 3.90 (s,3H), 3.17 (s,2H), 2.59 (s, 3H), 2.59−2.50 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 491(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.3 min.
(実施例474)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−2−ピラゾール−1−イル−アセトアミド
実施例57の化合物とピラゾールを使用して実施例515と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.42 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=1.1Hz), 7.51 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.40 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.06 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.38−6.37 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 459(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例475)
2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド実施例457の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 205−207℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.63 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.85−7.75 (m, 2H), 7.53 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.05 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.37 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.90−3.70 (br, 2H), 1.35 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 497(M+1)+, 499(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例476)
2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド2塩酸塩
実施例257の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 209−211℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.63 (s, 1H), 7.85−7.75 (m, 2H), 7.60 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.51 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.17 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.83 (s, 3H), 3.75−3.65 (br, 2H);
MS (APCI, m/z): 482(M+1)+, 484(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例477)
N−(4−メトキシ−フェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例257の化合物とN−メチルピペラジンを使用して実施例515と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 168−170℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.33 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.10−7.05 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.62−2.46 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 545(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例478)
2−ジエチルアミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例257の化合物とジエチルアミンを使用して実施例515と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 174−175℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.34 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.09−7.04 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.66(q, 4H, J=7.3Hz), 2.14 (s, 3H), 0.98 (t, 6H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 518(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例479)
N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド
実施例257の化合物とピロリジンを使用して実施例515と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 178−180℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.33 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.09−7.05 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.65−2.60 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.83−1.79 (m, 4H);
MS (APCI, m/z): 516(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例480)
N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド
実施例257の化合物とモルホリンを使用して実施例515と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 195−198℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.32 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.10−7.06 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.77−3.74 (m, 4H),3.16 (s, 2H), 2.56−2.52 (m, 4H), 2.14 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 532(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4min.
(実施例481)
N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−ピラゾール−1−イル−アセトアミド
実施例257の化合物とピラゾールを使用して実施例515と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 188−191℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.31 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.54−7.50 (m, 2H), 7.45−7.42 (m, 3H), 7.14−7.06 (m, 3H), 6.38−6.36 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.15 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 513(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.0 min.
(実施例482)
2−イミダゾール−1−イル−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例257の化合物とイミダゾールを使用して実施例515と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.28 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.46−7.37 (m, 4H), 7.17−7.06 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.15 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 513(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例483)
(4−イソプロピルフェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(4−イソプロピル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.34 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=9.2Hz),7.51 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.39 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.22 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.17 (s, 1H), 2.84 (sep, 1H, J=7.0Hz), 2.33 (s, 3H), 1.18 (d, 6H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 417(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.8 min.
(実施例484)
(4−イソプロポキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(4−イソプロポキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=8.4Hz),7.52 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.39 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.5Hz), 7.19 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.52 (sep, 1H, J=5.9Hz), 2.33 (s, 3H), 1.23 (d, 6H, J=5.9Hz);
MS (APCI, m/z): 433(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.1 min.
(実施例485)
(4−エチル−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(4−エチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.39 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=9.2Hz),7.53 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.39 (dd, 1H, J=1.4Hz, 9.2Hz), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=8.4Hz), 2.54 (q, 2H, J=7.6Hz), 2.33 (s, 3H), 1.15 (t, 3H, J=8.4Hz);
MS (APCI, m/z): 403(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.4 min.
(実施例486)
[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.77−7.69 (m, 3H), 7.39 (dd, 1H, J=1.4Hz, 9.2Hz), 7.34 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J=8.4Hz), 2.32 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 459(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.4 min.
(実施例487)
(4−エトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(4−エトキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.29 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=9.5Hz),7.53 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.39 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.19 (s, 1H), 6.90 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.40 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.33 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J=6.8Hz);MS (APCI, m/z): 419(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.8 min.
(実施例488)
(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(3,4−ジメトキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.29 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=9.5Hz),7.45−7.35 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.91 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 435(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.9 min.
(実施例489)
(3,4−ジメチル−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(3,4−ジメチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.32 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=8.9Hz),7.49 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.31(d, 1H, J=8.1Hz),7.23 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J=8.4Hz), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 403(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.4 min.
(実施例490)
[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J=8.9Hz),7.80−7.65 (m, 3H), 7.40 (d, 2H, J=8.4Hz), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 443(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.2 min.
(実施例491)
(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−チオウレア(参考例45)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.80−7.65 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.32 (s, 1H), 7.25−7.15 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 407(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.2 min.
(実施例492)
(4−クロロ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(4−クロロ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.65 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.75−7.65 (m, 3H), 7.45−7.30 (m, 4H), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 409(M+1)+, 411(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.2 min.
(実施例493)
1−[4−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.96 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J=8.6Hz),7.80−7.65 (m, 3H), 7.41 (d, 2H, J=9.5Hz), 2.34 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 417(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.9 min.
(実施例494)
(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−チオウレア(参考例87)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.30 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=9.2Hz),7.39 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.81 (d, 1H, J=8.9Hz), 5.45−5.15 (br, 4H), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 433(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.2 min.
(実施例495)
[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン
参考例73の化合物及び(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例88)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.43 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=9.2Hz),7.39 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.25 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 465(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.9 min.
(実施例496)
2−アミノ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例483の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 153−156℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.32 (s, 1H), 7.52−7.40 (m, 4H), 7.31 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.05 (d, 1H, J=9.2Hz), 3.42 (s, 2H), 3.01 (sep, 1H, J=7.0Hz), 2.12 (s, 2H), 1.30 (d, 6H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 474(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.6 min.
(実施例497)
2−アミノ−N−(4−イソプロポキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド実施例484の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 140−142℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.37 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.41 (d, 1H, J=0.5Hz), 7.28 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.09−7.03 (m, 3H), 4.59 (sep, 1H, J=6.2Hz), 3.43 (s, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.38 (d, 6H, J=6.2Hz);
MS (APCI, m/z): 490(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例498)
2−アミノ−N−(4−エチル−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例485の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 154−156℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.33 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.42 (d, 2H, J=6.8Hz), 7.41 (s, 1H), 7.31 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.06 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.2Hz), 3.40 (s, 2H), 2.76 (q, 2H, J=7.8Hz), 2.12 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J=7.8Hz);
MS (APCI, m/z): 460(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例499)
2−アミノ−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
実施例486の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 123−125℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.22 (s, 1H), 7.55−7.43 (m, 6H), 7.09 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.5Hz), 3.40 (s, 2H), 2.14 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 516(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4min.
(実施例500)
2−ジメチルアミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
1) (4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン臭化水素酸塩(実施例558)5.76g(11.9ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド60mlに溶解したものに4−ピロリジノピリジン触媒量とトリエチルアミン1.58ml(11.9ミリモル)を加えた。室温で撹拌しながらクロロアセチル クロライド1.04ml(13.1ミリモル)を5分間かけて滴下した後、60℃で6時間撹拌した。さらにクロロアセチル クロライド1.04ml(11.9ミリモル)を加え室温で14時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、6.07g、2−クロロ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミドを得た。
MS (APCI, m/z): 481(M+1)+, 483(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.6 min.
2) 実施例500 1)の2−クロロ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド6.07gをN,N−ジメチルホルムアミド40mlに溶解したものにヨウ化ナトリウム1.89mg(12.6ミリモル)とジメチルアミン(50%水溶液)3.0mlを加え、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルとテトラヒドロフラン(酢酸エチル:テトラヒドロフラン=5:1)の混合溶媒を加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/エタノール=20:1)で精製後、得られた結晶を細かく粉砕した後ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し表記化合物である2−ジメチルアミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミドを4.52g(73%)を得た。
m.p. 123−125℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.32 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.09−7.04 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 490(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例501)
2−アミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−プロピオンアミド
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニンと実施例558の化合物を使用し実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 167−168 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.25 (br s, 1H), 7.63−7.58 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H, J=1.5Hz, 9.2Hz), 7.11 (d, 2H, J=9.2Hz), 3.81 (s, 3H), 3.45 (q, 1H, J=6.8Hz), 2.19 (s, 3H), 1.10 (d, 3H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 476(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例502)
N−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチルアミノ−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−アセティック アシッドと実施例558の化合物を使用し実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 145−146 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.26 (br s, 1H), 7.63−7.54 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.81 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 476(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例503)
2−アミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチルN−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ブチリルアミド
窒素気流下(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩(実施例558)1.00g(2.06ミリモル)をジクロロメタン40ml及びトリエチルアミン4mlの混液に溶解し、ジシクロへキシルカルボジイミド2.13g(10.3ミリモル)、L−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブタン酸2.69g(12.4ミリモル)と4−ピロリジノピリジン305.4mg(2.06ミリモル)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に酢酸を加え10分間攪拌した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、再びろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、5%クエン酸水溶液、蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1)で精製した。得られた結晶をエタノール30mlに溶解し、塩酸―ジオキサン15mlを加え、室温で14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物800mg(77%)を得た。
m.p. 146−147 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.26 (br s, 1H), 7.63−7.56 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.81 (s, 3H), 3.08 (d, 1H, J=6.5Hz), 2.20 (s, 3H), 1.92−1.80 (m, 1H), 0.82 (d, 3H, J=6.8Hz), 0.74 (d, 3H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 504(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例504)
ピロリジン−2−カルボン酸 (4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミド
実施例558の化合物とL−ピロリジン−1,2ジカルボン酸1−tertブチルエステルを使用して実施例503と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 146−148 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.25 (br s, 1H), 7.63−7.56 (m, 4H), 7.29 (d, 1H, J= 9.5Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.6Hz), 3.81 (s, 3H), 3.71−3.64 (m, 1H), 3.00−2.94 (m, 1H), 2.67−2.64 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.69−1.52 (m, 2H), 1.27−1.02(m, 2H);
MS (APCI, m/z): 502(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例505)
2−アミノ−N−(4−エトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例487の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 153−155℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.27 (s, 1H), 7.65−7.60 (m, 2H), 7.51 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.29 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.08 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.07 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.25−3.20 (br, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 476(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例506)
2−アミノ−N−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例494の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 188−190℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.32 (s, 1H), 7.65−7.55 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.22 (s, 1H), 7.10−7.00 (m, 2H), 4.35−4.20 (br, 4H), 3.30−3.20 (br,2H), 2.23 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 490(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例507)
N−(4−アセチル−フェニル)−2−アミノ−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例493の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 185−187℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.20−8.10 (m, 3H), 7.81 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.45 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.27 (d, 1H, J=9.5Hz), 3.25−3.20 (br, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.15 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 474(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例508)
2−アミノ−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アセトアミド
実施例490の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 162−165℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.17 (s, 1H), 7.99 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.91 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.29 (d, 1H, J=9.5Hz), 3.25−3.20 (br, 2H), 2.15 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 500(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例509)
2−アミノ−N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例488の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 182−184℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.30 (s, 1H), 7.65−7.60 (m, 2H), 7.35−7.25 (m, 2H),7.15−7.10 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.30−3.25 (br, 2H), 2.17(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 492(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例510)
2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例491の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 159−161℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.26 (s, 1H), 7.70−7.55 (m, 3H), 7.47 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.30 (d, 1H, J=9.7Hz), 3.30−3.20 (br, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 464(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例511)
2−アミノ−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例492の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 177−179℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.22 (s, 1H), 7.75−7.60 (m, 6H), 7.30 (d, 1H, J=9.5Hz), 3.25−3.20 (br, 2H), 2.20 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 466(M+1)+, 468(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例512)
2−アミノ−N−(3,4−ジメチル−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例489の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 170−172℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.23 (s, 1H), 7.65−7.55 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.35−7.25 (m, 3H), 3.25−3.20 (br, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 460(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例513)
2−アミノ−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アセトアミド実施例495の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 173−175℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.33 (s, 1H), 7.65−7.60 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.01 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 2.18 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 522(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例514)
2−アミノ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド2塩酸塩
実施例265の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 187−190℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.50 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.48 (brs, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H, J=2.2Hz, 8.9Hz), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.31 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.22 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 463(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例515)
N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−ジメチルアミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
1) [4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン(実施例81)6.99g(15.5ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド70mlに溶解したものに4−ピロリジノピリジン触媒量とトリエチルアミン2.16ml(15.5ミリモル)を加えた。室温で撹拌しながらクロロアセチル クロライド1.36ml(17.1ミリモル)を5分間かけて滴下した後、70℃で4時間撹拌した。さらにクロロアセチル クロライド1.36ml(17.1ミリモル)を加え室温で15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、3.95g(収率57%)で2−クロロ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミドを得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.83 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.23−7.13 (m, 2H), 7.18 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.16 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.70 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 447(M+1)+, 449(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.9 min.
2) 実施例515 1)の2−クロロ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド2.52g(5.63ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解したものにヨウ化ナトリウム839mg(5.63ミリモル)と50%−ジメチルアミン水溶液1.0mlを加え、60℃で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製後、得られた結晶を細かく粉砕した後ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し表記化合物であるN−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−ジメチルアミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミドを1.15g(45%)を得た。
m.p. 154−156℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.74 (dd, 1H, J=0.8Hz, 2.2Hz), 7.39 (dd, 1H, J=0.8Hz,9.5Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.06 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H, J=0.8Hz, 9.5Hz), 3.91 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.36 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 456(M+1)+, 458(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.5 min.
(実施例516)
[[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミノ]−酢酸 メチル エステル
実施例81の化合物を使用して実施例518と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.00 (d, 1H, J=1.4Hz), 8.38 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.02 (brs, 1H), 7.84 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.48 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.13 (dd,1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 6.86 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.58 (s, 1H), 4.62 (s, 2H),4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.59 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 444(M+1)+, 446(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.7 min.
(実施例517)
N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチルアミノ−アセトアミド
実施例81の化合物と40%−メチルアミン水溶液を使用して実施例515と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.75 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.33−7.25 (m, 4H), 7.12−7.02 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (s,
3H);
MS (APCI, m/z): 442(M+1)+, 444(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.5 min.
(実施例518)
[(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−酢酸 メチル エステル
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩(実施例558)485mg(1.00ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解した後、炭酸カリウム276mg(2.00ミリモル)を加えた後、ブロム酢酸メチルエステル189μl(2.00ミリモル)を加え50℃で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=25:1)で精製した後、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン‐酢酸エチルで洗浄し表記化合物439mg(収率92%)を得た。
m.p. 140−142℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.46 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.58 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.49 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.16 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.2Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.80 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.37 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 477(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.7 min.
(実施例519)
[(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−酢酸
[(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−酢酸 メチル エステル(実施例518)30mg(63マイクロモル)をエタノール2mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液94μlを加え室温で30分間撹拌した。1N−水酸化ナトリウム水溶液0.28mlとメタノール1mlをさらに加え10分間、超音波を照射した。1N−塩酸水溶液376μlを加えた後、溶媒を減圧濃縮し、残さに酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン‐酢酸エチルで洗浄し表記化合物25mg(収率86%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 12.8 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.36 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.03 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.35 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 463(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.7 min.
(実施例520)
2−エチルアミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド実施例558の化合物と(Tertブトキシカルボニルエチルアミノ)酢酸を使用して実施例503と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 135−136 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.26 (br s, 1H), 7.63−7.54 (m, 4H), 7.30 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.11 (d, 2H, J=9.2Hz), 3.81 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.52−2.46 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 0.97 (t, 3H, J=7.2Hz);
MS (APCI, m/z): 490(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例521)
2−[(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−アセトアミド
2−ブロモアセトアミドを使用して実施例518と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 240−243℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.50 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.48 (brs, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H, J=2.2Hz, 8.9Hz), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.31 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.22 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 462(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = min.
(実施例522)
[(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−酢酸 ナトリウム塩
[(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−酢酸(実施例519)161mg(0.349ミリモル)をジオキサン3mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液0.349ml(0.349ミリモル)を加えた後、凍結乾燥することにより表記化合物175mgを得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.79 (s, 1H), 7.63−7.58 (m, 3H), 7.32 (dd, 1H, J=1.6Hz, 8.9Hz), 6.97 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.86 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.78 (s,3H), 2.35 (s, 3H);
(実施例523)
2−[(6−メチルピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−アセトアミド
実施例456の化合物と2−ブロモアセトアミドを使用して実施例518と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.71 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.51 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.2Hz), 7.66 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.63 (brs, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.34 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 447(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例524)
[(6−メチルピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−酢酸 メチル エステル
実施例456の化合物とブロム酢酸メチルエステルを使用して実施例518と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.66 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.35 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.1Hz), 7.67 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.43−7.36 (m, 2H), 7.16 (s, 1H),4.72 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 462(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.2 min.
(実施例525)
2−アミノ−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例456の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 151−154℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.68 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.70−7.60 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.30 (d, 1H, J=9.2Hz), 3.25−3.20 (br, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 447(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.9 min.
(実施例526)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル8−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例94の化合物と(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.33 (s, 1H), 9.45 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.73 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.57 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.52 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.38 (s, 1H), 6.94 (d, 2H, J=9.2Hz ), 3.73(s, 3H), 2.68 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 382(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例527)
N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(2−メチル8−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例526の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.89 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.18 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.87 (t, 1H, J=7.3Hz ), 3.85(s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.09 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 424(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例528)
N−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
窒素気流下実施例265の化合物4.50g(11.1ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド30mlに溶解し、メトキシアセチルクロリド14.6g(13.4ミリモル)を加え、室温で2時間撹拌した。さらにメトキシアセチルクロリド14.6g(13.4ミリモル)を加え、反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製すると表記化合物230mgと実施例406の化合物1.60gを得た。
m.p. 305−307℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.38 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.70−7.60 (m, 2H), 7.34 (d, 2H, J=9.5Hz), 6.45 (d, 2H, J=9.7Hz), 4.30−4.10 (br, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 464(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例529)
3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−チアゾール−4−イル]−6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン
2−ブロモ−1−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン 177mg (0.55ミリモル)及び(2−(4−メトキシ−フェニル)−チオアセトアミド 100mg(0.55ミリモル)をエタノール40mlに溶解し、15時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:1)で精製し表記化合物 147 mg(65%)を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.41 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.49 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J=6.5Hz), 7.17 (d, 1H, J=9.2Hz), 6.93(d, 2H, J=8.6Hz), 4.37 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 404(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.9 min.
(実施例530)
(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例73の化合物と(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−チオウレア(参考例44)の化合物を使用し実施例1と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.57 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=3.8Hz),7.67 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.40 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.31 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.18 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 407(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.9 min.
(実施例531)
(6−メチルピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例73の化合物と(6−メチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例85)の化合物を使用し実施例1と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.54 (brs, 1H), 8.65 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.48 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.6Hz), 7.69 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.39 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.31 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J=8.4Hz), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H);MS (APCI, m/z): 390(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例532)
2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−N−[3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イル]−アセトアミド2トリフルオロ酢酸塩
1) N−[4−(8−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
実施例527の化合物729mg(1.72ミリモル)をメタノール40mlに溶解し、亜鉛粉末1.69g(25.8ミリモル)を加え窒素気流下氷令した。酢酸1.6mlを3分間かけて滴下した後6時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を1−ブタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて、飽和食塩水で洗浄した。有機層溶を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製するとN−[4−(8−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド493mg(73%)を得た。
MS (APCI, m/z): 394(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
2) N−アセチル−N−(2−[2−[(3−[2−[アセチル−(4−メトキシ−フェニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イルカルバモイル)−メトキシ]−エトキシ]−エチル)−ベンズアミド
窒素気流下でN−[4−(8−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド実施例532 1)392mg(1.00ミリモル)と[2−[2−(アセトキシ−ベンゾイル−アミノ)−エトキシ]−エトキシ]−アセティック アシッド440mg(1.50ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド8mlに溶解したものにトリエチルアミン0.8mlを加えた。HATU570mg(1.50ミリモル)を加え60℃で15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残さにもう一度[2−[2−(アセトキシ−ベンゾイル−アミノ)−エトキシ]−エトキシ]−アセティック アシッド440mg(1.50ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド8mlに溶解したものにトリエチルアミン0.8mlを加えた。HATU570mg(1.50ミリモル)を加え60℃で15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製後、得られた結晶を細かく粉砕した後ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し表記の化合物1.01gを得た。
MS (APCI, m/z): 669(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.9 min.
3) 2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−N−[3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イル]−アセトアミド2トリフルオロ酢酸塩
N−アセチル−N−(2−[2−[(3−[2−[アセチル−(4−メトキシ−フェニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イルカルバモイル)−メトキシ]−エトキシ]−エチル)−ベンズアミド1.00gをメタノール30mlとテトラヒドロフラン15mlに溶解し、ヒドラジン一水和物1mlを加え1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し得られた残さにメタノールと酢酸エチルの混合溶媒を加えフタラジドを溶解した後ろ過した。母液を減圧濃縮し、残さをローバークロマトグラフィーRP−8(アセトニトリル:水(0.01%トリフルオロ酢酸含)=70:30)で精製し表記化合物を590mg(収率81% ニ工程)で得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.21 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J=7.0Hz),8.03 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.79 (brs, 1H), 7.54 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.09 (s, 1H), 7.03 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.93 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.28 (s, 2H), 3.81−3.67 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.05−3.00 (m, 2H), 2.57 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 497(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.7 min.
(実施例533)
2−メトキシ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例261の化合物を使用して実施例381と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 205−207℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.25 (s, 1H), 7.63−7.56 (m, 4H), 7.29 (dd, 2H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.00 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.31 (s,3H), 2.19 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 477(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.0 min.
(実施例534)
酢酸 [(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバモイル]−メチル エステル
実施例261の化合物とアセトキシアセチルクロリドを使用して実施例381と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 218−220℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.25 (s, 1H), 7.66−7.60 (m, 4H), 7.30 (dd, 2H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.60 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.20 (s,3H), 2.13 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 505(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.2 min.
(実施例535)
2−アセチルアミノN−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
実施例412の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 219−222℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.72 (dd, 1H, J=0.8Hz, 2.2Hz), 7.43−7.28 (m, 3H), 7.16−7.03 (m, 4H), 4.06 (d, 2H, J=4.6Hz), 3.90 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.07 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 470(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.9 min.
(実施例536)
2−アセチルアミノN−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド実施例438の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 211−213℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.35−8.25 (m, 2H), 7.65−7.50 (m, 4H), 7.30 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.85−3.75 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 1.89 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 504(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.2 min.
(実施例537)
2−アセチルアミノN−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例435の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.74 (s, 1H), 8.35 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.31 (d, 1H, J=9.4Hz), 3.80 (d, 2H, J=4.6Hz), 2.56 (s, 3H), 2.22 (s,3H), 1.89 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 489(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例538)
2−アセチルアミノN−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アセトアミド
実施例508の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 205−207℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.36 (t, 1H, J=5.1Hz), 8.17 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.96 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.29 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.4Hz), 3.79 (d, 2H, J=5.7Hz), 2.17 (s, 3H), 1.88 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 542(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.6 min.
(実施例539)
(4−メチルチアゾール−2−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
2−アミノ−4−メチル チアゾール23mg(0.20ミリモル)をアセトン1.5mlに溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート29.6μl(0.22ミリモル)を加え室温で22時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをテトラヒドロフラン1.5mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液1.0mlを加え55℃で10時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧濃縮し、得られた残さにエタノール1.5mlと2−ブロモ−1−(6−メチル−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例73)32mg(0.10ミリモル)を加え40℃で17時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをHPLC分取(カラム Wakosil−II5C18HGを使用)、メタノール−水(0.01%トリフルオロ酢酸含む)のグラジェント系により精製した後、溶媒を減圧濃縮し、残さをテトラヒドロフラン1.5mlに溶解後、トリス‐(2‐アミノエチル)‐アミン ポリスチレン HL レジン100mg(0.24ミリモル、2.43ミリモル/g)を加え、室温で3分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−エチルエーテルで洗浄し、表記化合物6mgを得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.11 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.72 (dd, 2H, J=9.5Hz, 9.2Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.12 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.32(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 396(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.9 min.
(実施例540)
[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミン
2−アミノ−4−フェニルチアゾールを使用し実施例539と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.54 (s, 1H), 8.01−7.84 (m, 2H), 7.73−7.32 (m, 8H),2.34 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 458(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.3 min.
(実施例541)
[4−(5−メチルチオフェン−2−イル)−チアゾール−2−イル]−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
4−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−チアゾール−2−イルアミンを使用し実施例539と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.54 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=8.9), 7.49 (s, 1H), 7.43−7.24 (m, 3H), 6.81 (dd, 1H, 1.1Hz, 3.5Hz), 2.47 (s, 3H), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 478(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.7 min.
(実施例542)
(4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミンを使用し実施例539と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 462(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.8 min.
(実施例543)
[5−(4−tert−ブチル−フェニル)−2−メチル2H−ピラゾール−3−イル]−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
5−アミノ‐3‐(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチルピラゾールを使用し実施例539と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.57 (s, 1H), 7.72−7.63 (m, 3H), 7.42−7.38 (m, 3H),7.33 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.29 (s, 9H);
MS (APCI, m/z): 511(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.6 min.
(実施例544)
(2−メチル5−チオフェン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
5−アミノ−1−メチル−3−(チエン−2−イル)ピラゾールを使用し実施例539と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.55 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.45−7.27 (m, 4H), 7.06 (dd, 1H, J=3.8Hz, 5.1Hz), 6.80 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.31 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 461(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.0 min.
(実施例545)
(4−ベンゼンスルフォニルチオフェン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
3‐アミノ‐4−(ベンゼンスルフォニルフェニル)チオフェンを使用し実施例539と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 521(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.9 min.
(実施例546)
[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物と(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例93)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.2 (s, 1H), 8.88 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.44 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.85 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.72 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.49 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.5Hz), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 444(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.3 min.
(実施例547)
[5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミンを使用し実施例555と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.56 (s, 1H), 7.76−7.68 (m, 3H), 7.47−7.37 (m, 3H),7.34 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.30 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 489(M+1)+, 491(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.9 min.
(実施例548)
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例1の化合物と(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例93)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.3 (s, 1H), 8.96−8.91 (m, 2H), 8.38 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.6Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.80 (d, 1H, J=7.0), 7.65 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H, J=7.0Hz, 7.3Hz), 2.66 (s, 3H), 2.63 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 390(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例549)
N−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチルアミノ−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド2塩酸塩
実施例502の化合物を使用し実施例269と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 203−206℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.40−9.20 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65−7.55 (m, 3H), 7.31 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.6Hz), 3.95−3.85 (br, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.60−2.50 (br, 3H), 2.20 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 476(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例550)
[4−(4−ブロモ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)チアゾール51mg(0.20ミリモル)をアセトン1.5mlに溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート29.6μl(0.22ミリモル)を加え室温で22時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをテトラヒドロフラン1.5mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液1.0mlを加え55℃で10時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧濃縮し、得られた残さにエタノール1.5mlと2−ブロモ−1−(6−メチル−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例73)32mg(0.10ミリモル)を加え40℃で17時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをHPLC分取(カラム Wakosil−II5C18HGを使用)、メタノール−水(0.01%トリフルオロ酢酸含む)のグラジェント系により精製し、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 536(M+1)+, 538(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 7.3 min.
(実施例551)
[5−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−チアゾール−2−イル]−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−5−(5−ブロモチエン−2−イル)チアゾールを使用し実施例550と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 542(M+1)+, 544(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 7.3 min.
(実施例552)
(5−tert−ブチル−2−メチル2H−ピラゾール−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1トリフルオロ酢酸塩
5−アミノ−3−tert−ブチル−1−メチルピラゾールを使用し実施例550と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 435(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.0 min.
(実施例553)
(2−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−アミン1トリフルオロ酢酸塩
2−ブロモ−1−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン34.0mg(0.106ミリモル)及びN−(2−メトキシ−フェニル)−グアニジン1塩酸塩21.4mg(0.106ミリモル)をエタノール2.0mlに溶解し、それに炭酸カリウム44.0mg(0.318ミリモル)を加え、14時間加熱還流した。反応混合物はセライトを用いて濾過することで不溶物を除き、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄した。得られた結晶をHPLC分取(カラム Wakosil−II5C18HGを使用)、メタノール−水(0.01%トリフルオロ酢酸含む)のグラジェント系により精製し、表記化合物6mg(15%)を得た。
MS (APCI, m/z): 388(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例554)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−アミン1トリフルオロ酢酸塩
N−(4−メトキシ−フェニル)−グアニジン1塩酸塩を使用し実施例553と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 388(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例555)
(4−tert−ブチル−チアゾール−2−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
2−アミノ−4−tert−ブチルチアゾール32mg(0.20ミリモル)をアセトン1.5mlに溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート29.6μl(0.22ミリモル)を加え室温で22時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをテトラヒドロフラン1.5mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液1.0mlを加え55℃で10時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧濃縮し、得られた残さにエタノール1.5mlと2−ブロモ−1−(6−メチル−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例73)32mg(0.10ミリモル)を加え40℃で17時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.53 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.41−7.37 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (s, 9H);
MS (APCI, m/z): 438(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.7 min.
(実施例556)
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン 3トリフルオロ酢酸塩
N−(4−メトキシ−フェニル)−グアニジン1塩酸塩と参考例1の化合物を使用し実施例553と同様に反応することにより表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.80 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.58−7.53 (m, 3H), 7.31 (br t, 1H, J=6.8Hz), 7.17 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.85 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 334(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.2 min.
(実施例557)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸 イソブチル エステル
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)とクロロギ酸イソブチルエステル使用し実施例301と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
m.p. 148−150 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ : 8.44 (br s, 1H), 8.22 (dd, 1H, J=0.8Hz, 3.0Hz), 7.59(dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.01 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H, J=1.9Hz, 8.9Hz), 6.90 (dd, 1H, J=0.8Hz, 8.9Hz), 4.07 (d, 2H, J=6.5Hz), 4.01 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.94 (sep, 1H, J=6.5Hz), 0.86 (d, 6H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 452(M+H)+;
HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例558)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.31 (brs, 1H), 8.52 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.69 (d, 1H, J=3.6Hz), 7.55 (dt, 2H, J=2.2Hz, 8.9Hz), 7.39 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 7.20 (s, 1H), 6.91 (dt, 2H, J=2.2Hz, 8.9Hz), 4.38 (s, 3H), 3.72 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 405 (M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.3 min.
(実施例559)
(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩5−アミノ‐1,3‐ジメチルピラゾールを使用し実施例555と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.50(s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=9.1Hz), 7.39 (d, 1H, J=9.1Hz), 7.30 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 393(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.1 min.
(実施例560)
(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
5−アミノ‐1‐メチルピラゾールを使用し実施例555と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.5 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.41−7.36 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.32 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 379(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.0 min.
(実施例561)
(5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン使用し実施例555と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.50 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=9.3Hz), 7.40 (d, 1H, J=9.3Hz), 7.31 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 0.89−0.82 (m, 2H), 0.64−0.60 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 419(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.5 min.
(実施例562)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−イソプロポキシ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)とイソプロポキシ酢酸を使用し実施例563と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ 8.38 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.63 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.38 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.05 (s, 1H), 6.95 (dd, 2H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 4.08 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.71−3.60 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.17 (d, 6H, J=5.9Hz);
MS (APCI, m/z): 452(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例563)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−イソブトキシ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
イソブトキシ酢酸819mg(6.2ミリモル)をベンゼン5mlに溶解しチオニルクロリド5mlを加え60℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残さに、窒素気流下N,N−ジメチルアセトアミド15mlに溶解した。[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)1.34g(3.10ミリモル)を加えた後、トリエチルアミン1mlを3分間かけて滴下した。4−ピロリジノピリジンを触媒量加え、室温で4日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄することにより表記化合物513mg(36%)を得た。
m.p. 186−188 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.38 (d, 1H, J=0.8Hz), 8.24 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.63 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.05 (s, 1H), 6.94 (dt, 2H, J=1.9Hz, 8.9Hz), 4.09 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.29 (d, 2H, J=6.8Hz), 2.58 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.91 (sep, 1H, J=6.8Hz), 0.92 (d, 6H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 466(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.7 min.
実施例564
2−ベンジルオキシ−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)1.00g(2.31ミリモル)を窒素気流下N,N−ジメチルアセトアミド10mlとトリエチルアミン350μlに溶解した。4−ピロリジノピリジンを触媒量加えた後、ベンジルオキシ−アセチル クロライド547μl(3.47ミリモル)を加え室温で8時間撹拌した。トリエチルアミン350μlとベンジルオキシ−アセチル クロライド547μl(3.47ミリモル)を加え室温で15時間撹拌後、さらにトリエチルアミン350μlとベンジルオキシ−アセチル クロライド547μl(3.47ミリモル)を加え2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄することにより表記化合物1.07g(93%)を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.36(s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.57 (dd, 1H, J=8.9Hz, 2.7Hz), 7.40−7.20 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.96−6.89 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.12 (s, 3H);MS (APCI, m/z): 500(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.7 min.
実施例565
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−フェノキシ−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)とフェノキシ−アセチル クロライドを使用し実施例564と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.37(s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.69 (dd, 1H, J=8.9Hz, 2.7Hz), 7.39 (d, 1H, 8.9Hz), 7.34−7.24 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.05−6.93 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.13 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 486(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.7 min.
(実施例566)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−(3,4,5−トリメトキシ−ベンゾイルオキシ)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)と3,4,5−トリメトキシベンジルアルコールを使用し実施例567と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 590(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例567)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−(チオフェン−2−イルメトキシ)−アセトアミド
窒素気流下、水素化ナトリウム、油性(55%含有)2.35g(53.8ミリモル)をヘキサン20mlで2回洗浄後、乾燥し、テトラヒドロフラン80mlに縣濁した。室温で2−チオフェンメタノール2.1ml(21.6ミリモル)を3分間かけて滴下し、1時間撹拌した。反応容器を氷令し、ブロモ酢酸3.00g(21.6ミリモル)を加え60℃で1.5時間撹拌後、反応容器を氷令し約100mlの水を少しずつ加えた。さらに塩酸水溶液を加えPH=3にした。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮すると未精製の(チオフェン2−イルメトキシ)酢酸4.06gを得た。
未精製の(チオフェン2−イルメトキシ)酢酸34mgを窒素気流下でN,N−ジメチルアセトアミド1mlに溶解し、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)43mg(0.1ミリモル)、4−ピロリジノピリジン触媒量とトリエチルアミン0.1mlを加えた。HATU660mg(1.73ミリモル)を加え室温で15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1.)で精製し、表記の化合物37mg(73%)を得た。
MS (APCI, m/z): 506(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.7 min.
(実施例568)
酢酸 [[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−(S)−エチル エステル
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)と(S)−(−)−2−アセトキシプロピオン酸を使用し実施例382と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 466(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例569)
2−ベンジルアミノ−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)とベンジルアミンを使用し実施例515と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 499(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.6 min.
(実施例570)
2−(ベンジル−メチル−アミノ)−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)とベンジル−メチル−アミンを使用し実施例515と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 513(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.6 min.
(実施例571)
2−(アセチル−メチル−アミノ)−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−メチルアミノ−アセトアミド(実施例575)21mg(50マイクロモル)をジクロロメタン1.5mlに溶解しアセチルクロリド35μl(500マイクロモル)を加え室温で2.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記の化合物17mg(74%)を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.39(s, 1H), 8.31 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.75 (dd, 1H, J=8.6Hz, 2.4Hz), 7.39 (d, 1H, 9.2Hz), 7.05 (s, 1H), 6.98−6.93 (m, 2H), 4.16−4.00 (br s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 465(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.9 min.
(実施例572)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)と2−チオフェン−2−イル−エチルアミンを使用し実施例515と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 519(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.7 min.
(実施例573)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)と2−モルホリン−4−イル−エチルアミンを使用し実施例515と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 522(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.2 min.
(実施例574)
[[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル]−カルバミン酸 −2−メトキシ−エチルエステル
2−アミノ−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド3塩酸塩(実施例378)400mg(0.77ミリモル)に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧濃縮し実施例378のフリー体240mgを得た。これをテトラヒドロフラン5mlに溶解しジイソプロピルエチルアミン100μlと4−ジメチルアミノピリジン触媒量を加え、2−メトキシエトキシクロロホーメート81mg(0.59ミリモル)を加え室温で3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1.)で精製し、表記の化合物290mgを得た。
MS (APCI, m/z): 511(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.0 min.
(実施例575)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−メチルアミノ−アセトアミド
(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−アセティック アシッドと実施例307の化合物を使用し実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.38(s, 1H), 8.24 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.62 (dd, 1H, J=8.6Hz, 2.7Hz), 7.38 (d, 1H, 9.2Hz), 7.05 (s, 1H), 6.98−6.92 (m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.13 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 423(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.1 min.
(実施例576)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[メチル−(チオフェン−2−スルホニル)−アミノ]−アセトアミド
実施例575の化合物とチオフェン−2−スルホニルクロリドを使用し実施例128と同様(溶媒はピリジンだけを使用した)に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 569(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例577)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[メチル−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−アセトアミド
実施例575の化合物とp−トルエンスルホニルクロリドを使用し実施例128と同様(溶媒はピリジンだけを使用した)に反応を行ない表記化合物を得た。MS (APCI, m/z): 577(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例578)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[メチル−(プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−アセトアミド
実施例575の化合物とプロパン−1−スルホニルクロリドを使用し実施例128と同様(溶媒はピリジンだけを使用した)に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 529(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例579)
N−[[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル]−N−メチル−ベンズアミド
実施例575の化合物とベンゾイルクロリドを使用し実施例128と同様(溶媒はジクロロメタンだけを使用した)に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 527(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例580)
フラン−2−カルボン酸[[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル]−メチル−アミド
実施例575の化合物とフラン−2−カルボニルクロリドを使用し実施例128と同様(溶媒はジクロロメタンだけを使用した)に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 517(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例581)
ヘキサデカン酸[[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル]−メチル−アミド
実施例575の化合物とパルミトイルクロリドを使用し実施例128と同様(溶媒はピリジンだけを使用した)に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 661(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.3 min.
(実施例582)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−(ホルミル−メチル−アミノ)−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
無水酢酸10mlにギ酸4.3mlを加え60℃で2時間撹拌した。その反応液2mlを実施例579の化合物15mg(36マイクロモル)のジクロロメタン3ml溶液に加え室温で20時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15:1.)で精製し、表記の化合物14mgを得た。
MS (APCI, m/z): 451(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.8 min.
(実施例583)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシフェニル)−カルバミン酸 イソブチル エステル
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシフェニル)−アミン臭化水素酸塩(実施例57)とクロロギ酸イソブチルエステル使用し実施例301と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ : 8.41 (br s, 1H), 7.43 (dt, 2H, J=2.2Hz, 8.9Hz), 7.38 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.08 (dt, 2H, J=2.2Hz, 8.9Hz), 7.01 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.2Hz), 4.00 (d, 2H, J=6.2Hz), 3.81 (s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.99−1.93 (m, 1H), 0.78 (d, 6H, J=6.5Hz);
MS (APCI, m/z): 451(M+H)+;
HPLC (R): Rt. = 4.2 min.
(参考例1)
2−ブロモ−1−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
(1)1−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
3−メチル−ピリジン−2−イルアミン649mg(6.00ミリモル)、3−クロロ−ペンタン−2,4−ジオン0.93ml(7.80ミリモル)及び炭酸水素ナトリウム514mg(6.12ミリモル)をジメトキシエタン8mlに縣濁し、19時間加熱還流した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製し、1−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン717mg(63%)を得た。
【0558】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.61 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.0Hz), 6.93 (t, 1H, J=7.0Hz), 2.82(s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.63 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 189 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 1.8 min.
(2)2−ブロモ−1−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン1−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン715mg(3.80ミリモル)を47%−臭化水素酸5mlに溶解し、70℃に加熱後、臭素196μl(3.80ミリモル)の48%−臭化水素酸5ml溶液を40分間で滴下した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し表記化合物619mg(61%)を得た。
【0559】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.59 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.0Hz), 6.99 (t, 1H, J=7.3Hz), 4.38 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.66 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 267 (M+H)+, 269 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.2 min.
(参考例2)
(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア
(1)ベンゾイル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア
4−トリフルオロメチルアニリン8.86g(55.0ミリモル)をアセトン200mlに溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート7.39ml(55.0ミリモル)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサンーエチルエーテルで洗浄しベンゾイル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア14.2g(79%)を無色粉末として得た。
【0560】
1H−NMR (CDCl3)δ: 12.84 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.95−7.89 (m, 4H), 7.72−7.66 (m, 3H), 7.60−7.54 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.42 (s, 3H);
MS (FAB, m/z): 325 (M+H)+ .
(2)(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア
ベンゾイル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア14.2g(43.5ミリモル)をテトラヒドロフラン200mlに溶解し、水酸化ナトリウム5.24g(131ミリモル)を水10mlに溶解したものを加え、60℃で2時間撹拌した。再び水酸化ナトリウム5.24g(131ミリモル)を水10mlに溶解したものを加え、60℃で8時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−エチルエーテルで洗浄して表記化合物8.97g(95%)を無色粉末として得た。
【0561】
1H−NMR(CDCl3)δ: 8.47 (brs, 1H), 7.71 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.39 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.28 (brs, 2H);
MS (APCI, m/z): 221 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.5 min.
(参考例3)
(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア
4−メトキシアニリン塩酸塩15.0g(94.0ミリモル)をチオシアン酸アンモニウム10.0g(132ミリモル)の水5ml溶液に加え、90℃で14時間撹拌した。反応液をろ過し、得られた結晶を細かく粉砕した後、エタノールで洗浄して表記化合物3.71g(22%)を無色粉末として得た。
【0562】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.46 (s, 1H), 7.40−7.10 (m, 2H), 7.22 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.90 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.33 (s, 3H);MS (EI, m/z): 182 (M)+ .
(参考例4)
1−(2,5−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
2−アミノ−6−メチルピリジンを用いて、参考例1(1)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0563】
1H−NMR (CDCl3)δ: 7.53 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.40 (t, 1H, J=8.7Hz), 6.81 (d, 1H, J=6.9Hz), 2.76(s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.49 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 189 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.6 min.
(参考例5)
2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
2−アミノ−5−メチルピリジンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0564】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.57 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.38 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.2Hz), 4.37 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.42 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 267 (M+H)+, 269 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.4 min.
(参考例6)
2−ブロモ−1−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
2−アミノー4−メチルピリジンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0565】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.58 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.43 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.91 (dd, 1H, J=1.6Hz, 7.0Hz), 4.35 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.48 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 267 (M+H)+, 269 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.3 min.
(参考例7)
2−ブロモ−1−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン2−アミノ−4,6−ジメチルピリジンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0566】
1H−NMR (CDCl3)δ: 7.32 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.44 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 281 (M+H)+, 283 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.5 min.
(参考例8)
2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸エチル エステル910mg(4.46ミリモル)をエタノール10mlに溶解し、2N−水酸化ナトリウム3.34ml(6.68ミリモル)を加え、室温で1.5時間撹袢後60℃で2時間撹袢した。反応液を減圧濃縮し、塩化水素―メタノール溶液5mlを加え、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶をそのまま次の反応に用いた。
【0567】
上記で得られた結晶1.20g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール602mg(4.46ミリモル)、トリエチルアミン1.86ml(13.4ミリモル)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩652mg(6.69ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、氷冷した。1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩1.28g(6.68ミリモル)を加え、氷浴につけたまま自然に室温まで昇温しながら15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表記化合物654mg(67%)を得た。
【0568】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.60 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.02 (brs, 1H), 7.57 (d, 1H,J=8.9Hz), 7.28 (t, 1H, J=8.4Hz), 6.87 (t, 1H, J=8.4Hz), 3.58 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.56 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 220 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.1 min.
(参考例9)
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オン(1)1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オン
2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド312mg(1.42ミリモル)を窒素気流下、無水テトラヒドロフラン5mlに溶解し、氷冷した。臭化エチルマグネシウム2.84ml(2.84ミリモル、1.0Mテトラヒドロフラン溶液)を5分間かけて滴下し、同温度で2時間撹拌した。飽和アンモニウムクロライドを滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オン220mg(82%)を得た。
【0569】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.89 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.44 (dt, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 7.01 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.94 (q, 2H, J=7.3Hz), 2.81 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (EI, m/z): 188 (M)+ .
(2)上記で得られた1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オンを用いて参考例1(2)と同様に反応を行い、2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オンを得た。
【0570】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.78 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.68 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.52 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.08(t, 1H, J=6.8Hz), 5.17 (q, 1H, J=6.8Hz), 2.91 (s, 3H), 1.95 (d, 3H, J=6.8Hz);
MS (EI, m/z): 266 (M)+, 268 (M)+ .
(参考例10)
2−ブロモ−1−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
2−アミノ−5−ブロモ−ピリジンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0571】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.90 (s, 1H), 7.61−7.51 (m, 2H), 4.34 (s, 2H),2.84 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 333 (M+H)+, 335 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.1 min.
(参考例11)
2−ブロモ−1−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
2−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0572】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.84 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.6Hz), 2.90 (s, 2H),2.63 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 321 (M+H)+, 323 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.0 min.
(参考例12)
2−ブロモ−1−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
2−アミノ−5−クロロ−ピリジンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0573】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.82 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.49 (d, 1H, J=9.2Hz), 4.36 (s, 2H),2.86 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 287 (M+H)+, 289 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.0 min.
(参考例13)
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−フェニル−エタノン
臭化ベンジルマグネシウムを用いて、参考例9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0574】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.81 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.75−7.61 (m, 3H), 7.53 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.43−7.27 (m, 3H) 7.08 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.29 (s, 1H), 2.92 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 329 (M+H)+, 331 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.5 min.
(参考例14)
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−ペンタン−1−オン臭化ブチルマグネシウムを用いて、参考例9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0575】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.79 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.53 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.09(t, 1H, J=7.3Hz), 5.04 (t, 1H, J=7.0Hz), 2.90 (s, 3H), 2.28−2.14 (m, 2H), 1.52−1.43 (m, 2H),1.00 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (EI, m/z): 294 (M)+, 296(M)+ .
(参考例15)
2−ブロモ−3−メチル−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−ブタン−1−オン
臭化イソブチルマグネシウムを用いて、参考例9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0576】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.79 (dt, 1H, J=0.8Hz, 7.3Hz), 7.68 (dt, 1H, J=0.8Hz, 8.6Hz), 7.53 (dt, 1H, J=0.8Hz, 7.0Hz), 7.08 (dt, 1H, J=1.3Hz, 7.0Hz),4.80 (d, 1H, J=8.9Hz), 2.88 (s, 3H), 2.61−2.50 (m, 1H), 1.25 (d, 3H, J=6.5Hz), 1.04 (d, 3H, J=6.5Hz);
MS (EI, m/z): 294 (M)+, 296(M)+ .
(参考例16)
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン
イソキノリン−3−イルアミンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0577】
1H−NMR (CDCl3)δ: 10.77 (brs, 1H), 8.14 (brs, 1H), 7.98−7.88 (m, 2H),7.58−7.48 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.98 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 303 (M+H)+, 305 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.6 min.
(参考例17)
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−3−イル)−エタノン
イソキノリン−1−イルアミンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0578】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.40 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.73−8.70 (m, 1H), 7.83−7.79(m, 1H), 7.74−7.68 (m, 2H), 7.32−7.25 (m, 1H),4.41 (s, 2H), 2.98 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 303 (M+H)+, 305 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.9 min.
(参考例18)
2−ブロモ−1−(2−メチル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
5−フェニル−ピリジン−2−イルアミンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0579】
1H−NMR (CDCl3)δ: 10.00 (s, 1H), 7.82−7.23 (m, 2H), 7.65−7.62 (m, 2H), 7.52−7.40 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 2.90 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 329 (M+H)+, 331 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.3 min.
(参考例19)
2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを用いて、参考例8と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0580】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.37 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.75 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.42 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.02(t, 1H, J=7.0Hz), 3.52 (s, 3H), 3.46 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 274 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.3 min.
(参考例20)
2−ブロモ−1−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
参考例19で得られた化合物と臭化メチルマグネシウムを用いて、参考例9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0581】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9,70 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.90 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.67 (dt, 1H, J=0.8Hz, 8.1Hz), 7.28 (dt, 1H, J=0.8Hz, 7.0Hz), 4.65 (s, 2H);
MS (APCI, m/z): 307 (M+H)+, 309 (M+H)+b ;
HPLC (N): Rt = 2.1 min.
(参考例21)
2−ブロモ−1−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
1−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノンを用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0582】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.75 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.79 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.66−7.52 (m, 6H), 7.17 (dt, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 4.00 (s, 2H);
MS (APCI, m/z): 315 (M+H)+, 317 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.5 min.
(参考例22)
1−(8−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
2,3−ジアミノピリジンを用いて、参考例1(1)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0583】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.15 (dd, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 6.82 (t, 1H, J=7.3Hz), 6.63 (dd, 1H, J=1.1Hz, 7.6Hz), 4.50 (brs, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.60 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 190 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.0 min.
(参考例23)
N−(3−アセチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
参考例22で得られた化合物1−(8−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン133mg(0.703ミリモル)をピリジン1mlとジクロロメタン2mlに溶解し、氷冷した。無水トリフルオロ酢酸199μl(1.41ミリモル)を加え、氷浴につけたまま自然に室温まで昇温しながら、15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−エチルエーテルで洗浄し、表記の化合物166mg(83%)を得た。
【0584】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.47 (dd, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 8.36 (dd, 1H, J=1.1Hz, 7.8Hz), 7.04 (t, 1H, J=7.6Hz), 2.80 (s, 3H), 2.64 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 286 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.1 min.
(参考例24)
1−(8−アミノ−7−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−ブロモ−エタノン
参考例23で得られた化合物を用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0585】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.04 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.11 (d, 1H, J=7.3Hz), 4.97 (brs, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.88 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 346 (M+H)+, 348 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.6 min.
(参考例25)
2−ブロモ−1−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−エタノン
イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−エタノンを用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0586】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.61 (dd, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 8.46 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.58 (t, 1H, J=7.0Hz), 7.17 (t, 1H, J=7.0Hz), 4.38 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.88 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 239 (M+H)+, 241 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.8 min.
(参考例26)
1−(3−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
2−アミノピリジンと4−ブロモ−ペンタン−2,3−ジオンを用いて、参考例1(1)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0587】
1H−NMR (CDCl3)δ: 7.92 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.65 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.23 (dd, 1H, J=1.1Hz, 8.9Hz), 6.91 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.80 (s, 3H), 2.74 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 175 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.7 min.
(参考例27)
2−ブロモ−1−(3−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−イル)−エタノン
参考例26の化合物を用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0588】
1H−NMR (CDCl3)δ: 7.93 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.64 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.31−7.25 (m, 1H), 6.93 (t,1H, J=6.8Hz), 4.81 (s, 2H), 2.82 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 253 (M+H)+, 255 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.0 min.
(参考例28)
1−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−ブロモ−エタノン
窒素気流下1−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン500mg(1.78ミリモル)を無水テトラヒドロフラン15mlに溶解し、−78℃に冷却した。リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド5.34ml(5.34ミリモル、1.0Mテトラヒドロフラン溶液)を3分間で滴下し−78℃で1時間撹拌した。トリメチルシリルクロライド0.903ml(7.12ミリモル)を加え、30分間撹拌した。飽和アンモニウムクロライドを滴下し、室温まで昇温した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。
【0589】
得られた残渣を窒素気流下無水テトラヒドロフラン15mlに溶解し、氷冷した。N−ブロモスクシンイミド380mg(2.14mミリモル)を加え、氷浴につけたまま自然に室温まで昇温しながら、13時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、表記化合物343mg(54%)を得た。
【0590】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.30 (dd, 1H, J=1.1Hz, 6.8Hz), 7.47 (d, 2H, J=6.5Hz), 7.41−7.29 (m, 3H), 6.91−6.80 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.89 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 359 (M+H)+, 361 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.2 min.
(参考例29)
1−(8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
1−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン2.29g(8.17ミリモル)をメタノール20mlに溶解し、パラジウム−炭素(10%、300mg)を加え、水素圧下(1気圧)2時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、母液を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物1.19g(77%)を得た。
【0591】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.15 (d, 1H, J=6.8Hz), 6.98 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.84 (d, 1H, J=7.8Hz), 2.72 (s, 2H), 4.38 (s, 3H), 2.57 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 191 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.1 min.
(参考例30)
1−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
参考例29で得られた化合物200mg(1.05ミリモル)をメタノール8mlに溶解し、室温で(トリメチルシリル)ジアゾメタン約3ml(10%ヘキサン溶液)を加え、1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表記化合物72mg(34%)を得た。
【0592】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.32 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.91 (t, 1H, J=6.8Hz), 6.77 (d, 1H, J=7.6Hz), 4.04(s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.62 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 205 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.8 min.
(参考例31)
2−ブロモ−1−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
参考例30で得られた化合物を用いて、参考例28と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0593】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.31 (dd, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 6.98 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.84 (dd, 1H, J=0.8Hz, 7.6Hz), 4.38 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.88 (s, 3H);
MS (EI, m/z): 282 (M)+, 284 (M)+ .
(参考例32)
1−[8−(tert−ブチル−ジメチル−シラノイル) 2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
参考例29で得られた化合物509mg(2.68ミリモル)とトリエチルアミン1.12ml(8.03ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解し氷冷した。tert−ブチル−ジメチル−シリルクロリド808mg(5.36ミリモル)を加え氷浴につけたまま自然に室温まで昇温しながら5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、表記化合物816mg(定量的)を得た。
【0594】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.39 (t, 1H, J=4.1Hz, 7.0Hz), 6.84 (d, 2H, J=4.1Hz), 2.79 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.31 (s, 6H);
MS (EI, m/z): 305 (M+H)+ .
(参考例33)
1)2−ブロモ−1−[8−(tert−ブチル−ジメチル−シラノイル) 2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
2)2−ブロモ−1−[7−ブロモ−8−(tert−ブチル−ジメチル−シラノイル) 2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
参考例32で得られた化合物を用いて、参考例28と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1)1H−NMR (CDCl3)δ: 9.37 (t, 1H, J=3.8Hz), 6.91 (d, 2H, J=3.8Hz), 4.37 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.30 (s, 6H);
MS (APCI, m/z) 383 (M+H)+, 385 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 1.4 min.
2)1H−NMR (CDCl3)δ 9.20 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.13 (d, 1H, J=7.3Hz), 4.34(s, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.39 (s, 6H);
MS (APCI, m/z): 461 (M+H)+, 463 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 1.6 min.
(参考例34)1−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
2−メトキシ−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド1.27g(7.64ミリモル)をエタノール20mlに溶解しブロモアセトン1.74ml(11.5ミリモル)を加え、14時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物590mg(20%)を得た。
【0595】
MS (APCI, m/z): 205 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.0min.
(参考例35)2−ブロモ−1−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
参考例34の化合物を用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0596】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.70 (dt, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 7.76 (dt, 1H, J=1.1Hz, 8.9Hz), 7.56 (dt, 1H, J=1.4Hz, 7.0Hz), 7.15 (dt, 1H, J=1.4Hz, 7.0Hz),5.17 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.48 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 283 (M+H)+, 285 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.2 min.
(参考例36)1−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミドを用いて、参考例34と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0597】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.76 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.46 (dt, 1H, J=1.4Hz, 7.0Hz), 7.01 (dt, 1H, J=1.4Hz, 7.0Hz), 3.15 (q, 2H, J=7.6Hz), 2.66 (s, 3H), 1.47 (t, 3H, J=7.6Hz);
MS (APCI, m/z): 189 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 1.7 min.
(参考例37)2−ブロモ−1−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
参考例36の化合物を用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0598】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.75 (dt, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 7.72 (dt, 1H, J=1.1Hz, 8.9Hz), 7.52 (dt, 1H, J=1.4Hz, 7.0Hz), 7.08 (dt, 1H, J=1.4Hz, 7.0Hz),4.40 (s, 2H), 3.15 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.52(t, 3H, J=7.6Hz);
MS (APCI, m/z): 267 (M+H)+, 269 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.1 min.
(参考例38)3−アセチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸 メチルエステル
N−ピリジン−2−イル−オキザミック アシッド メチルエステルを用いて、参考例34と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0599】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.60 (dt, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 7.79 (dt, 1H, J=1.1Hz, 8.9Hz), 7.53 (dt, 1H, J=1.4Hz, 6.8Hz), 7.12 (dt, 1H, J=1.4Hz, 6.8Hz),4.06 (s, 3H), 2.75 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 219 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.2 min.
(参考例39)3−(2−ブロモ−アセチル) −イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸 メチルエステル
参考例38で得られた化合物を用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0600】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.56 (dt, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 7.85 (dt, 1H, J=1.1Hz, 8.9Hz), 7.59 (dt, 1H, J=1.4Hz, 6.8Hz), 7.19 (dt, 1H, J=1.4Hz, 7.0Hz),4.82 (s, 2H), 4.09 (s, 3H);
MS (EI, m/z): 296 (M)+, 298 (M)+ .
(参考例40)N,N−ジメチル−4−チオウレイド−ベンズアミド
4−チオウレイド−安息香酸80mg(0.408ミリモル)を無水テトラヒドロフラン1.5mlに溶解し、室温でN,N−カルボニルジイミダゾ[1,2−α]0.612ミリモル)を加え30分間撹拌した。ジメチルアミン 塩酸塩100mg(0.612ミリモル)の水0.5ml溶液を加え、14時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物20mg(22%)を得た。
【0601】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.84 (s, 1H), 7.56−7.48 (m, 3H), 7.44−7.32 (m, 4H), 2.95 (s, 6H);
MS (APCI, m/z): 224 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(参考例41)N−エチル−4−チオウレイド−ベンズアミド
33%−エチルアミン水溶液を用いて、参考例40と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0602】
1H−NMR (DMSO−d6):δ 9.88 (s, 1H), 8.38 (t, 3H, J=4.9Hz), 7.90−7.40 (m, 2H), 7.79 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.4Hz), 3.30−3.22 (m, 2H), 1.11 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 224 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 5.0 min.
(参考例42)N−メトキシ−N−メチル−4−チオウレイド−ベンズアミド
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、参考例40と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0603】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.91 (s, 1H), 7.90−7.30(m, 2H), 7.60−7.53 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 240 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(参考例43)(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア
6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミンを用いて、参考例2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0604】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.52 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.69 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.67−7.40 (m, 2H), 6.79 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.83 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 184 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.7 min.
(参考例44)(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−チオウレア
3−フルオロ−4−メチル−フェニルアミンを用いて、参考例2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0605】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.76 (s, 1H), 7.70−7.30 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, J=12.1Hz), 7.20 (t, 1H, J=8.4Hz), 7.03 (dd, 1H, J=1.9Hz, 8.1Hz), 2.18 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 185 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.6 min.
(参考例45)(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−チオウレア
6−クロロ−ピリジン−3−イルアミンを用いて、参考例2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0606】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.87 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.03 (dd, 1H, J=1.1Hz, 8.4Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.6Hz);
MS (APCI, m/z): 188(M+H)+,189(M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.0 min.
(参考例46)(3、5−ジメトキシ−フェニル)−チオウレア
3、5−ジメトキシ−フェニルアミンを用いて、参考例3と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0607】
1H−NMR (CDCl3)δ: 7.74 (s, 1H), 6.40−6.35 (m, 3H), 6.15 (brs, 2H), 3.76 (s, 6H);
MS (APCI, m/z): 213 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.1 min.
(参考例47)(4−アセチル−フェニル)−チオウレア
4−アセチル−フェニルアミンを用いて、参考例2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0608】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.02 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.6Hz), 2.55 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 195 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(参考例48)(4−シアノ−フェニル)−チオウレア
4−シアノ−フェニルアミンを用いて、参考例2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0609】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.31 (s, 1H), 7.19 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.95 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.56 (s, 2H);
MS (FAB, m/z): 178 (M+H)+.
(参考例49)4−チオウレイド−安息香酸エチル
4−アミノ安息香酸エチルを用いて、参考例2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0610】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.02 (s, 1H), 7.89 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.6Hz), 4.29 (q, 2H, 6.8Hz), 3.38 (s, 2H), 1.31 (t, 3H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 225 (M+H)+ .
HPLC (N): Rt = 4.2 min.
(参考例50)1−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−エタノン
(1)1‐メチル−シクロプロパンカルボン酸 ピリジン−2−イルアミド
1‐メチル−シクロプロパンカルボン酸3.19g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール2.15g(15.9ミリモル)、および2‐アミノピリジン1.50g(15.9ミリモル)、をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、氷冷した。1―エチル―3―(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩6.11g(31.9ミリモル)を加え氷浴につけたまま自然に室温まで昇温しながら15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、表記の化合物1.75g(63%)を得た。
【0611】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.27−8.19 (m, 3H), 7.72−7.67 (m, 1H), 7.05−7.00 (m,1H), 1.49 (s, 3H), 1.35−1.29 (m, 2H), 0.74−0.70 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 177 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 1.5 min.
(2)1−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−エタノン
1‐メチル−シクロプロパンカルボン酸 ピリジン−2−イルアミドを用いて、参考例34と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0612】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.75 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.45 (t, 1H, J=8.1Hz), 7.02(t, 1H, J=6.8Hz), 2.83 (s, 3H), 1.25−1.21 (m, 2H),1.00−0.97 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 215 (M+H)+.
HPLC (N): Rt = 1.7 min.
(参考例51)2−ブロモ−1−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−エタノン
参考例50で得られた化合物を用いて、参考例28と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0613】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.72 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.71 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.53 (t, 1H, J=8.9Hz), 7.09(t, 1H, J=7.0Hz), 4.83 (s, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.29−1.27 (m, 2H), 1.03−0.99 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 293 (M+H)+, 295 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.1 min.
(参考例52)1−(2−イソプロピル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
N−ピリジン−2−イル−イソブチルアミドを用いて、参考例34と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0614】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.76 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.70 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.45 (t, 1H, J=8.4Hz), 7.00(t, 1H, J=7.0Hz), 3.70−3.65 (m, 1H), 1.48 (s, 3H),1.40 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 203 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 1.7 min.
(参考例53)2−ブロモ−1−(2−イソプロピル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
参考例52で得られた化合物を用いて、参考例28と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0615】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.74 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.73 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.51 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.07(t, 1H, J=7.8Hz), 4.44 (s, 2H), 3.63−3.53 (m, 1H),1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
(参考例54)1−(2−プロピル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノンN−ピリジン−2−イル−ブチルアミドを用いて、参考例34と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0616】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.75 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.66 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.45 (dt, 1H, J=0.8Hz, 6.8Hz), 7.01 (t, 1H, J=7.0Hz), 3.12−3.07 (m, 2H), 2.66(s, 3H), 1.98−1.84 (m, 2H), 1.10 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z) 203 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 1.9 min.
(参考例55)2−ブロモ−1−(2−プロピル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
参考例54で得られた化合物を用いて、参考例28と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0617】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.75 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.70 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.53 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.09(t, 1H, J=6.8Hz), 4.41 (s, 2H), 3.11 (t, 2H, J=8.1Hz), 2.05−1.95 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J=7.3Hz).
(参考例56)
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノンを用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0618】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.73 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.54 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.10(t, 1H, J=6.7Hz), 4.38 (s, 2H), 2.87 (s, 3H);
MS (EI, m/z): 252 (M)+, 254 (M)+.
(参考例57)
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−エタノン
キノリン−1−イルアミンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0619】
1H−NMR (CDCl3)δ: 7.87−7.70 (m, 3H), 7.67 (t, 1H, J=7.3Hz), 7.57−7.50(m, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.87 (s, 3H).
(参考例58)
N−メチル−4−チオウレイド−ベンズアミド
40%−N−メチルアミン水溶液を用いて、参考例40と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0620】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.88 (s, 1H), 8.36−8.34 (m, 2H), 7.85−7.76 (m, 3H), 7.54 (d, 2H, J=8.4Hz), 2.78 (s, 3H).
(参考例59)
4−チオウレイド−ベンズアミド
28%−アンモニア水溶液を用いて、参考例40と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0621】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.90 (s, 1H), 7.89−7.74 (m, 4H), 7.53 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.00−6.98 (m, 2H).
(参考例60)
1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリミジン−3−イル)−エタノン
ペンタン−2,4−ジオン1.02ml(9.99ミリモル)を四塩化炭素と水の混合溶媒( v/v = 1/1,80ml)に溶解し、0℃に冷却した。臭素0.52ml(9.99ミリモル)を5分間で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を四塩化炭素層と水層に分離した後、四塩化炭素層を減圧濃縮し(25℃、16mmHg)、残渣(3−ブロモ−ペンタン−2,4−ジオン)1.02gを得た。残渣は精製せずに次の反応に使用した。
【0622】
2−アミノピリミジン0.40g(4.21ミリモル)のジメトキシエタン溶液30mlに炭酸水素ナトリウム0.36g(4.25ミリモル)を加え、室温で15分撹拌した後、上記残渣(3−ブロモ−ペンタン−2,4−ジオン)を滴下し、70℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕した後、クロロホルム−ヘキサンで洗浄し、表記化合物0.59g(80%)を得た。
【0623】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.98 (dd, 1H, J=2.2Hz, 7.0Hz), 8.72 (dd, 1H, J=2.2Hz, 4.3Hz), 7.08 (dd, 1H, J=4.1Hz, 6.8Hz), 2.86 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
(参考例61)
2−ブロモ−1−(2−メチル−7−トリメチルシラニル−イミダゾ[1,2−α]ピリミジン−3−イル)−エタノン
窒素気流下、1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリミジン−3−イル)−エタノン(参考例60)100mg(0.57ミリモル)を無水テトラヒドロフラン3mlに溶解し、−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド2.28ml(2.28ミリモル、1.0Mテトラヒドロフラン溶液)を3分間で滴下し、−78℃で1時間撹拌した。トリメチルシリルクロライド0.36ml(2.85ミリモル)を加え、30分間撹拌した。飽和アンモニウムクロライドを滴下し、室温まで昇温した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。
【0624】
得られた残渣を、窒素気流下、無水テトラヒドロフラン3mlに溶解し、氷冷した。N−ブロモスクシンイミド122mg(1.14mミリモル)を加え30分撹拌した。その後、室温まで昇温し、3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表記化合物68mg(36%)を得た。
【0625】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.63 (d, 1H, J=4.3Hz), 7.33 (d, 1H, J=4.1Hz), 4.33 (s, 2H), 2.91 (s, 3H),0.44 (s, 9H).
(参考例62)
2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピラジン−3−カルボン酸 エチル エステル
4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブタン酸 エチル エステル2.40ml(16.3ミリモル)を四塩化炭素と水の混合溶媒( v/v = 1/1, 80ml)に溶解し、0℃に冷却した。臭素0.84ml(16.3ミリモル)を15分間で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を四塩化炭素層と水層に分離した後、四塩化炭素層を減圧濃縮し(25℃、16mmHg)、残渣(2−ブロモ−4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブタン酸 エチル エステル)2.66gを得た。残渣は精製せず次の反応に使用した。
【0626】
2−アミノピラジン1.50g(15.8ミリモル)のジメトキシエタン溶液30mlに炭酸水素ナトリウム1.72g(20.5ミリモル)を加え、室温で15分撹拌した後、上記残渣(2−ブロモ−4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブタン酸エチル エステル)2.66gを滴下し、70℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル:ヘキサン=9:1)、表記化合物0.89g(22%)を得た。
【0627】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.34 (d, 1H, J=1.4Hz), 9.27 (dd, 1H, J=1.6Hz, 4.6Hz), 8.26 (d, 1H, J=4.6Hz), 4.51 (q, 2H, J=7.1Hz), 1.46 (t, 3H, J=7.0Hz).
(参考例63)
トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピラジン−3−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド
参考例62の化合物を用いて、参考例8と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0628】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.26 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.30 (dd, 1H, J=1.6Hz, 4.9Hz), 8.10 (d, 1H, J=4.9Hz), 3.52 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).
(参考例64)2−ブロモ−1−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピラジン−3−イル)−エタノン
参考例63の化合物を用いて、参考例9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0629】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.45 (dd, 1H, J=1.6Hz, 4.6Hz), 9.42 (d, 1H, J=5.1Hz), 8.39 (d, 1H, J=4.6Hz), 4.65 (s, 2H).
(参考例65)1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピラジン−3−イル)−エタノン
ペンタン−2,4−ジオン1.02ml(9.99ミリモル)を四塩化炭素と水の混合溶媒( v/v = 1/1,80ml)に溶解し、0℃に冷却した。臭素0.52ml(9.99ミリモル)を5分間で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を四塩化炭素層と水層に分離した後、四塩化炭素層を減圧濃縮し(25℃、16mmHg)、残渣(3−ブロモ−ペンタン−2,4−ジオン)1.02gを得た。
【0630】
2−アミノピラジン1.27g(13.4ミリモル)のジメトキシエタン溶液10mlに炭酸水素ナトリウム1.15g(13.7ミリモル)を加え、室温で15分撹拌した後、上記残渣(3−ブロモ−ペンタン−2,4−ジオン)を滴下し、70℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル:メタノール=9:1)、表記化合物0.14g(7.6%)を得た。
【0631】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.52 (dd, 1H, J=1.4Hz, 4.6Hz), 9.15 (d, 1H, J=1.1Hz), 8.14 (d, 1H, J=4.6Hz), 2.86 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
(参考例66)2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピラジン−3−イル)−エタノン
参考例65の化合物を用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0632】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.49 (dd, 1H, J=1.4Hz, 4.6Hz), 9.19 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=4.6Hz), 4.39 (s, 2H), 2.92 (s, 3H).
(参考例67)
ブロモ−1−(6−メチル−イミダゾ[1,2−α] チアゾール−5−イル)−エタノン
1−(6−メチル−イミダゾ[1,2−α] チアゾール−5−イル)−エタノン(J.Heterocycl.Chem.; FR;16;1979;1201−1207)を用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0633】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.40 (d, 1H, J=4.6Hz), 6.98 (d, 1H, J=4.6Hz), 4.29 (s, 2H), 2.76 (s, 3H)
(参考例68)
6−クロロ−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブチリック アシッド エチル エステル15.0g(81.7ミリモル)を水40mlと四塩化炭素40mlに溶解した。臭素4.2ml(81.7ミリモル)の10ml四塩化炭素溶液を室温で1時間かけて滴下後、同温度で1時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈後、水、続いて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をジメトキシエタン100mlに溶解した。5−クロロ−ピリジン−2−イルアミン8.75g(68.1ミリモル)及び炭酸水素ナトリウム5.72g(68.1ミリモル)を加え、14時間加熱還流した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1)で精製した。得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物を7.76g(収率39%)得た。
【0634】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.51 (dd, 1H, J=0.8Hz, 1.9Hz), 7.76 (dd, 1H, J=0.8Hz, 9.5Hz), 7.50 (dt, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 4.48 (q, 2H, J=7.0Hz), 1.44 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 293(M+H)+, 295(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 5.4 min.
(参考例69)
6−クロロ−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド
参考例68で得られた化合物を、参考例8と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0635】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.46 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.69 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.38 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.7Hz), 3.53 (s, 3H), 3.47 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 308(M+H)+, 310(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 4.1 min.
(参考例70)
2−ブロモ−1−(6−クロロ−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
参考例69で得られた化合物を、参考例9のエチルマグネシウムブロマイドの代わりにメチルマグネシウムブロマイドを使用し、参考例9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0636】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.78 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.84 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.63(dd, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 4.63 (s, 2H);
MS (APCI, m/z): 341(M+H)+, 343(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 5.2 min.
(参考例71)
6−メチル−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
5−メチル−ピリジン−2−イルアミンを用いて、参考例68と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0637】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.23 (d, 1H, J=1.1Hz), 7.72 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.37 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 4.46 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.45 (s, 3H), 1.44 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 273(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 5.1 min.
(参考例72)
6−メチル−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド
参考例71で得られた化合物を、参考例8と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0638】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.16 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.25 (d, 1H, J=9.5Hz), 3.53 (s, 3H),3.46 (s, 3H), 2.36 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 288(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 3.7 min.
(参考例73)
2−ブロモ−1−(6−メチル−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
参考例72で得られた化合物を、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0639】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.53 (d, 1H, J=0.8Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.51 (dd, 1H, J=1.6Hz, 8.9Hz), 4.64 (s, 2H), 2.47 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 321(M+H)+, 323(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 4.9 min.
(参考例74)
3−アセチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−カルボン酸 アミド
参考例68の4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブチリック アシッド エチル エステルの代わりにアセチルアセトンを、5−クロロ−ピリジン−2−イルアミンの代わりに6−アミノ−ニコチンアミドを使用し、参考例68と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0640】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.12 (dd, 1H, J=0.8Hz, 1.9Hz), 8.24 (brs, 1H), 7.99 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.73 (dd, 1H, J=0.8Hz, 9.2Hz), 7.65 (brs, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.61 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 218(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 2.0 min.
(参考例75)
3−(2−ブロモ−アセチル)−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−カルボン酸 アミド
参考例74で得られた化合物を、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0641】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.12 (dd, 1H, J=0.8Hz, 1.9Hz), 8.29 (brs, 1H), 8.05 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.79 (dd, 1H, J=1.1Hz, 9.2Hz), 7.67 (brs, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.79 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 296(M+H)+, 298(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 2.6 min.
(参考例76)
1−(2−メチル−6−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
5−ニトロ−ピリジン−2−イルアミンを用いて、参考例74と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0642】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.53 (dd, 1H, J=0.8Hz, 2.4Hz), 8.27 (dd, 1H, J=0.8Hz, 9.7Hz), 7.86 (dd, 1H, J=0.5Hz, 9.7Hz), 2.79 (s, 3H), 2.66 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 296(M+H)+, 220(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 3.4 min.
(参考例77)
2−ブロモ−1−(2−メチル−6−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
参考例76で得られた化合物を参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0643】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.50 (dd, 1H, J=0.8Hz, 2.4Hz), 8.33 (dd, 1H, J=2.4Hz, 9.7Hz), 7.91 (dd, 1H, J=0.8Hz, 9.7Hz), 4.90 (s, 2H), 2.84 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 298(M+H)+, 300(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 3.9 min.
(参考例78)
N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−オキザミック アシッド メチル エステル
5−メチル−ピリジン−2−イルアミン8.00g(74.0ミリモル)をジクロロメタン80mlに溶解し、窒素気流化氷冷した。クロロ−オキソ−アセティック アシッド メチル エステル10.0g(82.0ミリモル)を20分間で滴下した後、氷浴をつけたまま自然に室温まで昇温させ、2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取した。結晶を酢酸エチルに縣濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕し、酢酸エチルで洗浄し、表記化合物を6.1g(収率42%)得た。
【0644】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.40−9.20 (brs, 1H), 8.25−8.05 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J=8.4), 3.98 (s, 3H), 2.34 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 195 (M+H)+ ;
HPLC(R) : Rt =3.1 min.
(参考例79)
3−アセチル−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸 メチル エステル
参考例78で得られた化合物を、参考例38と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0645】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.26 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=9.2), 7.57 (d, 1H, J=8.9), 3.96 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 233(M+H)+ ;
HPLC(R): Rt =3.6 min.
(参考例80)
3−(2−ブロモ−アセチル)−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸 メチル エステル
参考例79で得られた化合物を、参考例28と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0646】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.20(s, 1H), 7.84 (d, 1H, J=9.2), 7.62 (d, 1H, J=9.2), 4.84 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.42 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 311(M+H)+, 313(M+H)+ ;
HPLC(R): Rt =4.2 min.
(参考例81)
2−イソプロピル−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
参考例68の4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブチリック アシッド エチル エステルの代わりに4−メチル−3−オキソ−ペンタノイック アシッド メチル エステルを使用し、参考例68と同様に反応させ表記化合物を得た。
【0647】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.08(s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=8.9), 7.40 (d, 1H, J=9.2), 4.37 (q, 2H, J=7.0), 3.74 (sep, 1H, J=6.8), 2.37 (s, 3H), 1.36 (t,3H, J=7.0), 1.28 (d, 6H, J=7.0);
MS (APCI, m/z): 247(M+H)+ ;
HPLC(R): Rt =3.5 min.
(参考例82)
2−イソプロピル−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド
参考例81で得られた化合物を参考例8と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0648】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.23(s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=9.2), 7.11 (d, 1H, J=9.2), 3.54 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.32 (sep, 1H, J=6.8), 2.32 (s, 3H), 1.36 (d, 6H, J=7.0);
MS (APCI, m/z): 262(M+H)+;
HPLC(R): Rt =2.5 min.
(参考例83)
2−ブロモ−1−(2−イソプロピル−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
参考例82で得られた化合物を、参考例9のエチルマグネシウムブロマイドの代わりにメチルマグネシウムブロマイドを使用し、参考例9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0649】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.58(s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=8.9), 7.36 (d, 1H, J=9.2), 4.43 (s, 2H), 3.55(sep, 1H, J=6.8), 2.41 (s, 3H), 1.48 (d, 6H, J=6.8);
MS (APCI, m/z): 295(M+H)+, 296(M+H)+ ;
HPLC(R): Rt =4.0 min.
参考例84 (6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア
(1)5−アミノ−ピリジン−2−オール
水素気流下、メタノール20mlに溶解した5−ニトロ−ピリジン−2−オール1.00g(7.14ミリモル)に、10%Pd−C(570mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して5−アミノ−ピリジン−2−オール0.939g(94%)を得た。
1H−NMR (DMSOd−6)δ: 7.05 (dd, 1H, J=3.0Hz,9.5Hz), 6.74 (d, 1H, J=3.0Hz), 6.22 (d, 1H, J=9.2Hz), 4.25 (brs, 2H);
MS (APCI, m/z): 111 (M+H)+;
HPLC(R): Rt = 0.78 min.
(2)1−ベンゾイル−3−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア
5−アミノ−ピリジン−2−オール0.74g(6.72ミリモル)を用いて、参考例2(1)と同様に反応を行い、表記化合物1.16g(63%)を得た。
1H−NMR (DMSOd−6)δ: 12.01 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J=7.3Hz), 7.68−7.51 (m, 6H), 6.36 (d, 1H, J=10.0Hz);
MS (APCI, m/z): 274 (M+H)+;
HPLC(R): Rt = 3.1 min.
(3)(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア
1−ベンゾイル−3−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)チオウレア0.800g(2.93ミリモル)を用いて、参考例2(2)と同様に反応を行い、表記化合物0.175g(28%)をえた。
1H−NMR(DMSOd−6)δ: 7.89 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.64 (brs, 1H), 7.37 (brs, 1H), 7.34 (dd, 2H, J=3.0Hz,7.8Hz), 6.27 (dd, 1H, J=3.0Hz,7.6Hz);
MS (APCI, m/z): 170 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 0.86 min.
(参考例85)
(6−メチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア
6−メチル−ピリジン−3−イル‐アミンを使用して参考例2と同様に反応させ表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ 9.66 (brs, 1H), 8.38 (brs, 1H), 7.76 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.20 (d, 1H, J=8.1Hz), 2.43 (s, 3H);
(参考例86)
(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア
(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)アミンを使用して参考例2と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.65−7.10 (brs, 2H), 6.76 (d, 1H, J=9.5Hz), 4.27 (q, 2H, J=7.0Hz), 1.31 (t, 3H, J=6.8Hz);
(参考例87)
(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−チオウレア
(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミンを使用して参考例2と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.65 (s, 1H), 7.60−7.20 (br, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.73 (d, 2H, J=8.6Hz), 4.30−4.10 (br, 4H);
(参考例88)
(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−チオウレア
(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)アミンを使用して参考例2と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.71 (s, 1H), 7.80−7.20 (br, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.63 (s, 3H);
(参考例89)
5−アセトキシ−ペンタノイック アシッド
1)5−ヒドロキシ−ペンタノイック アシッド ベンジル エステル3.62g(17.4ミリモル)をピリジン15mlに溶解し、無水酢酸3mlを加え室温で14時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残さに酢酸エチルを加え、10%塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮することにより5−アセトキシ−ペンタノイック アシッド ベンジル エステル
4.07gを得た。
2)参考例89 1)で得られた5−アセトキシ−ペンタノイック アシッド ベンジル エステル4.07gを酢酸エチル40mlに溶解し、10%パラジウム−炭素400mgを加え
水素圧下で4時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して5−アセトキシ−ペンタノイック アシッド2.66gを得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 4.09 (t, 2H, J=5.9Hz), 2.41 (t, 2H, J=7.0Hz), 2.06 (s, 3H), 1.76−1.70 (m, 4H);
(参考例90)
5−(2−tert−ブトキシカルボニル−アセトキシ)−ペンタン酸
N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン3.03g(17.3ミリモル)を無水テトラヒドロフラン30mlに溶解し、室温でN,N−カルボニルジイミダゾール2.81g(17.3ミリモル)を加え、30分間撹拌した。5−ヒドロキシ−ペンタノイック アシッド ベンジル エステル3.00g(14.4ミリモル)を加え、15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残さに酢酸エチルを加え、5%−硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1)で精製し、5−(2−tert−ブトキシカルボニル−アセトキシ)−ペンタン酸ベンジル エステル4.62g(88%)を得た
参考例90 1)で得られた5−(2−tert−ブトキシカルボニル−アセトキシ)−ペンタン酸ベンジル エステルを参考例89 2)と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 5.03 (brs, 1H), 4.20−4.14 (m, 2H), 3.90 (d, 2H, J=5.7Hz), 2.43−2.38 (m, 2H), 1.75−1.70 (m, 4H), 1.45 (s, 9H);
(参考例91)
4−アセトキシ−ブチリック アシッド
4−ヒドロキシ−ブチリック アシッド ベンジル エステルを使用して参考例89と同様に反応させ表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 4.13 (t, 2H, J=6.2Hz), 2.47 (t, 2H, J=7.0Hz), 2.06 (s, 3H), 2.05−1.80 (m, 2H);
(参考例92)
5−(2−tert−ブトキシカルボニル−(s)アミノ−プロピオニルオキシ)−ペンタン酸
5−ヒドロキシ−ペンタノイック アシッド ベンジル エステルとN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニンを使用して参考例90と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 5.08 (brs, 1H), 4.35−4.25 (m, 1H), 4.18−4.26 (m, 2H),2.43−2.36 (m, 2H), 1.75−1.68 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (d, 3H, J=7.0Hz);
(参考例93)
(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア
6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミンを使用して参考例2と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 10.16 (brs, 1H), 8.78 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.36 (dd, 1H,J=1.9Hz, 7.8Hz), 8.78 (d, 1H, J=8.4Hz),;
(参考例94)
2−ブロモ−1−(2−メチル−8−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
1)1−(2−メチル−8−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
2,4−ジオン12.6ml(122ミリモル)を四塩化炭素−水(1:1)200mlに溶解し氷令下ブロミン6,29ml(122ミリモル)を四塩化炭素10mlに溶解した溶液を1時間かけて滴下した後、30分間室温で撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣と2−アミノ−ニトロピリジン10.0g(71.9ミリモル)をジメトキシエタン100mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム6.04g(71.9ミリモル)を加え70℃で16時間撹拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、1−(2−メチル−8−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン1.48g(収率9%)を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 10.09 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.39 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.16 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.93 (s, 3H), 2.70 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 220 (M+H)+;
HPLC (R): Rt. = 2.9 min.
2)2−ブロモ−1−(2−メチル−8−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
1−(2−メチル−8−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン481mg(2.19ミリモル)を47%−臭化水素酸5mlに溶解し、70℃に加熱後、臭素113μl(3.80ミリモル)の48%−臭化水素酸2ml溶液を1時間で滴下した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液約100mlに少量づつ加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し表記化合物636mg(97%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.88 (dd, 1H, J=1.1Hz, 6.8Hz), 8.56 (dd, 1H, J=1.1Hz, 7.8Hz), 7.43 (t, 1H, J=7.8Hz), 4.88 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.87 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 298 (M+H)+, 300 (M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例B)
以下に、上記実施例Aで製造したイミダゾピリジン誘導体を構成成分とする高分子イミダゾピリジン誘導体の製造の実施例を示す。
(実施例Bにおける核磁気共鳴スペクトル(以下、1H−NMR)及び質量分析の測定条件)
1H−NMRデータはJEOL JMN−GX 270 FT−NMRもしくはVarian Mercury 400測定装置にて測定した。テトラメチルシランを基準物質としてケミカルシフト値をδppmにて記載した。分裂パターンは一重線はs、二重線はd、三重線はt、四重線はq、そして七重線はsepで記載した。
【0650】
FABマススペクトルはJEOL JMS−D 300測定装置にて測定した。
【0651】
アミノ酸の光学異性体はすべてL体を使用した。
(実施例B1)
ポリ[N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)][2−(メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシルアミノ)−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド]
(例示化合物番号B20に相当する化合物)の製造
(1)N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドの製造
下記のように、Eur. Polym. J. 9, 7−14(1973)記載の方法を部分的に改変してN−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドを製造した。
【0652】
1−アミノプロパン−2−オール(50mL、650mmol)および炭酸ナトリウム(69g、650mmol)をジクロロメタン(150mL)に加え、氷冷下に攪拌した。この溶液に、塩化メタクリロイル(52mL、540mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を、氷冷下で30分に亘り滴下した。この反応混合物を氷冷下で2時間、室温で2時間攪拌した後、30℃、減圧下に反応系を濃縮して50mLとし、−20℃で1昼夜放置することにより、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドを結晶化させた。ろ過によりこの結晶を回収し、アセトン100mLに溶解し、不要物をろ過により除去した後、再び−20℃で1昼夜放置することにより、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドを再結晶させた。ろ過によりこの結晶を回収し、減圧乾燥した。
(2)メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシンの製造
下記のように米国特許第5037883号公報記載の方法を部分的に改変してメタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシンを製造した。
【0653】
氷冷下でグリシル−フェニルアラニン(10g、45mmol)を1M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)に溶解し、攪拌しながら塩化メタクリロイル(48g, 50mmol)を30分に亘り滴下した。氷冷下で1時間攪拌した後、1M塩酸を加えることによりpHを2とし、酢酸エチル(500mL)を使用してメタクリロイル−グリシル−フェニルアラニンを抽出した。このメタクリロイル−グリシル−フェニルアラニンの酢酸エチル溶液から酢酸エチルを30℃で減圧下に留去し、メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニンを油状物として得た。
【0654】
氷冷下でロイシル−グリシン1/2水和物(10g、51mmol)をメタノール80mLに溶解し、攪拌しながら塩化チオニル(4.1mL、56mmol)を10分に亘り滴下した。この反応系を2時間加熱還流した後、溶媒を30℃で減圧下に留去することにより、油状物を得た。共存する未反応の塩化チオニル等の揮発性物質を除去するため、この油状物にメタノール(50mL)を加え、再度減圧下に留去した。得られた油状物を減圧乾燥し、ロイシル−グリシン・メチルエステルを油状物として得た。
【0655】
上記で製造したメタクリロイル−グリシル−フェニルアラニン(13g、45mmol)およびロイシル−グリシン・メチルエステル(13g、51mmol)を、氷冷下でN、N−ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解した。この溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.7g、50mmol)およびトリエチルアミン(7mL、50mmol)を加え、さらに氷冷下で攪拌した。この溶液に、N、N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(10.2g、50mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を、氷冷下で20分に亘り滴下した。この反応混合物を氷冷下で2時間、室温で10時間攪拌した後、溶媒を30℃で減圧下に留去することにより、油状物を得た。この油状物を酢酸エチル(500mL)に溶解し、5w/v%クエン酸水溶液(1L)および5w/v%炭酸水素ナトリウム水溶液(1L)を使用して洗浄した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウム(100g)で乾燥し固形分をろ別した後、酢酸エチル相を30℃、減圧下に濃縮し、50mLとした。この溶液にエーテル(50mL)およびヘキサン(50mL)を加え、−20℃に冷却して1昼夜放置することにより、メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシン・メチルエステルを結晶化させた。ろ過によりこの結晶を回収し減圧乾燥した。
【0656】
メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシン・メチルエステル(8g、17mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、攪拌しながら25℃で1M水酸化ナトリウム水溶液(19mL)を30分に亘り滴下した。25℃で攪拌を続け、2時間後に1M塩酸を加えてpHを5として、30℃で減圧下にメタノールを留去した。残った溶液にさらに1M塩酸を加えることによりpHを2とすることにより、メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシンを沈殿させた。このメタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシンをメタノール20mLに溶解し、エーテル200mLを加え、−20℃で10時間放置することにより、結晶化させた。ろ過によりこの結晶を回収し減圧乾燥した。
(3)2−(メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシルアミノ)−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミドの製造
上記で合成した、実施例Aにおける実施例412の化合物(1200mg、2.4mmol)、メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシン(1650mg、3.6mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(490mg、3.6mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(1460mg、12mmol)を、N、N−ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、氷冷下に攪拌した。この反応混合物に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(690mg、3.6mmol)を加え、さらに氷冷下で1時間攪拌した。反応系を25℃とし、さらに攪拌を1昼夜継続した。30℃、減圧下で反応系を20mLまで濃縮した後、酢酸エチル(500mL)を加えて抽出した。この酢酸エチル相を5w/v%炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)および飽和食塩水(500mL)で洗浄した。
【0657】
この酢酸エチル相に5w/v%クエン酸水溶液(300mL)を加えた。酢酸エチル相を再度5w/v%炭酸水素ナトリウム水溶液(1L)で洗浄した。この酢酸エチル相を30℃、減圧下に50mLまで濃縮した後、ジエチルエーテル(100mL)を加え、−20℃で1昼夜放置することにより、標記化合物を結晶として得た。ろ過により結晶を回収し減圧乾燥した。
【0658】
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.85(d、3H、J=6.4Hz)、0.89(d、3H、J=6.4Hz)、1.45−1.75(m、3H)、1.84(s、3H)、2.51(s、3H)、2.75−2.85(m、1H)、3.00−3.10(m、1H)、3.55−3.65(m、1H)、3.84(s、3H)、3.70−3.90(m、3H)、4.25−4.35(m、1H)、4.5−4.6(m、1H)、5.35(s、1H)、5.57(d、1H、J=8Hz)、5.69(s、1H)、7.10−7.25(m、9H)、7.45−7.55(m、3H)、8.00(d、1H、J=8Hz)、8.07(t、1H、J=5.8Hz)、8.10−8.20(m、3H)、8.72(s、1H);
MS(FAB+、m/z)870(M+1)+。
(4)ポリ[N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)][2−(メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシルアミノ)−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド]の製造
下記のように、Makromol. Chem. 178, 2159−2168(1977)記載の方法を部分的に改変して標記化合物を製造した。
【0659】
100mLのアンプルに、攪拌子(20mm×5mmφ)、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド(6.74g、47mmol)、上記(3)で得られた化合物(625mg、0.72mmol)、N、N’−アゾビスイソブチロニトリル(350mg、2.1mmol)をアセトン(65mL)に加え、窒素雰囲気下に封管した。この混合物を55℃で12時間攪拌し、重合を行った。重合後、アンプルを開管し、沈殿物をろ過により回収した。回収物をメタノール100mLに溶解し、30℃、減圧下に10mLまで濃縮し、アセトン500mLを加えることにより、再沈殿させた。この再沈殿物をろ過により回収し、減圧乾燥し、標記化合物を得た。
(5)(4)で製造した化合物に含まれる2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(メトキシフェニル)アセトアミド部分の定量
(4)で製造した化合物を250μg/mLの濃度でメタノールに溶解し、励起波長326nm、蛍光波長459nmの条件で蛍光強度を測定した。同様にして、濃度5μg/mLの2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(メトキシフェニル)アセトアミドのメタノール溶液を標準試料として調製し、その蛍光強度を測定した。(式1)より、(4)で製造した化合物1gあたりの2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(メトキシフェニル)アセトアミド部分(2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(メトキシフェニル)アセトアミド換算)の重量を算出した。
ここで、cは(4)で製造した化合物1gあたりの2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(メトキシフェニル)アセトアミド部分の重量、Iは上記(4)で製造した化合物の溶液の蛍光強度、I0は上記の2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(メトキシフェニル)アセトアミド溶液の蛍光強度を表す。
【0660】
これらより、(4)で製造した化合物1gあたりの2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(メトキシフェニル)アセトアミド部分の重量は、0.038gと算出された。
(6)(4)で製造した化合物の分子量の評価
(4)で製造した化合物を1.2mg/mLの濃度でリン酸緩衝生理食塩液(8mMリン酸水素二ナトリウム、2.15mMリン酸二水素カリウムおよび145mM塩化ナトリウムからなる水溶液)に溶解した。この試料溶液100μLを、ゲルろ過カラム(Amersham Pharmacia Biotech Superdex 200 HR10/30)を装着した液体クロマトグラフィー(日立製作所Lシリーズ)で分析した。カラム温度は25℃とし、移動相として上記の試料溶液の媒体と同じリン酸緩衝生理食塩液を使用した。流速は1.5mL/minで、検出波長は、280nmとした。
【0661】
チログロブリン(分子量669000)、フェリチン(同440000)、カタラーゼ(同232000)、アルドース(同158000)、アルブミン(同67000)、オブアルブミン(同43000)、キモトリプシン(同25000)、およびリボヌクレアーゼ(同13700)のタンパク質を標準物質としたときの、(4)で製造した化合物の分子量は、669000以上であると求められ、高分子が得られていることが確認された。
(実施例B2)
ポリエチレングリコール メチル 2−[N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)カルバモイルメチルアミノカルボニルオキシ]エチル エーテルの製造 ▲1▼(例示化合物番号B32に相当する化合物)
(1)ポリエチレングリコール メチル 2−[N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)カルバモイルメチルアミノ]エチル エーテルの製造
実施例Aの実施例412で製造した化合物(301.9mg、0.6mmol)を氷冷下でジメチルアセトアミド80mLおよびクロロホルム80mLからなる混合溶媒に加え攪拌した。この溶液にトリエチルアミン(195μL、1.40mmol)を滴下し、氷冷下で攪拌を継続した。さらに、モノメトキシポリエチレングリコール・ベンゾトリアゾールカーボネート(分子量21000。Shearwater Polymers社。11.1g。0.52mmolのベンゾトリアゾール基を含む。)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応系を25℃とし、さらに攪拌を20時間継続した。反応溶液を30℃で減圧下に濃縮し、クロロホルムを留去した。この反応濃縮液を、ジエチルエーテル(500mL)中に滴下し、沈殿物を得た。ろ過により沈殿を回収し、減圧乾燥し、標記化合物を得た。
【0662】
1H−NMR(CDCl3)δ:2.70(3H、s)、3.38(3H、s)、3.45−4.00(m、PEG)、3.90(3H、s)、4.25(2H、dd、J=4.9、4.5Hz)、5.69 (1H、m)、7.14(2H、d、J=8.8Hz)、7.18(1H、s)、7.24−7.33(1H、m)、7.35 (2H、d、J=8.8Hz)、7.70(1H、br s)、8.86(1H、s)。
(2)(1)で製造した化合物中に含まれる2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分の定量
(1)で製造した化合物を1.7mg/mLの濃度でリン酸緩衝生理食塩液(20mMリン酸二水素ナトリウムおよび150mM塩化ナトリウムからなり、1M水酸化ナトリウム水溶液でpH7.4とした水溶液)に溶解した。この試料溶液100μLにメタノール100μLを加えて、カラム(GLサイエンス INERTSIL C8 4.6mm×150mm)を装着した液体クロマトグラフィー(島津製作所CLASS−VP)で分析した。カラム温度40℃とした。移動相として酢酸ナトリウム水溶液(含1%酢酸)とアセトニトリルとの混合溶媒(酢酸ナトリウム水溶液(含1%酢酸):アセトニトリル=80:20(移動相A)および20:80(移動相B))を使用した。流速は1.5mL/minで、移動相Bは、20%から65%まで22分間の直線グラジエントとした。検出波長は、255nmとした。
【0663】
(1)で製造した化合物 1gあたりの2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分(2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド換算)の重量を算出した。
ここで、cは(1)で製造した化合物 1gあたりの2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分の重量、Aは上記で作製した(1)で製造した化合物試料のピーク面積、A0は濃度5μg/mLの2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミドのメタノール溶液のピーク面積を表す。
【0664】
これらより、上記(1)で製造した化合物 1gあたりの2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分の重量は、0.013gと算出された。
(実施例B3)
ポリエチレングリコール メチル 2−[N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)カルバモイルメチルカルバモイル]エチル エーテルの製造 ▲2▼(例示化合物番号B59に相当する化合物)
(1)ポリエチレングリコール メチル 2−[N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)カルバモイルメチルアミノ]エチル エーテルの製造
実施例Aの実施例412の化合物(300.1mg、0.60mmol)を氷冷下でジメチルアセトアミド50mLおよびクロロホルム50mLからなる混合溶媒に加え攪拌した。この溶液にトリエチルアミン(192μL、1.38mmol)を滴下し、氷冷下で攪拌を継続した。さらに、モノメトキシポリエチレングリコール・スクシンイミジルプロピオネート(分子量21000。Shearwater Polymers社。10.75g。0.52mmolのスクシンイミジルプロピオネート基を含む。)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応系を25℃とし、さらに攪拌を20時間継続した。反応溶液を30℃で減圧下に濃縮し、クロロホルムを留去した。この反応濃縮液を、ジエチルエーテル(500mL)中に滴下し、沈殿物を得た。ろ過により沈殿を回収し、減圧乾燥し、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.56(2H、d、J=5.7Hz)、2.62(3H、s)、3.38(3H、s)、3.40−4.10(br、PEG)、3.90(3H、s)、4.05(2H、d、J=4.8Hz)、7.09(1H、s)、7.13(2H、d、J=8.8Hz)、7.26−7.33(1H、m)、7.36(2H、d、J=8.8Hz)、7.41(1H、d、J=9.3Hz)、8.75(1H、s)。
(2)(1)で製造した化合物中に含まれる2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分の定量
(実施例B2)の(2)と同様にして定量した結果、上記(1)で製造した化合物1gあたりの2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分の重量は、0.024gと算出された。
(実施例B4)
ポリエチレングリコール メチル 2−[N−[4−(2、6−ジメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)カルバモイルメチルアミノカルボニルオキシ]エチル エーテルの製造 (例示化合物番号B31に相当する化合物)
(1)ポリエチレングリコール メチル 2−[N−[4−(2、6−ジメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)カルバモイルメチルアミノ]エチル エーテルの製造
実施例Aの実施例429で製造した化合物(211.6mg、0.44mmol)を氷冷下でジメチルアセトアミド50mLおよびクロロホルム50mLからなる混合溶媒に加え攪拌した。この溶液にトリエチルアミン(140μL、1.00mmol)を滴下し、氷冷下で攪拌を継続した。さらに、モノメトキシポリエチレングリコール・ベンゾトリアゾールカーボネート(分子量21000。Shearwater Polymers社。8.99g。0.42mmolのベンゾトリアゾール基を含む。)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応系を25℃とし、さらに攪拌を20時間継続した。反応溶液を30℃で減圧下に濃縮し、クロロホルムを留去した。この反応濃縮液を、ジエチルエーテル(500mL)中に滴下し、沈殿物を得た。ろ過により沈殿を回収し、減圧乾燥し、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.20(3H、s)、2.78(3H、s)、3.38(3H、s)、3.45−4.00(br、PEG)、3.90(3H、s)、4.25(2H、t、J=4.6Hz)、5.69(1H、m)、7.13(2H、d、J=8.8Hz)、7.25(1H、s)、7.25−7.35(1H、m)、7.36(2H、d、J=8.8Hz)、7.99(1H、br s)、8.65(1H、s)。
(2)(1)で製造した化合物中に含まれる、2−アミノ−N−[4−(2、6−ジメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分の定量
(実施例B2)の(2)と同様にして定量した結果、上記(1)で製造した化合物1gあたりの2−アミノ−N−[4−(2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分の重量は、0.014gと算出された。
(実施例B5)
ポリエチレングリコール メチル 2−[N−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)カルバモイルメチルアミノカルボニルオキシ]エチル エーテルの製造(例示化合物番号B33に相当する化合物)
(1)ポリエチレングリコール メチル 2−[N−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)カルバモイルメチルアミノ]エチル
エーテルの製造
実施例Aの実施例438で製造した化合物(210.0mg、0.46mmol)を氷冷下でジメチルアセトアミド50mLおよびクロロホルム50mLからなる混合溶媒に加え攪拌した。この溶液に、モノメトキシポリエチレングリコール・ベンゾトリアゾールカーボネート(分子量21000。Shearwater Polymers社。9.30g。0.43mmolのベンゾトリアゾール基を含む。)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応系を25℃とし、さらに攪拌を20時間継続した。反応溶液を30℃で減圧下に濃縮し、クロロホルムを留去した。この反応濃縮液を、ジエチルエーテル(500mL)中に滴下し、沈殿を得た。ろ過により沈殿を回収し、減圧乾燥し、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.15(3H、s)、3.38(3H、s)、3.40−4.00(br、PEG)、3.90(3H、s)、4.24(2H、t、J=4.7Hz)、5.69(1H、t、J=5.3Hz)、7.10(2H、d、J=8.8Hz)、7.36(2H、d、J=8.8Hz)、7.42(1H、s)、7.50−7.58(2H、m)、8.32(1H、s)。
(2)(1)で製造した化合物中に含まれる、2−アミノ−N−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分の定量
(実施例B2)の(2)と同様にして定量した結果、上記(1)で製造した化合物1gあたりの2−アミノ−N−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分の重量は、0.025gと算出された。
(製剤例1)
1.5重量%の(実施例B2)の化合物を、注射用水で一定容量にした後、滅菌して製造する。
(製剤例2)
1.5重量%の(実施例B2)の化合物を注射用水に溶解した後滅菌し、バイアルに分注し、凍結乾燥して製造する。
(試験例1)イミダゾピリジン誘導体の種々癌細胞に対する細胞毒性試験
癌細胞株としてHL−60(大日本製薬 CCL−240)、HeLa(ATCC CCL−2)、U937(ATCC CRL−1593)、CaSKi(ATCC CRL−1550)を用いた。培養液には以下に示す培地にウシ胎児血清(ハイクローン社製)を10%添加したものを用いた。HL−60、U937:RPMI−1640培地(旭硝子社製)。CaSKi:MEM培地(ギブコ社製)、HeLa:DMEM培地(ギブコ社製)。まず実施例Aの実施例3及び実施例269の化合物を、ジメチルスルフォキシドに溶解し10mg/mL溶液を作製した。この溶液を10%ウシ胎児血清含有RPMI−1640培地で希釈することにより4倍の段階希釈液を作製し、これを50μL/ウェルとなるように96ウェル平底プレート(コーニング・コスター社製3598)にn=3で分注した。この時、ジメチルスルフォキシドの最終濃度が0.5%を超えないようにした。さらに、各細胞株を4万細胞/mLの密度でそれぞれの培養液に懸濁液させた液を150μL/ウェルで分注し、5%CO2、37℃の条件下で72時間培養した。培養終了後、XTT/PMS液(1mg/mL 2,3−ビス[2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル]−2H−テトラゾリウム−5−カルボキサニリド(シグマ社製)、25mMフェナジン・メトサルフェート(シグマ社製)−−+を培養液に溶かしたもの)を50μL/ウェル添加し、37℃で2乃至4時間インキュベートし、プレートリーダー(スペクトラ・マックス250、モレキュラー・デバイセズ社製)にて450nmの吸光度を測定し、以下の式に基づき生細胞百分率(%)を算出した。
【0665】
生細胞百分率(%)=(検体添加・細胞添加ウェルの吸光度−細胞非添加ウェルの吸光度)×100/(検体非添加・細胞添加ウェルの吸光度−細胞非添加ウェルの吸光度)。
【0666】
最終的に、濃度の対数と生細胞百分率とをプロットしたグラフを作成し、生細胞百分率を50%減少させる濃度(以下「ED50値」という)を求め、細胞毒性の指標とした。結果を表7に示す。
【0667】
【表7】
(試験例2)高分子イミダゾピリジン誘導体投与後のイミダゾピリジン誘導体の腫瘍組織中濃度
上記(実施例B1)および(実施例B2)で製造した化合物を所定濃度で生理食塩液に溶解した。
【0668】
マウス肺癌株Lewis Lung carcinomaをBDF1マウスの皮下に移植した。この腫瘍移植日を第0日として、第12日に上記の高分子イミダゾピリジン誘導体溶液を、イミダゾピリジン誘導体換算投与量として40mg/kgとなるように尾静脈より注射した。投与液量は、マウス体重1gあたり10μLとした。静注後5時間または24時間後にマウスから腫瘍組織を摘出し、その重量を測定した。腫瘍重量は0.38g乃至0.64gであった。
【0669】
腫瘍組織中のイミダゾピリジン誘導体濃度は次のようにして求めた。腫瘍重量の2倍量のリン酸緩衝生理食塩液(20mMリン酸二水素ナトリウム、150mM塩化ナトリウムからなり、1M水酸化ナトリウムでpH7.4に調整したもの)を加えた後、ホモジナイザー(POLYTRON PT1200、KINEMATICA社製)を用いて腫瘍組織をホモジナイズした。こうして得られた腫瘍組織ホモジネート400μLにメタノール800μLを加えて振とうし、4℃で10分間遠心分離(20000g、CF15R、日立製作所社製)し、不溶物を沈殿させた。上清を採取し、カラム(GLサイエンス INERTSIL C8 4.6mm×150mm)を装着した液体クロマトグラフィー(島津製作所CLASS−VP)で分析した。カラム温度40℃とした。移動相として酢酸ナトリウム水溶液(含1%酢酸)とアセトニトリルとの混合溶媒(酢酸ナトリウム水溶液(含1%酢酸):アセトニトリル=80:20(移動相A)および20:80(移動相B))を使用した。流速は1.5mL/minで、移動相Bは、20%から65%まで22分間の直線グラジエントとした。検出波長は、255nmとした。得られた試料中の薬物濃度及び希釈率(9倍)から、腫瘍中の薬物濃度を算出した。表8に各種治療群の腫瘍増殖抑制率を示す。
【0670】
【表8】
以上のように、(実施例B1)および(実施例B2)で製造した高分子イミダゾピリジン誘導体を静注すると、イミダゾピリジン誘導体が腫瘍中に高濃度で存在することが確認された。
【0671】
【発明の効果】
本発明の化合物は、強い細胞毒性を有するイミダゾピリジン誘導体を腫瘍組織に送達させることができることから、ガンの予防剤及び治療剤として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた細胞毒性及び腫瘍細胞到達性を有する新規な高分子イミダゾピリジン誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】
薬物の体内動態を制御することを目的として、ビニル系合成高分子、ポリペプチド、タンパクや多糖類などの天然高分子、天然高分子を化学的に改変した高分子など、種々の水溶性高分子が利用される(例えば、非特許文献1参照。)。
【0003】
これらの高分子は、薬物分子を化学結合する担体として利用される。高分子に結合した薬物分子は、薬物分子単独で投与された場合とは異なる体内動態を有する。その結果、生体内での薬物の滞留性を高めたり、腫瘍組織などの病態組織への薬物の集積や滞留性を高めることが可能となる。また、生体内に滞留する高分子−薬物複合体からの薬物分子の放出パターンにより、高分子から遊離した薬物の血中濃度あるいは組織中濃度を持続させたり、血中の遊離薬物濃度に対する局所における遊離薬物濃度を相対的に高めることが可能である。結果として、薬効を増強したり、副作用を軽減することが可能である。このような、高分子を使用した薬物送達システムは、特に高分子性薬物送達システムと呼ばれる。
【0004】
一般的に、高分子性薬物送達システムは、薬物分子、すなわち薬効を有することが公知である化合物を対象とし、該化合物の薬効増強および/または副作用軽減を目的として実施されてきた。しかし、化合物に高分子を結合させた場合に所望の効果が得られるかどうかについては、予測が不可能な場合が多い。
【0005】
【非特許文献1】
Adv. Polym. Sci. 122、55−123(1995)
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、優れた腫瘍細胞到達性を有する誘導体の合成とその薬理活性について永年に亘り鋭意研究を行った結果、強い細胞毒性を有する新規なイミダゾピリジン誘導体を高分子に結合させることにより、優れた腫瘍細胞到達性を有することを見出し、本発明を完成した。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
(1)一般式
POLYMER−LINKER−IPD
で表される高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
[式中、POLYMERは、下記A群から選択される高分子置換基を表し、LINKERは下記B群から選択されるリンカーを表し、IPDは、下記C群から選択されるイミダゾピリジン誘導体を表す。尚、POLYMERには、1又は2個以上の(LINKER−IPD)単位が結合していても良く、LINKERには1又は2個のIPDが結合していても良い、
A群:(a)ビニル系合成高分子、(b)合成ポリペプチド、(c)合成ポリエステル、(d)ポリエーテル(e)天然高分子、(f)改変天然高分子、又は、(g)(a)乃至(f)の群から選択される高分子を構成単位とするブロック共重合体もしくはグラフト共重合体、
B群:(h)アミノ酸、(i)ペプチド、又は、(j)単結合、
C群:一般式
【0008】
【化2】
【0009】
(式中、R1は、同一又は異なって、式R9−X2−基(式中、R9は、水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、下記α群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、カルバモイル基を示し、X2は、単結合、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)を示し、
R2は、水素原子を示し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、同一又は異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、式R10−X3基(式中、R10は、水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、下記α群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X3は、単結合、酸素原子(−O−)、硫黄原子(−S−)、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、カルボニルオキシ基(−C(=O)O−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)、又は、式R11R12N−基(式中、R11及びR12は、同一又は異なって、式R13−X4基(式中、R13は、水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、下記α群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X4は、単結合、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)を示す。)を示すか、R3、R4、R7及びR8は同意義であって、R5及びR6とそれぞれが結合する炭素と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を示すか、R3、R4、R5及びR8は同意義であって、R6及びR7とそれぞれが結合する炭素と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を示すか、あるいは、R3、R4、R5及びR6は同意義であって、R7及びR8とそれぞれが結合する炭素と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
【0010】
X1は、酸素原子、硫黄原子、又は、式NH基を示す。但し、R1、R2、R3、R5、R6、R7及びR8が水素原子であり、R4がメチル基であり、X1が硫黄原子であるものを除く。)で表わされる化合物。
【0011】
α群:ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソジオキソレニルメチル基、式R14−X5基(式中、R14は、水素原子、アミノ基、炭素数1乃至20個のアルキル基、下記γ群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至20個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記δ群から選択される置換基で1乃至3置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X5は、単結合、酸素原子(−O−)、硫黄原子(−S−)、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、カルボニルオキシ基(−C(=O)O−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)、及び、式R16R17N−基(式中、R16及びR17は、同一又は異なって、式R18−X6基(式中、R18は、水素原子、炭素数1乃至20個のアルキル基、下記γ群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至20個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X6は、単結合、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)を示すか、あるいは、R16とR17は結合する窒素原子と一緒になって、複素環基又は下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基を示す。但し、式R14−X5は、炭素数1乃至6個のアルキル基を示さない。)。
【0012】
β群:ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、式R18−X7基(式中、R18は、水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、下記γ群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X7は、単結合、酸素原子(−O−)、硫黄原子(−S−)、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、カルボニルオキシ基(−C(=O)O−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)、及び、式R19R20N−基(式中、R19及びR20は、同一又は異なって、式R21−X8基(式中、R21は、水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、下記γ群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X8は、単結合、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)を示す。)。
【0013】
γ群:炭素数1乃至6個のアルキル基、水酸基で置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、炭素数1乃至6個のアルキル基で置換されたモノ又はジアルキルアミノ基、複素環基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、CH3O(CH2CH2O)n基(式中、nは1乃至6の整数である)、及び、ハロゲン原子。
【0014】
δ群:炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、及び、1又は2個の炭素数1乃至6個のアルキル基若しくは炭素数1乃至6個のアルキルカルボニル基で置換されたアミノ基、炭素数1乃至6個のアルキルカルボニル基で置換された炭素数1乃至6個のアルキル基。)]、
(2) (1)において、POLYMERがポリ[N−(2−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)][メタクリル酸]であることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(3) (1)において、POLYMERがメチル−ポリエチレングリコール−オキシ−カルボン酸、メチル−ポリエチレングリコール−オキシ−エチルカルボン酸、メチル−ポリエチレングリコール−オキシ−プロピルカルボン酸、カルボキシ−ポリエチレングリコール−オキシ−カルボン酸、カルボキシエチル−ポリエチレングリコール−オキシ−エチルカルボン酸又はカルボキシプロピル−ポリエチレングリコール−オキシ−プロピルカルボン酸であることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(4) (1)において、POLYMERがポリ[α−アスパラギン酸]又はポリ[α−グルタミン酸]であることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(5) (1)において、LINKERが単結合であることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(6) (1)において、LINKERがグリシンであることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(7) (1)において、LINKERがグリシルグリシンであることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(8) (1)において、LINKERがグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルグリシンであることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(9) (1)において、LINKERがアスパルトイルビスグリシンであることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(10) (1)において、LINKERがグルタモイルビスグリシンであることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
(11) (1)において、IPDが次の群から選ばれる化合物であることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
群:[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、1−[4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、(4−メトキシ−フェニル)−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、1−[4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、N−メチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール、[4−(イソプロピルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、p−トリル−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン又は[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
(12) (1)において、IPDが、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン又は(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミンから選ばれる化合物であることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩、
に関する。
【0015】
上記(a)のビニル系合成高分子とは、次の構成単位の群から選ばれる、少なくとも一つの構成単位から構成される高分子等を意味する。
【0016】
ビニルアルコール、メチルビニルエーテル、ビニルピロリドン、ビニルオキサゾリドン、ビニルメチルオキサゾリドン、2−ビニルピリジン、4−ビニルピリジン、N−ビニルサクシンイミド、N−ビニルホルムアミド、N−ビニル−N−メチルホルムアミド、N−ビニルアセトアミド、N−ビニル−N−メチルアセトアミド、2−ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、N,N−ジメチルアクリルアミド、N−イソプロピルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、メチロールアクリルアミド、アクリロイルモルホリン、アクリロイルピロリジン、アクリロイルピペリジン、スチレン、クロロメチルスチレン、ブロモメチルスチレン、酢酸ビニル、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、メチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、n−プロピルシアノアクリレート、iso−プロピルシアノアクリレート、n−ブチルシアノアクリレート、iso−ブチルシアノアクリレート、tert−ブチルシアノアクリレート、グリシジルメタクリレート、エチルビニルエーテル、n−プロピルビニルエーテル、iso−プロピルビニルエーテルn−ブチルビニルエーテル、iso−ブチルビニルエーテル、tert−ブチルビニルエーテル、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、イタコン酸モノメチルエステル、クロトン酸、ケイ皮酸、スチレンスルホン酸、アクリル酸、メタクリル酸、2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸、ビニルアミン、N、N−ジメチルアミノエチルアクリレート、N、N−ジメチルアミノエチルメタクリレート、N、N−ジエチルアミノエチルアクリレート、N、N−ジエチルアミノエチルアクリレート又はアリルアミン。
【0017】
これらのうち好適には、ビニルアルコールおよび/またはN−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドを構成単位とする高分子を挙げることができる。
【0018】
これらのうちさらに好適には、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドを構成単位とする高分子を挙げることができる。
【0019】
上記(b)の合成ポリペプチドとは、次の構成単位の群から選ばれる、少なくとも一つの構成単位から構成される高分子等を意味する。
【0020】
アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、バリン、セリン、スレオニン又はチロシン。
【0021】
これらのうち好適には、アスパラギン酸および/またはグルタミン酸を構成単位とする高分子を挙げることができる。
【0022】
上記(c)の合成ポリエステルとは、次の構成単位の群から選ばれる、少なくとも一つの構成単位から構成される高分子等を意味する。
【0023】
グリコール酸、乳酸、リンゴ酸又はタルトロン酸。
【0024】
上記(d)のポリエーテルとは、次の構成単位の群から選ばれる、少なくとも一つの構成単位から構成される高分子等を意味する。
【0025】
メチレングリコール、エチレングリコール、n−プロピレングリコール、iso−プロピレングリコール又はヒドロキシプロピレングリコール。
【0026】
これらのうち好適には、エチレングリコールを構成単位とする高分子を挙げることができる。
【0027】
上記(e)の天然高分子とは、次の(e1)乃至(e3)の群から選択される高分子等を意味する。
【0028】
(e1)デキストラン、ペクチン、プルラン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、アルギン酸、ペクチン酸又はキトサン等の多糖類。
【0029】
(e2)アグルチニン、アコニターゼ、亜硝酸レダクターゼ、アスパラギナーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アデノシンデミナーゼ、α−アミラーゼ、β−アミラーゼ、アルブミン、インスリン、エラスチンa、カルシトニン、グルカゴン、コンカナバリンA、トランスフェリン、トロポニン、ヘモグロビン、ラクトフェリン、リゾチーム、免疫グロブリンG又はペプシン等のタンパク。
【0030】
(e3)DNA、RNA又はオリゴヌクレオチド等の核酸。
【0031】
上記(f)の改質天然高分子とは、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデキストラン、デキストラン硫酸、アルカリ処理ゼラチン、酸処理ゼラチン又はジエチルアミノエチルデキストランの群から選択される高分子等を意味する。
【0032】
これらのうち好適には、カルボキシメチルデキストランを挙げることができる。
【0033】
上記(g)における、ブロック共重合体とは、同じ基本単位が2個以上連続して共有結合してできた構造が、さらに2種以上共有結合した共重合体を意味し、グラフト共重合体とは、主鎖を構成する高分子に該高分子とは異なる側鎖を構成する高分子が共有結合した分枝状の共重合体を意味する。
【0034】
上記の高分子の末端には、高分子の性質著しい変化をもたらさない範囲において、上記の構成単位に由来しない原子団を有していてもよい。例えば、ビニル系合成高分子の製造時に使用される重合開始剤である過硫酸カリウムやN、N’−アゾビスイソブチロニトリルに由来する原子団が製造された高分子の末端に結合していたり、又は重合停止反応の一つである連鎖移動反応により生ずる原子団が高分子の末端に結合していてもよく、あるいはモノメトキシポリエチレングリコールにおけるメトキシ基のように、高分子の末端の反応性を消失(あるいは変化)させるために結合される原子団を有していてもよい。
【0035】
同様に、LINKERまたはIPDへの結合を可能とする、高分子の構成単位とは異なる官能基が高分子に付与されていてもよい。この目的に該当する官能基としては、例えば、LINKERまたはIPDのアミノ基と脱水縮合的に結合可能なカルボキシル基を挙げることができる。カルボキシル基を付与された高分子としては、片末端まるいは両末端にカルボキシル基を有するポリエチレングリコール(例えば、メチル−ポリエチレングリコール−オキシ−カルボン酸、メチル−ポリエチレングリコール−オキシ−エチルカルボン酸、メチル−ポリエチレングリコール−オキシ−プロピルカルボン酸、カルボキシ−ポリエチレングリコール−オキシ−カルボン酸、カルボキシエチル−ポリエチレングリコール−オキシ−エチルカルボン酸、カルボキシプロピル−ポリエチレングリコール−オキシ−プロピルカルボン酸)や、全構成単位数に対して0.1乃至10モル%のメタクリル酸構成単位を含むポリ[N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド][メタクリル酸]等の高分子を挙げることができる。
【0036】
本発明の構成成分の水溶性高分子とは、室温で1mlの水に1mg以上溶ける高分子のことであり、直鎖状でも分岐状でもよい。また、分岐状水溶性高分子である場合の分岐点には、上記の構成単位に由来しない原子団を有していてもよい。これらの原子団としては、例えば、ジグリセロール(CH2OHCHOHCH2)2OまたはペンタエリスリトールC(CH2OH)4の4個の水酸基それぞれにポリエチレングリコールが結合した、ポリエチレングリコール4−ジグリセロールまたはポリエチレングリコール4−ペンタエリスリトール、あるいはヘキサグリセロールHO(CH2CHOHCH2O)6Hの8個の水酸基それぞれにポリエチレングリコールが結合した、ポリエチレングリコール8−ヘキサグリセロールを例として挙げることができる。
【0037】
ここで、高分子とは、分子量が概ね1000以上5000000未満の化合物を意味し、好適には分子量が概ね10000以上500000未満の化合物を意味する。
【0038】
高分子の分子量は、該高分子と同一の構成単位からなり、種々の既知分子量を有する一連の標準試料を使用して、ゲルろ過クロマトグラフィーあるいは粘度法により測定することができる。あるいは、該高分子と同一の構成単位からなり、種々の既知分子量を有する一連の標準試料が入手困難な場合には、該高分子とは異なる構造単位からなり、種々の既知分子量を有する一連の標準試料を使用して、上記の方法により、分子量を求めることができる。この場合に求められた測定試料の分子量は、使用した標準試料の種類とともに表示される。
【0039】
上記(h)のアミノ酸としては、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、バリン、セリン、スレオニン、チロシン又はH2N−(CH2)n−COOH[nは、2乃至13の整数を表す。]が挙げられる.。
【0040】
これらのうち好適には、グリシン、アスパラギン酸又はグルタミン酸を挙げることができる。
【0041】
上記(i)のペプチドとしては、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、バリン、セリン、スレオニン又はチロシンの1種又は2種以上がペプチド結合により2乃至6連結したペプチドが挙げられる.。
【0042】
これらのうち好適には、グリシルグリシン、グリシルフェニルアラニルロイシルグリシン、アスパルトイルビスグリシン又はグルタモイルビスグリシンから選ばれるペプチドを挙げることができる。
【0043】
上記(h)のアミノ酸、又は、(b)の合成ペプチド及び(I)のペプチドを構成するアミノ酸には、DL体、D体又はL体が存在するものがあるが、そのいずれでもよい。
【0044】
本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体の構成成分であるイミダゾピリジン誘導体(IPD)において、
前記R9等の「炭素数1乃至20個のアルキル基」又は「炭素数1乃至6個のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカニル、ウンデカニル、ドデカニル、トリデカニル、テトラデカニル、ペンタデカニル、ヘキサデカニル、ヘプタデカニル、オクタデカニル、ノナデカニル、アイコサニル等が挙げられ、「炭素数1乃至6個のアルキル基」として好適には、炭素数1乃至4個のものであり、さらに好適には、メチル又はエチル基であり、最も好適には、メチル基である。
【0045】
前記R9等の「3乃至8員のシクロアルキル基」としては、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基等が挙げられ、好適には、シクロプロピル又はシクロブチル基である。
【0046】
前記R9等の「炭素数6乃至14個のアリール基」としては、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニル、アントラセニル等が挙げられ、好適には、フェニル基である。
【0047】
前記R9等の「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は/及び窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員複素環基であり、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができ、また、上記「5乃至7員複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニルのような基を挙げることができ、
前記「複素環基」のうち、好適には、ピリジル基(特に、ピリジン−3−イル基)である。
【0048】
前記R9等の「炭素数7乃至15個のアラルキル基」としては、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、1−フェネチル、2−フェネチル、1−ナフチルエチル、2−ナフチルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル、1−ナフチルプロピル、2−ナフチルプロピル、3−ナフチルプロピル、1−フェニルブチル、2−フェニルブチル、3−フェニルブチル、4−フェニルブチル、1−ナフチルブチル、2−ナフチルブチル、3−ナフチルブチル、4−ナフチルブチル、1−フェニルペンチル、2−フェニルペンチル、3−フェニルペンチル、4−フェニルペンチル、5−フェニルペンチル、1−ナフチルペンチル、2−ナフチルペンチル、3−ナフチルペンチル、4−ナフチルペンチル、5−ナフチルペンチル、1−フェニルヘキシル、2−フェニルヘキシル、3−フェニルヘキシル、4−フェニルヘキシル、5−フェニルヘキシル、6−フェニルヘキシル、1−ナフチルヘキシル、2−ナフチルヘキシル、3−ナフチルヘキシル、4−ナフチルヘキシル、5−ナフチルヘキシル、6−ナフチルヘキシル等が挙げられ、好適には、ベンジル又はフェネチル基であり、さらに好適には、ベンジル基である。
【0049】
前記R9等の「炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基」としては、例えば、スチリル、2−ナフチルビニル基等が挙げられ、好適には、スチリル基である。
【0050】
前記R3等の「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好適には、フッ素又は塩素原子であり、さらに好適には、フッ素原子である。
【0051】
前記α群の「オキソジオキソレニルメチル基」としては、例えば、(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、[5−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、[5−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、[5−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、[5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、(2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−エチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−プロピル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−イソプロピル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−ブチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基等が挙げられ、好適には、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基である。
【0052】
R5及びR6とそれぞれが結合する炭素と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を示すか、R6及びR7とそれぞれが結合する炭素と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を示すか、あるいは、R7及びR8とそれぞれが結合する炭素と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を示す場合における置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、式R10−X3基(式中、R10は、水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、下記α群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X3は、単結合、酸素原子(−O−)、硫黄原子(−S−)、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、カルボニルオキシ基(−C(=O)O−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)、又は、式R11R12N−基(式中、R11及びR12は、同一又は異なって、式R13−X4基(式中、R13は、水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、下記α群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X4は、単結合、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)を示す。)であり、好適には、水素原子である。
【0053】
δ群等の炭素数1乃至6個のアルキル基で置換されたモノアルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、s−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、2−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、1−エチルプロピルアミノ、n−ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、4−メチルペンチルアミノ、3−メチルペンチルアミノ、2−メチルペンチルアミノ、1−メチルペンチルアミノ、3,3−ジメチルブチルアミノ、2,2−ジメチルブチルアミノ、1,1−ジメチルブチルアミノ、1,2−ジメチルブチルアミノ、1,3−ジメチルブチルアミノ、2,3−ジメチルブチルアミノ、2−エチルブチルアミノ等が挙げられ、好適には、メチルアミノ基である。
【0054】
δ群等の炭素数1乃至6個のアルキル基で置換されたジアルキルアミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ(s−ブチル)アミノ、ジ(tert−ブチル)アミノ、ジペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジ(2−メチルブチル)アミノ、ジネオペンチルアミノ、ジ(1−エチルプロピル)アミノ、ジヘキシルアミノ、ジイソヘキシルアミノ、ジ(4−メチルペンチル)アミノ、ジ(3−メチルペンチル)アミノ、ジ(2−メチルペンチル)アミノ、ジ(1−メチルペンチル)アミノ、ジ(3,3−ジメチルブチル)アミノ、ジ(2,2−ジメチルブチル)アミノ、ジ(1,1−ジメチルブチル)アミノ、ジ(1,2−ジメチルブチル)アミノ、ジ(1,3−ジメチルブチル)アミノ、ジ(2,3−ジメチルブチル)アミノ、ジ(2−エチルブチル)アミノ等が挙げられ、好適には、ジメチルアミノ基である。
【0055】
本発明のイミダゾピリジン誘導体(IPD)のうち、好適なものとしては、
(1)R1が、無置換のフェニル基、無置換のピリジル基、あるいは、炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルキル−オキシ基、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルキル−カルボニル基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノカルボニル基、炭素数1乃至6個のアルキル基で1乃至2置換されたアミノカルボニル基、炭素数1乃至6個のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数1乃至6個のアルキル−オキシカルボニル基又は水酸基で1乃至3置換された炭素数1乃至4個のアルキル基で1置換された、フェニル基又はピリジル基であり、
(2)R1が炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルキル−オキシ基、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルキル−カルボニル基、ハロゲン原子又は炭素数1乃至6個のアルキル基で1置換されたアミノカルボニル基で1置換された、フェニル基又はピリジル基である化合物、
(3)R1がメチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、メチルカルボニル基、ハロゲン原子又はメチルアミノカルボニル基で1置換された、フェニル基又はピリジル基である化合物、
(4)R3が水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基又は炭素数6乃至14個のアリール基である化合物、
(5)R3が水素原子又は炭素数1乃至4個のアルキル基である化合物、
(6)R3が水素原子又はメチル基である化合物、
(7)R4が炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルコキシ基で置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、アミノカルボニル基、炭素数1乃至6個のアルキル基で1置換されたアミノカルボニル基、炭素数1乃至6個のアルキル基で2置換されたアミノカルボニル基又はカルボキシル基である化合物、
(8)R4がメチル基、エチル基、プロピル基、1−メチルエチル基、1−メチル−シクロプロピル基、シクロブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシカルボニル基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基又はカルボキシル基である化合物、
(9)R4が炭素数1乃至4個のアルキル基、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至4個のアルキル基又はアミノカルボニル基である化合物、
(10)R4がメチル基、1−メチルエチル基、トリフルオロメチル基又はアミノカルボニル基である化合物、
(10−2)R4がメチル基、又は、トリフルオロメチル基である化合物、
(11−1)R5が水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルキルオキシ基、水酸基、アミノ基、又は、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル−カルボニルアミノ基である化合物、
(11−2)R5が炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルキルオキシ基、水酸基、アミノ基、又は、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル−カルボニルアミノ基である化合物、
(12−1)R5が水素原子、炭素数1乃至4個のアルキル基、炭素数1乃至4個のアルキルオキシ基、水酸基、アミノ基、又は、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至4個のアルキル−カルボニルアミノ基である化合物、
(12−2)R5が炭素数1乃至4個のアルキル基、炭素数1乃至4個のアルキルオキシ基、水酸基、アミノ基、又は、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至4個のアルキル−カルボニルアミノ基である化合物、
(13−1)R5が水素原子、メチル基、メトキシ基、水酸基、アミノ基又はトリフルオロメチルカルボニルアミノ基である化合物、
(13−2)R5がメチル基、メトキシ基、水酸基、アミノ基又はトリフルオロメチルカルボニルアミノ基である化合物、
(14−1)R5が水素原子、メチル基、メトキシ基、水酸基又はアミノ基である化合物、
(14−2)R5が水素原子、メチル基、メトキシ基、水酸基又はアミノ基である化合物、
(15−1)R6が水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基又はハロゲン原子である化合物、
(15−2)R6が炭素数1乃至6個のアルキル基又はハロゲン原子である化合物、
(16−1)R6が水素原子、メチル基又は臭素原子である化合物、
(16−2)R6がメチル基又は臭素原子である化合物、
(17−1)R6が水素原子又はメチル基である化合物、
(17−2)R6がメチル基である化合物、
(18)R6が水素原子である化合物、
(19−1)R7が水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基又はアミノ基である化合物、
(19−2)R7が炭素数1乃至6個のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基又はアミノ基である化合物、
(20−1)R7が水素原子、メチル基、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基又はアミノ基である化合物、
(20−2)R7がメチル基、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基又はアミノ基である化合物、
(21−1)R7が水素原子、メチル基又は塩素原子である化合物、
(21−2)R7がメチル基又は塩素原子である化合物、
(22−1)R8が水素原子又は炭素数1乃至6個のアルキル基である化合物、(22−2)R8が炭素数1乃至6個のアルキル基である化合物、
(23−1)R8が水素原子又はメチル基である化合物、
(23−2)R8がメチル基である化合物、
(24)R8が水素原子である化合物、
(25)X1が酸素原子又は硫黄原子である化合物、
(26)X1が硫黄原子である化合物、
が挙げられる。
【0056】
また、R1を上記(1)乃至(3)から選択し、R3を上記(4)乃至(6)から選択し、R4を上記(7)乃至(10)から選択し、R5を上記(11)乃至(14)から選択し、R6を上記(15)乃至(18)から選択し、R7を上記(19)乃至(21)から選択し、R8を上記(22)乃至(24)から選択し、X1を上記(25)乃至(26)から選択して、任意に選択して組み合わせたものも好適であり、例えば、(1)、(4)、(7)、(11)、(15)、(19)、(22)及び(25)の組合せ、(2)、(5)、(8)、(12)、(16)、(20)、(23)及び(25)の組合せ、(3)、(6)、(10)、(13)、(17)、(21)、(24)及び(26)の組合せ等が好適である。
【0057】
本発明の化合物の部分構造式が、一般式
【0058】
【化3】
【0059】
で表される場合の好適な化合物は、
(27)R22が水素原子である化合物、
(28)R23が水素原子である化合物、
(29)R24が水素原子である化合物、
(30)R25が水素原子である化合物、
が挙げられ、
本発明の化合物の部分構造式が、一般式
【0060】
【化4】
【0061】
で表される場合の好適な化合物は、
(31)R26が水素原子である化合物、
(32)R27が水素原子である化合物、
(33)R28が水素原子である化合物、
(34)R29が水素原子である化合物、
本発明の化合物の部分構造式が、一般式
【0062】
【化5】
【0063】
で表される場合の好適な化合物は、
(35)R30が水素原子である化合物、
(36)R31が水素原子である化合物、
(37)R32が水素原子である化合物、
(38)R33が水素原子である化合物、
が挙げられる。
【0064】
本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体の構成成分であるイミダゾピリジン誘導体(化合物(1))における、R1、R2、R3及びX1の組合せの例を、表1に、R4、R5、R6、R7及びR8の組合せの例を、表2に示す。
【0065】
表1及び表2において、Meはメチル基を、Etはエチル基を、Prはプロピル基を、Buはブチル基を、tBuはt−ブチル基を、cPrはシクロプロピル基を、cBuはシクロブチル基を、cHxはシクロヘキシル基を、Naphはナフチル基を、Phはフェニル基を、Pyrはピリジル基を、Furはフリル基を、Thiはチエニル基を、Morはモルホリノ基を示す。
【0066】
【化6】
【0067】
【表1】
上記表1において、好適なものは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、16、17、18、19、22、24、26、27、28、29、31、33、34、35、36、38、39、41、43、44、45、46、49、50、56、57、59、70、71、76、77、78、81及び82であり、さらに好適なものは、3、16、18、27、29、56、57及び59である。
【0068】
【化7】
【0069】
【表2】
上記表2において、好適なものは、1a、2a、3a、4a、5a、6a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a、19a、20a、21a、22a、23a、24a、25a、27a、28a、29a、30a、31a、32a、33a、34a、35a、37a、38a及び39aであり、さらに好適なものは、2a、3a、5a、10a、12a、13a、14a、16a、21a、22a、30a、31a及び32aである。
【0070】
【化8】
【0071】
【表3】
上記表3において、好適なものは、1b、2b、3b、4b、5b、6b、10b、11b、12b、13b、14b、15b、16b、17b、19b、20b、21b、22b、23b、24b、25b、27b、28b、29b、30b、31b、32b、33b、34b、35b、37b、38b及び39bであり、さらに好適なものは、2b、3b、5b、10b、12b、13b、14b、16b、21b、22b、30b、31b及び32bである。
【0072】
【化9】
【0073】
【表4】
上記表4において、好適なものは、1c、2c、3c、4c、5c、6c、10c、11c、12c、13c、14c、15c、16c、17c、19c、20c、21c、22c、23c、24c、25c、27c、28c、29c、30c、31c、32c、33c、34c、35c、37c、38c及び39cであり、さらに好適なものは、2c、3c、5c、10c、12c、13c、14c、16c、21c、22c、30c、31c及び32cである。
【0074】
【化10】
【0075】
【表5】
上記表5において、好適なものは、1d、2d、3d、4d、5d、6d、10d、11d、12d、13d、14d、15d、16d、17d、19d、20d、21d、22d、23d、24d、25d、27d、28d、29d、30d、31d、32d、33d、34d、35d、37d、38d及び39dであり、さらに好適なものは、2d、3d、5d、10d、12d、13d、14d、16d、21d、22d、30d、31d及び32dである。
【0076】
化合物(1)の具体例としては、表1から任意に1つを選択し、表2、表3、表4及び表5から任意に1つを選択して得られる組合せが挙げられ、具体的には、例えば、1−1a、1−2a、1−7a、1−21a、1−33a、1−39a、2−15a、3−1a、3−2a、3−3a、3−4a、3−5a、3−6a、3−10a、3−11a、3−12a、3−13a、3−14a、3−20a、3−21a、3−25a、3−30a、3−30a、3−31a、3−32a、3−34a、3−35a、3−39a、4−2a、4−6a、4−11a、4−15a、4−23a、4−27a、5−2a、5−5a、5−7a、5−10a、5−14a、5−19a、5−28a、5−30a、6−2a、6−3a、6−4a、6−5a、6−6a、6−10a、6−12a、6−19a、7−2a、7−1a、7−3a、8−2a、8−27a、8−29a、9−2a、9−4a、9−6a、9−8a、9−10a、10−2a、10−3a、10−4a、10−5a、10−9a、10−11a、10−29a、10−35a、14−2a、15−2a、16−1a、16−2a、16−2a、16−3a、16−4a、16−5a、16−6a、16−10a、16−11a、16−12a、16−13a、16−14a、16−15a、16−17a、16−20a、16−21a、16−23a、16−25a、16−30a、16−31a、16−32a、16−34a、16−35a、17−2a、17−3a、17−5a、18−1a、18−2a、18−3a、18−4a、18−5a、18−6a、18−10a、18−12a、18−13a、18−14a、18−15a、18−16a、18−17a、18−19a、18−20a、18−21a、18−23a、18−25a、18−27a、18−28a、18−29a、18−30a、18−31a、18−32a、18−33a、18−34a、18−35a、19−2a、20−2a、20−4a、20−5a、21−1a、21−8a、21−19a、22−2a、23−2a、24−2a、24−2a、24−3a、24−4a、24−5a、24−10a、24−12a、24−13a、24−20a、24−25a、24−30a、25−3a、23−5a、26−2a、27−1a、27−2a、27−3a、27−4a、27−5a、27−6a、27−10a、27−11a、27−12a、27−13a、27−14a、27−15a、27−15a、27−20a、27−21a、27−25a、27−30a、27−31a、27−32a、27−34a、27−35a、28−2a、29−2a、30−2a、31−2a、32−3a、33−1a、33−2a、33−3a、33−4a、33−5a、33−6a、33−10a、33−12a、33−13a、33−14a、33−20a、33−25a、33−30a、34−2a、35−2a、36−2a、38−2a、39−2a、40−5a、41−2a、42−2a、42−10a、43−2a、44−2a、45−2a、46−2a、47−9a、48−14a、49−2a、50−2a、51−3a、52−4a、53−6a、54−7a、55−8a、56−2a、57−1a、57−2a、57−3a、57−3a、57−4a、57−5a、57−5a、57−6a、57−10a、57−12a、57−13a、57−14a、57−15a、57−20a、57−21a、57−24a、57−25a、57−30a、57−31a、57−32a、57−34a、57−35a、57−38a、57−39a、58−1a、58−2a、59−2a、60−2a、61−2a、62−2a、63−2a、64−2a、65−2a、66−2a、67−2a、68−2a、69−2a、70−2a、71−2a、72−2a、73−2a、74−2a、75−2a、76−2a、77−2a、78−2a、79−2a、80−2a、80−3a、81−2a、82−2a、101−2a、101−3a、101−4a、102−2a、102−3a、103−2a、
1−1b、1−2b、1−7b、1−21b、1−33b、1−39b、2−15b、3−1b、3−2b、3−3b、3−4b、3−5b、3−6b、3−10b、3−11b、3−12b、3−13b、3−14b、3−20b、3−21b、3−25b、3−30b、3−30b、3−31b、3−32b、3−34b、3−35b、3−39b、4−2b、4−6b、4−11b、4−15b、4−23b、4−27b、5−2b、5−5b、5−7b、5−10b、5−14b、5−19b、5−28b、5−30b、6−2b、6−3b、6−4b、6−5b、6−6b、6−10b、6−12b、6−19b、7−2b、7−1b、7−3b、8−2b、8−27b、8−29b、9−2b、9−4b、9−6b、9−8b、9−10b、10−2b、10−3b、10−4b、10−5b、10−9b、10−11b、10−29b、10−35b、14−2b、15−2b、16−1b、16−2b、16−2b、16−3b、16−4b、16−5b、16−6b、16−10b、16−11b、16−12b、16−13b、16−14b、16−15b、16−17b、16−20b、16−21b、16−23b、16−25b、16−30b、16−31b、16−32b、16−34b、16−35b、17−2b、17−3b、17−5b、18−1b、18−2b、18−3b、18−4b、18−5b、18−6b、18−10b、18−12b、18−13b、18−14b、18−15b、18−16b、18−17b、18−19b、18−20b、18−21b、18−23b、18−25b、18−27b、18−28b、18−29b、18−30b、18−31b、18−32b、18−33b、18−34b、18−35b、19−2b、20−2b、20−4b、20−5b、21−1b、21−8b、21−19b、22−2b、23−2b、24−2b、24−2b、24−3b、24−4b、24−5b、24−10b、24−12b、24−13b、24−20b、24−25b、24−30b、25−3b、23−5b、26−2b、27−1b、27−2b、27−3b、27−4b、27−5b、27−6b、27−10b、27−11b、27−12b、27−13b、27−14b、27−15b、27−15b、27−20b、27−21b、27−25b、27−30b、27−31b、27−32b、27−34b、27−35b、28−2b、29−2b、30−2b、31−2b、32−3b、33−1b、33−2b、33−3b、33−4b、33−5b、33−6b、33−10b、33−12b、33−13b、33−14b、33−20b、33−25b、33−30b、34−2b、35−2b、36−2b、38−2b、39−2b、40−5b、41−2b、42−2b、42−10b、43−2b、44−2b、45−2b、46−2b、47−9b、48−14b、49−2b、50−2b、51−3b、52−4b、53−6b、54−7b、55−8b、56−2b、57−1b、57−2b、57−3b、57−3b、57−4b、57−5b、57−5b、57−6b、57−10b、57−12b、57−13b、57−14b、57−15b、57−20b、57−21b、57−24b、57−25b、57−30b、57−31b、57−32b、57−34b、57−35b、57−38b、57−39b、58−1b、58−2b、59−2b、60−2b、61−2b、62−2b、63−2b、64−2b、65−2b、66−2b、67−2b、68−2b、69−2b、70−2b、71−2b、72−2b、73−2b、74−2b、75−2b、76−2b、77−2b、78−2b、79−2b、80−2b、80−3b、81−2b、82−2b、101−2b、101−3b、101−4b、102−2b、102−3b、103−2b、
1−1c、1−2c、1−7c、1−21c、1−33c、1−39c、2−15c、3−1c、3−2c、3−3c、3−4c、3−5c、3−6c、3−10c、3−11c、3−12c、3−13c、3−14c、3−20c、3−21c、3−25c、3−30c、3−30c、3−31c、3−32c、3−34c、3−35c、3−39c、4−2c、4−6c、4−11c、4−15c、4−23c、4−27c、5−2c、5−5c、5−7c、5−10c、5−14c、5−19c、5−28c、5−30c、6−2c、6−3c、6−4c、6−5c、6−6c、6−10c、6−12c、6−19c、7−2c、7−1c、7−3c、8−2c、8−27c、8−29c、9−2c、9−4c、9−6c、9−8c、9−10c、10−2c、10−3c、10−4c、10−5c、10−9c、10−11c、10−29c、10−35c、14−2c、15−2c、16−1c、16−2c、16−2c、16−3c、16−4c、16−5c、16−6c、16−10c、16−11c、16−12c、16−13c、16−14c、16−15c、16−17c、16−20c、16−21c、16−23c、16−25c、16−30c、16−31c、16−32c、16−34c、16−35c、17−2c、17−3c、17−5c、18−1c、18−2c、18−3c、18−4c、18−5c、18−6c、18−10c、18−12c、18−13c、18−14c、18−15c、18−16c、18−17c、18−19c、18−20c、18−21c、18−23c、18−25c、18−27c、18−28c、18−29c、18−30c、18−31c、18−32c、18−33c、18−34c、18−35c、19−2c、20−2c、20−4c、20−5c、21−1c、21−8c、21−19c、22−2c、23−2c、24−2c、24−2c、24−3c、24−4c、24−5c、24−10c、24−12c、24−13c、24−20c、24−25c、24−30c、25−3c、23−5c、26−2c、27−1c、27−2c、27−3c、27−4c、27−5c、27−6c、27−10c、27−11c、27−12c、27−13c、27−14c、27−15c、27−15c、27−20c、27−21c、27−25c、27−30c、27−31c、27−32c、27−34c、27−35c、28−2c、29−2c、30−2c、31−2c、32−3c、33−1c、33−2c、33−3c、33−4c、33−5c、33−6c、33−10c、33−12c、33−13c、33−14c、33−20c、33−25c、33−30c、34−2c、35−2c、36−2c、38−2c、39−2c、40−5c、41−2c、42−2c、42−10c、43−2c、44−2c、45−2c、46−2c、47−9c、48−14c、49−2c、50−2c、51−3c、52−4c、53−6c、54−7c、55−8c、56−2c、57−1c、57−2c、57−3c、57−3c、57−4c、57−5c、57−5c、57−6c、57−10c、57−12c、57−13c、57−14c、57−15c、57−20c、57−21c、57−24c、57−25c、57−30c、57−31c、57−32c、57−34c、57−35c、57−38c、57−39c、58−1c、58−2c、59−2c、60−2c、61−2c、62−2c、63−2c、64−2c、65−2c、66−2c、67−2c、68−2c、69−2c、70−2c、71−2c、72−2c、73−2c、74−2c、75−2c、76−2c、77−2c、78−2c、79−2c、80−2c、80−3c、81−2c、82−2c、101−2c、101−3c、101−4c、102−2c、102−3c、103−2c、
1−1d、1−2d、1−7d、1−21d、1−33d、1−39d、2−15d、3−1d、3−2d、3−3d、3−4d、3−5d、3−6d、3−10d、3−11d、3−12d、3−13d、3−14d、3−20d、3−21d、3−25d、3−30d、3−30d、3−31d、3−32d、3−34d、3−35d、3−39d、4−2d、4−6d、4−11d、4−15d、4−23d、4−27d、5−2d、5−5d、5−7d、5−10d、5−14d、5−19d、5−28d、5−30d、6−2d、6−3d、6−4d、6−5d、6−6d、6−10d、6−12d、6−19d、7−2d、7−1d、7−3d、8−2d、8−27d、8−29d、9−2d、9−4d、9−6d、9−8d、9−10d、10−2d、10−3d、10−4d、10−5d、10−9d、10−11d、10−29d、10−35d、14−2d、15−2d、16−1d、16−2d、16−2d、16−3d、16−4d、16−5d、16−6d、16−10d、16−11d、16−12d、16−13d、16−14d、16−15d、16−17d、16−20d、16−21d、16−23d、16−25d、16−30d、16−31d、16−32d、16−34d、16−35d、17−2d、17−3d、17−5d、18−1d、18−2d、18−3d、18−4d、18−5d、18−6d、18−10d、18−12d、18−13d、18−14d、18−15d、18−16d、18−17d、18−19d、18−20d、18−21d、18−23d、18−25d、18−27d、18−28d、18−29d、18−30d、18−31d、18−32d、18−33d、18−34d、18−35d、19−2d、20−2d、20−4d、20−5d、21−1d、21−8d、21−19d、22−2d、23−2d、24−2d、24−2d、24−3d、24−4d、24−5d、24−10d、24−12d、24−13d、24−20d、24−25d、24−30d、25−3d、23−5d、26−2d、27−1d、27−2d、27−3d、27−4d、27−5d、27−6d、27−10d、27−11d、27−12d、27−13d、27−14d、27−15d、27−15d、27−20d、27−21d、27−25d、27−30d、27−31d、27−32d、27−34d、27−35d、28−2d、29−2d、30−2d、31−2d、32−3d、33−1d、33−2d、33−3d、33−4d、33−5d、33−6d、33−10d、33−12d、33−13d、33−14d、33−20d、33−25d、33−30d、34−2d、35−2d、36−2d、38−2d、39−2d、40−5d、41−2d、42−2d、42−10d、43−2d、44−2d、45−2d、46−2d、47−9d、48−14d、49−2d、50−2d、51−3d、52−4d、53−6d、54−7d、55−8d、56−2d、57−1d、57−2d、57−3d、57−3d、57−4d、57−5d、57−5d、57−6d、57−10d、57−12d、57−13d、57−14d、57−15d、57−20d、57−21d、57−24d、57−25d、57−30d、57−31d、57−32d、57−34d、57−35d、57−38d、57−39d、58−1d、58−2d、59−2d、60−2d、61−2d、62−2d、63−2d、64−2d、65−2d、66−2d、67−2d、68−2d、69−2d、70−2d、71−2d、72−2d、73−2d、74−2d、75−2d、76−2d、77−2d、78−2d、79−2d、80−2d、80−3d、81−2d、82−2d、101−2d、101−3d、101−4d、102−2d、102−3d、103−2dがあげられる。
【0077】
好適には、
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−フェニル−アミン、
(2−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 、
(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−プロピル−フェニル)−アミン、
N−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−アセトアミド、
(4−イソプロピル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(4−エチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(4−イソプロポキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
(3,5−ジメチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(4−エトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 、
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェノール 、
(2,4−ジメチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−アミン、
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェノール、
(4−tert−ブチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸メチル エステル、
(3,4−ジメチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(4−クロロ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
1−[4−[4−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
p−トリル−[4−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[4−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
1−[4−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
4−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
1−[4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
1−[4−[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
4−[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(4−メトキシ−フェニル)−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
1−[4−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 、
1−[4−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
4−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン 、
1−[4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
1−[4−[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
4−[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 、
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
4−[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
4−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
4−[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
2−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−プロパン−2−オール、
N−エチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、
N−メチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、
N,N−ジメチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、
N−メトキシ−N−メチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
1−[4−[4−(8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
1−[4−[4−(7−ブロモ−8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
1−[4−[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
1−[4−[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
4−[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピ
リジン−3−イル)−アミン、
[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
4−[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル、
3−[2−(4−アセチル−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル、
3−(2−p−トリルアミノ−チアゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル、
3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル、
3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル、
(2,4−ジメトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−ニトロ−フェニル)−アミン、
(3,4−ジクロロ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
1−[4−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
p−トリル−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
4−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
4−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
7−ブロモ−3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イルアミン、
7−ブロモ−2−メチル−3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イルアミン、
(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
1−[4−(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−エタノン、
4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−p−トリル−アミン、
4−(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イルアミノ)−安息香酸エチル エステル、
(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
1−[4−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
4−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 、
4−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル、
1−[4−[4−(8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール、
2−メチル−3−(2−p−トリルアミノ−チアゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール、
4−[4−(8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル、
3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール、
2−メチル−3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール、
1−[4−[4−(7−ブロモ−8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イルアミン、
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸、
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸アミド、
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド、
[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
[4−(イソプロピルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
p−トリル−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン2、
[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸 メチル エステル、
1−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−ウレア、
3−[2−[アセチル−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミノ]−チアゾール−4−イル]−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸アミド及び
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミンであり、
さらに好適には、
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(16−2a)、
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(18−2a)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(56−2a)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(59−2a)、
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−2a)、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン(18−3a)、
1−[4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン(27−3a)、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン(3−3a)、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−3a)、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(16−3a)、
[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−10a)、
(4−メトキシ−フェニル)−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(77−2a)、
[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(81−2a)、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン(18−5a)、
1−[4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン(27−5a)、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−5a)、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン(3−5a)、
N−メチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド(29−2a)、
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(18−30a)、
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(3−30a)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(57−30a)、
[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−13a)、
3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール(57−14a)、
[4−(イソプロピルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−21a)、
p−トリル−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(3−30a)、
[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−32a)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(57−31a)、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−3a)、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(16−3a)、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン(3−5a)、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−5a)及び
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(57−3a)であり、
特に好適には、
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン及び
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミンである。
【0078】
本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体のIPDは、分子内に有するアミノ基においてLINKERのカルボキシル基とアミド結合する。結合するアミノ基としては、R1が結合するアミノ基が好ましい。LINKERのアミノ基はPOLYMERのカルボキシル基とアミド結合する。POLYMERの1分子には、2分子以上のLINKERおよび/またはIPDが結合されていてもよく、POLYMERに結合したLINKER1分子に2分子以上のIPDが結合されていてもよい。また、POLYMERには、LINKERおよび/またはIPDが結合していない官能基が残存していてもよく、IPDを結合していないLINKERがPOLYMERに結合されていてもよい。
【0079】
本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体中のイミダゾピリジン誘導体(IPD)の量は0.001乃至0.1[g(IPD)/g(POLYMER−LINKER−IDP)]であり、好適には0.01乃至0.05[g(IPD)/g(POLYMER−LINKER−IDP)]である。
【0080】
本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体の分子量は、1000乃至5000000であり、好適には、10000乃至500000である。
【0081】
本発明のPOLIMER−LINKER−IPDの具体例を表6に示す。なお表中の略号は、以下の通りである。
POLYMER
P1:ポリ[N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド][メタクリル酸]
平均分子量:10000乃至500000
P2:メチル−ポリエチレングリコール−オキシ−カルボン酸(Me−(O−CH2−CH2)n−O−COOH)、平均分子量:10000乃至500000
P3:メチル−ポリエチレングリコール−オキシ−エチルカルボン酸(Me−(O−CH2−CH2)n−O−CH2−CH2−COOH)、平均分子量:10000乃至500000
P4: メチル−ポリエチレングリコール−オキシ−プロピルカルボン酸(Me−(O−CH2−CH2)n−O−CH2−CH2−CH2−COOH)平均分子量:10000乃至500000
P5:カルボキシ−ポリエチレングリコール−オキシ−カルボン酸(HO−CO−(O−CH2−CH2)n−O−COOH)、平均分子量:10000乃至500000
P6:カルボキシエチル−ポリエチレングリコール−オキシ−エチルカルボン酸(HO−CO−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)n−O−CH2−CH2−COOH)、平均分子量:10000乃至500000
P7:カルボキシプロピル−ポリエチレングリコール−オキシ−プロピルカルボン酸(HO−CO−CH2−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)n−O−CH2−CH2−CH2−COOH)、平均分子量:10000乃至500000
P8:ポリ[α−アスパラギン酸]、平均分子量:10000乃至500000
P9:ポリ[α−グルタミン酸]、平均分子量:10000乃至500000
P10:カルボキシメチルデキストラン、平均分子量:10000乃至1000000
LINKER
N:単結合
L1:グリシン
L2:アスパラギン酸
L3:グルタミン酸
L4:グリシルグリシン
L5:グリシルフェニルアラニルロイシルグリシン
L6:グリシルフェニルアラニルロイシルグリシルグリシン
L7:アスパルトイルビスグリシン
L8:グルタモイルビスグリシン
尚、各LINKERのアミノ基は各POLYMERの各カルボキシル基とアミド結合する。
IPD
I1:N−[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アミン
I2:N−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アミン
I3:N−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アミン
尚、各IPDのアミノ基は、L1、L4、L5又はL6のLINKERと結合する場合、そのカルボキシル基とアミド結合し、L2、L3、L7又はL8のLINKERと結合する場合、それらのLINKERにある2個のカルボキシル基とアミド結合し、LINKERがNの場合は、POLYMERの各カルボキシル基と直接アミド結合する。
【0082】
【表6】
番号 POLYMER LINKER IPD
B1 P1 N I1
B2 P1 N I2
B3 P1 N I3
B4 P1 L1 I1
B5 P1 L1 I2
B6 P1 L1 I3
B7 P1 L2 I1
B8 P1 L2 I2
B9 P1 L2 I3
B10 P1 L3 I1
B11 P1 L3 I2
B12 P1 L3 I3
B13 P1 L4 I1
B14 P1 L4 I2
B15 P1 L4 I3
B16 P1 L5 I1
B17 P1 L5 I2
B18 P1 L5 I3
B19 P1 L6 I1
B20 P1 L6 I2
B21 P1 L6 I3
B22 P1 L7 I1
B23 P1 L7 I2
B24 P1 L7 I3
B25 P1 L8 I1
B26 P1 L8 I2
B27 P1 L8 I3
B28 P2 N I1
B29 P2 N I2
B30 P2 N I3
B31 P2 L1 I1
B32 P2 L1 I2
B33 P2 L1 I3
B34 P2 L2 I1
B35 P2 L2 I2
B36 P2 L2 I3
B37 P2 L3 I1
B38 P2 L3 I2
B39 P2 L3 I3
B40 P2 L4 I1
B41 P2 L4 I2
B42 P2 L4 I3
B43 P2 L5 I1
B44 P2 L5 I2
B45 P2 L5 I3
B46 P2 L6 I1
B47 P2 L6 I2
B48 P2 L6 I3
B49 P2 L7 I1
B50 P2 L7 I2
B51 P2 L7 I3
B52 P2 L8 I1
B53 P2 L8 I2
B54 P2 L8 I3
B55 P3 N I1
B56 P3 N I2
B57 P3 N I3
B58 P3 L1 I1
B59 P3 L1 I2
B60 P3 L1 I3
B61 P3 L2 I1
B62 P3 L2 I2
B63 P3 L2 I3
B64 P3 L3 I1
B65 P3 L3 I2
B66 P3 L3 I3
B67 P3 L4 I1
B68 P3 L4 I2
B69 P3 L4 I3
B70 P3 L5 I1
B71 P3 L5 I2
B72 P3 L5 I3
B73 P3 L6 I1
B74 P3 L6 I2
B75 P3 L6 I3
B76 P3 L7 I1
B77 P3 L7 I2
B78 P3 L7 I3
B79 P3 L8 I1
B80 P3 L8 I2
B81 P3 L8 I3
B82 P4 N I1
B83 P4 N I2
B84 P4 N I3
B85 P4 L1 I1
B86 P4 L1 I2
B87 P4 L1 I3
B88 P4 L2 I1
B89 P4 L2 I2
B90 P4 L2 I3
B91 P4 L3 I1
B92 P4 L3 I2
B93 P4 L3 I3
B94 P4 L4 I1
B95 P4 L4 I2
B96 P4 L4 I3
B97 P4 L5 I1
B98 P4 L5 I2
B99 P4 L5 I3
B100 P4 L6 I1
B101 P4 L6 I2
B102 P4 L6 I3
B103 P4 L7 I1
B104 P4 L7 I2
B105 P4 L7 I3
B106 P4 L8 I1
B107 P4 L8 I2
B108 P4 L8 I3
B109 P5 N I1
B110 P5 N I2
B111 P5 N I3
B112 P5 L1 I1
B113 P5 L1 I2
B114 P5 L1 I3
B115 P5 L2 I1
B116 P5 L2 I2
B117 P5 L2 I3
B118 P5 L3 I1
B119 P5 L3 I2
B120 P5 L3 I3
B121 P5 L4 I1
B122 P5 L4 I2
B123 P5 L4 I3
B124 P5 L5 I1
B125 P5 L5 I2
B126 P5 L5 I3
B127 P5 L6 I1
B128 P5 L6 I2
B129 P5 L6 I3
B130 P5 L7 I1
B131 P5 L7 I2
B132 P5 L7 I3
B133 P5 L8 I1
B134 P5 L8 I2
B135 P5 L8 I3
B136 P6 N I1
B137 P6 N I2
B138 P6 N I3
B139 P6 L1 I1
B140 P6 L1 I2
B141 P6 L1 I3
B142 P6 L2 I1
B143 P6 L2 I2
B144 P6 L2 I3
B145 P6 L3 I1
B146 P6 L3 I2
B147 P6 L3 I3
B148 P6 L4 I1
B149 P6 L4 I2
B150 P6 L4 I3
B151 P6 L5 I1
B152 P6 L5 I2
B153 P6 L5 I3
B154 P6 L6 I1
B155 P6 L6 I2
B156 P6 L6 I3
B157 P6 L7 I1
B158 P6 L7 I2
B159 P6 L7 I3
B160 P6 L8 I1
B161 P6 L8 I2
B162 P6 L8 I3
B163 P7 N I1
B164 P7 N I2
B165 P7 N I3
B166 P7 L1 I1
B167 P7 L1 I2
B168 P7 L1 I3
B169 P7 L2 I1
B170 P7 L2 I2
B171 P7 L2 I3
B172 P7 L3 I1
B173 P7 L3 I2
B174 P7 L3 I3
B175 P7 L4 I1
B176 P7 L4 I2
B177 P7 L4 I3
B178 P7 L5 I1
B179 P7 L5 I2
B180 P7 L5 I3
B181 P7 L6 I1
B182 P7 L6 I2
B183 P7 L6 I3
B184 P7 L7 I1
B185 P7 L7 I2
B186 P7 L7 I3
B187 P7 L8 I1
B188 P7 L8 I2
B189 P7 L8 I3
B190 P8 N I1
B191 P8 N I2
B192 P8 N I3
B193 P8 L1 I1
B194 P8 L1 I2
B195 P8 L1 I3
B196 P8 L2 I1
B197 P8 L2 I2
B198 P8 L2 I3
B199 P8 L3 I1
B200 P8 L3 I2
B201 P8 L3 I3
B202 P8 L4 I1
B203 P8 L4 I2
B204 P8 L4 I3
B205 P8 L5 I1
B206 P8 L5 I2
B207 P8 L5 I3
B208 P8 L6 I1
B209 P8 L6 I2
B210 P8 L6 I3
B211 P8 L7 I1
B212 P8 L7 I2
B213 P8 L7 I3
B214 P8 L8 I1
B215 P8 L8 I2
B216 P8 L8 I3
B217 P9 N I1
B218 P9 N I2
B219 P9 N I3
B220 P9 L1 I1
B221 P9 L1 I2
B222 P9 L1 I3
B223 P9 L2 I1
B224 P9 L2 I2
B225 P9 L2 I3
B226 P9 L3 I1
B227 P9 L3 I2
B228 P9 L3 I3
B229 P9 L4 I1
B230 P9 L4 I2
B231 P9 L4 I3
B232 P9 L5 I1
B233 P9 L5 I2
B234 P9 L5 I3
B235 P9 L6 I1
B236 P9 L6 I2
B237 P8 L6 I3
B238 P9 L7 I1
B239 P9 L7 I2
B240 P9 L7 I3
B241 P9 L8 I1
B242 P9 L8 I2
B243 P9 L8 I3
B244 P10 N I1
B245 P10 N I2
B246 P10 N I3
B247 P10 L1 I1
B248 P10 L1 I2
B249 P10 L1 I3
B250 P10 L2 I1
B251 P10 L2 I2
B252 P10 L2 I3
B253 P10 L3 I1
B254 P10 L3 I2
B255 P10 L3 I3
B256 P10 L4 I1
B257 P10 L4 I2
B258 P10 L4 I3
B259 P10 L5 I1
B260 P10 L5 I2
B261 P10 L5 I3
B262 P10 L6 I1
B263 P10 L6 I2
B264 P10 L6 I3
B265 P10 L7 I1
B266 P10 L7 I2
B267 P10 L7 I3
B268 P10 L8 I1
B269 P10 L8 I2
B270 P10 L8 I3
これらの具体例のうち、好適には、
B4、B5、B6、B13、B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20、B21、B28、B29、B30、B31、B32、B33、B40、B41、B42、B43、B44、B45、B46、B47、B48、B49、B50、B51、B52、B53、B54、B55、B56、B57、B58、B59、B60、B67、B68、B69、B70、B71、B72、B73、B74、B75、B76、B77、B78、B79、B80、B81、B82、B83、B84、B85、B86、B87、B94、B95、B96、B97、B98、B99、B100、B101、B102、B103、B104、B105、B106、B107、B108、B109、B110、B111、B112、B113、B114、B121、B122、B123、B124、B125、B126、B127、B128、B129、B130、B131、B132、B133、B134、B135、B136、B137、B138、B139、B140、B141、B148、B149、B150、B151、B152、B153、B154、B155、B156、B157、B158、B159、B160、B161、B162、B163、B164、B165、B166、B167、B168、B175、B176、B177、B178、B179、B180、B181、B182、B183、B184、B185、B186、B187、B188、B189、B190、B191、B192、B193、B194、B195、B202、B203、B204、B205、B206、B207、B208、B209、B210、B211、B212、B213、B214、B215及びB216の化合物が挙げられ、
更に好適には、
B19、B20、B21、B31、B32、B33、B49、B50、B51、B58、B59、B60、B76、B77、B78、B85、B86、B87、B103、B104、B105、B112、B113、B114、B130、B131、B132、B139、B140、B141、B157、B158、B159、B166、B167、B168、B184、B185、B186、B193、B194、B195、B211、B212及びB213の化合物が挙げられ、
特に好適には、
B20、B50、B59、B77、B86、B104、B113、B131、B140、B158、B167、B185、B194及びB212の化合物が挙げられ、
最も好適には、
B20、B50、B77、B104及びB158の化合物
が挙げられる。
【0083】
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体は、塩にすることができる化合物も含むので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩;アンモニウム塩のような無機塩、t−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩;
弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸、りんご酸、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、
グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【0084】
又、本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に包含される。
【0085】
更に、本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も本発明に包含される。
【0086】
【発明の実施の形態】
本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体の構成成分であるイミダゾピリジン誘導体(IPD:化合物(1))は、以下のA乃至C方法により製造することができる。
(A法)
【0087】
【化11】
【0088】
(B法)
【0089】
【化12】
【0090】
(C法)
【0091】
【化13】
【0092】
上記工程表において、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a及びR8aは、それぞれ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8と同一の基を示すが、該基が水酸基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシル基等の反応する上で保護が必要な官能基を有する場合には、該官能基が保護された基であり、X1は、前述と同意義を示し、Lは、水酸基又は脱離基を示す。
(A法)
(第1工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(2)と化合物(3)とを反応し、本発明の化合物(1a)を製造する工程である。
【0093】
使用される溶剤としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、アルコール類である。
【0094】
反応温度は、使用される原料化合物、溶媒により異なるが、通常、0℃から100℃であり、好適には、20℃乃至80℃である。
【0095】
反応時間は、使用される原料化合物、溶媒、反応温度により異なるが、通常、30分乃至36時間であり、好適には、1時間乃至18時間である。
【0096】
反応終了後、本反応の目的化合物(1)は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去するか、又は、副生物のハロゲン化水素酸をアミノ化レジンに吸着し、残渣 を減圧濃縮することで得られる。
【0097】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(第2工程)
本工程は、所望により行われるものであって、R1a乃至R8a上の保護基を脱保護して、本発明の化合物(1b)を製造する工程である。
【0098】
特に副反応を伴わない方法である限り、通常行われる方法でよく、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis third edition(1999年、Wiley−Interscience社発行)に記載の方法により行うことができる。
(B法)
(第3工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(2)と化合物(4)とを反応し、本発明の化合物(1c)を製造する工程である。
【0099】
なお、本工程は、化合物(4)の代わりに、化合物(3)を使用する以外は、上記第1工程と同様にして行われる。
(第4工程)
本工程は、所望により行われるものであって、R1a乃至R8a上の保護基を脱保護して、本発明の化合物(1d)を製造する工程である。
【0100】
なお、本工程は、上記第2工程と同様にして行われる。
(C法)
(第5工程)
本工程は、第1工程で製造される化合物(1a)と化合物(5)とを反応し、本発明の化合物(1c)を製造する工程である。
【0101】
本工程は、化合物(5)の種類により、方法が異なる。
<1>化合物(5)が、アルキルハライドの場合
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、第1工程で製造される化合物(1a)と化合物(5)とを反応し、本発明の化合物(1c)を製造する工程である。
【0102】
使用される溶剤としては、例えば、ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができ、好適には、有機塩基類である。
【0103】
使用される塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機塩基類を挙げることができ、好適には有機塩基類である。但し、溶剤として当該有機塩基類が用いられている場合には、追加して塩基を使用しなくとも良い。
【0104】
反応温度は、使用される原料化合物、溶媒により異なるが、通常、0℃から100℃であり、好適には、20℃乃至80℃である。
【0105】
反応時間は、使用される原料化合物、溶媒、反応温度により異なるが、通常、30分乃至24時間であり、好適には、1時間乃至8時間である。
【0106】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0107】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【0108】
得られた化合物(1c)は、上記第2工程の反応を行うことにより、化合物(1d)とすることができる。
<2>化合物(5)がカルボン酸、アシルハライド、酸無水物等の場合
これらの場合には、下記第6工程の方法に準じて行うことができる。
【0109】
本発明の化合物(1)を製造するための原料である化合物(2)は、公知であるか、以下のD乃至F法により製造することができる。
(D法)
【0110】
【化14】
【0111】
(E法)
【0112】
【化15】
【0113】
(F法)
【0114】
【化16】
【0115】
上記工程表において、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、X1及びHalは、前述と同意義を示し、R4aは上記R10と同意義を示し、R4bは上記R10−X3と同意義を示し、Lは、水酸基又は脱離基を示し、Mは、金属原子又は金属ハロゲン化物を示し、ここで、「金属原子」とは、反応系中で電離して、アニオンを発生させるような原子をいい、そのような原子としては、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、ルビシウム原子、セシウム原子のようなアルカリ金属原子を挙げることができ、「金属ハロゲン化物」とは、反応系中で電離して、アニオンを発生させるような基をいい、そのような基としては、例えば、ブロモマグネシウム、クロロマグネシウム、ヨウ化マグネシウム基のようなハロゲン化マグネシウム基を挙げることができ、好適には、リチウム原子又はブロモマグネシウム基である。
(D法)
(第6工程)
本工程は、化合物(6)と化合物(7)とを反応して、化合物(8)を製造する工程である。
【0116】
Lが水酸基の場合には、不活性溶剤中、塩基及び縮合剤の存在下、化合物(6)と化合物(7)とを反応して、化合物(8)を製造し、Lが脱離基の場合には、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(6)と化合物(7)とを反応して、化合物(8)を製造する。
<1>Lが水酸基の場合:
使用される溶剤としては、例えば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができる。
【0117】
使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(tert−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができる。
【0118】
使用される縮合剤としては、例えば(1)ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノ燐酸ジエチルのような燐酸エステル類と上記塩基の組合せ;(ii)1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等のカルボジイミド類;前記カルボジイミド類と下記塩基の組合せ;前記カルボジイミド類とN−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミドのようなN−ヒドロキシ類の組合せ;(iii)2,2’−ジピリジル ジサルファイド、2,2’−ジベンゾチアゾリル ジサルファイドのようなジサルファイド類とトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組合せ;(iv)N,N’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、ジ−2−ピリジル カーボネート、S、S’−ビス(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)ジチオカーボネートのようなカーボネート類;(v)N,N’−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッククロライド類;(vi)N,N’−ジスクシンイミジルオキザレート、N,N’−ジフタルイミドオキザレート、N,N’−ビス(5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミジル)オキザレート、1,1’−ビス(ベンゾトリアゾリル)オキザレート、1,1’−ビス(6−クロロベンゾトリアゾリル)オキザレート、1,1’−ビス(6−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル)オキザレートのようなオキザレート類;(vii)前記ホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチル、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンのようなアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド類の組合せ;前記ホスフィン類と上記塩基の組合せ;(viii)N−エチル−5−フェニルイソオキサゾリウム−3’−スルホナートのようなN−低級アルキル−5−アリールイソオキサゾリウム−3’−スルホナート類;(ix)ジ−2−ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類;(x)p−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類;(xi)2−クロル−1−メチルピリジニウム ヨーダイドのような2−ハロ−1−低級アルキルピリジニウム ハライド類;(xii)1,1’−オキザリルジイミダゾール、N,N’−カルボニルジイミダゾールのようなイミダゾール類;(xiii)3−エチル−2−クロロ−ベンゾチアゾリウム フルオロボレートのような3−低級アルキル−2−ハロゲン−ベンゾチアゾリウム フルオロボレート類;(xiv)3−メチル−ベンゾチアゾール−2−セロンのような3−低級アルキル−ベンゾチアゾール−2−セロン類;(xv)O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルオニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステルのようなホスフェート類;(xvi)クロロスルホニルイソシアネートのようなハロゲノスルホニルイソシアネート類;(xvii)トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリドのようなハロゲノシラン類;(xviii)メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルハライドと上記塩基の組合せ;(xix)N,N,N’,N’−テトラメチルクロロホルマミジウムクロリドのようなN,N,N’,N’−テトラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類を挙げることができるが、好適には、カルボジイミド類、及び、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド類の組合せである。
【0119】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−20℃乃至80℃で行なわれ、好適には、0℃乃至室温である。
【0120】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分間乃至3日間で、好適には、30分間乃至1日間である。
【0121】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0122】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
<2>Lが脱離基の場合:
使用される溶剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができ、好適にはエーテル類である。
【0123】
使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(tert−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができ、好適には、有機塩基類である。但し、溶媒として当該有機塩基類が用いられている場合には、追加して塩基を使用しなくとも良い。
【0124】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−20℃乃至100℃で行なわれ、好適には、0℃乃至50℃である。
【0125】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分間乃至3日間で、好適には、30分間乃至12時間である。
【0126】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0127】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(第7工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(8)と化合物(9)とを反応し、化合物(2)を製造する工程である。
【0128】
使用される溶剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類を挙げることができ、好適には、アルコール類である。
【0129】
反応温度は、原料化合物によって異なるが、0℃乃至150℃で行なわれ、好適には、20℃乃至100℃である。
【0130】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分間乃至3日間で、好適には、30分間乃至24時間である。
【0131】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0132】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(第8工程)
本工程は、不活性溶剤中、酸又は塩基の存在下、化合物(10)に、ハロゲン化試薬を反応し、化合物(2)を製造する工程である。
<1>酸の存在下に行う場合:
使用される溶剤としては、例えば、水;ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類をあげることができるが、好適には、水である。
【0133】
使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等を挙げることができ、好適には、無機酸である。
【0134】
使用されるハロゲン化試薬としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン分子;チオニルクロリド、チオニルブロミド、チオニルアイオダイドのようなチオニルハライド類;スルフリルクロリド、スルフリルブロミド、スルフリルアイオダイドのようなスルフリルハライド類;N−ブロモスクシニルイミド、N−クロロスクシニルイミド等のN−ハロゲン化イミド類を挙げることができ、好適には、ハロゲン分子である。
【0135】
反応温度は、使用される原料化合物、溶媒、酸触媒により異なるが、通常、0℃から100℃であり、好適には、50℃乃至80℃である。
【0136】
反応時間は、使用される原料化合物、溶媒、酸触媒、反応温度により異なるが、通常、5分乃至8時間であり、好適には、10分乃至3時間である。
【0137】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0138】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
<2>塩基の存在下に行う場合:
塩基の存在下に行う場合には、(a)エノール化工程及び(b)ハロゲン化工程で行う。
(a)エノール化工程
使用される溶剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げることができ、好適にはエーテル類である。
【0139】
使用される塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類を挙げることができ、好適には有機金属塩基類である。
【0140】
反応温度は、使用される原料化合物、溶媒、塩基触媒により異なるが、通常、−100℃から0℃であり、好適には、−80℃乃至−20℃である。
【0141】
反応時間は、使用される原料化合物、溶媒、塩基触媒、反応温度により異なるが、通常、1分乃至3時間であり、好適には、10分乃至1時間である。
【0142】
反応終了後、エノール体は、溶液のままハロゲン化に用いられるか、所望に応じて、トリメチルシリルクロライドのようなシリル化試薬でシリル化され、飽和アンモニウムクロライドのような塩基で中和後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
(b)ハロゲン化
使用される溶剤としては、エノール体を溶液のまま用いる場合には、エノール化の際に用いた溶媒をそのまま用い、シリル化した場合には、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げることができ、好適にはエーテル類である。
【0143】
ハロゲン化試薬としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン分子;チオニルクロリド、チオニルブロミド、チオニルアイオダイドのようなチオニルハライド類;スルフリルクロリド、スルフリルブロミド、スルフリルアイオダイドのようなスルフリルハライド類;N−ブロモスクシニルイミド、N−クロロスクシニルイミド等のN−ハロゲン化イミド類を挙げることができ、好適には、ハロゲン分子である。
【0144】
反応温度は、使用される原料化合物、溶媒、塩基触媒により異なるが、通常、−20℃から50℃であり、好適には、−10℃乃至20℃である。
【0145】
反応時間は、使用される原料化合物、溶媒、塩基触媒、反応温度により異なるが、通常、30分乃至36時間であり、好適には、1時間乃至18時間である。
【0146】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0147】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(E法)
(第9工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(6)と化合物(11)とを反応して、化合物(10a)を製造する工程である。
【0148】
なお、化合物(10a)は、化合物(10)のR4aが水素原子である化合物である。
【0149】
使用される溶剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類を挙げることができ、好適にはアルコール類である。
【0150】
反応温度は、原料化合物、塩基によって異なるが、0℃乃至150℃で行なわれ、好適には、50℃乃至100℃である。
【0151】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、1時間乃至3日間で、好適には、5時間乃至24時間である。
【0152】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0153】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【0154】
本工程で得られる化合物(10a)を用いて、前述の第8工程の方法を行うことにより、化合物(2)を製造することができる。
【0155】
化合物(10a)におけるイミダゾール環上の水素原子は、ハロゲン化又はニトロ化することができ、また、得られたニトロ化合物を還元してアミノ化合物を製造することができ、さらに、アミノ化合物をアルキル化、アシル化等して化合物(10)を製造することもできる。
(F法)
(第10工程)
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(6)と化合物(12)とを反応して、化合物(13)を製造する工程である。
【0156】
なお、本工程は、第9工程に準じて行うことができる。
【0157】
また、R4bがアルコキシ基の場合は、本工程によりR4bが水酸基に変換される場合もある。
(第11工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(13)に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンを反応して、化合物(14)を製造する工程である。
【0158】
本工程は、(a)加水分解及び(b)アミド化の工程からなる。
(a)加水分解
使用される溶剤としては、例えば、水;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、アルコール類である。使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類を挙げることができ、好適にはアルカリ金属酸化物類である。
【0159】
反応温度は、使用される原料化合物、溶媒により異なるが、通常、0℃から100℃であり、好適には、20℃乃至80℃である。
【0160】
反応時間は、使用される原料化合物、溶媒、反応温度により異なるが、通常、30分乃至24時間であり、好適には、1時間乃至8時間である。
【0161】
反応終了後、加水分解された目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、残渣 を再結晶することにより塩基との塩として得られか、又は、反応液を中和後濃縮し、残渣を再結晶することで、目的化合物、若しくは、酸との塩として得られる。但し、酸との塩として得られるのは目的化合物が塩基性基を有する場合に限られる。
【0162】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(b)アミド化
使用される溶剤としては、例えば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができる。
【0163】
使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(tert−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができる
使用される縮合剤としては、例えば(1)ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノ燐酸ジエチルのような燐酸エステル類と上記塩基の組合せ;(ii)1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等のカルボジイミド類;前記カルボジイミド類と下記塩基の組合せ;前記カルボジイミド類とN−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミドのようなN−ヒドロキシ類の組合せ;(iii)2,2’−ジピリジル ジサルファイド、2,2’−ジベンゾチアゾリル ジサルファイドのようなジサルファイド類とトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組合せ;(iv)N,N’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、ジ−2−ピリジル カーボネート、S、S’−ビス(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)ジチオカーボネートのようなカーボネート類;(v)N,N’−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッククロライド類;(vi)N,N’−ジスクシンイミジルオキザレート、N,N’−ジフタルイミドオキザレート、N,N’−ビス(5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミジル)オキザレート、1,1’−ビス(ベンゾトリアゾリル)オキザレート、1,1’−ビス(6−クロロベンゾトリアゾリル)オキザレート、1,1’−ビス(6−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル)オキザレートのようなオキザレート類;(vii)前記ホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチル、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンのようなアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド類の組合せ;前記ホスフィン類と上記塩基の組合せ;(viii)N−エチル−5−フェニルイソオキサゾリウム−3’−スルホナートのようなN−低級アルキル−5−アリールイソオキサゾリウム−3’−スルホナート類;(ix)ジ−2−ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類;(x)p−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類;(xi)2−クロル−1−メチルピリジニウム ヨーダイドのような2−ハロ−1−低級アルキルピリジニウム ハライド類;(xii)1,1’−オキザリルジイミダゾール、N,N’−カルボニルジイミダゾールのようなイミダゾール類;(xiii)3−エチル−2−クロロ−ベンゾチアゾリウム フルオロボレートのような3−低級アルキル−2−ハロゲン−ベンゾチアゾリウム フルオロボレート類;(xiv)3−メチル−ベンゾチアゾール−2−セロンのような3−低級アルキル−ベンゾチアゾール−2−セロン類;(xv)O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルオニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステルのようなホスフェート類;(xvi)クロロスルホニルイソシアネートのようなハロゲノスルホニルイソシアネート類;(xvii)トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリドのようなハロゲノシラン類;(xviii)メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルハライドと上記塩基の組合せ;(xix)N,N,N’,N’−テトラメチルクロロホルマミジウムクロリドのようなN,N,N’,N’−テトラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類を挙げることができるが、好適には、カルボジイミド類、及び、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド類の組合せである。
【0164】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−20℃乃至80℃で行なわれ、好適には、0℃乃至室温である。
【0165】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分間乃至3日間で、好適には、30分間乃至1日間である。
【0166】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0167】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(第12工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(14)に、化合物(15)を反応し、化合物(10b)を製造する工程である。
【0168】
なお、化合物(10b)は、化合物(10)のR4aがR4bである化合物である。
【0169】
使用される溶剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げることができ、好適にはエーテル類である。
【0170】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−100℃乃至20℃で行なわれ、好適には、−80℃乃至0℃である。
【0171】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分間乃至3日間で、好適には、30分間乃至8時間である。
【0172】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0173】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
本工程で得られる化合物(10b)を用いて、前述の第8工程の方法を行うことにより、化合物(2)を製造することができる。
【0174】
本発明の化合物(1)を製造するための原料である化合物(3)及び化合物(4)は、公知であるか、以下のG乃至J法により製造することができる。
(G法)
【0175】
【化17】
【0176】
(H法)
【0177】
【化18】
【0178】
(I法)
【0179】
【化19】
【0180】
(J法)
【0181】
【化20】
【0182】
<G法>
(第13工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(16)に、化合物(17)を反応し、化合物(18)を製造する工程である。
【0183】
使用される溶剤としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適にはケトン類である。
【0184】
反応温度は、原料化合物によって異なるが、0℃乃至100℃で行なわれ、好適には、20℃乃至80℃である。
【0185】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、1時間乃至5日間で、好適には、8時間乃至3日間である。
【0186】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0187】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(第14工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(18)を加水分解して、化合物(3)を製造する工程である。
【0188】
使用される溶剤としては、例えば、水;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、アルコール類である。使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類を挙げることができ、好適にはアルカリ金属酸化物類である。
【0189】
反応温度は、使用される原料化合物、溶媒により異なるが、通常、0℃から100℃であり、好適には、20℃乃至80℃である。
【0190】
反応時間は、使用される原料化合物、溶媒、反応温度により異なるが、通常、30分乃至24時間であり、好適には、1時間乃至8時間である。
【0191】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【0192】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(H法)
(第15工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(16)に、化合物(19)を反応し、化合物(20)を製造する工程である。
【0193】
なお、本工程は、第13工程と同様に行われる。
(第16工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(20)を加水分解して、化合物(4)を製造する工程である。
【0194】
なお、本工程は、第14工程と同様に行われる。
(I法)
(第17工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(21)に、化合物(17)を反応し、化合物(3)を製造する工程である。
【0195】
使用される溶剤としては、例えば、水;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、アルコール類又は水である。
【0196】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、50℃乃至150℃で行なわれ、好適には、80℃乃至100℃である。
【0197】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、5時間乃至3日間で、好適には、10時間乃至20時間である。
【0198】
反応終了後、本反応の目的化合物(4)は、例えば、反応混合物を濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕し、例えば、エーテルやヘキサンのような有機溶剤で洗浄して得ることができる。
(J法)
(第18工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(21)に、化合物(19)を反応し、化合物(3)を製造する工程である。
【0199】
なお、本工程は、第17工程と同様に行われる。
【0200】
本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体は、以下の様にして製造できる。
【0201】
上記のPOLYMERに上記のLINKERおよび/またはIPDを結合するため、当業者周知の種々の有機化学的方法を利用できる。
【0202】
POLYMER−LINKER−IPDは、下記の(k)乃至(n)の要素を組み合わせることにより、種々の方法で製造することができる。
(k)高分子の製造
上記、(a)乃至(g)群の高分子は、日本油脂株式会社、シグマ化学株式会社などから購入することができる。また、これらの高分子は、当業者周知の方法(例えば、G.Allenら(編)、「Comprehensive polymer science」、Pergamon Press(1989)に記載)に従い、製造することができる。
(l)POLYMERへの反応性官能基の導入
POLYMERへのLINKERの結合を達成するため、いかなる有機化学的手法も利用することができる。好適には、水溶性高分子の側鎖又は末端に、反応性官能基としてカルボキシル基又は水酸基の反応性官能基が存在することが望ましい。これらの官能基を持たない構成単位を主成分とする高分子には、当業者周知の方法(例えば、G.Allenら(編)、「Comprehensive polymer science」、Pergamon Press(1989)に記載)により、これらの官能基を導入することができる。例えば、これらの官能基を持たないビニル系高分子の構成単位を主成分とする場合には、マレイン酸、アクリル酸、又はメタクリル酸のような、カルボキシル基を有する構成単位を、共重合により含有させることができる。あるいは、アクリルアミド又はその誘導体のように側鎖の加水分解によりカルボキシル基を生成する構成単位を主成分とするビニル系高分子では、該高分子の側鎖を部分加水分解してカルボキシル基を導入することが可能である。あるいは、酢酸ビニルを共重合により含有させ、該エステル結合の加水分解により、高分子に水酸基を導入することができる。
【0203】
または、カルボキシル基や水酸基を含む連鎖移動剤を重合系に共存させることにより、合成された高分子の末端に該官能基を導入させることができる。
(m)POLYMERとLINKERとの結合
当業者周知の有機化学的手法(例えば、M.Bodanszky、「Principles of peptide syntheis」、Springer−Verlag(1984)/M.Bodanszkyら、「Practice of peptide syntheis」、Springer−Verlag(1984)/J.M.Harris編「Polyethylene glycol chemistry。Biotechnical and biomedical applications」、Plenum Press(1992))を利用することにより、LINKERのアミノ末端を上記のPOLYMERに結合させることができる。例えば、末端又は側鎖にカルボキシル基を有する高分子に対しては、酸クロリド法、酸無水物法、カルボジイミド法、活性エステル法等の当業者周知の方法によりカルボキシル基を活性化し、LINKERのアミノ基と反応させ、POLYMERとLINKERを結合させることができる。あるいは、あらかじめカルボキシル基が活性化されたPOLYMERを使用して、LINKERのアミノ末端を結合することができる。アミノ酸及びペプチドから選ばれるLINKERは、シグマ化学株式会社などから購入することができる。また、ペプチドは、当業者周知の方法(例えば、M.Bodanszky、「Principles of peptide syntheis」、Springer−Verlag(1984)/M.Bodanszkyら、「Practice of peptide syntheis」、Springer−Verlag(1984))に従い、製造することができる。
【0204】
末端又は側鎖に水酸基を有するPOLYMERに対しては、無水マレイン酸を使用するなどの有機化学的手法により水酸基をカルボキシル化し、同様にしてリンカーのアミノ末端を結合することができる。あるいは、塩化シアヌル法、塩化トレシル法、p−ニトロフェニルカーボネート法などにより水酸基を活性化し、リンカーのアミノ末端を結合することができる。
(n)LINKERとIPDの結合
LINKERのカルボキシル末端を酸クロリド法、酸無水物法、カルボジイミド法、活性エステル法などの当業者周知の方法で活性化し、IPDのアミノ基と結合させる。
【0205】
上記の(k)乃至(n)の要素を組み合わせたPOLYMER−LINKER−IPDの製造法として、例えば、(o)乃至(r)に記載されるような方法をとることができる。
(o)上記(m)の方法によりPOLYMERのカルボキシル基または水酸基とLINKERのアミノ末端を結合させ、さらに上記(n)の方法によりIPDをLINKERの末端に結合させる。
(p)LINKERのアミノ末端に、他の高分子構成単位と共重合しうる官能基、例えばビニル基を導入することによって重合性LINKERを合成する。上記(k)の方法により、この重合性LINKERを他のPOLYMER構成単位と共重合することにより、LINKERを含むPOLYMERが合成される。さらに上記(n)の方法によりIPDをLINKERのカルボキシル末端に結合させる。
(q)LINKERのカルボキシル末端にIPDを上記(n)の方法により結合させる。さらに上記(m)の方法により、LINKERのアミノ末端をPOLYMERのカルボキシル基または水酸基に結合させる。
(r)LINKERのアミノ末端に他の高分子構成単位と共重合しうる官能基を結合させ、カルボキシル末端にIPDを結合させる。この、あらかじめLINKERとIPDとを結合させることにより、重合性LINKER−IPD誘導体を合成する。上記(k)の方法により、この重合性LINKER−IPDを他のPOLYMER構成単位と共重合する。
【0206】
POLYMER−LINKER−IPDは、他の方法によっても製造することができる。例えば、LINKERが2つの原子団から構成されるとき、すなわち、LINKER=LINKER1+LINKER2のように、LINKERがLINKER1およびLINKER2から構成されるとき、上記(m)と同様にしてPOLYMERとLINKER1との結合体(POLYMER−LINKER1)を製造し、上記(n)と同様にしてLINKER2とIPDとの結合体(LINKER2−IPD)を製造し、POLYMER−LINKER1とLINKER2−IPD とを結合させることにより、POLYMER−LINKER−IPDすなわちPOLYMER−LINKER1−LINKER2−IPDを製造することができる。
【0207】
上記のLINKERを介さずにPOLYMERとIPDが結合したPOLYMER−IPDについても同様に製造することが可能である。すなわち、次の(s)乃至(u)のいずれかの方法で、POLYMER−IPDを製造することができる。
(s)カルボキシル基又は水酸機を有するPOLYMERを製造し、これらの官能基を活性化し、IPDのアミノ基と結合させる。
(t)カルボキシル基又は水酸基が活性化されたPOLYMERを製造し、これらの官能基にIPDのアミノ基を結合させる。
(u)IPDのアミノ基に他のPOLYMER構成単位と共重合しうる官能基を結合させ、重合性IPD誘導体を合成する。この重合性IPD誘導体を他のPOLYMER構成単位と共重合する。
【0208】
本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体の投与形態としては、例えば、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、坐剤等を挙げることができる。これらの製剤は、溶剤(例えば水、オリブ油、大豆油を挙げることが出来る。)、溶解補助剤(例えば、アルコール、有機酸、界面活性剤を挙げることが出来る。)、等張化剤(例えば、生理食塩水、リンゲル液、5%ブドウ糖液を挙げることが出来る。)、安定剤(例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸を挙げることが出来る。)、無痛化剤(例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノールを挙げることが出来る。)、賦形剤(例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体;結晶セルロースのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プルランのような有機系賦形剤:及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐酸水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DLロイシン;脂肪酸ナトリウム塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。)、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【0209】
その使用量は症状、年齢、投与方法によって異なるが、例えば、注射剤として瞬時または定速静注する場合には、1回あたり、下限として0.01mg/kg体重(好ましくは、0.1mg/kg体重)、上限として、100g/kg体重(好ましくは、10g/kg体重)を1日当り1乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
IPD相当量として、
【0210】
【実施例】
以下に実施例等を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(実施例A)
以下に、本発明の高分子イミダゾピリジン誘導体の構成成分である、イミダゾピリジン誘導体の製造の実施例を示す。
(実施例Aにおける液体クロマトグラフィーおよび質量分析の測定条件)
液体クロマトグラフ−質量分析の測定装置はヒーウレットパッカード社製 HP−1100 LC/MSDを使用した。順層系(N)の測定条件を記す。カラムは和光純薬社製のワコーシル 5CN 4.0mm×150mmを使用した。分析条件はカラム温度25℃、移動層としてヘキサンとイソプロパノール(含0.5%酢酸)を使用した。流速は1.5ml/minでイソプロパノール(含5%酢酸)は5%から90%まで10分間の直線グラジェントとした。質量分析装置では大気圧化学イオン化法(以下APCI)を使用した。逆層系(R)の測定条件を記す。カラムはインタクト社製のCD−C18を使用した。分析条件はカラム温度40℃、移動層としてアセトニトリルと水(含0.01%トリフルオロ酢酸)を使用した。流速は1.5ml/minでアセトニトリルは8%から99%まで10分間の直線グラジェントとした。質量分析装置では大気圧化学イオン化法(以下APCI)を使用した。なお本文中で順層系は(N)逆層系は(R)と記載した。その他のマススペクトルとしてFABマススペクトルとEIマススペクトルはJEOL JMS‐D 300 測定装置にて測定した。
(核磁気共鳴スペクトル(以下、1H−NMR)の測定装置)
1H−NMRデータはJEOLJNM‐GX 270 FT−NMRもしくはVarian Mercury 400 測定装置にて測定した。テトラメチルシランを基準物質としてケミカルシフト値をδppmにて記載した。分裂パターンは一重線はs、二重線はd、三重線はt、四重線はq、そして七重線はsepで記載した。
(実施例1)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例56)900mg(3.56ミリモル)及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)822mg(3.56ミリモル)をエタノール50mlに溶解し、16時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物1.29g(97%)を得た。
【0211】
m.p. 278−282℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.86 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.85 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.31−7.26 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02−6.97 (m, 1H), 2.54(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 375 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.5 min.
(実施例2)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
p−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0212】
m.p. 229−231℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.30 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.57−7.52 (m, 3H), 7.32−7.28 (m, 1H), 7.14 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.07 (s, 1H), 7.00−6.97 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 321 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.2 min.
(実施例3)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0213】
m.p. 214−217℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.95 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.58−7.52 (m, 3H), 7.30−7.24 (m, 1H), 7.02−6.84 (m, 5H), 3.73 (s, 3H), 2.53 (s, 3H);
MS (EI, m/z): 336 (M)+ .
(実施例4)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−フェニル−アミン
フェニルチオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0214】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.41 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J=6.7Hz), 7.65 (d, 2H, J=7.4Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.34 (t, 2H, J=7.6Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.3Hz), 7.10 (s, 1H), 6.98 (t, 2H, J=7.3Hz), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 307 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例5)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−o−トリル−アミン
m−トリル−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0215】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.49 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J=7.4Hz), 7.92−7.88 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.28−7.20 (m, 3H), 7.05−7.01 (m, 2H), 6.95−6.91 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 321 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例6)
エチル−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
エチルチオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0216】
MS (APCI, m/z): 259 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.0 min.
(実施例7)
(2−クロロ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(2−クロロ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0217】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.92 (dd, 1H, J=1.4Hz, 6.0Hz), 8.21 (dd, 1H, J=1.4Hz, 8.1Hz), 7.67 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H, J=1.3Hz, 8.3Hz), 7.44 (dd, 1H, J=1.3Hz, 8.0Hz), 7.34−7.27 (m, 1H), 7.22−7.18 (m, 1H), 7.01 (dt, 1H, J=1.4Hz, 8.0Hz), 6.83−6.80 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.65 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 341 (M+H)+, 343 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例8)
メチル−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
メチルチオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0218】
MS (APCI, m/z): 245 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.7 min.
(実施例9)
(2−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(2−メトキシ−フェニル)−チオウレアを使用し実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0219】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.71 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J=6.5Hz), 8.28−8.25 (m, 1H), 7.54 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.27 (t, 1H, J=8.6Hz), 7.07−6.92 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 2.53 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 337 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.8 min.
(実施例10)
(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(3,4−ジメトキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0220】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.22 (s, 1H), 9.01 (d, 1H, J=6.9Hz), 7.55−7.51 (m, 2H), 7.29−7.26 (m, 1H), 7.02−6.89 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.53 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 367 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.7 min.
(実施例11)
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0221】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.40 (s, 1H), 8.98 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.26 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.09 (s, 1H), 6.95−6.89 (m, 3H), 6.14(t, 1H, J=2.2Hz), 3.71 (s, 6H), 2.53 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 367 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.4 min.
(実施例12)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−プロピル−フェニル)−アミン
(4−プロピル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0222】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.30 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.54 (d, 3H, J=8.4Hz), 7.26 (dt, 1H, J=1.4Hz, 6.8Hz), 2.53 (s, 3H), 2.53−2.48(m, 2H), 1.64−1.50 (m. 2H), 0.89 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 349 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.4 min.
(実施例13)
N−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−アセトアミド
N−(4−チオウレイド−フェニル)−アセトアミドを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0223】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.31 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.93 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.56−7.50 (m, 5H), 7.27 (t, 1H, J=6.2Hz), 7.05 (s, 1H), 6.95 (t, 1H, J=6.2Hz), 2.53 (s, 3H), 2.02 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 364 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.5 min.
(実施例14)
(4−イソプロピル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(4−イソプロピル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0224】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.31 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.30−7.19 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.97(dt, 1H, J=1.1Hz, 6.8Hz), 2.89−2.82 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.19 (d, 6H,J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 349 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.5 min.
(実施例15)
(4−エチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(4−エチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0225】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.31 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.54 (d, 3H, J=8.6Hz), 7.27 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.05 (s, 1H), 6.97 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.60−2.50 (m, 5H), 1.17 (t, 3H, J=7.8Hz);
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(実施例16)
(4−イソプロポキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(4−イソプロポキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0226】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.17 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.55−7.51 (m, 3H), 7.26 (t, 1H, J=8.4Hz), 7.00−6.90 (m, 4H), 4.55−4.51 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.25 (dd, 6H, J=1.1Hz, 5.9Hz);
MS (APCI, m/z): 365 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.7 min.
(実施例17)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0227】
m.p. 205−208(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.86 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.32−7.26 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03−6.98 (m, 1H), 4.27(q, 2H, J=7.0Hz), 2.54 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 379 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例18)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0228】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.82 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.44 (s, 1H), 7.67−7.54 (m, 3H), 7.32−7.26 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.91 (t, 1H, J=8.1Hz), 2.55 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 375 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(実施例19)
(2,5−ジメトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(2,5−ジメトキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0229】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.80 (s, 1H), 8.98 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.11 (d, 1H,J=3.2Hz), 7.53 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.26 (t, 1H, J=8.4Hz), 7.08 (s, 1H), 6.94 (t, 2H, J=8.4Hz), 6.54−6.50(m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.53(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 367 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例20)
(3,5−ジメチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(3,5−ジメチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0230】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 9.08 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.31−7.25 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.99−6.94 (m, 1H), 6.64 (s,1H), 2.55 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.9 min.
(実施例21)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−フェノキシ−フェニル)−アミン
(4−フェノキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0231】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.93 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.20−7.14 (m, 2H), 6.92 (d 2H, J=8.9Hz), 6.79 (t, 1H, J=6.8Hz), 6.60 (s, 1H), 4.05 (q, 2H, J=7.0Hz) 2.62 (s, 3H), 1.43 (t, 3H,J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 399 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例22)
(4−エトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(4−エトキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0232】
MS (APCI, m/z): 351 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.1 min.
(実施例23)
3−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェノール
(3−ヒドロキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0233】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.81 (dd, 1H, J=1.4Hz, 5.6Hz), 7.49 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.20−7.13 (m, 2H), 6.98−6.90 (m, 2H), 6.81−6.76 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.55−6.51 (m, 1H), 3.37−3.36 (m, 1H), 2.55 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 323 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.2 min.
(実施例24)
(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0234】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.05 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=8.9Hz),7.23−7.16 (m, 1H), 6.84−6.78 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 351 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.5 min.
(実施例25)
(2,4−ジメチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(2,4−ジメチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0235】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.95 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.58−7.51 (m, 2H), 7.22−7.16(m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=7.3Hz), 6.91 (s, 1H), 6.81 (t, 1H, J=5.9Hz), 6.61 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.2 min.
(実施例26)
(4−シクロヘキシル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(4−シクロヘキシル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0236】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.94 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.35−7.15 (m, 6H), 6.80 (t,1H, J=6.8Hz), 6.64 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.59−2.45 (m, 1H), 1.91−1.71 (m, 6H), 1.47−1.22 (m, 4H);
MS (APCI, m/z): 389 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(実施例27)
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0237】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.01 (dd 1H, J=1.4Hz, 5.9Hz), 8.22(s, 2H), 7.56 (d,1H, J=8.9Hz), 7.48 (s,1H), 7.30−7.22 (m, 1H), 6.86 (dt, 1H, J=1.1Hz, 6.8Hz), 6.77 (s, 1H), 3.41(brs, 1H), 2.64 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 443 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.0 min.
(実施例28)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−アミン
(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0238】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.84 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.98−7.90(m 1H), 7.58 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.24−7.18 (m,2H), 7.05−6.95 (m, 1H), 6.84−6.79 (m, 1H), 6.76(s, 1H), 2.63 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 361 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(実施例29)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェノール
(4−ヒドロキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0239】
1H−NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 8.81 (d 1H, J=6.5Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.34−7.24 (m, 4H), 7.11−7.04 (m, 1H), 6.87−6.84 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 3.26(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 323 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.2 min.
(実施例30)
(2−フルオロ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(2−フルオロ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0240】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.93 (dd 1H, J=0.8Hz, 6.8Hz), 8.14 (dt 1H, J=1.4Hz,8.4Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.43 (brs, 1H), 7.24−7.12 (m, 4H), 7.06−6.98 (m, 1H), 6.81 (dt, 1H, J=1.4Hz, 8.4Hz), 6.74 (s, 1H), 2.64 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 325 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.7 min.
(実施例31)
(2,6−ジエチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(2,6−ジエチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0241】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.99 (d 1H, J=7.0Hz), 7.57 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.34−7.16 (m, 4H), 6.82 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.64 (brs, 1H), 6.51 (s, 1H), 2.73 (q, 4H, J=7.6Hz), 2.62 (s, 3H), 1.24(t, 6H,J=7.6Hz);
MS (APCI, m/z): 363 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.7 min.
(実施例32)
(2,6−ジメチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(2,6−ジメチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0242】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.97 (d 1H, J=7.0Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.24−7.14 (m, 4H), 6.80 (dt,1H, J=1.1Hz, 6.5Hz), 6.71 (brs, 1H), 6.52 (s, 1H),2.61 (s, 3H), 2.36 (s, 6H);
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.0 min.
(実施例33)
(4−tert−ブチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(4−tert−ブチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0243】
1H−NMR (CDCl3)δ:8.94 (d 1H, J=7.0Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.42−7.32 (m, 5H), 7.18 (dt,1H, J=1.1Hz, 6.8Hz), 6.80 (dt, 1H, J=1.4Hz, 7.0Hz),6.55 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.34 (s, 9H);
MS (APCI, m/z) 363 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(実施例34)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸メチル エステル
4−チオウレイド−安息香酸メチルを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0244】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.94 (d 1H, J=7.0Hz), 8.05 (d 2H, J=8.6Hz), 7.98 (brs, 1H), 7.65 (d, 5H, J=8.9Hz), 7.55 (d 2H, J=8.6Hz), 7.29−7.26 (m, 1H),6.87 (t, 1H, J=6.5Hz), 6.79 (s, 1H), 3.91(s, 3H), 2.65 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 365 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 2.5 min.
(実施例35)
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0245】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.65 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.17 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.42−7.39 (m, 2H), 7.30 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.17 (s, 1H), 6.97 (t, 1H, J=7.0Hz), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 359 (M+H)+, 361 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例36)
(3,4−ジメチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(3,4−ジメチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0246】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.24 (s, 1H), 9.03 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.54 (s, 1H), 7.31−7.25 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.04(s, 1H), 6.97 (t, 1H, J=7.6Hz), 2.54 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.6 min.
(実施例37)
(4−クロロ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(4−クロロ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0247】
m.p. 192−195℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.57 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.31−7.25 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.00−6.96 (m, 1H), 2.53(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 341 (M+H)+, 343 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例38)
(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−チオウレア(参考例45)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0248】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.56 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.66 (d, 1H, J=13.8Hz), 7.55 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.32−7.21 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.96 (t, 1H, J=6.5Hz), 2.53 (s, 3H), 2.17 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 339 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例39)
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0249】
m.p.143℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.90 (s, 1H), 8.89 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.97 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.33−7.28 (m, 1H), 7.24(s, 1H), 7.02−6.98 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 349 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.3 min.
(実施例40)
(4−フルオロ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(4−フルオロ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0250】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.44 (s, 1H), 8.89 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.69−7.64 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.28 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.19 (t, 2H, J=8.4Hz), 7.09 (s, 1H), 6.97 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.53 (s, 3H); MS (APCI, m/z):325 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.7 min.
(実施例41)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン
(4−メチル−ピリジン−2−イル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0251】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.42 (s, 1H), 9.13 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.21 (d, 1H, J=4.9Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.27 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.17 (s, 1H), 6.96 (t, 1H, J=6.8Hz), 6.92 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J=5.4Hz), 2.54 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 322 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.9 min.
(実施例42)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン
(5−メチル−ピリジン−2−イル)−チオウレア(参考例44)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0252】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.39 (s, 1H), 9.13 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.18 (s, 1H), 7.60−7.52 (m, 2H), 7.27 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.15 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.94 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.54 (s, 3H), 2.25 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 322 (M+H)+,
HPLC (N); Rt = 5.8 min.
(実施例43)
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0253】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.69 (s, 1H), 9.11 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.39 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.85 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.95(t, 1H, J=6.8Hz), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 342 (M+H)+, 344 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.2 min.
(実施例44)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0254】
m.p.185−187℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.34 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.46 (d, 1H, J=3.0Hz), 7.99 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.30−7.24 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98−6.93 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.82 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 338 (M+H)+;
HPLC (N); Rt = 5.3 min.
(実施例45)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−2−イル−アミン
(ピリジン−2−イル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0255】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.51 (s, 1H), 9.14 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.35 (d, 1H, J=4.3Hz), 7.74 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.53 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.28 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J=8.1Hz), 6.99−6.93 (m, 2H), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 308 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.9 min.
(実施例46)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−3−イル−アミン
(ピリジン−3−イル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0256】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.65 (s, 1H), 8.86 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.81 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.18 (d, 1H, J=4.6Hz), 8.15 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.36 (dd, 1H, J=4.9Hz, 8.4Hz), 7.29 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.18 (s, 1H), 6.97 (t, 1H, J=7.0Hz), 2.53 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 308 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.3 min.
(実施例47)
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例46)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0257】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.81 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.70 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.17 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.49 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.29 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.22 (s, 1H), 6.98 (t, 1H, J=7.0Hz), 2.52 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 342 (M+H)+, 344 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.1 min.
(実施例48)
1−[4−[4−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例7の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0258】
1H−NMR (CDCl3)δ: 7.96−7.93 (m, 1H), 7.95 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.21 (brs, 1H), 6.80 (s 1H), 6.35 (brs, 1H), 2.57 (s, 3H),2.37 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 377 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 9.3 min.
(実施例49)
p−トリル−[4−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例7の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0259】
1H−NMR (CDCl3)δ: 7.20−7.09 (m, 6H), 6.62(s 1H), 6.30 (brs, 1H), 2.37(s, 3H), 2.35 (s, 3H),2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 349 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 9.1 min.
(実施例50)
(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[4−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例7の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0260】
1H−NMR (CDCl3+ DMSO−d6)δ: 7.72 (brs, 1H), 7.50 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.19 (s, 1H), 6.71 (s 1H), 6.34 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 403 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 10.0 min.
(実施例51)
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例1の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0261】
1H−NMR (CDCl3+ DMSO−d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.99(d, 1H, J=6.8Hz), 6.89 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.75 (t, 1H, J=6.8Hz), 6.59 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 351 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.1 min.
(実施例52)
1−[4−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例1の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0262】
1H−NMR (CDCl3+ DMSO−d6)δ: 10.01 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.94(d, 2H, J=8.9Hz), 7.74(d, 2H, J=8.9Hz), 7.37−7.34 (m, 1H), 7.04−7.02 (m, 1H), 6.77−6.73 (m, 1H) 2.66 (s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.57 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 363 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.9 min.
(実施例53)
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例1の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0263】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.28 (s, 1H), 8.79 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.09 (d, 1H, J=5.7Hz), 7.03 (s, 1H), 6.86 (t, 1H, J=7.3Hz), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.4 min.
(実施例54)
4−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例1の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0264】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.85 (s, 1H), 8.74 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.21 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J=6.8Hz), 6.91 (t, 1H, J=6.8Hz), 4.27 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 393 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例55)
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例1の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0265】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.30 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.46 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.98 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.6Hz), 7.08 (d, 1H, J=5.7Hz), 7.05 (s, 1H), 6.86 (t, 1H, J=7.3Hz), 6.86 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.52 (s, 3H),2.09 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 352 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.3 min.
(実施例56)
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例1の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0266】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.84 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.21 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J=7.3Hz), 6.90 (t, 1H, J=7.3Hz), 2.54 (s, 3H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 389 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例57)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例5の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0267】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.17 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.57 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.13 (d, 1H, J=10.5Hz), 6.98 (s, 1H), 6.94 (d,2H, J=8.6Hz), 3.73 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 351 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 7.3 min.
(実施例58)
1−[4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例5の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0268】
m.p. 164−169℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.96 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.78 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=9.2Hz), 2.52 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 363 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.5 min.
(実施例59)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例5の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0269】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.29 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.15 (d, 3H, J=8.1Hz), 7.03 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.1 min.
(実施例60)
4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例5の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0270】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.86 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.78 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.21 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.28 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.52 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 393 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.7 min.
(実施例61)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例5の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0271】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.30 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.02 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.13 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.04 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.83 (s, 3H), 2.50 (s, 3H),2.30 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 352 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 6.2 min.
(実施例62)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例5の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0272】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.48 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.21 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=9.7Hz), 2.52 (s, 3H), 2.32 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 389 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 5.3 min.
(実施例63)
[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例6の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0273】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.16 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.31 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.93 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.82 (d, 1H, J=6.8Hz), 3.24 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2,37 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 351 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 9.1 min.
(実施例64)
1−[4−[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例6の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0274】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.86 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.97 (d, 2H, J=6.2Hz), 7.76 (d, 2H, J=6.2Hz), 7.34 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=2.4Hz), 6.87 (d, 1H, J=7.0Hz), 2.56 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.34 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 363 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 7.2 min.
(実施例65)
[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例6の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0275】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.99 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=7.0Hz), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.6 min.
(実施例66)
4−[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例6の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0276】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.84 (s, 1H), 8.79 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.33 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J=7.3Hz), 4.28 (q, 2H, J=7.3Hz), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 393 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.5 min.
(実施例67)
[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例6の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0277】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.29 (s, 1H), 8.76 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.46 (d, 1H, J=3.0Hz), 7.98 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.31 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.80 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 352 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.1 min.
(実施例68)
[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例6の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0278】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.82 (s, 1H), 8.77 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.32 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=6.8Hz), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 389 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.6 min.
(実施例69)
(4−メトキシ−フェニル)−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例9の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0279】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.99 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.54−7.53 (m, 1H), 7.49 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.25 (t, 1H, J=8.1Hz), 6.91−6.84 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.68 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 351 (M+H)+;
HPLC (N); Rt = 6.5 min.
(実施例70)
1−[4−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例9の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0280】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.69 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.89 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.28 (t, 1H, J=8.4Hz), 6.93−6.91 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 363 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 7.2 min.
(実施例71)
[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例9の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0281】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.10 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.46 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.27 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.90 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.7 min.
(実施例72)
4−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例9の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0282】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.67 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.86 (d, 2H, J=7.0Hz), 7.68 (d, 2H, J=7.0Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.27 (t, 1H, J=7.6Hz), 6.91 (t, 1H, J=6.5Hz), 4.24 (q, 2H, J=7.3Hz), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 393 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.8 min.
(実施例73)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例9の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0283】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.14 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.21 (d, 2H, J=6.8Hz), 7.92 (dd, 1H, J=2.2Hz, 8.4Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.27 (t, 1H, J=8.1Hz), 6.91 (t, 1H, J=6.8Hz), 6.77 (d, 1H, J=8.4Hz), 3.78 (s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.20 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 352 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例74)
[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例9の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0284】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.65 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.53 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.27 (t, 1H, J=5.4Hz), 6.90 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 389 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.3 min.
(実施例75)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例11の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0285】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.56 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.54−7.50 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.73 (s, 3H), 2.59 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 405 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.8 min.
(実施例76)
1−[4−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例11の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0286】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.95 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.95−7.90 (m, 1H,),7.77 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.34(s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 417 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.2 min.
(実施例77)
[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例11の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0287】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.10 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.53 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.46 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.27 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.90 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 389 (M+H)+;
HPLC (N); Rt = 3.5 min.
(実施例78)
4−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例11の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0288】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.94 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.67 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.54 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.33 (s, 1H), 4.29 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.61 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 447 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.9 min.
(実施例79)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例11の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0289】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.37 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.4Hz), 7.75 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.50 (d, 1H, J=10.3Hz), 7.18 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.83 (s, 3H), 2.58 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 406 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.3 min.
(実施例80)
[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例11の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0290】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.92 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.79−7.52 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 2.60 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 443 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.6 min.
(実施例81)
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例12の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0291】
m.p.218−222℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.22 (s, 1H), 9.29 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.59 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.32 (dd, 1H, J=1,9Hz, 9.5Hz), 7.06 (s, 1H), 6.94 (d, 2H, J=8.6Hz), 3.74 (s, 3H), 2.55 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 371 (M+H)+, 373 (M+H)+;
HPLC (N); Rt = 4.1 min.
(実施例82)
1−[4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例12の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0292】
m.p.251−256℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.92 (s, 1H), 9.20 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.97 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.63 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.35 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.7Hz), 7.29 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 383 (M+H)+, 385 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.4 min.
(実施例83)
4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例12の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0293】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.91 (s, 1H), 9.20 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.62 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.35 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.5Hz), 7.29 (s, 1H), 4.28 (q, 1H, J=7.0Hz), 2.56 (s, 3H), 1.31(t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 413 (M+H)+, 415 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.2 min.
(実施例84)
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例12の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0294】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.34 (s, 1H), 9.18 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.41 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.01 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.60 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.32 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.5Hz), 7.12 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.83 (s, 3H), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 372 (M+H)+, 374 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.6 min.
(実施例85)
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例12の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0295】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.89 (s, 1H), 9.17 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.62 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.34 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.7Hz), 7.29 (s, 1H), 2.56 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 409 (M+H)+, 411 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.8 min.
(実施例86)
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例12の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0296】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.35 (s, 1H), 9.30 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.60 (d, 2H, J=9.5Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.32 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.5Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.10 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.27 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 355 (M+H)+, 357 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.6 min.
(実施例87)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−フェニル−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例13の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0297】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.55−7.52 (m, 4H), 7.29−7.13 (m, 6H), 7.13−7.00 (m, 2H), 6.90−6.79 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 413 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 5.8 min.
(実施例88)
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−フェニル−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例13の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0298】
MS (APCI, m/z): 425 (M+H)+,
HPLC (N): Rt = 5.9 min.
(実施例89)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−フェニル−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例13の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0299】
MS (APCI, m/z): 397 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.0 min.
(実施例90)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−フェニル−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例13の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0300】
MS (APCI, m/z): 455 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.4 min.
(実施例91)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−フェニル−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例13の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0301】
MS (APCI, m/z): 414 (M+H)+,
HPLC (N): Rt = 5.1 min.
(実施例92)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−フェニル−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例13の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0302】
MS (APCI, m/z): 451 (M+H)+,
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例93)
[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例10の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0303】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.24 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.38 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, 1H, J=8.1Hz ), 3.74 (s, 3H), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 415 (M+H)+, 417 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.1 min.
(実施例94)
1−[4−[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例10の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0304】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.93 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.57 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.43 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.28 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 427 (M+H)+, 429 (M+H)+;
HPLC (N); Rt = 4.5 min.
(実施例95)
[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例10の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0305】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.35 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.57−7.52 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.26−7.10 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.27 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 399 (M+H)+, 401 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.7 min.
(実施例96)
4−[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例10の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0306】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.92 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.96 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.42 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.28 (s, 1H), 4.29 (q, 2H, J=7.3Hz), 2.56 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 457 (M+H)+, 459 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.1 min.
(実施例97)
[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例10の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0307】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06−8.03 (m, 1H), 7.54 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.39 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.12 (s, 1H),6.86 (d, 1H, J=9.2Hz), 3.83 (s, 3H), 2.54(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 416 (M+H)+, 418 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.6 min.
(実施例98)
[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例10の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0308】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.91 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.70 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.57 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.42 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.28 (s, 1H), 2.56 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 453 (M+H)+, 455 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.8 min.
(実施例99)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−プロピル−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例14の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0309】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.00 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.54−7.47 (m, 1H), 7.49 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.28−7.22 (m, 1H), 6.91−6.84 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.55−1.47 (m, 1H), 0.79 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 379 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.4 min.
(実施例100)
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−プロピル−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例14の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0310】
MS (APCI, m/z): 391 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.4 min.
(実施例101)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−プロピル−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例14の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0311】
MS (APCI, m/z): 363 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例102)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−プロピル−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例14の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0312】
MS (APCI, m/z): 421 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例103)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−プロピル−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例14の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0313】
MS (APCI, m/z): 380 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.0 min.
(実施例104)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−5−プロピル−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例14の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0314】
MS (APCI, m/z): 417 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例105)
[5−イソプロピル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例15の化合物と(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0315】
1H−NMR (CDCl3)δ: 7.99 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.50 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.15−7.05 (m, 3H), 6.80 (d,2H, J=8.9Hz), 6.68 (t, 1H, J=6.8Hz), 3.81 (s, 3H),2.94−2.89 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.81 (s,3H), 1.16 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 379 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.1 min.
(実施例106)
1−[4−[5−イソプロピル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例15の化合物と(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0316】
MS (APCI, m/z): 391 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.8 min.
(実施例107)
[5−イソプロピル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例15の化合物とp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0317】
MS (APCI, m/z): 363 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.3 min.
(実施例108)
4−[5−イソプロピル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例15の化合物と4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0318】
MS (APCI, m/z): 421 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.2 min.
(実施例109)
[5−イソプロピル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例15の化合物と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0319】
MS (APCI, m/z): 380 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例110)
[5−イソプロピル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例15の化合物と(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0320】
MS (APCI, m/z): 417 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.7 min.
(実施例111)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0321】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.98 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J=5.9Hz), 7.80−7.79 (m, 4H), 7.56 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.32−7.27 (m, 2H), 7.02−6.99 (m, 1H), 2.51 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 332 (M+H)+;
HPLC(N): Rt = 6.1 min.
(実施例112)
4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例5の化合物と(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0322】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.10 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.86−7.77 (m, 4H), 7.48 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=9.2Hz), 2.50 (s, 3H),2.32 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 346 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 6.7 min.
(実施例113)
4−[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例6の化合物と(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0323】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.96 (s, 1H), 8.74 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.80−7.77 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86−6.84 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 346 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 7.7 min.
(実施例114)
4−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例1の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0324】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.96 (s, 1H), 8.68 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.83−7.76 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J=6.8Hz), 6.89 (t, 1H, J=7.0Hz), 2.58(s, 3H), 2.51 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 346 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.0 min.
(実施例115)
4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例12の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0325】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.87−7.59 (m, 6H), 7.38−7.33 (m, 1H), 2.55(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 366 (M+H)+, 368 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例116)
4−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例11の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0326】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.06 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.84−7.71 (m, 5H), 7.56 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.38 (s, 1H), 2.60 (s, 3H);MS (APCI, m/z): 400 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(実施例117)
4−[4−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例10の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0327】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.03 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.87−7.55 (m, 5H), 7.41−7.40 (m, 1H), 7.31(s, 1H), 2.55 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 410 (M+H)+, 412 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例118)
4−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例9の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0328】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.80 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J=5.9Hz), 7.77−7.64 (m, 4H), 7.55 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.31−7.25 (m, 1H), 6.91 (t, 1H, J=6.8Hz),2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 346 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.1 min.
(実施例119)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例18の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0329】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.20 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.69−7.56 (m, 6H), 7.45−7.40 (m, 3H), 7.05(s, 1H), 6.80 (d, 2H, J=9.2Hz), 3.69 (s, 3H), 2.56(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 346 (M+H)+, MS (APCI, m/z) 413 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(実施例120)
1−[4−[4−(2−メチル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例18の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0330】
MS (APCI, m/z): 425 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.0 min.
(実施例121)
[4−(2−メチル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例18の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0331】
MS (APCI, m/z): 397 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.9 min.
(実施例122)
4−[4−(2−メチル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例18の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0332】
MS (APCI, m/z): 455 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.5 min.
(実施例123)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例18の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0333】
MS (APCI, m/z): 414 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.3 min.
(実施例124)
[4−(2−メチル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例18の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0334】
MS (APCI, m/z): 451 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.3 min.
(実施例125)
4−[4−(2−メチル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例18の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0335】
MS (APCI, m/z): 408 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.3 min.
(実施例126)
N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(実施例3)1.03g(3.06ミリモル)をピリジン15mlとジクロロメタン15mlに溶解し無水酢酸5mlを加え室温で2日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後ヘキサン−エチルエーテルで洗浄した。得られた結晶を再度細かく粉砕し、ヘキサン−エチルエーテルで洗浄し、表記の化合物995mg(86%)を得た。
【0336】
m.p. 167−170℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.57−8.54 (m, 1H), 7.51−7.48 (m, 1H), 7.34−7.27 (m,2H), 7.12−7.04 (m, 4H), 6.53−6.47 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 379 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.0 min.
(実施例127)
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
無水トリフルオロ酢酸を使用し、実施例126と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0337】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J=6.6Hz), 7.62 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.33−7.26 (m,3H), 6.97 (d, 2H, J=9.2Hz), 6.87 (t, 1H, J=6.3Hz),3.86 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 433 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.9 min.
(実施例128)
N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド
窒素気流下(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(実施例3)30mg(89.0マイクロモル)をピリジン0.3ml及びジクロロメタン1mlに溶解し、ベンゾイルクロリド21μlを加え、室温で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗結晶を細かく粉砕し、酢酸エチルで洗浄し、表記化合物5mg(13%)を得た。
【0338】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.60 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.43 (dd, 2H, J=2.9Hz, 6.8Hz), 7.37−7.21 (m, 5H), 7.14−7.10 (m, 2H), 6.90 (d, 2H, J=9.1Hz), 6.53 (t, 1H, J=6.7Hz), 3.82 (s, 3H),2.62 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 441 (M+H)+;
HPLC (N); Rt = 5.7 min.
(実施例129)
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−ヒドロキシ−フェニル)−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド(実施例127)25mg(57.8マイクロモル)をジクロロメタン0.5mlに溶解し、−78℃に冷却した。三臭化ホウ素0.463ml(0.463ミリモル、1.0Mジクロロメタン溶液)を加え、冷却浴をはずし、自然に室温まで昇温しながら2時間撹拌した。再び−78℃に冷却し、反応液にメタノールを加えた。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製し、表記の化合物22mg(91%)を得た。
【0339】
1H−NMR (CDCl3+ DMSO−d6)δ: 10.54 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.60 (d, 1H,J=8.6Hz), 7.50−7.28 (m, 3H), 6.90−6.85 (m, 1H), 6.88 (d, 2H, J=8.5Hz), 2.51 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 419 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.2 min.
(実施例130)
N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−フェニル−ベンズアミド
実施例4の化合物を使用し、実施例128と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0340】
MS (APCI, m/z): 411 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.2 min.
(実施例131)
4−メトキシ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド
実施例4の化合物と4‐メトキシベンゾイルクロリド使用し、実施例128と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0341】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.63 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.31−7.20 (m, 2H), 7.13−7.07 (m, 2H), 6.94 (d, 2H, J=9.0Hz), 6.75 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.53 (t, 1H,J=7.1Hz), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.62 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 471 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 7.0 min.
(実施例132)
(4−メトキシ−フェニル)−メチル−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
窒素気流下、水素化ナトリウム、油性(62%含有)7.8mgとN,N−ジメチルホルムアミド0.5mlを加え、縣濁させた。(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(実施例3)30mg(89.0マイクロモル)のN,N−ジメチルホルムアミド1ml溶液を室温で3分間かけて滴下した。30分間撹拌後、ヨウ化メチル22μl(0.357ミリモル)を滴下し、1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル.)で精製し、表記の化合物21mg(66%)を得た。
【0342】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.04 (d, 1H, J=7.4Hz), 7.54 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.36 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.17(t, 1H, J=8.1Hz), 7.01−6.97 (m, 2H), 6.79 (t, 1H, J=6.2Hz), 6.49 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.57(s, 3H), 2.61 (s, 3H);
MS (APCI, m/z); 351 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.3 min.
(実施例133)
エチル−(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
ヨウ化エチルを使用し、実施例132と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0343】
MS (APCI, m/z): 365 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.3 min.
(実施例134)
ベンジル−(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
ベンジルブロマイドを使用し、実施例132と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0344】
MS (APCI, m/z): 427 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.5 min.
(実施例135)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−フェネチル−アミン
(2−ブロムエチル)ベンゼンを使用し、実施例132と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0345】
MS (APCI, m/z): 441 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.4 min.
(実施例136)
4−メチル−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド
4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミン15mg(65マイクロモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール18mg(0.130ミリモル)及び4−メチル安息香酸18mg(0.130ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド1mlに溶解し、氷冷した。1―エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩31mg(0.163ミリモル)を加え、氷浴につけたまま自然に室温まで昇温しながら3日間撹拌した。その後、4−ピロリジノピリジンを触媒量加え、65℃で8時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製し、表記化合物6mg(25%)を得た。
【0346】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.55 (d, 1H, J=6.7Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.28 (d, 2H, J=7.4Hz), 7.22−7.17 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.77 (t, 1H, J=7.5Hz), 5.20−4.50 (m, 1H),2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 349 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.0 min.
(実施例137)
2−メチル−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド
2−メチル安息香酸を使用し、実施例136と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0347】
MS (APCI, m/z): 349 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.9 min.
(実施例138)
3,4−ジメトキシ−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド
3,4−ジメトキシ安息香酸を使用し、実施例136と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0348】
MS (APCI, m/z): 395 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.9 min.
(実施例139)
4−メトキシ−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド
窒素気流下4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミン15mg(65.0マイクロモル)をN,N−ジメチルアセトアミド1mlに溶解し、4−ピロリジノピリジンを触媒量加えた。4−メトキシベンゾイルクロリド33mg(0.195ミリモル)を加え、室温で1時間撹拌した。その後、反応液を65℃で3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製し、表記化合物12mg(51%)を得た。
【0349】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.86 (s, 1H), 8.78 (d, 1H, J=6.9Hz), 7.91 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.19 (t, 1H, J=8.3Hz), 7.06 (s, 1H), 6.99 (t, 2H, J=8.8Hz), 6.78 (t, 1H, J=6.3Hz),3.90 (s, 3H), 2.62 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 365 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例140)
N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−3−フェニル−プロピオンアミド
3−フェニル−プロピオニルクロライドを使用し、実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0350】
MS (APCI, m/z): 363 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.7 min.
(実施例141)
2−(3−メトキシ−フェニル)−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
(3−メトキシ−フェニル)−アセチルクロライドを使用し、実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0351】
MS (APCI, m/z): 379 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.4 min.
(実施例142)
N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−4−ニトロ−ベンズアミド
4−ニトロベンゾイルクロライドを使用し、実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0352】
MS (APCI, m/z): 380 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.9 min.
(実施例143)
N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−3−フェニル−アクリルアミド
3−フェニル−アクリロイルクロライドを使用し、実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0353】
MS (APCI, m/z): 361 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例144)
N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−プロピオンアミド
プロピオニルクロライドを使用し、実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0354】
MS (APCI, m/z): 287 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.7 min.
(実施例145)
ノナン酸 [4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミド
ノナノイルクロライドを使用し、実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0355】
MS (APCI, m/z): 371 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.3 min.
(実施例146)
ナフタレン−2−カルボン酸[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミド
ナフタレン−2−カルボニルクロライドを使用し、実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0356】
MS (APCI, m/z): 385 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.6 min.
(実施例147)
フラン−2−カルボン酸[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミド
フラン−2−カルボニル クロライドを使用し、実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0357】
MS (APCI, m/z): 325 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.6 min.
(実施例148)
4−ブトキシ−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド
4−ブトキシ−ベンゾイル クロライドを使用し、実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0358】
MS (APCI, m/z): 407 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.3 min.
(実施例149)
N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
3−トリフルオロメチル−ベンゾイル クロライドを使用し実施例139と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0359】
MS (APCI, m/z): 403 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.9 min.
(実施例150)
2−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−プロパン−2−オール
窒素気流下、4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチルエステル(実施例17)29mg(77マイクロモル)を無水テトラヒドロフラン0.5)に溶解した。臭化メチルマグネシウム0.42ml(0.383ミリモル、0.92Mテトラヒドロフラン溶液)を室温で加え、1時間撹拌した。反応液を氷冷し飽和塩化アンモニウムを滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製し、表記の化合物8mg(27%)を得た。
【0360】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.91 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.66−7.48 (m, 4H), 7.37 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.18 (t,1H, J=8.9Hz), 6.80 (t, 2H, J=6.8Hz), 6.67 (s, 1H),2.62 (s, 3H), 1.61 (s, 6H);
MS (APCI, m/z): 365 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.4 min.
(実施例151)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル(実施例17)849mg(2.24ミリモル)をエタノール16mlに溶解し、水酸化ナトリウム269mg(6.72ミリモル)を水3mlに溶解したものを加え、75℃で1時間撹袢した。反応液に水を加え、5%−硫酸水素カリウム水溶液とアンモニア水でpH=7にした。縣濁液をろ過し、結晶をメタノールに溶解した。この溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表記化合物577mg(74%)を得た。
【0361】
1H−NMR (DMSO−d6)δ:10.82 (brs, 1H), 8.90 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.92 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.21 (s, 1H,), 7.00 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 351 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例152)
N−エチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド
参考例41の化合物を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0362】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.69 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.31 (brs, 1H), 7.84 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.70 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.29 (t, 1H, J=8.9Hz), 7.18 (s, 1H,), 6.99 (t, 1H, J=7.0Hz), 3.27 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.55 (s, 3H), 1.11 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 378 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.2 min.
(実施例153)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド
4−チオウレイドベンズアミド(参考例59)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0363】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.72 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.89−7.60 (m, 5H), 7.37−7.06 (m, 3H), 2.66 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 350 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 7.0 min.
(実施例154)
N−メチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド
N−メチル−4−チオウレイド−ベンズアミド(参考例58)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0364】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.72 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.29 (d, 1H, J=4.9Hz), 7.82 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.70 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.62 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.39 (t, 1H, J=8.1Hz) 7.23 (s, 1H), 7.07 (t, 1H, J=6.5Hz), 2.76(d, 3H, J=4.6Hz), 2.60 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 364 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.6 min.
(実施例155)
N,N−ジメチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド
参考例40の化合物を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0365】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.65 (s, 1H), 8.91 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.31 (t 1H, J=8.1Hz), 7.18 (s, 1H), 7.00 (t, 1H, J=6.5Hz), 2.96 (s, 6H), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 378 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.2 min.
(実施例156)
N−メトキシ−N−メチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド
参考例42の化合物を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0366】
MS (APCI, m/z): 394 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.1 min.
(実施例157)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例56)12.5mg(49.5マイクロモル)及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)9.0mg(49.5マイクロモル)をエタノール1mlに溶解し、15時間加熱還流した。反応液にエチルエーテルを加え、縣濁液をろ過し、結晶をエチルエーテルで洗浄し、表記化合物19.4mg(94%)を得た。
【0367】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.35 (s, 1H), 9.16 (d, 1H, J=7.1Hz), 7.98−7.93 (m, 2H), 7.55 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.55−7.51 (m, 1H), 7.36(s, 1H), 6.94 (d, 2H, J=9.0Hz), 3.73 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
(実施例158)
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン 臭化水素酸塩
(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0368】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.02 (s, 1H), 9.12 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.98−7.95 (m, 4H), 7.75 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.58−7.55 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.49 (s,3H).
(実施例159)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン 臭化水素酸塩
p−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0369】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.45 (s, 1H), 9.15 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.96−7.93 (m, 2H), 7.52−7.50 (m, 1H), 7.51 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.41 (s, 1H), 7.14 (d,2H, J=8.1Hz), 2.64 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
(実施例160)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル 臭化水素酸塩
4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0370】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.10 (s, 1H), 9.11 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.96−7.93 (m, 4H), 7.75 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.55−7.54 (m, 2H), 4.28 (q, 2H, J=7.3Hz),2.65 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.3Hz).(実施例161)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 臭化水素酸塩
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0371】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.47 (s, 1H), 9.09 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.48(d, 1H,J=3.0Hz), 7.98−7.92 (m, 3H), 7.53−7.49 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.82 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
(実施例162)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 臭化水素酸塩
(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0372】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.10 (s, 1H), 9.10 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.96−7.93 (m, 2H), 7.84 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.56−7.51 (m, 2H),2.65 (s, 3H).
(実施例163)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル 臭化水素酸塩
(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0373】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.11 (s, 1H), 9.06 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.96−7.93 (m, 2H), 7.90−7.80 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.55−7.52 (m, 1H), 2.64 (s, 3H).
(実施例164)
1−[4−[4−(8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン 臭化水素酸塩
参考例33(1)の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0374】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.00 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.56 (s, 1H), 7.40−7.35(m, 1H), 7.21 (d, 1H, J=7.6Hz), 2.63 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
(実施例165)
1−[4−[4−(7−ブロモ−8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン 臭化水素酸塩
参考例33(2)の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0375】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.97 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.97 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.54−7.49 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.50(s, 3H).
(実施例166)
1−[4−[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン 臭化水素酸塩
参考例34の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0376】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.02 (s, 1H), 9.14 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.98−7.92 (m, 4H), 7.75 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.55−7.52 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.42 (s,3H), 2.51 (s, 3H).
(実施例167)
[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン 臭化水素酸塩
参考例34の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0377】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.45 (s, 1H), 9.17 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.94−7.93 (m, 2H), 7.54−7.49 (m, 1H), 7.52 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d,2H, J=8.4Hz), 4.81 (s, 2H), 3.42 (s, 3H),2.26 (s, 3H):
(実施例168)
[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン 臭化水素酸塩
参考例34の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0378】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.48 (s, 1H), 9.12 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.48 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.99−7.94 (m, 3H), 7.55−7.50 (m, 1H), 7.39(s, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.80 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
(実施例169)
[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 臭化水素酸塩
参考例34の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0379】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.97 (s, 1H), 9.11 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.92−7.83 (m, 4H), 7.70 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.52−7.50 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
(実施例170)
[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン 臭化水素酸塩
参考例37の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0380】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.34 (s, 1H), 9.08 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.98−7.96 (m, 2H), 7.56−7.51 (m, 1H), 7.54 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.36(s, 1H), 6.93 (d, 2H, J=9.2Hz), 3.73 (s, 3H), 3.02 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.36 (t, 3H, J=7.6Hz).
(実施例171)
1−[4−[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例37の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0381】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.03 (s, 1H), 9.05 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.01−7.93 (m, 4H), 7.75 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.58−7.55 (m, 2H), 3.05 (q, 2H, J=7.6Hz),2.50 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J=7.6Hz).
(実施例172)
[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン 臭化水素酸塩
参考例37の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0382】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.44 (s, 1H), 9.08 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.98−7.92 (m, 2H), 7.56−7.50 (m, 3H), 7.40(s, 1H), 7.14(d, 2H, J=8.4Hz), 3.03 (q, 2H, J=7.6Hz), 2.26 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J=7.6Hz).
(実施例173)
4−[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル 臭化水素酸塩
参考例37の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0383】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.02 (s, 1H), 9.05 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.02−7.91 (m, 4H), 7.77 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.57−7.54 (m, 2H), 4.27 (q, 2H, J=7.0Hz),3.04 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.37 (t, 3H, J=7.6Hz), 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz).
(実施例174)
[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン 臭化水素酸塩
参考例37の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0384】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.48 (s, 1H), 9.03 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.48 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.00−7.93 (m, 3H), 7.56−7.42 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.83 (d,1H, J=8.6Hz), 3.81 (s, 3H), 3.01 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.35 (t, 3H, J=7.6Hz).
(実施例175)
[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 臭化水素酸塩
参考例37の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0385】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.01 (s, 1H), 9.04 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.00−7.94 (m, 2H), 7.84 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.59−7.53 (m, 2H),3.03 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.37 (t, 3H, J=7.6Hz);
MS (APCI, m/z): 470 (M+H)+ .
(実施例176)
4−[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル 臭化水素酸塩
参考例37の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0386】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.13 (s, 1H), 9.00 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.01−7.93 (m, 2H), 7.88−7.67 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.56−7.51 (m, 1H), 3.02 (q, 2H,J=7.6Hz), 1.36 (t, 3H, J=7.6Hz);
MS (APCI, m/z): 427 (M+H)+.
(実施例177)
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル 臭化水素酸塩
参考例39の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0387】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.24 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.65−7.59 (m, 1H), 7.54−7.51 (m, 3H), 7.25−7.20 (m, 1H), 6.93−6.90 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
(実施例178)
3−[2−(4−アセチル−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル 臭化水素酸塩
参考例39の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0388】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.94 (s, 1H), 8.83 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.82−7.62 (m, 5H), 7.28−7.23 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.50 (s,3H).
(実施例179)
3−(2−p−トリルアミノ−チアゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル 臭化水素酸塩
参考例39の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0389】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.36 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.78 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.67−7.61 (m, 1H), 7.55−7.48 (m, 3H), 7.26−7.21 (m, 1H), 7.12 (d, 2H, J=7.8Hz), 3.86 (s, 3H), 2.25 (s,3H).
(実施例180)
3−[2−(4−エトキシカルボニル−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル 臭化水素酸塩
参考例39の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0390】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.91 (s, 1H), 8.82 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.91 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.81−7.61 (m, 5H), 7.27−7.22 (m, 1H), 4.27 (q, 2H, J=7.0Hz),3.86 (s, 3H), 1.30(t, 3H, J=7.0Hz).
(実施例181)
3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル 臭化水素酸塩
参考例39の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0391】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.37 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.45 (d, 1H, J=3.0Hz), 7.95 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.77 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.64−7.59 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.24−7.19(m, 1H), 6.82 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.85(s, 3H), 3.81 (s, 3H).
(実施例182)
3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル 臭化水素酸塩
参考例39の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0392】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.91 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.83−7.79 (m, 3H), 7.69−7.63 (m, 4H), 7.29−7.24 (m, 1H), 3.86 (s, 3H).(実施例183)
3−[2−(4−シアノ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチル エステル 臭化水素酸塩
参考例39の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0393】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.01 (s, 1H), 8.74 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.81−7.73 (m, 5H), 7.69 (s, 1H), 7.64−7.57 (m, 1H), 7.22−7.18 (m, 1H), 3.84 (s, 3H).
(実施例184)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ナフタレン−1−イル−アミン
ナフタレン−1−イル−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0394】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.29 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J=6.6Hz), 8.30 (d, 1H, J=7.1Hz), 8.13 (t 1H, J=7.2Hz), 7.97 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.71 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.63−7.51 (m 4H), 7.25 (t, 1H, J=6.5Hz), 7.08 (s, 1H), 6.88 (t, 1H, J=6.6Hz), 2.53 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 357 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.7 min.
(実施例185)
(2,4−ジメトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(2,4−ジメトキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0395】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.44 (s, 1H), 8.97 (d, 1H, J=6.2Hz), 7.91 (t, 1H,J=7.1Hz), 7.52 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.26 (t, 1H, J=6.6Hz), 6.96−6.93 (m 2H), 6.66 (d, 1H, J=2.7Hz), 6.53 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 367 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.9 min.
(実施例186)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−ニトロ−フェニル)−アミン
(4−ニトロ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0396】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.26 (s, 1H), 8.83 (d, 1H, J=6.7Hz), 8.25 (d, 2H, J=9.3Hz), 7.86 (d, 2H, J=9.3Hz), 7.57 (d, 1H, J=9.3Hz), 7.33 (s, 1H), 7.32−7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H, J=6.6Hz), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 352 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.2 min.
(実施例187)
(3,4−ジクロロ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
(3,4−ジクロロ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0397】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.77 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J=7.1Hz), 8.25 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.57 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.43 (dd, 1H, J=2.6Hz, 8.8Hz), 7.31 (t, 1H, J=7.2Hz), 7.22 (s, 1H), 6.99 (t, 1H, J=6.7Hz), 2.55 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 375 (M+H)+, 377 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.0 min.
(実施例188)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
2−ブロモ−1−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例20)15.2mg(49.5マイクロモル)及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)9.0mg(49.5マイクロモル)をエタノール1mlに溶解し、15時間加熱還流した。反応液にテトラヒドロフランとメタノールを加え、縣濁液を溶解し、トリス‐(2‐アミノエチル)‐アミン ポリスチレン HL レジン50mg(122マイクロモル、2.43ミリモル/g)を加え、室温で3分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−エチルエーテルで洗浄し、表記化合物14mg(73%)を得た。
【0398】
m.p. 176−177℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.25 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=5.9Hz), 7.78 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.56−7.48 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.18−7.13 (m, 1H), 6.94−6.88 (m, 1H), 3.72 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 391 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.1 min.
(実施例189)
1−[4−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例20の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0399】
m.p. 179−181℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.93 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.80 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.57−7.50 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21−7.15 (m, 1H), 2.51(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 403 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(実施例190)
p−トリル−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例20の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0400】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.34 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.79 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.53 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.50 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.25 (s, 1H), 7.18−7.10 (m, 3H), 2.24 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 375 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.7 min.
(実施例191)
4−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例20の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0401】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.93 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J=6.2Hz), 7.92−7.88 (m, 2H), 7.82−7.73 (m, 3H), 7.56−7.53 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.18−7.16 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 1.30 (m, 3H);
MS (APCI, m/z): 433 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.1 min.
(実施例192)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例20の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0402】
m.p. 188−191℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.39 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.44 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.97 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.78 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.54−7.49 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18−7.13 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.80 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 392 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.7 min.
(実施例193)
[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例20の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0403】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.91 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.85−7.23 (m, 3H), 7.67 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.61−7.51 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (t,1H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 429 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.9 min.
(実施例194)
4−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例20の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0404】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.03 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.82−7.72 (m, 5H), 7.57−7.51 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.17 (t, 1H, J=6.8Hz); MS (APCI, m/z): 386 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.1 min.
(実施例195)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例21の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0405】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.21 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.50 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.39−7.32 (m, 4H), 7.02−6.98 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.84(d, 2H, J=9.2Hz), 3.70 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 399 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.2 min.
(実施例196)
1−[4−[4−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例21の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0406】
MS (APCI, m/z): 411 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.7 min.
(実施例197)
[4−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例21の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0407】
MS (APCI, m/z): 383 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.7 min.
(実施例198)
4−[4−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例21の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0408】
MS (APCI, m/z): 441 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.2 min.
(実施例199)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例21の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0409】
MS (APCI, m/z): 400 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.8 min.
(実施例200)
[4−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例21の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0410】
MS (APCI, m/z): 437 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 3.9 min.
(実施例201)
4−[4−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例21の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0411】
MS (APCI, m/z): 394 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.1 min.
(実施例202)
7−ブロモ−3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イルアミン
1−(8−アミノ−7−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−ブロモ−エタノン(参考例24)18mg(51.9マイクロモル)及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)9.5mg(51.9マイクロモル)をエタノール1mlに溶解し、20時間加熱還流した。反応液にエチルエーテルを加え、縣濁液をろ過し、結晶をエチルエーテルで洗浄した後、テトラヒドロフラン1ml及びメタノール1mlの混液に溶解し、トリス‐(2‐アミノエチル)‐アミン ポリスチレン HL レジン50mg(122マイクロモル、2.43ミリモル/g)を加え、室温で3分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−エチルエーテルで洗浄し、表記化合物12.4mg(56%)を得た。
【0412】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.16 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.53 (d, 2H, J=9.2Hz), 6.97 (d, 2H, J=9.2Hz), 6.91 (d, 2H, J=1.9Hz), 5.72 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 430 (M+H)+, 432 (M+H)+,
HPLC (N): Rt = 4.3 min.
(実施例203)
7−ブロモ−2−メチル−3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イルアミン
(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0413】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.82 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.20 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J=8.6Hz), 5.74 (s, 2H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 468 (M+H)+, 470 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.0 min.
(実施例204)
(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例25の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0414】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.20 (s, 1H), 9.19 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.07 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.55 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.40 (t, 1H, J=7.3Hz), 7.25 (s, 1H), 7.10 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.74 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 323 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.3 min.
(実施例205)
1−[4−(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−エタノン
参考例25の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0415】
MS (APCI, m/z): 335 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.6 min.
(実施例206)
4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−p−トリル−アミン
参考例25の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0416】
MS (APCI, m/z): 307 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例207)
4−(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イルアミノ)−安息香酸エチルエステル
参考例25の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0417】
MS (APCI, m/z): 365 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.0 min.
(実施例208)
(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例25の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0418】
MS (APCI, m/z): 324 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.7 min.
(実施例209)
(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例25の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0419】
MS (APCI, m/z): 361 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(実施例210)
4−(4−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イルアミノ)−ベンゾニトリル
参考例25の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0420】
MS (APCI, m/z): 318 (M+H)+ :
HPLC (N): Rt = 5.8 min.
(実施例211)
[4−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例28の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0421】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.16 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.55−7.51 (m, 4H), 7.46−7.37 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, 2H, J=8.9Hz), 6,87−6.78 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.73 (s, 3H) 2.50(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 443 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 8.0 min.
(実施例212)
1−[4−[4−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例28の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0422】
MS (APCI, m/z): 455 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 7.2 min.
(実施例213)
[4−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例28の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0423】
MS (APCI, m/z): 427 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 7.6 min.
(実施例214)
4−[4−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例28の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0424】
MS (APCI, m/z): 485 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 6.8 min.
(実施例215)
[4−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例28の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0425】
MS (APCI, m/z): 444 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 6.4 min.
(実施例216)
[4−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例28の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0426】
MS (APCI, m/z): 481 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 5.5 min.
(実施例217)
4−[4−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例28の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0427】
MS (APCI, m/z): 438 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 7.5 min.
(実施例218)
[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例31の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0428】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.16 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.99 (s, 1H), 6.93 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.86 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.70 (d, 1H, J=7.6Hz), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) 2.51 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 367 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 9.4 min.
(実施例219)
1−[4−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例31の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0429】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.87 (brs, 1H), 8.49 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.96 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.76 (d,2H, J=8.6Hz), 7.22 (s, 1H), 6.90 (t, 1H, J=7.3Hz),6.73 (d, 1H, J=7.6Hz), 3.95 (s, 3H), 2.52(s, 3H) 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 379 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 7.4 min.
(実施例220)
[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例31の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0430】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.28 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.04 (s, 1H), 6.86 (t, 1H, J=7.3Hz), 6.70 (d, 1H, J=7.3Hz), 3.94 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 351 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 7.5 min.
(実施例221)
4−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例31の化合物と4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0431】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.86 (brs, 1H), 8.49 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.93 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.76 (d,2H, J=8.9Hz), 7.21 (s, 1H), 6.90 (t, 1H, J=7.0Hz),6.72 (d, 1H, J=7.3Hz), 4.28 (q, 2H, J=7.3Hz), 3.95 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 409 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 7.3 min.
(実施例222)
[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例31の化合物と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0432】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.31 (brs, 1H), 8.48−8.46 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H,J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.06(s, 1H), 6.86 (t, 1H, J=5.9Hz), 6.84 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.70 (d, 1H, J=7.8Hz), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 368 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 6.6 min.
(実施例223)
[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例31の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0433】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.47 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.21 (s, 1H), 6.89 (t, 1H, J=7.3Hz), 6.72 (d, 1H, J=7.6Hz), 3.98 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 405 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 6.5 min.
(実施例224)
4−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例31の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0434】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.97 (brs, 1H), 8.43 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.88−7.71(m, 4H), 7.25 (s, 1H), 6.88 (t, 1H, J=7.3Hz), 6.72 (d, 1H, J=7.6Hz), 3.95 (s, 3H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 362 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 8.7 min.
(実施例225)
1−[4−[4−(8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例33(1)の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0435】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.87 (brs, 1H), 8.39 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.76(d, 2H, J=8.6Hz), 7.21 (s, 1H), 6.83−6.78 (m, 1H), 6.54 (d, 1H, J=7.6Hz), 2.54 (s, 3H), 2.50 (s,3H);
MS (FAB, m/z): 365 (M+H)+ .
(実施例226)
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール
参考例33(1)の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0436】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.16 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.99 (s, 1H), 6.93 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.77 (t, 1H, J=7.3Hz), 6.54 (d, 1H, J=7.6Hz), 3.73 (s, 3H), 3.46 (brs, 1H), 2.52 (s, 3H);
MS (FAB, m/z): 352 (M)+ .
(実施例227)
2−メチル−3−(2−p−トリルアミノ−チアゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール
参考例33(1)の化合物とp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0437】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.40 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.04 (s, 1H), 6.78 (t, 1H, J=7.3Hz), 6.55 (d, 1H, J=7.3Hz), 3.35 (brs, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (s, 3H);
MS (FAB, m/z): 336 (M)+ .
(実施例228)
4−[4−(8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例33(1)の化合物と4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0438】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.93 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.27 (s, 1H), 6.91 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.67 (d, 1H, J=7.6Hz), 4.27 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.17 (brs, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (FAB, m/z): 394 (M)+ .
(実施例229)
3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール
参考例33(1)の化合物と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0439】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.37 (s, 1H), 8.48−8.46 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.21 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=6.8Hz), 6.84 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.82 (s, 3H), 3.32 (s, 3H) 2.52 (s, 3H);
MS (FAB, m/z): 353 (M)+ .
(実施例230)
2−メチル−3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール
参考例33(1)の化合物と(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0440】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.82 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.20 (s, 1H), 6.80 (t, 1H, J=7.3Hz), 6.55 (d, 1H, J=7.0Hz), 3.33 (brs, 1H), 2.54 (s, 3H);
MS (EI, m/z): 390 (M)+ .
(実施例231)
1−[4−[4−(7−ブロモ−8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例33(2)の化合物と(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0441】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.97 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.97 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.49 (s, 1H), 3.80 (brs, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); MS (FAB, m/z) 443 (M+H)+
(実施例232)
2,2,2−トリフルオロ−N−[3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イル]−アセトアミド
N−(3−アセチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(参考例23) 29mg(100マイクロモル)、(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)18mg(100マイクロモル)及びヨウ素25mg(100マイクロモル)をN,N‐ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、100℃で14時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、表記化合物3mg(7%)を得た。
【0442】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.68 (d, 1H, J=6.2Hz), 8.08 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.53(brs, 1H), 7.26−7.24 (m, 3H), 6.90 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.80 (t, 1H, J=7.3Hz), 6.61 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 448 (M+H)+ ;
HPLC (N); Rt = 4.0 min.
(実施例233)
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イルアミン
2,2,2−トリフルオロ−N−[3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イル]−アセトアミド(実施例232)22mg(49マイクロモル)をテトラヒドロフラン1ml及びメタノール1mlの混液に溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液50μlを加え、14時間室温で撹拌した。再び、1N−水酸化ナトリウム水溶液50μlを加え、65℃で3時間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルを加え、水、次いで、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表記の化合物12mg(67%)を得た。
【0443】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.22 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.04 (brs, 1H), 7.20 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.58 (d, 1H, J=6.5Hz), 6.57 (t, 1H, J=6.5Hz), 6.32 (d, 1H, J=6.8Hz), 4.45 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.58 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 352 (M+H)+ ;
HPLC (N); Rt = 8.6 min.
(実施例234)
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩 138mg(0.299ミリモル)をメタノール5mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液0.6mlを加え、室温で1時間、60℃で1時間撹拌した。反応液を放冷後、塩化水素―メタノール溶液を加えpH=1とした。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール1mlとテトラヒドロフラン1mlに溶解し、トリス‐(2‐アミノエチル)‐アミン ポリスチレン HL レジン100mg(243マイクロモル、2.43ミリモル/g)を加え、室温で3分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−エチルエーテルで洗浄し、表記化合物121mgを得た。
【0444】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.26 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.72 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.54−7.47 (m, 5H), 7.14 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.90 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.72 (s, 3H);
MS (FAB, m/z) 367 (M+H)+.
(実施例235)
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸アミド
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸(実施例234)25mg(68.2マイクロモル)を無水テトラヒドロフラン1mlに溶解し、室温でN,N−カルボニルジイミダゾール(0.136ミリモル)とN,N−ジメチルホルムアミド0.5mlを加え、20分間撹拌した。28%−アンモニア水0.1mlを加え、3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−エチルエーテルで洗浄し、表記化合物11mg(44%)を得た。
【0445】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.15 (s, 1H), 9.04 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.79 (brs,1H), 7.66 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.44−7.39 (m, 2H), 7.06 (t, 1H, J=6.5Hz), 6.93 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.73 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 366 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 6.2 min.
(実施例236)
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド
40%−メチルアミン水溶液を使用し、実施例235と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0446】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.11 (d, 1H, J=6.6Hz), 7.85 (s, 1H), 7.62−7.54 (m, 2H), 7.34 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.35−7.26 (m, 2H), 6.93 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.85 (t, 1H, J=6.1Hz), 3.83 (s, 3H), 3.02 (d, 3H, J=5.1Hz);
MS (APCI, m/z) 380 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 5.6 min.
(実施例237)
3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド
50%−ジメチルアミン水溶液を使用し、実施例235と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0447】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.07 (d, 2H, J=7.3Hz), 7.91 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.51 (brs, 1H), 7.33−7.22 (m, 3H), 6.92−6.83 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.02 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 394 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 5.3 min.
(実施例238)
N−(4−アセチル−フェニル)−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
1−[4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン(実施例58)を使用して、実施例126と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0448】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.27 (s, 1H), 8.20 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.56 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.36 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.04 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 2.68 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.01 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 405 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 7.3 min.
(実施例239)
N−(4−アセチル−フェニル)−N−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
1−[4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン(実施例82)を使用して、実施例126と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0449】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.60 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.24 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.39(d, 1H, J=9.5Hz), 7.08 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 2.69 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.17 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 425 (M+H)+, 427 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 5.1 min.
(実施例240)
[4−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン 臭化水素酸塩
参考例34の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0450】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.34 (s, 1H), 9.17 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.94−7.92 (m, 2H), 7.54 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.56−7.53 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.94 (d,2H, J=9.2Hz), 4.81 (s, 2H), 3.73 (s, 3H),3.42 (s, 3H).
(実施例241)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例51の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0451】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.16 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.56−7.51 (m, 3H), 7.25 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.08 (s, 1H), 6.95−6.90 (m, 1H), 6.92 (d,2H, J=8.9Hz), 3.71 (s, 3H), 1.38 (s, 3H),0.96 (s, 2H), 0.74 (s, 2H).
(実施例242)
1−(4−[4−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル)−エタノン
参考例51の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0452】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.85 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, J=5.9Hz), 7.94 (d, 2H, J=6.5Hz), 7.75 (d, 2H, J=6.5Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.28−7.25 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.97 (s, 2H), 0.74 (s, 2H).
(実施例243)
[4−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例51の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0453】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.55−7.51 (m, 1H), 7.53 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.26 (t, 1H, J=6.5Hz), 7.15−7.12 (m, 1H),7.13 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.93 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.25 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 0.98−0.95 (m, 2H), 0.76−0.72 (m, 2H).
(実施例244)
4−[4−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル
参考例51の化合物及び4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0454】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.84 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, J=6.2Hz), 7.93 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.54 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.28−7.26 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.97−6.95 (m, 1H), 4.27(q, 2H, J=7.3Hz), 1.39 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J=7.3Hz), 0.97 (s, 2H), 0.75 (s, 2H).
(実施例245)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例51の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0455】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J=5.9Hz), 8.40 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.02−7.98 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.26 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.13 (s, 1H), 6.92 (t, 1H, J=6.8Hz), 6.83 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.81 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.96 (s, 2H), 0.75(s, 2H).
(実施例246)
[4−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例51の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0456】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.83 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.54 (t, 1H, J=8.9Hz), 7.30−7.25 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (t, 1H, J=7.0Hz), 1.38 (s, 3H), 0.97 (s, 2H), 0.76−0.73 (m, 2H).
(実施例247)
4−[4−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例51の化合物及び(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0457】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.95 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.83−7.75 (m, 4H), 7.55 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.32 (s, 1H), 7.28 (t, 1H, J=8.9Hz), 6.95(t, 1H, J=7.8Hz), 1.38 (s, 3H), 0.99−0.95(m, 2H), 0.76−0.72 (m, 2H).
(実施例248)
[4−(イソプロピルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例53の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0458】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.17 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.60−7.54 (m, 3H), 7.27 (t, 1H, J=6.8Hz), 6.98−6.89 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.39−3.29 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
(実施例249)
1−[4−[4−(イソプロピルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例53の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0459】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.86 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.20 (s, 1H), 6.97 (t, 1H, J=6.8Hz), 3.43−3.32 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
(実施例250)
[4−(イソプロピルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例53の化合物及び(p−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0460】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.34 (s, 1H), 8.82 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.73−7.71 (m, 1H,), 7.53 (d, 2H, J=6.8Hz), 7.17−7.03 (m, 5H), 3.47−3.35 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
(実施例251)
[4−(イソプロピルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例53の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0461】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.30 (s, 1H), 8.68 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.45 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.99 (dd, 1H, J=2.2Hz, 10.5Hz), 7.60 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.31−7.29 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97−6.95 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J=9.2Hz), 3.81 (s, 3H), 3.42−3.26 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
(実施例252)
[4−(イソプロピルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例53の化合物と(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0462】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.13 (brs, 1H), 8.63 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.65 (d, 1H,J=8.9Hz), 7.58−7.36 (m, 4H), 7.20 (t, 1H, J=7.8Hz), 6.80 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.73 (d, 1H, J=3.8Hz), 3.47−3.37 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).
(実施例253)
[4−(2−シクロブチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例50で使用した1‐メチル−シクロプロパンカルボン酸の代わりにシクロブタンカルボン酸を使用して得られた1−(2−シクロブチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノンを参考例28と同様にしてブロム化し得られた2−ブロモ−1−(2−シクロブチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0463】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.31 (s, 1H), 8.76 (d, 1H, J=6.2Hz), 8.46 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.99 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.1Hz), 7.61 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.28 (t, 1H, J=7.8Hz), 6.95 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.90 (t, 1H, J=8.1Hz), 3.82 (s, 3H), 2.50−2.41 (m, 2H), 2.30−2.22 (m, 2H), 2.05−1.86 (m, 2H);
MS (APCI, m/z) 409 (M+H)+, 378 (M+H)+ ;
HPLC (N); Rt = 5.4 min.
(実施例254)
p−トリル−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 2塩酸塩
p−トリル−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(実施例190)を使用し、実施例269と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0464】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.46 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.79 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.55−7.49 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.18−7.10 (m, 3H), 6.31 (brs, 2H), 2.24 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 375 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.7 min.
(実施例255)
(4−メトキシ−ベンジル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル) −チアゾール−2−イル]−アミン
参考例20の化合物及び(4−メトキシ−ベンジル)−チオウレア(薬学雑誌,72,1952,1009−1012)を使用し、実施例181と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0465】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.59 (dd, 1H, J=1.1Hz, 7.3Hz), 7.67 (dd, 1H, J=1.1Hz, 8.9Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.32−7.29 (m, 1H), 6.93−6.81 (m, 4H), 5.91 (brs, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
(実施例256)
[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例70の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0466】
m.p. 200−204℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.41 (brs, 1H), 8.90 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.42 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.99 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.85 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.58(dd, 1H, J=2.2Hz, 9.7Hz), 7.31 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.82 (s,3H);
MS (APCI, m/z) 426 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 5.3 min.
(実施例257)
[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
参考例70の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0467】
m.p. 176−179℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 10.28 (s, 1H), 8.97 (dd, 1H, J=0.8Hz, 1.9Hz), 7.85(dd, 1H, J=0.8Hz, 9.7Hz), 7.58 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.7Hz), 7.53 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.24 (s, 1H), 6.92 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.72 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 425 (M+H)+, 427 (M+H)+,
HPLC (R); Rt = 5.8 min.
(実施例258)
1−[4−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例70の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0468】
m.p. 290−295℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.07 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.87 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.61 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.7Hz), 7.48 (s, 1H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 437 (M+H)+, 439 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 5.3 min.
(実施例259)
[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例70の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0469】
m.p. 212−217℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 10.40 (s, 1H), 8.98 (dd, 1H, J=1.1Hz, 2.2Hz), 7.85(dd, 1H, J=1.1Hz, 10.0Hz), 7.59 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.5Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.29 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J=8.6Hz), 2.26 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 409 (M+H)+, 411 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 6.5 min.
(実施例260)
[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例70の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0470】
m.p. 227−230℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.93 (s, 1H), 8.89 (dd, 1H, J=0.8Hz, 2.2Hz), 7.87 (dd, 1H, J=0.8Hz, 9.7Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.60 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.7Hz), 7.47 (s, 1H);
MS (APCI, m/z) 463 (M+H)+, 465 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 6.7 min.
(実施例261)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例73の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0471】
m.p. 163−166℃ ;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.25 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=1.1Hz), 7.69 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.38 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.19 (s, 1H), 6.91 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.72 (s, 3H), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 405 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 5.3 min.
(実施例262)
1−[4−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例73の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0472】
m.p. 224−227℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.93 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.72 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.42 (s, 1H), 7.40 (dd,1H, J=1.6Hz, 9.5Hz), 2.50 (s, 3H), 2.34 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 417 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 4.8 min.
(実施例263)
[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例73の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0473】
m.p. 212−215℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.36 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.39 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J=8.4Hz), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 389 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 5.9 min.
(実施例264)
[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例73の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0474】
m.p. 212−215℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.90 (brs, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.70 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.41 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J=8.6Hz), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 443 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 6.1 min.
(実施例265)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例73の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0475】
m.p. 225−227℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.38 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.99 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.69 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.38 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.5Hz), 7.25 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.81 (s, 3H), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 406 (M+H)+;
HPLC (R): Rt= 4.9 min.
(実施例266)
N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例265の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0476】
m.p. 209−211℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.44 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.24 (brs, 1H), 8.03 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.62 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.30 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.2Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.89 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.09(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 448 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 5.0 min.
(実施例267)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン 2塩酸塩
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン(実施例57)を使用し、実施例269と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0477】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.51 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.85 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.56 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.38 (s, 1H), 6.94 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.74 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 351 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 9.5 min.
(実施例268)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン(実施例59)を使用し、実施例269と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0478】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.62 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.83 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.41 (s, 1H), 7.13 (d, 2H, J=8.1Hz), 2.63 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 335 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 8.0 min.
(実施例269)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン 2塩酸塩
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(実施例61)を塩化水素−メタノール溶液に溶解後、減圧濃縮し得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物を得た。
【0479】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.80 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.03 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.91 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.84 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.44 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.83 (s, 3H), 2.64 (s, 3H),2.44 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 352 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 6.5 min.
(実施例270)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 塩酸塩
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(実施例62)を使用し、実施例269と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0480】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.19 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.94−7.85 (m, 4H), 7.69 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.59 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 389 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 6.0 min.
(実施例271)
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン 2塩酸塩
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン(実施例86)を使用し、実施例269と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0481】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.62 (s, 1H), 9.55 (t, 1H, J=1.4Hz), 8.03 (d, 2H, J=1.6Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.45 (s, 1H), 7.17 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.74 (brs, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.28 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 355 (M+H)+, 357 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 3.8 min.
(実施例272)
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン 2塩酸塩
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(実施例84)を使用し、実施例269と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0482】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.67 (s, 1H), 9.42 (d, 1H, J=1.4Hz), 8.46 (d, 1H, J=1.9Hz), 8.02−7.99 (m, 3H), 7.46 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.85 (d, 1H, J=8.9Hz), 5.08 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.67 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 372 (M+H)+, 374 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 3.7 min.
(実施例273)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 2塩酸塩
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(実施例3)を使用し、実施例269と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0483】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.54 (s, 1H), 9.19 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.98 (d, 2H, J=5.7Hz), 7.59−7.55 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 6.93 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.25(brs, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.66 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 337 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 6.4 min.
(実施例274)
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 塩酸塩
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(実施例85)を使用し、実施例269と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0484】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.12 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.1Hz, 1.9Hz), 7.95 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.92 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.85 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.54 (s, 1H), 3.71 (brs, 1H), 2.65 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 409 (M+H)+, 411 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 5.9 min.
(実施例275)
(N−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
実施例78の化合物を使用し、実施例126と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0485】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.76 (dd, 1H, J=0.8Hz, 2.2Hz), 7.40 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.06 (s, 1H), 7.03 (dd,1H, J=2.2Hz, 9.5Hz), 3.90 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
(実施例276)
(4−メトキシ−ベンジル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例56)25.3mg(0.10ミリモル)及び(4−メトキシ−ベンジル)−チオウレア(薬学雑誌,72,1952,1009−1012)19.7mg(0.10ミリモル)をエタノール1.5mlに溶解し、16時間加熱還流した。反応液にアミノメチレーテッド ポリスチレン レジン100mg(67マイクロモル、0.67ミリモル/g)を加え室温で3分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をワコーゲルC−18を使用し、水(0.1%トリフルオロ酢酸)−メタノールで溶出し表記化合物21mg(60%)を得た。
【0486】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.93 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.17 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.62 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.33(d, 2H, J=8.6Hz), 7.12 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.91 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.67 (s, 1H), 6.14 (brs, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
(実施例277)
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン
参考例12の化合物と(4−メトキシ−ベンジル)−チオウレア(薬学雑誌,72,1952,1009−1012)を使用し、実施例181と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0487】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.12 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.79 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.34 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.31−7.24 (m, 1H), 6.92 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.61 (s, 1H), 5.79 (brs, 1H), 4.49 (d, 2H, J=4.3Hz), 3.82 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
(実施例278)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル) −チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン
参考例5の化合物と(4−メトキシ−ベンジル)−チオウレア(薬学雑誌,72,1952,1009−1012)を使用し、実施例181と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0488】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.74 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.47 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.92 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.68 (s, 1H), 6.00 (brs, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
(実施例279)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン(実施例57)500mg(1.43ミリモル)をピリジン10mlに溶解し、無水酢酸5mlを加え、70℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物430mg(77%)を得た。
【0489】
m.p. 201−204℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.42 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.37 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.15 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.03 (d, 1H, J=9.2Hz), 3.84 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.07 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 393 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 3.2 min.
(実施例280)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)2.00g(4.63ミリモル)をピリジン40ml及びトリエチルアミン5mlに溶解した後、無水酢酸10mlを加え、70℃で4時間撹拌した。無水酢酸1mlをさらに加え、70℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物1.79g(98%)を得た。
【0490】
m.p. 200−203℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.45 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.39 (d, 1H, J=0.8Hz), 8.03 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.07 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.04 (d, 1H, J=7.6Hz), 3.94 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.10 (s, 6H);
MS (APCI, m/z): 394 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 3.0 min.
(実施例281)
N−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(実施例84)500mg(1.34ミリモル)をピリジン10mlに溶解し、無水酢酸5mlを加え70℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物495mg(89%)を得た。
【0491】
m.p. 217−221℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.72 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.42 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.02 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.52 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.51 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.5Hz), 7.07 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.94 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.11 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 414 (M+H)+, 416 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 3.4 min.
(実施例282)
3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−カルボン酸アミド
参考例75の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0492】
m.p. 232−236℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ 10.36 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.59−8.57 (m, 1H), 8.32 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.20 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.70 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.5Hz), 7.56 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.41−7.36 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.81 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); MS (APCI, m/z) 381 (M+H)+,
HPLC (R); Rt = 2.6 min.
(実施例283)
3−[2−[アセチル−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミノ]−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−カルボン酸アミド
実施例282の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0493】
m.p. 142−145℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.00 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.04 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.96 (brs, 1H), 7.61 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.5Hz), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J=9.2Hz), 6.97 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.88 (s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 383 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 4.1 min.
(実施例284)
N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(2−メチル−6−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例285の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0494】
m.p. 248−251℃,
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.64 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.40 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.00 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.88 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.5Hz), 7.66 (s, 1H),7.64 (d, 1H, J=8.1Hz), 6.99 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.92 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.09 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 425 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 4.2 min.
(実施例285)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−6−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例77の化合物と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0495】
m.p. 234−237℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.42 (s, 1H), 10.22 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.33 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.18 (dd,1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.96 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.7Hz), 7.69 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.21 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.83 (s, 3H), 2.60 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 383 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 4.2 min.
(実施例286)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルボン酸tert−ブチルエステル
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)400mg(0.93ミリモル)をテトラヒドロフラン10ml及びトリエチルアミン0.4mlに縣濁させ、ジ−tert−ブチル ジカーボネート808mg(3.7ミリモル)を加え、60℃で3時間撹拌した。ピリジン5mlを加え、さらに15時間撹拌後、ジ−tert−ブチル ジカーボネート808mg(3.7ミリモル)を加え、60℃で3日間撹拌した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し表記の化合物292mg(70%)を得た。
【0496】
m.p. 182−184℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.92 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.04 (d, 1H, J=10.5Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.10 (s, 3H),1.44 (s, 9H);
MS (APCI, m/z): 452 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 3.8 min.
(実施例287)
N−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例222の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0497】
m.p. 213−214℃ ;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.40 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=5.7Hz), 8.00 (d, 1H,J=8.6Hz), 7.47 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.64−6.56 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) :410 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt = 3.1 min.
(実施例288)
7−ブロモ−3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール
参考例33(2)の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0498】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.18 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.05 (d, 1H, J=5.4Hz), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.73 (s, 3H), 2.55 (s, 3H);
MS (FAB, m/z): 431 (M+H)+, 433 (M+H)+.
(実施例289)
7−ブロモ−2−メチル−3−(2−p−トリルアミノ−チアゾール−4−イル)−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール
参考例33(2)の化合物及びp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0499】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.30 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=7.0Hz), 2.55 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);
MS (FAB, m/z): 414 (M)+, 416 (M)+.
(実施例290)
7−ブロモ−3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール
参考例33(2)の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0500】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.32 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.28 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.98 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J=7.3Hz), 6.85 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.82(s, 3H), 2.54 (s, 3H);
MS (FAB, m/z): 431 (M)+ .
(実施例291)
7−ブロモ−2−メチル−3−[2−(4−トリフルオロ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール
参考例33(2)の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例202と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0501】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.85 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.70 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.26 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=7.3Hz), 2.56 (s, 3H);
MS (FAB, m/z) 468 (M)+ .
(実施例292)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−プロピル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例55の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0502】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.71 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.03 (brs, 1H), 7.59 (d, 1H,J=9.2Hz), 7.25−7.13 (m, 3H), 6.90−6.85 (m, 2H), 6.76 (dt, 1H, J=1.4Hz, 6.8Hz), 6.58 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.47−3.37 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.90 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.93−1.79 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J=7.3Hz).
(実施例293)
[4−(2−プロピル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例55の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例188と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0503】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.76 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.26 (brs, 1H), 7.65−7.36 (m, 5H), 7.26−7.19 (m, 1H), 6.83 (t, 1H, J=6.8Hz), 6.77 (s, 1H), 2.93 (t, 2H, J=8.1Hz), 1.93−1.84 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J=7.3Hz).
(実施例294)
N−[4−(2−イソプロピル−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例304の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0504】
m.p. 147−148℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.43 (s, 1H), 8.29 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H, J= 8.6Hz), 7.43 (s, 1H) , 7.42 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.06 (d, 1H, J= 9.2Hz), 7.04 (d, 1H, J= 8.9Hz), 3.92 (s, 3H), 3.33 (sep,1H, J=6.5Hz), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.21 (d, 6H, J= 6.75Hz);
MS (APCI, m/z): 422;
HPLC(R): Rt =3.4 min.
(実施例295)
3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸 メチル エステル 臭化水素酸塩
参考例80の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例307と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0505】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.37 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H) , 7.98 (d, 1H, J= 8.9Hz), 7.71 (d, 1H, J= 9.7Hz), 7.60−7.50 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J= 8.9Hz), 3.86 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H),2.35 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 396 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt =3.7 min.
(実施例296)N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例79の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0506】
m.p. 197−199℃ ;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.02 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J= 8.9Hz), 7.68 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.59 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J=9.5Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.92 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.08 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 448 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt = 4.0 min.
(実施例297)
N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例61の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0507】
m.p. 168−170℃ ;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.48 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.41 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.01 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.48 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.20 (dt, 1H, J=1.4Hz, 6.8Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.68 (dt, 1H, J=1.1Hz, 6.8Hz), 3.94 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.11 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 380 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 2.8 min.
(実施例298)
N−[4−(6−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(2−メチル−6−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド(実施例284)830mg(1.96ミリモル)をメタノール40mlに溶解し亜鉛粉末1.92gを加え窒素気流下氷冷した。酢酸1.6mlを5分間かけて滴下した後、2時間加熱還流した。反応を室温まで冷やし、セライトを使用して反応液を濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製後、得られた結晶を細かく粉砕した後ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し表記の化合物340mg(44%)を得た。
【0508】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.40 (d, 1H, J=3.0Hz), 8.01 (dd, 1H, J=3.0Hz, 9.2Hz), 7.83 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.79 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.2Hz), 4,61(brs, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 395 (M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 2.8 min.
(実施例299)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド
実施例307の化合物を使用し、実施例280の無水酢酸の代わりにイソブチリック アンハイドライドを使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0509】
m.p. 196−198℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.51 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.37 (brs, 1H), 8.10 (dd, 1H, J=2,7Hz, 8.6Hz), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.09−7.03 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (brq, 2H, J=7.2Hz), 2.10 (s, 3H), 1.06 (t, 3H, J=7.2Hz);
MS (APCI, m/z): 422 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt = 3.6 min.
(実施例300)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロピオアミド
実施例307の化合物を使用し、実施例280の無水酢酸の代わりにプロピオニック アンハイドライドを使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0510】
m.p. 208℃ (decomp);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.44 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.39 (brs, 1H), 8.02 (dd, 1H, J=2,7Hz, 8.9Hz), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.08−7.02 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.63 (sep, 1H, J=6.5Hz), 2.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.09 (d, 6H, J=6.5Hz);
MS (APCI, m/z) 408 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt = 3.4 min.
(実施例301)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸 メチル エステル
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)600mg(1.39ミリモル)をアセトン20mlに縣濁し、水酸化カリウム390mg(6.94ミリモル)を水0.18mlに溶解したものを加え、60℃に加温した。メチルクロロホーメート0.54ml(6.94ミリモル)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液を濾過しろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、続いて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物450mg(79%)を得た。
【0511】
m.p. 164−166℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.39−8.37 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.6Hz),7.43 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.06−6.98 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 410 (M+H)+;
HPLC(R): Rt = 3.2 min.
(実施例302)
1−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−ウレア
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)600mg(1.39ミリモル)をアセトン20mlに縣濁し、水酸化カリウム390mg(6.94ミリモル)を水0.18mlに溶解したものを加え、60℃に加温した。ジメチルカルバモイルクロライド0.64ml(6.94ミリモル)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、続いて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表記化合物493mg(84%)を得た。
【0512】
m.p. 140−142℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.56 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.97 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.40 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.34 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.2Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.91 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 423 (M+H)+;
HPLC(R): Rt = 3.1 min.
(実施例303)
N−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド
実施例223の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0513】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.03−7.99 (m, 3H), 7.89 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.47 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J=7.3Hz), 6.46 (t, 1H, J=7.3Hz), 3.87 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.09 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 447 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt = 3.6 min
(実施例304)
[4−(2−イソプロピル−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
参考例83の化合物及び(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0514】
m.p. 258−260℃ ;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.35−10.25 (brs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J= 8.9Hz), 7.49 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.13 (d, 1H, J= 9.2Hz), 7.02 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J= 8.9Hz), 3.82 (s, 3H), 3.35 (sep, 1H, J=6.8Hz), 2.29 (s, 3H), 1.29 (d, 6H, J= 6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 380;
HPLC(R): Rt =3.3 min.
(実施例305)
3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸アミド
実施例295の化合物を使用して、実施例151と同様に加水分解を行なった後、実施例235と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0515】
m.p. 256−258℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.46 (s, 1H) , 7.99 (d, 1H, J= 8.9Hz), 7.85−7.70 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.45−7.35 (brs, 1H), 7.29 (d, 1H, J= 9.5Hz), 6.84 (d,1H, J= 8.6Hz), 3.82 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 381 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt =3.3 min.
(実施例306)
3−[2−[アセチル−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミノ]−チアゾール−4−イル]−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸アミド
実施例305の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0516】
m.p. 291−294℃ ;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.46 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H, J= 8.9Hz), 7.85−7.70 (brs, 1H), 7.73 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.45−7.35 (brs, 1H), 7.19 (d, 1H, J= 9.2Hz), 7.06 (d, 1H, J= 8.9Hz), 3.93 (s, 3H),2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 423 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt =3.6 min.
(実施例307)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン 臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例5)3.14g(11.8ミリモル)と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)2.15g(3.14ミリモル)をエタノール400mlに溶解し、70℃で14時間撹拌した。溶媒を約50mlまで減圧濃縮し、酢酸エチル約50ml及びヘキサン約150mlを加えると結晶が析出した。これを濾過し表記化合物を4.83g(収率98%)得た。
【0517】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.47 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.99 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.90 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.82 (dd, 1H, J=1.4Hz, 9.2Hz), 7.43 (s, 1H), 6.85 (d, 1H,J=8.6Hz), 3.83 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.44 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 352 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 3.1 min.
(実施例308)
N−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−p−トリル−アセトアミド
実施例220の化合物を使用して、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0518】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.09 (d, 1H, J=5.7Hz), 7.60−7.30 (m, 5H), 6.70−6.40 (m, 2H), 3.88 (s, 3H),2.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.06 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 393 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt = 3.5 min.
(実施例309)
N−[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
実施例218の化合物を使用し、実施例280と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0519】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.13 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.49 (d, 2H, J=6.5Hz), 7.43 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.65−6.50 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.07 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 409 (M+H)+ ;
HPLC(R): Rt = 3.3 min.
(実施例310)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−β]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例16の化合物と(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0520】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.77 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75−7.65 (m, 4H), 7.30−7.26 (m, 4H), 6.87−6.82 (m, 2H), 2.78 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 425 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 6.4 min.
(実施例311)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−β] イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例16の化合物と4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0521】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.79 (s, 1H), 8.08 (d, 2H, J=8.9Hz), 8.06 (s, 1H), 7.74 (t, 2H, J=8.9Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.32−7.26 (m,3H), 6.82 (s,1H), 4,38 (q, 2H, J=7.0Hz ), 2.77 (s, 3H), 1.41 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 429 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 7.4 min.
(実施例312)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−エタノン(参考例17)17mg(56.5マイクロモル)と(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)10.3mg(56.5マイクロモル)をエタノール1mlに溶解し、15時間加熱還流した。反応液にエチルエーテルを加え、縣濁液をろ過し、結晶をエチルエーテルで洗浄した後、テトラヒドロフラン1mlとメタノール1mlに溶解し、アミノメチレーテッド ポリスチレン レジン100mg(67マイクロモル、0.67ミリモル/g)を加え、室温で3分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−エチルエーテルで洗浄し、表記化合物12.5mgを得た。
【0522】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.20 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.72 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.54 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.50−7.41 (m, 4H), 7.16 (d, 1H, J=2.7Hz), 6.80 (dd, 2H, J=2.7Hz, 9.2Hz), 3.65 (s, 3H),2.31 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 387 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.3 min.
(実施例313)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0523】
1H−NMR (DMSO−d6)δ:10.21 (s, 1H), 8.78 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.47 (d, 1H,J=7.3Hz), 7.90−7.86 (m, 1H), 7.67−7.62 (m, 2H), 7.57 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.06(s, 1H), 6.94 (d, 1H, J=9.2Hz), 3.74 (s, 3H),2.57 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 387 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.1 min.
(実施例314)
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0524】
1H−NMR (DMSO−d6)δ:10.90 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.52−8.49 (m, 1H), 7.98 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.90−7.87 (m, 1H), 7.78 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.67−7.65 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.29(s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.49 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 399 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(実施例315)
[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)とp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0525】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.32 (s, 1H), 8.78 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.50−8.47 (m, 1H), 7.90−7.87 (m, 1H), 7.70−7.61 (m, 2H), 7.54 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.10(s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 371 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.7 min.
(実施例316)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0526】
1H−NMR (DMSO−d6)δ:10.90 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.51−8.48 (m, 1H), 7.96−7.88 (m, 3H), 7.79 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.71−7.64 (m, 2H), 7.35(d, 1H, J=7.6Hz), 7.28 (s, 1H), 4.28 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.59 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 429 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.6 min.
(実施例317)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0527】
1H−NMR (DMSO−d6)δ:10.35 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.50−8.46 (m, 2H), 8.02−7.98 (m, 1H), 7.90−7.88 (m, 2H), 7.66−7.63 (m, 1H), 7.30 (d,1H, J=6.8Hz), 7.12 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=9.2Hz), 3.82 (s, 3H), 2.56 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 388 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.7 min.
(実施例318)
[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0528】
1H−NMR (DMSO−d6)δ:10.89 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.51−8.47 (m, 1H), 7.91−7.85 (m, 3H), 7.71−7.64 (m, 4H), 7.34 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.27(s, 1H), 2.58 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 425 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 6.0 min.
(実施例319)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0529】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.00 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.49 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.91−7.77 (m, 5H), 7.71−7.65 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J=8.6Hz),7.32 (s, 1H), 2.56 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 382 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 5.0 min.
(実施例320)
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン
参考例57の化合物と(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例312と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0530】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.88 (s, 1H), 7.99−7.96 (m, 1H), 7.81 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.74 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.60−7.54 (m, 1H),7.50−7.43 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
(実施例321)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン
参考例57の化合物とp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例312と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0531】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.32 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.80 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.66 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.59 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.55−7.47 (m, 2H), 7.42 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.23 (s, 1H), 7.00 (d, 2H, J=8.1Hz), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
(実施例322)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル
参考例57の化合物と4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例312と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0532】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.87(s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.80−7.45(m,3H), 7.66−7.56 (m, 4H), 7.51−7.45 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.22 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.33 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J=7.0Hz).
(実施例323)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例57の化合物と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)(参考例49)を使用し、実施例312と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0533】
1H−NMR (DMSO−d6)δ:10.37 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J=3.0Hz), 8.02 (d, 1H,J=7.3Hz), 7.89−7.83 (m, 2H), 7.69−7.50 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.73 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
(実施例324)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
参考例57の化合物と(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例312と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0534】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.85 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.75−7.72 (m, 3H), 7.61−7.53 (m, 4H), 7.50−7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 2.32 (s, 3H).
(実施例325)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
参考例57の化合物と(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0535】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.97 (s, 1H), 8.00−7.97 (m, 1H), 7.75−7.54 (m, 7H), 7.46−7.41 (m, 3H), 2.31 (s, 3H).(実施例326)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−β]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 臭化水素酸塩
参考例16の化合物と(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0536】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.36 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.19 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.75−7.72 (m, 1H), 7.65−7.58 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 6.94 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.73 (s, 3H), 2.75 (s, 3H).
(実施例327)
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−β]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン 臭化水素酸塩
参考例16の化合物と(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0537】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.05 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.24−8.18 (m, 2H), 7.95 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.83−7.75 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.65−7.60 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
(実施例328)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−β]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン 臭化水素酸塩
参考例16の化合物とp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0538】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.50 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.81−7.75 (m, 1H), 7.68−7.62 (m, 1H), 7.58 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.50 (s, 1H), 7.15 (d, 2H, J=8.2Hz), 2.76 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
(実施例329)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−β]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル 臭化水素酸塩
参考例16の化合物と4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0539】
MS (APCI, m/z): 429 (M−Br)+;
HPLC (N): Rt = 5.6 min.
(実施例330)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−β]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 臭化水素酸塩
参考例16の化合物と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0540】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.49 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.55−8.53 (m, 2H), 8.23−8.16 (m, 2H), 8.05−8.00 (m, 1H), 7.80−7.74 (m, 1H), 7.66−7.63 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.82 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
(実施例331)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−β]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 臭化水素酸塩
参考例16の化合物と(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0541】
1H−NMR (DMSO−d6)δ; 11.04 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25−8.19 (m, 2H), 7.90 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.81−7.75 (m, 1H), 7.68 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.70−7.61 (m, 2H), 2.76 (s, 3H).
(実施例332)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−β]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル 臭化水素酸塩
参考例16の化合物と(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0542】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.17 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26−8.20 (m, 2H), 7.88−7.77 (m, 5H), 7.70−7.63 (m, 2H), 2.76 (s, 3H).
(実施例333)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0543】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.33 (s, 1H), 8.91 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.62−8.57 (m, 1H), 8.15−8.10 (m, 1H), 7.92−7.89 (m, 2H), 7.79−7.72 (m, 1H), 7.56 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.33 (s, 1H), 6.94 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.73 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
(実施例334)
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン 臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0544】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.00 (s, 1H), 8.86 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.62−8.58 (m, 1H), 8.13−8.10 (m, 1H), 7.98 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.96−7.85 (m, 2H), 7.80−7.77 (m, 1H), 7.79 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.53 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
(実施例335)
[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン 臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)とp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0545】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.45 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.61−8.59 (m, 1H), 8.15−8.10 (m, 1H), 7.93−7.91 (m, 2H), 7.80−7.78 (m, 1H), 7.54 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.39 (s, 1H), 7.15 (d, 2H, J=8.4Hz), 2.69 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
(実施例336)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル 臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0546】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.00 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.63−8.60 (m, 1H), 8.15−8.10 (m, 1H), 7.97−7.90 (m, 5H), 7.79 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.55 (s, 1H), 4.25 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.70 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz).
(実施例337)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0547】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.47 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.60−8.57 (m, 1H), 8.16−8.13 (m, 1H), 7.99−7.90 (m, 3H), 7.80−7.75 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.85 (d, 2H, J=8.1Hz), 3.82 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
(実施例338)
[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0548】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.10 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.61−8.59 (m, 1H), 8.14−8.10 (m, 1H), 7.92−7.86 (m, 4H), 7.80−7.75 (m, 1H), 7.70 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.55 (s, 1H), 2.69 (s, 3H).
(実施例339)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル 臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例17)と(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0549】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.10 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.61−8.59 (m, 1H), 8.12−8.10 (m, 1H), 7.92−7.90 (m, 1H), 7.85−7.70 (m, 6H), 7.58 (s, 1H), 2.68 (s, 3H).
(実施例340)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 臭化水素酸塩
参考例57の化合物と(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0550】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=9.2Hz), 8.22 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.87 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.79−7.68 (m, 3H), 7.46 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.37 (s, 1H), 6.80 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.66 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
(実施例341)
1−[4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン 臭化水素酸塩
参考例57の化合物と(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0551】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.01 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J=9.2Hz), 8.22 (d, 1H, J=6.2Hz), 7.87 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.82 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.75−7.64 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
(実施例342)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン 臭化水素酸塩
参考例57の化合物とp−トリル−チオウレア(東京化成より購入)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0552】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.44 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=9.2Hz), 8.22 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.87 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.81−7.65 (m, 3H), 7.43 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.42 (s, 1H), 7.00 (d, 2H, J=8.6Hz), 2.44 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
(実施例343)
4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−安息香酸エチル エステル 臭化水素酸塩
参考例57の化合物と4−チオウレイド−安息香酸エチル(参考例49)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0553】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.99 (s, 1H), 8.30−8.27 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J=6.2Hz), 7.88−7.64 (m, 8H), 7.56 (s, 1H), 4.22 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.44 (s,
3H), 1.26 (t, 3H, J=7.0Hz).
(実施例344)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 臭化水素酸塩
参考例57の化合物と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0554】
1H−NMR (DMSO−d6)δ:10.49 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.31 (d, 1H,J=8.9Hz), 8.22 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.89−7.84 (m, 2H), 7.77 (d, 2H, J=2.7Hz), 7.73−7.70 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.71 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.73 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
(実施例345)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン 臭化水素酸塩
参考例57の化合物と(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0555】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.99 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=8.9Hz), 8.21 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.86 (d, 1H, J=5.7Hz), 7.76−7.70 (m, 5H), 7.57−7.54 (m, 3H),2.43 (s, 3H).
(実施例346)
[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル 臭化水素酸塩
参考例57の化合物と(4−シアノ−フェニル)−チオウレア(参考例48)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0556】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.12 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=9.2Hz), 8.23−8.20 (m, 1H), 7.85 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.44−7.59 (m, 8H), 2.43 (s, 3H).
(実施例347)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 2塩酸塩
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(実施例121)22mg(56.5マイクロモル)を塩化水素―メタノール溶液に溶解した後溶媒を減圧濃縮し、表記化合物12.5mgを得た。
【0557】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.42 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J=9.4Hz), 8.26 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.92 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.81−7.80 (m, 1H), 7.76−7.73 (m, 2H),7.46 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.40 (s, 1H), 6.80 (d, 2H, J=8.90Hz), 3.66 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
(実施例348)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸 エチル エステル
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)とクロロギ酸エチルエステルを使用し実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 191−192 ℃ (decomp);
1H−NMR (CDCl3)δ 8.43 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.59 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.4Hz), 7.01 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.35 (q, 1H, J=7.0Hz), 4.01 (s, 3H),2.59 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (t, 1H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 424(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例349)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸 ベンジル エステル
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)とクロロギ酸ベンジルエステルを使用し実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 161−162℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.41 (brs, 1H), 8.21 (dd, 1H, J=0.5Hz, 2.7Hz), 7.58 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.39−7.26 (m, 6H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H, J=1.6Hz, 8.9Hz), 6.89 (dd, 1H, J=0.5Hz, 8.6Hz), 5.32 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.13 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 486(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.7 min.
(実施例350)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ピリジン−3−イル−アミン
参考例5の化合物及びピリジン−3−イル−チオウレアを使用し、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO d−6)δ: 10.84 (s, 1H), 8.98 (s,1H), 8.89 (d, 1H, J=2.2Hz),8.24 (dd, 1H, J=1.6Hz, 4.9Hz), 8.16 (ddd, 1H, J=1.6Hz, 2.7Hz, 8.4Hz), 7.88 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.80 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.52 (s,1H), 7.43 (dd, 1H, J=5.0Hz, 8.4Hz), 2.62 (s,3H), 2.43 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 322(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.2 min.
(実施例351)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−ピリジン−3−イル−アセトアミド
実施例350の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。1H−NMR (CDCl3)δ: 8.83 (dd, 1H, J=1.4Hz, 1.6Hz), 8.75 (d, 1H, J=1.9Hz), 8.33 (s, 1H), 7.79 (ddd, 1H, J=1.6Hz, 2.4Hz, 8.1Hz), 7.64 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.58 (ddd, 1H, J=0.8Hz, 4.9Hz, 8.1Hz), 7.12 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J=1.6Hz, 8.9Hz), 2.62 (s,3H), 2.17 (s,6H);
MS (APCI, m/z): 364(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.7 min.
(実施例352)
5−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ピリジン−2−オール
2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例5)100mg(0.37ミリモル)及び(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例84)70.0mg(0.41ミリモル)を用いて、実施例1と同様に反応を行い、表記化合物50.0mg(40%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.01 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=2.4Hz),7.66 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.55 (dd, 1H, J=3.0Hz, 9.7Hz), 7.48 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.19 (s, 1H), 6.42 (d, 1H, J=9.5Hz), 2.54 (s, 3H), 2.34(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 338 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 2.3 min.
(実施例353)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)と無水トリフルオロ酢酸を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.40 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.04−8.00 (m,2H), 7.56 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.30 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.92 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.85 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 448 (M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例354)
N−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
実施例257の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 204−207℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.66 (dd, 1H, J=0.8Hz, 1.9Hz), 7.76 (dd, 2H, J=0.8Hz, 9.5Hz), 7.64 (d, 1H, J=1.1Hz), 7.56−7.46 (m, 3H), 7.12 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.82 (s, 3H), 2.07 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 467(M+1)+, 469(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.0 min.
(実施例355)
N−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例256の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 204−206℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.64 (dd, 1H, J=0.8Hz, 2.2Hz), 8.42 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.04 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz),7.78 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.68 (d, 1H, J=0.8Hz), 7.49 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.7Hz), 7.03 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.91 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 468(M+1)+, 470(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.5 min.
(実施例356)
N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例192の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 190−193℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.40 (d, 1H, J=1.9Hz), 8.36 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.00 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz),7.73 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.67 (s, 1H), 7.48 (dt, 1H, J=1.1Hz, 6.8Hz), 7.01 (d, 1H, J=12.7Hz), 3.89 (s, 3H), 2.09 (s, 3H);MS (APCI, m/z): 434(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.7 min.
(実施例357)
N−[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例67の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 160−162℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.40 (dd, 1H, J=2.4Hz), 8.37 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.01(dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.42 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.53 (dd, 1H, J=1.9Hz, 7.3Hz), 3.94 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 394(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例358)
N−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例55の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 163−166℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.40 (dd, 1H, J=2.2Hz), 8.34 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.01(dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.46 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.01 (d,1H, J=6.8Hz), 3.93 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 394(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例359)
N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(2−メチルイミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン(参考例16)と(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例43)を使用し実施例1と同様に反応させ得られた化合物(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[2,1−α]イソキノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミンを実施例280と同様に反応させ表記化合物を得た。
m.p. 272−275℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.45−8.40 (m, 2H), 8.31 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.04 (dd,1H, J=3.0Hz, J=8.8Hz), 7.66−7.57 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.10−7.00 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 430(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例360)
3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−6−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸 メチルアミド
実施例295の化合物を実施例151と同様加水分解を行なった化合物と50%メチルアミン水溶液を使用して実施例235と同様に反応させ表記化合物を得た。
m.p. 278−280℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45−8.40 (br, 1H), 7.99 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.82 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.29 (d, 1H, J=9.2Hz), 6.84 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.82 (s, 3H), 2.79 (d, 3H,J=4.9Hz), 2.31 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 395(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例361)
3−[2−[アセチル−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミノ]−チアゾール−4−イル]−6−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸 メチルアミド
実施例360の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 220−222℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45−8.41 (br, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.50 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.20 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.93 (s, 3H), 2.79 (d, 3H, J=4.6Hz), 2.12(s, 3H), 2.09 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 437(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.9 min.
(実施例362)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチルピリジン−3−イル)−アミン
2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例5)と参考例85の化合物を使用し実施例1と同様に反応させ表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSOd−6)δ: 10.82 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J=2.4Hz),8.09 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.4Hz), 7.85 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.75 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=8.4Hz), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 336(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.1 min.
(実施例363)
N−[4−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例174の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 151−153℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.46 (dd, 1H, J=7.0Hz), 8.40 (d, 1H, J=3.0Hz), 8.01(dd, 1H, J=2.4Hz, 8.9Hz), 7.50 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.48 (s, 1H), 7.21 (t,1H, J=8.1Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.73 (t, 1H, J=8.1Hz), 3.93 (s, 3H), 2.77 (q, 2H, J=7.3Hz), 2.10 (s, 3H), 1.16 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 394(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = min.
(実施例364)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−p−トリル−アセトアミド
実施例59の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 199−200℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.38 (s, 1H), 7.50−7.34 (m, 6H), 7.02 (d, 1H, J=8.9Hz), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.06 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 377(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.7 min.
(実施例365)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アセトアミド
実施例62の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 225−228℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.28 (s, 1H), 8.04 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.92 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.02 (d, 1H, J=8.9Hz), 2.45 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 431(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例366)
N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例261の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 204−206℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.27 (s, 1H), 7.63−7.53 (m, 4H), 7.29 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.81 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 447(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.4 min.
(実施例367)
N−(4−アセチル−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例262の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 244−247℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.20−8.15 (m, 3H), 7.84 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.63−7.58(m, 2H), 7.28 (d, 1H, J=9.5Hz), 2.63 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 459(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.9 min.
(実施例368)
N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−p−トリル−アセトアミド
実施例263の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 229−232℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.25 (s, 1H), 7.63−7.59 (m, 2H), 7.51 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.29 (d, 1H, J=9.5Hz), 2.38 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 431(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.8 min.
(実施例369)
N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アセトアミド
実施例264の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 223−225℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.18 (s, 1H), 8.01−7.92 (m, 4H), 7.65−7.59 (m, 2H),7.29 (d, 1H, J=9.2Hz), 2.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 485(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.8 min.
(実施例370)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸 イソプロピル エステル
実施例307の化合物とクロロギ酸イソプロピルエステルを使用し実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 143−145 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.43 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.57 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.00 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 6.89 (d, 1H, J=8.6Hz), 5.15 (sep, 1H, J=6.2Hz), 4.00 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (d, 6H, J=6.2Hz);
MS (APCI, m/z): 438(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.6 min.
(実施例371)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
実施例307の化合物とトリメチル無水酢酸を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 180−182 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.28 (br s, 1H), 8.25 (dd, 1H, J=0.5Hz, 2.7Hz), 7.64 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.00 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 6.93 (dd, 1H, J=0.5Hz, 8.6Hz), 4.02 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.22 (s, 9H);
MS (APCI, m/z): 436(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例372)
プロパン−2−スルホン酸 [4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミド
実施例307の化合物とイソプロピルスルホニルクロリドを使用し実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 157−158 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.78 (br s, 1H), 8.35 (dd, 1H, J=0.5Hz, 2.7Hz), 7.73 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.06 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 6.90 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H, J=0.8Hz, 8.9Hz), 4.39 (sep, 1H, J=7.0Hz), 4.00 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.53 (d, 6H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 458(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例373)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メチルアミン
実施例307の化合物とヨウ化メチルを使用し実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ 8.77 (br s, 1H), 8.29 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.69 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.44 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.02 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.2Hz), 6.85 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.54 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.59 (s,3H), 2.32 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 366(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例374)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例352の化合物10mg(0.03ミリモル)を用いて、実施例126と同様に反応を行い、表記化合物4.8mg(43%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.65 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.74 (dd, 1H, J=3.0Hz, 9.7Hz), 7.35 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.32 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.5Hz), 6.73 (d, 1H, J=9.5Hz), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 380 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 2.4 min.
(実施例375)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例362の化合物を使用し実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSOd−6)δ: 8.69 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.32 (s,1H), 8.00 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.4Hz), 7.53 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.04 (d, 1H, J=9.2Hz), 2.58 (s,3H), 2.54 (s, 3H), 2.10 (s,3H), 2.08 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 336(M−41)+;
HPLC (R): Rt. = 2.2 min.
(実施例376)
4−[[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミノ]−メチル]−5−メチル[1,3]ジオキソール−2−オン
4−ブロモメチル−5−メチル−[1,3]ジオキソール−2−オンと実施例61の化合物を用いて実施例132と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.77 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=3.0Hz), 7.95 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.13 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.96 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.47 (q,2H, J=7.3Hz), 2.32 (s, 3H), 1.92 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 464(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.6 min.
(実施例377)
4−[[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミノ]−メチル]−5−メチル[1,3]ジオキソール−2−オン 1塩酸塩
実施例376の化合物を用いて実施例269と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 230−237℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.01 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.94 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.6Hz), 7.88 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.80 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.33 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.99 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.60 (q, 2H, J=7.3Hz), 2.46 (s, 3H), 1.91 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 464(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例378)
2−アミノ−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド3塩酸塩
1) 窒素気流下で[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)500mg(1.16ミリモル)とN−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン244mg(1.39ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド10mlに溶解したものにトリエチルアミン2mlを加えた。O−アザベンゾトリアゾール−1イル−N,N,N’,N−テトラメチロニウム ヘキサフロロフォスフェート(以下HATUと略)660mg(1.73ミリモル)を加え室温で15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し、[[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル]−カルバミン酸tert−ブチル エステル620mgを得た。
2) 実施例378 1)で得られた化合物620mgをエタノール10mlに溶解し、4Nジオキサン−塩酸6mlを加え室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残さに酢酸エチルを加え、結晶をろ過することにより表記化合物を524mg(収率82%、2工程)得た。
m.p. 228−230℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.52−8.51 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J=9.5Hz),7.75 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.10 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.93 (s, 3H), 3.85−3.71 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.28 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 409(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.1 min.
(実施例379)
2−アミノ−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド 3塩酸塩
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニンと実施例307の化合物を使用し実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 223−226℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.70 (brs, 3H), 8.60 (s, 1H), 8.30−8.10 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.12 (d, 1H, J=9.2Hz), 4.10−3.95 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.35 (brs, 3H);
MS (APCI, m/z): 423(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.2 min.
(実施例380)
[3−(3−[2−[アセチル−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミノ]−チアゾール−4−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−イルカルバモイル)−プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸と実施例298の化合物を使用し実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.55 (brs, 1H), 9.48 (brs, 1H), 8.19 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.82 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.6Hz), 7.67 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.31 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.15 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.95 (brs, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32−3.28 (m, 2H), 3.21−3.17 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.92−1.88 (m, 2H), 1.48 (s, 9H),;
MS (APCI, m/z): 580(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例381)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−メトキシ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
窒素気流下[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン515mg(1.47ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド10mlに溶解し、メトキシアセチルクロリド478mg(4.40ミリモル)を加え、70℃で5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物478mg(77%)を得た。
m.p. 182−184 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.38 (br s, 1H), 8.26 (dd, 1H, J=0.5Hz, 2.7Hz), 7.65 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.07 (s, 1H), 6.97 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.05 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 424(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.9 min.
(実施例382)
酢酸 [[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル エステル
窒素気流下で[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)1.00g(2.31ミリモル)とアセトキシ酢酸410mg(3.47ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド20mlに溶解したものにトリエチルアミン4mlを加えた。HATU1.32g(3.47ミリモル)を加え室温で15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製後、得られた結晶を細かく粉砕した後ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し表記の化合物1.12gを得た。
m.p. 110−112℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.70 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.08 (s, 1H), 7.00 (t, 1H, J=1.6Hz), 6.96 (d, 1H, J=3.2Hz), 4.62 (brs, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 452(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例383)
(3−[3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−イルカルバモイル]−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
実施例380の化合物を使用して実施例151と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3+D2O)δ: 9.90 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.76 (d, 1H,J=11.1Hz), 7.51 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.11 (d, 1H, J=10.5Hz), 6.75 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.60 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.29−3.21 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.42−2.40 (m, 2H), 1.95−1.81 (m, 2H), 1.47 (s, 9H);
MS (APCI, m/z): 538(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例384)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−スクシナミック アシッド アリル エステル
スクシニック アシッド モノアリル エステルと実施例307の化合物を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.40 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.68 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, 2H, J=8.9Hz), 5.97−5.84 (m, 1H), 5.33 (d, 1H, J=17.6Hz), 5.24 (d, 1H, J=10.3Hz), 4.60 (d, 2H, J=5.4Hz), 4.02 (s, 3H), 2.80−2.78 (m, 2H), 2.65−2.59 (m, 2H),2.59 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 492(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.6 min.
(実施例385)
[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸 イソブチル エステル
実施例84の化合物を使用し実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 150−153℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.72 (dd, 1H, J=1.1Hz, 2.4Hz), 8.34 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.96 (dt, 1H, J=1.4Hz, 8.6Hz), 7.52 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.53 (s, 1H), 7.22 (dt, 1H, J=1.1Hz, 8.6Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.03 (d, 2H, J=6.2Hz), 3.91 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.88−1.81 (m, 1H), 0.79 (d, 6H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 472(M+1)+, 474(M+1)+;HPLC (R): Rt. = 4.4 min.
(実施例386)
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸 イソブチル エステル
実施例55の化合物を使用し実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 163−164℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.36 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.33 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.94 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.45 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.62 (t, 1H, J=6.8Hz), 4.02 (d, 2H, J=6.5Hz), 3.90 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.90−1.80 (m, 1H), 0.79 (d, 6H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 452(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例387)
[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例12の化合物と(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例46)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.92 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J=2.7Hz),8.14 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.93 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.86 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.52 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J=8.9Hz), 2.63 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 376(M+1)+, 378(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例388)
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例1の化合物と(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例46)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.94 (s, 1H), 8.91 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.72 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.11 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.56 (s,1H), 7.47 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.0Hz), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 356(M+1)+, 358(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.0 min.
(実施例389)
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸 イソブチル エステル
実施例265の化合物を使用して実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 148−149℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.64−7.60 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=9.2Hz), 6.96 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.03 (d, 2H, J=6.5Hz), 3.88 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) , 1.85 (sep, 1H, J=6.2Hz) , 0.79 (d, 6H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 506(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.8 min.
(実施例390)
[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸 イソブチル エステル
実施例387の化合物を使用して実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 154−156℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.67 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.66 (d, 1H, J=3.5Hz), 8.22 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.4Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.55 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=10.3Hz), 7.24 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 4.03 (d, 2H, J=6.2Hz), 2.51 (s, 3H), 1.88−1.83 (m, 1H), 0.78(d, 1H, J=6.5Hz);
MS (APCI, m/z): 476(M+1)+, 478(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.3 min.
(実施例391)
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸 イソブチル エステル
実施例388の化合物を使用して実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 188−191℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.66 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.29 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.19 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.75(d, 1H, J=8.6Hz), 7.51 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J=6.8Hz), 6.63 (t, 1H, J=8.6Hz), 4.03 (d, 2H, J=6.2Hz), 2.45 (s, 3H),2.43 (s, 3H),1.88−1.83 (m, 1H), 0.78(d, 1H, J=6.5Hz);
MS (APCI, m/z): 456(M+1)+, 458(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例392)
N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例387の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 259−262℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.73 (d, 1H, J=1.9Hz), 8.64 (dd, 1H, J=0.8Hz, 2.2Hz), 8.26 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.4Hz),7.84 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.54 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H, J=0.8Hz, 8.4Hz), 7.24 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 2.50 (s, 3H), 2.11 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 418(M+1)+, 420(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例393)
N−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例388の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 187−190℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.72 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.27 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.23 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.4Hz), 7.82 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.49 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J=6.8Hz),6.62 (t, 1H, J=7.0Hz), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.11 (s,
3H);
MS (APCI, m/z): 398(M+1)+, 400(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例394)
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例73の化合物と(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例46)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.90 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (d,1H, J=8.9Hz), 7.71 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.48−7.38 (m, 3H), 2.34 (s, 3H);MS (APCI, m/z): 410(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.2 min.
(実施例395)
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例5の化合物と(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例46)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.95 (br s, 1H), 8.73 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.15 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.93−7.83 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=8.6Hz), 2.63 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.44(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 356 (M+1)+、358(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例396)
酢酸 [[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル エステル
実施例55の化合物を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 172−175℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.46 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.33 (d, 1H, J=6.8Hz),8.05 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.53 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.02 (d, 1H, J=7.0Hz), 6.61 (t, 1H, J=7.0Hz), 4.66 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.44 (s,
6H), 2.13 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 452(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例397)
N−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−メトキシ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例55の化合物とメトキシ酢酸を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 197−200℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.42 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.33 (d, 1H, J=7.3Hz),8.03 (dd, 1H, J=2.2Hz, 8.9Hz), 7.50 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.1Hz), 6.60 (t, 1H, J=6.8Hz), 4.06 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.32 (s, 6H), 2.44 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 424(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例398)
N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−メトキシ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド2塩酸塩実施例84の化合物とメトキシ酢酸を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.96 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=2.2Hz),8.07 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.6Hz), 7.95−7.86 (m, 3H), 7.07 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.08 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.33 (s, 6H), 2.50 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 444(M+1)+, 446(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例399)
酢酸 [[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル エステル
実施例84の化合物を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 133−136℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.80 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.08 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.48 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.10 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.66 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.56 (s, 6H), 2.14 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 472(M+1)+, 474(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例400)
[[[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
実施例84の化合物を使用して実施例378 1)と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.71 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.43 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.02 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.54 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.25−7.21(m, 2H), 7.09 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.94 (s, 3H), 3.74 (brs, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.40 (s, 9H);
MS (APCI, m/z): 529(M+1)+, 531(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例401)
2−アミノ−N−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド3塩酸塩
実施例55の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 219−222℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.59 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.52 (brs, 2H), 8.47 (d, 1H,J=2.2Hz), 8.06 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.6Hz), 7.98 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.28 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.10 (d, 1H, J=9.4Hz), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.59 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 409(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.1 min.
(実施例402)
2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド3塩酸塩
実施例400の化合物を使用して実施例378 2)と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 226−230℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.94 (s, 1H), 8.54 (brs, 2H), 8.49 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.08 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.95 (s, 1H), 7.95−7.89 (m, 2H), 7.13 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.64 (s, 6H);
MS (APCI, m/z): 429(M+1)+, 431(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.3 min.
(実施例403)
N−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例394の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 246−248℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.78 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.32 (d, 1H,J=9.2Hz), 2.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 452(M+1)+, 454(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.9 min.
(実施例404)
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸 イソブチル エステル
実施例394の化合物を使用して実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 160−163℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.73 (s, 1H), 8.72−8.20 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=10.0Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.1Hz), 4.04 (d, 2H, J=6.5Hz), 2.24 (s, 3H), 1.85 (sep, 1H, J=6.8Hz), 0.783 (d, 6H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 510(M+1)+, 512(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.3 min.
(実施例405)
2−アミノ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド窒素気流下で(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン(実施例265)900mg(2.22ミリモル)とN−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン583mg(3.33ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド25mlに溶解したものにトリエチルアミン3mlを加えた。HATU1.27g(3.33ミリモル)を加え50℃で14時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、5%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製し、([(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバモイル]−メチル)−カルバミン酸tert−ブチル エステル1.20gを得た。得られた化合物1.20gをエタノール10mlに溶解し、4Nジオキサン−塩酸15mlを加え室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物870mg(85%)を得た。
m.p. 174−176℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.49 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.33 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.06 (d, 1H,J=8.9Hz), 3.92 (s, 3H), 3.75−3.65 (br, 2H), 2.22 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 463(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例406)
2−メトキシ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例265の化合物を使用して実施例381と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 185−187℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.31 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.01 (d, 1H,J=8.6Hz), 4.10−4.00 (br, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);MS (APCI, m/z): 478(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.7 min.
(実施例407)
酢酸 [(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバモイル]−メチル エステル
実施例265の化合物を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 164−166℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=10.0Hz), 7.31 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.70−4.60 (br, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 506(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.8 min.
(実施例408)
(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物と(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例86)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.46 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 (d,1H, J=8.9Hz), 7.70 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.39 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.27 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.26 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.33 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 420(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.4 min.
(実施例409)
N−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例408の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 158−160℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.65−7.60 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=9.2Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.34 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.21 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 462(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.6 min.
(実施例410)
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸 イソブチル エステル
実施例395の化合物を使用して実施例301と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 186−187 °C;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.49 (dd, 1H, J=0.5Hz, 2.7Hz), 8.31 (br s, 1H), 7.72 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.4Hz), 7.51 (dd, 1H, J=0.5Hz, 8.4Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.03 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.2Hz), 4.09 (d, 2H, J=6.8Hz), 2.58 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (sep, 1H, J=6.8Hz), 0.86 (d, 6H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 456(M+1)+, 458(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.3 min.
(実施例411)
N−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例395の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 180−181 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.54 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.27 (br s, 1H), 7.76 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.4Hz), 7.59 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.39 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.05 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 2.58 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s,
3H);
MS (APCI, m/z): 398(M+1)+, 400(M+1)+;HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例412)
2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド2塩酸塩
[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン(実施例81)を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 233−236℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.91 (s, 1H), 8.51 (brs, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.78 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.85 (s, 3H), 3.73 (brs, 2H), 2.63 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 428(M+1)+, 430(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.5 min.
(実施例413)
2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−p−トリル−アセトアミド2塩酸塩
実施例86を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。m.p. 193−195℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.85 (s, 1H), 8.47 (brs, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=10.3Hz), 7.73 (d, 1H, J=10.0Hz), 7.55 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.48 (d,2H, J=8.1Hz), 3.71 (brs, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.43 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 412(M+1)+, 414(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.6 min.
(実施例414)
2−アミノ−N−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド2塩酸塩
実施例51を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 218−219℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.61 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.55 (brs, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.24−7.16 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (brs, 2H), 2.60 (s, 6H);
MS (APCI, m/z): 408(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.2 min.
(実施例415)
2−アミノ−N−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−p−トリル−アセトアミド2塩酸塩
実施例53を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 206−209℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.58 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.53 (brs, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.20 (t, 1H, J=7.0Hz), 3.71 (brs, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.42 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 392(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.3 min.
(実施例416)
酢酸 4−[[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−ブチル エステル実施例84の化合物と5−アセトキシ−ペンタノイック アシッド(参考例89)を使用して実施例382と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 114−117℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.62 (dd, 1H, J=2.2Hz, 8.4Hz), 7.42 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.06 (t, 2H, J=7.0Hz), 4.04 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.43−2.35 (m, 2H),2.05 (s, 3H), 1.85−1.64 (m, 4H);
MS (APCI, m/z): 514(M+1)+, 516(M+1)+;HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例417)
酢酸 4−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバモイル]−ブチル エステル
実施例265の化合物と5−アセトキシ−ペンタノイック アシッド(参考例89)を使用して実施例382と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 114−117℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.60 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.4Hz), 7.53 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.40 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.95 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.05 (t, 2H, J=6.5Hz), 4.01 (s, 3H), 2.42−2.33(m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.84−1.78 (m, 2H), 1.71−1.64 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 548(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.3 min.
(実施例418)
2−アミノ−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド3塩酸塩
実施例362の化合物を使用して実施例378と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 203−204 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.82 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.56 (br s, 1H), 8.52 (br s, 2H), 8.16 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.4Hz), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=9.2Hz),7.77 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.81 (br s, 2H), 2.62 (s,3H), 2.58 (s, 3H), 2.29 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 393(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 1.9 min.
(実施例419)
酢酸 [[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチルピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル エステル
実施例362の化合物を使用して実施例382と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 181−182 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.68 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.30 (br s, 1H), 7.75 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.4Hz), 7.45−7.38 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H, J=1.6Hz,8.9Hz), 4.58 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 436(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.8 min.
(実施例420)
酢酸 4−[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−ブチル エステル
実施例307の化合物と5−アセトキシ−ペンタノイック アシッドを使用して実施例382と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 146−149℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.42 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.61 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.08 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 6.97 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.05 (t, 2H, J=6.5Hz), 4.03 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.42−2.35 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (s,3H), 1.85−1.76 (m,2H), 1.72−1.64 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 494(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.6 min.
(実施例421)
酢酸 4−[[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−ブチル エステル
実施例55の化合物と5−アセトキシ−ペンタノイック アシッド(参考例89)を使用して実施例382と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 140−143℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.35 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.18 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.59 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.06 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.92 (d, 1H, J=6.8Hz), 6.48(t, 1H, J=6.5Hz), 4.05 (t, 2H, J=6.5Hz), 4.03 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.40−2.36 (m, 2H), 2.03 (s,3H), 1.84−1.78 (m,2H), 1.72−1.64 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 494(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例422)
酢酸 3−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバモイル]−プロピル エステル
実施例265の化合物と4−アセトキシ−ブチリック アシッド(参考例91)を使用して実施例382と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 172−174℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.70−7.60 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.03 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.01 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.91 (s, 3H), 2.45−2.35 (br, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.00−1.85(m, 5H);
MS (APCI, m/z): 534(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.3 min.
(実施例423)
2−アミノ−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−p−トリル−アセトアミド2塩酸塩
実施例263の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.22 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65−7.50 (m, 3H), 7.44(d, 2H, J=8.1Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.8Hz), 3.70−3.60 (br, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 446(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例424)
2−アミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド2塩酸塩
実施例261の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 208−211℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.25 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70−7.55 (m, 3H), 7.31(d, 1H, J=9.5Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.6Hz), 3.83 (s, 3H), 3.75−3.65 (br, 2H), 2.20 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 462(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例425)
酢酸 3−[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−プロピル エステル
実施例307の化合物と4−アセトキシ−ブチリック アシッド(参考例91)を使用して実施例382と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 168−170℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.44 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.10−7.00 (m, 2H), 4.01 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.94 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.50−2.30 (br, 2H), 2.10 (br, 3H), 2.00−1.80 (m, 5H);
MS (APCI, m/z): 480(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例426)
酢酸 3−[[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−プロピル エステル
実施例55の化合物と4−アセトキシ−ブチリック アシッド(参考例91)を使用して実施例382と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 157−159℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.99 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.47 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.01 (d, 1H, J=6.8Hz), 6.59 (dd, 1H, J=6.8Hz, J=6.8Hz), 4.02 (t, 2H, J=3.5Hz), 3.98 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.45−2.35 (m, 5H), 2.00−1.85 (m, 5H);
MS (APCI, m/z): 480(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例427)
酢酸 3−[[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−プロピル エステル
実施例84の化合物と4−アセトキシ−ブチリック アシッド(参考例91)を使用して実施例382と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 170−171℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.55−7.50 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.01 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.94 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.49−2.30 (br, 2H), 2.00−1.80 (br, 5H);
MS (APCI, m/z): 500(M+1)+, 502(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例428)
2−アミノ−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−p−トリル−アセトアミド2塩酸塩
実施例59の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.60 (br s, 1H), 8.54 (br s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.83(d, 1H, J=9.2Hz), 7.72 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.70 (br s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 392(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.3 min.
(実施例429)
2−アミノ−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド2塩酸塩
実施例57の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 193−195 ℃ (dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.63 (br s, 1H), 8.54 (br s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.83(d, 1H, J=9.2Hz), 7.72 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.85 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.25 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 408(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.2 min.
(実施例430)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(2−メトキシ−フェニル)−アミン1臭化水素酸塩
(2−メトキシ−フェニル)−チオウレアと参考例5の化合物を使用して実施例157と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.94 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.90 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.84 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.42 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.11−6.92 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.44 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 351(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例431)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(2−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
実施例430の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.41 (s, 1H), 7.52 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.40 (dd, 1H, J=1.6Hz, 7.6Hz), 7.36 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.18 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.13 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.01 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H, J=1.6Hz, 8.9Hz), 3.82 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.09 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 393(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例432)
N−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例456の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 222−224℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.65−7.60 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.30 (d, 1H, J=9.2Hz), 2.55 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 432(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.2 min.
(実施例433)
2−メトキシ−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド実施例531の化合物を使用して実施例381と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 174−176℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.73 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.48 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.30 (d, 1H,J=9.2Hz), 4.02 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 462(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.2 min.
(実施例434)
酢酸 [(6−メチルピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバモイル]−メチル エステル
実施例456の化合物を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 179−182℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.77 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.51 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.31 (d, 1H,J=9.2Hz), 4.62 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 490(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.4 min.
(実施例435)
2−アミノ−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド3塩酸塩
実施例456の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.13 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J=8.6Hz), 8.18 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.34 (d, 1H,J=9.5Hz), 3.90−3.70 (br, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 447(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.9 min.
(実施例436)
2−アミノ−N−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド実施例408の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 199−202℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.75 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.36 (q, 2H,J=7.0Hz), 3.85−3.70 (br, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 477(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例437)
2−(s)アミノ−プロパン酸 4−[[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−ブチル エステル3塩酸塩
5−(2−tert−ブトキシカルボニル−(s)アミノ−プロピオニルオキシ)−ペンタン酸(参考例92)と実施例84の化合物を使用して実施例378と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.96 (s, 1H), 8.46 (brs, 2H), 8.43 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.05 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.6Hz), 7.94−7.85 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.21−3.97 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.50−2.31 (m, 2H), 1.70−1.56 (m, 4H), 1.39 (d, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 543(M+1)+, 545(M+1)+;HPLC (R): Rt. = 2.7 min.
(実施例438)
2−アミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例261の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 160−162℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.27 (s, 1H), 7.65−7.55 (m, 2H), 7.53 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.29 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.81 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.18 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 462(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例439)
2−アミノ−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−p−トリル−アセトアミド
実施例263の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.24 (s, 1H), 7.63−7.59 (m, 2H), 7.49 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.29 (d, 1H, J=9.5Hz), 3.34 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 446(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.3 min.
(実施例440)
2−アミノ−プロパン酸 4−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバモイル]−ブチル エステル
5−(2−tert−ブトキシカルボニル−(s)アミノ−プロピオニルオキシ)−ペンタン酸(参考例92)と実施例265の化合物を使用して実施例405と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.27 (s, 1H),8.23 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.61 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.53 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.40 (d, 1H, J=0.8Hz), 7.09 (dd, 1H, J=1.4Hz, 9.5Hz), 6.95 (dd, 1H, J=0.8 Hz, 8.9Hz), 4.14−4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.59 (d, 1H, J=7.3Hz), 2.42−2.36 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.84−1.74 (m, 2H), 1.72−1.66 (m, 2H), 1.36 (d, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 577(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.6 min.
(実施例441)
2−アミノ−プロパン酸 4−[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−ブチルエステル3塩酸塩3塩酸塩
5−(2−tert−ブトキシカルボニル−(s)アミノ−プロピオニルオキシ)−ペンタン酸(参考例92)と実施例61の化合物を使用して実施例378と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.66 (s, 1H), 8.57 (brs, 2H), 8.48 (s,1H), 8.06 (d,1H, J=8.6Hz), 7.86 (brs, 2H), 7.77 (brs, 1H), 7.08 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.20−4.00 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.50−2.35 (m, 2H), 2.28 (s,3H), 1.72−1.56 (m, 4H), 1.41 (d, 3H, J=6.5Hz);
MS (APCI, m/z): 523(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.6 min.
(実施例442)
2−アミノ−プロパン酸 4−[[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−ブチルエステル3塩酸塩
5−(2−tert−ブトキシカルボニル−(s)アミノ−プロピオニルオキシ)−ペンタン酸(参考例92)と実施例55の化合物を使用して実施例378と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=6.5Hz), 8.55 (brs,2H),8.42 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.26 (t, 1H, J=6.5Hz), 7.03 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.20−4.00 (m, 3H), 3.92(s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.51−2.35 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.70−1.58 (m, 4H), 1.40 (d, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 523(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.5 min.
(実施例443)
N1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N1−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−エタン−1,2−ジアミン
1) (6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン 500mg(1.23ミリモル)及び2−(2−ブロモ−エチル)−イソインドール−1,3−ジオン940mg(3.70ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド40mlに溶解した後、炭酸カリウム500mgを加え70℃で3時間撹拌した。2−(2−ブロモ−エチル)−イソインドール−1,3−ジオン940mg(3.70ミリモル)をさらに加え70℃で4時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製した後、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン‐酢酸エチルで洗浄し、2−(2−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−エチル)−イソインドール−1,3−ジオン630mg(1.09ミリモル)を得た。
2) 実施例443 1)で得られた2−(2−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−エチル)−イソインドール−1,3−ジオン630mg(1.09ミリモル)をエタノール40mlに溶解しヒドラジン2mlを加え60℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、表記の化合物133mg(28%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.68 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.37 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.07 (s, 1H), 6.98 (d, 1H,J=8.9Hz), 3.90 (s, 3H), 3.87 (t, 2H, J=6.8Hz), 2.82(t, 2H, J=6.5Hz), 2.34 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 449(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例444)
4−アミノ−N−[3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−イル]−ブチリルアミド4塩酸塩
(3−[3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−イルカルバモイル]−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(実施例383)52mg(96.7マイクロモル)をエタノール1mlに溶解し、4N−塩酸−ジオキサンを2ml加え室温で1時間撹拌した後、テトラヒドロフラン1mlとエタノール1mlをさらに加え室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた結晶を酢酸エチル−メタノールで洗浄し表記化合物56mgを得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.13 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.15 (dd,1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.99 (brs, 4H), 7.41 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.81 (s, 3H), 2.85−2.75 (m, 2H),2.60 (s, 3H),2.56−2.51 (m, 2H), 1.89−1.84 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 438(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.5 min.
(実施例445)
N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例446の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 233−235℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.64 (dd, 1H, J=0.8Hz, 2.2Hz), 8.56 (d,1H, J=2.7Hz), 7.68 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.1Hz), 7.48−7.40 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 2.71 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.18 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 398(M+1)+, 400(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.0 min.
(実施例446)
[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチルピリジン−3−イル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例12の化合物及び(6−メチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例85)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.16 (s, 1H), 9.13 (d, 1H, J=1.1Hz), 8.96 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.29 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.6Hz), 7.83 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.71−7.62 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.57 (s, 2H);
MS (APCI, m/z): 356(M+1)+, 358(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.3 min.
(実施例447)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−メトキシ−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例446の化合物とメトキシ酢酸を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 149−150 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.72 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.30 (br s, 1H), 8.04 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.4Hz), 7.53 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.04 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.2Hz), 4.02 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 408(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例448)
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチルピリジン−3−イル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例1の化合物及び(6−メチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例85)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ 11.41 (br s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.96 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.30 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.84 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.68 (s, 1H), 7.47 (t, 1H, J=7.0Hz), 2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.62(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 336(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.1 min.
(実施例449)
酢酸 [[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチルピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル エステル
実施例446の化合物を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 182−197℃(dec.);
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.64−8.61 (m, 2H), 7.77 (dd,1H, J=3.0Hz, 8.4Hz), 7.49(d, 1H, J=7.8Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.12 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 4.59 (s,2H), 2.72 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.22 (s, 3H);MS (APCI, m/z): 456(M+1)+, 458(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.0 min.
(実施例450)
N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−メトキシ−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例446の化合物とメトキシ酢酸を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 179−181℃(dec.);
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.62 (d, 1H, J=1.9Hz), 8.57 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.70 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.4Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.43 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.12 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.5Hz), 4.03 (s,2H), 3.46 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.62 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 428(M+1)+, 430(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.8 min.
(実施例451)
[[[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチルピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸と実施例446の化合物を使用し実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.61 (d, 1H, J=1.4Hz), 8.58 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.71 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.4Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.41 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.11 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.5Hz), 5.35 (brs,1H), 3.91 (d, 2H, J=5.9Hz), 2.71 (s, 3H), 2.62 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 513(M+1)+, 515(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例452)
2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド3塩酸塩
実施例446の化合物とメトキシ酢酸を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 214−216℃(dec.);
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.84 (d, 2H, J=2.2Hz), 8.58 (brs, 2H), 8.23 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.1Hz), 7.97 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.89 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.5Hz), 7.72 (d, 1H, J=8.4Hz), 3.80 (brs, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.63(s, 2H);
MS (APCI, m/z): 413(M+1)+, 415(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.0 min.
(実施例453)
アミノ−酢酸 4−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバモイル]−ブチル エステル
5−(2−tert−ブトキシカルボニル−アセトキシ)−ペンタン酸(参考例90)と実施例265の化合物を用いて実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.28 (brs, 1H), 8.22 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.60 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.54 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.41 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 6.95 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.13 (t, 2H, J=6.2Hz), 4.01 (s,3H), 3.42 (s, 2H), 2.38 (brs, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.84−1.76 (m, 2H), 1.73−1.66(m, 2H);
MS (APCI, m/z): 563(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例454)
N1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N1−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−プロパン−1,3−ジアミン
2−(3−ブロモ−プロピル)−イソインドール−1,3−ジオンと実施例265の化合物を使用して実施例443と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.68 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.37 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, 1H,J=8.9Hz), 3.96 (t, 2H, J=7.3Hz), 3.91 (s, 3H), 2.64 (t, 2H, J=6.5Hz), 2.34 (s, 3H), 1.77−1.65 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 463(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例455)
N1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N1−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ブタン−1,4−ジアミン
2−(4−ブロモ−ブチル)−イソインドール−1,3−ジオンと実施例265の化合物を使用して実施例443と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.54 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.68 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.38 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, 1H,J=8.9Hz), 3.95−3.85 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 1.80−1.60 (m, 2H), 1.50−1.35(m, 2H);
MS (APCI, m/z): 477(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例456)
(6−メチルピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(6−メチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例85)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.41 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d,1H, J=8.9Hz), 7.82 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.73 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=9.2Hz), 2.63 (s, 3H), 2.34 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 390(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例457)
[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例70の化合物及び(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例86)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.44 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (d,1H, J=8.9Hz), 7.85 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.58 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.32 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.26 (q, 2H, J=7.0Hz), 1.30 (t, 3H, J=7.0Hz);MS (APCI, m/z): 440(M+1)+, 442(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.5 min.
(実施例458)
[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチルピリジン−3−イル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例70の化合物及び(6−メチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例85)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.46 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.37 (d,1H, J=8.6Hz), 7.95−7.80 (m, 2H), 7.65−7.60 (m, 2H), 2.63 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 410(M+1)+, 412(M+1)+;HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例459)
2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド実施例256の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 131−134℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.64 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.78 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.04 (d, 1H,J=8.9Hz), 3.91 (s, 3H), 3.35−3.20 (br, 2H);
MS (APCI, m/z): 483(M+1)+, 485(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例460)
N−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−メトキシ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例256の化合物とメトキシ酢酸を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 168−170℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.78 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.03 (d, 1H,J=8.9Hz), 4.15−4.00 (brs, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.32 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 498(M+1)+, 500(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.2 min.
RQH−0955
実施例461
酢酸 [[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル エステル
実施例256の化合物を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 157−159℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.64 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.85−7.75 (m, 2H), 7.51 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.75−4.55 (brs, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 526(M+1)+, 528(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.4 min.
(実施例462)
N−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例458の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 203−205℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.77 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.70 (s, 1H), 7.55−7.45 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.08 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 452(M+1)+, 454(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.6 min.
(実施例463)
2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例458の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 122−125℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.90 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.86 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.59 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.38 (s, 1H), 7.20 (d, 1H,J=8.6Hz), 3.85−3.70 (br, 2H), 2.41 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 467(M+1)+, 469(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.0 min.
(実施例464)
N−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−メトキシ−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド実施例458の化合物とメトキシ酢酸を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 181−183℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.70 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.80−7.70 (m, 2H), 7.55−7.45 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.55 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 482(M+1)+, 484(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.5 min.
(実施例465)
酢酸 [[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチルピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル エステル
実施例458の化合物を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 163−164℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.73 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.80−7.75 (m, 2H), 7.55−7.45 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.12 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 510(M+1)+, 512(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.7 min.
(実施例466)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例5の化合物と(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例93)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ 11.27 (br s, 1H), 8.94 (br s,2H), 8.38 (d, 1H, J=6.2Hz), 7.93−7.82 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.44 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 390(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例467)
酢酸 [[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メチルピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル エステル
実施例448の化合物を使用して実施例382と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 177−179 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.64 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.25 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.72 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.1Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.09 (s, 1H), 6.92 (d, 1H,J=6.5Hz), 6.49 (t, 1H, J=6.8Hz), 4.58 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 436(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.8 min.
(実施例468)
2−アミノ−N−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド3塩酸塩
実施例448の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 205−206 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.83 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.61 (br s,2H), 8.55 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.18 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.4Hz), 8.00 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.3Hz), 3.73 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 393(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 1.9 min.
(実施例469)
N−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例446の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 197−198 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.57 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.28 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.63 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.1Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.06 (s, 1H), 6.90 (d, 1H,J=6.8Hz), 6.47 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.70 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 378(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.6 min.
(実施例470)
アミノ−酢酸 4−[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−ブチル エステル3塩酸塩
5−(2−tert−ブトキシカルボニル−アセトキシ)−ペンタン酸(参考例90)と実施例307の化合物を用いて実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.66 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.44 (brs, 2H), 8.07 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.4Hz), 7.86 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.75 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.09 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.14 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83−3.78 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.49−2.35 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.70−1.60 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 509(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.5 min.
(実施例471)
N−[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−メトキシ−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド
実施例445の化合物を使用して実施例381と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 199−200 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.58 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.26 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.64 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.1Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.08 (s, 1H), 6.91 (d, 1H,J=6.8Hz), 6.47 (t, 1H, J=6.8Hz), 4.01 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.57 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 408(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.5 min.
(実施例472)
2−アミノ−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−アセトアミド3塩酸塩
実施例466の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 194−196 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 9.19 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.58 (dd, 1H, J=2.2Hz, 8.6Hz), 8.51−8.46 (m, 3H), 8.30 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.69 (d, 1H, J=10.3Hz), 3.87 (br s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.24 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 447(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.2 min.
(実施例473)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−アセトアミド実施例57の化合物とN−メチルピペラジンを使用して実施例515と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.42 (s, 1H), 7.38−7.32 (m, 3H), 7.09 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.02 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J=9.2Hz), 3.90 (s,3H), 3.17 (s,2H), 2.59 (s, 3H), 2.59−2.50 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 491(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.3 min.
(実施例474)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−2−ピラゾール−1−イル−アセトアミド
実施例57の化合物とピラゾールを使用して実施例515と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.42 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=1.1Hz), 7.51 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.40 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.06 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.38−6.37 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.10 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 459(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例475)
2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド実施例457の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 205−207℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.63 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.85−7.75 (m, 2H), 7.53 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.05 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.37 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.90−3.70 (br, 2H), 1.35 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 497(M+1)+, 499(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例476)
2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド2塩酸塩
実施例257の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 209−211℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.63 (s, 1H), 7.85−7.75 (m, 2H), 7.60 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.51 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.17 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.83 (s, 3H), 3.75−3.65 (br, 2H);
MS (APCI, m/z): 482(M+1)+, 484(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例477)
N−(4−メトキシ−フェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例257の化合物とN−メチルピペラジンを使用して実施例515と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 168−170℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.33 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.10−7.05 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.62−2.46 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 545(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例478)
2−ジエチルアミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例257の化合物とジエチルアミンを使用して実施例515と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 174−175℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.34 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.09−7.04 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.66(q, 4H, J=7.3Hz), 2.14 (s, 3H), 0.98 (t, 6H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 518(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例479)
N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド
実施例257の化合物とピロリジンを使用して実施例515と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 178−180℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.33 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.09−7.05 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.65−2.60 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.83−1.79 (m, 4H);
MS (APCI, m/z): 516(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例480)
N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド
実施例257の化合物とモルホリンを使用して実施例515と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 195−198℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.32 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.10−7.06 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.77−3.74 (m, 4H),3.16 (s, 2H), 2.56−2.52 (m, 4H), 2.14 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 532(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4min.
(実施例481)
N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−ピラゾール−1−イル−アセトアミド
実施例257の化合物とピラゾールを使用して実施例515と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 188−191℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.31 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.54−7.50 (m, 2H), 7.45−7.42 (m, 3H), 7.14−7.06 (m, 3H), 6.38−6.36 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.15 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 513(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.0 min.
(実施例482)
2−イミダゾール−1−イル−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例257の化合物とイミダゾールを使用して実施例515と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.28 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.46−7.37 (m, 4H), 7.17−7.06 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.15 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 513(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例483)
(4−イソプロピルフェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(4−イソプロピル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.34 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=9.2Hz),7.51 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.39 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.22 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.17 (s, 1H), 2.84 (sep, 1H, J=7.0Hz), 2.33 (s, 3H), 1.18 (d, 6H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 417(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.8 min.
(実施例484)
(4−イソプロポキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(4−イソプロポキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.27 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=8.4Hz),7.52 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.39 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.5Hz), 7.19 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J=8.9Hz), 4.52 (sep, 1H, J=5.9Hz), 2.33 (s, 3H), 1.23 (d, 6H, J=5.9Hz);
MS (APCI, m/z): 433(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.1 min.
(実施例485)
(4−エチル−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(4−エチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.39 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=9.2Hz),7.53 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.39 (dd, 1H, J=1.4Hz, 9.2Hz), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=8.4Hz), 2.54 (q, 2H, J=7.6Hz), 2.33 (s, 3H), 1.15 (t, 3H, J=8.4Hz);
MS (APCI, m/z): 403(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.4 min.
(実施例486)
[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.77−7.69 (m, 3H), 7.39 (dd, 1H, J=1.4Hz, 9.2Hz), 7.34 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J=8.4Hz), 2.32 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 459(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.4 min.
(実施例487)
(4−エトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(4−エトキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.29 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=9.5Hz),7.53 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.39 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.19 (s, 1H), 6.90 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.40 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.33 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J=6.8Hz);MS (APCI, m/z): 419(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.8 min.
(実施例488)
(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(3,4−ジメトキシ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.29 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=9.5Hz),7.45−7.35 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.91 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 435(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.9 min.
(実施例489)
(3,4−ジメチル−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(3,4−ジメチル−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.32 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=8.9Hz),7.49 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.31(d, 1H, J=8.1Hz),7.23 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J=8.4Hz), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 403(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.4 min.
(実施例490)
[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア(参考例2)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J=8.9Hz),7.80−7.65 (m, 3H), 7.40 (d, 2H, J=8.4Hz), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 443(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.2 min.
(実施例491)
(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−チオウレア(参考例45)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.80−7.65 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.32 (s, 1H), 7.25−7.15 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 407(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.2 min.
(実施例492)
(4−クロロ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(4−クロロ−フェニル)−チオウレアを使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.65 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.75−7.65 (m, 3H), 7.45−7.30 (m, 4H), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 409(M+1)+, 411(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.2 min.
(実施例493)
1−[4−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(4−アセチル−フェニル)−チオウレア(参考例47)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.96 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J=8.6Hz),7.80−7.65 (m, 3H), 7.41 (d, 2H, J=9.5Hz), 2.34 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 417(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.9 min.
(実施例494)
(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−チオウレア(参考例87)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.30 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=9.2Hz),7.39 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.81 (d, 1H, J=8.9Hz), 5.45−5.15 (br, 4H), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 433(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.2 min.
(実施例495)
[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン
参考例73の化合物及び(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例88)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.43 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=9.2Hz),7.39 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.25 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 465(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.9 min.
(実施例496)
2−アミノ−N−(4−イソプロピルフェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例483の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 153−156℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.32 (s, 1H), 7.52−7.40 (m, 4H), 7.31 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.05 (d, 1H, J=9.2Hz), 3.42 (s, 2H), 3.01 (sep, 1H, J=7.0Hz), 2.12 (s, 2H), 1.30 (d, 6H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 474(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.6 min.
(実施例497)
2−アミノ−N−(4−イソプロポキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド実施例484の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 140−142℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.37 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.41 (d, 1H, J=0.5Hz), 7.28 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.09−7.03 (m, 3H), 4.59 (sep, 1H, J=6.2Hz), 3.43 (s, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.38 (d, 6H, J=6.2Hz);
MS (APCI, m/z): 490(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例498)
2−アミノ−N−(4−エチル−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例485の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 154−156℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.33 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.42 (d, 2H, J=6.8Hz), 7.41 (s, 1H), 7.31 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.06 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.2Hz), 3.40 (s, 2H), 2.76 (q, 2H, J=7.8Hz), 2.12 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J=7.8Hz);
MS (APCI, m/z): 460(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例499)
2−アミノ−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
実施例486の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 123−125℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.22 (s, 1H), 7.55−7.43 (m, 6H), 7.09 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.5Hz), 3.40 (s, 2H), 2.14 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 516(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4min.
(実施例500)
2−ジメチルアミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
1) (4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン臭化水素酸塩(実施例558)5.76g(11.9ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド60mlに溶解したものに4−ピロリジノピリジン触媒量とトリエチルアミン1.58ml(11.9ミリモル)を加えた。室温で撹拌しながらクロロアセチル クロライド1.04ml(13.1ミリモル)を5分間かけて滴下した後、60℃で6時間撹拌した。さらにクロロアセチル クロライド1.04ml(11.9ミリモル)を加え室温で14時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、6.07g、2−クロロ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミドを得た。
MS (APCI, m/z): 481(M+1)+, 483(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.6 min.
2) 実施例500 1)の2−クロロ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド6.07gをN,N−ジメチルホルムアミド40mlに溶解したものにヨウ化ナトリウム1.89mg(12.6ミリモル)とジメチルアミン(50%水溶液)3.0mlを加え、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルとテトラヒドロフラン(酢酸エチル:テトラヒドロフラン=5:1)の混合溶媒を加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/エタノール=20:1)で精製後、得られた結晶を細かく粉砕した後ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し表記化合物である2−ジメチルアミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミドを4.52g(73%)を得た。
m.p. 123−125℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.32 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.09−7.04 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 490(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例501)
2−アミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−プロピオンアミド
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニンと実施例558の化合物を使用し実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 167−168 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.25 (br s, 1H), 7.63−7.58 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H, J=1.5Hz, 9.2Hz), 7.11 (d, 2H, J=9.2Hz), 3.81 (s, 3H), 3.45 (q, 1H, J=6.8Hz), 2.19 (s, 3H), 1.10 (d, 3H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 476(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例502)
N−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチルアミノ−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−アセティック アシッドと実施例558の化合物を使用し実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 145−146 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.26 (br s, 1H), 7.63−7.54 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.81 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 476(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例503)
2−アミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチルN−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ブチリルアミド
窒素気流下(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩(実施例558)1.00g(2.06ミリモル)をジクロロメタン40ml及びトリエチルアミン4mlの混液に溶解し、ジシクロへキシルカルボジイミド2.13g(10.3ミリモル)、L−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブタン酸2.69g(12.4ミリモル)と4−ピロリジノピリジン305.4mg(2.06ミリモル)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に酢酸を加え10分間攪拌した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、再びろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、5%クエン酸水溶液、蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1)で精製した。得られた結晶をエタノール30mlに溶解し、塩酸―ジオキサン15mlを加え、室温で14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物800mg(77%)を得た。
m.p. 146−147 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.26 (br s, 1H), 7.63−7.56 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.81 (s, 3H), 3.08 (d, 1H, J=6.5Hz), 2.20 (s, 3H), 1.92−1.80 (m, 1H), 0.82 (d, 3H, J=6.8Hz), 0.74 (d, 3H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 504(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例504)
ピロリジン−2−カルボン酸 (4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミド
実施例558の化合物とL−ピロリジン−1,2ジカルボン酸1−tertブチルエステルを使用して実施例503と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 146−148 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.25 (br s, 1H), 7.63−7.56 (m, 4H), 7.29 (d, 1H, J= 9.5Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.6Hz), 3.81 (s, 3H), 3.71−3.64 (m, 1H), 3.00−2.94 (m, 1H), 2.67−2.64 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.69−1.52 (m, 2H), 1.27−1.02(m, 2H);
MS (APCI, m/z): 502(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例505)
2−アミノ−N−(4−エトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例487の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 153−155℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.27 (s, 1H), 7.65−7.60 (m, 2H), 7.51 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.29 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.08 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.07 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.25−3.20 (br, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 476(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例506)
2−アミノ−N−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例494の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 188−190℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.32 (s, 1H), 7.65−7.55 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.22 (s, 1H), 7.10−7.00 (m, 2H), 4.35−4.20 (br, 4H), 3.30−3.20 (br,2H), 2.23 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 490(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.3 min.
(実施例507)
N−(4−アセチル−フェニル)−2−アミノ−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例493の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 185−187℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.20−8.10 (m, 3H), 7.81 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.45 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.27 (d, 1H, J=9.5Hz), 3.25−3.20 (br, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.15 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 474(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例508)
2−アミノ−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アセトアミド
実施例490の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 162−165℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.17 (s, 1H), 7.99 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.91 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.29 (d, 1H, J=9.5Hz), 3.25−3.20 (br, 2H), 2.15 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 500(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例509)
2−アミノ−N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例488の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 182−184℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.30 (s, 1H), 7.65−7.60 (m, 2H), 7.35−7.25 (m, 2H),7.15−7.10 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.30−3.25 (br, 2H), 2.17(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 492(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例510)
2−アミノ−N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例491の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 159−161℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.26 (s, 1H), 7.70−7.55 (m, 3H), 7.47 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.30 (d, 1H, J=9.7Hz), 3.30−3.20 (br, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 464(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例511)
2−アミノ−N−(4−クロロ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例492の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 177−179℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.22 (s, 1H), 7.75−7.60 (m, 6H), 7.30 (d, 1H, J=9.5Hz), 3.25−3.20 (br, 2H), 2.20 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 466(M+1)+, 468(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例512)
2−アミノ−N−(3,4−ジメチル−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例489の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 170−172℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.23 (s, 1H), 7.65−7.55 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.35−7.25 (m, 3H), 3.25−3.20 (br, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 460(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例513)
2−アミノ−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アセトアミド実施例495の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 173−175℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.33 (s, 1H), 7.65−7.60 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.01 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 2.18 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 522(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例514)
2−アミノ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド2塩酸塩
実施例265の化合物を使用して実施例378と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 187−190℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.50 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.48 (brs, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H, J=2.2Hz, 8.9Hz), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.31 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.22 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 463(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例515)
N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−ジメチルアミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
1) [4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン(実施例81)6.99g(15.5ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド70mlに溶解したものに4−ピロリジノピリジン触媒量とトリエチルアミン2.16ml(15.5ミリモル)を加えた。室温で撹拌しながらクロロアセチル クロライド1.36ml(17.1ミリモル)を5分間かけて滴下した後、70℃で4時間撹拌した。さらにクロロアセチル クロライド1.36ml(17.1ミリモル)を加え室温で15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、3.95g(収率57%)で2−クロロ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミドを得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.83 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.23−7.13 (m, 2H), 7.18 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.16 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.70 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 447(M+1)+, 449(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.9 min.
2) 実施例515 1)の2−クロロ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド2.52g(5.63ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解したものにヨウ化ナトリウム839mg(5.63ミリモル)と50%−ジメチルアミン水溶液1.0mlを加え、60℃で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製後、得られた結晶を細かく粉砕した後ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し表記化合物であるN−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−ジメチルアミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミドを1.15g(45%)を得た。
m.p. 154−156℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.74 (dd, 1H, J=0.8Hz, 2.2Hz), 7.39 (dd, 1H, J=0.8Hz,9.5Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.06 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H, J=0.8Hz, 9.5Hz), 3.91 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.36 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 456(M+1)+, 458(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.5 min.
(実施例516)
[[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミノ]−酢酸 メチル エステル
実施例81の化合物を使用して実施例518と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.00 (d, 1H, J=1.4Hz), 8.38 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.02 (brs, 1H), 7.84 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 7.48 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.13 (dd,1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 6.86 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.58 (s, 1H), 4.62 (s, 2H),4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.59 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 444(M+1)+, 446(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.7 min.
(実施例517)
N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチルアミノ−アセトアミド
実施例81の化合物と40%−メチルアミン水溶液を使用して実施例515と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.75 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.33−7.25 (m, 4H), 7.12−7.02 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (s,
3H);
MS (APCI, m/z): 442(M+1)+, 444(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.5 min.
(実施例518)
[(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−酢酸 メチル エステル
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩(実施例558)485mg(1.00ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解した後、炭酸カリウム276mg(2.00ミリモル)を加えた後、ブロム酢酸メチルエステル189μl(2.00ミリモル)を加え50℃で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=25:1)で精製した後、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン‐酢酸エチルで洗浄し表記化合物439mg(収率92%)を得た。
m.p. 140−142℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.46 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.58 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.49 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.16 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.2Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.80 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.37 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 477(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.7 min.
(実施例519)
[(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−酢酸
[(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−酢酸 メチル エステル(実施例518)30mg(63マイクロモル)をエタノール2mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液94μlを加え室温で30分間撹拌した。1N−水酸化ナトリウム水溶液0.28mlとメタノール1mlをさらに加え10分間、超音波を照射した。1N−塩酸水溶液376μlを加えた後、溶媒を減圧濃縮し、残さに酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン‐酢酸エチルで洗浄し表記化合物25mg(収率86%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 12.8 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.36 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.03 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.35 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 463(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.7 min.
(実施例520)
2−エチルアミノ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド実施例558の化合物と(Tertブトキシカルボニルエチルアミノ)酢酸を使用して実施例503と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 135−136 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ 8.26 (br s, 1H), 7.63−7.54 (m, 4H), 7.30 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.11 (d, 2H, J=9.2Hz), 3.81 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.52−2.46 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 0.97 (t, 3H, J=7.2Hz);
MS (APCI, m/z): 490(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例521)
2−[(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−アセトアミド
2−ブロモアセトアミドを使用して実施例518と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 240−243℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.50 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.48 (brs, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H, J=2.2Hz, 8.9Hz), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.31 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.22 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 462(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = min.
(実施例522)
[(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−酢酸 ナトリウム塩
[(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−酢酸(実施例519)161mg(0.349ミリモル)をジオキサン3mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液0.349ml(0.349ミリモル)を加えた後、凍結乾燥することにより表記化合物175mgを得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.79 (s, 1H), 7.63−7.58 (m, 3H), 7.32 (dd, 1H, J=1.6Hz, 8.9Hz), 6.97 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.86 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.78 (s,3H), 2.35 (s, 3H);
(実施例523)
2−[(6−メチルピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−アセトアミド
実施例456の化合物と2−ブロモアセトアミドを使用して実施例518と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.71 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.51 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.2Hz), 7.66 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.63 (brs, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.34 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 447(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例524)
[(6−メチルピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミノ]−酢酸 メチル エステル
実施例456の化合物とブロム酢酸メチルエステルを使用して実施例518と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.66 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.35 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.1Hz), 7.67 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.43−7.36 (m, 2H), 7.16 (s, 1H),4.72 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 462(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.2 min.
(実施例525)
2−アミノ−N−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例456の化合物を使用して実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 151−154℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.68 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.70−7.60 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.30 (d, 1H, J=9.2Hz), 3.25−3.20 (br, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 447(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.9 min.
(実施例526)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル8−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例94の化合物と(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.33 (s, 1H), 9.45 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.73 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.57 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.52 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.38 (s, 1H), 6.94 (d, 2H, J=9.2Hz ), 3.73(s, 3H), 2.68 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 382(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例527)
N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(2−メチル8−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例526の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.89 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.18 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.87 (t, 1H, J=7.3Hz ), 3.85(s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.09 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 424(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例528)
N−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
窒素気流下実施例265の化合物4.50g(11.1ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド30mlに溶解し、メトキシアセチルクロリド14.6g(13.4ミリモル)を加え、室温で2時間撹拌した。さらにメトキシアセチルクロリド14.6g(13.4ミリモル)を加え、反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製すると表記化合物230mgと実施例406の化合物1.60gを得た。
m.p. 305−307℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.38 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.70−7.60 (m, 2H), 7.34 (d, 2H, J=9.5Hz), 6.45 (d, 2H, J=9.7Hz), 4.30−4.10 (br, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 464(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例529)
3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−チアゾール−4−イル]−6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン
2−ブロモ−1−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン 177mg (0.55ミリモル)及び(2−(4−メトキシ−フェニル)−チオアセトアミド 100mg(0.55ミリモル)をエタノール40mlに溶解し、15時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:1)で精製し表記化合物 147 mg(65%)を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.41 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.49 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J=6.5Hz), 7.17 (d, 1H, J=9.2Hz), 6.93(d, 2H, J=8.6Hz), 4.37 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 404(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.9 min.
(実施例530)
(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例73の化合物と(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−チオウレア(参考例44)の化合物を使用し実施例1と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.57 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=3.8Hz),7.67 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.40 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.31 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.18 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 407(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.9 min.
(実施例531)
(6−メチルピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
参考例73の化合物と(6−メチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例85)の化合物を使用し実施例1と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.54 (brs, 1H), 8.65 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.48 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H, J=3.0Hz, 8.6Hz), 7.69 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.39 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.31 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J=8.4Hz), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H);MS (APCI, m/z): 390(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例532)
2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−N−[3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イル]−アセトアミド2トリフルオロ酢酸塩
1) N−[4−(8−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
実施例527の化合物729mg(1.72ミリモル)をメタノール40mlに溶解し、亜鉛粉末1.69g(25.8ミリモル)を加え窒素気流下氷令した。酢酸1.6mlを3分間かけて滴下した後6時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を1−ブタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて、飽和食塩水で洗浄した。有機層溶を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製するとN−[4−(8−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド493mg(73%)を得た。
MS (APCI, m/z): 394(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
2) N−アセチル−N−(2−[2−[(3−[2−[アセチル−(4−メトキシ−フェニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イルカルバモイル)−メトキシ]−エトキシ]−エチル)−ベンズアミド
窒素気流下でN−[4−(8−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド実施例532 1)392mg(1.00ミリモル)と[2−[2−(アセトキシ−ベンゾイル−アミノ)−エトキシ]−エトキシ]−アセティック アシッド440mg(1.50ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド8mlに溶解したものにトリエチルアミン0.8mlを加えた。HATU570mg(1.50ミリモル)を加え60℃で15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残さにもう一度[2−[2−(アセトキシ−ベンゾイル−アミノ)−エトキシ]−エトキシ]−アセティック アシッド440mg(1.50ミリモル)をN,N−ジメチルアセトアミド8mlに溶解したものにトリエチルアミン0.8mlを加えた。HATU570mg(1.50ミリモル)を加え60℃で15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製後、得られた結晶を細かく粉砕した後ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し表記の化合物1.01gを得た。
MS (APCI, m/z): 669(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.9 min.
3) 2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−N−[3−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イル]−アセトアミド2トリフルオロ酢酸塩
N−アセチル−N−(2−[2−[(3−[2−[アセチル−(4−メトキシ−フェニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イルカルバモイル)−メトキシ]−エトキシ]−エチル)−ベンズアミド1.00gをメタノール30mlとテトラヒドロフラン15mlに溶解し、ヒドラジン一水和物1mlを加え1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し得られた残さにメタノールと酢酸エチルの混合溶媒を加えフタラジドを溶解した後ろ過した。母液を減圧濃縮し、残さをローバークロマトグラフィーRP−8(アセトニトリル:水(0.01%トリフルオロ酢酸含)=70:30)で精製し表記化合物を590mg(収率81% ニ工程)で得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.21 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J=7.0Hz),8.03 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.79 (brs, 1H), 7.54 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.09 (s, 1H), 7.03 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.93 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.28 (s, 2H), 3.81−3.67 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.05−3.00 (m, 2H), 2.57 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 497(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.7 min.
(実施例533)
2−メトキシ−N−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例261の化合物を使用して実施例381と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 205−207℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.25 (s, 1H), 7.63−7.56 (m, 4H), 7.29 (dd, 2H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.00 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.31 (s,3H), 2.19 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 477(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.0 min.
(実施例534)
酢酸 [(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−カルバモイル]−メチル エステル
実施例261の化合物とアセトキシアセチルクロリドを使用して実施例381と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 218−220℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.25 (s, 1H), 7.66−7.60 (m, 4H), 7.30 (dd, 2H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.60 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.20 (s,3H), 2.13 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 505(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.2 min.
(実施例535)
2−アセチルアミノN−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
実施例412の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 219−222℃;
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.72 (dd, 1H, J=0.8Hz, 2.2Hz), 7.43−7.28 (m, 3H), 7.16−7.03 (m, 4H), 4.06 (d, 2H, J=4.6Hz), 3.90 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.07 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 470(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.9 min.
(実施例536)
2−アセチルアミノN−(4−メトキシ−フェニル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド実施例438の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 211−213℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.35−8.25 (m, 2H), 7.65−7.50 (m, 4H), 7.30 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.85−3.75 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 1.89 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 504(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.2 min.
(実施例537)
2−アセチルアミノN−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド
実施例435の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.74 (s, 1H), 8.35 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.31 (d, 1H, J=9.4Hz), 3.80 (d, 2H, J=4.6Hz), 2.56 (s, 3H), 2.22 (s,3H), 1.89 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 489(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例538)
2−アセチルアミノN−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アセトアミド
実施例508の化合物を使用して実施例280と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 205−207℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.36 (t, 1H, J=5.1Hz), 8.17 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.96 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.29 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.4Hz), 3.79 (d, 2H, J=5.7Hz), 2.17 (s, 3H), 1.88 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 542(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.6 min.
(実施例539)
(4−メチルチアゾール−2−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
2−アミノ−4−メチル チアゾール23mg(0.20ミリモル)をアセトン1.5mlに溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート29.6μl(0.22ミリモル)を加え室温で22時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをテトラヒドロフラン1.5mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液1.0mlを加え55℃で10時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧濃縮し、得られた残さにエタノール1.5mlと2−ブロモ−1−(6−メチル−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例73)32mg(0.10ミリモル)を加え40℃で17時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをHPLC分取(カラム Wakosil−II5C18HGを使用)、メタノール−水(0.01%トリフルオロ酢酸含む)のグラジェント系により精製した後、溶媒を減圧濃縮し、残さをテトラヒドロフラン1.5mlに溶解後、トリス‐(2‐アミノエチル)‐アミン ポリスチレン HL レジン100mg(0.24ミリモル、2.43ミリモル/g)を加え、室温で3分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−エチルエーテルで洗浄し、表記化合物6mgを得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.11 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.72 (dd, 2H, J=9.5Hz, 9.2Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.12 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.32(s, 3H);
MS (APCI, m/z): 396(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.9 min.
(実施例540)
[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミン
2−アミノ−4−フェニルチアゾールを使用し実施例539と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.54 (s, 1H), 8.01−7.84 (m, 2H), 7.73−7.32 (m, 8H),2.34 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 458(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.3 min.
(実施例541)
[4−(5−メチルチオフェン−2−イル)−チアゾール−2−イル]−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
4−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−チアゾール−2−イルアミンを使用し実施例539と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.54 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=8.9), 7.49 (s, 1H), 7.43−7.24 (m, 3H), 6.81 (dd, 1H, 1.1Hz, 3.5Hz), 2.47 (s, 3H), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 478(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.7 min.
(実施例542)
(4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミンを使用し実施例539と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 462(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.8 min.
(実施例543)
[5−(4−tert−ブチル−フェニル)−2−メチル2H−ピラゾール−3−イル]−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
5−アミノ‐3‐(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチルピラゾールを使用し実施例539と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.57 (s, 1H), 7.72−7.63 (m, 3H), 7.42−7.38 (m, 3H),7.33 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.29 (s, 9H);
MS (APCI, m/z): 511(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.6 min.
(実施例544)
(2−メチル5−チオフェン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
5−アミノ−1−メチル−3−(チエン−2−イル)ピラゾールを使用し実施例539と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.55 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.45−7.27 (m, 4H), 7.06 (dd, 1H, J=3.8Hz, 5.1Hz), 6.80 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.31 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 461(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.0 min.
(実施例545)
(4−ベンゼンスルフォニルチオフェン−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン
3‐アミノ‐4−(ベンゼンスルフォニルフェニル)チオフェンを使用し実施例539と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 521(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.9 min.
(実施例546)
[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物と(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例93)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.2 (s, 1H), 8.88 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.44 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.85 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.72 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.49 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.5Hz), 2.33 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 444(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.3 min.
(実施例547)
[5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミンを使用し実施例555と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.56 (s, 1H), 7.76−7.68 (m, 3H), 7.47−7.37 (m, 3H),7.34 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.30 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 489(M+1)+, 491(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.9 min.
(実施例548)
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−アミン1臭化水素酸塩
参考例1の化合物と(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア(参考例93)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 11.3 (s, 1H), 8.96−8.91 (m, 2H), 8.38 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.6Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.80 (d, 1H, J=7.0), 7.65 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H, J=7.0Hz, 7.3Hz), 2.66 (s, 3H), 2.63 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 390(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例549)
N−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチルアミノ−N−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド2塩酸塩
実施例502の化合物を使用し実施例269と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
m.p. 203−206℃;
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.40−9.20 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65−7.55 (m, 3H), 7.31 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.6Hz), 3.95−3.85 (br, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.60−2.50 (br, 3H), 2.20 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 476(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例550)
[4−(4−ブロモ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)チアゾール51mg(0.20ミリモル)をアセトン1.5mlに溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート29.6μl(0.22ミリモル)を加え室温で22時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをテトラヒドロフラン1.5mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液1.0mlを加え55℃で10時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧濃縮し、得られた残さにエタノール1.5mlと2−ブロモ−1−(6−メチル−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例73)32mg(0.10ミリモル)を加え40℃で17時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをHPLC分取(カラム Wakosil−II5C18HGを使用)、メタノール−水(0.01%トリフルオロ酢酸含む)のグラジェント系により精製し、表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 536(M+1)+, 538(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 7.3 min.
(実施例551)
[5−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−チアゾール−2−イル]−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−5−(5−ブロモチエン−2−イル)チアゾールを使用し実施例550と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 542(M+1)+, 544(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 7.3 min.
(実施例552)
(5−tert−ブチル−2−メチル2H−ピラゾール−3−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1トリフルオロ酢酸塩
5−アミノ−3−tert−ブチル−1−メチルピラゾールを使用し実施例550と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 435(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.0 min.
(実施例553)
(2−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−アミン1トリフルオロ酢酸塩
2−ブロモ−1−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン34.0mg(0.106ミリモル)及びN−(2−メトキシ−フェニル)−グアニジン1塩酸塩21.4mg(0.106ミリモル)をエタノール2.0mlに溶解し、それに炭酸カリウム44.0mg(0.318ミリモル)を加え、14時間加熱還流した。反応混合物はセライトを用いて濾過することで不溶物を除き、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄した。得られた結晶をHPLC分取(カラム Wakosil−II5C18HGを使用)、メタノール−水(0.01%トリフルオロ酢酸含む)のグラジェント系により精製し、表記化合物6mg(15%)を得た。
MS (APCI, m/z): 388(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例554)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−アミン1トリフルオロ酢酸塩
N−(4−メトキシ−フェニル)−グアニジン1塩酸塩を使用し実施例553と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 388(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.1 min.
(実施例555)
(4−tert−ブチル−チアゾール−2−イル)−[4−(6−メチル2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
2−アミノ−4−tert−ブチルチアゾール32mg(0.20ミリモル)をアセトン1.5mlに溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート29.6μl(0.22ミリモル)を加え室温で22時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをテトラヒドロフラン1.5mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液1.0mlを加え55℃で10時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧濃縮し、得られた残さにエタノール1.5mlと2−ブロモ−1−(6−メチル−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン(参考例73)32mg(0.10ミリモル)を加え40℃で17時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.53 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.41−7.37 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (s, 9H);
MS (APCI, m/z): 438(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.7 min.
(実施例556)
[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン 3トリフルオロ酢酸塩
N−(4−メトキシ−フェニル)−グアニジン1塩酸塩と参考例1の化合物を使用し実施例553と同様に反応することにより表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.80 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.58−7.53 (m, 3H), 7.31 (br t, 1H, J=6.8Hz), 7.17 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.85 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.54 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 334(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.2 min.
(実施例557)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸 イソブチル エステル
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)とクロロギ酸イソブチルエステル使用し実施例301と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
m.p. 148−150 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ : 8.44 (br s, 1H), 8.22 (dd, 1H, J=0.8Hz, 3.0Hz), 7.59(dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.01 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H, J=1.9Hz, 8.9Hz), 6.90 (dd, 1H, J=0.8Hz, 8.9Hz), 4.07 (d, 2H, J=6.5Hz), 4.01 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.94 (sep, 1H, J=6.5Hz), 0.86 (d, 6H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 452(M+H)+;
HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例558)
(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
参考例73の化合物及び(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア(参考例3)を使用し、実施例157と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.31 (brs, 1H), 8.52 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.69 (d, 1H, J=3.6Hz), 7.55 (dt, 2H, J=2.2Hz, 8.9Hz), 7.39 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 7.20 (s, 1H), 6.91 (dt, 2H, J=2.2Hz, 8.9Hz), 4.38 (s, 3H), 3.72 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 405 (M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 5.3 min.
(実施例559)
(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩5−アミノ‐1,3‐ジメチルピラゾールを使用し実施例555と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.50(s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=9.1Hz), 7.39 (d, 1H, J=9.1Hz), 7.30 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 393(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.1 min.
(実施例560)
(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
5−アミノ‐1‐メチルピラゾールを使用し実施例555と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.5 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.41−7.36 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.32 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 379(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.0 min.
(実施例561)
(5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン1臭化水素酸塩
5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン使用し実施例555と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.50 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=9.3Hz), 7.40 (d, 1H, J=9.3Hz), 7.31 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 0.89−0.82 (m, 2H), 0.64−0.60 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 419(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 4.5 min.
(実施例562)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−イソプロポキシ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)とイソプロポキシ酢酸を使用し実施例563と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ 8.38 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.63 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.6Hz), 7.38 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.05 (s, 1H), 6.95 (dd, 2H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 4.08 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.71−3.60 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.17 (d, 6H, J=5.9Hz);
MS (APCI, m/z): 452(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例563)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−イソブトキシ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
イソブトキシ酢酸819mg(6.2ミリモル)をベンゼン5mlに溶解しチオニルクロリド5mlを加え60℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残さに、窒素気流下N,N−ジメチルアセトアミド15mlに溶解した。[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)1.34g(3.10ミリモル)を加えた後、トリエチルアミン1mlを3分間かけて滴下した。4−ピロリジノピリジンを触媒量加え、室温で4日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄することにより表記化合物513mg(36%)を得た。
m.p. 186−188 ℃;
1H−NMR (CDCl3)δ 8.38 (d, 1H, J=0.8Hz), 8.24 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.63 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.05 (s, 1H), 6.94 (dt, 2H, J=1.9Hz, 8.9Hz), 4.09 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.29 (d, 2H, J=6.8Hz), 2.58 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.91 (sep, 1H, J=6.8Hz), 0.92 (d, 6H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 466(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.7 min.
実施例564
2−ベンジルオキシ−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)1.00g(2.31ミリモル)を窒素気流下N,N−ジメチルアセトアミド10mlとトリエチルアミン350μlに溶解した。4−ピロリジノピリジンを触媒量加えた後、ベンジルオキシ−アセチル クロライド547μl(3.47ミリモル)を加え室温で8時間撹拌した。トリエチルアミン350μlとベンジルオキシ−アセチル クロライド547μl(3.47ミリモル)を加え室温で15時間撹拌後、さらにトリエチルアミン350μlとベンジルオキシ−アセチル クロライド547μl(3.47ミリモル)を加え2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄することにより表記化合物1.07g(93%)を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.36(s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.57 (dd, 1H, J=8.9Hz, 2.7Hz), 7.40−7.20 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.96−6.89 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.12 (s, 3H);MS (APCI, m/z): 500(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.7 min.
実施例565
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−フェノキシ−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)とフェノキシ−アセチル クロライドを使用し実施例564と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.37(s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.69 (dd, 1H, J=8.9Hz, 2.7Hz), 7.39 (d, 1H, 8.9Hz), 7.34−7.24 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.05−6.93 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.13 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 486(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.7 min.
(実施例566)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−(3,4,5−トリメトキシ−ベンゾイルオキシ)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)と3,4,5−トリメトキシベンジルアルコールを使用し実施例567と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 590(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例567)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−(チオフェン−2−イルメトキシ)−アセトアミド
窒素気流下、水素化ナトリウム、油性(55%含有)2.35g(53.8ミリモル)をヘキサン20mlで2回洗浄後、乾燥し、テトラヒドロフラン80mlに縣濁した。室温で2−チオフェンメタノール2.1ml(21.6ミリモル)を3分間かけて滴下し、1時間撹拌した。反応容器を氷令し、ブロモ酢酸3.00g(21.6ミリモル)を加え60℃で1.5時間撹拌後、反応容器を氷令し約100mlの水を少しずつ加えた。さらに塩酸水溶液を加えPH=3にした。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮すると未精製の(チオフェン2−イルメトキシ)酢酸4.06gを得た。
未精製の(チオフェン2−イルメトキシ)酢酸34mgを窒素気流下でN,N−ジメチルアセトアミド1mlに溶解し、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)43mg(0.1ミリモル)、4−ピロリジノピリジン触媒量とトリエチルアミン0.1mlを加えた。HATU660mg(1.73ミリモル)を加え室温で15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1.)で精製し、表記の化合物37mg(73%)を得た。
MS (APCI, m/z): 506(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.7 min.
(実施例568)
酢酸 [[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−(S)−エチル エステル
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)と(S)−(−)−2−アセトキシプロピオン酸を使用し実施例382と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 466(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例569)
2−ベンジルアミノ−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)とベンジルアミンを使用し実施例515と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 499(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.6 min.
(実施例570)
2−(ベンジル−メチル−アミノ)−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)とベンジル−メチル−アミンを使用し実施例515と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 513(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.6 min.
(実施例571)
2−(アセチル−メチル−アミノ)−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−メチルアミノ−アセトアミド(実施例575)21mg(50マイクロモル)をジクロロメタン1.5mlに溶解しアセチルクロリド35μl(500マイクロモル)を加え室温で2.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記の化合物17mg(74%)を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.39(s, 1H), 8.31 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.75 (dd, 1H, J=8.6Hz, 2.4Hz), 7.39 (d, 1H, 9.2Hz), 7.05 (s, 1H), 6.98−6.93 (m, 2H), 4.16−4.00 (br s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 465(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.9 min.
(実施例572)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)と2−チオフェン−2−イル−エチルアミンを使用し実施例515と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 519(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.7 min.
(実施例573)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−アセトアミド
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(実施例307)と2−モルホリン−4−イル−エチルアミンを使用し実施例515と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 522(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.2 min.
(実施例574)
[[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル]−カルバミン酸 −2−メトキシ−エチルエステル
2−アミノ−N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド3塩酸塩(実施例378)400mg(0.77ミリモル)に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧濃縮し実施例378のフリー体240mgを得た。これをテトラヒドロフラン5mlに溶解しジイソプロピルエチルアミン100μlと4−ジメチルアミノピリジン触媒量を加え、2−メトキシエトキシクロロホーメート81mg(0.59ミリモル)を加え室温で3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1.)で精製し、表記の化合物290mgを得た。
MS (APCI, m/z): 511(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.0 min.
(実施例575)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−メチルアミノ−アセトアミド
(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−アセティック アシッドと実施例307の化合物を使用し実施例405と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.38(s, 1H), 8.24 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.62 (dd, 1H, J=8.6Hz, 2.7Hz), 7.38 (d, 1H, 9.2Hz), 7.05 (s, 1H), 6.98−6.92 (m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.13 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 423(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.1 min.
(実施例576)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[メチル−(チオフェン−2−スルホニル)−アミノ]−アセトアミド
実施例575の化合物とチオフェン−2−スルホニルクロリドを使用し実施例128と同様(溶媒はピリジンだけを使用した)に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 569(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例577)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[メチル−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−アセトアミド
実施例575の化合物とp−トルエンスルホニルクロリドを使用し実施例128と同様(溶媒はピリジンだけを使用した)に反応を行ない表記化合物を得た。MS (APCI, m/z): 577(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.8 min.
(実施例578)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[メチル−(プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−アセトアミド
実施例575の化合物とプロパン−1−スルホニルクロリドを使用し実施例128と同様(溶媒はピリジンだけを使用した)に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 529(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例579)
N−[[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル]−N−メチル−ベンズアミド
実施例575の化合物とベンゾイルクロリドを使用し実施例128と同様(溶媒はジクロロメタンだけを使用した)に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 527(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.4 min.
(実施例580)
フラン−2−カルボン酸[[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル]−メチル−アミド
実施例575の化合物とフラン−2−カルボニルクロリドを使用し実施例128と同様(溶媒はジクロロメタンだけを使用した)に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 517(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.2 min.
(実施例581)
ヘキサデカン酸[[[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバモイル]−メチル]−メチル−アミド
実施例575の化合物とパルミトイルクロリドを使用し実施例128と同様(溶媒はピリジンだけを使用した)に反応を行ない表記化合物を得た。
MS (APCI, m/z): 661(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 6.3 min.
(実施例582)
N−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−2−(ホルミル−メチル−アミノ)−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
無水酢酸10mlにギ酸4.3mlを加え60℃で2時間撹拌した。その反応液2mlを実施例579の化合物15mg(36マイクロモル)のジクロロメタン3ml溶液に加え室温で20時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15:1.)で精製し、表記の化合物14mgを得た。
MS (APCI, m/z): 451(M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 2.8 min.
(実施例583)
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシフェニル)−カルバミン酸 イソブチル エステル
[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシフェニル)−アミン臭化水素酸塩(実施例57)とクロロギ酸イソブチルエステル使用し実施例301と同様に反応を行なうことにより表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ : 8.41 (br s, 1H), 7.43 (dt, 2H, J=2.2Hz, 8.9Hz), 7.38 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.08 (dt, 2H, J=2.2Hz, 8.9Hz), 7.01 (dd, 1H, J=2.2Hz, 9.2Hz), 4.00 (d, 2H, J=6.2Hz), 3.81 (s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.99−1.93 (m, 1H), 0.78 (d, 6H, J=6.5Hz);
MS (APCI, m/z): 451(M+H)+;
HPLC (R): Rt. = 4.2 min.
(参考例1)
2−ブロモ−1−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
(1)1−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
3−メチル−ピリジン−2−イルアミン649mg(6.00ミリモル)、3−クロロ−ペンタン−2,4−ジオン0.93ml(7.80ミリモル)及び炭酸水素ナトリウム514mg(6.12ミリモル)をジメトキシエタン8mlに縣濁し、19時間加熱還流した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)で精製し、1−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン717mg(63%)を得た。
【0558】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.61 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.0Hz), 6.93 (t, 1H, J=7.0Hz), 2.82(s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.63 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 189 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 1.8 min.
(2)2−ブロモ−1−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン1−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン715mg(3.80ミリモル)を47%−臭化水素酸5mlに溶解し、70℃に加熱後、臭素196μl(3.80ミリモル)の48%−臭化水素酸5ml溶液を40分間で滴下した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し表記化合物619mg(61%)を得た。
【0559】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.59 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.0Hz), 6.99 (t, 1H, J=7.3Hz), 4.38 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.66 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 267 (M+H)+, 269 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.2 min.
(参考例2)
(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア
(1)ベンゾイル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア
4−トリフルオロメチルアニリン8.86g(55.0ミリモル)をアセトン200mlに溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート7.39ml(55.0ミリモル)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサンーエチルエーテルで洗浄しベンゾイル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア14.2g(79%)を無色粉末として得た。
【0560】
1H−NMR (CDCl3)δ: 12.84 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.95−7.89 (m, 4H), 7.72−7.66 (m, 3H), 7.60−7.54 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.42 (s, 3H);
MS (FAB, m/z): 325 (M+H)+ .
(2)(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア
ベンゾイル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレア14.2g(43.5ミリモル)をテトラヒドロフラン200mlに溶解し、水酸化ナトリウム5.24g(131ミリモル)を水10mlに溶解したものを加え、60℃で2時間撹拌した。再び水酸化ナトリウム5.24g(131ミリモル)を水10mlに溶解したものを加え、60℃で8時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−エチルエーテルで洗浄して表記化合物8.97g(95%)を無色粉末として得た。
【0561】
1H−NMR(CDCl3)δ: 8.47 (brs, 1H), 7.71 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.39 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.28 (brs, 2H);
MS (APCI, m/z): 221 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.5 min.
(参考例3)
(4−メトキシ−フェニル)−チオウレア
4−メトキシアニリン塩酸塩15.0g(94.0ミリモル)をチオシアン酸アンモニウム10.0g(132ミリモル)の水5ml溶液に加え、90℃で14時間撹拌した。反応液をろ過し、得られた結晶を細かく粉砕した後、エタノールで洗浄して表記化合物3.71g(22%)を無色粉末として得た。
【0562】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.46 (s, 1H), 7.40−7.10 (m, 2H), 7.22 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.90 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.33 (s, 3H);MS (EI, m/z): 182 (M)+ .
(参考例4)
1−(2,5−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
2−アミノ−6−メチルピリジンを用いて、参考例1(1)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0563】
1H−NMR (CDCl3)δ: 7.53 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.40 (t, 1H, J=8.7Hz), 6.81 (d, 1H, J=6.9Hz), 2.76(s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.49 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 189 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.6 min.
(参考例5)
2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
2−アミノ−5−メチルピリジンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0564】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.57 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.38 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.2Hz), 4.37 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.42 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 267 (M+H)+, 269 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.4 min.
(参考例6)
2−ブロモ−1−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
2−アミノー4−メチルピリジンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0565】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.58 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.43 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.91 (dd, 1H, J=1.6Hz, 7.0Hz), 4.35 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.48 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 267 (M+H)+, 269 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.3 min.
(参考例7)
2−ブロモ−1−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン2−アミノ−4,6−ジメチルピリジンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0566】
1H−NMR (CDCl3)δ: 7.32 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.44 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 281 (M+H)+, 283 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.5 min.
(参考例8)
2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸エチル エステル910mg(4.46ミリモル)をエタノール10mlに溶解し、2N−水酸化ナトリウム3.34ml(6.68ミリモル)を加え、室温で1.5時間撹袢後60℃で2時間撹袢した。反応液を減圧濃縮し、塩化水素―メタノール溶液5mlを加え、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶をそのまま次の反応に用いた。
【0567】
上記で得られた結晶1.20g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール602mg(4.46ミリモル)、トリエチルアミン1.86ml(13.4ミリモル)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩652mg(6.69ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、氷冷した。1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩1.28g(6.68ミリモル)を加え、氷浴につけたまま自然に室温まで昇温しながら15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表記化合物654mg(67%)を得た。
【0568】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.60 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.02 (brs, 1H), 7.57 (d, 1H,J=8.9Hz), 7.28 (t, 1H, J=8.4Hz), 6.87 (t, 1H, J=8.4Hz), 3.58 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.56 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 220 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.1 min.
(参考例9)
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オン(1)1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オン
2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド312mg(1.42ミリモル)を窒素気流下、無水テトラヒドロフラン5mlに溶解し、氷冷した。臭化エチルマグネシウム2.84ml(2.84ミリモル、1.0Mテトラヒドロフラン溶液)を5分間かけて滴下し、同温度で2時間撹拌した。飽和アンモニウムクロライドを滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オン220mg(82%)を得た。
【0569】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.89 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.44 (dt, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 7.01 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.94 (q, 2H, J=7.3Hz), 2.81 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (EI, m/z): 188 (M)+ .
(2)上記で得られた1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オンを用いて参考例1(2)と同様に反応を行い、2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オンを得た。
【0570】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.78 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.68 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.52 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.08(t, 1H, J=6.8Hz), 5.17 (q, 1H, J=6.8Hz), 2.91 (s, 3H), 1.95 (d, 3H, J=6.8Hz);
MS (EI, m/z): 266 (M)+, 268 (M)+ .
(参考例10)
2−ブロモ−1−(6−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
2−アミノ−5−ブロモ−ピリジンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0571】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.90 (s, 1H), 7.61−7.51 (m, 2H), 4.34 (s, 2H),2.84 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 333 (M+H)+, 335 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.1 min.
(参考例11)
2−ブロモ−1−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
2−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0572】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.84 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.6Hz), 2.90 (s, 2H),2.63 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 321 (M+H)+, 323 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.0 min.
(参考例12)
2−ブロモ−1−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
2−アミノ−5−クロロ−ピリジンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0573】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.82 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.49 (d, 1H, J=9.2Hz), 4.36 (s, 2H),2.86 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 287 (M+H)+, 289 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.0 min.
(参考例13)
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−フェニル−エタノン
臭化ベンジルマグネシウムを用いて、参考例9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0574】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.81 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.75−7.61 (m, 3H), 7.53 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.43−7.27 (m, 3H) 7.08 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.29 (s, 1H), 2.92 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 329 (M+H)+, 331 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.5 min.
(参考例14)
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−ペンタン−1−オン臭化ブチルマグネシウムを用いて、参考例9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0575】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.79 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.53 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.09(t, 1H, J=7.3Hz), 5.04 (t, 1H, J=7.0Hz), 2.90 (s, 3H), 2.28−2.14 (m, 2H), 1.52−1.43 (m, 2H),1.00 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (EI, m/z): 294 (M)+, 296(M)+ .
(参考例15)
2−ブロモ−3−メチル−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−ブタン−1−オン
臭化イソブチルマグネシウムを用いて、参考例9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0576】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.79 (dt, 1H, J=0.8Hz, 7.3Hz), 7.68 (dt, 1H, J=0.8Hz, 8.6Hz), 7.53 (dt, 1H, J=0.8Hz, 7.0Hz), 7.08 (dt, 1H, J=1.3Hz, 7.0Hz),4.80 (d, 1H, J=8.9Hz), 2.88 (s, 3H), 2.61−2.50 (m, 1H), 1.25 (d, 3H, J=6.5Hz), 1.04 (d, 3H, J=6.5Hz);
MS (EI, m/z): 294 (M)+, 296(M)+ .
(参考例16)
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]イソキノリン−3−イル)−エタノン
イソキノリン−3−イルアミンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0577】
1H−NMR (CDCl3)δ: 10.77 (brs, 1H), 8.14 (brs, 1H), 7.98−7.88 (m, 2H),7.58−7.48 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.98 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 303 (M+H)+, 305 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.6 min.
(参考例17)
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−3−イル)−エタノン
イソキノリン−1−イルアミンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0578】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.40 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.73−8.70 (m, 1H), 7.83−7.79(m, 1H), 7.74−7.68 (m, 2H), 7.32−7.25 (m, 1H),4.41 (s, 2H), 2.98 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 303 (M+H)+, 305 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.9 min.
(参考例18)
2−ブロモ−1−(2−メチル−6−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
5−フェニル−ピリジン−2−イルアミンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0579】
1H−NMR (CDCl3)δ: 10.00 (s, 1H), 7.82−7.23 (m, 2H), 7.65−7.62 (m, 2H), 7.52−7.40 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 2.90 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 329 (M+H)+, 331 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.3 min.
(参考例19)
2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを用いて、参考例8と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0580】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.37 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.75 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.42 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.02(t, 1H, J=7.0Hz), 3.52 (s, 3H), 3.46 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 274 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.3 min.
(参考例20)
2−ブロモ−1−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
参考例19で得られた化合物と臭化メチルマグネシウムを用いて、参考例9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0581】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9,70 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.90 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.67 (dt, 1H, J=0.8Hz, 8.1Hz), 7.28 (dt, 1H, J=0.8Hz, 7.0Hz), 4.65 (s, 2H);
MS (APCI, m/z): 307 (M+H)+, 309 (M+H)+b ;
HPLC (N): Rt = 2.1 min.
(参考例21)
2−ブロモ−1−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
1−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノンを用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0582】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.75 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.79 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.66−7.52 (m, 6H), 7.17 (dt, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 4.00 (s, 2H);
MS (APCI, m/z): 315 (M+H)+, 317 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.5 min.
(参考例22)
1−(8−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
2,3−ジアミノピリジンを用いて、参考例1(1)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0583】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.15 (dd, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 6.82 (t, 1H, J=7.3Hz), 6.63 (dd, 1H, J=1.1Hz, 7.6Hz), 4.50 (brs, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.60 (s,3H);
MS (APCI, m/z): 190 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.0 min.
(参考例23)
N−(3−アセチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
参考例22で得られた化合物1−(8−アミノ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン133mg(0.703ミリモル)をピリジン1mlとジクロロメタン2mlに溶解し、氷冷した。無水トリフルオロ酢酸199μl(1.41ミリモル)を加え、氷浴につけたまま自然に室温まで昇温しながら、15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−エチルエーテルで洗浄し、表記の化合物166mg(83%)を得た。
【0584】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.47 (dd, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 8.36 (dd, 1H, J=1.1Hz, 7.8Hz), 7.04 (t, 1H, J=7.6Hz), 2.80 (s, 3H), 2.64 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 286 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.1 min.
(参考例24)
1−(8−アミノ−7−ブロモ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−ブロモ−エタノン
参考例23で得られた化合物を用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0585】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.04 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.11 (d, 1H, J=7.3Hz), 4.97 (brs, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.88 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 346 (M+H)+, 348 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.6 min.
(参考例25)
2−ブロモ−1−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−エタノン
イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル−エタノンを用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0586】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.61 (dd, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 8.46 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.58 (t, 1H, J=7.0Hz), 7.17 (t, 1H, J=7.0Hz), 4.38 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.88 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 239 (M+H)+, 241 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.8 min.
(参考例26)
1−(3−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
2−アミノピリジンと4−ブロモ−ペンタン−2,3−ジオンを用いて、参考例1(1)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0587】
1H−NMR (CDCl3)δ: 7.92 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.65 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.23 (dd, 1H, J=1.1Hz, 8.9Hz), 6.91 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.80 (s, 3H), 2.74 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 175 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.7 min.
(参考例27)
2−ブロモ−1−(3−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−イル)−エタノン
参考例26の化合物を用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0588】
1H−NMR (CDCl3)δ: 7.93 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.64 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.31−7.25 (m, 1H), 6.93 (t,1H, J=6.8Hz), 4.81 (s, 2H), 2.82 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 253 (M+H)+, 255 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.0 min.
(参考例28)
1−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−ブロモ−エタノン
窒素気流下1−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン500mg(1.78ミリモル)を無水テトラヒドロフラン15mlに溶解し、−78℃に冷却した。リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド5.34ml(5.34ミリモル、1.0Mテトラヒドロフラン溶液)を3分間で滴下し−78℃で1時間撹拌した。トリメチルシリルクロライド0.903ml(7.12ミリモル)を加え、30分間撹拌した。飽和アンモニウムクロライドを滴下し、室温まで昇温した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。
【0589】
得られた残渣を窒素気流下無水テトラヒドロフラン15mlに溶解し、氷冷した。N−ブロモスクシンイミド380mg(2.14mミリモル)を加え、氷浴につけたまま自然に室温まで昇温しながら、13時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、表記化合物343mg(54%)を得た。
【0590】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.30 (dd, 1H, J=1.1Hz, 6.8Hz), 7.47 (d, 2H, J=6.5Hz), 7.41−7.29 (m, 3H), 6.91−6.80 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.89 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 359 (M+H)+, 361 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.2 min.
(参考例29)
1−(8−ヒドロキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
1−(8−ベンジルオキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン2.29g(8.17ミリモル)をメタノール20mlに溶解し、パラジウム−炭素(10%、300mg)を加え、水素圧下(1気圧)2時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、母液を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物1.19g(77%)を得た。
【0591】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.15 (d, 1H, J=6.8Hz), 6.98 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.84 (d, 1H, J=7.8Hz), 2.72 (s, 2H), 4.38 (s, 3H), 2.57 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 191 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.1 min.
(参考例30)
1−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
参考例29で得られた化合物200mg(1.05ミリモル)をメタノール8mlに溶解し、室温で(トリメチルシリル)ジアゾメタン約3ml(10%ヘキサン溶液)を加え、1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表記化合物72mg(34%)を得た。
【0592】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.32 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.91 (t, 1H, J=6.8Hz), 6.77 (d, 1H, J=7.6Hz), 4.04(s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.62 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 205 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.8 min.
(参考例31)
2−ブロモ−1−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
参考例30で得られた化合物を用いて、参考例28と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0593】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.31 (dd, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 6.98 (t, 1H, J=7.0Hz), 6.84 (dd, 1H, J=0.8Hz, 7.6Hz), 4.38 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.88 (s, 3H);
MS (EI, m/z): 282 (M)+, 284 (M)+ .
(参考例32)
1−[8−(tert−ブチル−ジメチル−シラノイル) 2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
参考例29で得られた化合物509mg(2.68ミリモル)とトリエチルアミン1.12ml(8.03ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解し氷冷した。tert−ブチル−ジメチル−シリルクロリド808mg(5.36ミリモル)を加え氷浴につけたまま自然に室温まで昇温しながら5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、表記化合物816mg(定量的)を得た。
【0594】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.39 (t, 1H, J=4.1Hz, 7.0Hz), 6.84 (d, 2H, J=4.1Hz), 2.79 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.31 (s, 6H);
MS (EI, m/z): 305 (M+H)+ .
(参考例33)
1)2−ブロモ−1−[8−(tert−ブチル−ジメチル−シラノイル) 2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
2)2−ブロモ−1−[7−ブロモ−8−(tert−ブチル−ジメチル−シラノイル) 2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
参考例32で得られた化合物を用いて、参考例28と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
1)1H−NMR (CDCl3)δ: 9.37 (t, 1H, J=3.8Hz), 6.91 (d, 2H, J=3.8Hz), 4.37 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.30 (s, 6H);
MS (APCI, m/z) 383 (M+H)+, 385 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 1.4 min.
2)1H−NMR (CDCl3)δ 9.20 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.13 (d, 1H, J=7.3Hz), 4.34(s, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.39 (s, 6H);
MS (APCI, m/z): 461 (M+H)+, 463 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 1.6 min.
(参考例34)1−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
2−メトキシ−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド1.27g(7.64ミリモル)をエタノール20mlに溶解しブロモアセトン1.74ml(11.5ミリモル)を加え、14時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物590mg(20%)を得た。
【0595】
MS (APCI, m/z): 205 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.0min.
(参考例35)2−ブロモ−1−(2−メトキシメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
参考例34の化合物を用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0596】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.70 (dt, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 7.76 (dt, 1H, J=1.1Hz, 8.9Hz), 7.56 (dt, 1H, J=1.4Hz, 7.0Hz), 7.15 (dt, 1H, J=1.4Hz, 7.0Hz),5.17 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.48 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 283 (M+H)+, 285 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.2 min.
(参考例36)1−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミドを用いて、参考例34と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0597】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.76 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.46 (dt, 1H, J=1.4Hz, 7.0Hz), 7.01 (dt, 1H, J=1.4Hz, 7.0Hz), 3.15 (q, 2H, J=7.6Hz), 2.66 (s, 3H), 1.47 (t, 3H, J=7.6Hz);
MS (APCI, m/z): 189 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 1.7 min.
(参考例37)2−ブロモ−1−(2−エチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
参考例36の化合物を用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0598】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.75 (dt, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 7.72 (dt, 1H, J=1.1Hz, 8.9Hz), 7.52 (dt, 1H, J=1.4Hz, 7.0Hz), 7.08 (dt, 1H, J=1.4Hz, 7.0Hz),4.40 (s, 2H), 3.15 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.52(t, 3H, J=7.6Hz);
MS (APCI, m/z): 267 (M+H)+, 269 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.1 min.
(参考例38)3−アセチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸 メチルエステル
N−ピリジン−2−イル−オキザミック アシッド メチルエステルを用いて、参考例34と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0599】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.60 (dt, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 7.79 (dt, 1H, J=1.1Hz, 8.9Hz), 7.53 (dt, 1H, J=1.4Hz, 6.8Hz), 7.12 (dt, 1H, J=1.4Hz, 6.8Hz),4.06 (s, 3H), 2.75 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 219 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.2 min.
(参考例39)3−(2−ブロモ−アセチル) −イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸 メチルエステル
参考例38で得られた化合物を用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0600】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.56 (dt, 1H, J=1.1Hz, 7.0Hz), 7.85 (dt, 1H, J=1.1Hz, 8.9Hz), 7.59 (dt, 1H, J=1.4Hz, 6.8Hz), 7.19 (dt, 1H, J=1.4Hz, 7.0Hz),4.82 (s, 2H), 4.09 (s, 3H);
MS (EI, m/z): 296 (M)+, 298 (M)+ .
(参考例40)N,N−ジメチル−4−チオウレイド−ベンズアミド
4−チオウレイド−安息香酸80mg(0.408ミリモル)を無水テトラヒドロフラン1.5mlに溶解し、室温でN,N−カルボニルジイミダゾ[1,2−α]0.612ミリモル)を加え30分間撹拌した。ジメチルアミン 塩酸塩100mg(0.612ミリモル)の水0.5ml溶液を加え、14時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を細かく粉砕した後、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物20mg(22%)を得た。
【0601】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.84 (s, 1H), 7.56−7.48 (m, 3H), 7.44−7.32 (m, 4H), 2.95 (s, 6H);
MS (APCI, m/z): 224 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.6 min.
(参考例41)N−エチル−4−チオウレイド−ベンズアミド
33%−エチルアミン水溶液を用いて、参考例40と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0602】
1H−NMR (DMSO−d6):δ 9.88 (s, 1H), 8.38 (t, 3H, J=4.9Hz), 7.90−7.40 (m, 2H), 7.79 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.4Hz), 3.30−3.22 (m, 2H), 1.11 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z): 224 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 5.0 min.
(参考例42)N−メトキシ−N−メチル−4−チオウレイド−ベンズアミド
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、参考例40と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0603】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.91 (s, 1H), 7.90−7.30(m, 2H), 7.60−7.53 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 240 (M+H)+;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(参考例43)(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア
6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミンを用いて、参考例2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0604】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.52 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.69 (dd, 1H, J=2.7Hz, 8.9Hz), 7.67−7.40 (m, 2H), 6.79 (d, 1H, J=8.9Hz), 3.83 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 184 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.7 min.
(参考例44)(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−チオウレア
3−フルオロ−4−メチル−フェニルアミンを用いて、参考例2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0605】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.76 (s, 1H), 7.70−7.30 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, J=12.1Hz), 7.20 (t, 1H, J=8.4Hz), 7.03 (dd, 1H, J=1.9Hz, 8.1Hz), 2.18 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 185 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 3.6 min.
(参考例45)(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−チオウレア
6−クロロ−ピリジン−3−イルアミンを用いて、参考例2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0606】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.87 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.03 (dd, 1H, J=1.1Hz, 8.4Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.6Hz);
MS (APCI, m/z): 188(M+H)+,189(M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.0 min.
(参考例46)(3、5−ジメトキシ−フェニル)−チオウレア
3、5−ジメトキシ−フェニルアミンを用いて、参考例3と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0607】
1H−NMR (CDCl3)δ: 7.74 (s, 1H), 6.40−6.35 (m, 3H), 6.15 (brs, 2H), 3.76 (s, 6H);
MS (APCI, m/z): 213 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.1 min.
(参考例47)(4−アセチル−フェニル)−チオウレア
4−アセチル−フェニルアミンを用いて、参考例2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0608】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.02 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.6Hz), 2.55 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 195 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 4.8 min.
(参考例48)(4−シアノ−フェニル)−チオウレア
4−シアノ−フェニルアミンを用いて、参考例2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0609】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.31 (s, 1H), 7.19 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.95 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.56 (s, 2H);
MS (FAB, m/z): 178 (M+H)+.
(参考例49)4−チオウレイド−安息香酸エチル
4−アミノ安息香酸エチルを用いて、参考例2と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0610】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.02 (s, 1H), 7.89 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.6Hz), 4.29 (q, 2H, 6.8Hz), 3.38 (s, 2H), 1.31 (t, 3H, J=6.8Hz);
MS (APCI, m/z): 225 (M+H)+ .
HPLC (N): Rt = 4.2 min.
(参考例50)1−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−エタノン
(1)1‐メチル−シクロプロパンカルボン酸 ピリジン−2−イルアミド
1‐メチル−シクロプロパンカルボン酸3.19g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール2.15g(15.9ミリモル)、および2‐アミノピリジン1.50g(15.9ミリモル)、をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、氷冷した。1―エチル―3―(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩6.11g(31.9ミリモル)を加え氷浴につけたまま自然に室温まで昇温しながら15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、表記の化合物1.75g(63%)を得た。
【0611】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.27−8.19 (m, 3H), 7.72−7.67 (m, 1H), 7.05−7.00 (m,1H), 1.49 (s, 3H), 1.35−1.29 (m, 2H), 0.74−0.70 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 177 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 1.5 min.
(2)1−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−エタノン
1‐メチル−シクロプロパンカルボン酸 ピリジン−2−イルアミドを用いて、参考例34と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0612】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.75 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.45 (t, 1H, J=8.1Hz), 7.02(t, 1H, J=6.8Hz), 2.83 (s, 3H), 1.25−1.21 (m, 2H),1.00−0.97 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 215 (M+H)+.
HPLC (N): Rt = 1.7 min.
(参考例51)2−ブロモ−1−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル]−エタノン
参考例50で得られた化合物を用いて、参考例28と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0613】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.72 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.71 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.53 (t, 1H, J=8.9Hz), 7.09(t, 1H, J=7.0Hz), 4.83 (s, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.29−1.27 (m, 2H), 1.03−0.99 (m, 2H);
MS (APCI, m/z): 293 (M+H)+, 295 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 2.1 min.
(参考例52)1−(2−イソプロピル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
N−ピリジン−2−イル−イソブチルアミドを用いて、参考例34と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0614】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.76 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.70 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.45 (t, 1H, J=8.4Hz), 7.00(t, 1H, J=7.0Hz), 3.70−3.65 (m, 1H), 1.48 (s, 3H),1.40 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 203 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 1.7 min.
(参考例53)2−ブロモ−1−(2−イソプロピル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
参考例52で得られた化合物を用いて、参考例28と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0615】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.74 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.73 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.51 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.07(t, 1H, J=7.8Hz), 4.44 (s, 2H), 3.63−3.53 (m, 1H),1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
(参考例54)1−(2−プロピル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノンN−ピリジン−2−イル−ブチルアミドを用いて、参考例34と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0616】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.75 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.66 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.45 (dt, 1H, J=0.8Hz, 6.8Hz), 7.01 (t, 1H, J=7.0Hz), 3.12−3.07 (m, 2H), 2.66(s, 3H), 1.98−1.84 (m, 2H), 1.10 (t, 3H, J=7.3Hz);
MS (APCI, m/z) 203 (M+H)+ ;
HPLC (N): Rt = 1.9 min.
(参考例55)2−ブロモ−1−(2−プロピル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
参考例54で得られた化合物を用いて、参考例28と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0617】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.75 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.70 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.53 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.09(t, 1H, J=6.8Hz), 4.41 (s, 2H), 3.11 (t, 2H, J=8.1Hz), 2.05−1.95 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J=7.3Hz).
(参考例56)
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノン
1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−2−エタノンを用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0618】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.73 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.54 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.10(t, 1H, J=6.7Hz), 4.38 (s, 2H), 2.87 (s, 3H);
MS (EI, m/z): 252 (M)+, 254 (M)+.
(参考例57)
2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]キノリン−1−イル)−エタノン
キノリン−1−イルアミンを用いて、参考例1と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0619】
1H−NMR (CDCl3)δ: 7.87−7.70 (m, 3H), 7.67 (t, 1H, J=7.3Hz), 7.57−7.50(m, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.87 (s, 3H).
(参考例58)
N−メチル−4−チオウレイド−ベンズアミド
40%−N−メチルアミン水溶液を用いて、参考例40と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0620】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.88 (s, 1H), 8.36−8.34 (m, 2H), 7.85−7.76 (m, 3H), 7.54 (d, 2H, J=8.4Hz), 2.78 (s, 3H).
(参考例59)
4−チオウレイド−ベンズアミド
28%−アンモニア水溶液を用いて、参考例40と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0621】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.90 (s, 1H), 7.89−7.74 (m, 4H), 7.53 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.00−6.98 (m, 2H).
(参考例60)
1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリミジン−3−イル)−エタノン
ペンタン−2,4−ジオン1.02ml(9.99ミリモル)を四塩化炭素と水の混合溶媒( v/v = 1/1,80ml)に溶解し、0℃に冷却した。臭素0.52ml(9.99ミリモル)を5分間で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を四塩化炭素層と水層に分離した後、四塩化炭素層を減圧濃縮し(25℃、16mmHg)、残渣(3−ブロモ−ペンタン−2,4−ジオン)1.02gを得た。残渣は精製せずに次の反応に使用した。
【0622】
2−アミノピリミジン0.40g(4.21ミリモル)のジメトキシエタン溶液30mlに炭酸水素ナトリウム0.36g(4.25ミリモル)を加え、室温で15分撹拌した後、上記残渣(3−ブロモ−ペンタン−2,4−ジオン)を滴下し、70℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕した後、クロロホルム−ヘキサンで洗浄し、表記化合物0.59g(80%)を得た。
【0623】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.98 (dd, 1H, J=2.2Hz, 7.0Hz), 8.72 (dd, 1H, J=2.2Hz, 4.3Hz), 7.08 (dd, 1H, J=4.1Hz, 6.8Hz), 2.86 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
(参考例61)
2−ブロモ−1−(2−メチル−7−トリメチルシラニル−イミダゾ[1,2−α]ピリミジン−3−イル)−エタノン
窒素気流下、1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリミジン−3−イル)−エタノン(参考例60)100mg(0.57ミリモル)を無水テトラヒドロフラン3mlに溶解し、−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド2.28ml(2.28ミリモル、1.0Mテトラヒドロフラン溶液)を3分間で滴下し、−78℃で1時間撹拌した。トリメチルシリルクロライド0.36ml(2.85ミリモル)を加え、30分間撹拌した。飽和アンモニウムクロライドを滴下し、室温まで昇温した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。
【0624】
得られた残渣を、窒素気流下、無水テトラヒドロフラン3mlに溶解し、氷冷した。N−ブロモスクシンイミド122mg(1.14mミリモル)を加え30分撹拌した。その後、室温まで昇温し、3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表記化合物68mg(36%)を得た。
【0625】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.63 (d, 1H, J=4.3Hz), 7.33 (d, 1H, J=4.1Hz), 4.33 (s, 2H), 2.91 (s, 3H),0.44 (s, 9H).
(参考例62)
2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピラジン−3−カルボン酸 エチル エステル
4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブタン酸 エチル エステル2.40ml(16.3ミリモル)を四塩化炭素と水の混合溶媒( v/v = 1/1, 80ml)に溶解し、0℃に冷却した。臭素0.84ml(16.3ミリモル)を15分間で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を四塩化炭素層と水層に分離した後、四塩化炭素層を減圧濃縮し(25℃、16mmHg)、残渣(2−ブロモ−4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブタン酸 エチル エステル)2.66gを得た。残渣は精製せず次の反応に使用した。
【0626】
2−アミノピラジン1.50g(15.8ミリモル)のジメトキシエタン溶液30mlに炭酸水素ナトリウム1.72g(20.5ミリモル)を加え、室温で15分撹拌した後、上記残渣(2−ブロモ−4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブタン酸エチル エステル)2.66gを滴下し、70℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル:ヘキサン=9:1)、表記化合物0.89g(22%)を得た。
【0627】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.34 (d, 1H, J=1.4Hz), 9.27 (dd, 1H, J=1.6Hz, 4.6Hz), 8.26 (d, 1H, J=4.6Hz), 4.51 (q, 2H, J=7.1Hz), 1.46 (t, 3H, J=7.0Hz).
(参考例63)
トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピラジン−3−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド
参考例62の化合物を用いて、参考例8と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0628】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.26 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.30 (dd, 1H, J=1.6Hz, 4.9Hz), 8.10 (d, 1H, J=4.9Hz), 3.52 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).
(参考例64)2−ブロモ−1−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピラジン−3−イル)−エタノン
参考例63の化合物を用いて、参考例9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0629】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.45 (dd, 1H, J=1.6Hz, 4.6Hz), 9.42 (d, 1H, J=5.1Hz), 8.39 (d, 1H, J=4.6Hz), 4.65 (s, 2H).
(参考例65)1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピラジン−3−イル)−エタノン
ペンタン−2,4−ジオン1.02ml(9.99ミリモル)を四塩化炭素と水の混合溶媒( v/v = 1/1,80ml)に溶解し、0℃に冷却した。臭素0.52ml(9.99ミリモル)を5分間で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を四塩化炭素層と水層に分離した後、四塩化炭素層を減圧濃縮し(25℃、16mmHg)、残渣(3−ブロモ−ペンタン−2,4−ジオン)1.02gを得た。
【0630】
2−アミノピラジン1.27g(13.4ミリモル)のジメトキシエタン溶液10mlに炭酸水素ナトリウム1.15g(13.7ミリモル)を加え、室温で15分撹拌した後、上記残渣(3−ブロモ−ペンタン−2,4−ジオン)を滴下し、70℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル:メタノール=9:1)、表記化合物0.14g(7.6%)を得た。
【0631】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.52 (dd, 1H, J=1.4Hz, 4.6Hz), 9.15 (d, 1H, J=1.1Hz), 8.14 (d, 1H, J=4.6Hz), 2.86 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
(参考例66)2−ブロモ−1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピラジン−3−イル)−エタノン
参考例65の化合物を用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0632】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.49 (dd, 1H, J=1.4Hz, 4.6Hz), 9.19 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=4.6Hz), 4.39 (s, 2H), 2.92 (s, 3H).
(参考例67)
ブロモ−1−(6−メチル−イミダゾ[1,2−α] チアゾール−5−イル)−エタノン
1−(6−メチル−イミダゾ[1,2−α] チアゾール−5−イル)−エタノン(J.Heterocycl.Chem.; FR;16;1979;1201−1207)を用いて、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0633】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.40 (d, 1H, J=4.6Hz), 6.98 (d, 1H, J=4.6Hz), 4.29 (s, 2H), 2.76 (s, 3H)
(参考例68)
6−クロロ−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブチリック アシッド エチル エステル15.0g(81.7ミリモル)を水40mlと四塩化炭素40mlに溶解した。臭素4.2ml(81.7ミリモル)の10ml四塩化炭素溶液を室温で1時間かけて滴下後、同温度で1時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈後、水、続いて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をジメトキシエタン100mlに溶解した。5−クロロ−ピリジン−2−イルアミン8.75g(68.1ミリモル)及び炭酸水素ナトリウム5.72g(68.1ミリモル)を加え、14時間加熱還流した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1)で精製した。得られた結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表記化合物を7.76g(収率39%)得た。
【0634】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.51 (dd, 1H, J=0.8Hz, 1.9Hz), 7.76 (dd, 1H, J=0.8Hz, 9.5Hz), 7.50 (dt, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 4.48 (q, 2H, J=7.0Hz), 1.44 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 293(M+H)+, 295(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 5.4 min.
(参考例69)
6−クロロ−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド
参考例68で得られた化合物を、参考例8と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0635】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.46 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.69 (d, 1H, J=9.7Hz), 7.38 (dd, 1H, J=1.9Hz, 9.7Hz), 3.53 (s, 3H), 3.47 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 308(M+H)+, 310(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 4.1 min.
(参考例70)
2−ブロモ−1−(6−クロロ−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
参考例69で得られた化合物を、参考例9のエチルマグネシウムブロマイドの代わりにメチルマグネシウムブロマイドを使用し、参考例9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0636】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.78 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.84 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.63(dd, 1H, J=1.9Hz, 9.5Hz), 4.63 (s, 2H);
MS (APCI, m/z): 341(M+H)+, 343(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 5.2 min.
(参考例71)
6−メチル−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
5−メチル−ピリジン−2−イルアミンを用いて、参考例68と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0637】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.23 (d, 1H, J=1.1Hz), 7.72 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.37 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 4.46 (q, 2H, J=7.0Hz), 2.45 (s, 3H), 1.44 (t, 3H, J=7.0Hz);
MS (APCI, m/z): 273(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 5.1 min.
(参考例72)
6−メチル−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド
参考例71で得られた化合物を、参考例8と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0638】
1H−NMR (CDCl3)δ: 8.16 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=9.5Hz), 7.25 (d, 1H, J=9.5Hz), 3.53 (s, 3H),3.46 (s, 3H), 2.36 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 288(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 3.7 min.
(参考例73)
2−ブロモ−1−(6−メチル−2−トリフルオロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
参考例72で得られた化合物を、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0639】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.53 (d, 1H, J=0.8Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.51 (dd, 1H, J=1.6Hz, 8.9Hz), 4.64 (s, 2H), 2.47 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 321(M+H)+, 323(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 4.9 min.
(参考例74)
3−アセチル−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−カルボン酸 アミド
参考例68の4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブチリック アシッド エチル エステルの代わりにアセチルアセトンを、5−クロロ−ピリジン−2−イルアミンの代わりに6−アミノ−ニコチンアミドを使用し、参考例68と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0640】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.12 (dd, 1H, J=0.8Hz, 1.9Hz), 8.24 (brs, 1H), 7.99 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.73 (dd, 1H, J=0.8Hz, 9.2Hz), 7.65 (brs, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.61 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 218(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 2.0 min.
(参考例75)
3−(2−ブロモ−アセチル)−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−カルボン酸 アミド
参考例74で得られた化合物を、参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0641】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.12 (dd, 1H, J=0.8Hz, 1.9Hz), 8.29 (brs, 1H), 8.05 (dd, 1H, J=1.6Hz, 9.2Hz), 7.79 (dd, 1H, J=1.1Hz, 9.2Hz), 7.67 (brs, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.79 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 296(M+H)+, 298(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 2.6 min.
(参考例76)
1−(2−メチル−6−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
5−ニトロ−ピリジン−2−イルアミンを用いて、参考例74と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0642】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.53 (dd, 1H, J=0.8Hz, 2.4Hz), 8.27 (dd, 1H, J=0.8Hz, 9.7Hz), 7.86 (dd, 1H, J=0.5Hz, 9.7Hz), 2.79 (s, 3H), 2.66 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 296(M+H)+, 220(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 3.4 min.
(参考例77)
2−ブロモ−1−(2−メチル−6−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
参考例76で得られた化合物を参考例1(2)と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0643】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 10.50 (dd, 1H, J=0.8Hz, 2.4Hz), 8.33 (dd, 1H, J=2.4Hz, 9.7Hz), 7.91 (dd, 1H, J=0.8Hz, 9.7Hz), 4.90 (s, 2H), 2.84 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 298(M+H)+, 300(M+H)+ ;
HPLC (R): Rt = 3.9 min.
(参考例78)
N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−オキザミック アシッド メチル エステル
5−メチル−ピリジン−2−イルアミン8.00g(74.0ミリモル)をジクロロメタン80mlに溶解し、窒素気流化氷冷した。クロロ−オキソ−アセティック アシッド メチル エステル10.0g(82.0ミリモル)を20分間で滴下した後、氷浴をつけたまま自然に室温まで昇温させ、2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取した。結晶を酢酸エチルに縣濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を細かく粉砕し、酢酸エチルで洗浄し、表記化合物を6.1g(収率42%)得た。
【0644】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.40−9.20 (brs, 1H), 8.25−8.05 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J=8.4), 3.98 (s, 3H), 2.34 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 195 (M+H)+ ;
HPLC(R) : Rt =3.1 min.
(参考例79)
3−アセチル−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸 メチル エステル
参考例78で得られた化合物を、参考例38と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0645】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.26 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=9.2), 7.57 (d, 1H, J=8.9), 3.96 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H);
MS (APCI, m/z) 233(M+H)+ ;
HPLC(R): Rt =3.6 min.
(参考例80)
3−(2−ブロモ−アセチル)−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボン酸 メチル エステル
参考例79で得られた化合物を、参考例28と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0646】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.20(s, 1H), 7.84 (d, 1H, J=9.2), 7.62 (d, 1H, J=9.2), 4.84 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.42 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 311(M+H)+, 313(M+H)+ ;
HPLC(R): Rt =4.2 min.
(参考例81)
2−イソプロピル−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
参考例68の4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブチリック アシッド エチル エステルの代わりに4−メチル−3−オキソ−ペンタノイック アシッド メチル エステルを使用し、参考例68と同様に反応させ表記化合物を得た。
【0647】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.08(s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=8.9), 7.40 (d, 1H, J=9.2), 4.37 (q, 2H, J=7.0), 3.74 (sep, 1H, J=6.8), 2.37 (s, 3H), 1.36 (t,3H, J=7.0), 1.28 (d, 6H, J=7.0);
MS (APCI, m/z): 247(M+H)+ ;
HPLC(R): Rt =3.5 min.
(参考例82)
2−イソプロピル−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド
参考例81で得られた化合物を参考例8と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0648】
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 8.23(s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=9.2), 7.11 (d, 1H, J=9.2), 3.54 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.32 (sep, 1H, J=6.8), 2.32 (s, 3H), 1.36 (d, 6H, J=7.0);
MS (APCI, m/z): 262(M+H)+;
HPLC(R): Rt =2.5 min.
(参考例83)
2−ブロモ−1−(2−イソプロピル−6−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
参考例82で得られた化合物を、参考例9のエチルマグネシウムブロマイドの代わりにメチルマグネシウムブロマイドを使用し、参考例9と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【0649】
1H−NMR (CDCl3)δ: 9.58(s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=8.9), 7.36 (d, 1H, J=9.2), 4.43 (s, 2H), 3.55(sep, 1H, J=6.8), 2.41 (s, 3H), 1.48 (d, 6H, J=6.8);
MS (APCI, m/z): 295(M+H)+, 296(M+H)+ ;
HPLC(R): Rt =4.0 min.
参考例84 (6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア
(1)5−アミノ−ピリジン−2−オール
水素気流下、メタノール20mlに溶解した5−ニトロ−ピリジン−2−オール1.00g(7.14ミリモル)に、10%Pd−C(570mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して5−アミノ−ピリジン−2−オール0.939g(94%)を得た。
1H−NMR (DMSOd−6)δ: 7.05 (dd, 1H, J=3.0Hz,9.5Hz), 6.74 (d, 1H, J=3.0Hz), 6.22 (d, 1H, J=9.2Hz), 4.25 (brs, 2H);
MS (APCI, m/z): 111 (M+H)+;
HPLC(R): Rt = 0.78 min.
(2)1−ベンゾイル−3−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア
5−アミノ−ピリジン−2−オール0.74g(6.72ミリモル)を用いて、参考例2(1)と同様に反応を行い、表記化合物1.16g(63%)を得た。
1H−NMR (DMSOd−6)δ: 12.01 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J=7.3Hz), 7.68−7.51 (m, 6H), 6.36 (d, 1H, J=10.0Hz);
MS (APCI, m/z): 274 (M+H)+;
HPLC(R): Rt = 3.1 min.
(3)(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア
1−ベンゾイル−3−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)チオウレア0.800g(2.93ミリモル)を用いて、参考例2(2)と同様に反応を行い、表記化合物0.175g(28%)をえた。
1H−NMR(DMSOd−6)δ: 7.89 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.64 (brs, 1H), 7.37 (brs, 1H), 7.34 (dd, 2H, J=3.0Hz,7.8Hz), 6.27 (dd, 1H, J=3.0Hz,7.6Hz);
MS (APCI, m/z): 170 (M+H)+;
HPLC (R): Rt = 0.86 min.
(参考例85)
(6−メチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア
6−メチル−ピリジン−3−イル‐アミンを使用して参考例2と同様に反応させ表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ 9.66 (brs, 1H), 8.38 (brs, 1H), 7.76 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.20 (d, 1H, J=8.1Hz), 2.43 (s, 3H);
(参考例86)
(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−チオウレア
(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)アミンを使用して参考例2と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.65−7.10 (brs, 2H), 6.76 (d, 1H, J=9.5Hz), 4.27 (q, 2H, J=7.0Hz), 1.31 (t, 3H, J=6.8Hz);
(参考例87)
(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−チオウレア
(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミンを使用して参考例2と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.65 (s, 1H), 7.60−7.20 (br, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.73 (d, 2H, J=8.6Hz), 4.30−4.10 (br, 4H);
(参考例88)
(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−チオウレア
(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)アミンを使用して参考例2と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.71 (s, 1H), 7.80−7.20 (br, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.63 (s, 3H);
(参考例89)
5−アセトキシ−ペンタノイック アシッド
1)5−ヒドロキシ−ペンタノイック アシッド ベンジル エステル3.62g(17.4ミリモル)をピリジン15mlに溶解し、無水酢酸3mlを加え室温で14時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残さに酢酸エチルを加え、10%塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮することにより5−アセトキシ−ペンタノイック アシッド ベンジル エステル
4.07gを得た。
2)参考例89 1)で得られた5−アセトキシ−ペンタノイック アシッド ベンジル エステル4.07gを酢酸エチル40mlに溶解し、10%パラジウム−炭素400mgを加え
水素圧下で4時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して5−アセトキシ−ペンタノイック アシッド2.66gを得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 4.09 (t, 2H, J=5.9Hz), 2.41 (t, 2H, J=7.0Hz), 2.06 (s, 3H), 1.76−1.70 (m, 4H);
(参考例90)
5−(2−tert−ブトキシカルボニル−アセトキシ)−ペンタン酸
N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン3.03g(17.3ミリモル)を無水テトラヒドロフラン30mlに溶解し、室温でN,N−カルボニルジイミダゾール2.81g(17.3ミリモル)を加え、30分間撹拌した。5−ヒドロキシ−ペンタノイック アシッド ベンジル エステル3.00g(14.4ミリモル)を加え、15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残さに酢酸エチルを加え、5%−硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1)で精製し、5−(2−tert−ブトキシカルボニル−アセトキシ)−ペンタン酸ベンジル エステル4.62g(88%)を得た
参考例90 1)で得られた5−(2−tert−ブトキシカルボニル−アセトキシ)−ペンタン酸ベンジル エステルを参考例89 2)と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 5.03 (brs, 1H), 4.20−4.14 (m, 2H), 3.90 (d, 2H, J=5.7Hz), 2.43−2.38 (m, 2H), 1.75−1.70 (m, 4H), 1.45 (s, 9H);
(参考例91)
4−アセトキシ−ブチリック アシッド
4−ヒドロキシ−ブチリック アシッド ベンジル エステルを使用して参考例89と同様に反応させ表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 4.13 (t, 2H, J=6.2Hz), 2.47 (t, 2H, J=7.0Hz), 2.06 (s, 3H), 2.05−1.80 (m, 2H);
(参考例92)
5−(2−tert−ブトキシカルボニル−(s)アミノ−プロピオニルオキシ)−ペンタン酸
5−ヒドロキシ−ペンタノイック アシッド ベンジル エステルとN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニンを使用して参考例90と同様の反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 5.08 (brs, 1H), 4.35−4.25 (m, 1H), 4.18−4.26 (m, 2H),2.43−2.36 (m, 2H), 1.75−1.68 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (d, 3H, J=7.0Hz);
(参考例93)
(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−チオウレア
6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミンを使用して参考例2と同様に反応を行ない表記化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 10.16 (brs, 1H), 8.78 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.36 (dd, 1H,J=1.9Hz, 7.8Hz), 8.78 (d, 1H, J=8.4Hz),;
(参考例94)
2−ブロモ−1−(2−メチル−8−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
1)1−(2−メチル−8−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
2,4−ジオン12.6ml(122ミリモル)を四塩化炭素−水(1:1)200mlに溶解し氷令下ブロミン6,29ml(122ミリモル)を四塩化炭素10mlに溶解した溶液を1時間かけて滴下した後、30分間室温で撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣と2−アミノ−ニトロピリジン10.0g(71.9ミリモル)をジメトキシエタン100mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム6.04g(71.9ミリモル)を加え70℃で16時間撹拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、1−(2−メチル−8−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン1.48g(収率9%)を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ: 10.09 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.39 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.16 (t, 1H, J=6.8Hz), 2.93 (s, 3H), 2.70 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 220 (M+H)+;
HPLC (R): Rt. = 2.9 min.
2)2−ブロモ−1−(2−メチル−8−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン
1−(2−メチル−8−ニトロ−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−エタノン481mg(2.19ミリモル)を47%−臭化水素酸5mlに溶解し、70℃に加熱後、臭素113μl(3.80ミリモル)の48%−臭化水素酸2ml溶液を1時間で滴下した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液約100mlに少量づつ加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗結晶を細かく粉砕し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し表記化合物636mg(97%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ: 9.88 (dd, 1H, J=1.1Hz, 6.8Hz), 8.56 (dd, 1H, J=1.1Hz, 7.8Hz), 7.43 (t, 1H, J=7.8Hz), 4.88 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.87 (s, 3H);
MS (APCI, m/z): 298 (M+H)+, 300 (M+1)+;
HPLC (R): Rt. = 3.5 min.
(実施例B)
以下に、上記実施例Aで製造したイミダゾピリジン誘導体を構成成分とする高分子イミダゾピリジン誘導体の製造の実施例を示す。
(実施例Bにおける核磁気共鳴スペクトル(以下、1H−NMR)及び質量分析の測定条件)
1H−NMRデータはJEOL JMN−GX 270 FT−NMRもしくはVarian Mercury 400測定装置にて測定した。テトラメチルシランを基準物質としてケミカルシフト値をδppmにて記載した。分裂パターンは一重線はs、二重線はd、三重線はt、四重線はq、そして七重線はsepで記載した。
【0650】
FABマススペクトルはJEOL JMS−D 300測定装置にて測定した。
【0651】
アミノ酸の光学異性体はすべてL体を使用した。
(実施例B1)
ポリ[N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)][2−(メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシルアミノ)−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド]
(例示化合物番号B20に相当する化合物)の製造
(1)N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドの製造
下記のように、Eur. Polym. J. 9, 7−14(1973)記載の方法を部分的に改変してN−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドを製造した。
【0652】
1−アミノプロパン−2−オール(50mL、650mmol)および炭酸ナトリウム(69g、650mmol)をジクロロメタン(150mL)に加え、氷冷下に攪拌した。この溶液に、塩化メタクリロイル(52mL、540mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を、氷冷下で30分に亘り滴下した。この反応混合物を氷冷下で2時間、室温で2時間攪拌した後、30℃、減圧下に反応系を濃縮して50mLとし、−20℃で1昼夜放置することにより、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドを結晶化させた。ろ過によりこの結晶を回収し、アセトン100mLに溶解し、不要物をろ過により除去した後、再び−20℃で1昼夜放置することにより、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドを再結晶させた。ろ過によりこの結晶を回収し、減圧乾燥した。
(2)メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシンの製造
下記のように米国特許第5037883号公報記載の方法を部分的に改変してメタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシンを製造した。
【0653】
氷冷下でグリシル−フェニルアラニン(10g、45mmol)を1M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)に溶解し、攪拌しながら塩化メタクリロイル(48g, 50mmol)を30分に亘り滴下した。氷冷下で1時間攪拌した後、1M塩酸を加えることによりpHを2とし、酢酸エチル(500mL)を使用してメタクリロイル−グリシル−フェニルアラニンを抽出した。このメタクリロイル−グリシル−フェニルアラニンの酢酸エチル溶液から酢酸エチルを30℃で減圧下に留去し、メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニンを油状物として得た。
【0654】
氷冷下でロイシル−グリシン1/2水和物(10g、51mmol)をメタノール80mLに溶解し、攪拌しながら塩化チオニル(4.1mL、56mmol)を10分に亘り滴下した。この反応系を2時間加熱還流した後、溶媒を30℃で減圧下に留去することにより、油状物を得た。共存する未反応の塩化チオニル等の揮発性物質を除去するため、この油状物にメタノール(50mL)を加え、再度減圧下に留去した。得られた油状物を減圧乾燥し、ロイシル−グリシン・メチルエステルを油状物として得た。
【0655】
上記で製造したメタクリロイル−グリシル−フェニルアラニン(13g、45mmol)およびロイシル−グリシン・メチルエステル(13g、51mmol)を、氷冷下でN、N−ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解した。この溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.7g、50mmol)およびトリエチルアミン(7mL、50mmol)を加え、さらに氷冷下で攪拌した。この溶液に、N、N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(10.2g、50mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を、氷冷下で20分に亘り滴下した。この反応混合物を氷冷下で2時間、室温で10時間攪拌した後、溶媒を30℃で減圧下に留去することにより、油状物を得た。この油状物を酢酸エチル(500mL)に溶解し、5w/v%クエン酸水溶液(1L)および5w/v%炭酸水素ナトリウム水溶液(1L)を使用して洗浄した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウム(100g)で乾燥し固形分をろ別した後、酢酸エチル相を30℃、減圧下に濃縮し、50mLとした。この溶液にエーテル(50mL)およびヘキサン(50mL)を加え、−20℃に冷却して1昼夜放置することにより、メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシン・メチルエステルを結晶化させた。ろ過によりこの結晶を回収し減圧乾燥した。
【0656】
メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシン・メチルエステル(8g、17mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、攪拌しながら25℃で1M水酸化ナトリウム水溶液(19mL)を30分に亘り滴下した。25℃で攪拌を続け、2時間後に1M塩酸を加えてpHを5として、30℃で減圧下にメタノールを留去した。残った溶液にさらに1M塩酸を加えることによりpHを2とすることにより、メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシンを沈殿させた。このメタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシンをメタノール20mLに溶解し、エーテル200mLを加え、−20℃で10時間放置することにより、結晶化させた。ろ過によりこの結晶を回収し減圧乾燥した。
(3)2−(メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシルアミノ)−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミドの製造
上記で合成した、実施例Aにおける実施例412の化合物(1200mg、2.4mmol)、メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシン(1650mg、3.6mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(490mg、3.6mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(1460mg、12mmol)を、N、N−ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、氷冷下に攪拌した。この反応混合物に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(690mg、3.6mmol)を加え、さらに氷冷下で1時間攪拌した。反応系を25℃とし、さらに攪拌を1昼夜継続した。30℃、減圧下で反応系を20mLまで濃縮した後、酢酸エチル(500mL)を加えて抽出した。この酢酸エチル相を5w/v%炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)および飽和食塩水(500mL)で洗浄した。
【0657】
この酢酸エチル相に5w/v%クエン酸水溶液(300mL)を加えた。酢酸エチル相を再度5w/v%炭酸水素ナトリウム水溶液(1L)で洗浄した。この酢酸エチル相を30℃、減圧下に50mLまで濃縮した後、ジエチルエーテル(100mL)を加え、−20℃で1昼夜放置することにより、標記化合物を結晶として得た。ろ過により結晶を回収し減圧乾燥した。
【0658】
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.85(d、3H、J=6.4Hz)、0.89(d、3H、J=6.4Hz)、1.45−1.75(m、3H)、1.84(s、3H)、2.51(s、3H)、2.75−2.85(m、1H)、3.00−3.10(m、1H)、3.55−3.65(m、1H)、3.84(s、3H)、3.70−3.90(m、3H)、4.25−4.35(m、1H)、4.5−4.6(m、1H)、5.35(s、1H)、5.57(d、1H、J=8Hz)、5.69(s、1H)、7.10−7.25(m、9H)、7.45−7.55(m、3H)、8.00(d、1H、J=8Hz)、8.07(t、1H、J=5.8Hz)、8.10−8.20(m、3H)、8.72(s、1H);
MS(FAB+、m/z)870(M+1)+。
(4)ポリ[N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)][2−(メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシルアミノ)−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド]の製造
下記のように、Makromol. Chem. 178, 2159−2168(1977)記載の方法を部分的に改変して標記化合物を製造した。
【0659】
100mLのアンプルに、攪拌子(20mm×5mmφ)、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド(6.74g、47mmol)、上記(3)で得られた化合物(625mg、0.72mmol)、N、N’−アゾビスイソブチロニトリル(350mg、2.1mmol)をアセトン(65mL)に加え、窒素雰囲気下に封管した。この混合物を55℃で12時間攪拌し、重合を行った。重合後、アンプルを開管し、沈殿物をろ過により回収した。回収物をメタノール100mLに溶解し、30℃、減圧下に10mLまで濃縮し、アセトン500mLを加えることにより、再沈殿させた。この再沈殿物をろ過により回収し、減圧乾燥し、標記化合物を得た。
(5)(4)で製造した化合物に含まれる2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(メトキシフェニル)アセトアミド部分の定量
(4)で製造した化合物を250μg/mLの濃度でメタノールに溶解し、励起波長326nm、蛍光波長459nmの条件で蛍光強度を測定した。同様にして、濃度5μg/mLの2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(メトキシフェニル)アセトアミドのメタノール溶液を標準試料として調製し、その蛍光強度を測定した。(式1)より、(4)で製造した化合物1gあたりの2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(メトキシフェニル)アセトアミド部分(2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(メトキシフェニル)アセトアミド換算)の重量を算出した。
ここで、cは(4)で製造した化合物1gあたりの2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(メトキシフェニル)アセトアミド部分の重量、Iは上記(4)で製造した化合物の溶液の蛍光強度、I0は上記の2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(メトキシフェニル)アセトアミド溶液の蛍光強度を表す。
【0660】
これらより、(4)で製造した化合物1gあたりの2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(メトキシフェニル)アセトアミド部分の重量は、0.038gと算出された。
(6)(4)で製造した化合物の分子量の評価
(4)で製造した化合物を1.2mg/mLの濃度でリン酸緩衝生理食塩液(8mMリン酸水素二ナトリウム、2.15mMリン酸二水素カリウムおよび145mM塩化ナトリウムからなる水溶液)に溶解した。この試料溶液100μLを、ゲルろ過カラム(Amersham Pharmacia Biotech Superdex 200 HR10/30)を装着した液体クロマトグラフィー(日立製作所Lシリーズ)で分析した。カラム温度は25℃とし、移動相として上記の試料溶液の媒体と同じリン酸緩衝生理食塩液を使用した。流速は1.5mL/minで、検出波長は、280nmとした。
【0661】
チログロブリン(分子量669000)、フェリチン(同440000)、カタラーゼ(同232000)、アルドース(同158000)、アルブミン(同67000)、オブアルブミン(同43000)、キモトリプシン(同25000)、およびリボヌクレアーゼ(同13700)のタンパク質を標準物質としたときの、(4)で製造した化合物の分子量は、669000以上であると求められ、高分子が得られていることが確認された。
(実施例B2)
ポリエチレングリコール メチル 2−[N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)カルバモイルメチルアミノカルボニルオキシ]エチル エーテルの製造 ▲1▼(例示化合物番号B32に相当する化合物)
(1)ポリエチレングリコール メチル 2−[N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)カルバモイルメチルアミノ]エチル エーテルの製造
実施例Aの実施例412で製造した化合物(301.9mg、0.6mmol)を氷冷下でジメチルアセトアミド80mLおよびクロロホルム80mLからなる混合溶媒に加え攪拌した。この溶液にトリエチルアミン(195μL、1.40mmol)を滴下し、氷冷下で攪拌を継続した。さらに、モノメトキシポリエチレングリコール・ベンゾトリアゾールカーボネート(分子量21000。Shearwater Polymers社。11.1g。0.52mmolのベンゾトリアゾール基を含む。)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応系を25℃とし、さらに攪拌を20時間継続した。反応溶液を30℃で減圧下に濃縮し、クロロホルムを留去した。この反応濃縮液を、ジエチルエーテル(500mL)中に滴下し、沈殿物を得た。ろ過により沈殿を回収し、減圧乾燥し、標記化合物を得た。
【0662】
1H−NMR(CDCl3)δ:2.70(3H、s)、3.38(3H、s)、3.45−4.00(m、PEG)、3.90(3H、s)、4.25(2H、dd、J=4.9、4.5Hz)、5.69 (1H、m)、7.14(2H、d、J=8.8Hz)、7.18(1H、s)、7.24−7.33(1H、m)、7.35 (2H、d、J=8.8Hz)、7.70(1H、br s)、8.86(1H、s)。
(2)(1)で製造した化合物中に含まれる2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分の定量
(1)で製造した化合物を1.7mg/mLの濃度でリン酸緩衝生理食塩液(20mMリン酸二水素ナトリウムおよび150mM塩化ナトリウムからなり、1M水酸化ナトリウム水溶液でpH7.4とした水溶液)に溶解した。この試料溶液100μLにメタノール100μLを加えて、カラム(GLサイエンス INERTSIL C8 4.6mm×150mm)を装着した液体クロマトグラフィー(島津製作所CLASS−VP)で分析した。カラム温度40℃とした。移動相として酢酸ナトリウム水溶液(含1%酢酸)とアセトニトリルとの混合溶媒(酢酸ナトリウム水溶液(含1%酢酸):アセトニトリル=80:20(移動相A)および20:80(移動相B))を使用した。流速は1.5mL/minで、移動相Bは、20%から65%まで22分間の直線グラジエントとした。検出波長は、255nmとした。
【0663】
(1)で製造した化合物 1gあたりの2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分(2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド換算)の重量を算出した。
ここで、cは(1)で製造した化合物 1gあたりの2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分の重量、Aは上記で作製した(1)で製造した化合物試料のピーク面積、A0は濃度5μg/mLの2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミドのメタノール溶液のピーク面積を表す。
【0664】
これらより、上記(1)で製造した化合物 1gあたりの2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分の重量は、0.013gと算出された。
(実施例B3)
ポリエチレングリコール メチル 2−[N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)カルバモイルメチルカルバモイル]エチル エーテルの製造 ▲2▼(例示化合物番号B59に相当する化合物)
(1)ポリエチレングリコール メチル 2−[N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)カルバモイルメチルアミノ]エチル エーテルの製造
実施例Aの実施例412の化合物(300.1mg、0.60mmol)を氷冷下でジメチルアセトアミド50mLおよびクロロホルム50mLからなる混合溶媒に加え攪拌した。この溶液にトリエチルアミン(192μL、1.38mmol)を滴下し、氷冷下で攪拌を継続した。さらに、モノメトキシポリエチレングリコール・スクシンイミジルプロピオネート(分子量21000。Shearwater Polymers社。10.75g。0.52mmolのスクシンイミジルプロピオネート基を含む。)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応系を25℃とし、さらに攪拌を20時間継続した。反応溶液を30℃で減圧下に濃縮し、クロロホルムを留去した。この反応濃縮液を、ジエチルエーテル(500mL)中に滴下し、沈殿物を得た。ろ過により沈殿を回収し、減圧乾燥し、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.56(2H、d、J=5.7Hz)、2.62(3H、s)、3.38(3H、s)、3.40−4.10(br、PEG)、3.90(3H、s)、4.05(2H、d、J=4.8Hz)、7.09(1H、s)、7.13(2H、d、J=8.8Hz)、7.26−7.33(1H、m)、7.36(2H、d、J=8.8Hz)、7.41(1H、d、J=9.3Hz)、8.75(1H、s)。
(2)(1)で製造した化合物中に含まれる2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分の定量
(実施例B2)の(2)と同様にして定量した結果、上記(1)で製造した化合物1gあたりの2−アミノ−N−[4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分の重量は、0.024gと算出された。
(実施例B4)
ポリエチレングリコール メチル 2−[N−[4−(2、6−ジメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)カルバモイルメチルアミノカルボニルオキシ]エチル エーテルの製造 (例示化合物番号B31に相当する化合物)
(1)ポリエチレングリコール メチル 2−[N−[4−(2、6−ジメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)カルバモイルメチルアミノ]エチル エーテルの製造
実施例Aの実施例429で製造した化合物(211.6mg、0.44mmol)を氷冷下でジメチルアセトアミド50mLおよびクロロホルム50mLからなる混合溶媒に加え攪拌した。この溶液にトリエチルアミン(140μL、1.00mmol)を滴下し、氷冷下で攪拌を継続した。さらに、モノメトキシポリエチレングリコール・ベンゾトリアゾールカーボネート(分子量21000。Shearwater Polymers社。8.99g。0.42mmolのベンゾトリアゾール基を含む。)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応系を25℃とし、さらに攪拌を20時間継続した。反応溶液を30℃で減圧下に濃縮し、クロロホルムを留去した。この反応濃縮液を、ジエチルエーテル(500mL)中に滴下し、沈殿物を得た。ろ過により沈殿を回収し、減圧乾燥し、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.20(3H、s)、2.78(3H、s)、3.38(3H、s)、3.45−4.00(br、PEG)、3.90(3H、s)、4.25(2H、t、J=4.6Hz)、5.69(1H、m)、7.13(2H、d、J=8.8Hz)、7.25(1H、s)、7.25−7.35(1H、m)、7.36(2H、d、J=8.8Hz)、7.99(1H、br s)、8.65(1H、s)。
(2)(1)で製造した化合物中に含まれる、2−アミノ−N−[4−(2、6−ジメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分の定量
(実施例B2)の(2)と同様にして定量した結果、上記(1)で製造した化合物1gあたりの2−アミノ−N−[4−(2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分の重量は、0.014gと算出された。
(実施例B5)
ポリエチレングリコール メチル 2−[N−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)カルバモイルメチルアミノカルボニルオキシ]エチル エーテルの製造(例示化合物番号B33に相当する化合物)
(1)ポリエチレングリコール メチル 2−[N−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)カルバモイルメチルアミノ]エチル
エーテルの製造
実施例Aの実施例438で製造した化合物(210.0mg、0.46mmol)を氷冷下でジメチルアセトアミド50mLおよびクロロホルム50mLからなる混合溶媒に加え攪拌した。この溶液に、モノメトキシポリエチレングリコール・ベンゾトリアゾールカーボネート(分子量21000。Shearwater Polymers社。9.30g。0.43mmolのベンゾトリアゾール基を含む。)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応系を25℃とし、さらに攪拌を20時間継続した。反応溶液を30℃で減圧下に濃縮し、クロロホルムを留去した。この反応濃縮液を、ジエチルエーテル(500mL)中に滴下し、沈殿を得た。ろ過により沈殿を回収し、減圧乾燥し、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.15(3H、s)、3.38(3H、s)、3.40−4.00(br、PEG)、3.90(3H、s)、4.24(2H、t、J=4.7Hz)、5.69(1H、t、J=5.3Hz)、7.10(2H、d、J=8.8Hz)、7.36(2H、d、J=8.8Hz)、7.42(1H、s)、7.50−7.58(2H、m)、8.32(1H、s)。
(2)(1)で製造した化合物中に含まれる、2−アミノ−N−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分の定量
(実施例B2)の(2)と同様にして定量した結果、上記(1)で製造した化合物1gあたりの2−アミノ−N−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド部分の重量は、0.025gと算出された。
(製剤例1)
1.5重量%の(実施例B2)の化合物を、注射用水で一定容量にした後、滅菌して製造する。
(製剤例2)
1.5重量%の(実施例B2)の化合物を注射用水に溶解した後滅菌し、バイアルに分注し、凍結乾燥して製造する。
(試験例1)イミダゾピリジン誘導体の種々癌細胞に対する細胞毒性試験
癌細胞株としてHL−60(大日本製薬 CCL−240)、HeLa(ATCC CCL−2)、U937(ATCC CRL−1593)、CaSKi(ATCC CRL−1550)を用いた。培養液には以下に示す培地にウシ胎児血清(ハイクローン社製)を10%添加したものを用いた。HL−60、U937:RPMI−1640培地(旭硝子社製)。CaSKi:MEM培地(ギブコ社製)、HeLa:DMEM培地(ギブコ社製)。まず実施例Aの実施例3及び実施例269の化合物を、ジメチルスルフォキシドに溶解し10mg/mL溶液を作製した。この溶液を10%ウシ胎児血清含有RPMI−1640培地で希釈することにより4倍の段階希釈液を作製し、これを50μL/ウェルとなるように96ウェル平底プレート(コーニング・コスター社製3598)にn=3で分注した。この時、ジメチルスルフォキシドの最終濃度が0.5%を超えないようにした。さらに、各細胞株を4万細胞/mLの密度でそれぞれの培養液に懸濁液させた液を150μL/ウェルで分注し、5%CO2、37℃の条件下で72時間培養した。培養終了後、XTT/PMS液(1mg/mL 2,3−ビス[2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル]−2H−テトラゾリウム−5−カルボキサニリド(シグマ社製)、25mMフェナジン・メトサルフェート(シグマ社製)−−+を培養液に溶かしたもの)を50μL/ウェル添加し、37℃で2乃至4時間インキュベートし、プレートリーダー(スペクトラ・マックス250、モレキュラー・デバイセズ社製)にて450nmの吸光度を測定し、以下の式に基づき生細胞百分率(%)を算出した。
【0665】
生細胞百分率(%)=(検体添加・細胞添加ウェルの吸光度−細胞非添加ウェルの吸光度)×100/(検体非添加・細胞添加ウェルの吸光度−細胞非添加ウェルの吸光度)。
【0666】
最終的に、濃度の対数と生細胞百分率とをプロットしたグラフを作成し、生細胞百分率を50%減少させる濃度(以下「ED50値」という)を求め、細胞毒性の指標とした。結果を表7に示す。
【0667】
【表7】
(試験例2)高分子イミダゾピリジン誘導体投与後のイミダゾピリジン誘導体の腫瘍組織中濃度
上記(実施例B1)および(実施例B2)で製造した化合物を所定濃度で生理食塩液に溶解した。
【0668】
マウス肺癌株Lewis Lung carcinomaをBDF1マウスの皮下に移植した。この腫瘍移植日を第0日として、第12日に上記の高分子イミダゾピリジン誘導体溶液を、イミダゾピリジン誘導体換算投与量として40mg/kgとなるように尾静脈より注射した。投与液量は、マウス体重1gあたり10μLとした。静注後5時間または24時間後にマウスから腫瘍組織を摘出し、その重量を測定した。腫瘍重量は0.38g乃至0.64gであった。
【0669】
腫瘍組織中のイミダゾピリジン誘導体濃度は次のようにして求めた。腫瘍重量の2倍量のリン酸緩衝生理食塩液(20mMリン酸二水素ナトリウム、150mM塩化ナトリウムからなり、1M水酸化ナトリウムでpH7.4に調整したもの)を加えた後、ホモジナイザー(POLYTRON PT1200、KINEMATICA社製)を用いて腫瘍組織をホモジナイズした。こうして得られた腫瘍組織ホモジネート400μLにメタノール800μLを加えて振とうし、4℃で10分間遠心分離(20000g、CF15R、日立製作所社製)し、不溶物を沈殿させた。上清を採取し、カラム(GLサイエンス INERTSIL C8 4.6mm×150mm)を装着した液体クロマトグラフィー(島津製作所CLASS−VP)で分析した。カラム温度40℃とした。移動相として酢酸ナトリウム水溶液(含1%酢酸)とアセトニトリルとの混合溶媒(酢酸ナトリウム水溶液(含1%酢酸):アセトニトリル=80:20(移動相A)および20:80(移動相B))を使用した。流速は1.5mL/minで、移動相Bは、20%から65%まで22分間の直線グラジエントとした。検出波長は、255nmとした。得られた試料中の薬物濃度及び希釈率(9倍)から、腫瘍中の薬物濃度を算出した。表8に各種治療群の腫瘍増殖抑制率を示す。
【0670】
【表8】
以上のように、(実施例B1)および(実施例B2)で製造した高分子イミダゾピリジン誘導体を静注すると、イミダゾピリジン誘導体が腫瘍中に高濃度で存在することが確認された。
【0671】
【発明の効果】
本発明の化合物は、強い細胞毒性を有するイミダゾピリジン誘導体を腫瘍組織に送達させることができることから、ガンの予防剤及び治療剤として有用である。
Claims (12)
- 一般式
POLYMER−LINKER−IPD
で表される高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
[式中、POLYMERは、下記A群から選択される高分子置換基を表し、LINKERは下記B群から選択されるリンカーを表し、IPDは、下記C群から選択されるイミダゾピリジン誘導体を表す。尚、POLYMERには、1又は2個以上の(LINKER−IPD)単位が結合していても良く、LINKERには1又は2個のIPDが結合していても良い。
A群:(a)ビニル系合成高分子、(b)合成ポリペプチド、(c)合成ポリエステル、(d)ポリエーテル(e)天然高分子、(f)改変天然高分子、又は、(g)(a)乃至(f)の群から選択される高分子を構成単位とするブロック共重合体もしくはグラフト共重合体。
B群:(h)アミノ酸、(i)ペプチド、又は、(j)単結合。
C群:一般式
R2は、水素原子を示し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、同一又は異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、式R10−X3基(式中、R10は、水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、下記α群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X3は、単結合、酸素原子(−O−)、硫黄原子(−S−)、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、カルボニルオキシ基(−C(=O)O−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)、又は、式R11R12N−基(式中、R11及びR12は、同一又は異なって、式R13−X4基(式中、R13は、水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、下記α群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記β群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X4は、単結合、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)を示す。)を示すか、R3、R4、R7及びR8は同意義であって、R5及びR6とそれぞれが結合する炭素と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を示すか、R3、R4、R5及びR8は同意義であって、R6及びR7とそれぞれが結合する炭素と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を示すか、あるいは、R3、R4、R5及びR6は同意義であって、R7及びR8とそれぞれが結合する炭素と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
X1は、酸素原子、硫黄原子、又は、式NH基を示す。但し、R1、R2、R3、R5、R6、R7及びR8が水素原子であり、R4がメチル基であり、X1が硫黄原子であるものを除く。)で表わされる化合物。
α群:ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソジオキソレニルメチル基、式R14−X5基(式中、R14は、水素原子、アミノ基、炭素数1乃至20個のアルキル基、下記γ群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至20個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記δ群から選択される置換基で1乃至3置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X5は、単結合、酸素原子(−O−)、硫黄原子(−S−)、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、カルボニルオキシ基(−C(=O)O−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)、及び、式R16R17N−基(式中、R16及びR17は、同一又は異なって、式R18−X6基(式中、R18は、水素原子、炭素数1乃至20個のアルキル基、下記γ群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至20個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X6は、単結合、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)を示すか、あるいは、R16とR17は結合する窒素原子と一緒になって、複素環基又は下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基を示す。但し、式R14−X5は、炭素数1乃至6個のアルキル基を示さない。)。
β群:ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、式R18−X7基(式中、R18は、水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、下記γ群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X7は、単結合、酸素原子(−O−)、硫黄原子(−S−)、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、カルボニルオキシ基(−C(=O)O−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)、及び、式R19R20N−基(式中、R19及びR20は、同一又は異なって、式R21−X8基(式中、R21は、水素原子、炭素数1乃至6個のアルキル基、下記γ群から選択される置換基で1乃至3置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、3乃至8員のシクロアルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至3置換された3乃至8員のシクロアルキル基、炭素数6乃至14個のアリール基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数6乃至14個のアリール基、複素環基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、炭素数7乃至15個のアラルキル基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数7乃至15個のアラルキル基、炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基、又は、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された炭素数8乃至16個のアリールアルケニル基を示し、X8は、単結合、カルボニル基(−C(=O)−)、オキシカルボニル基(−OC(=O)−)、アミノカルボニル基(−NHC(=O)−)又はスルホニル基(−SO2−)を示す。)を示す。)。
γ群:炭素数1乃至6個のアルキル基、水酸基で置換された炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、炭素数1乃至6個のアルキル基で置換されたモノ又はジアルキルアミノ基、複素環基、下記δ群から選択される置換基で1乃至5置換された複素環基、CH3O(CH2CH2O)n基(式中、nは1乃至6の整数である)、及び、ハロゲン原子。
δ群:炭素数1乃至6個のアルキル基、炭素数1乃至6個のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、及び、1又は2個の炭素数1乃至6個のアルキル基若しくは炭素数1乃至6個のアルキルカルボニル基で置換されたアミノ基、炭素数1乃至6個のアルキルカルボニル基で置換された炭素数1乃至6個のアルキル基。)] - 請求項1において、POLYMERがポリ[N−(2−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)][メタクリル酸]であることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1において、POLYMERがメチル−ポリエチレングリコール−オキシ−カルボン酸、メチル−ポリエチレングリコール−オキシ−エチルカルボン酸、メチル−ポリエチレングリコール−オキシ−プロピルカルボン酸、カルボキシ−ポリエチレングリコール−オキシ−カルボン酸、カルボキシエチル−ポリエチレングリコール−オキシ−エチルカルボン酸又はカルボキシプロピル−ポリエチレングリコール−オキシ−プロピルカルボン酸であることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1において、POLYMERがポリ[α−アスパラギン酸]又はポリ[α−グルタミン酸]であることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1において、LINKERが単結合であることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1において、LINKERがグリシンであることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1において、LINKERがグリシルグリシンであることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1において、LINKERがグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルグリシンであることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1において、LINKERがアスパルトイルビスグリシンであることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1において、LINKERがグルタモイルビスグリシンであることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1において、IPDが次の群から選ばれる化合物であることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
群:[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、[4−(2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、1−[4−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、[4−(2,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、(4−メトキシ−フェニル)−[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、[5−メチル−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、1−[4−[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル]−エタノン、[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、N−メチル−4−[4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、(4−メトキシ−フェニル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、[4−(8−メトキシ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、3−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−オール、[4−(イソプロピルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、p−トリル−[4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミン、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−p−トリル−アミン、[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン又は[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン。 - 請求項1において、IPDが、[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、[4−(6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン又は(4−メトキシ−フェニル)−[4−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−アミンから選ばれる化合物であることを特徴とする、高分子イミダゾピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003115328A JP2004002826A (ja) | 2002-04-24 | 2003-04-21 | 高分子イミダゾピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002121653 | 2002-04-24 | ||
JP2003115328A JP2004002826A (ja) | 2002-04-24 | 2003-04-21 | 高分子イミダゾピリジン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004002826A true JP2004002826A (ja) | 2004-01-08 |
Family
ID=30447349
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003115328A Pending JP2004002826A (ja) | 2002-04-24 | 2003-04-21 | 高分子イミダゾピリジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2004002826A (ja) |
Cited By (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7563797B2 (en) | 2006-08-28 | 2009-07-21 | Forest Laboratories Holding Limited | Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands |
JP2010519267A (ja) * | 2007-02-22 | 2010-06-03 | シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト | 新規殺微生物剤 |
US7795245B2 (en) | 2005-05-20 | 2010-09-14 | Atlantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
JP2010531875A (ja) * | 2007-06-26 | 2010-09-30 | ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド | イミダゾピリジニルチアゾリルヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
US8071614B2 (en) | 2007-10-12 | 2011-12-06 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
US8076354B2 (en) | 2007-10-12 | 2011-12-13 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
US8088771B2 (en) | 2008-07-28 | 2012-01-03 | Gilead Sciences, Inc. | Cycloalkylidene and heterocycloalkylidene inhibitor compounds |
US8124764B2 (en) | 2008-07-14 | 2012-02-28 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclyc inhibitor compounds |
US8134000B2 (en) | 2008-07-14 | 2012-03-13 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds |
US8258316B2 (en) | 2009-06-08 | 2012-09-04 | Gilead Sciences, Inc. | Alkanoylamino benzamide aniline HDAC inhibitor compounds |
US8283357B2 (en) | 2009-06-08 | 2012-10-09 | Gilead Sciences, Inc. | Cycloalkylcarbamate benzamide aniline HDAC inhibitor compounds |
US8344018B2 (en) | 2008-07-14 | 2013-01-01 | Gilead Sciences, Inc. | Oxindolyl inhibitor compounds |
US8431593B2 (en) | 2006-11-27 | 2013-04-30 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide derivatives |
US8481531B2 (en) | 2009-04-15 | 2013-07-09 | Astex Therapeutics Ltd | Bicyclic heterocyclyl derivatives as FGFR kinase inhibitors for therapeutic use |
US8513276B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-08-20 | Astex Therapeutics Limited | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds for use in treating cancer |
US8580812B2 (en) | 2007-04-10 | 2013-11-12 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide analogues as P2X7 antagonists |
US8716282B2 (en) | 2009-10-30 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives and their use as PDE10 inhibitors |
US8722687B2 (en) | 2009-04-15 | 2014-05-13 | Astex Therapeutics Ltd | Imidazo [1,2-A]pyridine derivatives as FGFR kinase inhibitors for use in therapy |
US8796244B2 (en) | 2008-06-13 | 2014-08-05 | Astex Therapeutics Ltd | Imidazopyridine derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
US8859543B2 (en) | 2010-03-09 | 2014-10-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazo[1,2-a]pyrazine derivatives and their use for the prevention or treatment of neurological, psychiatric and metabolic disorders and diseases |
US8895745B2 (en) | 2006-12-22 | 2014-11-25 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors |
JP2015535273A (ja) * | 2012-11-07 | 2015-12-10 | カルス セラピューティクス リミテッド | 新規ヒストンデアセチラーゼインヒビターおよび治療におけるその使用 |
US9550784B2 (en) | 2012-07-09 | 2017-01-24 | Beerse Pharmaceutica NV | Inhibitors of phosphodiesterase 10 enzyme |
US9669035B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-06-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]]quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological of metabolic disorders |
US10407435B2 (en) | 2014-10-29 | 2019-09-10 | Karus Therapeutics Limited | Diheteroaryl histone deacetylase inhibitors and their use in therapy |
US10533003B2 (en) | 2014-10-29 | 2020-01-14 | Karus Therapeutics Limited | Polyheteroarl histone deacetylase inhibitors and their use in therapy |
US10604523B2 (en) | 2011-06-27 | 2020-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives |
US10870624B2 (en) | 2013-05-10 | 2020-12-22 | Karus Therapeutics Limited | Histone deacetylase inhibitors |
-
2003
- 2003-04-21 JP JP2003115328A patent/JP2004002826A/ja active Pending
Cited By (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7795245B2 (en) | 2005-05-20 | 2010-09-14 | Atlantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
US8835441B2 (en) | 2005-05-20 | 2014-09-16 | Amgen Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
US7563797B2 (en) | 2006-08-28 | 2009-07-21 | Forest Laboratories Holding Limited | Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands |
US8431593B2 (en) | 2006-11-27 | 2013-04-30 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide derivatives |
US8895745B2 (en) | 2006-12-22 | 2014-11-25 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors |
US8513276B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-08-20 | Astex Therapeutics Limited | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds for use in treating cancer |
JP2010519267A (ja) * | 2007-02-22 | 2010-06-03 | シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト | 新規殺微生物剤 |
US8580812B2 (en) | 2007-04-10 | 2013-11-12 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide analogues as P2X7 antagonists |
JP2010531875A (ja) * | 2007-06-26 | 2010-09-30 | ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド | イミダゾピリジニルチアゾリルヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
US8076354B2 (en) | 2007-10-12 | 2011-12-13 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
US8859583B2 (en) | 2007-10-12 | 2014-10-14 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
US8071614B2 (en) | 2007-10-12 | 2011-12-06 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
US8859582B2 (en) | 2007-10-12 | 2014-10-14 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
US8796244B2 (en) | 2008-06-13 | 2014-08-05 | Astex Therapeutics Ltd | Imidazopyridine derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
US8344018B2 (en) | 2008-07-14 | 2013-01-01 | Gilead Sciences, Inc. | Oxindolyl inhibitor compounds |
US8134000B2 (en) | 2008-07-14 | 2012-03-13 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds |
US8124764B2 (en) | 2008-07-14 | 2012-02-28 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclyc inhibitor compounds |
US8088771B2 (en) | 2008-07-28 | 2012-01-03 | Gilead Sciences, Inc. | Cycloalkylidene and heterocycloalkylidene inhibitor compounds |
US8481531B2 (en) | 2009-04-15 | 2013-07-09 | Astex Therapeutics Ltd | Bicyclic heterocyclyl derivatives as FGFR kinase inhibitors for therapeutic use |
US8722687B2 (en) | 2009-04-15 | 2014-05-13 | Astex Therapeutics Ltd | Imidazo [1,2-A]pyridine derivatives as FGFR kinase inhibitors for use in therapy |
US8283357B2 (en) | 2009-06-08 | 2012-10-09 | Gilead Sciences, Inc. | Cycloalkylcarbamate benzamide aniline HDAC inhibitor compounds |
US8258316B2 (en) | 2009-06-08 | 2012-09-04 | Gilead Sciences, Inc. | Alkanoylamino benzamide aniline HDAC inhibitor compounds |
US8716282B2 (en) | 2009-10-30 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives and their use as PDE10 inhibitors |
US8859543B2 (en) | 2010-03-09 | 2014-10-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazo[1,2-a]pyrazine derivatives and their use for the prevention or treatment of neurological, psychiatric and metabolic disorders and diseases |
US10604523B2 (en) | 2011-06-27 | 2020-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives |
US9669035B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-06-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]]quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological of metabolic disorders |
US9550784B2 (en) | 2012-07-09 | 2017-01-24 | Beerse Pharmaceutica NV | Inhibitors of phosphodiesterase 10 enzyme |
JP2015535273A (ja) * | 2012-11-07 | 2015-12-10 | カルス セラピューティクス リミテッド | 新規ヒストンデアセチラーゼインヒビターおよび治療におけるその使用 |
US10150763B2 (en) | 2012-11-07 | 2018-12-11 | Karus Therapeutics Limited | Histone deacetylase inhibitors and their use in therapy |
US10870624B2 (en) | 2013-05-10 | 2020-12-22 | Karus Therapeutics Limited | Histone deacetylase inhibitors |
US10407435B2 (en) | 2014-10-29 | 2019-09-10 | Karus Therapeutics Limited | Diheteroaryl histone deacetylase inhibitors and their use in therapy |
US10533003B2 (en) | 2014-10-29 | 2020-01-14 | Karus Therapeutics Limited | Polyheteroarl histone deacetylase inhibitors and their use in therapy |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2004002826A (ja) | 高分子イミダゾピリジン誘導体 | |
US11773110B2 (en) | Heterocycle amines and uses thereof | |
Badorc et al. | New orally active non-peptide fibrinogen receptor (GpIIb-IIIa) antagonists: identification of ethyl 3-[N-[4-[4-[amino [(ethoxycarbonyl) imino] methyl] phenyl]-1, 3-thiazol-2-yl]-N-[1-[(ethoxycarbonyl) methyl] piperid-4-yl] amino] propionate (SR 121787) as a potent and long-acting antithrombotic agent | |
EP1827444B1 (en) | Mnk1 or mnk2 inhibitors | |
US6794379B2 (en) | CXCR3 antagonists | |
JP2003313126A (ja) | イミダゾピリジン誘導体を有効成分とする医薬 | |
ES2332135T3 (es) | Inhibidores p-38 basados en heterociclo de 5 miembros. | |
CA2877589C (en) | Bifluorodioxalane-amino-benzimidazole kinase inhibitors for the treatment of cancer, autoimmuneinflammation and cns disorders | |
US20020169159A1 (en) | CXCR3 antagonists | |
WO2011148922A1 (ja) | 新規キナゾリン化合物 | |
US20050101626A1 (en) | Imidazo-fused oxazolo[4,5-beta]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-beta]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same | |
WO2002034748A1 (en) | Imidazopyridine derivatives | |
WO2005090328A1 (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
WO1999047507A2 (en) | 1,3,4-thiadiazoles useful for the treatment of cmv infections | |
JP2002502852A (ja) | プロテアーゼ阻害剤、特にウロキナーゼ阻害剤としてのヘテロアリールアミジン、メチルアミジンおよびグアニジン | |
US8987314B2 (en) | Amide, urea or sulfone amide linked benzothiazole inhibitors of endothelial lipase | |
TW200902515A (en) | Chemical compounds | |
JP2002255964A (ja) | イミダゾピリジン誘導体 | |
JPH0233017B2 (ja) | ||
US11814388B1 (en) | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as inhibitors for multi-resistant cancers | |
Saeed et al. | Exploring theophylline-1, 2, 4-triazole tethered N-phenylacetamide derivatives as antimicrobial agents: unraveling mechanisms via structure-activity relationship, in vitro validation, and in silico insights | |
US20160326125A1 (en) | Sulfone amide linked benzothiazole inhibitors of endothelial lipase | |
KR840001570B1 (ko) | 테트라졸 유도체의 제조방법 | |
US20150158856A1 (en) | Amide or urea containing benzothiazole inhibitors of endothelial lipase |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20040811 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20050602 |