ES2332135T3 - Inhibidores p-38 basados en heterociclo de 5 miembros. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: R1 es metilo, halo, hidroxilo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, alquinilo C2-8, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, ciano, -NH2, -NR4R5, o -OR4; R2 se adhiere a cualquier átomo de carbono disponible del anillo fenilo A y en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo C1-7, alquilo sustituido C1-7, cicloalquilo C3-5, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR4, -CN, -NR4R5; -S(=O)alquilo, -S(=O)arilo, -NHSO2-arileno-R4, -NHSO2alquilo, -CO2R4, -CONH2, -SO3H, -S (O)alquilo, -S(O)arilo, -SO2NHR4, y - NHC(=O)NHR4; n es 0, 1 o 2; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, -OR4, alquilo sustituido C1-7, cicloalquilo, -CR4cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; el término "alquilo sustituido C1-7" con respecto a R2 y R3 significa un grupo alquilo C1-7 sustituido por por uno a cuatro sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi, oxo (=O), alcanoilo, ariloxi, alcanoilooxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas en las que los 2 sustituyentes amino se seleccionan de alquilo, arilo o aralquilo; alcanoiloamino, aroilamino, aralcanoiloamino, alcanoiloamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoiloamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclo sustituido y no sustituido; Y es C(=O)NH; Z es NR4, S o O; B es un sistema de anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con hasta dos R13; Q se selecciona independientemente de un enlace sencillo, -O-, -S-, -NR4-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)-, -C(O) NH-(alquilo C0-4)- o -CH2-; D es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que contiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados de N, O, y S, y en donde un CH2 adyacente a cualquiera de los dichos heteroátomos N, O o S se sustituye opcionalmente con oxo (=O) o D es alquilo C1-6, y en donde D se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos (CR9R10)wE; w es un entero que tiene un valor de 0-4; R10 se selecciona de H, alquilhidroxi C1-C4, alquilarilo C1-C4 y alquilheteroarilo C1-C4, en donde grupo arilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halo, NO2, alquilo C1- C4, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo, haloalcoxi, OH ,alcoxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, CN, NH2, NR6R7, SR6, S(O)R6, SO2R6, SO3R6, SO2NR6, CO2H, CO2R6, y CONR6R7; E se selecciona de H, halógeno, NO2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo, haloalcoxi, OH, OR6, CN, CHO, CO2R6, CONR6R7, OCOR6, OC(=O)OR6, OC(=O)NR6R7, OCH2CO2R6, C(=O)R6, NH2, NHR6, NR6R7, NR7C(=O)R6, NR7C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)NR6R7, NR7 C(=O)C(=O)(alquilo C1-C6), NR7C(=NCN)OR6, NR7C(=O)NR6R7, NR7C(=NCN)NR6R7, NR7C(=NR6)NR7R8, NR6 SO2NR6R7, NR7SO2R6, SR6, S(=O)R6, SO2R6, SO3R7, SO2NR6R7, NHOH, NHOR6, NR6NR7NR8, N(COR6)OH, N (CO2R6)OH, CONR7(CR9R10)rR6, CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rR6, CO(CR9R10)pO(CR9R10)pP (CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rOR6, CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6, CO(CR6CR10)r NR6R7, OC(O)O(CR9R10)mNR6R7, O(CO)n(CR9R10)R6, O(CR9R10)mNR6R7 mNR7C(O)(CR9R10)rOR6, NR7C(=NC)(CR9R10)rR6, NR7CO(CR9R10)rNR6R7, NR7(CR9R10)mOR6, NR7(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10 mNR6R7, NR7, NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6, NR7 (CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, SO2NR7(CR9R10)qR6, SO2NR6 (CR9R10)mOR6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilmetilo C3-C10, arilo, heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo y alquilarilo, en donde dichos grupos arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de R12; m es un entero que tiene un valor de 2-6; p es un entero que tiene un valor de 1-3; q es un entero que tiene un valor de 0-3; r es un entero que tiene un valor de 0-6; R12 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de halo, NO2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo, haloalcoxi, OH, oxo, alcoxi C1-C4, OR6, O(CR9R10)CO2R6, O(CR9 R10)mNR6R7, O (CR9R10)pCN, O(CR9R10)rC(=O)NR6R7, alquilcarbonilo C1-C4, CN, NH2, NHR6, NR6R7, NR7(CR9 R10)CO2R6, NR7OR6, NR7(CR9R10)mOR6, NR7CH((CR9R10)pOR6)2, NR7C((CR9R10)pOR6)3, NR7C(=O)R6, NR7(CR9 R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)qR6SR7, S(O)R7, SO2R7, SO2NR6, SO3R7, CO2H, CO2R6, y CONR6R7; R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-5; R5 es hidrógeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-5; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente como sigue: i) R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilcarbonilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7(alquilo C0-C5)carbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, aril(alquilo C0-C5)carbonilo, aril(alcoxi C1-C5)carbonilo, heterocíclico (alquilo C0-C5)carbonilo, heterocíclico (alcoxi C1-C5) carbonilo, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilarilo C0-C4, alquilheterocíclico C0-C4, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, o heterocíclico son no sustituidos o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-C4, hidroxilo, alcoxi C1-C4, F, Cl, Br, haloalquilo, NO2 y CN; o, ii) R6 y R7, o R6 y R8, o R7 y R8, cuando ambos sustituyentes están en el mismo átomo de nitrógeno (como en (-NR6R7) o (-NR7R8)), se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren para formar un heterociclo seleccionado de 1-aziridinilo, 1-azetidinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, 1-piperazinilo, 1-imidazolilo, 3-azabiciclo(3,2,2)nonan-3ilo, y 1-tetrazolilo, el dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado de oxo, alquilo C0-C4OH, alquilo C0-C4Oalquilo C1-C4, alquilo C0-C4CONH2, alquilo C0-C4CO2alquilo C0-C4, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquilcarbonilo C0-C6, cicloalquilcarbonilo C3-C7, alcoxicarbonilo C1-C6, cicloalcoxicarbonilo C3-C7, -NHCOalquilo, arilo, heteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalcoxicarbonilo, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo y heteroarilsulfonilo; R9 es hidrógeno o alquilo C1-C4; y R13 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilalquilaminocarbonilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heterociclilo, alquiltio, alquilaminocarbonilo o cicloalquilo C3-5; en donde los sustituyentes en el grupo alquilo se seleccionan de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi, oxo (=O), alcanoilo, ariloxi, alcanoilooxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas en las que los 2 sustituyentes amino se seleccionan de alquilo, arilo o aralquilo; alcanoiloamino, aroilamino, aralcanoiloamino, alcanoiloamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoiloamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, CONHarilo, CONHaralquilo o casos en donde existen dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionado de alquilo, arilo o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos no sustituidos o sustituidos, tales como indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares y los sustituyentes en el grupo arilo se seleccionan de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcanoilo, alcanoilooxi, amino, arilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoiloamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, cianoalquilo, heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquisulfonilo, sulfonamido, ariloxi y CONRaRb, en donde Ra y Rb se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo y alquilamino; o Ra y Rb junto con el nitrógeno en el que ellos se sustituyen, para formar un anillo heteroarilo o heterocíclico de 3-6 miembros; el sustituyente se puede sustituir adicionalmente por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido o aralquilo; con la condición que, si R1 es -OR4 que -OR4 es diferente de metoxi, entonces R3 es diferente de hidrógeno.
Description
Inhibidores p-38 basados en
heterociclo de 5 miembros.
Se proporcionan aquí compuestos de aminoarilo
heterocíclicos de 5 miembros sustituidos que tienen actividad
inhibidora de citoquina. También se proporcionan los usos de los
compuestos de aminoarilo heterocíclicos de 5 miembros sustituidos
para tratar afecciones asociadas con quinasas p38\alpha y \beta
y para tratar afecciones asociadas con quinasa p38.
La WO2003/002544 describe ciertos compuestos N
heterocíclicos que bloquean la producción de citoquina a través de
de la inhibición de quinasa p38.
Un gran número de citoquinas participan en la
respuesta inflamatoria, que incluye IL-1, IL6,
IL-8 y TNF-\alpha. La
sobreproducción de citoquinas tales como IL-1 y
TNF-\alpha están implicadas en una amplia variedad
de enfermedades, que incluyen enfermedad inflamatoria del
intestino, artritis reumatoide, soriasis, esclerosis múltiple,
choque por endotoxinas, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, y
falla cardiaca congestiva, entre otras (Henry et al., Drugs
Fut., 24:1345-1354 (1999); Salituro et al.,
Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)). La evidencia
en los pacientes humanos indica que los antagonistas de proteína de
las citoquinas son efectivos en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias crónicas, tal como, por ejemplo, el anticuerpo
monoclonal para TNF-\alpha (Remicade) (Rankin
et al., Br. J. Rheumatol., 34:334-342
(1995)), y proteína de fusión Fc de receptor de
TNF-\alpha soluble Etanercept) (Moreland et
al., 25 Ann. Intern. Med., 130:478-486
(1999)).
La biosíntesis de TNF-\alpha
ocurre en muchos tipos de células en respuesta a un estímulo
externo, tal como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo
infeccioso, o trauma. Los mediadores importantes de la producción de
TNF-\alpha son las quinasas de proteína activada
por mitógeno (MAP), y en particular, las quinasas p38. Se activan
estas quinasas en respuesta a varios estímulos por tensión, que
incluyen pero no se limitan a citoquinas proinflamatorias,
endotoxina, luz ultravioleta, y choque osmótico. La activación del
p38 requiere fosforilación dual mediante quinasa MAP en dirección
ascendente, quinasas (MKK3 y MKK6) en treonina y tirosina dentro de
un motivo Thr-Gly-Tyr característico
de isozimas p38.
Existen cuatro isoformas conocidas de p38, es
decir, p38\alpha, p38\beta, p38\gamma, y p38\delta. Se
expresan las isoformas \alpha y \beta en células inflamatorias y
son moduladores clave de producción de
TNF-\alpha. La inhibición de las enzimas
p38\alpha y \beta en células resulta en niveles reducidos de
expresión TNF-\alpha. También, la administración
de inhibidores de p38\alpha y \beta en modelos animales de
enfermedad inflamatoria ha probado que tales inhibidores son
efectivos en el tratamiento de aquellas enfermedades. De acuerdo
con lo anterior, las enzimas p38 tienen un papel importante en
procesos inflamatorios mediados por IL-1 y
TNF-\alpha. Los compuestos que se reportan inhiben
la quinasa p38 y las citoquinas tales como IL-1 y
TNF-\alpha para uso en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias se describen en las Patentes US Nos.
6,277,989 y 6,130,235 otorgada a Scios, Inc; Patentes US Nos.
6,147,080 y 5,945,418 otorgada a Vertex Pharmaceuticals Inc;
Patentes US Nos. 6,251,914, 5,977,103 y 5,658,903 otorgada a
Smith-Kline Beecham Corp.; Patentes US Nos.
5,932,576 y 6,087,496 otorgada a G.D. Searle & Co.; WO 00/56738
y WO 01/27089 otroogada a Astra Zeneca; WO 01/34605 otorgada a
Johnson & Johnson; WO 00/12497 (derivados de quinazolina como
inhibidores de quinasa p38); WO 00/56738 (derivados de piridina y
pirimidina para el mismo propósito); WO 00/12497 (discute la
relación entre los inhibidores de quinasa p38); y la WO 00/12074
(compuestos de piperazina y piperidina útiles como inhibidores
p38).
Los compuestos de pirrolotriazina útiles como
inhibidores de quinasa tirosina se describen en la solicitud de
patente US Serie No. 09/573,829 presentada en Mayo 18, 2000,
asignada a Bristol-Myers Squibb. Adicionalmente,
los inhibidores de quinasa pirrolotriazina se describen en la WO
02/40486, asignada a Bristol-Myers Squibb. Las
solicitudes recientes: WO 03/032970, WO 03/033482, WO03/032971, WO
03/032986, WO 03/032980, WO 03/032987, WO 03/033483, WO 03/033457 y
WO 03/032972 se incorporan en esta solicitud. Una serie de
aminoarilo de anillo heterocíclico de 5 y 6 miembros sustituido
útil como inhibidores de IMPH se describe en la WO 00/25780. Cada
una de las solicitudes de patente, patentes y publicaciones
referidas aquí se incorporan como referencia.
Se proporcionan los compuestos para uso en las
composiciones y métodos para modular la actividad de citoquinas. En
una realización, se utilizan los compuestos en composiciones y
métodos para modular quinasa p38, que incluyen, pero no se limitan
a actividad de quinasa p38\alpha y p38\beta. En ciertas
realizaciones, los compuestos son compuestos heterocíclicos que se
sustituyen con un grupo funcional cicloalquilamida. En ciertas
realizaciones, los compuestos proporcionados aquí son aminotiazoles
sustituidos.
\newpage
Se proporcionan aquí compuestos de fórmula
I:
en
donde:
R^{1} es hidrógeno, metilo, halo, hidroxilo,
alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alquinilo inferior,
trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, ciano, -NH_{2},
-NR^{4}R^{5} o -OR^{4};
R^{2} se adhiere a cualquier átomo de carbono
disponible del anillo fenilo A y en cada ocurrencia se selecciona
independientemente de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo
inferior, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{4}, -CN,
-NR^{4}R^{5}; -S(=O)alquilo, -S(=O)arilo,
-NHSO_{2}-arileno-R^{4},
-NHSO_{2}alquilo, -CO_{2}R^{4}, -CONH_{2}, -SO_{3}H,
-S(O)alquilo, -S(O)arilo,
-SO_{2}NHR^{4}, y -NHC(=O)NHR^{4};
n es 0, 1 o 2;
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo,
-OR^{4}, alquilo sustituido, cicloalquilo, -CR^{4}cicloalquilo,
heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo
sustituido;
Y es -C(=O)NH-, -NHSO_{2}-,
-C(=O)-;
Z es NR^{4}, S o O;
B es un sistema de anillo heterocíclico de 5
miembros opcionalmente sustituido con hasta dos R^{13};
Q se selecciona independientemente de un enlace
sencillo, -O-, -S-, -NR^{4}-, -S(O)-, -SO_{2}-,
-C(O)-, -CO(O)-, -C(O)NH-(alquilo
C_{0-4})- o -CH_{2}-;
D es un sistema de anillo monocíclico o
bicíclico que contiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos
seleccionados de N, O, y S, y en donde un CH_{2} adyacente a
cualquiera de los dichos heteroátomos N, O o S se sustituye
opcionalmente con oxo (=O) o D es alquilo C_{1-6},
y en donde D se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos
(CR^{9}R^{10})_{w}E;
w es un entero que tiene un valor de
0-4;
R^{10} se selecciona de H, alquilhidroxi
C_{1}-C_{4}, alquilarilo
C_{1}-C_{4} y alquilheteroarilo
C_{1}-C_{4}, en donde dicho grupo arilo o
heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1-3
grupos independientemente seleccionados de halo, NO_{2}, alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{4}, CN, NH_{2}, NR^{6}R^{7},
SR^{6}, S(O)R^{6}, SO_{2}R^{6},
SO_{3}R^{6}, SO_{2}NR^{6}, CO_{2}H, CO_{2}R^{6}, y
CONR^{6}R^{7};
E se selecciona de H, halógeno, NO_{2},
alquilo C_{1}-C_{4},cicloalquilo
C_{3}-C_{10},alquenilo
C_{2}-C_{6},alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi, OH,
OR^{6}, CN, CHO, CO_{2}R^{6}, CONR^{6}R^{7}, OCOR^{6},
OC(=O)OR^{6}, OC(=O)NR^{6}R^{7},
OCH_{2}CO_{2}R^{6}, C(=O)R^{6}, NH_{2}, NHR^{6},
NR^{6}R^{7}, NR^{7}C(=O)R^{6},
NR^{7}C(=O)OR^{6},
NR^{7}C(=O)C(=O)OR^{6},
NR^{7}C(=O)C(=O)NR^{6}R^{7},
NR^{7}C(=O)C(=O)(alquilo C_{1}-C_{6}),
NR^{7}C(=NCN)OR^{6}, NR^{7}C(=O)NR^{6}R^{7},
NR^{7}C(=NCN)NR^{6}R^{7},
NR^{7}C(=NR^{6})NR^{7}R^{8}, NR^{6}SO_{2}
NR^{6}R^{7}, NR^{7}SO_{2}R^{6}, SR^{6}, S(=O)R^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{3}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, NHOH, NHOR^{6}, NR^{6}NR^{7}NR^{8}, N(COR^{6})OH, N(CO_{2}
R^{6})OH, CONR^{7}(CR^{9}R^{10})_{r}R^{6}, CO(CR^{9}R^{10})_{p}O(CHR^{9})_{q}CO_{2}R^{6}, CO(CR^{9}CR^{10})_{r}R^{6}, CO(CRR^{10})_{p} O(CR^{9}R^{10})_{p}O(CHR^{9})_{q} CO_{2}R^{6}, CO(CR^{9}CR^{10})_{r}OR^{6}, CO(CR^{9}R^{10})_{p}O(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, CO(CR^{6}CR^{10})_{r}NR^{6}R^{7}, OC(O)O(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, O(CO)_{n}
(CR^{9}R^{10}R^{6}, O(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}_{m}NR^{7}C(O)(CR^{9}R^{10})_{r}OR^{6}, NR^{7}C(=NC)(CR^{9}R^{10})_{r}R^{6}, NR^{7}CO(CR^{9}R^{10})_{r} NR^{6}R^{7}, NR^{7}
(CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{r}CO_{2}R^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, NR^{7}, NR^{3}(CR^{9}R^{10})_{n}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{r} CO_{2}R^{6}, NR^{7}(CR^{9}
R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{n}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, CONR^{7}(CR^{9}R^{10})_{n}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, SO_{2}NR^{7} (CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, SO_{2}NR^{6}
(CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilmetilo C_{3}-C_{10}, arilo, heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo y alquilarilo, en donde dichos grupos arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de R^{12}.
NR^{6}R^{7}, NR^{7}SO_{2}R^{6}, SR^{6}, S(=O)R^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{3}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, NHOH, NHOR^{6}, NR^{6}NR^{7}NR^{8}, N(COR^{6})OH, N(CO_{2}
R^{6})OH, CONR^{7}(CR^{9}R^{10})_{r}R^{6}, CO(CR^{9}R^{10})_{p}O(CHR^{9})_{q}CO_{2}R^{6}, CO(CR^{9}CR^{10})_{r}R^{6}, CO(CRR^{10})_{p} O(CR^{9}R^{10})_{p}O(CHR^{9})_{q} CO_{2}R^{6}, CO(CR^{9}CR^{10})_{r}OR^{6}, CO(CR^{9}R^{10})_{p}O(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, CO(CR^{6}CR^{10})_{r}NR^{6}R^{7}, OC(O)O(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, O(CO)_{n}
(CR^{9}R^{10}R^{6}, O(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}_{m}NR^{7}C(O)(CR^{9}R^{10})_{r}OR^{6}, NR^{7}C(=NC)(CR^{9}R^{10})_{r}R^{6}, NR^{7}CO(CR^{9}R^{10})_{r} NR^{6}R^{7}, NR^{7}
(CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{r}CO_{2}R^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, NR^{7}, NR^{3}(CR^{9}R^{10})_{n}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{r} CO_{2}R^{6}, NR^{7}(CR^{9}
R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{n}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, CONR^{7}(CR^{9}R^{10})_{n}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, SO_{2}NR^{7} (CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, SO_{2}NR^{6}
(CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilmetilo C_{3}-C_{10}, arilo, heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo y alquilarilo, en donde dichos grupos arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de R^{12}.
m es un entero que tiene un valor de
2-6;
p es un entero que tiene un valor de
1-3;
q es un entero que tiene un valor de
0-3;
R es un entero que tiene un valor de
0-6;
R^{12} en cada ocurrencia se selecciona
independientemente de halo, NO_{2}, alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi, OH, oxo,
alcoxi C_{1}-C_{4}, OR^{6},
O(CR^{9}R^{10})CO_{2}R^{6},
O(CR^{9}
R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, O(CR^{9}R^{10})_{p}CN, O(CR^{9}R^{10})_{r}C(=O)NR^{6}R^{7}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, CN, NH_{2}, NHR^{6}, NR^{6}R^{7}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})CO_{2}R^{6}, NR^{7}OR^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, NR^{7}CH((CR^{9}R^{10})_{p}OR^{6})_{2}, NR^{7}C((CR^{9}R^{10})_{p}OR^{6})_{3}, NR^{7}C(=O)R^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}
NR^{6}R^{7}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, SR^{7}, S(O)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}NR^{6}, SO_{3}R^{7}, CO_{2}H, CO_{2}R^{6}, y CONR^{6}R^{7};
R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, O(CR^{9}R^{10})_{p}CN, O(CR^{9}R^{10})_{r}C(=O)NR^{6}R^{7}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, CN, NH_{2}, NHR^{6}, NR^{6}R^{7}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})CO_{2}R^{6}, NR^{7}OR^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, NR^{7}CH((CR^{9}R^{10})_{p}OR^{6})_{2}, NR^{7}C((CR^{9}R^{10})_{p}OR^{6})_{3}, NR^{7}C(=O)R^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}
NR^{6}R^{7}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, SR^{7}, S(O)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}NR^{6}, SO_{3}R^{7}, CO_{2}H, CO_{2}R^{6}, y CONR^{6}R^{7};
R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior y
cicloalquilo inferior;
R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior y
cicloalquilo inferior;
R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente como sigue:
i) R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alquilencarbonilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}(alquilo
C_{0}-C_{5})carbonilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, aril(alquilo
C_{0}-C_{5})carbonilo,
arilo(alcoxi
C_{1}-C_{5})carbonilo, heterocíclico
(alquilo C_{0}-C_{5})carbonilo,
heterocíclico(alcoxi
C_{1}-C_{5})carbonilo, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo,
alquilarilo C_{0}-C_{4}, alquilheterocíclico
C_{0}-C_{4}, en donde dichos grupos
cicloalquilo, arilo, o heterocíclico son no sustituidos o
sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente
seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, F, Cl, Br, haloalquilo, NO_{2} y
CN; o
ii) R^{6} y R^{7}, o R^{6} y R^{8}, o
R^{7} y R^{8}, cuando ambos sustituyentes están en el mismo
átomo de nitrógeno (como en (-NR^{6}R^{7}) o
(-NR^{7}R^{8})), se pueden tomar juntos con el átomo de
nitrógeno al cual ellos se adhieren para formar un heterociclo
seleccionado de 1-aziridinilo,
1-azetidinilo, 1-piperidinilo,
1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo,
tiamorfolinilo, tiazolidinilo, 1-piperazinilo,
1-imidazolilo,
3-azabiciclo(3,2,2)nonan-3ilo,
y 1-tetrazolilo, el dicho heterociclo se sustituye
opcionalmente con 1-3 grupos cada uno
independientemente seleccionado de oxo, alquilo
C_{0}-C_{4}OH, alquilo
C_{0}-C_{4}Oalquilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{0}-C_{4}CONH_{2}, alquilo
C_{0}-C_{4}CO_{2}alquilo
C_{0}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{0}-C_{6}, cicloalquilcarbonilo
C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, cicloalcoxicarbonilo
C_{3}-C_{7}, -NHCOalquilo, arilo, heteroarilo,
arilalcoxicarbonilo, heteroarilalcoxicarbonilo, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, arilsulfonilo y
heteroarilsulfonilo;
R^{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y
R^{13} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo,
cicloalquilalquilaminocarbonilo, alquilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, heterociclilo, alquiltio,
alquilaminocarbonilo o cicloalquilo inferior; en donde los
sustituyentes en el grupo alquilo se seleccionan de uno a cuatro
sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi, oxo (=O),
alcanoilo, ariloxi, alcanoilooxi, amino, alquilamino, arilamino,
aralquilamino, aminas disustituidas en las que los 2 sustituyentes
amino se seleccionan de alquilo, arilo o aralquilo; alcanoiloamino,
aroilamino, aralcanoiloamino, alcanoiloamino sustituido, arilamino
sustituido, aralcanoiloamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio,
aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, por
ejemplo SO_{2}NH_{2}, sulfonamido sustituido, nitro, ciano,
carboxi, carbamilo, por ejemplo CONH_{2}, carbamilo sustituido por
ejemplo CONHalquilo, CONHarilo, CONHaralquilo o casos en donde
existen dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionado de alquilo,
arilo o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido,
guanidino y heterociclos no sustituidos o sustituidos, tales como
indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo,
piridilo, pirimidilo y similares y los sustituyentes en el grupo
arilo se seleccionan de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de
alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, halo, trifluorometoxi,
trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi,
alcanoilo, alcanoilooxi, amino, arilamino, aralquilamino,
dialquilamino, alcanoiloamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro,
ciano, cianoalquilo, heterociclilo, carboxi, carboxialquilo,
carbamilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiono, ariltiono,
arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquisulfonilo, sulfonamido,
ariloxi y CONR^{a}R^{b}, en donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo y alquilamino; o R^{a} y
R^{b} junto con el nitrógeno en el que ellos se sustituyen, para
formar un anillo heteroarilo o heterocíclico de 3-6
miembros. El sustituyente se puede sustituir adicionalmente por
hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquilo
sustituido o aralquilo. Adicionalmente con la condición que, si
R^{1} representa OR^{4} - tal OR^{4} es diferente de metoxi -
R^{3} es diferente de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos A, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, B, Q
y D se seleccionan tal que el compuesto resultante tiene efecto
sobre la actividad de citoquina.
También de interés son cualquiera de las sales
farmacéuticamente aceptables, ésteres, éteres de enol, ésteres de
enol, solvatos e hidratos de los compuestos descritos aquí. Las
sales farmacéuticamente aceptables, incluyen, pero no se limitan a,
sales de amina, tal como pero no se limitan a
N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina,
amoniaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilenodiamina,
N-metilglucamina, procaína,
N-bencilfenetilamina,
1-paraclorobencil-2-pirrolidin-1'-ilmetilbencimidazol,
dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y
tris(hidroximetil)aminometano; sales de metal
alcalino, tales como pero no limitados a litio, potasio y sodio;
sales de metales alcalinotérreos, tales como pero no limitados a
bario, calcio y magnesio; sales de metales de transición, tal como
pero no se limitan a zinc, aluminio, y otras sales de metal, tales
como pero no limitados a fosfato hidrógeno de sodio y fosfato de
disodio; y que también incluye, pero no se limita a, sales de ácidos
minerales, tales como pero no limitados a clorhidratos y sulfatos;
y sales de ácidos orgánicos, tales como pero no limitadas a
acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos,
succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos.
También se proporcionan composiciones
farmacéuticas formuladas para la administración mediante una ruta
apropiada y medios que contienen concentraciones efectivas de uno o
más de los compuestos proporcionados aquí, o derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que suministran
cantidades efectivas para el tratamiento, prevención o alivio de
uno o más síntomas de enfermedades o trastornos que se modulan o de
otra forma se afectan por la actividad de citoquina, en una
realización, la actividad de quinasa p38, o en la que está implicada
la actividad de citoquina, en una realización, la actividad de
quinasa p38. Las cantidades efectivas y concentraciones son
efectivas para el alivio de cualquiera de los síntomas de cualquiera
de las enfermedades o trastornos.
La invención se relaciona adicionalmente con
compuestos como se proporciona aquí, para tratamiento, prevención,
o alivio de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos mediados
por o en los que está implicada la actividad de citoquina, en una
realización, la actividad de quinasa p38. Esto incluye métodos de
tratamiento, prevención y alivio de uno o más síntomas de las
enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos
óseos destructivos, trastornos proliferativos, trastornos
angiogénicos, enfermedades infecciosas, enfermedades
neurodegenerativas, y enfermedades víricas, utilizando uno o más de
los compuestos proporcionados aquí, o derivados farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
También se proporcionan los compuestos y
composiciones para modular la actividad de citoquinas, en una
realización, la actividad de quinasas p38.
También se proporcionan los compuestos o
composiciones para reducir la expresión de proteínas
proinflamatorias inducibles, que incluyen, pero no se limitan a
sintasa de endoperóxido de prostaglandin-2
(PGHS-2), también denominada como
ciclooxigenasa-2 (COX-2), en un
sujeto en necesidad de los mismos mediante administración de uno o
más.
En la práctica, los métodos, cantidades
efectivas de los compuestos o composiciones que contienen
concentraciones terapéuticamente efectivas de los compuestos, que
se formulan para suministro sistémico, incluyen suministro
parenteral, oral, o intravenoso, o aplicación local o tópica, para
el tratamiento de citoquina, en una realización, quinasa p38,
enfermedades o trastornos mediados, o enfermedades o trastornos en
los que está implicada la actividad de citoquina, en una
realización, actividad de quinasa p38, que incluye, pero no se
limita a, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes,
trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, trastornos
angiogénicos, enfermedades infecciosas, enfermedades
neurodegenerativas, y enfermedades víricas, se administran a un
individuo que exhibe los síntomas de estas enfermedades o
trastornos. Las cantidades son efectivas para aliviar o eliminar
uno o más síntomas de las enfermedades o trastornos.
Se proporcionan los artículos de fabricación que
contienen material de empaque, un compuesto o composición, o
derivado farmacéuticamente de los mismos, que son efectivos para
modular la actividad de citoquinas, en una realización, quinasas
p38, o para tratamiento, prevención o alivio de uno o más síntomas
de citoquina, en una realización, quinasa p38, enfermedades o
trastornos mediados, o enfermedades o trastornos en los que está
implicada la actividad de citoquina, en una realización, actividad
de quinasa p38, dentro del material de empaque, y una etiqueta que
indica que el compuesto o composición, o derivado farmacéuticamente
de los mismos, se utiliza para modular la actividad de citoquina,
en una realización, la actividad de quinasas p38, o para
tratamiento, prevención o alivio de uno o más síntomas de citoquina,
en una realización, quinasa p38, enfermedades o trastornos
mediados, o enfermedades o trastornos en los que está implicada la
actividad de citoquina, en una realización, actividad de quinasa
p38.
A menos que se defina de otra forma, todos los
términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo
significado como se conoce comúnmente por una persona medianamente
versada en la técnica. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes
publicadas y otras publicaciones se incorporan como referencia en su
totalidad. En el caso que exista una pluralidad de definiciones
para un término aquí, aquellos en esta sección prevalecen a menos
que se establezca de otra forma.
Como se utiliza aquí, p38\alpha se refiere a
la enzima descrita en Han J, Richter B, Li Z, Kravchenko V,
Ulevitch RJ. Molecular cloning of human p38 MAP kinase. Biochim
Biophys Acta. 1995
;1265(2-3):224-7. Como se
utiliza aquí, p38\beta se refiere a la enzima descrita en Jiang Y,
Chen C, Li Z, Guo W, Gegner JA, Lin S, Han J. Characterization of
the structure and function of a new
mitogen-activated protein kinase (p38beta).J Biol
Chem. 1996 Jul 26;271 (30):17920-6. Como se utiliza
aquí, p38\gamma se refiere a la enzima descrita en Li, Z.; Jiang,
Y.; Ulevitch, R. J.; Han, J.: The primary structure of p38- gamma: a
new member of p38 group of MAP kinases. Biochem. Biophys. Res.
Commun. 228: 334-340, 1996. Como se utiliza aquí,
p388 se refiere a la enzima descrita en Molecular Cloning and
Characterization of a Novel p38 Mitogen-activated
Protein kinase, Xuhong Sunny Wang, Katrina Diener, Carl L. Manthey,
Shen-wu Wang, Bradley Rosenzweig, Jeffrey Bray, John
Delaney, Craig N. Col, Po-Ying
Chan-Hui , Nathan Mantlo, Henri S. Lichenstein, Mark
Zukowski and Zhengbin Yao.
El término "afección asociada a p38", como
se utiliza aquí significa cualquier enfermedad o afección en la que
el p38 se conoce por jugar un papel. Esto incluye, afecciones que se
conocen por ser originadas por la sobreproducción de
IL-1, TNF, IL-6 o
IL-8. Tales afecciones incluyen, pero no se limitan
a, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos
óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades
infecciosas, enfermedad vírica, y enfermedades
neurodegenerativas.
Como se utiliza aquí, derivados
farmacéuticamente aceptables de un compuesto incluyen sales,
ésteres, éteres de enol, ésteres de enol, acetales, cetales,
ortoésteres, hemiacetales, hemicetales, ácidos, bases, solvatos,
hidratos de los mismos. Se pueden preparar tales derivados
fácilmente por aquellos expertos en esta técnica utilizando métodos
conocidos para tal derivación. Se pueden administrar los compuestos
producidos a animales o humanos sin efectos tóxicos sustanciales y
son farmacéuticamente activos o son profármacos. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales
de amina, tal como pero no se limita a
N,N-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina,
amoniaco, dietanolamina y otroas hidroxialquilaminas,
etilenodiamina, N-metilglucamina, procaína,
N-bencilfenetilamina,
1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1'-ilmetilbencimidazol,
dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y
tris(hidroximetil)aminometano; sales de metal
alcalino, tales como pero no limitadas a litio, potasio y sodio;
sales de metales alcalinotérreos, tales como pero no limitadas a
bario, calcio y magnesio; sales de metal de transición, tales como
pero no limitadas a zinc; y otras sales de metal, tales como pero
no limitados a fosfato hidrógeno de sodio y fosfato de disodio; y
que también incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos
minerales, tales como pero no limitados a clorhidratos y sulfatos; y
sales de ácidos orgánicos, tales como pero no limitados a acetatos,
lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos,
butiratos, valeratos y fumaratos. Los ésteres farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo,
heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo de grupos acídicos,
que incluyen, pero no se limita a, ácidos carboxílicos, ácidos
fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos
y ácidos borónicos. Los éteres de enol farmacéuticamente aceptables
incluyen, pero no se limitan a, derivados de la fórmula
C=C(OR) en donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo,
cicloalquilo o heterociclilo. Los ésteres de enol farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero no se limitan a, derivados de la fórmula
C=C(OC(O)R) en donde R es hidrógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo,
heteroaralquilo, cicloalquil o heterociclilo. Los solvatos e
hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos de un compuesto
con uno o más disolventes o moléculas de agua, o 1 a aproxi-
madamente 100, o 1 a aproximadamente 10, o uno a aproximadamente 2, 3 o 4, disolventes o moléculas de agua.
madamente 100, o 1 a aproximadamente 10, o uno a aproximadamente 2, 3 o 4, disolventes o moléculas de agua.
Como se utiliza aquí, los términos "tratar"
o "tratamiento" abarcan cualquiera o ambas respuestas y medidas
profilácticas, por ejemplo, diseñadas para inhibir o retrasar el
inicio de la enfermedad o trastorno, logrando una reducción parcial
o completa de los síntomas o estado de enfermedad, y/o para aliviar,
mejorar, reducir, o curar la enfermedad o trastorno y/o sus
síntomas. El tratamiento también abarca cualquier uso farmacéutico
de las composiciones aquí, tal como uso para tratar enfermedades o
trastornos mediados por quinasa P-38.
Como se utiliza aquí, el alivio de los síntomas
de un trastorno particular mediante administración de un compuesto
particular o composición farmacéutica se refiere a cualquier
reducción, sea permanente o temporal, duradera o transitoria que se
puede atribuir a o asociar con la administración de la
composición.
Como se utiliza aquí inhibición de quinasa
p-38\alpha/\beta significa que se inhiben
cualquier quinasa p38\alpha y/o p38\beta. Así, cuando se hace
referencia a un valor IC_{50} para inhibir quinasa
p-38\alpha/\beta significa que el compuesto
tiene tal efectividad para inhibir por lo menos uno de, o ambos de,
quinasas p38\alpha y p38\beta.
Como se utiliza aquí, el IC_{50} se refiere a
una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de
prueba particular que logra una inhibición de 50% de una respuesta
máxima, tal como modulación de actividad de quinasa
p-38, en un ensayo que mide tal respuesta.
Como se utiliza aquí, el EC_{50} se refiere a
una dosificación, concentración o cantidad de un compuesto de
prueba particular que provoca una respuesta dependiente de dosis en
50% de la expresión máxima de una respuesta particular que se
induce, provoca, o potencia mediante el compuesto de prueba
particular.
Se sabe que los compuestos proporcionados aquí
pueden contener centros quirales. Tales centros quirales pueden
tener la configuración (R) o (S), o pueden tener una mezcla de las
mismas. Así, los compuestos proporcionados aquí pueden ser
enetioméricamente puros, o ser mezclas estereoisoméricas o
diastereoméricas.
Como se utiliza aquí, sustancialmente puro
significa suficientemente homogéneo para aparecer libre de impurezas
fácilmente detectables según se determina mediante métodos de
análisis estándar, tales como cromatografía de capa delgada (TLC),
electrofóresis de gel, cromatrografía líquida de alto desempeño
(HPLC) y espectrometria de masa (MS), utilizados por aquellos
expertos en la técnica para evaluar tal pureza, o suficientemente
puro tal que la purificación adicional no alteraría de forma
detectable las propiedades físicas y químicas, tales como
actividades biológicas y enzimáticas, de la sustancia. Los métodos
para la purificación de los compuestos para producir compuestos
sustancial y químicamente puros son conocidos por aquellos expertos
en la técnica. Un compuesto sustancial y químicamente puro puede,
sin embargo, ser una mezcla de estereoisómeros. En tales casos, la
purificación adicional puede incrementar la actividad específica del
compuesto. La descripción actual significa que incluye todos tales
posibles isómeros así como también, sus formas racémicas y
ópticamente puras. Se pueden preparar isómeros (+) y (-), (R)- y
(S)-, o (D)- y (L) ópticamente activos utilizando sintonos o
reactivos quirales o resueltos utilizando técnicas convencionales,
tales como HPLC de fase inversa. Cuando los compuestos descritos
aquí contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de
asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra forma,
se ptretende que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos
E y Z. En forma similar, también se pretende que se incluyan todas
las formas tautoméricas.
El término "alquilo" se refiere a grupos de
hidrocarburo no sustituidos rectos o ramificados de 1 a 20 átomos
de carbono, en una realización, 1 a 7 átomos de carbono. La
expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo no
sustituidos de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando se utiliza un
subíndice con referencia a un grupo alquilo u otro grupo, el
subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo
puede contener. El término "alquilo C_{0-4}"
incluye un enlace y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquilo sustituido" se refiere
a un grupo alquilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes
seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi, oxo (=O), alcanoilo,
ariloxi, alcanoilooxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino,
aminas disustituidas en las que los 2 sustituyentes amino se
seleccionan de alquilo, arilo o aralquilo; alcanoiloamino,
aroilamino, aralcanoiloamino, alcanoiloamino sustituido, arilamino
sustituido, aralcanoiloamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio,
aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, por ejemplo
SO_{2}NH_{2}, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi,
carbamilo, por ejemplo CONH_{2}, carbamilo sustituido por ejemplo
CONHalquilo, CONHarilo, CONHaralquilo o casos en donde existen dos
sustituyentes en el nitrógeno seleccionado de alquilo, arilo o
aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y
heterociclos no sustituidos o sustituidos, tales como indolilo,
imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo,
pirimidilo y similares. En donde el sustituyente en el alquilo
sustituido adicionalmente, será con alquilo, alcoxi, arilo, o
aralquilo.
Cuando el término alquilo se utiliza en relación
con otro grupo, como un heterocicloalquilo o cicloalquilalquilo,
esto significa que el grupo identificado se une directamente a
través de un grupo alquilo que puede ser de cadena recta o
ramificada. En el caso de los sustituyentes, como en
"cicloalquilalquilo sustituido", la porción alquilo del grupo
puede, a pesar de ser de cadena recta o ramificada, se sustituye
como se mencionó anteriormente para los grupos alquilo sustituidos
y/o se puede sustituir el grupo conectado como se menciona aquí para
ese grupo.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" se refiere a grupos de
hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen 6 a 12
átomos de carbono en la porción del anillo, tal como grupos fenilo,
naftilo, bifenilo y difenilo. Cuando se sustituye el arilo, se
puede sustituir cada anillo del arilo.
El término "arilo sustituido" se refiere a
un grupo arilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes
seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, halo,
trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo,
aminoalquilo, alcoxi, alcanoilo, alcanoilooxi, amino, arilamino,
aralquilamino, dialquilamino, alcanoiloamino, tiol, alquiltio,
ureido, nitro, ciano, cianoalquilo, carboxi, carboxialquilo,
carbamilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiono, ariltiono,
arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquisulfonilo, sulfonamido,
ariloxi y CONR^{a}R^{b}, en donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan de hidrógeno, alquilo, alenilo, alinilo, cicloalquilo y
alquilamino; o R^{a} y R^{b} junto con el nitrógeno en el que
ellos son sustituidos para un anillo heteroarilo o heterocíclico de
3-6 miembros. El sustituyente se puede sustituir
adicionalmente por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo
sustituido, alquilo sustituido o aralquilo.
El término "aralquilo" se refiere a un
grupo arilo unido directamente a un grupo alquilo, tal como bencilo,
en donde el grupo alquilo puede ser de cadena recta o ramificada.
En el caso de un "aralquilo sustituido", la porción alquilo
del grupo puede, además ser de cadena recta o ramificada, ser
sustituido como se mencionó anteriormente para los grupos alquilo
sustituidos y/o la porción arilo se puede sustituir como se mencionó
para el arilo sustituido:
Así, el término "bencilo opcionalmente
sustituido" se refiere al grupo en donde cada grupo R puede ser
hidrógeno o también se puede seleccionar de alquilo, halógeno,
ciano, nitro, amino, hidroxi, allcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo,
feniloxi, y benciloxi, y otros grupos mencioandos anteriormente. Por
lo menos dos de estos grupos "R" debe ser hidrógeno y en una
realización, por lo menos cinco de los grupos "R" son
hidrógeno. En ciertas realizaciones, el grupo bencilo es
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo aromático por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico
de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10
a 15 miembro, que tiene por lo menos un heteroátomo y por lo menos
un átomo de carbono que contiene el anillo. Cada anillo del grupo
heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos
átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno,
dado que el número total de heteroátomos en cada anillo es cuatro o
menos y cada anillo tiene por lo menos un átomo de carbono. Los
anillos fusionados que completan los grupos bicíclico y tricíclico
pueden contener solo átomos de carbono y puede ser saturado,
parcialmente saturado o no saturado. Se pueden oxidar opcionalmente
los átomos de nitrógeno y átomos de azufre y se pueden cuaternizar
adicionalmente los átomos de nitrógeno. Los grupos heteroarilo que
son bicíclicos o tricíclicos deben incluir por lo menos un anillo
completamente aromático pero el otro anillo o anillos fusionados
pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo se
puede adherir a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible
de cualquier anillo.
Un "heteroarilo sustituido" tiene uno a
cuatro sustituyentes en uno cualquiera o más de los anillos que
comprende el grupo heterarilo. Se pueden seleccionar los
sustituyentes de aquellos 30 mencionados adelante para los grupos
heterociclo.
Grupos heteroarilo monocíclico de ejemplo
incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, es decir,
tiadiazolilo, isotiazolilo,
furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, triazinilo y
similares.
Grupos heteroarilo bicíclicos de ejemplo
incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo,
bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzopuranilo,
cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo,
indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, dihidroisoindolilo,
tetrahidroquinolinilo y similares.
Grupos heteroarilo tricíclicos de ejemplo
incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo,
fenanthridinilo, xantenilo y similares.
El término "alquenilo" se refiere a grupos
hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 a 20 átomos de
carbono, en ciertas realizaciones, 2 a 15 átomos de carbono, y en
otras realizaciones, 2 a 8 átomos de carbono, que tienen uno a
cuatro enlaces dobles.
El término "alquenilo sustituido" se
refiere a un grupo alquenilo sustituido por uno a dos sustituyentes
seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoilooxi,
amino, alquilamino, dialcilamino, alcanoiloamino, tiol, alquiltio,
alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi,
carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino, y heterociclos
sustituidos y no sustituidos, que incluyen indolilo, imidazolilo,
furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y
similares.
El término "alquinilo" se refiere a grupos
hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 a 20 átomos de
carbono, en ciertas realizaciones, 2 a 15 átomos de carbono, y en
otras realizaciones, 2 a 8 átomos de carbono, que tienen uno a
cuatro enlaces triples.
El término "alquinilo sustituido" se
refiere a un grupo alquinilo sustituido por un sustituyente
seleccionado de halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoilooxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoiloamino, tiol, alquiltio,
alquiltiono, alcilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi,
carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y heterociclo sustituido
y no sustituido, por ejemplo imidazolilo, furilo, tienilo,
tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
sistema de anillo de hidrocarburo cíclico no aromático saturado o
parcialmente saturado, en ciertas realizaciones, que contiene 1 a 3
anillos y 4 a 7 carbonos por anillo que se pueden fusionar
adicionalmente con un anillo carbocíclico
C_{3}-C_{7} insaturado. Grupos de ejemplo
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, cicloctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo.
Un "cicloalquilo sustituido" se sustituye con uno o más grupos
alquilo o alquilo sustituido como se describió anteriormente, o uno
o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo. La
expresión "cicloalquilo inferior" se refiere a un sistema de
anillo de hidrocarburo cíclico no aromático saturado o insaturado
que contiene 4 a 5 átomos de carbono.
Los términos "heterociclo",
"heterocíclico" y "heterociclo" cada uno se refiere a un
grupo cíclico aromático o no aromático, saturado o no saturado, por
ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros,
bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que
tiene por lo menos un heteroátomo en por lo menos un átomo de
carbono -que contiene el anillo. Así, el término "heterociclo"
incluye grupos heteroarilo como se describió anteriormente. Cada
anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede
tener 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de
átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde también se pueden
oxidar opcionalmente los heteroátomos de nitrógeno y azufre y
también se puede cuaternizar opcionalmente los heteroátomos de
nitrógeno. El grupo heterocíclico se puede adherir a cualquier
heteroátomo o átomo de carbono.
Grupos heterocíclicos monocíclicos de ejemplo
incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo,
pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo,
tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo,
piperazinilo, 2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo,
azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo,
N-oxo-piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo,
tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfona,
1,3-dioxolano y tetrahidro-1,
1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo,
tietanilo, tiiranilo, triazinilo, y triazolilo, y similares.
Grupos heterocíclicos bicíclicos de ejemplo
incluyen
2,3-dihidro-2-oxo-1H-indolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo,
quinolinilo, quinolinil-N-óxido,
tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo,
benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo,
cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo,
furopiridintlo (tal como furo
(2,3-c)piridinilo, furo
(3,1-b)piridinilo) o
furo(2,3-b)piridinilo),
dihidroisoindolilo, dihidroquinazolintlo (tal como
3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo),
bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo,
benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo,
dihidrobenzofiuilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo,
dihidrobenzotiopiranil sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo,
isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo,
piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y
similares.
También incluidos están heterociclos más
pequemos, tales como epóxidos y aziridinas.
Un "heterociclo sustituido" será sustituido
con uno o más grupos alquilo o aralquilo como se describió
anteriormente, y/o uno o más grupos descritos anteriormente como
sustituyentes alquilo.
A menos que se indique otra cosa, cuando se hace
referencia a un heterociclo o heteroarilo mencionado
específicamente, la referencia está destinada a incluir aquellos
sistemas que tienen el número máximo de enlaces dobles no
acumulativos o el menor de aquel número máximo de enlaces dobles.
Así, por ejemplo, el término "isoquinolina" se refiere a
isoquinolina y tetrahidroisoquinolina. El término "diazepina"
se refiere a un anillo heterociclo que tiene por lo menos un anillo
de siete átomos con dos átomos de nitrógeno en el anillo de siete
miembros, que incluye una diazepina completamente saturada o
insaturada.
El término "heteroátomos" incluirá oxígeno,
azufre y nitrógeno.
El término "haloalquilo" significa un
alquilo que tiene uno o más sustituyentes halo.
El término "perfluorometilo" significa un
grupo metilo sustituido por uno, dos. O tres átomos de flúor, es
decir, CH_{2}F, CHF_{2} y CF_{3}. El término
"perfluoroalquilo" significa un grupo alquilo que tiene de uno
a cinco átomos de flúor, tales como pentafluoroetilo.
El término "haloalcoxi" significa un grupo
alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo,
"haloalcoxi" incluye -OCF_{3}.
El término "carbocíclico" significa una
anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado en el que todos
los átomos de todos los anillos son carbono. Así, el término
incluye anillos cicloalquilo y arilo. El anillo carbocíclico puede
ser sustituido en cuyo caso los sustituyentes se seleccionan de
aquellos mencioandos anteriormente pata grupos cicloalquilo y
arilo.
Cuando se utiliza el término "insaturado"
aquí para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo ser
completamente insaturado o parcialmente insaturado.
Las definiciones para los otros varios grupos
que se mencionan anteriormente en relación con alquilo sustituido,
alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido,
heterociclo sustituido, cicloalquilo sustituido, y sucesivamente,
son como sigue: alcoxi es -OR^{a}, alcanoilo es
-C(=O)R^{a}, ariloxi es -OAr, alcanoilooxi es
-OC(=O)R^{a}, amino es -NH_{2}, alquilamino es NHR^{a},
arilamino es -NHAr, aralquilamino es
NH-Rb-Ar, amina disustituida o
dialquilamino es NR^{c}R^{d}, alcanoiloamino es
-NH-C(=O)R^{a}, aroilamino es
-NH-C(=O)Ar, aralcanoiloamino es
NH-C(=O)R^{b}-Ar, tiol es
-SH, alquiltio es -SR^{a}, ariltio es -SAr, aralquiltio es
-S-R^{b}-Ar, alquiltiono es
-S(=O)R^{a}, ariltiono es -S(=O)Ar, aralquiltiono es
-S(=O)R^{b}-Ar, alquilsulfonilo es
-SO_{(q)}R^{a}, arilsulfonilo es -SO_{(q)}Ar,
arilsulfonilamina es -NHSO_{(q)}Ar, alquilsulfonilamina es
NHSO_{2}R^{a}, aralquilsulfonilo es -SO_{(q)}R^{b}Ar,
sulfonamido es -SO_{2}NH_{2}, nitro es -NO_{2}, carboxi es
-CO_{2}H, carbamilo es -CONH_{2}, carbamilo sustituido es
-C(=O)NHR^{c} o -C(=O)NR^{c}R^{d},
alcoxicarbonilo es -C(=O)OR^{a}, carboxialquilo es
-R^{b}-CO_{2}H,, ácido sulfónico es -SO_{3}H,
arilsulfonilamina es -NHSO_{(q)}Ar, guanidino es
\vskip1.000000\baselineskip
y ureido
es
en donde R^{a} es alquilo como se
definió anteriormente, R^{b} es alquileno como se definió
anteriormente, R^{c} y R^{d} se seleccionan de alquilo, arilo,
y aralquilo, Ar es un arilo como se definió anteriormente, y q es 2
o
3.
A lo largo de la especificación, los grupos y
sustituyentes de los mismos se pueden escoger por un experto en el
campo para proporcionar grupos funcionales y compuestos
estables.
Como se utiliza aquí, las abreviaturas para
cualesquier grupo protectores, aminoácidos y otros compuestos, son,
a menos que se indique de otra forma, de acuerdo con su utilización
común, abreviaturas reconocidas, o la Nomenclatura Bioquímica de la
Comisión IUPAC-IUB (ver, (1972) Biochem.
11:942-944). Ciertas de las abreviaturas utilizadas
aquí se listan adelante:
Ph = fenilo
Bz = bencilo
t-Bu = butilo terciario
Me = metilo
Et = etilo
Pr = propilo
Iso-P o iPr = isopropilo
MeOH = metanol
EtOH = etanol
EtOAc = acetato de etilo
Boc = terc-butiloxicarbonilo
CBZ = carbobenciloxi o carbobenzoxi o
benciloxicarbonilo
DCM o CH_{2}Cl_{2} = diclorometano
DCE = 1,2-dicloroetano
DMF = dimetil formamida
DMSO = sulfóxido de dimetilo
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
HATU = hexafluorofosfato de
O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
KOH = hidróxido de potasio
K_{2}CO_{3} = carbonato de potasio
POCL_{3} = oxicloruro de fósforo
KOtBu= t-butóxido de potasio
EDC o EDCI = clorhidrato de
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
DIPEA = diisopropiletilamina
HOBt = hidrato de
1-hidroxibenzotriazol
m-CPBA = ácido
m-cloroperbenzoico
NaH = hidruro de sodio
NaOH = hidróxido de sodio
Na_{2}SO_{4} = sulfato de sodio
Na_{2}S_{2}O_{3} = tiosulfato de sodio
Pd = paladio Pd/C = paladio sobre carbono
min = minuto(s)
L = litro
mL = mililitro
\muL= microlitro
g = gramo(s)
mg = miligramo(s)
mol = moles
mmol = milimole(s)
meq = miliequivalente
TA o ta = temperatura ambiente
t_{r} = HPLC tiempo de retención (minutos)
sat o sat'd = saturado
En una realización, se proporcionan los
compuestos para uso en composiciones y métodos para modular
actividad de quinasa p 38. En una realización, se proporcionan los
compuestos para uso en composiciones y métodos para modular
quinasas p38\alpha y \beta.
En ciertas realizaciones, los compuestos se
representan por la fórmula (I):
o derivados farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en
donde
R^{1} es hidrógeno, alquilo inferior,
cicloalquilo inferior, alquenilo o alquinilo;
R^{2} se adhiere a cualquier átomo de carbono
disponible del anillo fenilo A y en cada ocurrencia es alquilo o
cicloalquilo;
n es 0, 1 o 2;
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo,
alquilo sustituido, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo;
Y es un enlace sencillo, -C(=O)NH- o
-SO_{2}NH-;
B es un sistema de anillo heterocíclico de 5
miembros opcionalmente sustituido con hasta dos R^{13}.
Q se selecciona independientemente de un enlace
sencillo, -C(O)-, -CO(O)-,
-C(O)NH-(alquilo C_{0-4})- o
-CH_{2}-;
D es un sistema de anillo monocíclico o
bicíclico que contiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos
seleccionados de N, O, y S o
D es alquilo C_{1-6}, y en
donde D se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos
(CR^{9}R^{10})_{w}E;
w es un entero que tiene un valor de
0-4;
R^{10} se selecciona de H o alquilhidroxi
C_{1}-C_{4}, alquilarilo
C_{1}-C_{4} o alquilheteroarilo
C_{1}-C_{4}, en donde dicho grupo arilo o
heteroarilopuede ser sustituido con 0-3 grupos
independientemente seleccionados de H, halógeno, NO_{2}, alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{4}, CN, NH_{2}, NR^{6}R^{7},
SR^{6}, S(O)R^{6}, SO_{2}R^{6},
SO_{3}R^{6}, SO_{2}NR^{6}, CO_{2}H, CO_{2}R^{6}, y
CONR^{6}R^{7};
R^{11} se selecciona de H, halógeno, NO_{2},
alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi, OH, alcoxi
C_{1}-C_{4}-, OR^{6},
O(CR^{9}R^{10}), CO_{2}R^{6},
O(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7},
O(CR^{9}R^{10})_{p}CN,
O(CR^{9}R^{10})_{r}
C(=O)NR^{6}R^{7}, alquilocarbonilo C_{1}-C_{4}, CN, NH_{2}, NHR^{6}, NR^{6}R^{7}, NR^{7} (CR^{9}R^{10})_{r}CO_{2}R^{6}, NR^{7}OR^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, NR^{7}CH((CR^{9}R^{10})_{p}OR)_{2}, NR^{7}C(CR^{9}R^{10})_{p}OR)_{3}, NR^{7}C(=O)R^{6}, NR^{7} (CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, NR^{7}
(CR^{9}R^{10})_{m}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, SR^{7}, S(O)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}NR^{6}, SO_{3}R^{7}, CO_{2}H, CO_{2}R^{6}, y CONR^{6}R^{7};
C(=O)NR^{6}R^{7}, alquilocarbonilo C_{1}-C_{4}, CN, NH_{2}, NHR^{6}, NR^{6}R^{7}, NR^{7} (CR^{9}R^{10})_{r}CO_{2}R^{6}, NR^{7}OR^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, NR^{7}CH((CR^{9}R^{10})_{p}OR)_{2}, NR^{7}C(CR^{9}R^{10})_{p}OR)_{3}, NR^{7}C(=O)R^{6}, NR^{7} (CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, NR^{7}
(CR^{9}R^{10})_{m}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, SR^{7}, S(O)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}NR^{6}, SO_{3}R^{7}, CO_{2}H, CO_{2}R^{6}, y CONR^{6}R^{7};
E se selecciona de H, halógeno, NO_{2},
alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi, OH,
OR^{6}, CN, CHO, CO_{2}R^{6}, CONR^{6}R^{7}, OCOR^{6},
OC(=O)OR^{6}, OC(=O)NR^{6}R^{7},
OCH_{2}CO_{2}R^{6}, C(=O)R^{6}, NH_{2}, NHR^{6},
NR^{6}R^{7}, NR^{7}C(=O)R^{6},
NR^{7}C(=O)OR^{6},
NR^{7}C(=O)C(=O)OR^{6},
NR^{7}C(=O)C(=O)NR^{6}R^{7}, NR^{7}
C(=O)R^{6}, NR^{7}C(=O) OR^{6}, NR^{7}C(=O)C(=O)OR^{6}, NR^{7}C(=O)C(=O)NR^{6}R^{7}, NR^{7}C(=O)C(=O)(alquilo C_{1}-C_{6}), NR^{7}
C(+NCN)OR^{6}, NR^{7}C(=O) NR^{6}R^{7}, NR^{7}C(=NCN)NR^{6}R^{7}, NR^{7}C(=NR^{6})NR^{7}R^{6}, NR^{6}SO_{2}NR^{6}R^{7}, NR^{7}SO_{2}R^{6}, SR^{6},
S(=O)R^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{3}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, NHOH, HHOR^{6}, NR^{6}NR^{7}NR^{8}, N(COR^{6})OH, N(CO_{2}R^{6})OH, CO_{2}R^{6}, CONR^{6}R^{7}, CONR^{7}(CR^{9}R^{10})_{r}R^{6}, CO(CR^{9}R^{10})_{p}O(CHR^{9})_{q}CO_{2}R^{6}, CO(CR^{9}CR^{10})_{r}R^{6}, CO(CR^{9}R^{10})_{p}O(CR^{9}R^{10})_{p}O(CHR^{9})q, CO_{2}R^{6}, CO(CR^{9}CR^{10})_{r}, OR^{6}, CO(CR^{9}R^{10})_{p}O9CR^{9}R^{10}_{q}R^{6}, CO(CR^{6}CR^{10})_{r}NR^{6}R^{7}, OC(O)O(CR^{9}R^{10}OR^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, O(CO)N(CR^{9}R^{10}), R^{6}, O(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{7}NR^{7}mC(O)(CR^{9}R^{10})_{r}OR^{6}, NR^{7}C(=NC) (CR^{9}R^{10})r, R^{6}, NR^{7}CO(CR^{9}R^{10})_{r}NR^{6}R^{7}, NR^{7} (CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{r}CO_{2}R^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, NR^{7}, NR^{3}(CR^{9}R^{10})_{n}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{r}CO_{2}R^{6}, NR^{7}(CR^{9}
R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{n}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, CONR^{7}(CR^{9}R^{10})_{n}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, SO_{2}NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, SO_{2} NR^{6}
(CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilmetilo C_{3}-C_{10}, arilo, heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo y alquilarilo, en donde dichos grupos arilo se pueden sustituir con 0-2 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{12};
C(=O)R^{6}, NR^{7}C(=O) OR^{6}, NR^{7}C(=O)C(=O)OR^{6}, NR^{7}C(=O)C(=O)NR^{6}R^{7}, NR^{7}C(=O)C(=O)(alquilo C_{1}-C_{6}), NR^{7}
C(+NCN)OR^{6}, NR^{7}C(=O) NR^{6}R^{7}, NR^{7}C(=NCN)NR^{6}R^{7}, NR^{7}C(=NR^{6})NR^{7}R^{6}, NR^{6}SO_{2}NR^{6}R^{7}, NR^{7}SO_{2}R^{6}, SR^{6},
S(=O)R^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{3}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, NHOH, HHOR^{6}, NR^{6}NR^{7}NR^{8}, N(COR^{6})OH, N(CO_{2}R^{6})OH, CO_{2}R^{6}, CONR^{6}R^{7}, CONR^{7}(CR^{9}R^{10})_{r}R^{6}, CO(CR^{9}R^{10})_{p}O(CHR^{9})_{q}CO_{2}R^{6}, CO(CR^{9}CR^{10})_{r}R^{6}, CO(CR^{9}R^{10})_{p}O(CR^{9}R^{10})_{p}O(CHR^{9})q, CO_{2}R^{6}, CO(CR^{9}CR^{10})_{r}, OR^{6}, CO(CR^{9}R^{10})_{p}O9CR^{9}R^{10}_{q}R^{6}, CO(CR^{6}CR^{10})_{r}NR^{6}R^{7}, OC(O)O(CR^{9}R^{10}OR^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, O(CO)N(CR^{9}R^{10}), R^{6}, O(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{7}NR^{7}mC(O)(CR^{9}R^{10})_{r}OR^{6}, NR^{7}C(=NC) (CR^{9}R^{10})r, R^{6}, NR^{7}CO(CR^{9}R^{10})_{r}NR^{6}R^{7}, NR^{7} (CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{r}CO_{2}R^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, NR^{7}, NR^{3}(CR^{9}R^{10})_{n}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{r}CO_{2}R^{6}, NR^{7}(CR^{9}
R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{n}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, CONR^{7}(CR^{9}R^{10})_{n}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, SO_{2}NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, SO_{2} NR^{6}
(CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilmetilo C_{3}-C_{10}, arilo, heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo y alquilarilo, en donde dichos grupos arilo se pueden sustituir con 0-2 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{12};
R^{12} en cada ocurrencia se selecciona
independientemente de H, halógeno, NO_{2}, alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi, OH, oxo,
alcoxi C_{1}-C_{4}-, OR^{6},
O(CR^{9}R^{10}), CO_{2}R^{6}, O
(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7},
O(CR^{9}R^{10})_{p}CN,
O(CR^{9}R^{10})_{r}C(=O)NR^{6}R^{7},
alquilocarbonilo C_{1}-C_{4}-, CN, NH_{2},
NHR^{6}, NR^{6}R^{7}, NR^{7}(CR^{9}R^{10}),
CO_{2}R^{6}, NR^{7}OR^{6},
NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6},
NR^{7}CH((CR^{9}R^{10})_{p}OR^{6})_{2},
NR^{7}C((CR^{9}R^{10})_{p}OR^{6})_{3},
NR^{7}C(=O)R^{6},
NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6},
NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7},
NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, SR^{7},
S(O)R^{7}, SO_{2} R^{7}, SO_{2}NR^{6},
SO_{3}R^{7}, CO_{2}H, CO_{2}R^{6}, y
CONR^{6}R^{7};
m es un entero que tiene un valor de
2-6;
p es un entero que tiene un valor de
1-3;
q es un entero que tiene un valor de
0-3;
r es un entero que tiene un valor de
0-6;
R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior y
cicloalquilo inferior;
R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior y
cicloalquilo inferior;
R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente como sigue:
- i)
- R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, C1-C6alquilcarbonilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}(alquilo C_{0}-C_{5})carbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, aril(alquilo C_{0}-C_{5})carbonilo, arilo (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, heterocíclico (alquilo C_{0}-C_{5})carbonilo, heterocíclico(alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, arillsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilarilo C_{0}-C_{4}, alquilheterocíclico C_{0}-C_{4}, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, o heterocíclico se sustituyen con 0-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxilo, C_{1}-C_{4} alcoxi, F, Cl, Br, haloalquilo, NO_{2} y CN o,
- ii)
- R^{6} y R^{7}, o R^{6} y R^{8}, o R^{7} y R^{8}, cuando ambos sustituyentes están en el mismo átomo de nitrógeno (como en (-NR^{6}R^{7}) o (-NR^{7}R^{8})), se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren para formar un heterociclo seleccionado de 1-aziridinilo, 1-azetidinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, 1-piperaziilo, 1-imidazolilo, 3-azabiciclo(3,2,2)nonan-3ilo, y 1-tetrazolilo, el dicho heterociclo se sustituye opcionalmente con 0-3 grupos seleccionados de oxo, alquilo C_{0}-C_{4}OH, alquilo C_{0}-C_{4}Oalquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{0}-C_{4}CONH_{2}, alquilo C_{0}-C_{4}CO_{2}alquilo C_{0}-C_{4}, alquilo C_{1}-C, alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquilcarbonilo C_{0}-C_{6}, cicloaalquilcarbonilo C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, cicloalcoxicarbonilo C_{3}-C_{7},-NHCOalquilo, arilo, heteroarilo, arilo alcoxicarbonilo, heteroarilo alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, arilsulfonilo y heteroarilsulfonilo;
R^{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{13} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo,
cicloalquilalquilaminocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido con
uno o más R^{14}, heteroarilo, heterociclilo, alquiltio,
alquilaminocarbonilo o OR^{15};
R^{14} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano,
alquilo, haloalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alcoxi,
hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
CONR^{a}R^{b}, en donde R^{a} y R^{b} son cada uno
independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo y alquilamino;
o R^{a} y R^{b} junto con el nitrógeno en el que ellos se
sustituyen forman un anillo heteroarilo o heterocíclico de
3-6 miembros;
R^{15} es hidrógeno, alquilo,
hidroxicarbonilalquilo, alquilaminoakilo, dialquilaminoalquilo,
aminoalquilo, heterociclialquilo o heteroarilalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{1} es metilo, halo,
hidroxilo, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alquinilo
inferior, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, ciano, -NH_{2}
o -NR^{4}R^{5}.
En otra realización, R^{1} es metilo, halo,
hidroxilo, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alquinilo
inferior, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, ciano,
-NH_{2}, -NR^{4}R^{5} o -OR^{4}.
En ciertas realizaciones, los compuestos tienen
la fórmula (I) con la condición que el anillo B no se sustituye con
NH_{2}.
En una realización, R^{1} es hidrógeno o
alquilo inferior.
En otra realización, R^{1} es hidrógeno o
metilo.
En otra realización, R^{1} es metilo.
En una realización, R^{2} es hidrógeno o
alquilo.
En una realización, R^{2} es hidrógeno o
alquilo inferior.
En una realización, R^{2} es hidrógeno.
En otra realización, R^{3} se selecciona de
alquilo, -OR^{4}, alquilo sustituido, cicloalquilo,
-CR^{4}cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido,
heterociclo y heterociclo sustituido.
En una realización, R^{3} es cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, alcoxialquilo o heteroarilo.
En una realización, R^{3} es metilo,
isopropilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, metoximetilo,
oxazolilo o tiazolilo.
En otra realización, Y es
-C(=O)NH-,-NH(C=O)-, -NH(C=O)NH-,
-SO_{2}NH-, -NHSO_{2}- o -C(=O)-.
En otra realización, Y es un enlace sencillo,
-C(=O)NH- o -SO_{2}NH.
En otra realización, B es un anillo tiazolilo,
oxazolilo, ditiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o triazinilo
opcionalmente sustituido con uno o dos R^{13}.
En otra realización, B es un anillo tiazolilo
opcionalmente sustituido con uno o dos R^{13}.
En otra realización, B es un anillo tiazolilo
opcionalmente sustituido con uno R^{13}.
En otra realización, Q es un enlace sencillo,
-CO(O)-, -C(O)- o -C(O)NH-(alquilo
C_{0-4})-.
En otra realización, Q es un enlace
sencillo.
En otra realización, Q es -C(O)-.
En otra realización, Q es -CO(O)-.
En otra realización, Q es
-C(O)NH-(alquilo C_{0-4})-.
En otra realización, Q es -C(O)NH-
o -C(O)NHCH_{2}CH_{2}-.
En otra realización, Q es
-C(O)NH-.
En otra realización, D es un sistema de anillo
monocíclico o bicíclico que contiene opcionalmente hasta cuatro
heteroátomos seleccionados de N, O, y S o D es alquilo
C_{1-6} y en donde D se sustituye opcionalmente
por uno a cuatro grupos (CR^{9}R^{10})_{w}E.
En otra realización, D es alquilo
C_{1-6}, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo,
anillo heterociclilo o heteroarilo, en donde los heteroátomos se
seleccionan de O, N y S y D se sustituye opcionalmente con uno o
cuatro grupos (CR^{9}
R^{10})_{w}E.
R^{10})_{w}E.
En otra realización, D se selecciona de metilo,
etilo, propilo, etoxi ciclopropilo, fenilo, bencilo,
bencimidazolilo, piperazinilo, piperidinilo, diazaoxazolilo o
pirimidinilo y D se sustituye opcionalmente con uno o cuatro grupos
(CR^{9}R^{10})_{w}E.
En otra realización, D se selecciona de
1-piperazinilo, 4-piperidinilo,
4-piridinilo, 1,3,4-diazaoxazolilo
o 3-piridinilo, y D se sustituye opcionalmente con
uno o dos grupos (CR^{9}R^{10})_{w}E.
En otra realización, D es fenilo y D se
sustituye opcionalmente con uno o dos grupos
(CR^{9}R^{10})_{w}E.
En otra realización, w es 1.
En otra realización, w es 0.
En otra realización, D se sustituye con uno a
cuatro sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, nitro, alcoxi,
alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiamidoalquilamido, hidroxicarbonilo,
alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilo,
heteroarilo que contiene 1 a 3 heteroátomos y opcionalmente
sustituido con uno o dos grupos alquilo, y heterociclilo que
contiene 1 a 3 heteroátomos y opcionalmente sustituido con dos o
más grupos alquilo o alcoxicarbonilo.
En otra realización, D se sustituye con uno a
cuatro sustituyentes seleccionados de cloro, flúor, metilo, metoxi,
etoxi, metilaminocarbonilo, metoxicarbonilamino,
tercbutiloxiamidoetilamido, metoxicarbonilo o fenilo.
En otra realización, D se sustituye con el
anillo heterociclilo seleccionado de morfolinilo o piperidinilo, en
donde el anillo heterociclilo se sustituye adicionalmente con uno o
dos grupos metilo o metoxicarbonilo.
En otra realización, D se sustituye con el
anillo heteroarilo seleccionado de isoxazolilo, furilo,
bencimidazolilo y tiazolilo, en donde el anillo heteroarilo se
sustituye adicionalmente con uno o dos grupos metilo.
En otra realización, D se sustituye con
N-morfolinilo,
piperidin-4-ilo o
1-metoxicarbonilpiperidin-4-ilo.
En otra realización, D se sustituye con
2-bencimidazolilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo,
5-metilisoxazol-3- ilo o
2-metiltiazol-5-ilo.
En otra realización, D se selecciona de metilo,
etilo, propilo, isopropilo, hidroxicarbonilmetilo,
metilaminocarbonilmetilo, etoxicarbonilpropilo,
etoxicarbonilmetilo, fenilo, fluorofenilo, tolilo, metoxifenilo,
metoxicarbonilmetoxi, etoxi, bencimidazolilo, metilpiperazinilo,
piperidinilo, 1,3,4-diazaoxazolilo,
morfolin-1-ilfenilo,
piperidin-4-ilfenilo,
1-metoxicarbonilpiperidin-4-ilfenilo,
bencilo, clorofenilo, metilcarbonilaminofenilo, bromofenilo,
carboximetilo, tercbutiloxiamidoetilamidofenilo,
metilaminocarbonilinetilo,
N-metoxicarbonilpiperidinilo, piperidinilo,
piridinilo, ciclopropilo, dimetilisoxazolilmetilo,
metilisoxazolilmetilo y metiltiazolilmetilo.
En otra realización, D se selecciona de metilo,
etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo,
hidroxicarbonilmetilo, etoxicarbonilpropilo,
metilaminocarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, fenilo,
4-fluorofenilo, p-tolilo,
4-metoxifenilo,
4-metoxicarbonilmetoxifenilo, etoxi,
2-bencimidazolilmetilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
1,3,4-diazaoxazolilo,
4-piperidinilo, bencilo,
4-clorofenilo,
4-morfolin-1-ilfenilo,
4-(piperidin-4-il)fenilo.
4-(1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)fenilo,
4-etoxicarbonilmetoxifenilo,
4-metilamidofenilo, y
4-tercbutiloxiamidoetilamidofenilo.
En otra realización, R^{13} se selecciona de
metilo, trifluorometilo, terc-butilo, amido,
metoxicarbonilo, carboxilo, etoxicarbonilo,
ciclopropilmetilaminocarbonilo, tienilo, metilenodioxibencilo,
etilenodioxibencilo, piridinilo, y fenilo; y R^{13} se sustituye
opcionalmente con uno o más R^{14}, en donde R^{14} es
hidrógeno, cloro, fluoro, hidroxi, metilo, ciano, amino,
aminoetilo, N-morfolinilo, metilsulfonilamino,
tercbutoxiamidometilamido, tercbutoxiamidoetilamidofenilo,
aminometilamido, metoxicarbonilpiperazinilo, metilcarbonilo, metoxi,
etoxi, metoxicarbonilo, trifluorometilo, hidroximetilo, amido,
aminometilo, carboxi, tercbutoxiamidoetilamido, aminoetilamido,
metilsulfonilo, N-morfolinocarbonilo,
ciclopropilamido, etiltio, carboximatoxi,
N-morfolinoetoxi, aminoetoxi, etilamido,
n-butoxi, aminopropiloxi o carboximatoxi.
En otra realización, R^{13} se selecciona de
metilo, trifluorometilo, terc-butilo, amido,
metoxicarbonilo, carboxilo, etoxicarbonilo,
ciclopropilmetilaminocarbonilo, tienilo, metilenodioxibencilo,
etilenodioxibencilo, 4-cianometilfenilo,
4-cianofenilo, 2-clorofenilo,
4-hidroxifenilo, m-tolilo,
3-fluorofenilo, p-tolilo,
3-cianofenilo,
5-metilcarboniltien-2-ilo,
5-cianotien-2-ilo,
4-metoxifenilo,
4-metoxicarbonilfenilo,
4-fluorofenilo, 2-metoxifenilo,
2-trifluorometilfenilo,
4-hidroximetilfenilo,
3-aminocarbonilfenilo,
4-aminocarbonilfenilo,
3-aminometilfenilo,
3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo,
o-tolilo, 2,4-difluorofenilo,
3-aminoetilaminocarbonilfenilo,
4-aminoetilaminocarbonilfenilo,
3-aminometilaminocarbonilfenilo,
4-aminometilaminocarbonilfenilo,
4-metilsulfonilfenilo,
4-(N-morfolino)carbonilfenilo,
4-etoxi-3-fluorofenilo,
3-ciclopropilamidofenilo,
3-etoxifenilo, 4-etiltiofenilo,
4-metoxi-3-fluorofenilo,
4-fluoro-3-metilfenilo,
3,4-difluorofenilo,
3-metil-4-metoxifenilo,
3-hidroxicarbonilmetoxifenilo,
4-(N-morfolino)etoxifenilo,
4-hidroxifenilo, fenilo,
3-aminoetoxifenilo, 4- etilaminocarbonilfenilo,
4-n-butoxifenilo,
3-metil-4-metoxifenilo,
3-aminopropiloxifenil
4-cianometilfenilo, 4-aminofenilo,
3-aminofenilo, 4-aminoetilfenilo,
4-morfolin-1-ilfenilo,
4-metilsulfonilaminofenilo,
3-tercbutoxiamidometilamidofenilo,
4-tercbutoxiamidometilamidofenilo,
3-tercbutoxiamidoetilamidofenilo,
4-tercbutoxiamidoetilamidofenilo,
3-aminometilamidofenilo,
4-(metoxicarbonilpiperazin-1-il)fenilo
y
2-metoxipirimidin-3-ilo.
En ciertas realizaciones, los compuestos
proporcionados aquí se representan por la fórmula
(I-1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde B se selecciona de
1,2,4-triazol, 1,2,4-oxadiazol,
1,3,4-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol,
oxazol y
tiazol.
\newpage
En ciertas realizaciones, los compuestos
proporcionados aquí se representan por la fórmula
(I-2):
en donde X^{1} se selecciona de
O, S y N opcionalmente sustituido, en donde el sustituyente en N
cuando se presenta se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo
sustituido, alquenilo o alquinilo y X^{2} es S o
O.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones, los compuestos
proporcionados aquí se representan por la fórmula
(I-3):
En ciertas realizaciones, los compuestos tienen
la fórmula (I-4):
En ciertas realizaciones, los compuestos
proporcionados aquí se representan por la fórmula
(I-5):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde n_{1} es
0-5.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones, los compuestos
proporcionados aquí se representan por la fórmula
(I-6):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde n_{3} es
1-4.
\newpage
En ciertas realizaciones, los compuestos
proporcionados aquí se representan por la fórmula
(I-7):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde n_{2} es
0-4.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones, los compuestos
proporcionados aquí se representan por la fórmula
(I-8):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En ciertas realizaciones, los compuestos
proporcionados aquí se representan por la fórmula
(I-9):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones, los compuestos se
proporcionan aquí seleccionado de formula (I-10)
como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, los compuestos son sales de
los compuestos de fórmula (I). En ciertas realizaciones, las sales
son sales farmacéuticamente aceptables (es decir no tóxicas,
fisiológicamente aceptables), en otras realizaciones, los
compuestos sin diferentes de sales que son útiles, por ejemplo, en
el aislamiento y purificación de los compuestos proporcionados
aquí.
En otra realización, los compuestos se
seleccionan de los compuestos listados en la Tabla 1.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar
sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio, con
metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, con bases
orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina, piridina y
aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Se pueden
formar tales sales según se conoce por aquellos expertos en la
técnica.
Los compuestos para la Fórmula (I) pueden formar
sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales
sales incluyen aquellas formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro
de hidrógeno, ácido metonosulfónico, ácido sulfúrico, ácido
acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido
bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y varios otros (por
ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos,
succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares). Se
pueden formar tales sales como se conoce por aquellos expertos en
la técnica.
Las formas de sal de los compuestos pueden ser
ventajosas para aliviar la velocidad de disolución del compuesto y
biodisponibilidad oral.
Adicionalmente, se pueden formar iones bipolares
("sales internas").
Se contempla que todos los estereoisómeros de
los compuestos estén dentro del alcance de la descripción, en
mezcla, en forma pura, o sustancialmente pura. Se contempla que
todos los posibles estereoisómeros y sus mezclas estén dentro del
alcance de la descripción. Esto abarca las formas racémicas y los
isómeros ópticos aislados que tienen la actividad específica. Se
pueden resolver las formas racémicas mediante métodos físicos, tal
como, por ejemplo, cristalización fraccional, separación o
cristalización de derivados diastereoméricos o separación mediante
cromatografía de columna quiral. Se pueden obtener los isómeros
ópticos individuales a partir de los racematos de los métodos
convencionales, tal como, por ejemplo, formación de sal con un ácido
ópticamente activo seguido por cristalización.
Los compuestos de la Fórmula (I) también pueden
tener formas de profármacos. Cualquier compuesto se convertirá in
vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto
para la fórmula I) que es un profármaco y está dentro del alcance
de la descripción.
Varias formas de profármacos son bien conocidas
en la técnica. Por ejemplos de tales derivados de profármacos, ver:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)
and Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396,
editado por K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985); b) A
Textbook of Drug Design and Development, editado por
Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5,
"Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard, p.
113-191 (1991); y c) H. Bundgaard, Advanced Drug
Delivery Reviews, 8,1-38 (1992), cada una de las
cuales se incorpora aquí como referencia.
Se debe entender adicionalmente que los solvatos
(por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula (I) también se
contemplan aquí. Se conocen los métodos de solvatación generalmente
en la técnica.
Se puede demostrar la capacidad de los
compuestos proporcionados aquí, para inhibir la síntesis o la
actividad de citoquinas utilizando el ensayo in vitro
descrito en la sección E.
Se pueden preparar generalmente los compuestos
de fórmula I de acuerdo con los siguientes esquemas y el
conocimiento de un experto en la técnica. Adicionalmente a los
documentos incorporados como referencia se describen lo siguiente.
Se proporcionan aquí ejemplos de los métodos útiles para la
producción de compuestos ilustrados en los esquemas
1-18.
Se pueden hacer los
1,2,4-aminotriazoles sustituidos apropiadamente del
tipo (II), que son útiles aquí, mediante varios medios, por ejemplo
como se muestra en el esquema 1, la reacción de una amina
apropiadamente sustituida con un reactivo tal como
1,1'tiocarbonildi-2(1H)-piridona,1,1'-tiocarbonildiimidazol
o tiofosgeno en un disolvente tal como cloruro de metileno o
dioxano proporciona el isotiocianato. El tratamiento del
isotiocianato con sal de sodio de cianamida proporciona la sal de
sodio de N-cianotiourea que se cicliza aL
aminotriazol (II) utilizando una hidrazina apropiadamente
sustituida y un agente de deshidratación tal como clorhidrato
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDC), o DCC. (Bioorg. Med. Chem. Letters 12:
3125-3128 (2002)).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Los 1,2,4-Aminotriazoles del
tipo (II), que son útiles aquí, también se pueden preparar como se
bosqueja en el Esquema 2. Se puede hacer reaccionar una amina
apropiadamente sustituida can con cianocarbonimidato de difenilo
para proporcionar la
N-ciano-O-fenilisourea.
Se logra la ciclización de
N-ciano-O-fenilisourea
altriazol sustituido apropiadamente (II) utilizando una hidrazina
apropiadamente sustituida y un disolvente tal como
acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Se pueden preparar los
1,2,4-triazoles sustituidos apropiadamente del tipo
(111), que son útiles aquí, mediante varios métodos por ejemplo
como se bosqueja en el Esquema 3. Los acilisotiocianatos son
intermedios útiles en la producción de algunos compuestos
proporcionados aquí y están comercialmente disponibles o se preparan
fácilmente por la reacción de un cloruro de ácido, con cualquier
isotiocianato de sodio o potasio en un disolvente inerte tal como
dioxano. Los cloruros de ácido están disponibles comercialmente o se
preparan fácilmente mediante la reacción de un ácido carboxílico y
un reactivo tal como cloruro de tionilo, o cloruro de oxalilo en la
presencia de una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida, en un disolvente inerte tal
como cloroformo o cloruro de metileno. La reacción de una amina
apropiadamente sustituida con un acilisotiocianato proporciona la
tiourea: La tiourea se cicliza a (III) utilizando hidrazina en un
disolvente tal como alcohol etílico o una mezcla de disolvente tal
como THF y alcohol etílico, a una temperatura preferiblemente entre
60ºC y el punto de ebullición de los disolventes utilizados.
(Bioorg. Med. Chem. Letters 12: 3125-3128
(2002)).
\newpage
Esquema
3
Se pueden preparar
2-amino-1,3,4-oxadiazoles
sustituidos apropiadamente del tipo (IV), que son útiles aquí,
mediante varios métodos uno de los cuales se bosqueja en el Esquema
4. La reacción de una amina apropiadamente sustituida con un agente
de activación tal como 1,1'carbonildiimidazol seguido por
tratamiento con una hidrazina apropiadamente sustituida proporciona
la carbonilhidrazida. La carbonilhidrazida en el tratamiento con
1,2-dibromotetracloroetano y trifenilfosfina en la
presencia de una base adecuada tal como trietilamina y un disolvente
apropiado tal como acetonitrilo proporciona el compuesto (IV).
(Bioorg. Med. Chem. Letters 12: 3125-3128
(2002)).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Se pueden preparar
3-amino-1,2,4-oxadiazoles
apropiadamente sustituidos del tipo (V), útiles aquí, mediante
varios métodos uno de los cuales se bosqueja en el Esquema 5. La
reacción de una amina apropiadamente sustituida con un
acilisotiocianato sustituido apropiadamente proporciona la tiourea.
La reacción de la tiourea con una base tal como hidróxido de sodio
o hidruro de sodio seguida por un agente de alquilación tal como
yoduro de metilo da el intermedio
S-metilisotiocarbamoilo que en el tratamiento con
hidroxilamina en la presencia de un disolvente adecuado tal como
alcohol etílico o alcohol butílico a una temperatura preferiblemente
entre 60 y 110ºC resulta en la ciclización al
3-amino-1,2,4-oxadiazol.
deseado (Bioorg. Med. Chem. Letters 12: 3125-3128
(2002)).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Se pueden preparar
2-amino-1,3,4-tiadiazoles
apropiadamente sustituidos del tipo (VI), que son útiles aquí,
mediante varios métodos uno de los cuales se ilustra en el Esquema
6. La reacción de un isotiocianato sustituido apropiadamente con
una hidrazida apropiadamente sustituida proporciona la tiourea, que
se cicliza al heterociclo deseado utilizando un agente de
deshidratación tal como ácido metansulfónico, en un disolvente
inerte tal como tolueno o xileno, a una temperatura preferiblemente
entre 80ºC a 140ºC. (Bioorg. Med. Chem. Letters 12:
3125-3128 (2002)).
\newpage
Esquema
6
Se pueden hacer
3-amino-1,2,4-tiadiazoles
apropiadamente sustituidos del tipo (VII), útiles, mediante varios
métodos conocidos por un experto en la técnica de química orgánica.
Un método se bosqueja en el esquema 7. La reacción de un
isotiocianato sustituido apropiadamente y una amidoxima en un
disolvente tal como cloroformo, o tolueno a una 10 temperatura
preferiblemente entre 60ºC y 110ºC resulta en la producción del
heterociclo deseado. Las amidoximas útiles aquí están
comercialmente disponibles, o se preparan fácilmente mediante muchos
métodos conocidos por un experto en la técnica de química orgánica
tal como reacción de a nitrilo con ácido clorhídrico anhidro en
metanol anhidro seguido por reacción del imidato resultante con
hidroxilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
Se pueden hacer
5-amino-1,2,4-tiadiazoles
apropiadamente sustituidos del tipo (VII*), utilizados aquí,
mediante varios métodos conocidos por un experto en la técnica de
química orgánica. Un método se bosqueja en el esquema 7*. La
reacción de un isotiocianato sustituido apropiadamente y un
N-hidroxi-amidinein un disolvente
tal como DMF bajo radiación de microondas a una temperatura de
200ºC resulta en la producción del heterociclo deseado.
N-Hidroxi-amidinas útiles aquí están
disponibles comercialmente, o se preparan fácilmente mediante muchos
métodos conocidos por un experto en la técnica de química orgánica
tal como reacción de un nitrilo con clorhidrato de hidroxilamina y
una base apropiada tal como carbonato de potasio en etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7*
Se pueden preparar
3-aminoisoxazoles del tipo (VIII) que son útiles
aquí mediante varios métodos que incluyen el método bosquejado en
el esquema 8. La reacción de un isocianato sustituido apropiadamente
con una cetona en la presencia de una base tal como hidruro de
sodio y un agente de alquilación tal como yoduro de metilo da un
intermedio de tiometilo que en el tratamiento con hidroxilamina en
un disolvente tal como etilo o alcohol butílico a una temperatura
preferiblemente entre 60-120ºC proporciona los
3-aminoisoxazoles apropiadamente sustituidos. Las
cetonas útiles aquí están comercialmente disponibles o se preparan
fácilmente mediante varios métodos tales como acilación
Friedel-Crafts como se describe en el capítulo 11 de
"Advanced Organic Chemistry" 3'd edition, Parte B, Carey, F.A.
and Sundberg, R.J., Plenum Press New York, 1990, la hidrólisis de un
éter de enol, u oxidación de un alcohol, como se bosqueja en el
"Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional
Group Preparations" Larock, R.C., VCH Publishers, New York, 1989.
(Bioorg. Med. Chem. Letters 12: 3125-3128
(2002)).
\newpage
Esquema
8
Se pueden preparar
5-aminotiazoles del tipo (IX) que son útiles aquí
mediante varios métodos que incluyen el método bosquejado en el
esquema 9. La reacción de una amina con un aminoácido en la
presencia de un agente de activación tal como
1,1'carbonildiimidazol en un disolvente adecuado tal como
tetrahidrofurano proporciona una amida. Se pueden preparar
fácilmente las amidas mediante un número de métodos que incluyen
reacción de una amina con un cloruro de ácido, o acoplamiento de un
ácido carboxílico y la amina en la presencia de una variedad de
agentes de acoplamiento tales como EDC, DCI, en la presencia de una
base amina. Se puede mejorar la reacción de acoplamiento mediante
la adición de 1hidroxibenzotriazol o aditivos similares. La reacción
de la amida con el reactivo de Lawesson en la presencia de una base
tal como piridina a una temperatura preferiblemente entre
80-120ºC proporciona los
5-aminotiazoles sustituidos apropiadamente. (Bioorg.
Med. Chem. Letters 12: 3125-3128 (2002)).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
Se pueden preparar los
2-aminotiazoles del tipo (X) útiles aquí mediante
varios métodos 20 que incluyen el método bosquejado en el esquema
10. La reacción de un isotiocianato con amoniaco en un disolvente
tal como dioxano proporciona la tiourea. Los bromuros de arilo
útiles aquí están disponibles comercialmente o se preparan
fácilmente mediante la reacción de un ácido carboxílico con
tionilbromuro. El tratamiento de la tiourea con un acilbromuro, en
la presencia de un disolvente tal como alcohol etílico o dioxano, a
una temperatura preferiblemente entre 60ºC y 110ºC, proporciona los
2-amino-1,3-tiazoles
sustituidos apropiadamente. (Bioorg. Med. Chem. Letters 12:
3125-3128 (2002)).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
Se pueden preparar
2-aminotiazoles del tipo (X*) útiles aquí mediante
varios métodos 20 que incluyen el método bosquejado en el esquema
10*. El tratamiento de la tiourea con un acilbromuro, adicionalmente
sustituido con un grupo de retiro de electrón tal como ciano,
éster, o amida, en la presencia de un disolvente tal como alcohol
etílico o dioxano, a una temperatura preferiblemente entre 60ºC y
110ºC, proporciona los
2-amino-1,3-tiazoles
sustituidos apropiadamente.
\newpage
Esquema
10*
Alternativamente, se pueden preparar
2-aminotiazoles del tipo (X**) útiles aquí mediante
el método bosquejado en el esquema 10**. La reacción de
2,4-dibromotiazol, obtenida mediante el tratamiento
de 2,4-tiazolidinediona con oxibromuro de fósforo a
una temperatura preferiblemente entre 60ºC y 110ºC, con
diisopropilamida de litio y un isocianato a baja temperatura
proporciona la
2,4-dibromotiazol-5-carboxamida.
El tratamiento de este intermedio mediante una anilina en la
presencia de un disolvente tal como dimetilsulfóxido a una
temperatura preferiblemente entre 60ºC y 110ºC proporciona el
derivado de
4-bromo-2-anilino,
que se puede tratar con y un ácido borónico sustituido
apropiadamente, paladio catalítico(0), y una base en la
presencia de un disolvente tal como alcohol etílico o dioxano, a
una temperatura preferiblemente entre 60ºC y 110ºC, para
proporcionar los
2-amino-1,3-tiazoles
sustituidos apropiadamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10**
Se pueden preparar
2-Aminotiazoles del tipo (X***) útiles aquí mediante
varios métodos que incluyen el método bosquejado en el esquema 102.
La reacción de éter de metil vinilo sustituido apropiadamente tal
como trans 3-metoxiacrilato de metilo con NBS en un
disolvente seguido por tratamiento con la tiourea proporciona el
aminotiazol. (Tetrahedron Lett., 42: 2101-2102
(2001)).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10***
Se pueden preparar bromuros de acilo sustituidos
útiles aquí mediante varios métodos, ejemplos de los cuales se
bosquejan en el esquema 10B. Se puede tratar las cetonas sustituidas
apropiadamente adicionalmente sustituidas en el carbono beta con un
grupo de retiro de electrón tal como ciano, éster, o amida con bromo
en un disolvente apropiado tal como cloroformo o cloruro de
metileno para proporcionar bromuros de acilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10B
Se pueden preparar
\beta-cetoamidas sustituidas útiles aquí mediante
varios métodos, ejemplos de los cuales se bosquejan en el esquema
10Ca-c. La sal de litio de una metil cetona
sustituida apropiadamente, generada por tratamiento con una base
tal como diisopropil amina de litio, en un disolvente apropiado tal
como THF se puede hacer reaccionar con un iscianato para
proporcionar la \beta-cetoamida deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10Ca
Alternativamente, se pueden calentar
\beta-cetoésteres con una amina y una cantidad
catalítica de un ácido leve tal como ácido
p-toluenosulfónico en un disolvente apropiado tal
como dioxano bromo para proporcionar la
\beta-cetoamida. El calentamiento en microondas
puede acelerar la reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 10
Cb
Los \beta-cetoésteres
necesarios útiles aquí se pueden comprar o se pueden preparar
mediante varios métodos, ejemplos de los cuales se bosquejan en el
esquema 10D. Se pueden tratar ésteres sustituidos apropiadamente
con la sal de litio de acetato de etilo o metilo para proporcionar
\beta-cetoésteres.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 10
D
Se pueden preparar
2-Amino-1,3-oxazolinas
del tipo (XI) útiles aquí mediante varios métodos, un ejemplo de
los cuales se bosqueja en el esquema 11. Se hace reaccionar un
isotiocianato sustituido apropiadamente con an aminoalcohol en un
disolvente adecuado tal como dioxano para proporcionar la tiourea.
El tratamiento de la tiourea con tetrafluoroborato de
2-cloro-3-etilbenzoxazolio
en la presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente
tal como acetonitrilo proporciona las
2-amino-1,3-oxazolinas
sustituidas apropiadamente.
Los aminoalcoholes útiles aquí están disponibles
comercialmente o se preparan fácilmente mediante varios métodos. Un
método conveniente es la reducción de azidocetonas del tipo descrito
en los esquemas 14a-14d, mediante hidrogenación
catalítica en la presencia de paladio sobre carbono en un disolvente
tal como etanol o acetato de etilo, o mediante reactivo de hidruro
tal como hidruro de aluminio litio en un disolvente tal como dioxano
o tetrahidrofurano. (Bioorg. Med. Chem. Letters 12:
3125-3128 (2002)).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
11
Se pueden preparar
2-Aminooxazoles del tipo (XII), que son útiles aquí,
mediante varios métodos, que incluyen el método bosquejado en el
Esquema 12. La reacción de un isotiocianato con un
3-cetoamina en la presencia de una base tal como
trietilamina y un disolvente tal como dioxano proporciona la
tiourea. La reacción de la tiourea en la presencia de un agente de
deshidratación tal como diciclohexilcarbodiimida o EDC, en un
disolvente tal como dioxano o tolueno, a una temperatura
preferiblemente entre 60ºC y 110ºC, proporciona los
2-aminooxazoles sustituidos apropiadamente. Las
\beta-cetoaminas útiles aquí están disponibles
comercialmente o se preparan fácilmente mediante varios métodos. Un
método es la reducción de azidocetonas del tipo descrito en los
esquemas 14a-14d mediante reactivos de fosfina
tales como trifenilfosfina en un disolvente tal como dioxano,
seguido por la adición de agua o hidróxido de amonio diluido.
(Bioorg. Med. Chem. Letters 12: 3125-3128
(2002)).
Esquema
12
Un segundo método para preparar
2-aminooxazoles del tipo (XII) se bosqueja en el
esquema 13. La reacción de un isotiocianato sustituido
apropiadamente con una acilazida del tipo descrito en los esquemas
14a-14d en la presencia de una fosfina tal como
trifenilfosfina en un disolvente tal como diclorometano o dioxano a
una temperatura de temperatura ambiente a 100ºC.
Precaución: Se deben practicar métodos de
seguridad apropiados, que se conocen por aquellos con experiencia
en conducir reacciones azida, tal como uso de un escudo contra
explosiones, pared contra explosiones o dispositivo de contención
similar, particularmente cuando la reacción involucra calentar la
azida orgánica, así como también el uso de protección personal
adecuada para evitar la exposición a las azidas, que pueden ser
tóxicas durante la preparación y uso de azidas orgánicas.
Esquema
13
Se pueden preparar las azidas útiles utilizando
una de las secuencias bosquejadas en 14a-14d.
El esquema 14a bosqueja el tratamiento de la
\alpha-bromocetona con azida de sodio en un
disolvente tal como acetona, generalmente a temperatura ambiente,
para proporcionar las \alpha-azidocetonas útiles
como intermedios aquí. Las \alpha-Bromocetonas
están disponibles comercialmente o se preparan fácilmente mediante
reacción de una cetona con un agente de brominación 10 tal como
bromo en ácido acético o bromuro de piridinio por bromuro y 30%
ácido bromhídrico.
Esquema
14a
El esquema 14b bosqueja el tratamiento de la
\alpha-bromocetona con azida de sodio en acetona
para dar la \alpha-azidocetona. En este caso, la
\alpha-bromocetona se prepara mediante reacción de
un ácido carboxílico con isobutilcloroformoato y Nmetilmorfolina
para proporcionar el anhídrido mezclado, que en tratamiento con
diazometano da la \alpha-diazocetona. La reacción
de la \alpha-diazocetona con gas HBr en un
disolvente tal como éter o dioxano, o 48% de HBr acuoso,
proporciona la \alpha-bromocetona.
\newpage
Esquema
14b
El esquema 14c ilustra la preparación de
\alpha-bromocetona mediante reacción de una cetona
con ácido sulfúrico y bromo para proporcionar la
\alpha,\alpha-dibromocetona, que en el
tratamiento con dietilfosfito y trietilamina proporciona la
\alpha-(mono)bromocetona. El tratamiento de la
\alpha-bromocetona con azida de sodio en acetona
da la \alpha-azidocetona.
Esquema
14c
El esquema 14d ilustra la preparación de
a-bromocetona mediante reacción de un bromuro de
arilo con tributil-(1-etoxivinil) estaño y
dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio para
proporcionar un éter de enol intermedio. El tratamiento del éter de
enol con N-bromosuccinamida a una temperatura de 0ºC
a temperatura ambiente proporciona la
\alpha-bromocetona. Como se describió previamente
el tratamiento de la a-bromocetona con azida de
sodio en acetona da la \alpha-azidocetona.
Esquema
14d
Se pueden preparar los imidazoles útiles aquí de
acuerdo con el método bosquejado en el esquema 15. La reacción de
una guanidina con una \alpha-bromocetona
proporciona 2-aminoimidazoles del tipo (XIV) en la
presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un
disolvente, tal como N,N-dimetilformamida,
proporciona los aminoimidazoles deseados. Se reconoce que más de un
imidazol isomérico se puede formar durante esta reacción y se puede
obtener el producto deseado mediante un método cromatográfico
adecuado o mediante recristalización. (Bioorg. Med. Chem. Letters
12: 3125-3128 (2002)).
Esquema
15
\newpage
Las aminas adheridas a los sistemas de anillo
arilo o heteroarilo son útiles como intermedios aquí. Existen
muchos métodos para preparar tales intermedios conocidos por un
experto en la técnica de química orgánica. Varios métodos para
preparar aminas útiles aquí se ilustran en los esquemas
16-18.
Se puede preparar la anilina sustituida del tipo
(XV) a partir de 4-yodobenzoato de metilo disponible
comercialmente como se representa en el esquema 16. La nitración
seguida por la reducción del grupo nitro proporciona la anilina. El
acoplamiento catalizado con paladio con etiniltrimetilsilano,
seguido por la desililación y saponificación da el ácido
aminobenzoico sustituido con etinilo deseado. El acoplamiento con
metoxiamina utilizando un agente de acoplamiento EDC proporciona la
anilina (XV) deseada. (Eur. J. Org. Chem, 4607 (2001)).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
16
Alternativamente, se puede preparar la anilina
sustituida del tipo (XV) con ácido
4-amino-3-nitrobenzoico
como se representa en el esquema 17. La sustitución de yoduro de la
sal de arildiazonio, seguida por esterificación con metanol da
4-yodo-3-nitrobenzoato
de metilo. El grupo nitro se puede reducir mediante SnCl_{4} para
dar la anilina deseada. El acoplamiento catalizado con paladio con
etiniltrimetilsilano, seguido por desililación y saponificación
proporciona el ácido aminobenzoico sustituido con etinilo. El
acoplamiento con metoxiamina utilizando agente de acoplamiento EDC
proporciona la anilina deseada (XV). (Eur. J. Org. Chem., 4607
(2001)).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
17
Como se representa en el esquema 18, se puede
preparar la anilina sustituida del tipo (XVI) a partir del
4-yodo-3-nitrobenzoato
de metilo intermedio, que se puede sintetizar como se muestra en el
esquema 17. El acoplamiento catalizado con paladio con
viniltributiltina seguido por adición de carbeno al enlace doble de
estireno resultante da el nitrobenzoato de metilo sustituido con
ciclopropilo. La reducción del grupo nitro seguida por protección
Boc y saponificación da el ácido
3-amino-4-ciclopropilbenzoico
protegido. El acoplamiento con una alcoxiamina utilizando agente de
acoplamiento EDC proporciona la anilina deseada (XVI).
\newpage
Esquema
18
Las referencias de los métodos sintéticos
adicionales:
1) J. Heterocyclic Chem. 17, 631
(1980)
2) Tetrahedron 55(48), 13703
(1999)
3) EP 0 713 876
4) Chemische Berichte 126(10),
2317 (1993)
5) Journal of Organic Chem.
58(24), 6620 (1993)
6) Tetrahedron Letters 35, 3239
(1973)
7) Journal of Chemical Research, Synopses
1, 2 (1997)
8) Boletín de la Sociedad Química del Perú
53(3), 150 (1987)
9) Journal of the Chemical Society,
Chemical Communicaciones 2, 35 (1973)
10) Computes Rendus des Seances de l'Academie
des Sciences, Series C: Sciences Chimiques 274(20),
1703 (1972)
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas
aquí contienen cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más
de los moduladores de actividad de citoquina proporcionados aquí que
son útiles en la prevención, tratamiento, o alivio de uno o más de
los síntomas de enfermedades o trastornos asociados con la actividad
de citoquina, en una realización, la actividad de quinasa p38.
Tales enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a,
enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos
óseos destructivos, trastornos proliferativos, trastornos
angiogénicos, enfermedades infecciosas, enfermedades
neurodegenerativas, y enfermedades víricas.
Se proporcionan aquí composiciones que contienen
uno o más compuestos. Los compuestos se formulan en preparaciones
farmacéuticas adecuadas tales como soluciones, suspensiones,
comprimidos, comprimidos dispersables, píldoras, cápsulas, polvos,
formulaciones de liberación sostenida o elíxires, para
administración oral o en soluciones o suspensiones estériles para
administración parenteral, así como también preparación de parche
transdérmico e inhaladores de polvo seco. Típicamente los
compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones
farmacéuticas utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos en
el arte (ver, por ejemplo, Ansel Introduction to Pharmaceutical
Dosage Forms, Fourth Edición 1985, 126).
En las composiciones, las concentraciones
efectivas de uno o más compuestos o derivados farmacéuticamente
aceptable se mezclan con un portador o vehículo farmacéutico
adecuado. Los compuestos se pueden derivar como las sales, ésteres,
éteres de enol o ésteres, ácidos, bases, solvatos, hidratos o
profármacos correspondientes antes de la formulación, como se
describió anteriormente. Las concentraciones de los compuestos en
las composiciones son efectivas para suministro de una cantidad,
luego de administración, que trata, previene, o alivia uno o más de
los síntomas de enfermedades o trastornos asociados con la actividad
de citoquina o en la que está implicada la actividad de citoquina.
Tales enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a,
enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos
óseos destructivos, trastornos proliferativos, trastornos
angiogénicos, enfermedades infecciosas, enfermedades
neurodegenerativas, y enfermedades víricas.
Típicamente, las composiciones se formulan para
administración de dosificación única. Para formular una composición,
la fracción en peso del compuesto se disuelve, se suspende, se
dispersa o de otra forma se mezcla en un vehículo seleccionado en
una concentración efectiva tal que se alivia o mejora la afección
tratada. Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la
administración de los compuestos proporcionados aquí incluyen
cualesquier tales portadores conocidos por aquellos expertos en la
técnica por ser adecuados para el modo particular de
administración.
Adicionalmente, los compuestos se pueden
formular como el único ingrediente farmacéuticamente activo en la
composición o se puede combinar con otros ingredientes activos. Las
suspensiones liposómicas, que incluyen liposomas objetivados a
tejidos, tales como liposomas objetivados a tumor, pueden ser
adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos se
pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por aquellos
expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar las
formulaciones liposómicas como se describe en la Patente U.S. No.
4,522,811. En resumen, los liposomas tales como vesículas
multilamelares (MLV) se pueden formar al secar fosfatidil colina de
huevo y fosfatidil serina de cerebro (7:3 proporción molar) en el
interior de un matraz. Se agrega una solución de un compuesto
proporcionado aquí en salina amortiguada con fosfato que carece de
cationes divalentes (PBS) y se agita el matraz hasta que se dispersa
la película de lípido. Se lavan las vesículas resultantes para
remover el compuesto no encapsulado, se sedimentan por
centrifugación, y luego se resuspenden en PBS.
El compuesto activo está incluido en el portador
farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer
un efecto terapéuticamente útil en la ausencia de efectos
colaterales indeseados en el paciente tratado.
La concentración de compuesto activo en la
composición farmacéutica dependerá de los índices de absorción,
inactivación y excreción del compuesto activo, las características
fisicoquímicas del compuesto, el programa de dosificación, y la
cantidad administrada así como también otros factores conocidos por
aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, la cantidad que se
suministra es suficiente para aliviar uno o más de los síntomas de
enfermedades o trastornos
asociados con la actividad de citoquina o en la que está implicada la actividad de citoquina, como se describe aquí.
asociados con la actividad de citoquina o en la que está implicada la actividad de citoquina, como se describe aquí.
Se puede determinar la cantidad efectiva de un
compuesto proporcionado aquí por una persona medianamente versada
en la técnica, e incluye cantidades de dosificación de ejemplo para
un mamífero de aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg de peso corporal
del compuesto activo por día, que se puede administrar en una dosis
única o en la forma de dosis divididas individuales, tales como de
1 a 4 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosis específica
y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular se
puede variar y dependerá de una variedad de factores, que incluyen
la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad
metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la especie,
edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el
modo y tiempo de administración, índice de excreción, combinación de
fármaco, y severidad de la afección particular.
Se puede administrar el ingrediente activo de
una vez, o se puede dividir en un número de dosis más pequeñas para
ser administradas en intervalos de tiempo. Se entiende que la
dosificación precisa y la duración del tratamiento es una función
de la enfermedad a ser tratada y se puede determinar empíricamente
utilizando protocolos de prueba conocidos o mediante extrapolación
de datos de prueba in vivo o in vitro. Cabe notar que
los valores de dosificación y concentraciones también pueden variar
con la severidad de la afección a ser aliviada. Se entiende
adicionalmente que para cualquier sujeto particular, se deben
ajustar los regímenes de dosificación específicos durante el tiempo
de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la
persona que administra o supervisa la administración de las
composiciones, y que los rangos de concentración que se establecen
aquí son solo de ejemplo y no están destinados a limitar el alcance
o práctica de las composiciones reivindicadas.
Los derivados farmacéuticamente aceptables
incluyen ácidos, bases, éteres y ésteres de enol, sales, ésteres,
hidratos, solvatos y formas de profármaco. El derivado se selecciona
tal que sus propiedades farmacocinéticas son superiores al
compuesto neutro correspondiente.
Así, las concentraciones o cantidades efectivas
de uno o más de los compuestos descritos aquí o derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos se mezclan con un
portador farmacéutico adecuado o vehículo para administración
sistémica, tópica o local para formar composiciones farmacéuticas.
Los compuestos están incluidos en una cantidad efectiva para
aliviar uno o más síntomas de, o para tratar o prevenir enfermedades
o trastornos asociados con la actividad de citoquina o en la que
está implicada la actividad de citoquina, como se describe aquí. La
concentración de compuesto activo en la composición dependerá de los
índices de absorción, inactivación, excreción del compuesto activo,
el programa de dosificación, cantidad administrada, formulación
particular así como también otros factores conocidos por aquellos
expertos en la técnica.
Se pretende que las composiciones sean
administradas mediante una ruta adecuada, que incluye administración
oral en forma de cápsulas, comprimidos, gránulos, polvos o
formulaciones líquidas que incluyen jarabes; administración
parenteral, tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, con
inyección intrasternal o técnicas de infusión (como soluciones o
suspensiones inyectables estériles acuosas o no acuosas); nasalmente
tal como mediante rociado para inhalación; tópicamente, tal como en
la forma de una crema o ungüento; administración rectal tal como en
la forma de supositorios; administración liposómica; y local. Las
composiciones pueden estar en forma líquida, semilíquida o sólida y
se formulan en una forma adecuada para cada ruta de administración
En ciertas realizaciones, la administración de la formulación
incluye modos de administración parenteral y oral. En una
realización, se administran oralmente las composiciones.
Las soluciones o suspensiones utilizadas para
aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea, o tópica pueden
incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente
estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceite
fijo, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol u otro disolvente
sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico y
metil parabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico y
bisulfito de sodio; agentes de quelación, tales como ácido
etilenodiaminatetraacético (EDTA); amortiguadores, tales como
acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de
tonicidad tal como cloruro de sodio o dextrosa. Se pueden colocar
las preparaciones parenterales en ampollas, jeringas desechables, o
frascos de dosis única o múltiple hechos de vidrio, plástico u otro
material adecuado.
En casos en los que los compuestos exhiben
insuficiente solubilidad, se pueden utilizar los métodos para
solubilizar compuestos. Tales métodos son conocidos por aquellos
expertos en esta técnica, e incluyen, pero no se limitan a,
utilizar codisolventes, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), utilizar
tensoactivos, tales como TWEEN®, o disolución en bicarbonato de
sodio acuoso. También se pueden utilizar derivados de los
compuestos, tales como profármacos de los compuestos en formulación
efectiva de composiciones farmacéuticas.
Luego de la mezcla o adición de los compuestos,
la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o
similares. La forma de la mezcla resultante depende de un número de
factores, que incluyen el modo destinado de administración y la
solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La
concentración efectiva es suficiente para aliviar los síntomas de
la enfermedad, trastorno o afección tratada y se puede determinar
empíricamente.
Las composiciones farmacéuticas se proporcionan
para administración a humanos y animales en formas de dosificación
unitarias, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos,
gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, y
soluciones o suspensiones orales, y emulsiones aceite en agua que
contienen cantidades adecuadas de los compuestos o derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos
farmacéutica y terapéuticamente activos y derivados de los mismos
se formulan típicamente se administran en formas de dosificación
unitaria o formas de dosificación múltiple. Las formas de dosis
unitaria como se utiliza aquí se refiere a unidades físicamente
discretas adecuadas para sujetos humanos y animales y empacadas
individualmente como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria
contiene una cantidad predeterminada de un compuesto
terapéuticamente activo suficiente para producir el efecto
terapéutico deseado, en asociación con el portador, vehículo o
diluyente farmacéutico requerido. Ejemplos de formas de dosis
unitaria incluyen ampollas y jeringas y comprimidos o cápsulas
empacados individualmente. Se pueden administrar las formas de dosis
unitaria en fracciones o múltiplos de las mismas. Una forma de
dosis múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitaria
idénticas empacadas en un único contenedor para ser administradas
en forma de dosis unitaria segregada. Ejemplos de forma de dosis
múltiples incluyen frascos, botellas de comprimidos o cápsulas o
botellas de pintas o galones. Por lo tanto, la forma de dosis
múltiple es un múltiplo de dosis unitaria que no se segrega en el
empaque.
La composición puede contener junto con el
ingrediente activo: un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato
de dicalcio, o carboximetilcelulosa; un lubricante, tal como
estearato de magnesio, estearato de calcio y talco; y un
aglutinante tal como almidón, gomas naturales, tales como goma de
acacia gelatina, glucosa, molasas, polvinilpirrolidina, celulosas y
derivados de las mismas, povidona, crospovidonas y otros tales
aglutinantes conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las
composiciones farmacéuticamente administrables líquidas se pueden,
por ejemplo, preparar al disolver, dispersar, o de otra forma
mezclar un compuesto activo como se definió anteriormente y
adyuvantes farmacéuticos adicionales en un portador, tal como, por
ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol,
glicoles, etanol, y similares, para formar por lo tanto una solución
o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica para ser
administrada también puede contener menores cantidades de
sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes,
agentes de emulsificación, o agentes de solubilización, agentes de
amortiguación de pH y similares, por ejemplo, acetato, citrato de
sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitán, acetato
de trietanolamina sodio, oleato de trietanolamina, y otros tales
agentes. Los métodos actuales para preparar tales formas de
dosificación son conocidos, o serán evidentes, para aquellos
expertos en esta técnica; por ejemplo, ver Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th
Edition, 1975. La composición o formulación para ser administrada,
en cualquier evento, contendrá una cantidad del compuesto activo en
una cantidad suficiente para aliviar los síntomas del sujeto
tratado.
Se pueden preparar las formas de dosificación o
composiciones que contienen el ingrediente activo en el rango de
0.005% a 100% con el balance hecho de portador no tóxico. Para
administración oral, se forma una composición no tóxica
farmacéuticamente aceptable mediante la incorporación de cualquiera
de los excipiente normalmente empleados, tal como, por ejemplo
grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de
magnesio, talco, derivados de celulosa, croscarmelosa de sodio,
glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio o sacarina de sodio. Tales
composiciones incluyen soluciones, suspensiones, comprimidos,
cápsulas, polvos y formulaciones de liberación sostenida, tal como,
pero no se limita a, implantes y sistemas de suministro
microencapsulados, y polímeros biodegradables, biocompatibles,
tales como colágeno, vinil acetato de etileno, polianhídridos,
ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico y otros. Los
métodos para la preparación de estas composiciones se conocen por
aquellos expertos en la técnica. Las composiciones contempladas
pueden contener 0.001%-100% de ingrediente activo, en una
realización 0.1-85%, en otra realización
75-95%.
Los compuestos se pueden administrar en una
forma adecuada para liberación inmediata o liberación extendida. La
liberación inmediata o liberación extendida se puede alcanzar con
composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso
de liberación extendida, con dispositivos tales como subcutánea
implantes o bombas osmóticas. Composiciones de ejemplo para la
administración tópica incluyen un portador tópico tal como
PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).
Las composiciones pueden incluir otros
compuestos activos para obtener las combinaciones de propiedades
deseadas. Los compuestos proporcionados aquí, o derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describe aquí,
se pueden administrar ventajosamente paras propósitos terapéuticos o
profilácticos junto con otro agente farmacológico en la técnica
general por ser de valor en el tratamiento de una o más de las
enfermedades o afecciones médicas referidas aquí anteriormente, tal
como enfermedades o trastornos asociados con actividad de receptor
nuclear o en la que está implicada la actividad del receptor
nuclear. Se entiende que tal terapia de combinación constituye un
aspecto adicional de las composiciones y métodos de tratamiento
proporcionados aquí.
Las formas de dosificación farmacéutica con
sólidos, geles o líquidos. Las formas de dosificación sólida son
comprimidos, cápsulas, gránulos, y polvos activos. Tipos de
comprimidos orales incluyen comprimidos, pastillas masticables, y
comprimidos que pueden ser de recubrimiento entérico, recubrimiento
de azúcar o recubrimiento con película. Las cápsulas pueden ser
duras o blandas, aunque se pueden proporcionar los gránulos y polvos
en forma no efervescente o efervescente con la combinación de otros
ingredientes conocidos por aquellos expertos en la técnica.
En ciertas realizaciones, las formulaciones son
formas de dosificación sólida, preferiblemente cápsulas o
comprimidos. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trocizcos y
similares pueden contener cualquiera de los siguientes
ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un
aglutinante; un diluyente; un agente de desintegracioón; un
lubricante; un deslizante; un agente endulzante; y un agente
saborizante.
Ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa
microcristalina, goma tragacanto, solución de glucosa, mucílago de
acacia, solución de gelatina, sacarosa y pasta de almidón. Los
lubricantes incluyen talco, almidón, magnesio o estearato de
calcio, licopodio y ácido esteárico. Los diluyentes incluyen, por
ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, caolín, sal, manitol y fosfato
de dicalcio. Los deslizantes incluyen, pero no se limitan a, dióxido
de silicio coloidal. Los agentes de desintegración incluyen
croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sodio, ácido algínico,
alginato de sodio, almidón de maíz, almidón de papa, bentonita,
metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa. Los agentes colorantes
incluyen, por ejemplo, cualquiera de los tintes FD y C solubles en
agua certificados aprobados suspendidos en hidrato de alúmina. Los
agentes endulzantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol y agentes
endulzantes artificiales tales como sacarina, y cualquier número de
saborizantes secos de rociado. Los agentes saborizantes incluyen
saborizantes naturales extraídos de plantas tales como frutas y
mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación
placentera, tal como, pero no se limitan a menta y salicilato de
metilo. Los agentes humectantes incluyen monostearato de
propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de
dietilenglicol y polioxietileno lauril éter. Los recubrimientos
eméticos incluyen ácidos grasos, grasas, ceras, shellac, shellac
amoniatado y ftalatos de acetato de celulosa. Los recubrimientos de
película incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de
sodio, polietilenglicol 4000 y ftalato acetato de celulosa.
Si se desea la administración oral, el compuesto
se puede proporcionar en una composición que lo protege del
ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, se puede formular la
composición en un recubrimiento entérico que mantiene su integridad
en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. También
se puede formular la composición en combinación con un antiácido u
otro tal ingrediente.
Cuando la forma unitaria de dosificación es una
cápsula, esta puede contener, adicionalmente al material del tipo
anterior, un portador líquido tal como un aceite graso.
Adicionalmente, las formas unitarias de dosificación pueden
contener varios otros materiales que modifican la forma física de la
unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar y
otros agentes entéricos. También se pueden administrar los
compuestos como un componente de un elixir, suspensión, jarabe,
wafer, rociado, goma de mascar o similares. Un jarabe puede
contener, adicionalmente a los compuestos activos, sacarosa como un
agente endulzante y ciertos conservantes, tintes, colorantes y
saborizantes.
También se pueden mezclar los materiales activos
con otros materiales activos que no dañan la acción deseada, o con
materiales que complementan la acción deseada, tal como antiácidos,
bloqueadores H2, y diuréticos. El ingrediente activo es un
compuesto o derivado farmacéuticamente del mismo como se describe
aquí. Se pueden incluir concentraciones más altas, hasta
aproximadamente 98% en peso del ingrediente activo.
Los portadores farmacéuticamente aceptables
incluidos en los comprimidos son aglutinantes, lubricantes,
diluyentes, agentes de desintegración, agentes colorantes, agentes
saborizantes, y agentes de humectación. Los comprimidos con
recubrimiento entérico, debido al recubrimiento entérico, resisten
la acción ácida del estómago y se disuelven o desintegran en los
intestinos neutros o alcalinos. Los comprimidos recubiertos con
azúcar son tabletas comprimidas a las que se aplican diferentes
capas de sustancias farmacéuticamente aceptables. Los comprimidos
recubiertos con película son tabletas comprimidas que se han
recubierto por un polímero u otro recubrimiento adecuado. Las
tabletas comprimidas múltiples son tabletas comprimidas hechas por
más de un ciclo de compresión utilizando las sustancias
farmacéuticamente aceptables previamente mencionadas. También se
pueden utilizar agentes colorantes en las formas de dosificación
anteriores. Los agentes saborizantes y endulzantes se utilizan en
las tabletas comprimidas, recubrimientos de azúcar, comprimidos
múltiples y comprimidos masticables. Los agentes saborizantes y
endulzantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos
masticables y pastillas.
Las formas de dosificación oral líquida incluyen
soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o
suspensiones reconstituidas de gránulos no efervescentes y
preparaciones efervescentes reconstituidas de gránulos
efervescentes. Las soluciones acuosas incluyen, por ejemplo,
elíxires y jarabes. Las emulsiones son aceite en agua o agua en
aceite.
Los elíxires son preparaciones claras, dulces
hidroalcohólicas. Los portadores farmacéuticamente aceptables
utilizados en los elíxires incluyen disolventes. Los jarabes son
soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo,
sacarosa, y pueden contener un conservante. Una emulsión es un
sistema de dos fases en la que un líquido se dispersa en la forma
de glóbulos pequeños a otro líquido. Los portadores
farmacéuticamente aceptables utilizados en las emulsiones son
líquidos no acuosos, agentes de emulsificación, y conservantes. Las
suspensiones utilizan agentes de suspensión farmacéuticamente
aceptables y conservantes. Las sustancias farmacéuticamente
aceptables en gránulos no efervescentes a ser reconstituidas en una
forma de dosificación oral líquida, incluyen diluyentes,
endulzantes y agentes de humectación. Las sustancias
farmacéuticamente aceptables en los gránulos efervescentes, a ser
reconstituidas en una forma de dosificación oral líquida, incluyen
ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Se utilizan
los agentes colorantes y saborizantes en todas las anteriores
formas de dosificación.
Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol,
alcohol etílico y jarabe. Ejemplos de conservantes incluyen
glicerina, metilo y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de
sodio y alcohol. Ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en las
emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón.
Ejemplos de agentes de emulsificación incluyen gelatina, acacia,
tragacanto, bentonita, y tensoactivos tales como monooleato de
polioxietileno sorbitán. Los agentes de suspensión incluyen
carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, acacia y
Veegum. Los diluyentes incluyen lactosa y sacarosa. Los agente
endulzantes incluyen sacarosa, jarabes, glicerina y agente
endulzantes artificiales tales como sacarina. Los agentes de
humectación incluyen monostearato de propilenglicol, monooleato de
sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y polioxietileno lauril
éter. Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y tartárico. Las
fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y
carbonato de sodio. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de
los tintes FD y C solubles en agua certificados aprobados, y
mezclas de los mismos. Los agentes saborizantes incluyen sabores
naturales de plantas tales como frutas y mezclas sintéticas de
compuestos que producen una sensación placentera al gusto.
Para una forma de dosificación sólida, la
solución o suspensión, en por ejemplo carbonato de propileno,
aceites vegetales, o triglicéridos, se encapsula preferiblemente en
una cápsula de gelatina. Tales soluciones, y la preparación y
encapsulación de las mismas, se describen en las Patentes U.S. Nos
4,328,245; 4,409,239; y 4,410,545. Para una forma de dosificación
líquida, la solución, por ejemplo, en un polietilenglicol, se puede
diluir con una cantidad suficiente de portador líquido
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, para ser fácilmente
medido para la administración.
Alternativamente, las formulaciones orales
líquidas o semisólidas se pueden preparar al disolver o dispersar
el compuesto activo o sal en aceites vegetales, glicoles,
triglicéridos, ésteres de propilenglicol (por ejemplo, carbonato de
propileno) y otros tales portadores, y al encapsular estas
soluciones o suspensiones cubiertas de cápsula de gelatina blanda o
dura. Otras formulaciones adecuadas incluyen aquellas establecidas
en las Patentes U.S. Nos. Re 28,819 y 4,358,603. En resumen, tales
formulaciones incluyen, pero no se limitan a, aquellas que
contienen un compuesto proporcionado aquí, un mono- o
poli-alquilenglicol dialquilatado, que incluye,
pero no se limita a, 1,2-dimetoximatano, diglima,
triglima, tetraglima,
polietilenglicol-350-dimetil éter,
polietilenglicol-550-dimetil éter,
polietilenglicol-750-dimetil éter en
donde 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio
aproximado del polietilenglicol, y uno o más antioxidantes, tales
como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA),
galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicoumarinas,
etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico,
sorbitol, ácido fosfóric, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y
ditiocarbamatos.
Otras formulaciones incluyen, pero no se limitan
a, soluciones alcohólicas acuosas que incluyen un acetal
farmacéuticamente aceptable. Los alcoholes utilizados en estas
formulaciones son cualesquier disolventes miscibles en agua
farmacéuticamente aceptables que tienen uno o más grupos hidroxilo,
que incluyen, pero no se limitan a, propilenglicol y etanol. Los
acetales incluyen, pero no se limitan a, di(alquilo inferior)
acetales de alquilo inferior aldehídos tales como acetaldehído
dietil acetal.
En todas las realizaciones, las formulaciones de
comprimidos y cápsulas se pueden recubrir como se conoce por
aquellos expertos en la técnica con el fin de modificar una
disolución sostenida del ingrediente activo. Así, por ejemplo,
ellas se pueden recubrir con recubrimientos digeribles entéricamente
convencionales, tal como fenilsalicilato, ceras y ftalato de
acetato celulosa.
Las composiciones de ejemplo pueden incluir
diluyentes de rápida disolución tales como manitol, lactosa,
sacarosa, y/o ciclodextrinas. También incluidos en tales
formulaciones pueden estar excipientes de alto peso molecular tales
como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente
paras ayudar a la adhesión de mucosa tal como hidroxipropilcelulosa
(HPC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de
sodio (SCMC), y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo,
GANTREZ®); y agentes para controlar la liberación tal como
copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL934®). También se
pueden agregar lubricantes, deslizantes, sabores, agentes
colorantes y estabilizadores para facilidad de fabricación y
uso.
También se contempla aquí la administración
parenteral, generalmente caracterizada por inyección,
subcutáneamente, intramuscularmente o intravenosamente. Se pueden
preparar inyectables en formas convencionales como soluciones o
suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o
suspensión en líquido antes de inyección, o como emulsiones. Los
excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina,
dextrosa, glicerol, manitol, 1,3-butanediol,
solución de Ringer, una solución de cloruro de sodio isotónica o
etanol. Adicionalmente, si se desea, las composiciones
farmacéuticas para ser administradas también pueden contener
cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como
agentes de humectación y emulsificación, agentes de amortiguación
de pH, estabilizadores, mejoradores de solubilidad, y otros tales
agentes, tales como por ejemplo, mono- o diglicéridos, ácidos
grasos, tales como ácido oleico, acetato de sodio, monolaurato de
sorbitán, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas. También se
contempla aquí la implantación de un sistema de liberación lenta o
liberación sostenida, tal que se mantiene un nivel constante de
dosificación (ver, por ejemplo, Patente U.S. No. 3,710,795). En
resumen, un compuesto proporcionado aquí se dispersa en una matriz
interna sólida, por ejemplo, polimetilmetacrilato,
polibutilmetacrilato, polivinilcloruro plastificado o no
plastificado, nylon plastificado, polietilenotereftalato
plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno,
polibutadieno, polietileno, copolímeros de etilenovinilacetato,
cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato
de silicona, polímeros hidrófilos tales como hidrogeles de ésteres
de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, polivinilalcohol
reticulado y polivinil acetato hidrolizado parcialmente reticulado,
que se hace circular por una membrana polimérica exterior, por
ejemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de
etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo,
copolímeros de etileno/vinilacetato, cauchos de silicona,
polidimetil siloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorinado,
polivinilcloruro, copolímeros de vinilcloruro con acetato de
vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero de
polietileno tereftalato, caucho de butilo, cauchos de
epiclorohidrin, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero
de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, y copolímero de
etileno/viniloxietanol, que es insoluble en los fluidos corporales.
El compuesto se difunde a través de la membrana polimérica exterior
en una etapa que controla la velocidad de liberación. El porcentaje
del compuesto activo contenido en tales composiciones parenterales
es altamente dependiente de la naturaleza específica del mismo, así
como también la actividad del compuesto y las necesidades del
sujeto.
La administración parenteral de las
composiciones incluye administraciones intravenosas, subcutáneas e
intramusculares. Las preparaciones para administración parenteral
incluyen soluciones estériles listas para inyección, productos
solubles secos estériles, tales como polvos liofilizados, listos
para ser combinados con un disolvente justo antes de uso, que
incluyen comprimidos hipodérmicos, suspensiones estériles listas
para inyección, productos secos insolubles estériles listos para
ser combinados con un vehículo justo antes de uso y emulsiones
estériles. Las soluciones pueden ser acuosas o no acuosas.
Si se administra intravenosamente, los
portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica o salina
amortiguada con fosfato (PBS), y soluciones que contienen agentes
espesantes y agentes de solubilización, tales como glucosa,
polietilenglicol, y polipropilenglicol y mezclas de los mismos.
Los portadores farmacéuticamente aceptables
utilizados en las preparaciones parenterales incluyen vehículos
acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes
isotónicos, amortiguadores, antioxidantes, anestésicos locales,
agentes de suspensión y de dispersión, agentes emulsificantes,
secuestrantes o agentes de quelación y otras sustancias
farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de vehículos acuosos incluyen Inyección
de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa
Isotónica, Inyección de Agua Estéril, Dextrosa e Inyección de Ringer
Lactada. Los vehículos parenterales no acuosos incluyen aceites
fijos de origen vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite de
maíz, aceite de sésamo, y aceite de maní. Los agentes
antimicrobianos en concentraciones bacterioestáticas o
fungiestáticas se deben agregar a las preparaciones parenterales
empacadas en contenedores de dosis múltiples que incluyen fenoles o
cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, metilo y
ésteres de ácido propil p-hidroxibenzoico,
timerosal, cloruro de benzalconio y cloruro de benzetonio. Los
agentes isotónicos incluyen cloruro de sodio y dextrosa. Los
amortiguadores incluyen fosfato y citrato. Los antioxidantes
incluyen bisulfato de sodio. Los anestésicos locales incluyen
clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y de dispersión
incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa
y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsificantes incluyen
Polisorbato 80 (TWEEN® 80). Un secuestrante o agente de quelación de
iones de metal incluyen EDTA. Los portadores farmacéuticos también
incluyen alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol para
vehículos miscibles en agua e hidróxido de sodio, ácido
clorhídrico, ácido cítrico o ácido láctico para ajuste de pH.
La concentración del compuesto farmacéuticamente
activo se ajusta de tal manera que una inyección proporciona una
cantidad efectiva para producir el efecto farmacológico deseado. La
dosis exacta depende de la edad, peso y condición del paciente o
animal como se conoce en la técnica.
Las preparaciones parenterales de dosis unitaria
se empacan en una ampolla, un frasco o una jeringa con una aguja.
Todas las preparaciones para administración parenteral deben ser
estériles, como se conoce y se practica en la técnica.
De forma ilustrativa, la infusión intravenosa o
intraarterial de una solución acuosa estéril que contiene un
compuesto activo es un modo efectivo de administración. Otra
realización es una solución o suspensión acuosa estéril o aceitosa
que contiene un material activo inyectado según sea necesario para
producir el efecto farmacológico deseado.
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Se diseñan inyectables para administración local
y sistémica. Típicamente se formula una dosificación
terapéuticamente efectiva para contener una concentración de por lo
menos aproximadamente 0.1% p/p hasta aproximadamente 90% p/p o más,
preferiblemente más de 1% p/p del compuesto activo a los tejidos
tratados. El ingrediente activo se puede administrar de una vez, o
se puede dividir en un número de dosis más pequeñas para ser
administradas en intervalos de tiempo. Se entiende que la
dosificación precisa y duración de tratamiento es una función del
tejido que es tratado y se puede determinar empíricamente utilizando
protocolos de prueba conocidos o mediante extrapolación de datos de
prueba in vivo o in vitro. Cabe notar que los valores
de concentraciones y de dosificación pueden también variar con la
edad del individuo tratado. Se entiende adicionalmente que para
cualquier sujeto particular, se deben ajustar los regímenes de
dosificación específicos durante el tiempo de acuerdo con la
necesidad individual y el juicio profesional de la persona que
administra o supervisa la administración de la formulaciones, y que
los rangos de concentración que se establecen aquí son solo de
ejemplo y no están destinados a limitar el alcance o práctica de
las formulaciones reivindicadas.
Se puede suspender el compuesto en forma
micronizada u otra forma adecuada o se puede derivar para producir
un producto activo más soluble o para producir un profármaco. La
forma de la mezcla resultante depende de un número de factores, que
incluyen el modo destinado de administración y la solubilidad del
compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración
efectiva es suficiente para aliviar los síntomas de la afección y
se puede determinar empíricamente.
También son de interés aquí los polvos
liofilizados, que se pueden reconstituir para administración como
soluciones, emulsiones y otras mezclas. Ellos también se pueden
reconstituir y formular como sólidos o geles.
El polvo liofilizado, estéril se prepara al
disolver un compuesto proporcionado aquí, o un derivado
farmacéuticamente del mismo, en un disolvente adecuado. El
disolvente puede contener un excipiente que mejora la estabilidad u
otro componente farmacológico de la solución en polvo o
reconstituida, preparada del polvo. Los excipientes que se pueden
utilizar incluyen, pero no se limitan a, dextrosa, sorbital,
fructosa, jarabe de maíz, xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa u
otro agente adecuado. El disolvente puede contener un amortiguador,
tal como citrato, fosfato de sodio o potasio u otro tal
amortiguador conocido por aquellos expertos en la técnica en,
típicamente, aproximadamente pH neutro. La filtración estéril
posterior de la solución seguida por la liofilización bajo
condiciones estándar conocidas aquellos expertos en la técnica
proporciona la formulación deseada. Generalmente, la solución
resultante se repartirá en porciones en frascos para liofilización.
Cada frasco contendrá una dosificación única de
10-1000 mg, en una realización,
100-500 mg o dosificaciones múltiples del compuesto.
Se puede almacenar el polvo liofilizado bajo condiciones
apropiadas, tales como a aproximadamente 4ºC a temperatura
ambiente.
La reconstitución de este polvo liofilizado con
agua para inyección proporciona una formulación para uso en
administración parenteral. Para la reconstitución, aproximadamente
1-50 mg, preferiblemente 5-35 mg,
más preferiblemente aproximadamente 9-30 mg de
polvo liofilizado, se agrega por mL de agua estéril u otro portador
adecuado. La cantidad precisa depende del compuesto seleccionado.
Se puede determinar empíricamente tal cantidad.
Se preparan mezclas tópicas como se describe
para la administración local y sistémica. La mezcla resultante
puede ser una solución, suspensión, emulsiones o similares y se
formulan como cremas, geles, ungüentos, emulsiones, soluciones,
elíxires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas,
aerosoles, irrigaciones, rociados, supositorios, vendajes, parches
dérmicos o cualesquier otras formulaciones adecuadas para la
administración tópica.
Los compuestos o derivados farmacéuticamente
aceptables de los mismos se pueden formular como aerosoles para
aplicación tópica, tal como por inhalación (ver, por ejemplo, las
Patentes U.S. Nos. 4,044,126, 4,414,209, y 4,364,923, que describen
aerosoles para suministro de un esteroide útil para tratamiento de
enfermedades inflamatorias, particularmente asma). Estas
formulaciones para administración al tubo respiratorio pueden estar
en la forma de un aerosol o solución para un nebulizador, o como un
polvo microfino para insuflación, solo o en combinación con un
portador inerte tal como lactosa. En tal un caso, las partículas de
la formulación tendrán típicamente diámetros de menos de 50 micras,
preferiblemente menos de 10 micras.
Las composiciones de ejemplo para administración
nasal por aerosol o inhalación incluyen soluciones que pueden
contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes
adecuados, los promotores de absorción para mejorar la absorción
y/o biodisponibilidad, y/u otros agentes solubilizantes o
dispersantes tales como aquellos conocidos en la técnica.
Se pueden formular los compuestos para
aplicación local o tópica, tal como para aplicación tópica a la piel
y membranas mucosas, tales como en el ojo, en la forma de geles,
cremas, y lociones y para aplicación al ojo o para aplicación
intracistémica o intraespinal. Se contempla la administración tópica
para suministro transdérmico y también para administración a los
ojos o mucosa, o para terapias de inhalación. También se puede
administrar las soluciones nasales del compuesto activo solas o en
combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables.
Estas soluciones, particularmente aquellas
destinadas para uso oftálmico, se pueden formular como 0.01%-10% de
soluciones isotónicas, pH de aproximadamente 5-7,
con sales apropiadas.
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También se contemplan aquí otras rutas de
administración, tal como aplicación tópica, parches transdérmicos,
y administración rectal.
Por ejemplo, las formas de dosificación
farmacéutica para la administración rectal con supositorios
rectales, cápsulas y comprimidos para efecto sistémico. Los
supositorios rectales que se utilizan aquí significan cuerpos
sólidos para inserción en el recto que se funde a la temperatura
corporal liberando uno o más ingredientes farmacológica o
terapéuticamente activos. Las sustancias farmacéuticamente
aceptables utilizadas en los supositorios rectales son bases o
vehículos y agentes para elevar el punto de fusión. Ejemplos de
bases incluyen manteca de cacao (aceite de teobroma),
glicerina-gelatina, carbowax (polioxietilenglicol) y
mezclas apropiadas de mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos.
Se pueden utilizar combinaciones de las varias bases. Los agentes
para elevar el punto de fusión de los supositorios incluyen esperma
de ballena y cera. Se pueden preparar los supositorios rectales
mediante método de compresión o por moldeo. El peso típico de un
supositorio rectal es aproximadamente 2 a 3 gm.
Se fabrican los comprimidos y cápsulas para
administración rectal utilizando la misma sustancia
farmacéuticamente aceptable y mediante los mismos métodos como para
las formulaciones para administración oral.
Los compuestos o derivados farmacéuticamente
aceptables se pueden empacar como artículos de fabricación que
contienen material de empaque, un compuesto o derivado
farmacéuticamente del mismo proporcionado aquí, que es efectivo
para modular la actividad de citoquinas, en una realización, la
actividad de quinasas p38, o para tratamiento, prevención o alivio
de uno o más síntomas de citoquina, en una realización, quinasa p38,
enfermedades o trastornos mediados, o enfermedades o trastornos en
los que está implicada la actividad de citoquina, en una
realización, la actividad de quinasa p38, dentro del material de
empaque, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición,
o derivado farmacéuticamente de los mismos, se utiliza para modular
la actividad de citoquinas, en una realización, quinasas p38, o
para tratamiento, prevención o alivio de uno o más síntomas de
citoquina, en una realización, quinasa p38, enfermedades o
trastornos mediados, o enfermedades o trastornos en los que está
implicada la actividad de citoquina, en una realización, la
actividad de quinasa p38.
Los artículos de fabricación proporcionados aquí
contienen materiales de empaque. Los materiales de empaque para uso
en productos farmacéuticos empacados son bien conocidos por aquellos
expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, las Patentes U.S. Nos.
5,323,907, 5,052,558 y 5,033,252. Ejemplos de materiales de empaque
farmacéuticos incluyen, pero no se limitan a, paquetes blister,
botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, frascos, contenedores,
jeringas, botellas, y cualquier material de empaque adecuado para
una formulación seleccionada y modo destinado de administración y
tratamiento. Una amplia disposición de formulaciones de los
compuestos y composiciones proporcionadas aquí se contempla como
una variedad de tratamientos para cualquier enfermedad o trastorno
en la que actividad de citoquina, en una realización, está
implicada la actividad de quinasa p38 como un mediador o
contribuyente para los síntomas o causas.
Los procedimientos fisiológicos, farmacológicos
y bioquímicos están disponibles para probar los compuestos para
identificar aquellos que poseen actividades biológicas que modulan
la actividad de citoquinas, que incluyen la actividad de quinasa
p38.
Se mide la actividad inhibidora en un ensayo de
enzima radioactiva. La composición de amortiguador se adopta de
Lisnock et al (Biochemistry, 1998, vol. 37, pp
16573-16581). Se seleccionan los sustratos de
péptido de Chen et al (Biochemistry, 2000, vol. 39,
2079-2087). Las concentraciones de p38\alpha,
[\gamma-^{33}P-ATP] y péptido
son igual a 1 nM, 85 uM y 250 uM, respectivamente. La incorporación
de ^{33}P en el péptido se mide utilizando absorción en
filtermats con posterior lavado con 100 mM de ácido fosfórico
seguido por etanol.
Otras condiciones para el ensayo enzimático
p38\alpha también se describen en la bibliografía. Difieren del
ensayo descrito en la composición de amortiguador (Biochemistry,
2000, vol. 39, 2079-2087)), o sustrato
(Biochemistry, 1998, vol. 37, pp 16573-16581), o
ambos (Protein Sci., 1998, vol. 7, pp.
2249-2255).
En ciertas realizaciones, los compuestos
proporcionan aquí inhibidores selectivos de actividad de quinasa
p38, y en una realización, los compuestos son inhibidores de
isoformas de la quinasa p38, que incluye, pero no se limitan a
quinasas p38\alpha p38\beta. De acuerdo con lo anterior, los
compuestos de fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de
afecciones asociadas con actividad de quinasa p38. Tales afecciones
incluyen enfermedades en las que se modulan los niveles de
citoquina como una consecuencia de señalización intracelular por
vía de p38, y en particular, enfermedades que se asocian con una
sobreproducción de citoquinas IL-1,
IL-4, IL-8, y
TNF-\alpha.
En vista de su actividad como inhibidores de
quinasa p38\alpha/\beta, los compuestos de fórmula (I) son
útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con p38 que
incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias,
enfermedades autoinmunes, trastornos óseos destructivos, trastornos
proliferativos, trastornos angiogénicos, enfermedades infecciosas,
enfermedades neurodegenerativas, y enfermedades víricas.
Las enfermedades inflamatorias relacionadas con
afección asociada a p38 incluyen, pero no se limitan a pancreatitis
aguda, pancreatitis crónica, asma, alergias, y síndrome de
dificultad respiratoria aguda.
Las enfermedades autoinmunes relacionadas con
afección asociada a p38 incluyen, pero no se limitan a,
glomeralonefritis, artritis reumatoide, lupus eritemátoso
sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves,
gastritis autoinmune, diabetes mellitus dependiente de insulina
(Tipo I), anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune,
trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica,
miastenia gravis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del
intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, soriasis, o
enfermedad de injerto versus anfitrión.
Los trastornos óseos destructivos relacionados
con afección asociada a p38 incluyen, pero no se limitan a,
osteoporosis, osteoartritis y mieloma múltiple relacionado con
trastorno óseo.
Las enfermedades proliferativas que se
relacionan con afección asociada a p38 incluyen, pero no se limitan
a, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma
metastásico, sarcoma de Kaposi, y mieloma múltiple.
Las enfermedades infecciosas relacionadas con
afección asociada a p38 incluyen, pero no se limitan a, sepsis,
choque séptico, y Shigellosis.
Enfermedades víricas relacionadas con afección
asociada a p38 incluyen, pero no se limitan a, infección de
hepatitis aguda (que incluye hepatitis A, hepatitis B y hepatitis
C), infección por VIH y retinitis CMV.
Enfermedades degenerativas relacionadas con
afección asociada a p38 incluyen, pero no se limitan a, enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, y otras
enfermedades neurodegenerativas.
Las "afecciones asociadas con p38" también
incluyen isquemia/reperfusión en apoplejía, ataques cardiacos,
isquemia del miocardio, hipoxia de órgano, hiperplasia vascular,
hipertrofía cardiaca, y agregación de plaqueta inducida por
trombina.
Adicionalmente, los inhibidores p38
proporcionados aquí son también capaces de inhibir la expresión de
proteínas proinflamatorias inducibles tales como sintasa de
endoperóxido de prostaglandin-2
(PGHS-2), también denominada como as
ciclooxigenasa-2 (COX-2). Por lo
tanto, otras "afecciones mediadas por p38" con edema,
analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, jaqueca,
dolor por cáncer, dolor dental y dolor por artritis.
Las enfermedades que se pueden tratar o prevenir
por los inhibidores p38 proporcionados aquí, también se pueden
agrupar de forma conveniente por la citoquina (IL-1,
TNF, IL-6, IL-8) que se considera es
la responsable de la enfermedad.
Así, una enfermedad o afección mediada por
IL-1 incluye artritis reumatoide, osteoartritis,
apoplejía, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, reacción
inflamatoria inducida por endotoxina, enfermedad inflamatoria del
intestino, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular,
caquexia, artritis soriática, síndrome de Reiter, gota, artritis
traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, diabetes,
enfermedad celular beta pancreática y enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad o afección mediada por TNF
incluye, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide,
osteoartritis, artritis por gota y otras afecciones artríticas,
sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa,
síndrome de choque tóxico, síndrome de dificultad respiratoria
aguda, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica,
silicosis, sarcoidiosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea,
lesión por reperfusión, reacción de injerto versus huésped,
rechazos de injerto, fiebre y mialgias debido a infección, caquexia
secundaria a infección, SIDA, ARC o cáncer, formación queloide,
formación de tejido de cicatriz, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerativa o piresis. Las enfermedades mediadas por TNF también
incluyen infecciones víricas, tales como VIH, CMV, influenza y
herpes; y infecciones víricas veterinarias, tales como infecciones
por lentivirus, que incluyen, pero no se limitan a virus de anemia
infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus visna o virus
maedi; o infecciones retrovíricas, que incluyen virus de
inmunodeficiencia felina, virus de inmunodeficiencia bovina, o
virus de inmunodeficiencia canina.
La enfermedad o afección mediada por
IL-8 incluye enfermedades caracterizadas por
infiltración neutrófila masiva, tal como soriasis, enfermedad
inflamatoria del intestino, asma, lesión cardiaca y renal por
reperfusión, síndrome de dificultad respiratoria aguda, trombosis y
glomerulonefritis.
Adicionalmente, los compuestos proporcionados
aquí se pueden utilizar tópicamente para tratar o prevenir
afecciones causadas o exacerbadas por IL-1 o TNF.
Tales afecciones incluyen articulaciones inflamadas, eczema,
soriasis, afecciones de piel inflamatorias tales como quemaduras
solares, afecciones inflamatorias del ojo tales como conjuntivitis,
piresis, dolor y otras afecciones asociadas con inflamación.
En una realización, las afecciones o
enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos
proporcionados aquí incluyen, pero no se limitan a, pancreatitis
(aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad
respiratoria aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso
sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave,
gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune,
neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica,
hepatitis activa crónica, miastenia gravis, esclerosis múltiple,
enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa,
enfermedad de Crohn, soriasis, enfermedad de injerto versus
anfitrión, reacción inflamatoria inducida por endotoxina,
tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia,
artritis soriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática,
artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad celular \beta
pancreática; enfermedades caracterizadas por infiltración
neutrófilña masiva; espondilitis reumatoide, artritis y otras
afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria
pulmonar crónica, silicosis, sarcoidiosis pulmonar, enfermedad de
resorción ósea, rechazos de injerto, fiebre y mialgias debido a
infección, caquexia secundaria a infección, formación meloide,
formación de tejido scar, colitis ulcerativa, piresis, influenza,
osteoporosis, osteoartritis y trastorno óseo relacionado con mieloma
múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica,
melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis,
choque séptico, y Shigellosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa
originada por lesión traumática; trastornos angiogénicos que
incluye tumores sólidos, neovascularización ocular, y hemangiomas
infantiles; enfermedades víricas que incluye infección de hepatitis
aguda (que incluye hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C),
infección por VIH y retinitis CMV, SIDA, SARS, ARC o malignidad, y
herpes; apoplejía, isquemia del miocardio, isquemia en apoplejía,
ataques cardiacos, hiposia de órgano, hiperplasia vascular, lesión
cardiaca y renal por reperfusión, trombosis, hipertrofía cardiaca,
agregación de plaquetas inducidas por trombina, endotoxemia y/o
síndrome de choque tóxico, y afecciones asociadas con sintasa
endoperoxidasa prostaglandin-2.
Adicionalmente, los inhibidores p38
proporcionados aquí inhiben la expresión de proteínas
proinflamatorias inducibles tales como sintasa de endoperóxido de
prostaglandin-2 (PGHS-2), también
ciclooxigenasa-2 (COX-2). De
acuerdo con lo anterior, las afecciones asociadas a p38 adicionales
incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor
neuromuscular, jaqueca, dolor causado por cáncer, dolor dental y
dolor por artritis. Los compuestos proporcionados aquí también se
pueden utilizar para tratar infecciones víricas veterinarias, tales
como infecciones por lentivirus, que incluyen, pero no se limitan a
virus de anemia infecciosa equina; o infecciones retrovíricas, que
incluyen virus de inmunodeficiencia felina, virus de
inmunodeficiencia bovina, o virus de inmunodeficiencia canina.
También se proporcionan aquí métodos para tratar
afecciones asociadas con quinasa p38 al administrar a un sujeto en
necesidad del mismo una cantidad efectiva de compuestos de fórmula
(I) sola o en combinación con otros y/u otros agentes terapéuticos
adecuados útiles en el tratamiento de tales afecciones. Ejemplos de
tales otros agentes terapéuticos agentes incluyen corticosteroidrs,
rolipram, calfostin, CSSIDA, 4- imidazo
(1,2-A)quinoxalinas sustituidas como se
describe en la Patente US No. 4,200,750 y en S. Ceccarelli et
al, "Imidazo(1,
2-A)quinoxalin-4-amines:
A Novel Class ofNonxanthine AI Adenosine Receptor Antagonists",
European Journal of Medicinal Chemistry Vol. 33, (1998), a pp.
943-955; la interleuquina-10,
glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, y otros
inmunosupresores; inhibidores de translocación nuclear, tales como
deoxispergualin (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroides
(NSSIDA) tal como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides
tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos tales
como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato,
leflunomida, FK506 (tacrolimus, Prograf); fármacos citotóxicos
tales como azatioprina y ciclofosfamida; inhibidores de
TNF-\alpha tales como tenidap, anticuerpos
anti-TNF o receptor TNF soluble, y rapamicina
(sirolimus o Rapamune) o derivados de los mismos.
Los anteriores agentes terapéuticos, cuando se
emplean en combinación con los compuestos proporcionados aquí, se
pueden utilizar, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en el
Physicians' Desk Reference (PDR) o cunado se determinan de otra
forma por una persona medianamente versada en la técnica. En los
métodos proporcionados aquí, tales otros agentes terapéuticos) se
pueden administrar antes de, simultáneamente con, o luego de la
administración de los compuestos proporcionados aquí.
Los siguientes ejemplos ilustran las
realizaciones de ejemplo, y no están destinados a limitar el alcance
de las reivindicaciones. Las abreviaturas empleadas en los Ejemplos
se definen aquí. Se identifican los compuestos de los Ejemplos
mediante el ejemplo y la etapa en la ellos se preparan (por ejemplo,
"1A" denota el título del compuesto de la etapa A del Ejemplo
1), o mediante solo el ejemplo en donde el compuesto es el título
del compuesto del ejemplo (por ejemplo, "2" denota el título
del compuesto del Ejemplo 2).
Métodos Generales. Se obtienen los datos de
espectro de masa en un espectrómetro de masa Thermo Finnigan LCQ
Duo Ion Trap. Se obtienen los datos de HPLC en una columna C18
Betasol (2.1 x 50 mm) utilizando gradiente de elución 10 - 90%
(disolvente A, acetonitrilo + 0.025%v TFA; disolvente B, agua +
0.025%v TFA) durante 6 minutos (velocidad de flujo 0.40 mL/min) o
guante 4 minutos (velocidad de flujo 0.50 mL/min). La purificación
por HPLC preparatorio en una columna Thermo
Hypersi-Keystone Betasil C18 de 250 x 21.2 mm,
tamaño de partícula 5 mm, fase móvil: A, agua + 0.025% de TFA; B,
acetonitrilo + 0.025% de TFA; gradiente de 40 a 70%B; velocidad de
flujo 15 mL/min.
A una suspensión agitada de
3-amino-N-metoxi-4-metil-benzamida
(420 mg, 1.94 mmol, preparación: BMS WO 02/40486 A2, P66) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agrega Isotiocianato benzoilo (332 mg,
2.03 mmol), seguido por la adición de
N,N-diisopropiletilamina (372 ul, 2.14 mmol). La
mezcla de reacción se agita a TA durante una hora antes de que se
lave con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra para dar
un crudo. La mezcla luego se purifica por una cromatografía flash,
eluyendo con 1:2 EtOAc/hexanos para dar la benzamida 1A como un
sólido blancuzco (578 mg, 1.68 mmol, 87%). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d^{6}) \delta 2.31 (s, 3H), 3.71 (s, 3H),
7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.70 (m, 4H), 7.94
(s, 1H), 8.01 (d, J = 7.4 Hz, 2H); MS m/z 343.9
[M+H]^{+}.
A una mezcla de benzamida 1A en THF (2 ml) y
EtOH (1 ml) se agrega monohidrato de hidrazina. La mezcla luego se
pone en reflujo (tanda T = 77-80ºC) durante 1.5 hr.
Esta se enfría a temperatura ambiente y se purifica por HPLC
preparativo para dar el compuesto del título como un sólido blanco
(9.4 mg, 0.029 mmol, 9.0%). ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD
\delta 2.39 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46
(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51-7.53 (m, 3H),
7.94-7.97 (m, 2H), 8.08 (s, 1H); MS m/z 324.0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de
3-(3-Benzoil-tioureido)-N-metoxi-4-metil-benzamida
(101 mg, 0.29 mmol, ver preparación 1A) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml)
se agrega THF (1ml) para formar una solución homogénea. Se agrega
MeI (20 ul, 0.32 mmol) seguido por
N,N-diisopropiletilamina (56 ul, 0.32 mmol). La
mezcla de reacción se agita a TA durante 2 hr. Se agrega más de MeI
(40 ul, 0.64 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (112
ul, 0.64 mmol) y la reacción se deja agitando a TA durante la
noche. La mezcla luego se vierte en agua, se extrae dos veces con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentran y se secan en vacío para dar el
compuesto del título 2A como un sólido blanco (113 mg), que se
utiliza en la siguiente reacción sin purificación adicional. MS m/z
357.9 [M+H]^{+}.
Se agrega hidroxilamina (58 ul, 0.58 mmol) a una
suspensión del compuesto 2A (113 mg, crudo, -0.29 mmol) en EtOH (1
ml). La mezcla se calienta en reflujo durante 1.5 hr. Luego se
enfría a TA, y se purifica por HPLC preparatorio para dar el
compuesto del título como un sólido blanco (11.2 mg, 12% durante dos
etapas). ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD \delta 2.41 (s, 3H),
3.82 (s, 3H), 7.31-7.40 (m, 2H),
7.59-7.66 (m, 3H), 8.13-8.18 (m,
3H); MS m/z 324.9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de ácido
3-amino-4-metil-benzoico
(10.2 g, 67.5 mmol) y ciclopropilamina (9.33 mL, 135.0 mmol, 2 eq)
en DMF (150 mL) se agrega EDCI (15.5 g, 81 mmol, 1.2 eq) seguido por
DMAP (cat.) a TA. La reacción se agita durante la noche a TA, luego
se concentra. El residuo se redisuelve en agua y se extrae con
EtOAc. La capa acuosa se lava con solución de NaCl acuosa, se seca
sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentra. El producto crudo se
purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (elución de
gradiente: 1:1 EtOAc/hexanos luego 100% EtOAc) para proporcionar 3A
como un sólido (9.5 g, 72%).
A una solución de
1,1'-tiocarbonildi-2(1H)-piridona
(10.35 g, 44.6 mmol) en 20 mL de CH_{2}Cl_{2} se agrega 3-
amino-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
3A (8.5 g, 44.6 mmol, 1 eq). La mezcla se agita a TA durante 3 hrs.
El precipitado que se forma se filtra, se lava con CH_{2}Cl_{2},
y se reserva. El filtrado orgánico se lava con agua y se seca
(Na_{2}SO_{4}), se concentra y se combina con el sólido
previamente obtenido para proporcionar el tioisocianato 3B como un
sólido blanco (7.45 g) que se utiliza sin purificación
adicional.
Una suspensión de
N-ciclopropil-3-isotiocianato-4-metil-benzamida
3B (7.45 g) en una solución al 7N de amoniaco en metanol (40 mL) se
agita a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla se concentra,
luego se redisuelve en MeOH y se reconcentra para dar el producto
deseado como sólido blanco (6.1 g, 60% durante dos etapas).
A una solución agitada de
N-Ciclopropil-4-metil-3-tioureido-benzamida
3A (41 mg, 0.16 mmol) en 5 mL de etanol se agrega
2-bromoacetofenona (33 mg, 0.16 mmol) y la reacción
se calienta a 75ºC durante la noche. Después de 16 horas, la
reacción se enfría y se concentra y el producto crudo se purifica
por cromatografía flash sobre gel de sílice cargado con
CH_{2}Cl_{2} y se eluye con 2:1 hexanos/acetato de etilo seguido
por 1:2 hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del
título como un sólido (32 mg, 94%). HPLC, t_{R}, 3.54 min.(método
de 6 minutos); MS, m/z 350.0 [M+1]+.
Los siguientes análogos se preparan por el mismo
método, utilizando la bromoacetofenona apropiadamente sustituida en
la etapa D:
3D-2.
3-[4-(4-Ciano-fenil)-tiazol-2-ilamino]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida.
HPLC, t_{R}, 2.38 min.(método de 4 minutos);
MS, m/z 375.0 [M+1]+.
\vskip1.000000\baselineskip
3D-3.
N-Ciclopropil-3-[4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-benzamida.
HPLC, t_{R}, 2.38 min.(método de 4 minutos);
MS, m/z 368.0 [M+1]+.
\vskip1.000000\baselineskip
3D-4.
N-Ciclopropil-3-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-benzamida.
HPLC, t_{R}, 2.68 min.(método de 4 minutos);
MS, m/z 380.1 [M+1]+.
\vskip1.000000\baselineskip
3D-5.
N-Ciclopropil-3-R_{4}-(3-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-benzamida.
HPLC, t_{R}, 2.74 min.(método de 4 minutos);
MS, m/z 380.1 [M+1]+.
\vskip1.000000\baselineskip
3D-6.
N-Ciclopropil-3-[4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-benzamida.
HPLC, t_{R}, 2.50 min.(método de 4 minutos);
MS, m/z 380.1 [M+1]+.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente análogo se prepara por el mismo
método, utilizando 2-bromopropiofenona en la etapa
D:
3D-7.
N-Ciclopropil-4-metil-3-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-ilamino)-benzamida.
HPLC, t_{R}, 2.38 min.(método de 4 minutos);
MS, m/z 364.1 [M+1]+.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
N-Ciclopropil-4-metil-3-tioureido-benzamida
3A (100 mg, 0.48 mmol) en 10 mL de etanol se agrega bromopiruvato
de etilo (89 mg, 0.48 mmol) y la reacción se calienta a 75ºC durante
la noche. Después de 16 horas, la reacción se enfría y se concentra
y el producto crudo se purifica por cromatografía flash sobre gel
de sílice cargado con CH_{2}Cl_{2} y se eluye con 1:1
hexanos/acetato de etilo seguido por 1:2 hexanos/acetato de etilo
para proporcionar el compuesto del título como un sólido (75 mg,
45%). HPLC, t_{R}, 2.97 min.(método de 4 minutos); MS, m/z 346.0
[M+1]+.
A una solución agitada de éster 4A (60 mg, 0.17
mmol) en MeOH (5 mL) se agrega 10% NaOH (3 mL). La mezcla se agita
a temperatura ambiente durante 3 hrs, cuando la solución se
acidifica con HCl conc. a pH <3.0. La mezcla se extrae con
EtOAc, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para
dar un sólido blanco. El sólido se disuelve en 10 mL de DMF y la
solución se trata con EDCI (49 mg, 0.25 mmol), y HOBt (39 mg, 0.25
mmol). Después de agitación, durante 15 min a temperatura ambiente,
se agregan anilina (46 mL, 0.25 mmol) y DIPEA (0.18 mL, 1.03 mmol)
y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la
noche. La reacción se apaga con agua, se extrae con
CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se
concentra. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel
de sílice se eluye con 1:2 hexano/acetato de etilo para dar el
compuesto del título como un sólido blanco (42 mg, 62%). HPLC,
t_{R}, 2.26 min.(método de 4 minutos); MS, m/z 393.0
[M+1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1,1'-tiocarbonildi-2(1H)-piridona
(5.72 g, 34.6 mmol) en 20 mL de CH_{2}Cl_{2} se agrega
3-amino-4-metil-benzoato
de etilo (8.05 g, 34.6 mmol, 1 eq). La mezcla se agita a TA durante
3 hrs. El precipitado se filtra y se lava con CH_{2}Cl_{2}. El
filtrado orgánico se lava con agua y se seca (Na_{2}SO_{4}), se
concentra y el producto crudo se purifica por cromatografía flash
sobre gel de sílice cargado con CH_{2}Cl_{2} y se eluye con 9:1
hexanos/acetato de etilo para proporcionar 5A como un sólido blanco
(5.16 g, 72%).
A una solución agitada de tioisocianato 5A (5.16
g, 25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se agrega una solución al 7N de
amoniaco en metanol (10.6 mL, 75 mmol) se agita a temperatura
ambiente durante 1 hr cuando se agrega amoniaco adicional en
metanol. La mezcla se concentra, luego se redisuelve en MeOH y se
reconcentra para dar el producto deseado 5B como sólido blanco (5.5
g, 98%).
A una solución agitada de tiourea 5B (4.87 g,
21.7 mmol) en 5 mL de etanol se agrega
2-bromoacetofenona (4.33 g, 21.7 mmol) y la
reacción se calienta a 75ºC durante la noche. Después de 16 horas,
la reacción se enfría el precipitado se filtra y se reserva. El
filtrado se concentra y el producto crudo se purifica por
cromatografía flash sobre gel de sílice cargado con
CH_{2}Cl_{2}/metanol y se eluye con 10:1 hexanos/acetato de
etilo seguido por 6:1 hexanos/acetato de etilo. El material
purificado se combina con el precipitado obtenido previamente para
proporcionar el compuesto del título como una sal bromhidrato (8.30
mg, 94%). MS, m/z 325.1 [M+1]+.
A una solución agitada de éster 5C (6.43 g, 19.8
mmol) en MeOH (50 mL) se agrega una solución de sodio hidróxido
(10% en agua, 40 mL) y la reacción se agita a 65ºC durante 3 hrs. La
mezcla se acidifica a pH <3 con HCl conc. El precipitado blanco
se filtra y se lava con agua para dar el producto deseado como un
sólido blanco (4.1 g, 67%). HPLC, t_{R}, 2.38 min.(método de 4
minutos); MS, m/z 311.1 [M+1]^{+}.
A una mezcla de ácido 5D (100 mg, 0.32 mmol, 1
eq) en DMF se agrega EDCI (185 mg, 0.97 mmol, 3 eq), HOBt (148 mg,
0.97 mmol, 3 eq). La mezcla se agita durante 15 a temperatura
ambiente, cuando se agregan 2-propilamina (0.97
mmol, 3 eq) y DIPEA (1.93 mmol, 6 eq) y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentra y
agua se agrega. La mezcla se extrae con CH_{2}Cl_{2}, y el
extracto se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. El
producto crudo se purifica por cromatografía flash sobre gel de
sílice cargado en CH_{2}Cl_{2} y se eluye con 3:1
hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título
como un sólido espumoso blanco (106 mg, 94%). HPLC, t_{R}, 2.49
min. (método de 4 minutos); MS, m/z 352.1 [M+1]^{+}.
Los siguientes análogos se preparan por el mismo
método, utilizando la amina apropiada en la etapa E:
5E-2.
N-Etil-4-metil-3-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-benzamida.
HPLC, t_{R}, 2.33 min. (método de 4 minutos);
MS, m/z 338.1 [M+1]+.
\vskip1.000000\baselineskip
5E-3.
N-(2-Metoxi-etil)-4-metil-3-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-benzamida.
HPLC, t_{R}, 2.20 min.(método de 4 minutos);
MS, m/z 368.0 [M+1]+.
\vskip1.000000\baselineskip
5E-4.
[4-Metil-3-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona.
HPLC, t_{R}, 2.31 min.(método de 4 minutos);
MS, m/z 380.1 [M+1]+.
\vskip1.000000\baselineskip
5E-5.
4-Metil-3-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-I-tiazol-2-il-benzamida.
HPLC, t_{R}, 1.62 min.(método de 4 minutos);
MS, m/z 393.0 [M+1]+.
\vskip1.000000\baselineskip
5E-6.
4-Metil-3-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-N-[1,2,4]triazol-4-il-benzamida.
HPLC, t_{R}, 2.00 min.(método de 4 minutos);
MS, m/z 377.7 [M+1]+.
\vskip1.000000\baselineskip
5E-7.
4-Metil-N-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-benzamida.
HPLC, t_{R}, 2.51 min.(método de 4 minutos);
MS, m/z 408.6 [M+1]+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
2-bromoacetofenona (5.37 g, 27 mmol) en acetona (50
mL) y agua (18 mL) se agrega azida de sodio (1.84 g, 28 mmol, 1.05
eq) y la mezcla se agita durante 30 minutes. La mezcla se diluye con
agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. El producto crudo se
purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice se eluye con
9:1 hexanos/acetato de etilo para proporcionar el producto deseado
como un aceite amarillo (3.23 g, 74%).
A una solución agitada del compuesto 6A (74 mg,
0.32 mmol) y 3B (58 mg, 0.36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se
agrega trifenilfosfino (94 mg, 0.36 mmol). La mezcla de reacción se
agita temperatura ambiente durante la noche, luego se concentra. El
producto crudo se purifica por cromatografía flash sobre gel de
sílice cargado en CH_{2}Cl_{2}/MeOH y se eluye con 1:1
hexano/acetato de etilo seguido por 1:2 hexano/acetato de etilo
para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco
(82 mg, 77%). (TTM2003.201.A105). HPLC, t_{R}, 3.19 min.(método
de 4 minutos); MS, m/z 334.0 [M + H]+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de tioisocianato 3B (500 mg, 2.63
mmol) y anilina 3A (429 mg, 2.63 mmol) se agita a temperatura
ambiente durante 1 h. La mezcla se concentra para dar el compuesto
deseado 7A que se utiliza sin purificación adicional. HPLC,
t_{R}, 2.78 min.(método de 6 minutos); MS, m/z 334.0 [M + H]+.
A la solución agitada del compuesto 7A (150 mg,
0.42 mmol) en DMF se agrega monohidrato de hidrazina (41 mL, 0.84
mmol) seguido por la adición de trietilamina (0.24 mL, 1.68 mmol) y
cloruro de mercurio (II) (0.23 g, 0.84). La mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 3 hrs, luego se filtra a través
de una almohadilla de Celita que se lava con EtOAc. Los orgánicos
se concentran y el producto crudo se purifica por cromatografía
flash sobre gel de sílice eluyente con 2:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc
para dar el compuesto del título como un sólido blanco (66 mg,
47%). HPLC, t_{R}, 2.78 min.(método de 6 minutos); MS, m/z 334.0
[M + H]+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la solución agitada del compuesto 7A (167 mg,
0.47 mmol) en DMF se agrega hidroxilamina (50% en H_{2}O, 62 mL,
0.94 mmol) seguido por la adición de trietilamina (0.26 mL, 1.88
mmol) y cloruro de mercurio (III) (0.25 g, 0.94 mmol).
Después de 3 hrs a temperatura ambiente, se
agregan hidroxilamina adicional (50% en H_{2}O, 62 mL, 0.94 mmol)
y cloruro de mercurio (III) (0.25 g, 0.94 mmol) y la reacción se
agita durante la noche. La mezcla se filtra a través de una
almohadilla de Celita que se lava con EtOAc. Los orgánicos se
concentran y el producto crudo se purifica por cromatografía flash
sobre gel de sílice eluyente con 9:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc para
dar el compuesto del título como un sólido blanco (83 mg, 52%).
HPLC, t_{R}, 3.61 min. (método de 6 minutos); MS, m/z 335.9 [M +
H]+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden benzoilhidrazina (72 mg, 0.529
mmol) y el tioisocianato 3B (123 mg, 0.529 mmol) en EtOH (3 ml) y
se agitan a 80ºC durante 2.5 hr. Después de enfriar bajo una
temperatura ambiente, el precipitado resultante se filtra y se lava
con etanol para proporcionar el compuesto deseado 9A como un
sólido blanco puro (131 mg, 0.355 mmol, 67%). HPLC (gradiente
de 4 minutos) t_{R} 1.90 min; MS m/z 368.94 [M+H]^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0.57
(m, 2 H), 0.67 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.84 (m, 1 H), 7.28 (d, J =
7.7, 1 H), 7.66-7.48 (m, 5 H), 7.96 (d, J = 7.3, 2
H), 8.42 (d, J = 3.3, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 10.56 (s,
1 H) ppm.
El compuesto 9A (106 mg, 0.2877 mmol) se agrega
puro se concentra ácido sulfúrico (1.5 ml) y la suspensión
resultante se agita a temperatura ambiente durante 50 min. La mezcla
se agrega lentamente en agua helada (10 ml) y la suspensión
resultante se agrega en una solución de amoniaco acuosa. El sólido
resultante se filtra y se lava con agua para proporcionar un
material crudo (64 mg). La purificación mediante cromatografía flash
(SiO_{2}, MeOH 1 a 2% en CH_{2}Cl_{2}) proporciona el
compuesto del título puro como un polvo blanco (32 mg, 0.091 mmol,
32%). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.44 min; MS m/z 351.02
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0.57 (m, 2 H), 0.67 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.85 (m,
1 H), 7.32 (d, J = 7.8, 1 H), 7.50-7.53 (m, 4 H),
7.83 (m, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 3.5, 1 H), 9.73 (br s, 1
H) ppm.
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Se mezcla benzonitrilo (1 ml, 9.79 mmol) con
clorhidrato hidroxilamina (1.36 g, 1.96 mmol) y K_{2}CO_{3}
(2.71 g, 1.96 mmol) en etanol anhidro (15 ml). La solución se agita
a 80ºC durante 16 hr. Se agrega agua y la fase acuosa se extrae con
EtOAc (3x), se seca sobre MgSO_{4} y los volátiles se remueven
in vacuo para dar un aceite viscoso (816 mg, 5.99 mmol,
62%). El compuesto 10A se utiliza para la siguiente etapa sin
ninguna purificación adicional. HPLC (gradiente de 4 minutos)
t_{R} 0.62 min; MS m/z 137.06 [M+H]^{+}.
El compuesto 10A (68 mg, 0.499 mmol) y
tioisocianato 3B (77 mg, 0.331 mmol) se disuelven en DMF anhidro (1
ml). La mezcla se calienta bajo irradiación por microondas a 200ºC
durante 10 min. Se agrega agua y la mezcla resultante se agita a
temperatura ambiente durante 1 hr. El sólido beige se filtra y se
lava con agua y hexanos para proporcionar el compuesto del título
(25 mg, 0.071 mmol, 14%). HPLC(gradiente de 4 minutos)
t_{R} 2.76 min; MSm/z 351.01 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0.59 (m, 2 H), 0.68
(m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.88 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 7.7, 1 H),
7.49-7.65 (m, 4 H), 8.15 (m, 2 H), 8.39 (d, J = 3.7,
1 H), 8.58 (s, 1 H), 10.31 (s, 1 H) ppm.
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A una solución agitada de acetoacetato bencilo
(555 mg, 2.887 mmol) en CHCl_{3} (5 ml) se agrega en forma de
gotas bromo (147 ml, 2.869 mmol). Después de agitación a temperatura
ambiente durante 1 hr, los volátiles se remueven in vacuo
para proporcionar un residuo aceitoso. Este residuo (200 mg, ca.
0.74 mmol) se mezcla con tiourea 3C (184 mg, 0.738 mmol) en etanol
(1.5 ml) y la solución resultante se agita a 80ºC durante 3 hr. El
disolvente se remueve in vacuo y el material crudo se
purifica por cromatografía flash (SiO_{2}, MeOH 1 a 5% en
CH_{2}Cl_{2}). La recristalización posterior en etanol
proporciona el compuesto del título como un sólido beige (59 mg,
0.140 mmol, 19%). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.99 min; MS
m/z 422.02 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0.57 (m 2 H), 0.67
(m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.83 (m, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 7.35 (m, 6
H), 7.60 (d, J = 7.7, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 3.4, 1 H),
10.06 (s, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento del ejemplo 10 partiendo de
acetoacetobencilamida. La purificación mediante cromatografía flash
(SiO_{2}, MeOH 1 a 10% en CH_{2}Cl_{2}) proporciona un sólido
marrón pálido (46% de rendimiento). HPLC (gradiente de 4 minutos)
t_{R} 1.97 min; MS m/z 421.06 [M+H]^{+}.
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Se mezclan tiourea 3C (124 mg, 0.497 mmol) y
etilbromopiruvato (69 ml, 0.550 mmol) en etanol (1.5 ml) y se
calienta a 80ºC durante 45 min. Después de la remoción de los
volátiles in vacuo el material crudo se purifica por
cromatografía flash (SiO_{2}, MeOH 1 a 4% en CH_{2}Cl_{2})
para proporcionar un polvo blanco (105 mg, 0.304 mmol, 61% de
rendimiento). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.25 min; MS m/z
345.97 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0.55 (m, 2 H), 0.67
(m, 2 H), 1.28 (t, J = 7.0, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.83 (m, 1 H),
4.24 (q, J = 7.1, 2 H), 7.31 (d, J = 7.8, 1 H), 7.51 (d, J = 7.7, 1
H), 7.70 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada del compuesto 13 (23.6
mg, 0.0683 mmol) en CHCl_{3} (0.5 ml) se agrega en forma de gotas
una solución de N-bromosuccinimida (13 mg, 0.0730
mmol) en CHCl_{3} (0.5 ml). La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 30 min y los volátiles se remueven in vacuo.
La trituración del material crudo en CH_{2}Cl_{2}/EtOAc
proporciona un sólido blancuzco que se filtra y se seca (18 mg,
0.042 mmol, 62% de rendimiento). HPLC (gradiente de 4 minutos)
t_{R} 2.65 min; MS m/z 423.90, 425.88 [M+H]^{+}; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0.56 (m, 2 H),
0.67 (m, 2 H), 1.29 (t, J = 7.1, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.83 (m, 1
H), 4.26 (q, J = 7.0, 2 H), 7.32 (d, J = 7.9, 1 H), 7.54 (d, J =
7.4, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 3.6, 1 H), 9.84 (s, 1 H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento del ejemplo 10 partiendo de
4-nitrobenzoil acetato de etilo. Después de
30 min de calentamiento el compuesto del título se precipita de la
mezcla de reacción para dar un material sólido amarillo puro (67%
de rendimiento). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 3.03 min; MS
m/z 467.02 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0.56 (m, 2 H), 0.68
(m, 2 H), 1.16 (t, J = 7.0, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.84 (m, 1 H),
4.14 (q, J = 6.7, 2H), 7.38 (d, J = 7.9, 1 H), 7.63 (d, J = 7.7, 1
H), 7.97 (d, J = 8.5 , 2 H), 8.17 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.4, 2 H),
8.42 (d, J = 3.3, 1 H), 10.29 (s, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento del ejemplo 13 partiendo de
\alpha-bromo-4-nitroacetofenona.
Después de 1.5 hr de calentamiento el compuesto se precipita de la
mezcla de reacción para dar un material sólido naranja puro (85% de
rendimiento). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.90 min; MS m/z
395.00 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0.57 (m, 2 H), 0.69
(m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.86 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 7.8, 1 H),
7.50 (d, J = 7.7, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.7, 2 H), 8.27
(d, J = 8.7, 2 H), 8.40 (d, J = 3.6, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 9.61 (s,
1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento del ejemplo 13. Después de una hora el
compuesto se precipita de la mezcla de reacción en una forma pura
como un sólido naranja (63% de rendimiento). HPLC (gradiente de 4
minutos) t_{R} 3.28 min; MS m/z 472.92, 474.88 [M+H]^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0.57
(m, 2 H), 0.60 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.85 (m, 1 H), 7.32 (d, J =
7.9, 1 H), 7.51 (d, J = 7.6, 1 H), 8.19 (d, J = 8.8, 2 H), 8.32 (d,
J = 8.7, 2 H), 8.39 (d, J = 3.7, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de nitrógeno, LDA (1.8M solución
en heptano/THF/etilbenceno, 4.1 ml, 7.38 mmol) se agrega a través
de jeringa en THF anhidro (10 ml). La mezcla se enfría a -78ºC y se
agrega solución de THF (5 ml) de
4-morfolinoacetofenona (1.01 g, 4.92 mmol) en forma
de gotas a través de la jeringa. La mezcla se le permite calentar
hasta 0ºC durante 30 min y luego se enfría a -78ºC. Se agrega
bencilisocianato (0.30 ml, 2.43 mmol) en forma de gotas. La mezcla
se agita a -78ºC durante 25 min y se le permite calentar hasta
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se apaga mediante
una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y el compuesto se
extrae con EtOAc (3x). Los extractos combinados se secan sobre
MgSO_{4} y los volátiles se remueven in vacuo. La adición de
CH_{2}Cl_{2} al aceite resultante induce la formación de un
sólido insoluble. El compuesto se filtra proporcionando el
intermedio 18A como un sólido amarillo (202 mg, 0.597 mmol, 25% de
rendimiento). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.30 min; MS
m/z 339.07 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 3.32 (m, 4 H),
3.74 (m, 4 H), 3.85 (s, 2 H), 4.30 (d, J = 5.8,2 H), 6.99 (d, J =
8.8, 2 H), 7.24-7.35 (m, 5 H), 7.86 (d, J = 8.7, 2
H), 8.60 (t, J = 5.4, 1 H) ppm.
A una solución agitada del intermedio 18A (90
mg, 0.266 mmol) en CHCl_{3} (0.5 ml) se agrega en forma de gotas
bromo (42.4 mg, 0.264 mmol) como una solución en CHCl_{3} (0.5
ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 25 min y los
volátiles se remueve in vacuo para proporcionar un sólido
amarillento (112 mg, 0.140 mmol, 85% crudo). Este sólido (111 mg,
0.223 mmol) se mezcla con tiourea 3C (56 mg, 0.225 mmol) en etanol
(1.5 ml) y la mezcla resultante se agita a 80ºC durante 30 min. Los
volátiles se remueven in vacuo y el residuo se disuelve en
CH_{2}Cl_{2} que contiene una cantidad pequeña de metanol. La
fase orgánica se lava con NaHCO_{3} saturado, se seca sobre
MgSO_{4} y los volátiles se remueven in vacuo. Luego de la
adición de EtOAc, el compuesto esperado se precipita en una forma
muy pura y se aísla mediante filtración para dar el compuesto del
título como un sólido blancuzco (63 mg, 0.222 mmol, 50% de
rendimiento). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.60 min; MS
m/z 568.15 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta0.56 (m, 2 H), 0.68
(m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.84 (m, 1 H), 3.15 (br s, 4 H), 3.75 (br
s, 4 H), 4.32 (d, J = 5.6, 2 H), 6.87 (d, J = 8.6, 2 H),
7.23-7.35 (m, 6 H), 7.53 (m, 3 H), 8.21 (br t, 1 H),
8.33 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 3.8, 1 H), 9.67 (s, 1 H) ppm.
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El compuesto se prepara de acuerdo con un
procedimiento de la literatura (Tet. Lett., 42 (2001)
2101-2102). Se disuelve trans
3-metoxiacrilato de metilo (0.12 ml, 1.116 mmol) se
disuelve en una mezcla de agua (1 ml) y 1,4-dioxano
(1 ml) y se enfría a -15ºC. N-bromosuccinimida (145
mg, 1.23 mmol) se agrega y la solución se le permite calentar a
temperatura ambiente bajo agitación durante 3 horas. Se agrega
tiourea 3C (306 mg, 1.23 mmol) y la mezcla se agita a 80ºC durante
30 min. El NH_{4}OH concentrado acuoso se agrega y el compuesto
se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2x). Los extractos combinados se
secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se remueve in vacuo
para proporcionar un material crudo. La purificación mediante
cromatografía flash (SiO_{2}, MeOH 1 a 4% en CH_{2}Cl_{2})
proporciona el compuesto esperado como un sólido blancuzco (223 mg,
0.673 mmol, 61%). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.11 min;
MS m/z 331.95 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0.57 (m, 2 H),
0.67 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.82 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 7.34 (d,
J = 7.9, 1 H), 7.57 (d, J = 7.6, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.13 (s, 1
H), 8.40 (d, J = 3.6, 1 H), 10.10 (br s, 1 H) ppm.
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El compuesto 19 (99 mg, 0.299 mmol) se suspende
en una mezcla de metanol (0.5 ml), THF (0.5 ml) y agua (0.5 ml) y
se agita a 60ºC durante 13 hr (90% conversión mediante HPLC). La
reacción se completa al calentar a 80ºC durante 3 hr. Los
disolventes se remueven in vacuo y se agrega agua para
disolver el residuo. El compuesto del título se precipita en una
forma pura mediante la adición de una solución concentrada de HCl.
La filtración y el secado proporciona un sólido marrón (58 mg, 61%)
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 1.63 min; MS m/z 318.0
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0.56 (m, 2 H), 0.67 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.84 (m,
1 H), 7.33 (d, J = 7.9, 1 H), 7.56 (d, J = 7.6, 1 H), 7.80 (s, 1 H),
8.14 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 3.7, 1 H), 10.02 (br s, 1 H) ppm.
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Se disuelven benzoilacetato de etilo (621 mg,
3.23 mmol) y ciclopropilmetilamina (0.34 ml, 3.92 mmol) en
1,4-dioxano (1 ml). Se agrega ácido
Para-toluenosulfónico (3 cristales, catalítico) y la
mezcla se calienta bajo irradiación por microondas a 150ºC durante
30 min. La mezcla cruda se vierte en una columna SiO_{2} y se
purifica por cromatografía flash (se eluye con EtOAc 10 a 35% en
hexanos). El compuesto del título se aísla como un sólido amarillo
(309 mg, 44%). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.04 min; MS
m/z 218.0 [M+H]^{+}.
\newpage
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento del ejemplo 10 partiendo del intermedio 21A.
La purificación mediante cromatografía flash (SiO_{2}, MeOH 1 a 3%
en CH_{2}Cl_{2}) proporciona un sólido marrón pálido (33% de
rendimiento). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.62 min; MS m/z
446.57 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0.12 (m, 2 H), 0.38
(m, 2 H), 0.56 (m, 2 H), 0.68 (m, 2 H), 0.91 (m, 1 H), 2.32 (s, 3
H), 2.84 (m, 1 H), 2.99 (t, J = 6.2, 2 H), 7.32 (d, J = 7.8, 1 H),
7.39 (m, 3 H), 7.52 (d, J = 7.7, 1 H), 7.70 (d, J = 6.2, 2 H), 7.85
(br t, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 3.7, 1 H), 9.71 (s, 1 H)
ppm.
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A una solución agitada de clorhidrato de
4-(3-metoxicarbonilfenil) piperidina (871 mg, 3.406
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) se agrega trietilamina
(1.04 ml, 7.48 mmol). La mezcla se enfría bajo 0ºC y se agrega
metilcloroformato (0.32 ml, 4.141 mmol) en forma de gotas a través
de la jeringa. La mezcla se le permite calentar a temperatura
ambiente durante 3 hr. Después de agregar una solución de HCl al
0.2N, el compuesto se extrae con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica
se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se remueve mediante
evaporación. La purificación mediante cromatografía flash
(SiO_{2}, EtOAc 20 a 30% en hexanos), proporciona el compuesto del
título 21A como un aceite viscoso incoloro (874 mg, 3.151 mmol,
93%). HPLC (gradient de 4 minutos) t_{R} 2.83 min; MS m/z 278.0
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1.52 (qd, J = 4.0, J = 12.5,2 H), 1.77 (d, J = 12.3,
2 H), 2.82 (m, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.11 (m, 2 H),
7.46 (t, J = 7.5, 1 H), 7.56 (d, J = 7.6, 1 H), 7.81 (m, 2 H)
ppm.
Una solución de LDA (1.8M en
heptano/THF/etilbenceno, 3.7 ml, 6.66 mmol) y THF (10 ml) se mezclan
en un matraz seco bajo atmósfera de nitrógeno y se enfría a -78ºC.
El acetato de metilo anhidro (0.24 ml, 3.026 mmol) se agrega en
forma de gotas a través de la jeringa y la mezcla se agita a -78ºC
durante 40 min. Una solución de éster 21A (836 mg, 3.014 mmol) en
THF (5 ml) se agrega en forma de gotas y la mezcla se le permite
calentar a temperatura ambiente durante 3 hr. La reacción se apaga
con cloruro de amonio saturado, el compuesto se extrae con EtOAc
(2x) y los extractos combinados se seca sobre MgSO_{4}. Después de
la remoción de los disolventes y la purificación mediante
cromatografía flash (SiO_{2}, EtOAc 10 a 35% en hexanos), el
compuesto del título 21B se aísla como un aceite amarillo viscoso
(255 mg, 0.798 mmol, 27%). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R}
2.59 min; MS m/z 319.92 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1.52 (qd, J = 4.0,
J = 12.5,2 H), 1.77 (d, J = 12.1, 2 H), 2.79 (m, 3 H), 3.61 (s, 3
H), 3.65 (s, 3 H), 4.11 (m, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 7.48 (t, J = 7.6,
1 H), 7.57 (d, J = 7.5, 1 H), 7.81 (m, 2 H) ppm.
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento del ejemplo 10 partiendo del intermedio 22B.
La purificación mediante cromatografía flash (SiO_{2}, MeOH 1 a 3%
en CH_{2}Cl_{2}) proporciona un sólido blancuzco (58%). HPLC
(gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.85 min; MS m/z 549.14
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0.56 (m, 2 H), 0.68 (m, 2H), 1.54 (qd, J = 3.5, J =
12.2, 2 H), 1.80 (d, J = 12.2, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.86 (m, 4 H),
3.61 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 4.11 (m, 2 H),
7.31-7.37 (m, 3 H), 7.55-7.63 (m, 3
H), 8.25 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 3.8, 1H), 10.16 (s, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento utilizado por el ejemplo 20 partiendo del
intermedio 22B. La purificación mediante cromatografía flash
(SiO_{2}, EtOAc 20 a 60% an hexanos) proporciona un sólido
espumoso (36% de rendimiento). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R}
2.38 min; MS m/z 359.10 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento utilizado por ejemplo 10 partiendo del
intermedio 22A. La purificación mediante cromatografía flash
(SiO_{2}, MeOH 1 a 4% en CH_{2}Cl_{2}) proporciona un sólido
blancuzco (41% de rendimiento). HPLC (gradiente de 4 minutos)
t_{R} 2.74 min; MS m/z 588.09 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0.13 (m, 2 H), 0.37
EP 1 635 824 B1 54 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (m, 2 H), 0.56
(m, 2 H), 0.68 (m, 2 H), 0.80 (m, 1 H), 1.53 (qd, J = 3.2, J =
12.0, 2 H), 1.80 (d, J = 11.9, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.85 (m, 4 H),
2.99 (t, J = 6.0, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 4.10 (m, 2 H),
7.25-7.36 (m, 3 H), 7.51-7.60 (m, 3
H), 7.89 (br t, 1 H), 8.40 (s, 2 H), 9.70 (s, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 22C (98 mg, 0.179 mmol) se disuelve
en metanol (1 ml), hidrato de hidrazina (1 ml) y DMF (4 gotas). La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 8 hr. Los volátiles
se remueven in vacuo. El sólido amarillo resultante se
suspende en ortoformato trimetilo (2 ml) y se calienta bajo
irradiación por microonadas a 120ºC durante 30 min. Después de la
remoción de los volátiles, el residuo se disuelve en una mezcla de
1,4-dioxano (2 ml) y ácido acético (0.1 ml) y se
calienta utilizando irradiación por microondas a 160ºC durante 30
min. Después de la remoción de los volátiles in vacuo, el
compuesto del título 24A se purifica por cromatografía flash
(SiO_{2} MeOH 1 a 4% en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un
sólido beige (83 mg, 0.149 mmol, 83% de rendimiento). HPLC
(gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.58 min; MS m/z 559.12
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0.57 (m, 2 H), 0.68 (m, 2 H), 1.53 (qd, J = 3.4, J =
12.3, 2 H), 1.80 (d, J = 12.2,2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.84 (m, 4 H),
3.60 (s, 3 H), 4.09 (m, 2 H), 7.37 (m, 3 H), 7.56 (m, 3 H), 8.37 (s,
1 H), 8.41 (d, J = 3.7, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H)
ppm.
Bajo atmósfera de nitrógeno, el compuesto 24A
(57 mg, 0.102 mmol) se disuelve en 33% de solución HBr en AcOH (0.5
ml) y se agita a temperatura ambiente durante 6 hr. La reacción se
apaga a 0ºC con NaHCO_{3} saturado y el sólido resultante se
extrae mediante CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se
secan sobre MgSO_{4} y los volátiles se remueven in vacuo
para dar un material crudo. La purificación por HPLC preparativo
proporciona el compuesto del título sal de TFA como un sólido
vidrioso (3.8 mg, 0.0062 mmol, 6% de rendimiento). HPLC (gradiente
de 4 minutos) t_{R} 1.86 min; MS m/z 501.24
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento del ejemplo 24A partiendo de el compuesto 15.
La purificación mediante cromatografía flash (SiO_{2}, MeOH 1 a 2%
en CH_{2}Cl_{2}) proporciona el compuesto del título como un
sólido amarillo (15% de rendimiento). HPLC (gradiente de 4 minutos)
t_{R} 2.57 min; MS m/z 463.0 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0.57 (m, 2 H), 0.69
(m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.84 (m, 1 H), 7.37 (d, J = 7.9, 1 H),
7.60 (d, J = 8.1, 1 H), 8.02 (d, J = 8.6, 2 H), 8.29 (m, 3 H), 8.42
(d, J = 3.7, 1 H), 9.17 (s, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 20 (45 mg, 0.142 mmol) y
bencilamina (16 ml, 0.146 mmol) se disuelven en DMF anhidro (1 ml).
A la solución agitada se agregan HOBt\cdotH_{2}O (26 mg, 0.170
mmol) y EDCI (33 mg, 0.172 mmol) y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 1.5 hr. La mezcla se vierte en una columna
SiO_{2} y el compuesto se eluye con 1 a 6% MeOH en
CH_{2}Cl_{2}. Las fases CH_{2}Cl_{2} combinadas se lavan con
agua y se secan sobre MgSO_{4}. La evaporación de los disolventes
proporciona el compuesto del título como un sólido blancuzco (19
mg, 0.047 mmol, 33% de rendimiento). HPLC (gradiente de 4 minutos)
t_{R} 2.28 min; MS m/z 407.10 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0.56 (m, 2 H), 0.67
(m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.83 (m, 1 H), 4.40 (d, J = 5.6, 2 H),
7.25-7.37 (m, 6 H), 7.53 (d, J = 7.7, 1 H), 7.86 (s,
1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 3.4, 1 H), 8.84 (br t, 1 H), 9.76
(s, 1 H) ppm.
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Una solución agitada de
2,4-tiazolidinediona (5 g, 42.7 mmol) en oxibromo
fosforoso (25 g, 87.2 mmol) se calienta a 110ºC durante 3 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, 250 g de hielo molido se
agrega (PRECAUCIÓN). El precipitado que se forma se filtra y se
disuelve en una mezcla de acetona/cloruro de metileno/MeOH. La fase
acuosa restante se extrae con éter y cloruro de metileno. Las fases
orgánicas se combinas se secan sobre MgSO_{4} y los volátiles se
remueve in vacuo. El producto crudo se purifica por
cromatografía de columna sobre gel de sílice (EtOAc 20% a 100% en
hexanos) para proporcionar
2,4-dibromo-tiazol 26A como un
sólido amarillo (5.36 g, 55% de rendimiento).
A una solución agitada de
2,4-dibromo-tiazol (4.95 g, 20.4
mmol) en THF a -78ºC se agrega LDA (1.8M en THF/hexanos, 13.6 ml,
24.5 mmol) lentamente. La reacción luego se agita a -78ºC durante 30
min., cuando se agrega bencilisocianato (3.8 ml, 30.6 mmol)
lentamente. La mezcla luego se agita a -78ºC durante 30 min. antes
que se caliente lentamente hasta TA. Luego se agrega agua
cuidadosamente para apagar la reacción. La mezcla se extrae con
EtOAc y los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio y
se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía de
columna sobre gel de sílice (10% EtOAc/hexanos) para dar bencilamida
de ácido
2,4-dibromo-tiazol-5-carboxílico
26B como un sólido blanco (5.05 g, 13.43 mmol, 66%).
A una mezcla de bencilamida de ácido
2,4-dibromo-tiazol-5-carboxílico
27B (3.86 g, 10.3 mmol), y
3-amino-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
3A (7.81 g, 41.1mmol) en DMSO (10 ml, grado anhidro) se agrega
diisopropiletilamina (1.79 ml, 10.3 mmol) y la solución se
desoxigena y luego se calienta a 110ºC bajo nitrógeno durante 20
horas. La mezcla se enfría a TA, se disuelve en cloruro de
metileno, y se lava con agua. La capa acuosa se extrae dos veces
con cloruro de metileno, y los orgánicos combinados se secan sobre
sulfato de sodio y se concentran. El producto crudo se tritura con
EtOAc y se filtra para dar el compuesto del título 21C como un
sólido blancuzco (2.93 g, 6.04 mmol, 59%).
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Un matraz de reacción para microondas se carga
con bencilamida de ácido
4-bromo-2-(5-ciclopropilcarbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-5-carboxílico
(10 mg, 0.02 mmol, 1.0 eq), ácido
3-metil-4-fluorofenilborónico
(32 mg, 0.21 mmol, 10 eq), tetrakistrifenilfosfino paladio (5 mg,
0.004 mmol, 0.2 eq), 200 mL de dioxano, y 200 mL de K_{2}CO_{3}
acuoso saturado. La mezcla se calienta con agitación en el
microondas a 120ºC durante 10 minutos. Las capas se separan y la
capa de dioxano se concentra y se purifica por HPLC preparativo.
Las fracciones que contienen el producto se concentran para
proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (7.5 mg,
71%). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.61 min; MS m/z 515.24
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz) \delta 0.53 (m, 2 H), 0.66 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.29 (s,
3 H), 2.82 (m, 1 H), 4.29 (d, J = 4.3, 2 H), 7.05 (t, J = 8.9, 1 H),
7.20-7.30 (m, 6 H), 7.44-7.51 (m, 3
H), 8.30-8.36 (m, 3 H), 9.72 (s, 1 H) ppm.
Se preparan análogos adicionales mediante este
método utilizando el ácido borónico sustituido apropiadamente y se
analizan por HPLC y MS.
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El compuesto del título se prepara como en el
Ejemplo 28 a partir del compuesto 27 y ácido
3-(metanosulfonilami-
no)fenil borónico. La purificación mediante cromatografía flash en SiO_{2} (MeOH 1 a 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporciona el compuesto del título como un sólido blancuzco (81% de rendimiento). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.55 min; MS m/z 576.1 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0.55 (m, 2 H), 0.68 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2. 83 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 4.32 (d, J = 5.5, 2 H), 7.15-7.35 (m, 9 H), 7.54 (m, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 8.40 (m, 2 H), 9.81 (s, 2 H)
ppm.
no)fenil borónico. La purificación mediante cromatografía flash en SiO_{2} (MeOH 1 a 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporciona el compuesto del título como un sólido blancuzco (81% de rendimiento). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.55 min; MS m/z 576.1 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0.55 (m, 2 H), 0.68 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2. 83 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 4.32 (d, J = 5.5, 2 H), 7.15-7.35 (m, 9 H), 7.54 (m, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 8.40 (m, 2 H), 9.81 (s, 2 H)
ppm.
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El compuesto del título se prepara como en el
Ejemplo 28 a partir del compuesto 27 y
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina.
La purificación mediante cromatografía flash (SiO_{2}, MeOH 1 a
4% en CH_{2}Cl_{2}) proporciona el compuesto del título como un
sólido marrón (83% de rendimiento). HPLC (gradiente de 4 minutos)
t_{R} 2.10 min; MS m/z 498.13 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0.56 (m, 2 H), 0.68
(m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.84 (m, 1 H), 4.32 (d, J = 5.7, 2 H),
5.37 (s, 2 H), 6.50 (d, J = 8.3, 2 H), 7.20-7.36 (m,
8 H), 7.50 (d, J = 7.5, 1 H), 8.04 (br t, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.39
(d, J = 3.7, 1 H), 9.62 (s, 1 H) ppm..
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El compuesto del título se prepara como en el
Ejemplo 28 a partir del compuesto 27 y clorhidrato de ácido
3-aminofenilborónico. La cromatografía flash
(SiO_{2}, MeOH 1 a 6% en CH_{2}Cl_{2}) proporciona el
compuesto del título como un sólido blancuzco (59% de rendimiento).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.08 min; MS m/z 498.10
[M+H]^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0.56 (m, 2 H), 0.62 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.73 (m, 1 H), 4.31 (d, J = 5.5, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 6.56 (d, J = 7.6, 1 H), 6.72 (d, J = 7.4, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.98 (t, J = 7.7, 1 H), 7.18-7.33 (m, 6 H), 7.53 (d, J = 7.6, 1 H), 7.89 (br t, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 3.5, 1 H), 9.71 (s, 1 H) ppm.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0.56 (m, 2 H), 0.62 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.73 (m, 1 H), 4.31 (d, J = 5.5, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 6.56 (d, J = 7.6, 1 H), 6.72 (d, J = 7.4, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.98 (t, J = 7.7, 1 H), 7.18-7.33 (m, 6 H), 7.53 (d, J = 7.6, 1 H), 7.89 (br t, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 3.5, 1 H), 9.71 (s, 1 H) ppm.
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A una solución agitada del compuesto 31 (29 mg,
0.058 mmol) en DMF anhidro (0.5 ml) se agrega N-Boc
glicina (10 mg, 0.057 mmol), EDCI (13 mg, 0.069 mmol),
HOBt\cdotH_{2}O (11 mg, 0.072 mmol) y DMAP (1 cristal,
catalítico). La mezcla de reacción se calienta a 50ºC durante 7 hr.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla cruda se
vierte en una columna SiO_{2} y se eluye con MeOH 1 a 5% en
CH_{2}Cl_{2}. El compuesto se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se
filtra a través de una almohadilla de Celita para proporcionar el
compuesto del título como un sólido blancuzco (16 mg, 0.0244 mmol,
42%). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.78 min; MS m/z 654.88
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0.56 (m, 2 H), 0.67 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 2.31 (s,
3 H), 2.83 (m, 1 H), 3.72 (d, J = 5.8, 2 H), 4.30 (d, J = 5.5, 2 H),
7.07 (t, J = 5.8 1 H), 7.18-7.35 (m, 8 H), 7.55 (m,
2 H), 7.91 (s, 1 H), 8.22 (m, 2 H), 8.39 (d, J = 3.7, 1 H), 9.80 (s,
1 H), 10.00 (s, 1 H) ppm.
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Preparado de acuerdo con el procedimiento del
ejemplo 32 partiendo de N-Boc
\beta-alanina. La cromatografía flash (SiO_{2},
MeOH 1 a 6% en CH_{2}Cl_{2}) proporciona el compuesto del título
como un sólido blancuzco (49% de rendimiento). HPLC (gradiente de 4
minutos) t_{R} 2.81 min; MS m/z 668.71 [M+H]^{+}; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta una señal
sobrelapada por las señales de los disolventes 0.55 (m, 2 H), 0.67
(m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 2.32 (s, 3 H), 2.83 (m, 1 H), 3.22 (m, 2
H), 4.31 (d, J = 5.5, 2 H), 6.89 (br t, 1 H),
7.18-7.35 (m, 8 H), 7.55 (d, J = 7.7, 1 H), 7.61 (br
s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.21 (s, 2 H), 8.39 (d, J = 3.6, 1 H), 9.78
(s, 1 H), 10.01 (s, 1 H) ppm.
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Preparado de acuerdo con el procedimiento del
ejemplo 32 partiendo de el compuesto 30. La cromatografía flash
(SiO_{2}, MeOH 1 a 6% en CH_{2}Cl_{2}) proporciona el
compuesto del título como un sólido vidrioso (72% de rendimiento).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.49 min; MS m/z 655.01
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz) \delta 0.55 (m, 2 H), 0.67 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 2.30 (s,
3 H), 2.83 (m, 1 H), 3.72 (d, J = 5.8, 2 H), 4.31 (d, J = 5.7, 2
H), 7.06 (br t, 1 H), 7.22 (d, J = 7.5, 2 H), 7.30 (d, J = 7.8, 2
H), 7.50-7.58 (m, 5 H), 8.33-8.38
(m, 3 H), 9.72 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H) ppm.
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Preparado de acuerdo con el procedimiento del
ejemplo 33 partiendo de el compuesto 30. La purificación mediante
cromatografía flash (SiO_{2}, MeOH 1 a 6% en CH_{2}Cl_{2})
proporciona el compuesto del título como un sólido blancuzco (64%
de rendimiento). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.51 min; MS
m/z 668.89 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta una señal
sobrelapada por las señales de los disolventes 0.55 (m, 2 H), 0.67
(m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 2.30 (s, 3 H), 2.83 (m, 1 H), 3.20 (m, 2
H), 4.30 (d, J = 5.8, 2 H), 6.90 (br t, 1 H), 7.23 (m, 3 H), 7.31
(m, 3 H), 7.50 (d, J = 7.1, 1 H), 7.56 (s, 3 H),
8.32-8.37 (m, 3 H), 9.69 (s, 1 H), 10.02 (s, 1H)
ppm.
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A una solución agitada del compuesto 32 (14 mg,
0.0214 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se agrega ácido
trifluoroacético (0.3 ml). La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 2 horas. Los volátiles se remueven in vacuo
para proporcionar el compuesto del título sal ditrifluoroacetamida
como un material vidrioso blancuzco (17 mg, 0.0217 mmol, 100%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 1.97 min; MS m/z 555.05
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0.57 (m, 2 H), 0.67 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.83 (m,
1 H), 3.78 (d, J = 5.3, 2 H), 4.32 (d, J = 5.4, 2 H),
7.19-7.35 (m, 9 H), 7.55 (d, J = 7.7, 1 H), 7.63 (d,
J = 7.1, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.08 (br s, 3 H), 8.23 (s, 1 H), 8.40
(br s, 2 H), 9.78 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H) ppm.
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El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento del ejemplo 36 partiendo de el compuesto 33
como un material vidrioso incoloro (100%). HPLC (gradiente de 4
minutos) t_{R} 1.94 min; MS m/z 569.10 [M+H]^{+};
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta algunas señales se
sobrelapan por las señales de los disolventes 0.55 (m, 2 H), 0.67
(m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.82 (m, 1 H), 3.09 (m, 2 H), 4.32 (d, J =
5.5, 2 H), 7.19-7.35 (m, 9 H), 7.54 (d, J = 7.8, 1
H), 7.63 (d, J = 6.8, 1 H), 7.72 (br s, 3 H), 7.87 (s, 1 H), 8.23
(s, 1 H), 8.28 (t, J = 5.7, 1 H), 8.39 (d, J = 3.8, 1 H), 9.75 (s, 1
H), 10.20 (s, 1 H) ppm.
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El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento del ejemplo 36 partiendo de el compuesto 34
como un sólido blancuzco (100% de rendimiento). HPLC (gradiente de 4
minutos) t_{R} 1.90 min; MS m/z 555.20 [M+H]^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta 0.55
(m, 2 H), 0.68 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.83 (m, 1 H), 3.79 (d, J =
5.6, 2 H), 4.32 (d, J = 5.8, 2 H), 7.24 (d, J = 7.5, 2 H), 7.30 (d,
J = 5.4, 2 H), 7.50 (d, J = 7.4, 1 H), 7.54 (d, J = 8.5, 2 H), 7.62
(d, J = 8.5, 2 H), 8.08 (br s, 3 H), 8.38 (d, J = 3.9, 2 H), 8.45
(d, J = 5.9, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el procedimiento del ejemplo 36 partiendo de el compuesto 35
como un sólido blancuzco (100% de rendimiento). HPLC (gradiente de 4
minutos) t_{R} 1.89 min; MS m/z 569.13 [M+H]^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta 0.55
(m, 2 H), 0.68 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 4.51 (t, J = 6.5, 2 H),
2.83 (m, 1 H), 3.09 (q, J = 6.0, 2 H), 4.32 (d, J = 5.7, 2 H), 7.23
(d, J = 7.5, 2 H), 7.30 (d, J = 5.9, 2 H), 7.50 (d, J = 7.6, 1 H),
7.56 (d, J = 8.7, 2 H), 7.60 (d, J = 8.6, 2 H), 7.70 (br s, 3 H),
8.37-8.43 (m, 3 H), 9.68 (s, 1 H), 10.23 (s, 1
H)
ppm.
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara mediante el
método del Ejemplo 28 a partir del compuesto 27 y ácido
4-cianometilfenilborónico. La purificación mediante
cromatografía flash (SiO_{2}, MeOH 1 a 3% en CH_{2}Cl_{2})
proporciona el compuesto deseado 40 como un sólido blancuzco (73%
de rendimiento). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} 2.66 min; MS
m/z 522.10 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz)
\delta 0.56 (m, 2 H), 0.68 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.85 (m, 1
H), 4.08 (s, 2 H), 4.32 (d, J = 5.5, 2 H), 7.22-7.33
(m, 8 H), 7.53 (d, J = 7.7, 1 H), 7.64 (d, J = 7.8, 2 H), 8.36 (s,
1 H), 8.40 (d, J = 3.4, 1 H), 8.48 (br t, 1 H), 9.77 (s, 1 H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado utilizando la química descrita en J.
Med. Chem., 2003, 46, 345-348. A una suspensión
agitada del compuesto 40 (45 mg, 0.0862 mmol) en MeOH (1.5 ml) se
agrega hexahidrato de cloruro de cobalto (0.172 mmol). Luego de la
adición de NaBH_{4} (33 mg, 0.872 mmol) la solución se torna negra
instantáneamente. Después de agitación a temperatura ambiente
durante 1 hora, se agrega 1N HCl (5 ml) y la mezcla se filtra a
través de una almohadilla de Celita. La solución se alcaliniza al
agregar NH_{4}OH concentrado y el compuesto se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (3x). Después del secado de los extractos sobre
MgSO_{4} y la remoción de los disolventes, el producto crudo se
purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice se eluye con 1
a 10% MeOH en CH_{2}Cl_{2} para remover las impurezas, luego
10:1:89 MeOH/NEt_{3}/CH_{2}Cl_{2} para eluir el compuesto del
título como un sólido blancuzco (34% de rendimiento). HPLC
(gradiente de 4 minutos) t_{R} 1.93; MS m/z 526.13
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0.56 (m 2 H), 0.68 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.76 (m,
2 H), 2.89 (m, 3 H), 4.32 (d, J = 5.6, 2 H),
7.16-7.33 (m, 9 H), 7.50-7.58 (m, 3
H), 8.39 (m, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de los compuestos proporcionados
aquí para inhibir la síntesis o la actividad de las citoquinas se
puede demostrar utilizando los siguientes ensayos in
vitro.
Se clonan los cADN de p38 \alpha y \beta
humanos por PCR. Los cADN \alpha y \beta se sublonan en el
plásmido DEST2 (Gateway, InVitrogen). Se expresa la proteína de
fusión His6-p38 en E. coli y se purifica de
los lisatos bacterianos mediante cromatografía de afinidad
utilizando Ni+2-NTA-agarosa. Se
activa la proteína His6-p38 al incubar con MKK6
constitutivamente activo. Se separa el p38 activo del MKK6 mediante
cromatografía de afinidad. Se genera el MKK6 constitutivamente
activo en una forma similar a Raingeaud et al. (Mol. Cell.
Biol., 1247-1255 (1996)).
Se obtiene sangre completa humana heparinizada
de voluntarios saludables. Se purifican células mononucleares de
sangre periférica (PBMC) de sangre completa humana mediante
centrifugación del gradiente de densidad Accu-paque
y se resuspenden en una concentración de 5 x 10^{6}/ml en medio de
ensayo (medio RPMI que contiene 10% de suero bovino fetal). Se
incuba 175 uL de la suspensión celular con 10 uL del compuesto de
prueba (en 4% DMSO) en placas de cultivo de tejido de 96 pozos
durante 30 minutos a TA. Luego se agrega 5 uL de LPS (13.33 ug/ml
de solución madre) a la suspensión celular y la placa se incuba
durante 18 horas a 37ºC en una atmósfera humidificada que contiene
5% de CO_{2}. Luego de incubación, se recolecta el medio de
cultivo y se almacena a -20ºC.
Se lavan células THP-1
(TIB-202, ATCC) y se resuspenden en una
concentración de 1 x 10^{5}/ml en medio de ensayo (medio RPMI que
contiene 3% de suero bovino fetal). Se incuba 175 uL de la
suspensión celular con 10 uL del compuesto de prueba (en 4% de
DMSO) en placas de cultivo de tejido de 96 pozos durante 30 minutos
a TA. Luego se agrega 15 uL de LPS (13.33 ug/ml de solución madre)
a la suspensión celular y la placa se incuba durante 18 horas a
37ºC en una atmósfera humidificada que contiene 5% de CO_{2}.
Luego de incubación, se recolecta el medio de cultivo y se almacena
a -20ºC.
Se cuantifica la concentración de
TNF-\alpha en el medio utilizando un equipo ELISA
estándar (BioSource International, Camarillo, CA). Las
concentraciones de TNF-\alpha y los valores
IC_{50} para los compuestos de prueba (concentración del
compuesto que inhibe la producción de TNA-\alpha
estimulado por LPS por 50%) se calculan mediante la curva de cuatro
parámetros logísticos (SigmaPlot, SPSS, Inc.).
El ensayo p38\alpha empleado se basa en la
medición del ADP liberado en la reacción de interés a través de la
oxidación de NADH obtenida al acoplar con reacciones deshidrogenasa
de quinasa piruvato y lactato. Se desarrollan ensayos en placas UV
de 384 pozos. El volumen final es 25 uL preparado a partir de la
adición de 2.5 uL el compuesto disuelto en 10% de DMSO, 17.5 uL del
amortiguador de ensayo y 5 uL de ATP. El amortiguador de ensayo
contiene los siguientes reactivos para dar la concentración final en
el ensayo: 25 mM HEPES, 20 mM 2-glicerofosfato, pH
7.6, 10 mM MgCl_{2}, 0.1 mM ortovanadato de sodio, 0.5 mM
fosfoenolpiruvato, 0.12 mM NADH, 3.1 mg/ml LDH, 6.67 mg/ml de
quinasa piruvato, 0.25 mM de sustrato de péptido, 2 mM DTT, 0.005%
Tween 80 y 20 nM quinasa p38\alpha de Upstate. Los compuestos de
prueba se preincuban con quinasa p38\alpha durante 60 min y la
reacción se inicia mediante la adición de ATP a 0.15 mM de
concentración final. Se miden las velocidades de la reacción a
340nm utilizando espectrofotómetro de lectura de placa SpectraMax
durante 10 min a 37ºC. Se analizan los datos de inhibición mediante
regresión de mínimos cuadrados no lineal utilizando SigmaPlot.
Se inyectan ratones (Balb/c hembra,
6-8 semanas de edad, Taconic Labs; n=8/grupo de
tratamiento) intraperitonealmente con lipopolisacárido (LPS) (50
ug/kg de la cepa E. coli 0111:B4, Sigma) suspendida en
solución salina estéril. Noventa minutos después, se sedan los
ratones mediante inhalación de CO_{2}:O_{2} y se obtiene una
muestra de sangre. Se separa el suero y se analiza para
concentraciones de TNF-\alpha mediante ensayo
ELISA comercial mediante las instrucciones de fabricante (BioSource
International). Los compuestos de prueba se administran oralmente
en varios tiempos antes de la inyección de LPS. Los compuestos se
dosifican como suspensiones o como soluciones en varios vehículos o
agentes solubilizantes.
Se obtienen datos IC_{50} para los compuestos
proporcionados aquí. La mayoría de los compuestos exhiben valores
IC_{50} de quinasa p38 \alpha de menos de 10 mM, mucho menos de
1 mM. Los datos para los compuestos seleccionados se muestran en la
Tabla adelante.
Claims (25)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en
donde:
R^{1} es metilo, halo, hidroxilo, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-5},
alquinilo C_{2-8}, trifluorometilo, metoxi,
trifluorometoxi, ciano, -NH_{2}, -NR^{4}R^{5}, o
-OR^{4};
R^{2} se adhiere a cualquier átomo de carbono
disponible del anillo fenilo A y en cada ocurrencia se selecciona
independientemente de alquilo C_{1-7}, alquilo
sustituido C_{1-7}, cicloalquilo
C_{3-5}, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi,
-OR^{4}, -CN, -NR^{4}R^{5}; -S(=O)alquilo,
-S(=O)arilo,
-NHSO_{2}-arileno-R^{4},
-NHSO_{2}alquilo, -CO_{2}R^{4}, -CONH_{2}, -SO_{3}H,
-S(O)alquilo, -S(O)arilo,
-SO_{2}NHR^{4}, y - NHC(=O)NHR^{4};
n es 0, 1 o 2;
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo,
-OR^{4}, alquilo sustituido C_{1-7},
cicloalquilo, -CR^{4}cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo
sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; el término
"alquilo sustituido C_{1-7}" con respecto a
R^{2} y R^{3} significa un grupo alquilo
C_{1-7} sustituido por por uno a cuatro
sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi, oxo (=O),
alcanoilo, ariloxi, alcanoilooxi, amino, alquilamino, arilamino,
aralquilamino, aminas disustituidas en las que los 2 sustituyentes
amino se seleccionan de alquilo, arilo o aralquilo; alcanoiloamino,
aroilamino, aralcanoiloamino, alcanoiloamino sustituido, arilamino
sustituido, aralcanoiloamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio,
aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido,
sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo
sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y
heterociclo sustituido y no sustituido;
Y es C(=O)NH;
Z es NR^{4}, S o O;
B es un sistema de anillo heterocíclico de 5
miembros opcionalmente sustituido con hasta dos R^{13};
Q se selecciona independientemente de un enlace
sencillo, -O-, -S-, -NR^{4}-, -S(O)-, -SO_{2}-,
-C(O)-, -CO(O)-, -C(O) NH-(alquilo
C_{0-4})- o -CH_{2}-;
D es un sistema de anillo monocíclico o
bicíclico que contiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos
seleccionados de N, O, y S, y en donde un CH_{2} adyacente a
cualquiera de los dichos heteroátomos N, O o S se sustituye
opcionalmente con oxo (=O)
o D es alquilo C_{1-6}, y en
donde D se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos
(CR^{9}R^{10})_{w}E;
w es un entero que tiene un valor de
0-4;
R^{10} se selecciona de H, alquilhidroxi
C_{1}-C_{4}, alquilarilo
C_{1}-C_{4} y alquilheteroarilo
C_{1}-C_{4}, en donde grupo arilo o heteroarilo
es no sustituido o sustituido con 1-3 grupos
independientemente seleccionados de halo, NO_{2}, alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi, OH ,alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{4}, CN, NH_{2}, NR^{6}R^{7},
SR^{6}, S(O)R^{6}, SO_{2}R^{6},
SO_{3}R^{6}, SO_{2}NR^{6}, CO_{2}H, CO_{2}R^{6}, y
CONR^{6}R^{7};
E se selecciona de H, halógeno, NO_{2},
alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi, OH,
OR^{6}, CN, CHO, CO_{2}R^{6}, CONR^{6}R^{7}, OCOR^{6},
OC(=O)OR^{6}, OC(=O)NR^{6}R^{7},
OCH_{2}CO_{2}R^{6}, C(=O)R^{6}, NH_{2}, NHR^{6},
NR^{6}R^{7}, NR^{7}C(=O)R^{6},
NR^{7}C(=O)OR^{6},
NR^{7}C(=O)C(=O)OR^{6},
NR^{7}C(=O)C(=O)NR^{6}R^{7}, NR^{7}
C(=O)C(=O)(alquilo C_{1}-C_{6}), NR^{7}C(=NCN)OR^{6}, NR^{7}C(=O)NR^{6}R^{7}, NR^{7}C(=NCN)NR^{6}R^{7}, NR^{7}C(=NR^{6})NR^{7}R^{8}, NR^{6}
SO_{2}NR^{6}R^{7}, NR^{7}SO_{2}R^{6}, SR^{6}, S(=O)R^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{3}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, NHOH, NHOR^{6}, NR^{6}NR^{7}NR^{8}, N(COR^{6})OH, N(CO_{2}R^{6})OH, CONR^{7}(CR^{9}R^{10})_{r}R^{6}, CO(CR^{9}R^{10})_{p}O(CHR^{9})_{q}CO_{2}R^{6}, CO(CR^{9}CR^{10})_{r}R^{6}, CO(CR^{9}R^{10})_{p}O(CR^{9}R^{10})_{p}P
(CHR^{9})_{q}CO_{2}R^{6}, CO(CR^{9}CR^{10})_{r}OR^{6}, CO(CR^{9}R^{10})_{p}O(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, CO(CR^{6}CR^{10})_{r} NR^{6}R^{7}, OC(O)O(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, O(CO)_{n}(CR^{9}R^{10})R^{6}, O(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}_{m}NR^{7}C(O)(CR^{9}R^{10})_{r}OR^{6}, NR^{7}C(=NC)(CR^{9}R^{10})_{r}R^{6}, NR^{7}CO(CR^{9}R^{10})_{r}NR^{6}R^{7}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{r}CO_{2}R^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10}_{m}NR^{6}R^{7}, NR^{7}, NR^{3}(CR^{9}R^{10})_{n}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{r}CO_{2}R^{6}, NR^{7}
(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{n}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, CONR^{7}(CR^{9}R^{10})_{n}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, SO_{2}NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, SO_{2}NR^{6}(CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilmetilo C_{3}-C_{10}, arilo, heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo y alquilarilo, en donde dichos grupos arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de R^{12};
C(=O)C(=O)(alquilo C_{1}-C_{6}), NR^{7}C(=NCN)OR^{6}, NR^{7}C(=O)NR^{6}R^{7}, NR^{7}C(=NCN)NR^{6}R^{7}, NR^{7}C(=NR^{6})NR^{7}R^{8}, NR^{6}
SO_{2}NR^{6}R^{7}, NR^{7}SO_{2}R^{6}, SR^{6}, S(=O)R^{6}, SO_{2}R^{6}, SO_{3}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, NHOH, NHOR^{6}, NR^{6}NR^{7}NR^{8}, N(COR^{6})OH, N(CO_{2}R^{6})OH, CONR^{7}(CR^{9}R^{10})_{r}R^{6}, CO(CR^{9}R^{10})_{p}O(CHR^{9})_{q}CO_{2}R^{6}, CO(CR^{9}CR^{10})_{r}R^{6}, CO(CR^{9}R^{10})_{p}O(CR^{9}R^{10})_{p}P
(CHR^{9})_{q}CO_{2}R^{6}, CO(CR^{9}CR^{10})_{r}OR^{6}, CO(CR^{9}R^{10})_{p}O(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, CO(CR^{6}CR^{10})_{r} NR^{6}R^{7}, OC(O)O(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, O(CO)_{n}(CR^{9}R^{10})R^{6}, O(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}_{m}NR^{7}C(O)(CR^{9}R^{10})_{r}OR^{6}, NR^{7}C(=NC)(CR^{9}R^{10})_{r}R^{6}, NR^{7}CO(CR^{9}R^{10})_{r}NR^{6}R^{7}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{r}CO_{2}R^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10}_{m}NR^{6}R^{7}, NR^{7}, NR^{3}(CR^{9}R^{10})_{n}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{r}CO_{2}R^{6}, NR^{7}
(CR^{9}R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{n}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, CONR^{7}(CR^{9}R^{10})_{n}SO_{2}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, SO_{2}NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}, SO_{2}NR^{6}(CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilmetilo C_{3}-C_{10}, arilo, heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo y alquilarilo, en donde dichos grupos arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de R^{12};
m es un entero que tiene un valor de
2-6;
p es un entero que tiene un valor de
1-3;
q es un entero que tiene un valor de
0-3;
r es un entero que tiene un valor de
0-6;
R^{12} en cada ocurrencia se selecciona
independientemente de halo, NO_{2}, alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi, OH, oxo,
alcoxi C_{1}-C_{4}, OR^{6},
O(CR^{9}R^{10})CO_{2}R^{6},
O(CR^{9}
R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, O (CR^{9}R^{10})_{p}CN, O(CR^{9}R^{10})_{r}C(=O)NR^{6}R^{7}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, CN, NH_{2}, NHR^{6}, NR^{6}R^{7}, NR^{7}(CR^{9}
R^{10})CO_{2}R^{6}, NR^{7}OR^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, NR^{7}CH((CR^{9}R^{10})_{p}OR^{6})_{2}, NR^{7}C((CR^{9}R^{10})_{p}OR^{6})_{3}, NR^{7}C(=O)R^{6}, NR^{7}(CR^{9}
R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}SR^{7}, S(O)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}NR^{6}, SO_{3}R^{7}, CO_{2}H, CO_{2}R^{6}, y CONR^{6}R^{7};
R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, O (CR^{9}R^{10})_{p}CN, O(CR^{9}R^{10})_{r}C(=O)NR^{6}R^{7}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, CN, NH_{2}, NHR^{6}, NR^{6}R^{7}, NR^{7}(CR^{9}
R^{10})CO_{2}R^{6}, NR^{7}OR^{6}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{m}OR^{6}, NR^{7}CH((CR^{9}R^{10})_{p}OR^{6})_{2}, NR^{7}C((CR^{9}R^{10})_{p}OR^{6})_{3}, NR^{7}C(=O)R^{6}, NR^{7}(CR^{9}
R^{10})_{m}NR^{6}R^{7}, NR^{7}(CR^{9}R^{10})_{q}R^{6}SR^{7}, S(O)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}NR^{6}, SO_{3}R^{7}, CO_{2}H, CO_{2}R^{6}, y CONR^{6}R^{7};
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} y cicloalquilo
C_{3-5};
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} y cicloalquilo
C_{3-5};
R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente como sigue:
i) R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}(alquilo
C_{0}-C_{5})carbonilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, aril(alquilo
C_{0}-C_{5})carbonilo,
aril(alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilo,
heterocíclico (alquilo
C_{0}-C_{5})carbonilo, heterocíclico
(alcoxi C_{1}-C_{5}) carbonilo, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo,
alquilarilo C_{0}-C_{4}, alquilheterocíclico
C_{0}-C_{4}, en donde dichos grupos
cicloalquilo, arilo, o heterocíclico son no sustituidos o
sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente
seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, F, Cl, Br, haloalquilo, NO_{2} y
CN; o,
ii) R^{6} y R^{7}, o R^{6} y R^{8}, o
R^{7} y R^{8}, cuando ambos sustituyentes están en el mismo
átomo de nitrógeno (como en (-NR^{6}R^{7}) o
(-NR^{7}R^{8})), se pueden tomar juntos con el átomo de
nitrógeno al cual ellos se adhieren para formar un heterociclo
seleccionado de 1-aziridinilo,
1-azetidinilo, 1-piperidinilo,
1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo,
tiamorfolinilo, tiazolidinilo, 1-piperazinilo,
1-imidazolilo,
3-azabiciclo(3,2,2)nonan-3ilo,
y 1-tetrazolilo, el dicho heterociclo opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos cada uno
independientemente seleccionado de oxo, alquilo
C_{0}-C_{4}OH, alquilo
C_{0}-C_{4}Oalquilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{0}-C_{4}CONH_{2}, alquilo
C_{0}-C_{4}CO_{2}alquilo
C_{0}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{0}-C_{6}, cicloalquilcarbonilo
C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, cicloalcoxicarbonilo
C_{3}-C_{7}, -NHCOalquilo, arilo, heteroarilo,
arilalcoxicarbonilo, heteroarilalcoxicarbonilo, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, arilsulfonilo y
heteroarilsulfonilo;
R^{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y
R^{13} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo,
cicloalquilalquilaminocarbonilo, alquilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, heterociclilo, alquiltio,
alquilaminocarbonilo o cicloalquilo C_{3-5};
en donde los sustituyentes en el grupo alquilo
se seleccionan de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de halo,
hidroxi, alcoxi, oxo (=O), alcanoilo, ariloxi, alcanoilooxi, amino,
alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas en las
que los 2 sustituyentes amino se seleccionan de alquilo, arilo o
aralquilo; alcanoiloamino, aroilamino, aralcanoiloamino,
alcanoiloamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoiloamino
sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono,
ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro,
ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, CONHarilo,
CONHaralquilo o casos en donde existen dos sustituyentes en el
nitrógeno seleccionado de alquilo, arilo o aralquilo;
alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos
no sustituidos o sustituidos, tales como indolilo, imidazolilo,
furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y
similares y los sustituyentes en el grupo arilo se seleccionan de
uno a cuatro sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilo
sustituido, haloalquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo,
hidroxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcanoilo,
alcanoilooxi, amino, arilamino, aralquilamino, dialquilamino,
alcanoiloamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano,
cianoalquilo, heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, carbamilo,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiono, ariltiono,
arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquisulfonilo, sulfonamido,
ariloxi y CONR^{a}R^{b}, en donde R^{a} y R^{b} se
seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo y alquilamino; o R^{a} y
R^{b} junto con el nitrógeno en el que ellos se sustituyen, para
formar un anillo heteroarilo o heterocíclico de 3-6
miembros; el sustituyente se puede sustituir adicionalmente por
hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquilo
sustituido o aralquilo; con la condición que, si R^{1} es
-OR^{4} que -OR^{4} es diferente de metoxi, entonces R^{3} es
diferente de hidrógeno.
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2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{1} es alquilo C_{1-4}.
3. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 o 2, en donde R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
4. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde R^{3} se selecciona de
alquilo, -OR^{4}, alquilo sustituido, cicloalquilo,
-CR^{4}cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido,
heterociclo y heterociclo sustituido.
5. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones, en donde B es un anillo tiazolilo, oxazolilo,
ditiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o triazinilo opcionalmente
sustituido con uno o dos R^{13}.
6. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones, en donde Q es un enlace sencillo, -CO(O)-,
-C(O)- o -C(O)NH-(alquilo
C_{0-4})-.
7. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones, en donde D es un sistema de anillo monocíclico o
bicíclico que contiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos
seleccionados de N, O, y S o D es alquilo C_{1-6}
y en donde D se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos
(CR^{9}R^{10})_{w}E.
8. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde D es alquilo
C_{1-6}, alcoxi, cicloalquilo, arilo,
arilalquilo, heterociclilo o anillo heteroarilo, en donde los
heteroátomos se seleccionan de O, N y S y D se sustituye
opcionalmente con uno a cuatro grupos
(CR^{9}R^{10})_{w}E.
9. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en donde R^{13} se selecciona de
metilo, trifluorometilo, terc-butilo, amido,
metoxicarbonilo, carboxilo, etoxicarbonilo,
ciclopropilmetilaminocarbonilo, tienilo, metilenodioxibencilo,
etilenodioxibencilo, piridinilo, y fenilo; y R^{13} se sustituye
opcionalmente con uno o más R^{14}, en donde R^{14} es
hidrógeno, cloro, flúor, hidroxi, metilo, ciano, amino, aminoetilo,
N-morfolinilo, metilsulfonilamino,
tercbutoxiamidometilamido, tercbutoxiamidoetilamidofenilo,
aminometilamido, metoxicarbonilpiperazinilo, metilcarbonilo,
metoxi, etoxi, metoxicarbonilo, trifluorometilo, hidroximetilo,
amido, aminometilo, carboxi, tercbutoxiamidoetilamido,
aminoetilamido, metilsulfonilo,
N-morfolinocarbonilo, ciclopropilamido, etiltio,
carboximatoxi, N-morfolinoetoxi, aminoetoxi,
etilamido, n-butoxi, aminopropiloxi o
carboximatoxi.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, en
donde
R^{1} es alquilo
C_{1-4}.
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4},
R^{3} se selecciona de alquilo, -OR^{4},
alquilo sustituido, cicloalquilo, -CR^{4}cicloalquilo,
heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo
sustituido,
B es un anillo tiazolilo, oxazolilo,
ditiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o triazinilo opcionalmente
sustituido con uno o dos R^{13}.
Q es un enlace sencillo, -CO(O)-,
-C(O)- o -C(O)NH-(alquilo
C_{0-4})-,
D es un sistema de anillo monocíclico o
bicíclico que contiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos
seleccionados de N, O, y S o D es alquilo C_{1-6}
y en donde D se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos
(CR^{9}R^{10})_{w}E, o
D es alquilo C_{1-6}, alcoxi,
cicloalquilo, arilo, arilalquilo, anillo heterociclilo o
heteroarilo, en donde los heteroátomos se seleccionan de O, N y S y
D se sustituye opcionalmente con uno a cuatro grupos
(CR^{9}R^{10})_{w}E, y
R^{13} se selecciona de metilo,
trifluorometilo, terc-butilo, amido,
metoxicarbonilo, carboxilo, etoxicarbonilo,
ciclopropilmetilaminocarbonilo, tienilo, metilenodioxibencilo,
etilenodioxibencilo, piridinilo, y fenilo; y
R^{13} se sustituye opcionalmente con uno o
más R^{1}_{4}, en donde R^{1}_{4} es hidrógeno, cloro,
flúor, hidroxi, metilo, ciano, amino, aminoetilo,
N-morfolinilo, metilsulfonilamino,
tercbutoxiamidometilamido, tercbutoxiamidoetilamidofenilo,
aminometilamido, metoxicarbonilpiperazinilo, metilcarbonilo, metoxi,
etoxi, metoxicarbonilo, trifluorometilo, hidroximetilo, amido,
aminometilo, carboxi, tercbutoxiamidoetilamido, aminoetilamido,
metilsulfonilo, N-morfolinocarbonilo,
ciclopropilamido, etiltio, carboximatoxi,
N-morfolinoetoxi, aminoetoxi, etilamido,
n-butoxi, aminopropiloxi o carboximatoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes que tiene la fórmula
(I-1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde B se selecciona de
1,2,4-triazol, 1,2,4-oxadiazol,
1,3,4-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol,
oxazol y
tiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, que tiene la fórmula
(I-2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X^{1} se selecciona de
O, S y N opcionalmente sustituido, en donde el sustituyente en el N
cuando se presenta se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo
sustituido, alquenilo o alquinilo y X^{2} es S u
O.
\newpage
13. El compuesto de cualquiera de
reivindicaciones 1 a 10, que tiene la fórmula
(I-3):
14. El compuesto de cualquiera de
reivindicaciones 1 a 10, que tiene la fórmula
(I-4):
15. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que tiene la fórmula
(I-5):
en donde n_{1} es
0-5.
\newpage
16. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que tiene la fórmula
(I-6):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde n_{3} es
1-4.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que tiene la fórmula
(I-7):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde n_{2} es
0-4.
\newpage
18. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que tiene la fórmula
(I-8):
19. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que tiene la fórmula
(I-9):
20. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que tiene cualquiera de las fórmulas
(I-10):
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, seleccionado de:
N-metoxi-4-metil-3-(5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamino)-benzamida;
N-metoxi-4-metil-3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilamino)-benzamida;
N-Ciclopropil-4-metil-3-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-benzamida;
3-[4-(4-Ciano-fenil)-tiazol-2-ilamino]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida;
N-Ciclopropil-3-[4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-benzamida;
N-Ciclopropil-3-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-benzamida;
N-Ciclopropil-3-[4-(3-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-benzamida;
N-Ciclopropil-3-[4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-benzamida;
N-Ciclopropil-4-metil-3-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-ilamino)-benzamida;
Fenilamina de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-4-carboxílico;
N-Isopropil-4-metil-3-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-benzamida;
N-Etil-4-metil-3-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-benzamida;
N-(2-Metoxi-etil)-4-metil-3-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-benzamida;
[4-Metil-3-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona;
4-Metil-3-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-1-tiazol-2-il-benzamida;
4-Metil-3-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-N-[1,2,4]triazol-4-il-benzamida;
4-Metil-N-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-benzamida;
N-Ciclopropil-4-metil-3-(5-fenil-oxazol-2-ilamino)-benzamida;
N-Ciclopropil-4-metil-3-(5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamino)-benzamida;
N-Ciclopropil-4-metil-3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilamino)-benzamida;
N-Ciclopropil-4-metil-3-(5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-benzamida;
N-Ciclopropil-4-metil-3-(3-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilamino)-benzamida;
Éster de bencilo de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-metil-tiazol-5-carboxílico;
Ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-metil-tiazol-5-carboxílico
bencilamida;
Éster de etilo de
ácido;2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-4-carboxílico
Éster de etilo de ácido
5-Bromo-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-4-carboxílico;
Éster de etilo de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(4-nitro-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
N-Ciclopropil-4-metil-3-[4-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-benzamida;
3-[5-Bromo-4-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(4-morfolin-4-il-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Éster de metilo de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-5-carboxílico;
Ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-5-carboxílico;
Ciclopropilmetil-amida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;
Éster de metilo de ácido
4-{3-[2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-5-metoxicarbonil-tiazol-4-il]-
fenil}-piperidina-1-carboxílico;
fenil}-piperidina-1-carboxílico;
Éster de metilo de ácido
4-{3-[2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-5-(ciclopropilmetil-carbamoilo)-tiazol-4-il]-fenil}-piperidina-1-carboxílico;
Trifluoroacetato de
4-{3-[2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-5-[1,3,4]oxadiazol-2-il-tiazol-4-il]-
fenil}-piperidinio;
fenil}-piperidinio;
N-Ciclopropil-4-metil-3-[4-(4-nitro-fenil)-5-[1,3,4]oxadiazol-2-il-tiazol-2-ilamino]-benzamida;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-5-carboxílico
bencilamida;
Ácido
4-Bromo-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropilcarbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
4-(4-Cianometil-fenil)-2-(5-ciclo-propilcarbamoilo-2-metilfenilamino)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
4-(4-Ciano-fenil)-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4,5-dihidrotiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
4-(2-Cloro-fenil)-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(3-hidroximetilfen-il)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-m-tolil-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(3-fluorofenil)tia-zol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-p-tolil-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
4-(3-Ciano-fenil)-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)tia-zol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
4-(5-Acetil-tiofen-2-il)-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metilfenilamino)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metilfenilamino)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
4-(5-Ciano-tiofen-2-il)-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metilfenilamino)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropilcarbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Éster de etilo de ácido
4-[5-Bencilcarbamoilo-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)tiaz-ol-4-il]benzoico;
3 éster de metilo de ácido
-[5-Bencilcarbamoilo-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)tiaz-ol-4-il]-benzoico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropilcarbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(3-metoxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropilcarbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(2-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropilcarbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(4-hidroximetil-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
4-(3-Carbamoilofen-il)-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
4-(4-Carbamoilo-fenil)-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metilfenilamino)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]
di-oxin-6-il)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
4-(3-Aminometil-fenil)-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metilfenilamino)-tiazol-5-carboxílico;
Ácido
3-[5-Bencilcarbamoilo-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiaz-ol-4-il]-benzoico;
Ácido
4-[5-Bencilcarbamoilo-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)tiazol-4-il]-benzoico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-o-tolil-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(2,4-difluoro-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(4-metanosulfonil-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-[4-(morfoline-4-carbonil)-fenil]-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(4-etoxi-3-fluoro-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(3-ciclopropilcarbamoilo-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(3-etoxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(4-etilsulfanil-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(3,4-difluoro-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(2-fluoro-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(4-etoxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(1H-indol-5-il)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(4-etilcarbamoilo-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(4-hidroxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(4-propoxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
4-[3-(3-Amino-propoxi)-fenil]-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-5-
carboxílico;
carboxílico;
Bencilamida de ácido
4-[3-(2-Amino-etoxi)-fenil]-2-(5-ciclopropil-carbamo-il-2-metilfenil-amino)-tiazol-5-
carboxílico;
carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(5-Ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-4-(3-metanosulfonilamino-fenil)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
4-(4-Amino-fenil)-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-5-carboxílico;
Bencilamida de ácido
4-(3-Amino-fenil)-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-5-carboxílico
bencilamida;
bencilamida;
Éster de terc-butilo de ácido
({3-[5-Bencilcarbamoilo-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazo1-4-il]-fenilcarbamoilo}-metil)-carbámico;
Éster de terc-butilo de ácido
(2-{3-[5-Bencilcarbamoilo-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-4-il]-fenilcarbamoilo}-etil)-carbámico;
Éster de terc-butilo de ácido
({4-[5-Bencilcarbamoilo-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-4-il]-fenilcarbamoilo}-metil)-carbámic;
Éster de terc-butilo de ácido
(2-{4-[5-Bencilcarbamoilo-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-4-il]-fenilcarbamoilo}-etil)-carbámico;
\newpage
Ditrifluoroacetato de bencilamida ácido
4-[3-(2-Amino-acetilamino)-fenil]-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-5-carboxílico;
Ditrifluoroacetato de bencilamida de ácido
4-[3-(3-Amino-propionilamino)-fenil]-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-5-carboxílico;
Ditrifluoroacetato de bencilamida ácido
4-[4-(2-Amino-acetilamino)-fenil]-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-5-carboxílico;
Ditrifluoroacetato de
2-{4-[5-bencilcarbamoilo-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-4-il]-fe-
nilcarbamoilo}-etil-amonio;
nilcarbamoilo}-etil-amonio;
Bencilamida de ácido
4-(4-Cianometil-fenil)-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-5-carboxílico;
y
Bencilamida de ácido
4-[4-(2-Amino-etil)-fenil]-2-(5-ciclopropil-carbamoilo-2-metil-fenilamino)-tiazol-5-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la forma de una sal, éster, éter de
enol, éster de enol, acetal, cetal, ortoéster, hemiacetal,
hemicetal, ácido, base, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable.
23. Un compuesto de la reivindicación 22 en la
forma de una sal.
24. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes
y un portador farmacéuticamente aceptable.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
reivindicaciones 1 -23 para el tratamiento de una enfermedad
mediada por quinasa p38.
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