ES2259051T3

ES2259051T3 - Procedimientos para el tratamiento de dolencias asociadas a la quinasa p38 y compuestos de pirrolotriacina utiles como inhibidores de quinasa.

Info

Publication number: ES2259051T3
Application number: ES01992298T
Authority: ES
Inventors: Katerina Leftheris; Joel Barrish; John Hynes; Stephen T. Wrobleski
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2000-11-17
Filing date: 2001-11-07
Publication date: 2006-09-16
Anticipated expiration: 2021-11-07
Also published as: BR0115446A; EE200300227A; HRP20030485A2; DE60117607T2; EP1363910B1; CN1622946A; PL366376A1; NZ525334A; WO2002040486A2; DK1363910T3; AU3276002A; PT1363910E; KR100847605B1; YU37903A; NO20032229D0; IS6816A; SK5402003A3; HK1057555A1; PE20020819A1; AU2002232760C1

Abstract

Uso de al menos un compuesto de **fórmula** o una de sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: R3 es hidrógeno, metilo, perfluorometilo, metoxi, halógeno, ciano, o NH2; X se selecciona entre ¿O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR10-, -NR10C(=O)-, -NR10C(=O)NR11-, - NR10CO2-, -NR10SO2-, -NR10SO2NR11-, -SO2NR10-, -C(=O)NR10-, halógeno, nitro, y ciano, o X está ausente; Z se selecciona entre O, S, N, y CR20, en la que cuando Z es CR20, dicho átomo de carbono puede formar un arilo o heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con R4 y R5; R1 es hidrógeno, -CH3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, - OC(=O)R21, -S(=O)R22, -SO2R22, -SO2NR24R25, -CO2R21, - C(=O)NR24R25, -NH2, -NR24R25, -NR21SO2NR24R25, - NR21SO2R22, -NR24C(=O)R25, -NR24CO2R25, - NR21C(=O)NR24R25, halógeno, nitro, o ciano; R2 se selecciona entre: a) hidrógeno, con la condición de que R2 no sea hidrógeno cuando X es -S(=O)-, -SO2-, -NR10CO2-, o -NR10SO2-; b) alquilo, alquenilo, y alquiniloopcionalmente sustituido con hasta cuatro R26, o pentafluoroalquilo; c) arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres R27.

Description

Procedimientos para el tratamiento de dolencias asociadas a la quinasa p38 y compuestos de pirrolotriacina útiles como inhibidores de quinasa.

Esta invención se refiere al uso de compuestos de pirrolotriacina para el tratamiento de dolencias asociadas a las quinasas p38\alpha y \beta y a compuestos de pirrolotriacina, más particularmente, a compuestos de pirrolotriacin-carboxamida y -benzamida útiles para el tratamiento de dolencias asociadas a la quinasa p38.

En la respuesta inflamatoria participan un gran número de citoquinas, incluyendo la IL-1, IL-6, IL-8 y el TNF-\alpha. La superproducción de citoquinas como la IL-1 y el TNF-\alpha está implicada en una amplia variedad de enfermedades, incluyendo la enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, choque endotoxínico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardiaca congestiva, entre otras [Henry y col., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999); Salituro y col., Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)]. Evidencias en pacientes humanos indican que las proteínas antagonistas de citoquinas son eficaces en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, como por ejemplo, anticuerpos monoclonales para el TNF-\alpha (Enbrel) [Rankin y col., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)], y la proteína de fusión soluble receptor del TNF-\alpha-Fc (Etanercept) [Moreland y col., Ann. Inter. Med., 130:478-486 (1999)].

La biosíntesis del TNF-\alpha se produce en muchos tipos celulares en respuesta a un estímulo externo, como por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso, o un traumatismo. Mediadores importantes de la producción del TNF-\alpha son las proteínas quinasa activadas por mitógeno (MAP), y en particular, la quinasa p38. Estas quinasas se activan en respuesta a diversos estímulos de estrés, incluyendo pero no limitado a, citoquinas proinflamatorias, endotoxinas, luz ultravioleta, y choque osmótico. La activación de la p38 requiere la fosforilación doble por las quinasas aguas arriba de la MAP quinasa (MKK3 y MKK6) sobre la treonina y la tirosina dentro del motivo característico Thr-Gly-Tyr de las isozimas de p38.

Existen cuatro isoformas conocidas de la p38, es decir, p38-\alpha, p38-\beta, p38-\gamma, y p38-\delta. Las isoformas \alpha y \beta se expresan en células inflamatorias y son mediadores claves de la producción del TNF-\alpha. La inhibición de las enzimas p38-\alpha y \beta en las células da como resultado niveles reducidos de expresión del TNF-\alpha. Además, la administración de inhibidores de la p38-\alpha y \beta en modelos animales de enfermedades inflamatorias ha demostrado que tales inhibidores son eficaces en el tratamiento de esas enfermedades. Por consiguiente, las enzimas p38 cumplen un papel importante en los procesos inflamatorios mediados por la IL-1 y el TNF-\alpha. Los compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias que según se dice inhiben la quinasa p38 y citoquinas como la IL-1 y el TNF-\alpha se describen en las patentes de EE.UU. Nº 6.277.989 y 6.130.235 de Scios, Inc.; las patentes de EE.UU. Nº 6.147.080 y 5.945.418 de Vertex Pharmaceuticals Inc.; las patentes de EE.UU. Nº 6.251.914, 5.977.103 y 5.658.903 de Smith-Kline Beecham Corp.; las patentes de EE.UU. Nº 5.932.576 y 6.087.496 de G.D. Searle & Co.; los documentos WO 00/56738 y WO 01/27089 de Astra Zeneca; el documento WO 01/34605 de Johnson & Johnson; el documento WO 00/12497 (derivados de quinazolina como inhibidores de la quinasa p38); el documento WO 00/56738 (derivados de piridina y pirimidina para el mismo propósito); el documento WO/12497 (describe la relación entre los inhibidores de la quinasa p38); y el documento WO 00/12074 (compuestos de piperacina y piperidina útiles como inhibidores de
la p38).

La presente invención se refiere al uso de ciertos compuestos de pirrolotriacina para el tratamiento de dolencias asociadas a la actividad de la quinasa p38. La invención además proporciona compuestos de pirrolotriacina seleccionados, incluyendo compuestos de 5-metil y 5-trifluorometil pirrolotriacin-6-carboxamida útiles como inhibidores de quinasa, particularmente de las quinasas p38-\alpha y \beta. Los compuestos de pirrolotriacina útiles como inhibidores de la tirosina quinasa se describen en la solicitud de patente de EE.UU. Nº de serie 09/573.829 presentada el 18 de mayo de 2000, asignada al presente cesionario, y en el documento WO/71129. Los compuestos de pirrolotriacina sustituidos con un grupo ácido que se dice que tienen actividad inhibidora del sPLA_{2} se describen en el documento WO 01/14378 A1 de Shionogi & Co., Ltd., publicado el 1 de marzo de 2001 en japonés. Cada una de las patentes, solicitudes de patente y publicaciones aludidas en el presente documento se incorporan en el presente documento por referencia.

La presente invención se refiere al uso de uno o más compuestos farmacéuticamente activos que tienen la Fórmula (I) para el tratamiento de una o más dolencias asociadas a la actividad de la quinasa p38.

1

o una de sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

R_{3} es hidrógeno, metilo, perfluorometilo, metoxi, halógeno, ciano, o NH_{2};

X se selecciona entre -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO_{2}-, -C(=O)-, -CO_{2}-, -NR_{10}-, -NR_{10}C(=O)-, -NR_{10}C(=O)NR_{11}-, -NR_{10}CO_{2}-, -NR_{10}SO_{2}-, -NR_{10}SO_{2}NR_{11}-, -SO_{2}NR_{10}-, -C(=O)NR_{10}-, halógeno, nitro, y ciano, o X está ausente;

Z se selecciona entre O, S, N, y CR_{20}, en la que cuando Z es CR_{20}, dicho átomo de carbono puede formar un arilo o heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con R_{4} y R_{5};

R_{1} es hidrógeno, -CH_{3}, -OH, -OCH_{3}, -SH, -SCH_{3}, -OC(=O)R_{21}, -S(=O)R_{22}, -SO_{2}R_{22}, -SO_{2}NR_{24}R_{25}, -CO_{2}R_{21},
-C(=O)NR_{24}R_{25}, -NH_{2}, -NR_{24}R_{25}, -NR_{21}SO_{2}NR_{24}R_{25}, -NR_{21}SO_{2}R_{22}, -NR_{24}C(=O)R_{25}, -NR_{24}CO_{2}R_{25}, -NR_{21}C(=O)NR_{24}
R_{25}, halógeno, nitro, o ciano;

R_{2} se selecciona entre:

a) hidrógeno, con la condición de que R_{2} no sea hidrógeno si X es -S(=O)-, -SO_{2}-, -NR_{10}CO_{2}-, o -NR_{10}SO_{2}-;

b) alquilo, alquenilo, y alquinilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro R_{26};

c) arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres R_{27}; y

d) heterociclo y cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto (=O), hasta tres R_{27}; y/o con un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; o

e) R_{2} está ausente si X es halógeno, nitro, o ciano;

(i) R_{4} es arilo sustituido, arilo sustituido con NHSO_{2}-alquilo, heteroarilo sustituido, o un anillo bicíclico carbocíclico o heterocarbocíclico saturado o insaturado de 7-11 miembros opcionalmente sustituido, y

R_{5} es hidrógeno, alquilo, o alquilo sustituido, excepto cuando Z es O o S, R_{5} está ausente, o alternativamente,

(ii) R_{4} y R_{5} tomados junto con Z forman un arilo o heteroarilo bicíclico de 7-11 miembros opcionalmente sustituido;

R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, -NR_{7}R_{8}, -OR_{7}, o halógeno;

R_{10} y R_{11} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido;

R_{7}, R_{8}, R_{21}, R_{24}, y R_{25} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido;

R_{20} es hidrógeno, alquilo inferior, o alquilo sustituido, o R_{20} puede estar ausente si el átomo de carbono al cual está unido junto con R_{4} y R_{5} es parte de un arilo o heteroarilo bicíclico insaturado;

R_{22} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido;

R_{26} se selecciona entre halógeno, trifluorometilo, haloalcoxi, ceto (=O), nitro, ciano, -SR_{28}, -OR_{28}, -NR_{28}R_{29},
-NR_{28}SO_{2}, -NR_{28}SO_{2}R_{29}, -SO_{2}R_{28}, -SO_{2}NR_{28}R_{29}, -CO_{2}R_{28}, -C(=O)R_{28}, -C(=O)NR_{28}R_{29}, -OC(=O)R_{28}, -OC(=O)NR_{28}
R_{29}, -NR_{28}C(=O)R_{29}, -NR_{28}CO_{2}R_{29}, =N-OH, =N-O-alquilo; arilo opcionalmente sustituido con uno a tres R_{27}; cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto (=O), uno a tres R_{27}, o con un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; y heterociclo opcionalmente sustituido con ceto (=O), uno a tres R_{27}, o con un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; en la que cada R_{28} y R_{29} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo C_{3-7}, y heterociclo C_{3-7}, o se pueden tomar juntos para formar un heterociclo C_{3-7}; y en la que cada R_{28} y R_{29} a su vez está opcionalmente sustituido con hasta dos de alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi, y benciloxi;
y

R_{27} se selecciona entre alquilo, R_{32}, y alquilo C_{1-4} sustituido con uno a tres R_{32}, en la que cada grupo se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -SR_{30}, -OR_{30}, -NR_{30}R_{31}, -NR_{30}SO_{2},
-NR_{30}SO_{2}R_{31}, -SO_{2}R_{30}, -SO_{2}NR_{30}R_{31}, -CO_{2}R_{30}, -C(=O)R_{30}, -C(=O)NR_{30}R_{31}, -OC(=O)R_{30}, -OC(=O)NR_{30}R_{31}, -NR_{30}
C(=O)R_{31}, -NR_{30}CO_{2}R_{31}, y un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, amino, o ciano, en la que cada R_{30} y R_{31} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo C_{3-7}, y heterociclo, o se pueden tomar juntos para formar un heterociclo C_{3-7} para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más dolencias asociadas a la actividad de la quinasa p38.

La invención además se refiere a compuestos que sorprendentemente tienen una actividad ventajosa como inhibidores de las quinasas p38-\alpha y \beta y el TNF-\alpha que comprenden los compuestos de Fórmula (II):

2

R_{3} es metilo, -CF_{3}, u -OCH_{3};

R_{5} es hidrógeno o alquilo;

Y es -C(=O)NR_{23}-, -NR_{23}C(=O)NR_{23}-, -NR_{23}SO_{2}-, o -SO_{2}NR_{23};

R_{18} y R_{23} se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, y arilo sustituido con uno a tres R_{19}, excepto que cuando Y es -NR_{23}SO_{2}-, R_{18} es alquilo C_{1-4} o arilo opcionalmente sustituido con uno a tres R_{19};

R_{13} y R_{19} cuando están presentes se seleccionan independientemente entre alquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, y ariloxi, en la que cada grupo R_{13} y/o R_{19} además puede estar sustituido por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, o aralquilo; y

X, R_{1}, R_{2} y R_{6} son como se ha definido anteriormente para los compuestos de Fórmula (I); excluyendo el éster metílico del ácido 4-[[3-(aminosulfonil)-4-metilfenil]amino]-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico.

A continuación figuran las definiciones de diversos términos usados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos según se usan a lo largo de esta memoria descriptiva, a menos que se limiten de otra forma en casos específicos, individualmente o como parte de un grupo mayor.

El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados no sustituidos de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo no sustituidos de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando se use un subíndice con referencia a un alquilo u otro grupo, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que puede contener el grupo. El término "alquilo C_{1-4}" incluye un enlace y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi, oxo (=O), alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas en las que los dos sustituyentes amino se seleccionan entre alquilo, arilo o aralquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, por ejemplo, SO_{2}NH_{2}, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, por ejemplo, CONH_{2}, carbamilo sustituido, por ejemplo, CONH-alquilo, CONH-arilo, CONH-aralquilo o casos en los que hay dos sustituyentes sobre el nitrógeno seleccionados entre alquilo, arilo o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos sustituidos o no sustituidos, como indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. Cuando el sustituyente sobre el alquilo está adicionalmente sustituido, lo estará con alquilo, alcoxi, arilo, o aralquilo.

Cuando se use el término alquilo en relación con otro grupo, como en heterocicloalquilo o cicloalquilalquilo, esto significa que el grupo identificado está unido directamente a través de un grupo alquilo que puede ser de cadena lineal o ramificada. En el caso de sustituyentes, como en "cicloalquilalquilo sustituido", el resto alquilo del grupo puede estar sustituido, aparte de ser de cadena lineal o ramificada, como se ha mencionado en el presente documento para grupos alquilo sustituidos y/o el grupo conectado puede estar sustituido como se ha mencionado en el presente documento para ese grupo.

El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarbonados aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la fracción anular, como grupos fenilo, naftilo, bifenilo o difenilo. Cuando el arilo está sustituido, cada anillo del arilo puede estar sustituido.

El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, y ariloxi. El sustituyente puede estar adicionalmente sustituido por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido o aralquilo.

El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente a través de un grupo alquilo, como bencilo, en el que el grupo alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada. En el caso de un "aralquilo sustituido", el resto alquilo del grupo puede estar sustituido, aparte de ser de cadena lineal o ramificada, como se ha mencionado anteriormente para grupos alquilo sustituidos y/o el resto arilo puede estar sustituido como se ha mencionado para arilo sustituido. Así, el término "bencilo opcionalmente sustituido" se refiere al grupo 3

en la que cada grupo R puede ser hidrógeno o también se puede seleccionar entre alquilo, halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi, y benciloxi, y otros grupos mencionados anteriormente. Al menos dos de estos grupos "R" deberían ser hidrógeno y preferentemente al menos cinco de los grupos "R" son hidrógeno. Un grupo bencilo preferido implica el resto alquilo ramificado para definir 4

El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático, por ejemplo, que es un sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo y al menos un átomo de carbono contenido en el anillo. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o entre uno y cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o inferior y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos fusionados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener sólo átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados, o insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar oxidados y los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden estar cuaternizados. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático pero el otro anillo o anillos fusionados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de cualquier anillo.

Un "heteroarilo sustituido" tiene de uno a cuatro sustituyentes sobre cualquiera de uno o más de los anillos que comprenden el grupo heteroarilo. Los sustituyentes se pueden seleccionar entre aquellos mencionados anteriormente para los grupos heterociclo.

Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo (es decir, 5), tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, triacinilo y similares.

Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxaxolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolicinilo, benzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares.

Los ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 15 átomos de carbono, y lo más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tienen de uno a cuatro dobles enlaces.

El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino, y heterociclos sustituidos y no sustituidos, incluyendo indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares.

El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 15 átomos de carbono, y lo más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tienen de uno a cuatro triples enlaces.

El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido por un sustituyente seleccionado entre halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino, y heterociclos sustituidos y no sustituidos, por ejemplo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares.

El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema anular hidrocarbonado cíclico no aromático saturado o parcialmente insaturado, que contiene preferentemente de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 carbonos por anillo, que además puede estar fusionado a un anillo carbocíclico C_{3}-C_{7} insaturado. Los grupos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo. Un "cicloalquilo sustituido" está sustituido con uno o más grupos alquilo o grupos alquilsustituidos como se ha descrito anteriormente, o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo.

Cada uno de los términos "heterocíclico" y "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, por ejemplo, que es un sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono. Así, el término "heterociclo" incluye grupos heteroarilo como se ha descrito anteriormente. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre además pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno además pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de
carbono.

Los ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperacinilo, 2-oxopiperacinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfóxido, tiomorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiranilo, triacinilo, y triazolilo, y similares.

Los ejemplos de grupos heterocíclicos bicíclicos incluyen 2,3-dihidro-2-oxo-1H-indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolicinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,1-b]piridinilo o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiacinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilsulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalacinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y similares.

También están incluidos heterociclos más pequeños, como epóxidos y aziridinas.

Un "heterociclo sustituido" está sustituido con uno o más grupos alquilo o aralquilo como se ha descrito anteriormente, y/o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo.

A menos que se indique otra cosa, cuando se haga referencia a un heterociclo o heteroarilo nombrado específicamente, está previsto que la referencia incluya aquellos sistemas que tengan el máximo número de dobles enlaces no acumulativos o menos de ese número máximo de dobles enlaces. Así, por ejemplo, el término "isoquinolina" se refiere a isoquinolina y a tetrahidroisoquinolina. El término "diazepina" se refiere a un anillo heterociclo que tiene al menos un anillo de siete átomos con dos átomos de nitrógeno en el anillo de siete miembros, incluyendo una diazepina completamente saturada o insaturada.

El término "heteroátomos" incluirá oxígeno, azufre y nitrógeno.

El término "haloalquilo" significa un alquilo con uno o más sustituyentes halo.

\newpage

El término "perfluorometilo" significa un grupo metilo sustituido por uno, dos, o tres átomos de flúor, es decir, CH_{2}F, CHF_{2} y CF_{3}. El término "perfluoroalquilo" significa un grupo alquilo que tiene entre uno y cinco átomos de flúor, como pentafluoroetilo.

El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye -OCF_{3}.

El término "carbocíclico" significa un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, en el que todos los átomos de todos los anillos son carbono. Así, el término incluye anillos cicloalquilo y arilo. El anillo carbocíclico puede estar sustituido, en cuyo caso los sustituyentes se seleccionan entre aquellos mencionados anteriormente para los grupos cicloalquilo y arilo.

Cuando en el presente documento se use el término "insaturado" para referirse a un anillo o un grupo, el anillo o grupo puede estar completamente insaturado o parcialmente insaturado.

Las definiciones para los otros diversos grupos mencionados anteriormente en relación con alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, heterociclo sustituido, cicloalquilo sustituido, y similares, son las siguientes: alcoxi es -OR^{a}, alcanoilo es -C(=O)R^{a}, ariloxi es -OAr, alcanoiloxi es -OC(=O)R^{a}, amino es -NH_{2}, alquilamino es NHR^{a}, arilamino es -NHAr, aralquilamino es -NH-R^{b}-Ar, amina disustituida o dialquilamino es NR^{c}R^{d}, alcanoilamino es -NH-C(=O)R^{a}, aroilamino es -NH-C(=O)Ar, aralcanoiloamino es NH-C(=O)R^{b}-Ar, tiol es -SH, alquiltio es -SR^{a}, ariltio es -SAr, aralquiltio es -S-R^{b}-Ar, alquiltiono es -S(=O)R^{a}, ariltiono es
-S(=O)Ar, aralquiltiono es -S(=O)R^{b}-Ar, alquilsulfonilo es -SO_{(q)}R^{a}, arilsulfonilo es -SO_{(q)}Ar, arilsulfonilamina es -NHSO_{(q)}Ar, alquilsulfonilamina es NHSO_{2}R^{a}, aralquilsulfonilo es -SO_{(q)}R^{b}Ar, sulfonamido es -SO_{2}NH_{2}, nitro es
-NO_{2}, carboxi es -CO_{2}H, carbamilo es -CONH_{2}, carbamilo sustituido es -C(=O)NHR^{c} o -C(=O)NR^{c}R^{d}, alcoxicarbonilo es -C(=O)OR^{a}, carboxialquilo es -R^{b}-CO_{2}H, ácido sulfónico es -SO_{3}H, arilsulfonilamina es -NHSO_{(q)}Ar, guanidino
es ---

\delm{N}{H}

---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{NH}}

--- NH_{2}, y ureido es ---

\delm{N}{H}

---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- NH_{2}, en las que R^{a} es alquilo como se ha definido anteriormente, R^{b} es alquileno como se ha definido anteriormente, R^{c} y R^{d} se seleccionan entre alquilo, arilo, y aralquilo, Ar es un arilo como se ha definido anteriormente, y q es 2 ó 3.

A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sus sustituyentes pueden ser escogidos por alguien experto en la materia para proporcionar compuestos y restos estables.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, en el aislamiento o purificación de los compuestos de esta invención. Todas las referencias a los compuestos de Fórmula (I) en el presente documento está previsto que incluyan sin limitación a los compuestos de Fórmulas (Ia) a (Ii) así como a los compuestos de Fórmula (II) y (IIa)-(IIh). Todas las referencias a los compuestos de Fórmula (II) está previsto que incluyan a los compuestos de Fórmulas (IIa) a (IIh).

Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar sales con metales alcalinos como sodio, potasio y litio, con metales alcalino-térreos como calcio y magnesio, con bases orgánicas como diciclohexilamina, tributilamina, piridina y aminoácidos como arginina, lisina y similares. Tales sales se pueden formar como saben aquellos expertos en la materia.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales sales incluyen aquellas formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido bencenosulfónico, ácido toluensulfónico y diversos otros (por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares). Tales sales se pueden formar como saben aquellos expertos en la materia.

Las formas salinas de los compuestos pueden ser ventajosas para mejorar la velocidad de disolución del compuesto y la biodisponibilidad oral. Para seleccionar los compuestos de Fórmula (I), se obtuvieron con éxito las sales mesilato y/o bisulfato (véase, por ejemplo, Ejemplo 125 en el presente documento). Se encontró que ambas sales mesilato y bisulfato son no higroscópicas, altamente solubles en agua, y estables en estado sólido.

Además, se pueden formar iones bipolares ("sales internas").

Todos los esteroisómeros de los compuestos de la presente invención están contemplados en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. La definición de los compuestos según la invención abarca todos los posibles esteroisómeros y sus mezclas. Abarca las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados con una actividad específica. Las formas racémicas se pueden resolver mediante procedimientos físicos, como por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación por cromatografía quiral en columna. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos por procedimientos convencionales, como por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización.

Los compuestos de Fórmula (I) también pueden tener forma de profármaco. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de Fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y el espíritu de la invención.

Las diversas formas de los profármacos son muy conocidas en la técnica. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, véase:

a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol.42, págs. 309-396, editado por K. Widder, y col. (Acamedic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, págs. 113-191 (1991); y

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992), cada una de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia.

Además se debe entender que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de Fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. Los procedimientos de solvatación son conocidos de manera general en la técnica.

Las formas de realización preferidas de la invención comprenden compuestos preferidos de Fórmulas (I) y (II), y su uso para el tratamiento de dolencias asociadas a la actividad de la quinasa p38. Los compuestos preferidos son aquellos que tienen la Fórmula (I):

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y sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

R_{3} es metilo, -CF_{3}, u -OCF_{3},

X se selecciona entre -C(=O)-, -CO_{2}-, -NR_{10}C(=O)-, y -C(=O)NR_{10}-, o X está ausente;

Z es N;

R_{1} es hidrógeno, -CH_{3}, -OH, -OCH_{3}, -SH, -SCH_{3}, -OC(=O)R_{21}, -S(=O)R_{22}, -SO_{2}R_{22}, -SO_{2}NR_{24}R_{25}, -CO_{2}R_{21},
-C(=O)NR_{24}R_{25}, -NH_{2}, -NR_{21}SO_{2}NR_{24}R_{25}, -NR_{21}SO_{2}R_{22}, -NR_{24}C(=O)R_{25}, -NR_{24}CO_{2}R_{25}, -NR_{21}C(=O)NR_{24}R_{25}, halógeno, nitro, o ciano;

R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{2-6}, alquilo C_{1-4} sustituido, arilo, aralquilo, arilo sustituido, aralquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido, o cicloalquilalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;

R_{4} es arilo o heteroarilo sustituido con un R_{12} y de cero a tres R_{13};

R_{5} y R_{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo inferior;

R_{12} es carbamilo, sulfonamido, arilsulfonamina, o ureido, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta dos de hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, arilo, arilo sustituido, y aralquilo, o R_{12} es alquilsulfonilamina;

R_{13} cuando está presente se selecciona independientemente entre alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, -OR_{14}, -C(=O)-alquilo, -OC(=O)-alquilo, -NR_{15}R_{16}, -SR_{15}, -NO_{2}, -CN, -CO_{2}R_{15}, -CONH_{2}, -SO_{3}H, -S(=O)-alquilo, -S(=O)-arilo, -NHSO_{2}-aril-R_{17}, -NHSO_{2}-alquilo, -SO_{2}NHR_{17}, -CONHR_{17}, y -NHC(=O)NHR_{17};

R_{14} es hidrógeno, alquilo, o arilo;

R_{15} es hidrógeno o alquilo;

R_{16} es hidrógeno, alquilo, aralquilo, o alcanoilo;

R_{17} es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, arilo, arilo sustituido, o aralquilo;

R_{7}, R_{8}, R_{10}, R_{11}, R_{21}, R_{24}, y R_{25} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; y R_{22} es alquilo o alquilo sustituido.

En los compuestos de Fórmula (I), preferentemente el grupo R_{3} es metilo, trifluorometilo, o metoxi, lo más preferentemente metilo; X es preferentemente -CO_{2}-, -NR_{10}C(=O)-, o -C(=O)NR_{10}-, más preferentemente -C(=O)NH-; Z es preferentemente N; R_{4} es preferentemente arilo sustituido o heteroarilo sustituido, más preferentemente fenilo sustituido con al menos uno de carbamilo, carbamilo sustituido, arilsulfonilamido, arilsulfonilamido sustituido, ureido, o ureido sustituido, y opcionalmente con uno o dos alquilo C_{1-4} o halógeno. Lo más preferentemente R_{4} es fenilo sustituido con al menos uno de -C(=O)NHO(alquilo C_{1-4}) o -C(=O)NH(fenilo opcionalmente sustituido), y además está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}. R_{5} es preferentemente hidrógeno o alquilo inferior, más preferentemente hidrógeno.

En compuestos preferidos, R_{1} y R_{6} se pueden seleccionar entre grupos de sustituyentes como se han definido en el presente documento; no obstante, de manera ventajosa se seleccionan entre hidrógeno, CH_{3}, -OH, -OCH_{3}, halógeno, nitro, y ciano, y lo más preferentemente R_{1} y R_{6} son hidrógeno. R_{2} preferentemente es alquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, más preferentemente alquilo C_{2-6} lineal o ramificado o bencilo opcionalmente sustituido. La sal mesilato es la forma salina preferida.

Por consiguiente, los compuestos preferidos además comprenden aquellos que tienen la Fórmula (II)

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y sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

R_{3} es metilo, -CF_{3}, u -OCF_{3},

X es -C(=O)NR_{10}-, -NR_{10}C(=O)-, -C(=O)-, o -CO_{2}-;

Y es -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, o -NHSO_{2}-;

R_{10} es hidrógeno o alquilo inferior;

R_{18} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, y arilo sustituido con uno a tres R_{19}, excepto que cuando Y es -NHSO_{2}-; R_{18} es -alquilo C_{1-4}, arilo o arilo sustituido con R_{19};

R_{13} está unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo fenilo A y cuando está presente se selecciona independientemente entre alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, -OR_{14}, -C(=O)-alquilo,
-OC(=O)-alquilo, -NR_{15}R_{16}, -SR_{15}, -NO_{2}, -CN, -CO_{2}R_{15}, -CONH_{2}, -SO_{3}H, -S(=O)-alquilo, -S(=O)-arilo, -NHSO_{2}-aril-R_{17}, -SO_{2}NHR_{17}, -CONHR_{17}, y -NHC(=O)NHR_{17};

R_{14}, R_{15}, R_{16} y R_{17} son hidrógeno o alquilo;

R_{19} cuando está presente se selecciona entre alquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, y ariloxi, en la que cada grupo R_{19} puede estar adicionalmente sustituido por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, o aralquilo;

n es 0, 1 ó 2, y

R_{1}, R_{2} y R_{6} son como se ha definido anteriormente para los compuestos de Fórmula (I).

Los compuestos más preferidos son aquellos que tienen la Fórmula (IIa) o (IIb):

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y sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en las que:

R_{3} es metilo;

R_{1} y R_{10} son hidrógeno o -CH_{3};

R_{2} se selecciona entre hidrógeno; alquilo C_{2-6} lineal o ramificado; cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos R_{27}; fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos R_{27}; heterociclo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos R_{27}; y alquilo C_{1-4} sustituido con hasta tres de halógeno, trifluorometilo, ciano, OR_{28}, NR_{28}R_{29}, CO_{2}R_{28}, arilo, heterociclo, y/o cicloalquilo, en las que el arilo, el heterociclo, y/o el cicloalquilo a su vez están opcionalmente sustituidos con hasta dos de halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano y alquilo;

R_{18} es hidroxi, alcoxi C_{1-4}, fenilo, o fenilo sustituido con uno o dos R_{19};

R_{13} y R_{19} se seleccionan entre alquilo inferior, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, nitro, y ciano;

R_{27} cuando está presente se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcoxi, fenilo, bencilo, feniloxi, y benciloxi;

R_{28} y R_{29} cuando están presentes se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, fenilo, y bencilo; y

n es 0, 1 ó 2.

Cuando R_{2} es un heterociclo, de manera ventajosa se selecciona entre diazepinilo, morfolinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo, dicho heterociclo estando opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, fenilo, y/o bencilo.

Los compuestos más preferidos son los que tienen la fórmula:

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en la que R_{13a} y R_{13b} son hidrógeno, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CF_{3}, ciano, o halógeno, R_{2} es alquilo C_{2-6} o bencilo opcionalmente sustituido, R_{33} es alquilo inferior, y n es 0 ó 1.

Los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de la actividad de la quinasa p38, y en particular, de las isoformas p38\alpha y p38\beta. Por consiguiente, los compuestos de Fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de dolencias asociadas a la actividad de la quinasa p38. Tales dolencias incluyen enfermedades en las que los niveles de citoquina están modulados como consecuencia de la señalización intracelular a través de la p38, y en particular, enfermedades asociadas a una superproducción de las citoquinas IL-1, IL-4, IL-8, y TNF-\alpha. Como se usan en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" engloban cualquiera o ambas medidas de respuesta o profilácticas, por ejemplo, diseñadas para inhibir o retardar el comienzo de la enfermedad o trastorno, para conseguir una reducción completa o parcial de los síntomas o de la enfermedad, y/o para aliviar, mejorar, reducir, o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas. Cuando en el presente documento se haga referencia a la inhibición de la "quinasa p-38\alpha/\beta", esto significa que se inhibe cualquiera de las dos quinasas p-38\alpha y/o p-38\beta. Así, la referencia al valor CI_{50} para la inhibición de la quinasa p-38\alpha/\beta significa que el compuesto tiene tal efectividad para la inhibición de al menos una, o ambas, quinasas p-38\alpha y p-38\beta.

En vista de su actividad como inhibidores de la quinasa p-38\alpha/\beta, los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de dolencias asociadas a la p38 incluyendo, pero no limitado a, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, trastornos angiogénicos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, y enfermedades víricas.

Más particularmente, las dolencias o enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis crónica activa, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de hospedador contra injerto, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis asociada a rubeola, sinovitis aguda, enfermedad de las células \beta pancreáticas; enfermedades caracterizadas por una infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis de la gota y otras dolencias artríticas, malaria cerebral, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazos a aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, caquexia secundaria a infección, formación de meloides, formación del tejido cicatrizado, colitis ulcerativa, piresis, gripe, osteoporosis, artrosis y trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico, y Shigellosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedades neurodegenerativas provocadas por una lesión traumática; trastornos angiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovascularización ocular, y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas incluyendo infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, ARC o tumores, y herpes; ictus, isquemia de miocardio, isquemia en ataques cardiacos, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardiaca y renal, trombosis, hipertrofia cardiaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome del choque tóxico, y dolencias asociadas a la prostaglandin endoperoxidasa sintasa-2.

Además, los inhibidores de la p38 de esta invención inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles como la prostaglandin endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2), también denominada cicloxigenasa-2 (COX-2). Por consiguiente, dolencias asociadas a la p38 adicionales incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, como dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor provocado por el cáncer, dolor dental y dolor artrítico. Los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar infecciones víricas veterinarias, como infecciones por lentivirus, incluyendo, pero no limitado al virus de la anemia infecciosa equina; o infecciones por retrovirus, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia felina, el virus de la inmunodeficiencia bovina, y el virus de la inmunodeficiencia canina.

Cuando en el presente documento se usen los términos "dolencia asociada a la p38" o "trastorno o enfermedad asociada a la p38", cada uno está previsto que englobe todas las dolencias identificadas anteriormente como si se hubiesen repetido con mucho detalle, así como cualquier otra dolencia que esté afectada por la actividad de la quinasa p38.

La presente invención se refiere así al uso de al menos un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales para el tratamiento de tales dolencias. El tratamiento de las dolencias asociadas a la quinasa p38 puede comprender la administración de compuestos de Fórmula (I) solos o en combinación con algún otro y/u otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de tales dolencias. Los ejemplos de tales otros agentes terapéuticos incluyen corticoesteroides, rolipram, calfostina, CSAIDs, imidazo[1,2-A]quinoxalinas 4-sustituidas como se describen en la patente de EE.UU. Nº 4.200.750 y en S. Ceccarelli y col., "Imidazo[1,2-a]quinoxalin-4-amines: A Novel Class of Nonxanthine A_{1}-Adenosine Receptor Antagonists", European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33, (1998), págs 943-955; interleuquina 10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, como la deoxispergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides como la prednisona o la dexametasona; agentes antivíricos como el abacavir; agentes antiproliferativos como el metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, Prograf); fármacos citotóxicos como la azatiprina y la ciclofosfamida; inhibidores del TNF-\alpha como el tenidap, anticuerpos anti-TNF o el receptor del TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o Rapamune) o sus derivados.

Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en el "Physicians' Desk Reference (PDR)" o determinadas de otra forma por alguien con conocimientos ordinarios en la materia. En los procedimientos de la presente invención, tales otro(s) agente(s) terapéutico(s) se pueden administrar antes de, simultáneamente con, o después de la administración de los compuestos de la invención.

La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar dolencias asociadas a la quinasa p38, incluyendo dolencias mediadas por TNF-\alpha, IL-1, y/o IL-8, como se ha descrito anteriormente. Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, preservantes, estabilizantes, aromatizantes, etc.) según técnicas como aquellas muy conocidas en materia de formulación farmacéutica.

Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar por cualquier medio adecuado para la dolencia tratada, que puede depender de la necesidad de un tratamiento específico de sitio o de la cantidad de fármaco a administrar. Generalmente se prefiere la administración por vía tópica para las enfermedades relacionadas con la piel, y se prefiere el tratamiento sistemático para dolencias cancerosas o pre-cancerosas, aunque se contemplan otros modos de administración. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar oralmente, en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, o formulaciones líquidas incluyendo jarabes; tópicamente, en forma de disoluciones, suspensiones, geles o ungüentos; sublingual; bucal; parenteralmente, mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal o mediante técnicas de infusión (por ejemplo, en forma de disoluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); nasalmente, mediante un pulverizador para inhalación; tópicamente, en forma de crema o ungüento; rectalmente, en forma de supositorios; o liposomalmente. Se pueden administrar formulaciones unitarias de dosificación que contengan vehículos o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos se pueden administrar de una forma adecuada para una liberación inmediata o una liberación prolongada. Se puede conseguir una liberación inmediata o una liberación prolongada con composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de la liberación prolongada, con dispositivos como implantes subcutáneos o bombas
osmóticas.

Los ejemplos de composiciones para la administración por vía tópica incluyen un vehículo tópico como PLASTI-
BASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).

Los ejemplos de composiciones para la administración por vía oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para conferir relleno, ácido algínico o alginato sódico como agente suspensor, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad, y edulcorantes o agentes aromatizantes como aquellos conocidos en la materia; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, fécula, estearato de magnesio y/o lactosa y/o otros excipientes, agentes aglutinantes, extensores, desagregantes, diluyentes y lubricantes como aquellos conocidos en la materia. Los compuestos de la invención también se pueden administrar oralmente mediante administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con comprimidos moldeados, comprimidos, o criodesecados. Las composiciones ejemplares pueden incluir diluyentes de disolución rápida, manitol, lactosa, sacarosa, y/o ciclodextrinas. En tales formulaciones también se pueden incluir excipientes de elevado peso molecular como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión a la mucosa como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sódica (SCMC), y/o copolímeros de anhídrido maléico (por ejemplo, GANTREZ®); y agentes para controlar la liberación como copolímeros poliacrílicos (por ejemplo, CARBOPOL 934®). También se pueden añadir lubricantes, deslizantes, aromatizantes, agentes colorantes y estabilizantes para facilitar su fabricación y
uso.

Las composiciones ejemplares para la administración con un aerosol nasal o por inhalación incluyen disoluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros preservantes adecuados, promotores de la absorción para aumentar la absorción y/o la biodisponibilidad, y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes como aquellos conocidos en la materia.

Las composiciones ejemplares para la administración por vía parenteral incluyen disoluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no tóxicos adecuados parenteralmente aceptables, como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una disolución de cloruro sódico isotónica, u otros agentes dispersantes o humectantes y suspensores adecuados, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.

Las composiciones ejemplares para la administración por vía rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, como manteca de coco, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias pero se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

La cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención puede ser determinada por alguien con conocimientos ordinarios en la materia, e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un mamífero entre 0,05 y 100 mg/kg de peso corporal del compuesto activo por día aproximadamente, que se puede administrar en una única dosis o en forma de dosis individuales divididas, entre 1 y 4 veces al día. Se entiende que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular se puede variar y dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la dolencia particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, más preferentemente especies de mamíferos como humanos, y animales domésticos como perros, gatos, caballos, y similares. Así, cuando en el presente documento se use el término "paciente", este término está previsto que incluya todos los sujetos, más preferentemente especies de mamíferos, que están afectados por la mediación de los niveles de enzima p38.

Los compuestos de Fórmula (I), incluyendo los compuestos descritos en estos ejemplos, han sido probados en uno o más de los ensayos descritos a continuación y han demostrado actividad como inhibidores de las enzimas p38\alpha/\beta y el TNF-\alpha.

Ensayos biológicos Generación de las quinasas p38

Se clonaron por PCR los ADNc de las isozimas p38 \alpha, \beta, y \gamma humanas. Estos ADNc se subclonaron en el vector de expresión pGEX (Pharmacia). La proteína de fusión GST-p38 se expresó en E. coli y se purificó de los sedimentos bacterianos por cromatografía de afinidad usando glutatión agarosa. La proteína de fusión de p38 se activó incubando con MKK6 constitutivamente activa. La p38 activa se separó de la MKK6 por cromatografía de afinidad. La MKK6 constitutivamente activa se generó según Raingeaud y col. [Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)].

Producción de TNF-\alpha mediante PBMC estimuladas por LPS

Se obtuvo sangre humana intacta heparinizada de voluntarios sanos. Las células sanguíneas mononucleares periféricas (PBMC) se purificaron a partir de la sangre humana intacta por centrifugación en gradiente de densidad en Ficoll-Hypaque y se resuspendieron a una concentración de 5 x 10^{6}/ml en medio de ensayo (medio RPMI con suero fetal bovino al 10%). Se incubaron 50 \mul de suspensión celular con 50 \mul del compuesto de prueba (concentración 4x en medio de ensayo con DMSO al 0,2%) en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos durante 5 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 100 \mul de LPS (stock de 200 ng/ml) a la suspensión celular y la placa se incubó durante 6 horas a 37ºC. Después de la incubación, el medio de cultivo se recogió y se almacenó a -20ºC. Se cuantificó la concentración de TNF-\alpha en el medio usando un kit de ELISA patrón (Pharmingen-San Diego, CA). Las concentraciones de TNF-\alpha y los valores del CI_{50} de los compuestos de prueba (concentración de compuesto que inhibe la producción de TNF-\alpha estimulada por LPS un 50%) se calcularon por análisis de regresión
lineal.

Ensayos de la p38

Los ensayos se realizaron en placas de 96 pocillos con fondo en V. El volumen de ensayo final fue de 60 \mul preparado con tres adiciones de 20 \mul de enzima, sustratos (MBP y ATP) y compuestos de prueba en tampón de ensayo (Tris 50 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 50 mM y DTT 1 mM). La p38 activada expresada en bacterias se pre-incubó con los compuestos de prueba durante 10 min antes del inicio de la reacción con los sustratos. La reacción se incubó a 25ºC durante 45 min y se finalizó añadiendo 5 \mul de EDTA 0,5 M a cada muestra. La mezcla de reacción se aspiró sobre un filtro Filtermat humedecido previamente usando un Skatron Micro96 Cell Harvester (Skatron, Inc.), y a continuación se lavó con PBS. A continuación el filtro Filtermat se secó en un microondas durante 1 min, se trató con cera de centelleo MeltilLex A (Wallac), y se contó en un contador de centelleo Microbeta modelo 1450 (Wallac). Los datos de la inhibición se analizaron por regresión de mínimos cuadrados no lineales usando Prizm (GraphPadSoftware). La concentración final de los reactivos en los ensayos es ATP, 1 \muM; [\gamma-^{33}P]ATP, 3 nM; MBP (Sigma, #M1891), 2 \mug/pocillo; p38, 10 nM; y DMSO, 0,3%.

Producción de TNF-\alpha por ratones estimulados por LPS

Se inyectó intraperitonealmente en ratones (Balb/c hembra, 6-8 semanas de edad, Harlan Labs; n = 8/grupo de tratamiento) 50 \mug/kg de lipopolisacárido (LPS; E. coli, cepa 0111:B4, Sigma) suspendido en solución salina estéril. Noventa minutos más tarde, los ratones se sedaron por inhalación de CO_{2}/O_{2} y se obtuvo una muestra de sangre. El suero se separó y se analizó para las concentraciones de TNF-\alpha mediante el ensayo de ELISA comercial según las instrucciones del fabricante (R&D Systems, Minneapolis, MN).

Los compuestos de prueba se administraron oralmente a diferentes tiempos antes de la inyección del LPS. Los compuestos se dosificaron en forma de suspensiones o de disoluciones en diversos vehículos o agentes solubili-
zantes.

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Abreviaturas

Para comodidad de las referencias, en el presente documento se emplean las siguientes abreviaturas, incluyendo los procedimientos de preparación y los Ejemplos siguientes:

Ph =: fenilo

Bz =: bencilo

t-Bu =: butilo terciario

Me =: metilo

Et =: etilo

Pr =: propilo

Iso-P =: isopropilo

MeOH =: metanol

EtOH =: etanol

EtOAc =: acetato de etilo

Boc =: terc-butiloxicarbonilo

CBZ =: carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo

DCM =: diclorometano

DCE =: 1,2-dicloroetano

DMF =: dimetilformamida

DMSO =: dimetilsulfóxido

TFA =: ácido trifluoroacético

THF =: tetrahidrofurano

HATU =: hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio

KOH =: hidróxido potásico

K_{2}CO_{3} =: carbonato potásico

POCl_{3} =: oxicloruro de fósforo

KOtBu =: t-butóxido potásico

EDC o EDCl =: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

DIPEA =: diisopropiletilamina

HOBt =: hidrato de 1-hidroxibenzotriazol

m-CPBA =: ácido m-cloroperbenzoico

NaH =: hidruro sódico

NaOH =: hidróxido sódico

Na_{2}S_{2}O_{3} =: tiosulfato sódico

Pd =: paladio

Pd/C =: paladio sobre carbón

min =: minuto(s)

L =: litro

ml =: mililitro

\mul=: microlitro

g =: gramo(s)

mg =: miligramo(s)

mol =: moles

mmol =: milimol(es)

meq =: miliequivalente

RT o rt =: temperatura ambiente

ret. t. =: tiempo de retención en la HPLC (minutos)

sat o sat'd =: saturado

ac. =: acuoso

TLC =: cromatografía de capa fina

HPLC =: cromatografía líquida de alto rendimiento

RP HPLC =: HPLC de fase inversa

LC/MS =: cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas

MS =: espectrometría de masas

RMN =: resonancia magnética nuclear

pf =: punto de fusión.

En los Ejemplos, "Condición A de la HPLC" se refiere a una columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, velocidad de flujo de 4 ml/min, elución por gradiente lineal en 4 min (% inicial del disolvente B = 0; % final del disolvente B = 100), disolvente A = MeOH 10%/H_{2}O 90%/H_{3}PO_{4} 0,2%.

Procedimientos de preparación

Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar de manera general según los siguientes esquemas y los conocimientos de alguien experto en la materia. En los esquemas, los grupos R_{1}-R_{6}, R_{10}, R_{13}, R_{18}, R_{23}, X y Z son como se ha descrito en el presente documento para los compuestos de Fórmula (I).

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Esquema 1

10

Se hace reaccionar un 2-formilpirrol (1) opcionalmente sustituido con un reactivo aminante, como ácido hidroxilamin-O-sulfónico, en un disolvente acuoso a temperatura ambiente, seguido del tratamiento en condiciones de enfriamiento con una base como KOH, para formar el compuesto (2).

El compuesto (2) se hace reaccionar con una base acuosa como KOH a temperatura ambiente para formar el compuesto (3). El compuesto (3) se hace reaccionar con un agente acilante, como ácido fórmico, en un disolvente acuoso, para formar el compuesto (4). El compuesto (4) se cicla con una base como metóxido sódico en MeOH calentando para formar el compuesto (5). El compuesto (5) se halogena, por ejemplo, con oxibromuro de fósforo a temperatura elevada, para formar el compuesto (6). El compuesto (6) se hace reaccionar con una amina como una anilina en un disolvente orgánico, como acetonitrilo, para formar el producto (7) del Esquema 1.

El compuesto (7) del Esquema 1 en el que R_{1} = halógeno se puede preparar a partir del compuesto (7) del Esquema 1 en el que R_{1} = hidrógeno mediante la reacción con un agente halogenante como bromo en un disolvente adecuado como ácido acético.

Los compuestos (1) se pueden obtener a partir de pirroles sustituidos por formilación, por ejemplo, mediante la reacción con oxicloruro de fósforo y DMF. Se puede obtener un metilpirrol mediante la reducción de un formilpirrol, por ejemplo, por reacción con hidruro de litio y aluminio.

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Esquema 2

11

E = grupo sustractor de electrones como éster, nitro o cetona

X^{1} = halógeno.

Haciendo reaccionar un anión de tosilmetilisonitrilo (TosMIC) (1) con un aceptor de Michael como crotonato de etilo se obtiene el pirrol disustituido (2). El tratamiento del pirrol (2) con un agente acilante como cloruro de tricloroacetilo en presencia de un ácido de Lewis como cloruro de aluminio entre temperatura ambiente y 50ºC, seguido del tratamiento con metóxido sódico, da el pirrol trisustituido (3). El compuesto (3) se puede obtener calentando un aldehído, como acetaldehído, con 2 equivalentes de isocianoacetato de etilo en presencia de una base, como DBU, en un disolvente orgánico, como THF. Alternativamente, el compuesto (3) se puede obtener siguiendo el procedimiento de M. Suzuki, M. Miyoshi, y K. Matsumoto, J. Org. Chem., 1974, 39 (1980).

El pirrol (3) se puede aminar con un reactivo aminante, como difenilfosforilhidroxilamina, en presencia de una base, como NaH, a temperatura ambiente en disolventes orgánicos, como DMF, para formar el pirrol N-aminado (4). El compuesto (4) se cicla calentando entre 120 y 195ºC con formamida para dar 1,2,4-triacina (5). El tratamiento del compuesto (5) con un agente halogenante, como oxibromuro de fósforo, entre 60 y 115ºC, en presencia o en ausencia de un codisolvente como DCE, da el compuesto (6).

El compuesto (6) se hace reaccionar con una amina, como una anilina en un disolvente orgánico, como DMF, para obtener el compuesto (7). Alternativamente, el compuesto (7) se puede obtener tratando (6) con un anión de un compuesto heterocíclico, como oxindol, en un disolvente orgánico como THF.

Se puede preparar un anión de TosMIC (1) tratando una disolución del mismo en DMSO con una base como NaH a temperatura ambiente o una disolución del mismo en THF con hexametildisilazano de litio a -78ºC.

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Esquema 3

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12

en las que P* = grupo protector, R^{b} = R^{6} descritos anteriormente.

Se puede añadir un éster de glicina convenientemente N-protegido, como con un grupo bencilo, al malonato de dialquilmetileno entre temperatura ambiente y 80ºC para obtener el compuesto (1). El compuesto (1) se cicla para formar el pirrol (2) tras el tratamiento con una base fuerte, como hexametildisilazano de litio, entre -78ºC y temperatura ambiente en un disolvente orgánico como THF. El pirrol (2) se alquila por tratamiento con un agente alquilante, como yodometano o dimetilsulfato, en presencia de una base, como K_{2}CO_{3}, en un disolvente orgánico, como acetona o DMF para dar el compuesto (3).

La desprotección del compuesto (3) se puede llevar a cabo, cuando esté opcionalmente protegido por grupos como bencilo, por hidrogenación sobre un catalizador, como Pd, en presencia de formato amónico. El compuesto (4) se convierte al compuesto (5) por ciclación como se ha descrito para el compuesto (5) del Esquema 2.

La hidrólisis del grupo éster en el compuesto (5) se puede llevar a cabo por tratamiento con una base como KOH ac. El ácido resultante se puede acoplar con una amina en presencia de un agente acoplante, como DCC o
PyBrop.

Esquema 4

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13

en las que X = NR^{10}, NR^{10}CO, NR^{10}CONR^{11}, NR^{10}COO, NR^{10}SO_{2}, NR^{10}SO_{2}NR^{11}, como se ha descrito anteriormente.

El compuesto (5) del Esquema 3 se puede convertir al ácido carboxílico (1) (en la que R_{3} es metoxi o como se ha definido en otras circunstancias en el presente documento) por tratamiento con una base como KOH ac. Este ácido experimenta un reordenamiento de Curtis por tratamiento con difenilfosforilazida en presencia de un alcohol, como alcohol bencílico, en un disolvente orgánico, como 1,4-dioxano, para dar el compuesto (2).

El grupo carbamato del compuesto (2) se puede desproteger, cuando esté opcionalmente protegido por grupos como CBZ, por hidrogenación sobre un catalizador, como Pd, para obtener el compuesto (3). El grupo amino del compuesto (3) se puede acilar para formar el compuesto (4), por ejemplo, por tratamiento con un ácido carboxílico en presencia de un agente acoplante como DCC, o se puede sulfonilar, por ejemplo, por tratamiento con un cloruro de sulfonilo. Alternativamente, el grupo amino del compuesto (3) se puede alquilar con haluros de alquilo o puede experimentar una aminación reductora con aldehídos en presencia de un agente reductor, como cianoborohidruro
sódico.

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Esquema 5

14

en las que P* = grupo protector; R^{c}, R^{d} = R^{6}; y R^{1} = H o COOR^{21}, como se ha descrito anteriormente.

El compuesto (1) convenientemente protegido (imino dicarboxilato) se puede ciclar por tratamiento con oxalato de dialquilo en presencia de una base, como metóxido sódico, en un disolvente orgánico, como MeOH. Tras la desprotección selectiva del compuesto (2), como con TFA cuando esté opcionalmente protegido por éster terc-butílico, experimenta una descarboxilación para dar el compuesto (3) en el que R^{1} = H. Esta etapa se omite para formar el compuesto (3) cuando R^{1} = COOR^{21}.

El grupo hidroxi del compuesto (3) se puede eterificar mediante la reacción con un agente alquilante, como dimetilsulfato. El compuesto (4) se puede desproteger por hidrogenación, cuando esté opcionalmente protegido como con un grupo bencílico, para obtener el compuesto (5). A continuación el compuesto (5) se convierte al compuesto (6) de una manera análoga a aquella descrita para el compuesto (4) del Esquema 3 y los compuestos (4) a (7) del Esquema 2.

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Esquema 6

15

El compuesto (6) del Esquema 2 se puede eterificar en la posición 4, por ejemplo, por tratamiento con el anión fenóxido para formar el compuesto (1). La reducción del compuesto (1) con un agente reductor, como DIBAL, en un disolvente orgánico, como tolueno, da el alcohol (2). La oxidación del alcohol (2) se puede llevar a cabo por tratamiento con MnO_{2} a una temperatura elevada en un disolvente orgánico, como tolueno, para formar (3). El tratamiento del compuesto (3) con un oxidante, como m-CPBA en un disolvente orgánico, como DCM, seguido de hidrólisis acuosa con una base, como bicarbonato potásico, da el compuesto hidroxi (4).

La alquilación del grupo fenólico del compuesto (4) con un agente como yodometano en presencia de una base, como NaH, entre temperatura ambiente y 100ºC, da el compuesto (5). La hidrólisis del compuesto (5) se puede llevar a cabo por tratamiento con un ácido, como HCl acuoso, a una temperatura elevada para dar (6). El compuesto (6) se puede convertir al compuesto (7) con procedimientos análogos a aquellos descritos en el Esquema 2.

Esquema 7

16

en las que R^{f}, R^{g} = R^{2} como se ha descrito anteriormente.

El compuesto (3) del Esquema 6 puede experimentar una reacción de Wittig, por ejemplo, con fosfonatos como dietilfosfonoacetato de metilo, en un disolvente orgánico, como DCE, en presencia de una base, como NaH, para dar el compuesto (1). El doble enlace del compuesto (1) se puede hidrogenar por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador, como Pd. El compuesto (2) se puede convertir a (3) mediante los procedimientos descritos en el Esquema 2.

La hidrólisis del éster, como se ha descrito anteriormente, seguida del acoplamiento del ácido resultante con una amina en presencia de un agente acoplante, como DCC, da el compuesto (4).

Esquema 8

17

El compuesto (1) disponible comercialmente se puede hacer reaccionar calentando con cloruro de oxalilo, y a continuación concentrarse sobre vacío y hacerse reaccionar con una amina R_{18}NH_{2} en presencia de una base, como diisopropilamina, en un disolvente orgánico, como DCM para dar el compuesto (2). El compuesto (2) se puede hacer reaccionar con hidrógeno en presencia de un catalizador, como Pd, en un disolvente alcohólico, como EtOH, a temperatura ambiente para dar el compuesto (3). A continuación el compuesto (3) se puede usar como en el Esquema 9 para producir los compuestos (6) del Esquema 9.

Esquema 9

18

El éster de 3-metilpirrol-2,4-dietilo se puede hacer reaccionar con cloramina en éter para producir el compuesto (1). La reacción del compuesto (1) en formamida con ácido acético produce el compuesto (2). El compuesto (2) se puede hacer reaccionar con DIPEA y POCl_{3} en tolueno para producir el compuesto (3). El compuesto (3) se puede hacer reaccionar con DIPEA y el compuesto (4) en DMF para producir el compuesto (5). El compuesto (5) se puede hacer reaccionar en THF con NaOH para producir un intermedio ácido que tras el tratamiento con HOBt, EDCl y la amina apropiada (NR_{2}R_{10}) en DMF produce los compuestos (6).

El compuesto (4) se puede preparar 1) haciendo reaccionar el ácido 4-amino-3-metilbenzoico comercialmente disponible y el anhídrido de N-(terc-butoxicarbonilo) en THF para producir un intermedio anilina BOC protegido; 2) haciendo reaccionar el intermedio anilina con clorhidrato de (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, HOBt, y DMF, seguido de la adición de clorhidrato de metoxiamina y DIPEA para producir un intermedio N-metoxiamida BOC-protegido; y 3) haciendo reaccionar ese intermedio metoxiamida en una disolución de HCl en dioxano para producir el compuesto (4) en forma de la sal clorhidrato. Alternativamente, el compuesto (4) se puede preparar como se muestra en el Esquema 8.

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Esquema 10

19

Un hidroxamato (1) sustituido se puede hacer reaccionar con un ácido, como HCl, en MeOH anhidro, para dar el compuesto (2). El compuesto (2) se puede hacer reaccionar calentando con una base acuosa como KOH para formar el compuesto (3). El compuesto (3) se hace reaccionar con una amina R_{18}NH_{2} en presencia de un agente acoplante, como HATU, y una base, como diisopropilamida, en un disolvente orgánico, como N-metilpirrolidona, para dar los compuestos (4). Alternativamente, los compuestos (4) se pueden preparar de manera general como se ha resumido en los Esquemas 8 y 9.

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Esquema 11

20

El compuesto (1a) comercialmente disponible se puede hacer reaccionar con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base, como TEA, en un disolvente orgánico, como DCM para dar el compuesto (2). La reacción del compuesto (2) con hidrógeno en presencia de un catalizador, como Pd en un disolvente, como MeOH, da el compuesto (3). La reacción del compuesto (3) con el cloruro (5) (compuesto 3 del Esquema 9) en un disolvente orgánico, como DMF, a temperatura ambiente da el compuesto (6).

La reacción del compuesto (6) calentando con KOH ac. da el compuesto (7). El compuesto (7) se puede hacer reaccionar con una amina R_{2}NH_{2} en presencia de un reactivo acoplante, como EDCl, y una base como diisopropilamida, en un disolvente orgánico, como DMF para dar el compuesto (8).

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Esquema 12

21

La cloropirrolotriacina (1) (compuesto 3 del Esquema 9) se puede hacer reaccionar con una anilina (1a) (por ejemplo, compuesto 1 de Esquema 11) en DMF anhidra a temperatura ambiente para dar el compuesto (2). La reacción del compuesto (2) calentando con una base acuosa como NaOH da el compuesto (3). El compuesto (3) se puede hacer reaccionar con una amina R_{2}NH_{2} en presencia de un reactivo acoplante, como HOBt, con o sin una base como diisopropilamida, en un disolvente orgánico, como DMF, para dar el compuesto (4). El compuesto (4) se puede hacer reaccionar con hidrógeno en presencia de un catalizador, como Pd/C, en un disolvente orgánico, como MeOH, para dar el compuesto (5). La reacción del compuesto (5) con un isocianato en un disolvente orgánico, como DCE da el compuesto (6).

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Esquema 13

22

El compuesto (1a) disponible comercialmente (compuesto 1a de los Esquemas 11 y 12), se puede hacer reaccionar con carbonildiimidazol y con una amina R_{18}NH_{2} en un disolvente orgánico, como DCE, para dar el compuesto (8). La reacción del compuesto (8) con hidrógeno en presencia de un catalizador, como Pd, en un disolvente alcohólico como EtOH da el compuesto (9). La reacción de (9) con el cloruro (1) en un disolvente orgánico, como DMF, da el compuesto (10). La reacción de (10) calentando con NaOH ac. da el producto (11). El producto (11) se puede hacer reaccionar con una amina R_{2}NH_{2} en presencia de un reactivo acoplante, como EDCl, y una base como diisopropilamina, en un disolvente orgánico, como DMF, para dar el compuesto (7).

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 14

23

Se puede añadir el éster etílico de glicina a un cianoacetato de alquilalcoximetileno entre temperatura ambiente y 80ºC para obtener el compuesto (1). El compuesto (1) se cicla para formar el pirrol (2) tras el tratamiento con una base fuerte, como hexametildisilazano de litio, entre -78ºC y temperatura ambiente en un disolvente orgánico como THF. El pirrol (2) se convierte a un haluro usando nitrito sódico en un disolvente orgánico, como DMF, y una fuente de haluro, como CuBr para dar el compuesto (3). El compuesto (3) se puede convertir al compuesto (4) usando CuCN en el disolvente orgánico como NMP a temperaturas elevadas. Alternativamente, el compuesto (2) se puede convertir directamente al compuesto (4) usando nitrito sódico en un disolvente orgánico, como DMF, y una fuente de cianuro como CuCN. Los compuestos (3) y (4) se pueden usar a continuación como se ha descrito en los esquemas previos (por ejemplo, como el compuesto 3 del Esquema 2), para formar los compuestos de Fórmula (I) en la que R_{3} es halógeno o ciano.

Además, se pueden preparar otros compuestos de Fórmula I usando procedimientos conocidos de manera general por aquellos expertos en la materia. En particular, los siguientes ejemplos proporcionan procedimientos adicionales para la preparación de los compuestos de esta invención.

La invención se describirá ahora en profundidad mediante los siguientes ejemplos de trabajo, que son formas de realización preferidas de la invención. Las purificaciones por HPLC se realizaron en columnas de fase inversa (RP) C18 usando mezclas de agua-MeOH y TFA como disolución tampón. Estos ejemplos son ilustrativos, más que limitantes. Puede haber otras formas de realización que caigan dentro del espíritu y el alcance de la invención como se definen por las reivindicaciones anexas.

Ejemplo 1 1-[2,3-dihidro-6-(pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-4-ilamino)-1H-indol-1-il]etanona

24

A. 4-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacina

Una mezcla de 50 mg (0,37 mmol) de pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-4(3H)-ona [preparada como se describe en S.A. Patil, B.A. Otter y R.S. Klein, J. Het. Chem., 31, 781-786 (1994)] y 0,5 g de oxibromuro de fósforo se calentó y se mantuvo a 60ºC durante 20 min en argón. Inicialmente se obtuvo un fundido naranja claro que solidificó en un sólido amarillo tras un calentamiento continuado. Se añadió hielo con agitación vigorosa. La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se retiró para dar 63 mg del Compuestos A en bruto como un aceite naranja que cristalizó al permanecer en reposo. (M+H)^{+} = 198^{+}, 200^{+}.

B. Ejemplo 1

Una disolución de 60 mg (0,3 mmol) del Compuesto A y 1-acetil-6-aminoindol en 1,5 ml de acetonitrilo se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente en argón. Se obtuvo un precipitado blanco que se retiró por filtración. La pasta del filtro se suspendió en isopropanol/cloruro de metileno al 10% para su extracción. Se añadió NaHCO_{3} saturado y la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una disolución. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se retiró el disolvente. La purificación por cromatografía en gel de sílice con EtOAc dio el 4% del Ejemplo 1 como un sólido blanco. (M+H)^{+} = 294.

Ejemplo 2 Éster metílico del ácido 4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico

25

A. Éster metílico del ácido metilpirrol-3-carboxílico

A una disolución 1,0 M de hexametildisilazida de litio en THF (41 ml, 41 mmol) a -78ºC se le añadió gota a gota durante 45 min una disolución de tosilmetilisonitrilo (8,1 g, 41 mmol) en THF. Después de que la reacción se agitase durante 45 min adicionales, se añadió una disolución de crotonato de metilo en THF durante 40 min. La reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante 5 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 20-30% en hexanos para dar el Compuesto A.

B. Éster dimetílico del ácido 3-metilpirrol-2,4-dicarboxílico

A una suspensión de cloruro de aluminio (106,4 g, 798 mmol) en DCE (700 ml) a -40ºC en nitrógeno se le añadió gota a gota cloruro de tricloroacetilo (89 ml, 798 mmol). Se añadió una disolución del Compuesto A (37 g, 266 mmol) en DCE (200 ml). La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante el fin de semana (65 h). Se añadió una mezcla fría de cloruro de aluminio (53,2 g) y cloruro de triacetilo (44,6 g) en DCE (450 ml) preparada previamente a la mezcla de reacción. Después de 24 h adicionales, la mezcla se echó cuidadosamente en un baño de agua helada (2 L) y el pH de la disolución se ajustó a 2,0. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 3 N, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron sobre vacío para dar un aceite oscuro. Este aceite se disolvió en MeOH (400 ml), y la disolución resultante se enfrió a 0ºC en nitrógeno. A esta disolución se le añadió metóxido sódico (25% en MeOH) hasta que el pH de la disolución fue de 10. Después de 1 h, la mezcla se concentró y a continuación se diluyó con agua helada (1 L) y el pH de la mezcla se ajustó a 6. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 1 L). Los extractos combinados se lavaron con NaHCO_{3}, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron sobre vacío. El sólido pardo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos para dar 44,3 g (84%) del Compuesto B. MS: [M+H]^{-} = 196.

C. Éster dimetílico del ácido 1-amino-3-metilpirrol-2,4-dicarboxílico

A una suspensión de NaH (60% en aceite, 33 mg, 0,83 mmol) en DMF (5 ml) a 0ºC se le añadió el Compuesto B (46 g, 213 mmol) en DMF (3 ml). Después de 10 minutos a 0ºC, se añadió difenilfosforilhidroxilamina pura (0,19 g, 0,83 mmol) seguido de DMF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 25ºC y a continuación se inactivó con tampón fosfato a pH 7 (15 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y después de la purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 25-30% en hexanos, se obtuvieron 38 g (84%) del Compuesto C como un sólido blanco. ESI [M+H]^{-} = 213,1.

D. Éster metílico del ácido 5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-4(3H)-on-6-carboxílico

El Compuesto C (38 g, 179 mmol) se combinó con formamida (400 ml) y se calentó a 165ºC durante 6 h. La reacción se diluyó con agua (5 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. El material en bruto se purificó lavando con éter/hexanos (7/3) para dar 33,4 g (90%) del Compuesto D como un sólido blanco. ESI [M-H]^{-} = 206,0.

E. 4-cloro-5-metil-6-carbometoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triacina

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26

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Se combinó oxicloruro de fósforo (2,5 ml) con el Compuesto D (100 mg, 0,483 mmol) y se calentó a 100ºC durante toda la noche. El fundido se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se disolvió en EtOAc. La mezcla se neutralizó con NaHCO_{3} y se extrajo dos veces con EtOAc. Los lavados orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron para dar 101 mg (93%) del Compuesto E. MS: (M+H)^{+} = 226,6.

F. Ejemplo 2

Una mezcla del Compuesto E (20 mg, 0,09 mmol) e indol (21 mg, 0,177 mmol) en CH_{3}CN (1 ml) se agitó durante 4 horas. A continuación se añadió DMF (0,2 ml), y la mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar 12,2 mg (45%) del Ejemplo 2 como un sólido blanco. [M+H]^{+} = 309,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 2H), 4,15 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,35
(s, 3H).

Ejemplos 3-6

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27

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Los compuestos de Fórmula (Id), en la que el grupo R_{4} tiene los valores listados en la Tabla 1, se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, usando un compuesto amina apropiadamente seleccionado en lugar de la indolina de la Etapa F.

TABLA 1

28

Ejemplo 7 Éster metílico del ácido 4-(1H-indazol-6-ilamino)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico

30

Una mezcla del Compuesto E del Ejemplo 2 (20 mg, 0,09 mmol) y 6-aminoindazol (18 mg, 0,13 mmol) en CH_{3}CN (1 ml) y DMSO (0,5 ml) se agitó durante 4 horas. La mezcla se filtró, se lavó con CH_{3}CN, y el material en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el Ejemplo 7 como un sólido blanco (13 mg, 45%). [M+H]^{+} = 323,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,37 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,4, 4,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).

Ejemplo 8 Éster metílico del ácido 5-metil-4-[[3-[(metilsulfonil)amino]fenil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico

31

El Compuesto E del Ejemplo 2 se disolvió en DMF (2 ml), y a continuación se añadió 3-(metilsulfonilamino)anilina (54 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas en argón a 25ºC. La mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC preparativa. El material se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado. La evaporación del disolvente dio 24 mg (40%) del Ejemplo 8. MS: [M+H]^{+} = 376,2; RMN ^{1}H (d-DMSO): \delta 8,89 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34-7,32 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).

Ejemplo 9 Éster metílico del ácido 4-[[3-(aminosulfonil)fenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]]triacin-6-carboxílico

32

El Compuesto E del Ejemplo 2 (20 mg, 0,09 mmol) se mezcló con 3-aminobencenosulfonamida (23 mg, 0,13 mmol) en DMF (1 ml) y se agitó durante 4 horas. La evaporación del disolvente de extracción y la purificación por HPLC preparativa dio 8,6 mg (58%) del Ejemplo 9 como un sólido. MS: [M+H]^{+} = 362; RMN ^{1}H (d-DMSO): \delta 9,08 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).

\newpage

Ejemplos 10-14

33

Los compuestos de Fórmula (Ie), en la que los grupos Z, R_{4}, y R_{5} juntos tienen los valores listados de la Tabla 2, se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, excepto que el lugar de 3-aminobencenosulfonamida, se usó un compuesto amino apropiadamente seleccionado.

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TABLA 2

34

35

Ejemplo 16 Éster metílico del ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico

36

Una disolución de oxindol (5,32 g, 40 mmol) en THF (150 ml) y DMF (35 ml) se desoxigenó purgando con argón. Esta mezcla se puso en un baño de hielo, y se añadió NaH (60% en aceite, 1,7 g, 42 mmol). Después de 30 min, se añadió 4-cloro-5-metil-6-carbometoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triacina (Compuesto E del Ejemplo 2) (3,38 g, 15 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla resultante se neutralizó con ácido acético. El disolvente se retiró sobre vacío. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con salmuera, y se secó (MgSO_{4}). La disolución se concentró hasta un residuo sólido que se trituró con DCM y dietiléter para dar el compuesto del título como un sólido naranja (3,5 g, 72%).

MS: [M+H]^{+} = 323,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,86 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).

Ejemplo 17 Éster metílico del ácido 4-(2,3-dihidro-3-oxo-1H-indazol-1-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico

37

El Ejemplo 17 anterior se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16, excepto que se usó 3-indazolinona al lugar de oxindol.

MS: [M+H]^{+} = 324; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,16 (s, 1H), 8,02-7,99 (m, 2H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).

Ejemplo 18 Éster metílico del ácido 4-(2,3-dihidro-1-metil-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico

38

A una mezcla de NaH (60%, 5 mg, 0,106 mmol) en DMF (0,5 ml) a 0ºC se le añadió N-metiloxindol (22 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0ºC. Se le añadió el Compuesto E del Ejemplo 2 (22 mg, 0,10 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a 25ºC y a continuación se inactivó con tampón fosfato a pH 7. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se purificaron por HPLC preparativa para dar el Ejemplo 18 como un sólido amarillo.

MS: [M+H]^{+} = 337,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,90 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).

Ejemplos 19-24

39

Los compuestos de Fórmula (Ie), en la que los grupos Z, R_{4}, y R_{5} juntos tienen los valores listados de la Tabla 3, se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18, excepto que el lugar de oxindol, se usó un oxindol apropiadamente sustituido, y para los Ejemplos 19 y 20, se usaron 2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol (40,2 mg, 0,3 mmol) y [(metilsulfonil)amino]-2-oxo-1H-indol (90 mg, 0,4 mmol), respectivamente, en lugar de oxindol. Después de la purificación por HPLC preparativa, el material deseado se pudo recoger, concentrar, y neutralizar con NaHCO_{3} acuoso o se pudo desililar con fluoruro de tetrabutilamonio.

TABLA 3

41

42

Ejemplo 25 Éster metílico del ácido 5-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-3-oxo-1-quinoxalinil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico

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43

El Compuesto E del Ejemplo 2 (23 mg, 0,1 mmol) se agitó con 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-2-ona (44,4 mg, 0,3 mmol) en DMF (0,5 ml) durante 1 h a 50ºC. Se añadió agua, y el material sólido resultante se recogió, se lavó con agua, y se secó. El material se trituró con MeOH, se filtró, y se secó de nuevo para dar 20 mg (59%) del Ejemplo 25 como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (d-DMSO): \delta 8,30-8,25 (m, 2H), 7,12-7,03 (m, 2H), 6,83 (sa, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,72 (s, 3H).

Ejemplo 26 Ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico

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44

A una disolución del Ejemplo 16 (3,3 g, 10,2 mmol) en MeOH (600 ml) se le añadió KOH (disolución acuosa 1 N, 200 ml), y la mezcla se desoxigenó purgando con argón. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 20 horas, y a continuación se enfrió y se concentró hasta 50 ml aproximadamente. El residuo se acidificó con HCl concentrado hasta pH 4. El sólido amarillo se recogió, se lavó con agua, y se secó sobre vacío para dar el compuesto del título
(2,9 g, 92%).

MS: [M+H]^{+} = 307,1; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,94 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6,94-6,86 (m, 2H), 2,45 (s, 3H).

Ejemplo 27 Éster etílico del ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico

45

A. Éster dietílico del ácido [[(2-etoxi-2-oxoetil)(fenilmetil)amino]metilen]-propanodioico

Se combinó el éster etílico de N-bencilglicina (5,79 g, 30 mmol) con malonato de dietiletoximetileno (6,48 g, 30 mmol) y se agitó a 120ºC durante 1 h. El material en bruto se usó directamente para la siguiente reacción.

B. Éster dietílico del ácido 1-fenilmetil-3-hidroxipirrol-2,4-dicarboxílico

A una suspensión de NaH (60% en aceite, lavada con hexanos, 500 mg, 12,5 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió gota a gota el Compuesto A (3,63 g, 10 mmol) en tolueno (30 ml) a 50ºC. Después de 2 horas, la mezcla se echó en agua helada y se acidificó con HCl acuoso 1 N. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron sobre vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos al 50% para dar 2,70 g (85%) del Compuesto B como un aceite rosa.

C. Éster dietílico del ácido 1-fenilmetil-3-metoxipirrol-2,4-dicarboxílico

El Compuesto B (634 mg, 2 mmol) se agitó en acetona durante 10 horas a temperatura ambiente con yoduro de metilo (300 mg, 2,1 mmol) y K_{2}CO_{3} (500 mg). La mezcla se filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos al 33% para dar 470 mg (71%) del Compuesto C como un gel.

D. Ácido dietil 3-metoxipirrol-2,4-dicarboxílico

El Compuesto C (27 g, 81,5 mmol) en EtOH (1 L) se mezcló con Pd/C (10%, 4 g) y formato amónico (28 g) y se hidrogenó a 275,8 kPa (40 psi) a 90ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró. El material en bruto (un aceite pardo) se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos al 25% para dar 13 g (66%) de un sólido tostado.

E. Éster dietílico del ácido 1-amino-3-metoxipirrol-2,4-dicarboxílico

A una suspensión agitada de NaH (60% en aceite, 1,76 g, 70 mmol) en DMF (350 ml) en nitrógeno a 0ºC se le añadió gota a gota una disolución del Compuesto D (13 g, 54 mmol) en DMF (200 ml). Después de 30 min, la mezcla se diluyó con DMF (750 ml), y a continuación se le añadió difenilfosforilhidroxilamina (15,7 g, 67,4 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 6 horas, la mezcla se concentró y el residuo se diluyó con agua (1 L) y se extrajo con EtOAc (3 x 1 L). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se concentraron, y se purificaron por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos al 20% para dar 13 g (93%) de sólido.

F. Éster etílico del ácido 4-hidroxi-5-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico

El Compuesto E (100 mg, 0,39 mmol) se combinó con formamida (1 ml) y se calentó a 180ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (5 ml). El sólido formado se recogió, se lavó con agua, y se secó para dar 70 mg (76%) del Compuesto F.

G. Éster etílico del ácido 4-cloro-5-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico

46

Se combinó oxicloruro de fósforo (1 ml) con el Compuesto F (23,7 mg, 0,1 mmol) y se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. El fundido se dejó enfriar a temperatura ambiente y el oxicloruro de fósforo se retiró en un evaporador rotatorio.

H. Ejemplo 27

A una suspensión de NaH (60%, 44 mg, 1,1 mmol) en THF (1 ml) se le añadió oxindol (133 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a temperatura ambiente y se le añadió el Compuesto G (0,1 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas a 25ºC. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa seguido de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc para dar 5,5 mg (16%) del Ejemplo 27 como un sólido amarillo.

MS: [M+H]^{+} = 353; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,42 (s, 0,4H), 8,10 (s, 0,6H), 7,79 (s, 1H), 7,75-6,88 (m, 4H), 4,33 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,37 (m, 3H).

Ejemplo 28 Éster metílico del ácido 5-metil-4-[[4-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico

47

A una disolución del Ejemplo 6 (16 mg, 51 \mumol) en piridina (1 ml) a 0ºC se le añadió 4-metil-3-[(metilsulfonil)anilina] (4,4 \mul, 87 \mumol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC y a continuación se calentó a 25ºC y se agitó durante 4 horas. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 2% en cloroformo para dar 6,9 mg (30%) de sólido.

MS: [M+H]^{+} = 390,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,93 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).

Ejemplo 29 Éster fenilmetílico del ácido [4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-il]carbámico

48

A una disolución del Ejemplo 26 (29 mg, 0,09 mmol) en 1,4-dioxano (0,6 ml) en argón con tamices moleculares de 4 \ring{A} pulverizados se le añadió TEA (10 \mul, 71 \mumol), difenilfosforilazida (15 \mul, 71 \mumol) y alcohol bencílico
(12 \mul, 0,12 mmol). La reacción se calentó a 50ºC durante 15 horas. La mezcla se concentró sobre vacío y se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH en cloroformo al 2-5% para dar 8 mg (50%) de un producto intermedio como un sólido blanco. El oxibromuro de fósforo (5 eq.) se combinó con este intermedio (16 mg, 0,054 mmol) y se calentó a 60ºC durante 20 min. El fundido se echó en agua helada y se extrajo con EtOAc (4 x 5 ml). Los extractos se lavaron con NaHCO_{3}, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron sobre vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de CH_{3}CN (0,5 ml) y DMF (0,1 ml), y a continuación se le añadió 5-amino-o-cresol (10 mg, 0,081 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche en argón a 25ºC. El disolvente se retiró sobre vacío, y el material en bruto se purificó por cromatografía rotatoria en una placa de gel de sílice de 1 mm eluyendo con MeOH en cloroformo al 2% para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (5 mg, 13%).

MS: [M+H]^{+} = 414; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,41-7,34 (m, 5H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,04-7,02 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,12 (s, 3H).

Ejemplo 30 Éster metílico del ácido 4-(2,3-dihidro-6-metil-2-oxo-1H-pirazolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico

49

A. 6-metil-5,7-diazaoxindol

A una disolución de (4-amino-2-metilpirimidin-5-il) acetato de etilo (documento WO 99/10349, 0,975 g, 5 mmol) en THF (30 ml) se le añadió lentamente t-butóxido potásico (1 M en THF, 5 ml). Después de una hora, la mezcla se neutralizó con ácido acético hasta pH 5. Los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío y el residuo se purificó por cromatografía súbita en columna (gel de sílice, MeOH en DCM al 5-8%) para dar un sólido amarillo (680 mg, 91%).

B. Éster metílico del ácido metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico

A una disolución de 6-metil-5,7-diazaoxindol (67 mg, 0,45 mmol) en DMF (2 ml) y THF (1 ml) se le añadió NaH (60% en aceite, 20 mg, 0,5 mmol). Después de agitar durante 20 min, se le añadió el Compuesto E del Ejemplo 2 (34 mg, 0,15 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y a continuación se neutralizó con ácido acético. Se añadió DCM (10 ml) y el precipitado resultante se recogió y se lavó con pequeñas cantidades de DCM y agua y a continuación se secó sobre vacío para dar el compuesto del título como un sólido naranja
(32 mg, 63%).

MS: [M+H]^{+} = 359.

Ejemplo 31 Éster metílico del ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-pirazolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico

50

A una disolución de 7-azaoxindol (véase, Tetrahedron. Lett., Vol. 28 (1987), pág. 4027) (60 mg, 0,45 mmol) en DMF (2 ml) y THF (1 ml) se le añadió NaH (60% en aceite, 20 mg, 0,5 mmol). Después de agitar durante 20 min, se le añadió el Compuesto E del Ejemplo 2 (34 mg, 0,15 mmol), y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La disolución se neutralizó con ácido acético, y a continuación se añadió DCM (10 ml) a la mezcla. El sólido resultante se recogió, se lavó con pequeñas cantidades de DCM y agua y se secó sobre vacío para dar un sólido amarillo (35 mg, 72%).

LC-MS: [M+H]^{+} = 324.

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Ejemplo 32 Éster metílico del ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico

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51

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Se siguió el Ejemplo 2 usando 2-metoxicarbonilpirrol como pirrol de partida para dar 4-cloro-6-carbometoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triacina, que a continuación se convirtió al Ejemplo 32 usando un procedimiento idéntico o similar al Ejemplo 31.

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Ejemplos 33-36

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52

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Los compuestos de Fórmula (If), en la que R_{15} tiene los valores listados en la Tabla 4, se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 32, usando reactivos apropiados conocidos en la bibliografía (véase, documento WO 97/42187).

TABLA 4

Ej.	R_{15}	Nombre del compuesto
33	F	\begin{minipage}[t]{130mm} Éster metílico del ácido 4-[6-Fluoro-2-hidroxi-1H-indol-3-il]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4] triacin-6-carboxílico\end{minipage}
34	Br	\begin{minipage}[t]{130mm} Éster metílico del ácido 4-[6-Bromo-2-hidroxi-1H-indol-3-il]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4] triacin-6-carboxílico\end{minipage}
35	CF_{3}	\begin{minipage}[t]{130mm} Éster metílico del ácido 4-[2,3-Dihidro-2-oxo-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]-5-metil- pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico\end{minipage}
36	SO_{2}Me	\begin{minipage}[t]{130mm} Éster metílico del ácido 4-[2,3-Dihidro-6-(metilsulfonil)-2-oxo-1H-indol-3-il]-5-metil- pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico\end{minipage}

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Ejemplos 37-49

53

Al Ejemplo 26 (50 mg, 0,16 mmol) en DMF (1 ml) y DCM (0,5 ml) se le añadió PyBrop (113 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (0,08 ml, 0,5 ml). Después de 10 minutos, se le añadió una amina apropiada. Después de 15 h, la mezcla de reacción se purificó por HPLC RP preparativa para dar los compuestos de Fórmula (Ig), anterior, en la que R_{2} y R_{10} tienen los valores listados en la Tabla 5.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 5

54

55

Ejemplos 50-52

56

Los compuestos de Fórmula (Ih), en la que R_{15a} y R_{15b} tienen los valores listados en la Tabla 6 a continuación, se prepararon siguiendo el siguiente procedimiento, usando el oxindol apropiadamente sustituido en la Etapa C.

A. Ácido 5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-4(3H)-on-6-carboxílico

A una disolución del éster metílico del ácido 5-metil pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-4(3H)-on-6-carboxílico (Compuesto D del Ejemplo 2, 1,035 g, 5,00 mmol) en una mezcla de THF/MeOH/agua (50 ml, 3:1:1) se le añadió hidróxido de litio (2,062 g, 49,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 12 h, a continuación se enfrió a 0ºC y se neutralizó con HCl 3 N. Los disolventes orgánicos se retiraron y la disolución acuosa se llevó hasta pH 4 con HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con agua fría, y se secó al aire para dar el Compuesto A como un sólido blanquecino (0,965 g, 100%).

B. 4-cloro-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo-[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida

Una suspensión del Compuesto A (2,00 g, 10,4 mmol) en oxicloruro de fósforo (8 ml) se agitó a 100ºC durante 4 h. El disolvente se retiró sobre vacío usando tolueno para ayudar en la retirada. El sólido verde resultante se suspendió en acetonitrilo (20 ml) a 0ºC y se trató con TEA suficiente (5 ml) para llevar la disolución hasta pH 10. Se añadió 4-(3-aminopropil)morfolina (1,5 ml, 10,3 mmol), y la disolución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se echó en una disolución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío para dar el Compuesto B como un sólido amarillo (1,75 g, 50%).

C. Ejemplos 50-52

A una disolución de un oxindol apropiadamente sustituido, es decir, 5-fluoroxindol para el Ejemplo 50 (36 mg, 0,24 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió NaH (59 mg, 0,23 mmol). Después de 30 min a temperatura ambiente, se añadió una disolución del Compuesto B (24 mg, 0,072 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró sobre vacío y la mezcla se purificó por HPLC RP. El MeOH se retiró sobre vacío de las fracciones deseadas de la HPLC y la disolución acuosa resultante se neutralizó usando una disolución saturada de bicarbonato sódico, y a continuación se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío. El sólido obtenido se disolvió en acetonitrilo/MeOH y se trató con HCL 1 N en dietiléter. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y los disolventes se retiraron sobre vacío. La sal HCl del compuesto del título se obtuvo como un sólido naranja (18 mg, 51%).

TABLA 6

Ej.	R_{15a}	R_{15b}	Nombre del compuesto	Datos
50	F	H	4-(5-Fluoro-2,3-dihidro-2-oxo-	MS: (M+H)^{+} = 453
			1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(4-
			morfolinil)propil]-pirrolo[2,1-
			f][1,2,4]triacin-6-carboxamida
51	H	F	4-(6-Fluoro-2,3-dihidro-2-oxo-	- - - -
			1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(4-
			morfolinil)propil]-pirrolo[2,1-
			f][1,2,4]triacin-6-carboxamida
52	-SO_{2}NH_{2}	H	4-[5-(Aminosulfonil)-2,3-	- - - -
			dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il]-5-
			metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]-
			pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-
			carboxamida

Ejemplo 53 Éster metílico del ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-propanoico

57

A. 4-fenoxi-5-metil-6-carbometoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triacina

A una disolución de fenol (705 mg, 7,5 mmol) en una mezcla de THF (10 ml) y DMF (10 ml) se le añadió NaH (60% en aceite, 300 mg, 7,5 mmol). Después de 30 min, se le añadió 4-cloro-5-metil-6-carbometoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triacina (675 mg, 3,0 mmol, Compuesto E del Ejemplo 2). Después de 1 hora, el disolvente se retiró y el residuo se echó en una disolución acuosa de K_{2}CO_{3} al 5%. El precipitado se recogió, se lavó con agua, y se secó sobre vacío para dar el Compuesto A como un sólido blanco (80 mg, 94%).

MS: (M+H)^{+} = 284.

B. 4-fenoxi-5-metil-6-hidroximetilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacina

A una disolución del Compuesto A (700 mg, 2,47 mmol) en tolueno (60 ml) a -60ºC, se le añadió DIBAL (1,5 M en tolueno, 6 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 1 h, se añadió HCl acuoso 1 N (30 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla se diluyó con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna (gel de sílice, MeOH en DCM al 2%) para dar el Compuesto B como un sólido (610 mg, 96%).

MS: (M+H)^{+} = 256.

C. 4-fenoxi-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxaldehído

Una mezcla del Compuesto B (500 mg, 1,96 mmol) y MnO_{2} (3,0 g) en tolueno (30 ml) se calentó a 60ºC durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice y se lavó con EtOAc. Después de la concentración sobre vacío, se obtuvo el Compuesto C como un sólido blanco (420 mg, 85%).

MS: (M+H)^{+} = 254.

D. Éster metílico del ácido 4-fenoxi-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-propenoico

Se añadió DBU (1,42 ml, 9,49 mmol) a una disolución del Compuesto C (600 mg, 2,37 mmol) y dietilfosfonoacetato de metilo (1,74 ml, 9,49 mmol) en DCE (20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con ácido cítrico acuoso al 2%, salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El extracto orgánico se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice y elución con EtOAc/DCM al 20% para dar un sólido blanco (710 mg, 97%).

MS: (M+H)^{+} = 310.

E. Éster metílico del ácido 4-hidroxi-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-propanoico

Se añadió Pd/C (10%, 70 mg) a una disolución del Compuesto D (710 mg, 2,30 mmol) en una mezcla de disolventes EtOAc/MeOH/THF/AcOH (100 ml/100 ml/20 ml/2 ml). La suspensión se agitó en hidrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se pasó a través de Celite, el Celite se lavó con MeOH, y el filtrado se concentró sobre vacío para dar el producto en bruto. La trituración con hexanos dio el Compuesto E como un sólido blanco (430 mg, 88%).

MS: (M+H)^{+} = 236.

F. Éster metílico del ácido 4-cloro-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-propanoico

Una mezcla de DIPEA (0,24 ml, 1,4 mmol), Compuesto E (220 mg, 0,94 mmol) y POCl_{3} (3 ml) se calentó en una botella sellada a 80ºC. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró sobre vacío para dar un residuo. El residuo se repartió entre DCM y una disolución acuosa de NaHCO_{3}. La fase del DCM se separó, se secó (MgSO_{4}), y se concentró sobre vacío para dar un sólido verde oscuro. La purificación por cromatografía en gel de sílice y la elución con EtOAc/DCM al 20% dio el Compuesto F como un sólido amarillo (220 mg, 92%).

MS: (M+H)^{+} = 254.

G. Éster metílico del ácido 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-propanoico

Se añadió NaH (60% en aceite, 28 mg, 0,71 mmol) a una disolución de oxindol (94 mg, 0,71 mmol) en DMF (2 ml) en argón. La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió el Compuesto F (60 mg, 0,24 mmol). Después de 1 h a temperatura ambiente, la reacción se inactivó mediante la adición de ácido acético y se diluyó con DCM. La disolución orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), y se concentró sobre vacío para dar el producto en bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice y la elución con EtOAc/DCM al 20% dio el compuesto del título como un sólido amarillo puro (78 mg, 94%).

MS: (M+H)^{+} = 351.

Ejemplo 54 1,3-dihidro-3-[5-metoxi-6-(fenilmetoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-4-il]-2H-indol-2-ona

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58

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A. 4-hidroxi-5-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-metanol

El éster etílico del ácido 4-hidroxi-5-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico (Compuesto F del Ejemplo 27, 3,56 g, 15 mmol) se combinó con tri-terc-butoxialuminohidruro de litio (disolución 1 M en THF, 60 ml, 60 mmol) y se calentó a temperatura de reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se inactivó con HCl acuoso 1 N. La mezcla se concentró para retirar los compuestos volátiles y el material restante se combinó con 100 g de gel de sílice y se aplicó a una columna súbita de gel de sílice que se eluyó con EtOAc para dar 2,65 g (90%) del Compuesto A.

MS: (M+H)^{+} = 196.

B. Éster metílico del ácido [6-(hidroximetil)-5-metoxi-4-oxopirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-3(4H)-il]-2,2-dimetilpropanoico

El Compuesto A (195 mg, 1 mmol) se disolvió en 1,5 ml de DMF. Se añadió NaH (60% en aceite, 48 mg, 1,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añadió pivalato de clorometilo (181 mg, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron sobre vacío y se purificaron por cromatografía súbita en columna en gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos al 33% para dar 260 mg (84%) del Compuesto B como un sólido.

MS: (M+H)^{+} = 310.

C. Éster metílico del ácido [6-formil-5-metoxi-4-oxopirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-3(4H)-il]-2,2-dimetilpropanoico

El Compuesto B (740 mg, 2,39 mmol) se suspendió en tolueno (10 ml) con dióxido de manganeso (835 mg, 9,6 mmol) y se calentó a 100ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y el precipitado se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró sobre vacío para dar 660 mg (90%) del Compuesto C como un sólido.

MS: (M+H)^{+} = 308.

D. Éster metílico del ácido [6-formiloxi-5-metoxi-4-oxopirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-3(4H)-il]-2,2-dimetilpropanoico

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59

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El Compuesto C (660 mg, 2,15 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (57%, 745 mg, 2,46 mmol) con MgSO_{4} (2,0 g), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó dos veces con una disolución acuosa de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), y se concentró para dar 680 mg (98%) del Compuesto D como un sólido.

MS: (M+H)^{+} = 324.

E. Éster metílico del ácido [5-metoxi-4-oxo-6-(fenilmetoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-3(4H)-il]-2,2-dimetilpropanoico

El Compuesto D (680 mg, 2,10 mmol, 1 eq) se disolvió en acetona (10 ml) seguido de la adición de bromuro de bencilo (430 mg, 2,5 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,0 g, 7,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 10 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos al 25% para dar 485 mg (60%) del Compuesto E como un gel.

MS: (M+H)^{+} = 386.

F. 5-metoxi-6-(fenilmetoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-4(3H)-ona

El Compuesto E (65 mg, 0,17 mmol) se agitó a temperatura ambiente en una mezcla de MeOH (1 ml) e hidróxido amónico (0,2 ml) durante 6 horas. La mezcla se concentró sobre vacío, se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, y se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos al 33% para dar 45 mg (97%) del Compuesto F como un sólido.

MS: (M+H)^{+} = 272.

G. 4-cloro-5-metoxi-6-(fenilmetoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacina

El Compuesto F (44 mg, 0,16 mmol) se agitó con POCl_{3} (0,5 ml) a 60ºC durante 3 horas. La mezcla se concentró sobre vacío, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), y se agitó con NaHCO_{3} durante 10 min. La mezcla se filtró y se concentró para dar 46 mg (99%) del Compuesto G como un sólido. MS: (M+H)^{+} = 286. (El sustituyente Cl se puede remplazar con OCH_{3} tras permanecer en MeOH); R_{t} = 3,265 min (columna YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, MeOH acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, controlando a 220 nm).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,01 (s, 1H), 7,45-7,30 (m, 6H), 5,15 (s, 2H), 4,03 (s, 3H).

H. 1,3-dihidro-3-[5-metoxi-6-(fenilmetoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-4-il]-2H-indol-2-ona

A una suspensión de NaH (60% en aceite, 19,2 mg, 0,48 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió oxindol (63,4 mg, 0,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se le añadió el Compuesto G (38 mg, 0,16 mmol, 1 eq), y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y se filtró. El sólido resultante se trituró con MeOH y se secó para dar 38 mg (62%) del compuesto del título.

MS: (M+H)^{+} = 387; RMN ^{1}H (d-DMSO) \delta 12,83 (sa, 1H), 10,64 (sa, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50-7,31 (m, 6H), 7,02-6,94 (m, 1H), 6,89-6,82 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,55 (s, 3H).

Ejemplos 55-60

60

Los compuestos de Fórmula (Ii), en los que R_{16a}, R_{16b}, y R_{16c} tienen los valores listados a la Tabla 7, a continuación, se prepararon siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 54, excepto que se usó una fenilamina diferente.

TABLA 7

61

62

63

Ejemplo 61 N-ciclobutil-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida

64

El compuesto del Ejemplo 61 se preparó como se indica a continuación, usando el Esquema 9 descrito anteriormente, en el que los Compuestos (A)-(E) tienen las estructuras indicadas a continuación

65

A una disolución del éster de 3-metil-1-pirrol-2,4-dietilo (100 mg) (J. Heterocyclic Chem, Vol. 34 (1997), págs. 177-193; Heterocycles, Vol. 50 (1999), págs. 853-866; Synthesis (1999), págs. 479-482) en DMF (0,44 M) se le añadió cualquiera de los dos NaH o KOtBu (1,2 equiv) a temperatura ambiente. Esta disolución se agitó durante
30-45 minutos. Se añadió cloramina en éter (ca. 0,15 M, 1 eq) a través de una jeringa. La disolución se agitó durante 1,5 h o hasta que el material de partida se hubo convertido al producto según se valora por análisis HPLC. A continuación la reacción se inactivó con Na_{2}S_{2}O_{3} y se extrajo con EtOAc o Et_{2}O. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera y a continuación se secaron sobre sulfato sódico. El Compuesto A se obtuvo con un rendimiento >90%. Se preparó NH_{2}Cl en éter según el procedimiento de Nunn, J. Chem. Soc. (C), (1971) pág. 823.

66

A una disolución del Compuesto A (2 g) en formamida (8 ml) se le añadió ácido acético (20% en peso), y la mezcla se calentó a 120ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua (32 ml) para precipitar el producto. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con EtOAc para dar el Compuesto B como un sólido amarillo (90%).

67

A una disolución del Compuesto B (10 g, 45,2 mmol) en tolueno (150 ml) se le añadió DIPEA (6,31 ml, 36,2 mmol, 0,8 eq) y POCl_{3} (5,05 ml, 54,2 mmol, 1,2 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 120-125ºC (temperatura del baño de aceite) durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió y se echó en NaHCO_{3} saturado-agua-tolueno enfriado en hielo (450 ml-450 ml-150 ml) y se agitó rápidamente para asegurar la inactivación del exceso de POCl_{3}. Las fases se separaron (se filtró a través de Celite si se forma una suspensión) y la fase orgánica se lavó de nuevo con NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró sobre vacío para dar el Compuesto C como un sólido amarillo tostado (9,9 g, 95%).

68

Una mezcla de ácido 4-amino-metilbenzoico comercialmente disponible (100 g, 0,66 mol) y anhídrido de N-(terc-butoxicarbonilo) (150 g, 0,68 mol) en THF (1000 ml) se calentó lentamente a 50ºC durante toda la noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio. Los sólidos resultantes se trituraron con hexanos y se secaron sobre vacío para dar 151 g (91%) del intermedio de anilina BOC-protegido en bruto como un sólido rosa claro.

A lo anterior, el sólido rosa claro, se le añadió EDCl (127 g, 0,66 mol), HOBt (90 g, 0,66 mol), y DMF (1000 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido de la adición de clorhidrato de metoxiamina (55 g, 0,66 mol) en una fracción. Después de agitar durante 10 min, la mezcla se enfrió usando un baño de hielo. Se añadió DIPEA (250 ml, 1,4 mol) a tal velocidad que la temperatura interna de reacción se mantuvo por debajo de 25ºC. Después de completarse la adición, el baño de hielo se retiró y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre 0,5 L de agua y 1,5 L de EtOAc y las fases resultantes se separaron. La porción acuosa se extrajo con EtOAc adicional (400 ml x 3), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (300 ml x 3), HCl acuoso frío 0,5 N (400 ml x 2), y agua (500 ml). A continuación el producto se extrajo con NaOH acuoso frío 0,5 N (300 ml x 3) y los extractos acuosos básicos combinados se neutralizaron hasta pH = 8 con la adición lenta de HCl acuoso frío 0,5 N. El sólido resultante que precipitó se recogió por filtración y se lavó con agua fría. El sólido húmedo se decoloró en EtOH caliente con carbón activo para dar 106 g de sólido blanco como intermedio N-metoxiamida BOC-protegido.

A una suspensión del sólido anterior (91 g, 0,32 mol) en 1,4-dioxano (400 ml) a temperatura ambiente se le añadió una disolución 4 M de HCl en dioxano (400 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió dietiléter (1000 ml) y el precipitado sólido se recogió por filtración y se trituró con una mezcla de EtOH/H_{2}O caliente (4:1 v/v). El secado sobre vacío del sólido resultante dio 53 g de la sal clorhidrato pura (Compuesto D) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (d-DMSO) \delta 9,5-9,9 (sa, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).

69

A una disolución del Compuesto D (41,2 g, 190 mmol) en DMF (230 ml) se le añadió DIPEA (33,1 ml, 180,7 mmol, 0,95 eq), y el vaso de reacción se calentó a 55ºC (temperatura del baño de aceite). El Compuesto C sólido (45,6 g, 190 mmol) se añadió en varias fracciones durante 10 minutos y el matraz se enjuagó con DMF (150 ml) y se añadió a la reacción. La reacción se calentó durante 10 horas a 55ºC y se enfrió a temperatura ambiente. A continuación la mezcla se echó lentamente en 1,5 L de agua diluida a 2,2 L con hielo durante 10 minutos. El pH se ajustó a 6 y los sólidos se agitaron durante 1 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua (2 x 200 ml) y se secaron sobre el filtro para dar 71,9 g del éster en bruto. A continuación el sólido se suspendió en acetonitrilo (450 ml) y se calentó con agitación a 50ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió y se filtró para dar 64,2 g de producto (pureza >99%). A continuación estos sólidos se disolvieron en EtOH caliente (2,8 L) y se añadió carbón activo (6,4 g) seguido del calentamiento a temperatura de reflujo durante 15 min. A continuación la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el matraz de reacción se enjuagó con EtOH caliente (1 L). A continuación el filtrado caliente se concentró hasta \sim1 L de EtOH por destilación, tras la cual el producto comenzó a cristalizar de la disolución a un volumen de 2,5 L. La disolución se enfrió y se puso en una cámara fría con agitación durante 40 h. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con EtOH/Et_{2}O 1/1 (500 ml) para dar 58,5 g del Compuesto E como un sólido blanco (80%).

F. Ejemplo 61

A una disolución del éster Compuesto E (22,5 g, 58,7 mmol) en THF (205 ml) se le añadió NaOH 1 N (205 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 16 h. El THF se retiró sobre vacío y la mezcla se acidificó a pH 4-5 con HCl acuoso 1 N para precipitar el producto. La mezcla heterogénea se agitó durante 1 h, se filtró y se lavó con agua (150 ml) y éter (150 ml). Los sólidos recogidos se secaron parcialmente sobre el filtro para dar el intermedio ácido en bruto como un sólido blanco húmedo que se usó sin purificación adicional.

A una disolución del ácido húmedo en 300 ml de DMF se le añadió HOBt (11,9 g, 88,0 mmol), EDCl (16,9 g, 88,0 mmol) y 1,3 equivalentes (117 mmol) de ciclopropilamina en forma de la base libre o en forma de la sal clorhidrato. La mezcla se agitó durante 30 min para solubilizar los sólidos, se puso en un baño de agua fría, y se añadió lentamente DIPEA (20,4 ml, 117 mmol) a través de una jeringa. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h, a continuación se echó en agua helada agitada rápidamente (1,2 L) para precipitar el producto. Después de agitar durante 3 h, los sólidos se recogieron mediante filtración por succión, se lavaron con agua (150 ml) y éter (2 x 100 ml), y se dejaron secar al aire mediante filtración por succión para dar el Ejemplo 61 (92-98%) como un sólido blanco.

Ejemplos 62-115

70

Los compuestos de Fórmula (IIc), en la que R_{2} y R_{10} tienen los valores listados en la Tabla 8 se prepararon siguiendo los mismos procedimientos indicados anteriormente en el Esquema 9 y en el Ejemplo 61, usando aminas diferentes (NR_{2}R_{10}) en la última etapa. Adicionalmente, cada compuesto se puede recristalizar usando una mezcla 7 a 1 de EtOH/agua para dar el producto analíticamente puro como un sólido cristalino blanco.

TABLA 8

71

72

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Ejemplos 116-119

80

Los compuestos de Fórmula (IId), en la que los grupos R_{2} tienen los valores listados en la Tabla 9, se prepararon siguiendo los mismos procedimientos indicados anteriormente en el Esquema 9 y en los Ejemplos 62-115.

TABLA 9

81

82

Ejemplos 120-124

83

Los compuestos de Fórmula (IIe), en la que X y R_{2} tienen los valores listados en la Tabla 10, se prepararon siguiendo procedimientos idénticos o similares a los del Esquema 9 y el Ejemplo 61, excepto que en la primera etapa, se usó el éster de 3-trifluorometil-1-pirrol-2,4-dietilo disponible comercialmente en lugar del éster de 3-metil-1-pirrol-2,4-dietilo.

TABLA 10

84

85

Ejemplo 125 Ácido N-etil-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida metanosulfónico

86

El Ejemplo 97 se cargó en forma de la base libre con acetona (10 ml/g, Ej. 106), y la camisa se calentó a 50-60ºC. El reflujo comenzó a 55-57ºC, y la mezcla se agitó durante 30 min a 50-60ºC. Se añadió ácido metanosulfónico (1,2 eq), y se observó una ligera exotermia. La suspensión se agitó a 50-60ºC hasta que el DSC mostró en dos muestras consecutivas la conversión completa de la base libre (pf 220-222ºC) a la sal mesilato (pf 259-261ºC). La suspensión se enfrió a 20-25ºC durante 30 min aproximadamente, y a continuación se agitó durante al menos 30 min manteniendo la temperatura a 20-25ºC. A continuación la suspensión se filtró, se lavó con acetona, y se secó sobre vacío a 40-50ºC hasta una LOD <0,5% para dar el Ejemplo 125 como un sólido cristalino blanco (rendimiento 90-95%).

[M+H]^{+} = 478,4. El procedimiento anterior se puede usar para preparar las sales mesilato de otros compuestos de Fórmulas (I) y (II) en el presente documento.

Ejemplo 126 N-Etil-5-metil-4-[[2-metil-5-[[[3-(trifluorometil)fenil]amino]carbonil]fenil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida

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87

A. A una suspensión de 2,0 g (4,2 mmol) del Compuesto (1) de Esquema 10, en la que R_{2} es etilo, en 12 ml de MeOH anhidro se le añadieron 18 ml de una disolución 4 N de HCl anhidro en dioxano a temperatura ambiente. La disolución clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y la mezcla de reacción se concentró sobre vacío. El aceite resultante se disolvió en 16 ml de una disolución acuosa de KOH 1,5 N y se calentó a 50ºC durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 50 ml de agua y HCl acuoso al 10% hasta que el pH fue de 3 ó 4 aproximadamente. El producto precipitado resultante se recogió por filtración sobre vacío y se lavó con 50 ml de agua y se secó sobre vacío para dar 1,47 g (99%) del Compuesto (3) del Esquema 10. Se preparó una muestra analítica de este producto por recristalización en acetonitrilo acuoso al 10%.

RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,21 (sa, 1H), 8,11 (sa, 1H), 7,89-7,91 (m, 2H), 7,67 (sa, 1H), 7,44 (d, 1H), 3,40 (c, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). LCMS (M+H^{+}) = 354,2, HPLC (Condición A): 2,24 min.

B. Una mezcla del Compuesto A (40 mg, 0,11 mmol), HATU (65 mg, 0,17 mmol), diisopropilamina (20 \mul, 0,11 mmol), y 3-trifluorometilanilina (36 mg, 0,22 mmol) en 0,3 ml de N-metilpirrolidinona se calentó a 80ºC durante 16 h, y la mezcla de reacción se purificó por HPLC RP preparativa para dar 41 mg (74%) del Ejemplo 126 como un sólido tostado claro.

RMN ^{1}H (CD_{3}OD w/TFA) \delta 8,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58 (t, 2H), 7,47 (d, 1H), 3,44 (c, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,26 (t, 3H). LCMS (M+H^{+}) = 497,47. HPLC (Condición A): 3,30 min.

Ejemplos 127-129

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88

Los compuestos de Fórmula (IIf) se prepararon como se describe para el Ejemplo 126, excepto que se seleccionaron los sustratos y las aminas apropiadas para dar los compuestos en los que R_{2} y R_{18} tienen los valores listados en la
Tabla 11.

TABLA 11

89

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Ejemplo 130 N-Etil-4-[[5-[[(3-fluorometil)sulfonil]amino]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida

91

92

A. A una disolución de 4-metil-3-nitroanilina [Compuesto (11) del Esquema 11 (3,72 g, 24,5 mmol)] en 150 ml de DCM a temperatura ambiente se le añadió cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo (5,00 g, 25,7 mmol), seguido de TEA (7,0 ml, 50,2 mmol) mediante una jeringa. La mezcla resultante se agitó durante 20 h y el disolvente se retiró sobre vacío. El residuo se disolvió en DCM (600 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró sobre vacío para dar 8,00 g de un sólido oscuro que se trituró con DCM para dar 5,46 g de un sólido amarillo. Una fracción de este sólido (1,63 g) se disolvió en 10 ml de NaOH acuoso 1 N y 20 ml de THF, y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El disolvente se retiró sobre vacío y el residuo se acidificó con HCl 3 N hasta un pH de 2. El sólido precipitado resultante se recogió por filtración para dar 1,02 g (94%) de un sólido amarillo claro como el Compuesto A deseado.

HPLC (Condición A): 2,99 min. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 2,54 (s, 3H).

93

A 0,20 g (0,64 mmol) de Compuesto A en MeOH (10 ml) se le añadió Pd/C al 10% (20 mg) y la mezcla se agitó en un balón de hidrógeno durante 6 h a temperatura ambiente. La disolución se filtró a través de un lecho de Celite y el disolvente se retiró sobre vacío para dar 0,18 g (100%) del Compuesto B como un sólido vítreo incoloro.

HPLC (Condiciones A): 1,77 min. LCMS M+H^{+} (m/z) 281.

94

El Compuesto B (0,18 g, 0,64 mmol) y 0,15 g (0,64 mmol) de carboxilato de 4-cloro-5-metilpirrolotriacin-6-etilo (Compuesto 8 del Esquema 11) en DMF anhidra se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se inactivó con la adición de agua fría y NaHCO_{3} acuoso saturado. El sólido se recogió, se lavó con agua, y se secó sobre vacío para dar 0,27 g (91%) del Compuesto C como un sólido amarillo claro.

HPLC (Condición A): 3,49 min. LCMS M+H^{+} (m/z) 484.

95

Una disolución de 0,27 g (56 mmol) del Compuesto C en 1 ml de NaOH acuoso 1 N y 3 ml de MeOH se calentó a 60ºC durante 12 h. El MeOH se retiró sobre vacío y la fracción acuosa se acidificó con cloruro de hidrógeno acuoso 1 N hasta pH \sim2. El sólido precipitado resultante se recogió, se lavó con agua, y se secó sobre vacío para dar 0,25 g (98%) del Compuesto D como un sólido amarillo pálido.

HPLC (Condición A): 2,93 min. LCMS M+H^{+} (m/z) 456.

E. Ejemplo 130

Una mezcla de 30 mg (66 \mumol) de Compuesto D, EDCl (19 mg, 98 \mumol), HBOt (13 mg, 98 \mumol) y base de Hunig (43 \mul, 0,25 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añadió clorhidrato de etilamina (10 mg, 0,13 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía HPLC RP preparativa para dar el Ejemplo 130.

HPLC (Condición A): 2,83 min. LCMS M+H^{+} (m/z) 483.

Ejemplos 131-132

Los Ejemplos 131 y 132 mostrados en la Tabla 12 se prepararon a partir del Compuesto D del Ejemplo 130 y una amina apropiada como se describe en el Ejemplo 130, Etapa E.

TABLA 12

96

Ejemplos 133-141

97

Los compuestos de Fórmula (IIg), en la que X y R_{2} tienen los valores listados en la Tabla 13 se prepararon a partir de dietil-2,4-dimetilpirrol-3,5-dicarboxilato siguiendo un procedimiento idéntico o similar al descrito anteriormente para la preparación de 5-desmetil pirrolotriacina.

TABLA 13

98

99

Ejemplo 142 4-[[5-[[(Etilamino)carbonil]amino]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-propilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida

100

A. Éster etílico del ácido 5-metil-4-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico

101

Una suspensión de cloropirrolotriacina (Compuesto 1 del Esquema 12) (2,03 g, 8,47 mmol) y 3-nitro-5-metilanilina (1,41 g, 9,3 mmol) en DMF (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió agua (125 ml) durante 30 min y la disolución se agitó durante 1 h, tras la cual el pH se ajustó a pH neutro con NaHCO_{3} acuoso saturado. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron para dar el Compuesto A (2,589 g, rendimiento del 85%) como un sólido tostado pálido.

B. Ácido 5-metil-4-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico

102

A una disolución del Compuesto A (825 mg, 2,32 mmol) en THF (2 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió NaOH
1 N (6 ml) y la reacción se calentó a 60ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró para retirar los disolventes orgánicos, y el pH se ajustó a pH neutro con HCl 1 N. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron para dar el Compuesto B.

LCMS (M+H)^{+} = 328,1. HPLC (Condición A): 3,40 min.

C. 5-metil-4-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]-N-propilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida

103

Una disolución del Compuesto B (2,32 mmol), EDCl (489 mg, 2,55 mmol), y HOBt (345 mg, 2,55 mmol) en DMF (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y a continuación se le añadió n-propilamina (0,38 ml, 6,4 mmol). La reacción se agitó durante 4 h y se le añadió agua para precipitar el producto. Los sólidos se filtraron y se purificaron por cromatografía en columna de sílice (acetato de etilo/hexanos al 33%) para dar el Compuesto C (0,79 g, rendimiento del 93%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,11 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,82 (ma, 1H), 3,34 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS (M+H^{+}) = 369,3. HPLC (Condición A): 3,42 min.

D. 4-[(5-amino-2-metilfenil)amino]5-metil-N-propilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida

\vskip1.000000\baselineskip

104

Una disolución del Compuesto C (794 mg, 2,16 mmol) y Pd/C al 10% (250 mg, húmedo) en MeOH (20 ml) se desgasificó y se volvió a rellenar con hidrógeno tres veces y se agitó durante 2 h. La disolución se filtró y se concentró para dar el Compuesto D (691 mg, rendimiento del 95%).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,94 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H) 5,86 (ma, 1H), 3,43 (c, J = 6,6 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS (M+H^{+}) = 339,2. HPLC (Condición A): 2,39 min.

E. Ejemplo 142

A una suspensión de 25,6 g (0,076 mmol) del Compuesto D en 0,3 ml de DCE se le se añadieron 22 \mul de isocianato de etilo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 12 h, a continuación se enfrió, y se le añadió isopropanol (1 ml). El producto precipitado resultante se recogió por filtración sobre vacío, se lavó con 1 ml de isopropanol y se secó sobre vacío para dar 19,6 mg (63%) del compuesto del título como un producto puro.

RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,94 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,23 (sa, 2H), 7,44 (d, 1H), 3,23 (c, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,02 (t, 3H). LCMS (M+H^{+}) = 410,2. HPLC (Condición A): 2,82 min.

Ejemplos 143-148

105

El compuesto de Fórmula (IIh), en la que R_{18} tiene los valores listados en la Tabla 14 se prepararon siguiendo el procedimiento resumido para el Ejemplo 142, usando isocianatos diferentes en la última etapa.

TABLA 14

106

Ejemplos 149-152

Los compuestos nombrados a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los procedimientos descritos anteriormente.

149) 1,3-Dihidro-3-[5-metoxi-6-[[4-(4-metil-1-piperacinil)butil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-4-il]-2H-indol-2-ona;

150) 1,3-Dihidro-3-[5-metoxi-6-[[4-(4-morfolinil)butil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-4-il]-2H-indol-2-ona;

151) 1-[3-[4-(2,3-Dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-il]-1-oxopropil]-4-metilpiperacina; y

152) 2-metil-5-[[5-metil-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propoxi]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-4-il]amino]fenol.

Claims

1. Uso de al menos un compuesto de Fórmula I:

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107

\vskip1.000000\baselineskip

R_{2} se selecciona entre:

a) hidrógeno, con la condición de que R_{2} no sea hidrógeno cuando X es -S(=O)-, -SO_{2}-, -NR_{10}CO_{2}-, o -NR_{10}SO_{2}-;

b) alquilo, alquenilo, y alquinilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro R_{26}, o pentafluoroalquilo;

c) arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres R_{27}; y

e) R_{2} está ausente si X es halógeno, nitro, o ciano;

(i) R_{4} es arilo sustituido, arilo sustituido con NHSO_{2}-alquilo, heteroarilo sustituido, o un anillo carbocíclico o heterocarbocíclico bicíclico saturado o insaturado de 7-11 miembros opcionalmente sustituido, y

R_{10} y R_{11} se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido;

R_{27} se selecciona entre alquilo, R_{32}, y alquilo C_{1-4} sustituido con uno a tres R_{32}, en la que cada grupo R_{32} se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -SR_{30}, -OR_{30}, -NR_{30}R_{31}, -NR_{30}SO_{2},
-NR_{30}SO_{2}R_{31}, -SO_{2}R_{30}, -SO_{2}NR_{30}R_{31}, -CO_{2}R_{30}, -C(=O)R_{30}, -C(=O)NR_{30}R_{31}, -OC(=O)R_{30}, -OC(=O)NR_{30}R_{31}, -NR_{30}
C(=O)R_{31}, -NR_{30}CO_{2}R_{31}, y un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, amino, o ciano, en la que cada R_{30} y R_{31} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo C_{3-7}, y heterociclo, o se pueden tomar juntos para formar un heterociclo C_{3-7} para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más dolencias asociadas a la actividad de la quinasa p38.

2. Uso según la reivindicación 1, en la que:

R_{3} es metilo, -CF_{3}, u -OCH_{3};

X se selecciona entre -C(=O)-, -CO_{2}-, -NR_{10}-, -NR_{10}C(=O)-, -NR_{10}CO_{2}-, -NR_{10}SO_{2}-, -SO_{2}NR_{10}-, y -C(=O)NR_{10}-, o X está ausente;

Z es N;

R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{2-6}, alquilo C_{1-4} sustituido con hasta cuatro R_{26}, pentafluoroalquilo, o arilo o heterociclo opcionalmente sustituido con hasta dos R_{27};

R_{4} es arilo sustituido con un R_{12} y de cero a tres R_{13};

R_{12} es carbamilo, sulfonamido, arilsulfonilamina, o ureido, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta dos de hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, arilo, arilo sustituido, y aralquilo, o alquilsulfonilamina;

R_{14} es hidrógeno, alquilo, o arilo;

R_{15} es hidrógeno o alquilo;

R_{16} es hidrógeno, alquilo, aralquilo, o alcanoilo; y

R_{17} es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, arilo, arilo sustituido, o arilalquilo.

3. Uso de al menos un compuesto de Fórmula I:

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108

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R_{3} es hidrógeno, metilo, perfluorometilmetoxi, halógeno, ciano o -NH_{2};

Z es O, S, N, o CR_{20};

R_{2} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, o heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o cuando X es halo, nitro o ciano, R_{2} está ausente, con la condición de que R_{2} no sea hidrógeno cuando X es -S(=O)-, -SO_{2}-, -NR_{10}CO_{2}-, o -NR_{10}SO_{2}-;

R_{4} es arilo sustituido, arilo sustituido con -NHSO_{2}-alquilo, heteroarilo sustituido, o un sistema anular carbocíclico o heterocíclico bicíclico saturado o insaturado de 7-11 miembros opcionalmente sustituido;

R_{5} es hidrógeno, alquilo, o alquilo sustituido, excepto que cuando Z es O o S, R_{5} está ausente;

R_{7}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{21}, R_{24}, y R_{25} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido;

R_{20} es hidrógeno, alquilo inferior, o alquilo sustituido; y

R_{22} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más dolencias asociadas a la actividad de la quinasa p38.

4. Uso según la reivindicación 3, en la que R_{4} y R_{5} tomados junto con Z forman:

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109

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R_{12} está unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo fenilo A y se selecciona entre carbamilo, sulfonamido, arilsulfonilamina, y ureido, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta uno de hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, arilo, arilo sustituido, y aralquilo, o alquilsulfonilamina C_{1-4};

R_{13} está unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo fenilo A y cuando está presente se selecciona independientemente entre alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, -OR_{14}, -C(=O)-alquilo,
-OC(=O)-alquilo, -NR_{15}R_{16}, -SR_{15}, -NO_{2}, -CN, -CO_{2}R_{15}, -CONH_{2}, -SO_{3}H, -S(=O)-alquilo, -S(=O)-arilo, -NHSO_{2}-aril-R_{17}, -NHSO_{2}-alquilo C_{1-4}, -SO_{2}NHR_{17}, -CONHR_{17}, y -NHC(=O)NHR_{17};

R_{14} es hidrógeno, alquilo, o arilo;

R_{15} es hidrógeno o alquilo;

R_{16} es hidrógeno, alquilo, aralquilo, o alcanoilo; y

R_{17} es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, arilo, arilo sustituido, o aralquilo; y

n es 0, 1, 2 ó 3.

\newpage

5. Uso según la reivindicación 3, en la que al menos un compuesto tiene la Fórmula (II):

110

en la que

R_{3} es metilo o -CF_{3};

X es -C(=O)NR_{10}-, -NR_{10}C(=O)-, -C(=O)-, o -CO_{2}-;

R_{1} es hidrógeno, -CH_{3}, -OH, -OCH_{3}, halógeno, nitro, o ciano;

Y es -C(=O)NH, -NHC(=O)NH-, -NHSO_{2}-, o -SO_{2}NH-;

R_{10} es hidrógeno o alquilo inferior;

R_{18} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, y arilo sustituido con uno a tres R_{19}, excepto que cuando Y es -NHSO_{2}-, R_{18} es alquilo C_{1-4}, arilo o arilo sustituido con R_{19}.

R_{14}, R_{15}, R_{16} y R_{17} son hidrógeno o alquilo;

R_{19} cuando está presente se selecciona entre alquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, y ariloxi, en la que cada grupo R_{19} puede estar adicionalmente sustituido por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo; y

n es 0, 1, ó 2.

6. Uso según la reivindicación 3, en la que al menos un compuesto tiene la Fórmula (Ia), (Ib), o (Ic):

111

en la que

R_{3} es metilo o -CF_{3};

R_{2a} y R_{2b} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{2-6}, alquilo C_{1-4} sustituido, arilo, arilo sustituido, bencilo, y bencilo sustituido;

R_{2b} es heterociclo o heterociclo sustituido; y

R_{10} es hidrógeno o alquilo inferior.

7. Un compuesto de Fórmula (II):

\vskip1.000000\baselineskip

112

R_{3} es metilo, -CF_{3}, u -OCH_{3}; R_{5} es hidrógeno o alquilo;

Y es -C(=O)NR_{23}-, -NR_{23}C(=O)NR_{23}-, -SO_{2}NR_{23}-, o -NR_{23}SO_{2}-;

X se selecciona entre -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO_{2}-, -C(=O)-, -CO_{2}-, -NR_{10}-, -NR_{10}C(=O)-, -NR_{10}C(=O)NR_{11}-, -NR_{10}CO_{2}-, -NR_{10}SO_{2}-, -NR_{10}SO_{2}NR_{11}-, -SO_{2}NR_{10}-, y -C(=O)NR_{10}-, o X está ausente;

R_{2} se selecciona entre:

c) arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres R_{27}; y

d) heterociclo y cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto (=O), hasta tres R_{27}, y/o con un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono;

R_{10} es hidrógeno o alquilo;

R_{13} y R_{19} cuando están presentes se seleccionan independientemente entre alquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina C_{1-4}, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, y ariloxi, en la que cada grupo R_{13} y/o R_{19} puede estar adicionalmente sustituido por hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, arilo o aralquilo;

R_{26} se selecciona entre halógeno, trifluorometilo, haloalcoxi, ceto (=O), nitro, ciano, -SR_{28}, -OR_{28}, -NR_{28}R_{29},
-NR_{28}SO_{2}, -NR_{28}SO_{2}R_{29}, -SO_{2}R_{28}, -SO_{2}NR_{28}R_{29}, -CO_{2}R_{28}, -C(=O)R_{28}, -C(=O)NR_{28}R_{29}, -OC(=O)R_{28}, -OC(=O)NR_{28}
R_{29}, -NR_{28}C(=O)R_{29}, -NR_{28}CO_{2}R_{29}, =N-OH, =N-O-alquilo; arilo opcionalmente sustituido con uno a tres R_{27}; cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto (=O), uno a tres R_{27}, o con un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; y heterociclo opcionalmente sustituido con ceto (=O), uno a tres R_{27}, o con un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; en la que cada R_{28} y R_{29} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo C_{3-7}, y heterociclo C_{3-7}, o se pueden tomar juntos para formar un heterociclo C_{3-7}; y en la que cada R_{28} y R_{29} a su vez está opcionalmente sustituido con hasta dos de alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi, y benciloxi;

R_{27} se selecciona entre alquilo, R_{32}, y alquilo C_{1-4} sustituido con uno a tres R_{32}, en la que cada grupo R_{32} se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -SR_{30}, -OR_{30}, -NR_{30}R_{31}, -NR_{30}SO_{2},
-NR_{30}SO_{2}R_{31}, -SO_{2}R_{30}, -SO_{2}NR_{30}R_{31}, -CO_{2}R_{30}, -C(=O)R_{30}, -C(=O)NR_{30}R_{31}, -OC(=O)R_{30}, -OC(=O)NR_{30}R_{31}, -NR_{30}
C(=O)R_{31}, -NR_{30}CO_{2}R_{31}, y un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, amino, o ciano, en la que cada R_{30} y R_{31} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo C_{3-7}, y heterociclo, o se pueden tomar juntos para formar un heterociclo C_{3-7}, y

n es 0, 1 ó 2; excluyendo al éster metílico del ácido 4-[[3-(aminosulfonil)-4-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxílico.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, que tiene la Fórmula (IIa) o (IIb):

113

o una de sus sales, profármacos, o solvatos farmacéuticamente aceptables, en las que:

R_{1} y R_{10} son hidrógeno o -CH_{3};

R_{13} es alquilo inferior, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, nitro, o ciano;

R_{23} es hidrógeno o alquilo inferior; y

n es 0, 1 ó 2.

9. Un compuesto según la reivindicación 7, o una de sus sales, profármacos, o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

X es -C(=O)-, -CO_{2}-, -NR_{10}C(=O)-, o -C(=O)NR_{10}-;

Y es -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, o -NHSO_{2}-;

R_{5} y R_{10} son hidrógeno o -CH_{3};

R_{13} y R_{19} cuando están presentes se seleccionan independientemente entre alquilo inferior, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, nitro, y ciano;

R_{7}, R_{8}, R_{21}, R_{24}, y R_{25} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo inferior;

R_{22} es alquilo inferior; y

n es 0 ó 1.

10. Un compuesto según la reivindicación 7 o una de sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que X-R_{2} son:

114

R_{2a} se selecciona entre:

a): hidrógeno;

b): alquilo C_{2-6} lineal o ramificado;

c): cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos R_{27};

d): fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos R_{27}; y

e): heterociclo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos R_{27};

f): pentafluoroalquilo o alquilo C_{1-4} sustituido con hasta tres de halógeno, trifluorometilo, ciano, OR_{28}, NR_{28} R_{29}, CO_{2}R_{28}, arilo, heterociclo, y/o cicloalquilo, en los que el arilo, el heterociclo, y/o el cicloalquilo a su vez están opcionalmente sustituidos con hasta dos de halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano y alquilo; y

R_{2b} es un heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con hasta dos R_{27};

R_{27} cuando está presente se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcoxi, fenilo, bencilo, feniloxi, y benciloxi; y

R_{28} y R_{29} cuando están presentes se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, fenilo, y bencilo.

11. Un compuesto según la reivindicación 7 o una de sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

R_{2a} se selecciona entre:

a): alquilo C_{2-6} lineal o ramificado;

b): fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos de halógeno, alcoxi C_{1-4}, y trifluorometilo;

c): cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con hasta dos de alquilo C_{1-4} y/o hidroxi;

d): alquilo C_{1-4} lineal o ramificado sustituido con hasta tres de

i): halógeno,

ii): trifluorometilo,

iii): ciano,

iv): alcoxi C_{1-4},

v): feniloxi,

vi): benciloxi,

vii): NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), y/o N(alquilo C_{1-4})_{2},

viii): fenilo a su vez opcionalmente sustituido con hasta dos de halógeno y/o metoxi,

ix): heterociclo seleccionado entre piridinilo, indolilo, tiofenilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, triacinilo, piperacinilo, indenilo, y piperidinilo; dicho heterociclo opcionalmente sustituido con uno a dos alquilo C_{1-4},

x): cicloalquilo C_{3-6}; y

R_{2b} es un heterociclo monocíclico de cinco a siete miembros seleccionados entre diazepinilo, morfolinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo, dicho heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, fenilo, y/o bencilo.

12. Un compuesto según la reivindicación 7 o una de sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R_{1} y R_{10} son independientemente hidrógeno o CH_{3}.

13. Un compuesto según la reivindicación 7 o una de sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R_{6} es hidrógeno.

14. Un compuesto según la reivindicación 7 o una de sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que Y es NHC(=O)NH- o -NHSO_{2}-; R_{18} es arilo o arilo sustituido con alquilo, OCH_{3}, CF_{3}, ciano, o halógeno.

15. Un compuesto según la reivindicación 7 o una de sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que Y es -C(=O)NR_{23}-, R_{23} es hidrógeno o alquilo inferior, y R_{18} es alcoxi C_{1-4} o arilo opcionalmente sustituido con alquilo, OCH_{3}, CF_{3}, ciano, o halógeno.

16. Un compuesto según la reivindicación 7, que tiene la fórmula:

115

en la que R_{33} es alquilo inferior.

17. Un compuesto según la reivindicación 16 o una de sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R_{3} y R_{33} son metilo, R_{1} y R_{6} son hidrógeno, y R_{2} es alquilo C_{2-6} lineal o ramificado o bencilo opcionalmente sustituido.

18. Un compuesto según la reivindicación 7, seleccionado entre

(i) N-(2,2-Dimetilpropil)-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-N,5-dimetilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida;

3-[[6-[(Hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)carbonil]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-4-il]amino]-N-metoxi-4-metilbenzamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxa-
mida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(2-metilpropil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida;

N-(2,2-Dimetilpropil)-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-
carboxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-propilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida;

N-(1,1-Dimetiletil)-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-car-
boxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-N-(2-metoxietil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-car-
boxamida;

N-Metoxi-4-metil-3-[[5-metil-6-(4-morfolinilcarbonil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-4-il]amino]benzamida;

N-Ciclohexil-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxa-
mida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil- N-[(1R)-1-feniletil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[(1S)-1-feniletil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-car-
boxamida;

N-[(4-Fluorofenil)metil]-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-
6-carboxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-N-[(2-metoxifenil)-metil]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-
6-carboxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(4-piridinilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-car-
boxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[2-(4-piridinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-
carboxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[2-(1-piperidinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-
carboxamida;

N-[(1R,2S)-2,3-Dihidro-1H-inden-1-il]-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f]
[1,2,4]triacin-6-carboxamida;

N-[(1S,2R)-2,3-Dihidro-1H-inden-1-il]-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f]
[1,2,4]triacin-6-carboxamida;

N-Metoxi-4-metil-3-[[5-metil-6-[[4-(fenilmetil)-1-piperidinil]carbonil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-4-il]amino]benzamida;

N-Ciclopropil-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxa-
mida;

N-Ciclopentil-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxa-
mida;

N-[2-(4-Fluorofenil)etil]-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida;

N-(Ciclohexilmetil)-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-car-
boxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]
triacin-6-carboxamida;

N-(2-1H-Indol-3-iletil)-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-
carboxamida;

N-Butil-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida;

N-(Ciclopropilmetil)-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(2-metilbutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-
carboxamida;

N-(2-Furanilmetil)-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-car-
boxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(2-tienilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-car-
boxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(2-fenoxietil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-car-
boxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(2-metilciclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-
carboxamida;

N-Etil-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-N,5-dimetil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-
carboxamida;

N-(2-Fluoroetil)-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida;

N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]
triacin-6-carboxamida;

N-Etil-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)pirrolo[2,1-f]-[1,2,4]
triacin-6-carboxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5,7-dimetil-N-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-car-
boxamida;

N-(4-Fluorofenil)-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo [2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-N-(2-metoxifenil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-N-[(3-metoxifenil)-metil]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-
6-carboxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[3-(trifluorometil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida;

N-[(2,6-Diclorofenil)metil]-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]tria-
cin-6-carboxamida;

N-[(1S)-1-Ciano-2-feniletil]-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]tria-
cin-6-carboxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(2-feniletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxa-
mida;

N-Metoxi-4-metil-3-[[5-metil-6-(1-pirrolidinilcarbonil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-4-il]amino]benzamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(2-piridinilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-car-
boxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(fenilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxa-
mida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(4-metil-2-tiazolil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-
carboxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[(1R)-1-metilpropil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-
carboxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[(1S)-1-metilpropil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-
carboxamida;

N-[(3-Fluorofenil)metil]-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]-amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-
6-carboxamida;

N-[1-(4-Fluorofenil)etil]-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida;

N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]tria-
cin-6-carboxamida; y

N-[(2,6-Difluorofenil)metil]-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]tria-
cin-6-carboxamida;

4-[[5-[[(4-Cianofenil)amino]carbonil]-2-metilfenil]amino]-N-etil-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida;

4-[[5-[[(4-Ciano-fenil)amino]carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[(1S)-1-feniletil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]tria-
cin-6-carboxamida;

4-[[5-[[[(4-Cianofenil)amino]carbonil]amino]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-propilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida;

o es (ii) una de sus sales, hidratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables.

19. Un compuesto según la reivindicación 7 seleccionado entre

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(1-metiletil)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida;

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[1-feniletil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxa-
mida; y

4-[[5-[(Metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[1-metil-propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida; y una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

20. Un compuesto de Fórmula (II):

116

o una de sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que

R_{3} es metilo o -CF_{3};

R_{5} es hidrógeno o alquilo inferior;

Y es -C(=O)NR_{23}-, -NR_{23}C(=O)NR_{23}-, -NR_{23}SO_{2}-, o -SO_{2}NH_{2};

R_{2} es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido;

R_{13} y R_{19} cuando están presentes se seleccionan independientemente entre alquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina C_{1-4}, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, y ariloxi, en la que cada grupo R_{13} y R_{19} puede estar adicionalmente sustituido por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo;

R_{22} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; y

n es 0, 1 ó 2.

21. Un compuesto según la reivindicación 20, que tiene la fórmula:

117

o una de sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables; en la que

R_{18} es alcoxi, arilo o arilo sustituido con R_{19};

R_{1} y R_{10} son hidrógeno o -CH_{3}; y

R_{13} es alquilo inferior, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, nitro, o ciano.

22. Un compuesto según la reivindicación 20, que tiene la fórmula:

118

o una de sus sales, hidratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables, en la que R_{2} es un alquilo C_{2-6} lineal o ramificado o bencilo opcionalmente sustituido, y R_{13a} y R_{13b} se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, halógeno, y trifluorometilo.

23. Un compuesto según la reivindicación 20, que es N-etil-4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable que comprende una de sus sales metanosulfónicas.

24. Un compuesto según la reivindicación 20, que es 4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

25. Un compuesto según la reivindicación 20, que es 4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-propilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

26. Un compuesto según la reivindicación 20, que es 4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[1-feniletil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

27. Un compuesto según la reivindicación 20, que es 4-[[5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil]amino]-5-metil-N-[1-metilpropil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triacin-6-carboxamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

28. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 7 a la reivindicación 27 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

29. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 28 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

30. Uso según la reivindicación 29 en el que el trastorno inflamatorio se selecciona entre asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, diabetes, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoporosis, psoriasis, enfermedad de hospedador contra injerto, ateroesclerosis, y artritis incluyendo artritis reumatoide, artritis psoriática, artritis traumática, artritis asociada a rubeola, artritis de la gota y artrosis.