CZ20031370A3

CZ20031370A3 - Způsob léčení stavů souvisejících s p38 kinázou a pyrrolotriazinové sloučeniny použitelné jako inhibitory kináz

Info

Publication number: CZ20031370A3
Application number: CZ20031370A
Authority: CZ
Inventors: Katerina Leftheris; Joel Barrish; John Hynes; Stephen T. Wrobleski
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2000-11-17
Filing date: 2001-11-07
Publication date: 2003-10-15
Also published as: MXPA03004290A; EE200300227A; PL366376A1; CN1622946A; KR20030045195A; BG107750A; ES2259051T3; GEP20063915B; AU3276002A; DE60117607D1; JP2004522713A; WO2002040486A2; KR100847605B1; PT1363910E; NO20032229D0; ATE318820T1; HUP0303897A2; IS6816A; YU37903A; CY1105250T1

Description

Předložený vynález se týká způsobů léčení stavů souvisejících s kinázami p38a a ρ38β a dále se týká pyrrolotriazinových sloučenin, obzvláště pyrrolotriazinkarboxamidových a benzamidových sloučenin, použitelných pro léčbu stavů souvisejících s kinázou p38.

Dosavadní stav techniky

Vztahující se vynálezy:

Tato přihláška navazuje na U. S. předběžnou přihlášku č. 60/249,877, podanou 17. listopadu 2000 a U. S. předběžnou přihlášku č. 60/310,561, podanou 7. srpna 2001, které jsou zde obě uvedeny jako reference.

Při zánětlivé odezvě participuje velké množství cytokinů, včetně IL-1, IL-6, IL-8 a TNF-α. Nadprodukce cytokinů jako je IL-1 a TNF-α spolupůsobí při vzniku řady onemocnění, včetně onemocnění jako je zánětlivé střevní onemocnění, revmatoidní artritida, psoriáza, roztroušená skleróza, endotoxinový šok, osteoporóza, Alzheimerova nemoc, a městnavé srdeční selhání a dalších [Henry a kol., Drugs 1345-1354 (1999); Salituro a kol., Curr. Med.

807-823 (1999)]. Exitují důkazy naznačující, že u lidských pacientů jsou proteinoví antagonisté cytokinů účinní při léčbě chronických zánětlivých onemocnění, jako monoklonální protilátky proti TNF-a a kol., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)], a rozpustné fúzované proteiny TNF-α receptor-Fc (Etanercept) [Moreland a kol., Ann. Intern. Med., 130: 478-486 (1999)].

Fut., 24

Chem., 6:

jsou například (Enbrel) [Rankin

K biosyntéze TNF-α dochází v mnoha typech buněk v odezvě na vnější stimuly jako jsou například mitogen, infekční organismus nebo trauma. Důležité mediátory tvorby TNF-a jsou mitogenně aktivované proteinové (MAP) kinázy a obzvláště kináza p38. Tyto kinázy jsou aktivovány v odezvě na různé stresové stimuly, včetně, ale neomezujícím způsobem, prozánětlivých cytokinů, ultrafialového záření a osmotického šoku.

vyžaduje dvojí fosforylaci předchozích MAP kináz (MKK3 a MKK6) na threoninu a tyrosinu v Thr-Gly-Tyr motivu, charakteristickém pro p38 isozymy.

endotoxinů, Aktivce p38

Jsou známy čtyři isoformy p38, to jest ρ38-α, ρ38-β, ρ38-γ a ρ38-δ. a a β isoformy jsou exprimovány v zánětlivých buňkách a jsou klíčovými mediátory tvorby TNF-α. Inhibice enzymů p38-a a ρ38-β v buňkách vede ke sníží úrovně exprese TNF-α. Bylo také dokázáno podáváním p38-a a β inhibitorů ve • · · · · · · onemocnění, že takové takových onemocněních.

důležitou roli v

IL-1 a TNF-a.

zvířecích inhibitory V důsledku zánětlivých modelech zánětlivých jsou účinné při toho p38 enzymy hrají procesech ovlivňovaných

Sloučeniny, u kterých bylo prokázáno, že inhibují kinázu p38 cytokiny jako je IL-1 a TNF-α, pro použití zánětlivých onemocněních, jsou popsány v US Patentech č. 6,277,989 a 6,130,235, přihlašovatel Scios, lne; US Patentech č. 6,147,080 a 5,945,418, přihlašovatel Vertex Pharmaceuticals lne; US Patentech č. 6,251,914,5,977,103 a 5,658,903, přihlašovatel Smith-Kline Beecham Corp; US Patentech č. 5,932,576 a 6,087,496, přihlašovatel G. D. Searle & Co; WO 00/56738 a WO 01/27089, přihlašovatel Astra Zeneca; WO 01/34605, přihlašovatel Johnson & Johnson; WO 00/12497 (chinazolinové deriváty jako inhibitory kinázy p38) ; WO 00/56738 (pyridinové a pyrimidinové deriváty pro stejný účel); WO 00/12497 (diskutuje vztah mezi inhibitory kinázy p38); a WO 00/12074 (piperazinové a piperidinové sloučeniny, použitelné jako p38 inhibitory).

Předložený vynález se týká způsobů léčení stavů souvisejících s aktivitou kinázy p38, které zahrnují podávání jistých pyrrolotriazinových sloučenin pacientovi, který má jejich potřebu. Předložený vynález se dále týká vybraných pyrrolotriazinových sloučenin, včetně 5-methyl a 5-trifluormethyl-pyrrolotriazin-6-karboxamidových sloučenin, použitelných jako inhibitory kinázy, obzvláště kináz p38-a a ρ38-β.

• · * ···· · «··· · · ·

Pyrrolotriazinové sloučeniny použitelné jako inhibitory tyrosinových kináz jsou popsány v US patentové přihlášce č. 09/573,829, podané 18. května 2000 přihlašovatelem této přihlášky. Pyrrolotriazinové sloučeniny substituované kyselou skupinou, u kterých je popsána sPLA2-inhibiční aktivita, jsou popsány ve WO 01/14378 Al, přihlašovatel Shionogi & Co., Ltd, publikované 1. března 2001 v japonštině. Všechny zde uvedené patentové přihlášky, patenty a publikace jsou zde zahrnuty jako reference.

Předmět vynálezu

Předložený vynález se týká způsobů léčeni jednoho nebo více stavů souvisejících s aktivitou kinázy p38, který zahrnuje podávání pacientovi, který má jejich potřebu, jedné nebo více farmaceuticky účinných sloučenin obecného vzorce (I):

CD nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, prekurzorů nebo solvátů, kde:

R₃ je atom vodíku, methyl, perfluormethyl, methoxy, atom halogenu, kyano nebo NH2;

• · · ·

X je zvolen ze souboru, zahrnujícího -0-, -00(=0)-, -S-,

-S(=0)-, -SO2-, -C(=0)-, -CO2-, -NR10-, -NRioC(=0)-, -NRi₀C(=O)NR_1:l-, -NR10CO2-, -NR10SO2-, -NR10SO2NR11-, -SO2NR10-,

-C(=O)NRi₀-, atom halogenu, nitro a kyano nebo X je nepřítomen;

Z je zvolen ze souboru, zahrnujícího O, S, N a CR₂oz kde pokud Z je CR₂o, uvedený uhlíkový atom může vytvářet popřípadě substituovaný bicyklický aryl nebo heteroaryl s R₄ a R5;

Ri je atom vodíku, -CH3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -OC(=O)R₂i, -S(=O)R₂₂, -SO2R22/ -SO₂NR₂₄R₂₅, ^-CO₂R2i, -c (=0) nr₂₄r₂₅, -nh₂,

-NR₂₄R25< - NR₂iSO₂NR2₄R25, -NR21SO2R22, -NR₂₄C(=O)R₂₅, -NR₂₄CO₂R25, -NR21C (=0) NR24R25, atom halogenu, nitro nebo kyano;

R₂ je zvolen ze souboru, zahrnujícího:

a) atom vodíku, s podmínkou, že R₂ není atom vodíku jestliže X je -S(=0)-, -S0₂-, -NR10CO2- nebo -NRi₀SO₂-;

b) alkyl, alkenyl a alkinyl popřípadě substituovaný až čtyřmi R₂6,·

c) aryl a heteroaryl popřípadě substituovaný až třemi R₂?;

• · • * ··«·« · · · » ·· ··

d) heterocyklus a cykloalkyl popřípadě substituovaný skupinami (=0), až třemi R₂₇, a/nebo obsahující můstek uhlík-uhlík s 3 až 4 uhlíkovými atomy; nebo

e) R₂ je nepřítomen, jestliže X je atom halogenu, nitro nebo kyano;

(i) R₄ je substituovaný aryl, aryl substituovaný skupinou NHSO₂alkyl, substituovaný heteroaryl nebo popřípadě substituovaný bicyklický 7-11-členný nasycený nebo nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický kruh, a

R₅ je atom vodíku, alkyl nebo substituovaný alkyl, s výjimkou pokud Z je 0 nebo S, R₅ je nepřítomen nebo alternativně (ii) R₄ a R₅ spolu se Z vytvářejí popřípadě substituovaný bicyklický 7-11-členný aryl nebo heteroaryl;

R₆ je atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, -NR₇R₈, -OR7 nebo atom halogenu;

R₁₀ a R11 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus;

R₇, R₈, R₂i, R₂₄ a R25 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, • · • · · · * · ···· ·· • » ♦ · · ···· · ···· « « » · · ·· « ι « · · · ·» substituovaný aryl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus;

R₂o je atom vodíku, nižší alkyl nebo substituovaný alkyl nebo R₂o může být nepřítomen, jestliže uhlíkový atom, ke kterému je vázán společně s R₄ a R5 je část nenasyceného bicyklického arylu nebo heteroarylu;

R22. je alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus;

R₂6 je zvolen trifluormethyl,

-SR28, “ OR₂₈, ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, halogenalkoxy, keto(=0), nitro, kyano,

- NR2₈R₂9, -NR₂₈SO2ř -NR2₈SC>2R₂9, -SC>2R₂8ř

-SO₂NR2₈R₂9, -CO2R28, -C(=O)R₂₈, -C(=O)NR₂₈R29, -OC(=O)R₂₈,

-0C (=0) NR₂₈R₂9, -NR₂₈C (=0) R₂₉, -NR28CO2R29, =N-OH, =N-O-alkyl;

aryl popřípadě substituovaný jedním až třemi R27; cykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou keto(=0), jedním až třemi R₂7 nebo obsahující můstek uhlík-uhlík s 3 až 4 uhlíkovými atomy; a heterocyklus popřípadě substituovaný skupinou keto(=0), jedním až třemi R₂7 nebo obsahující můstek uhlík-uhlík s 3 až 4 uhlíkovými atomy; kde R₂₈ a R29 jsou každý nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, C₃-C7-cykloalkyl, a C₃-C7-heterocyklus nebo mohou společně vytvářet C₃-C7-heterocyklus; a kde každý R₂₈ a R29 je sám popřípadě substituovaný až dvěma skupinami alkyl, alkenyl, atom halogenu, halogenalkyl, halogenalkoxy, kyano, nitro, amino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, fenyl, benzyl, fenyloxy, a benzyloxy; a R₂7 je zvolen ze souboru, zahrnujícího « · alkyl, R₃₂, a Ci-C₄-alkyl substituovaný jedním až třemi R₃₂, kde každá skupina R₃₂ je nezávisle zvolena ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, halogenalkyl, halogenalkoxy, nitro, kyano, -SR₃₀, -OR₃₀, -NR₃₀R₃i, -NR₃₀SO₂, -NR₃₀SO₂R₃l,

-SO2R30, -S0₂NR₃oR₃i, ~C0₂R₃o, ~C(=0)R₃o, -C (=0) NR₃oR3iz -OC(=O)R₃₀, -OC(=O)NR₃₀R₃i, -NR₃₀C(=O)R₃₁, -NR₃₀CO₂R₃₁, a 3 to

7-členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh popřípadě substituovaný skupinami alkyl, atom halogenu, hydroxy, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, nitro, amino nebo kyano, kde R₃o a R_3i jsou každý nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, C₃-C7~cykloalkyl a heterocyklus nebo mohou společně vytvářet C₃-C7~heterocyklus.

Předložený vynález je se dále týká sloučenin, které mají překvapivě výhodný účinek jako inhibitory kináz p38 a a β a TNF-α, které zahrnují sloučeniny obecného vzorce (II):

OD, a jejich farmaceuticky přijatelné sole, prekurzory nebo solváty, kde:

• · · ·

R₃ je methyl nebo CF₃;

R₅ je atom vodíku nebo alkyl;

Y je -C(=O)NR₂₃, -NR₂₃C (=O)NR₂₃-, -NR₂₃SO₂- nebo -SO₂NR₂₃-;

Rie a R₂₃ jsou zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkoxy, aryl, a aryl substituovaný jedním až třemi R₁₉, s výjimkou pokud Y je -NR₂₃SO₂, Rie je Ci-C₄-alkyl nebo aryl popřípadě substituovaný jedním až třemi Ri₉;

R13 a Rig ve všech svých výskytech jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl, atom halogenu, trifluormethoxy, trifluormethyl, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, thiol, alkylthio, ureido, nitro, kyano, karboxy, karboxyalkyl, karbamyl, alkoxykarbonyl, alkylthiono, arylthiono, arylsulfonylamin, alkylsulfonylamin, sulfonová kyselina, alkylsulfonyl, sulfonamido a aryloxy, kde každá skupina R₃₃ a/nebo R₁₉ může být dále substituována skupinami hydroxy, alkyl, alkoxy, aryl nebo aralkyl; a X, Ri, R₂, a Ρς jsou jako bylo definováno výše pro sloučeniny obecného vzorce (I).

Popis předloženého vynálezu

V dalším jsou uvedeny definice různých výrazů, používaných pro popis předloženého vynálezu. Tyto definice se týkají výrazů, které jsou používány v popisné části, pokud není uvedeno jinak v konkrétních případech, buď jednotlivě nebo jako součást větší skupiny.

« · · ·

Výraz alkyl znamená nesubstituovanou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 20 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 7 uhlíkových atomů. Výraz nižší alkyl znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů.

Pokud je použit index při popisu alkylové nebo jiné skupiny, pak index znamená počet uhlíkových atomů, které může skupina obsahovat. Výraz C₀-C4-alkyl zahrnuje vazbu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.

Výraz substituovaný alkyl znamená alkylovou skupinu substituovanou jedním až čtyřmi substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, alkoxy, oxo (=0), alkanoyl, aryloxy, alkanoyloxy, amino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, disubstituované aminy, ve kterých 2 aminové substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl, aryl nebo aralkyl; alkanoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, substituovaný alkanoylamino, substituovaný arylamino, substituovaný aralkanoylamino, thiol, alkylthio, arylthio, aralkylthio, alkylthiono, arylthiono, aralkylthiono, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, sulfonamido, například SO2NH2, substituovaný sulfonamido, nitro, kyano, karboxy, karbamyl, například CONH₂, substituovaný karbamyl například CONHalkyl, CONHaryl, CONHaralkyl nebo případy, kdy jsou dva substituenty dusíkového atomu zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl, aryl nebo aralkyl; alkoxykarbonyl, aryl, substituovaný aryl, guanidino a popřípadě • * • * • · · ·

- 11 ♦ · · 9 • · · · · · • · » · « 9 • · · · · « • » · » * · substituované heterocykly, jako je indolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolidyl, pyridyl, pyrimidyl a podobně. Pokud substituent skupiny alkyl je dále substituovaný, pak je substituovaný skupinami alkyl, alkoxy, aryl nebo aralkyl.

Pokud je výraz alkyl použit v souvislosti s jinou skupinou, jako například heterocykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, pak to znamená, že identifikovaná skupina je vázána přímo prostřednictvím alkylové skupiny, která může mít rozvětveny nebo přímý řetězec. V případě substituentú, jako v případě substituovaného cykloalkylalkylu může být alkylová část skupiny, kromě toho, že má rozvětvený nebo přímý řetězec, být substituována jak bylo uvedeno výše pro substituované alkylové skupiny a/nebo připojená skupina může být substituována způsobem, který je zde uveden pro tuto skupinu.

Výraz halogen nebo atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu a jodu.

Výraz aryl znamená monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která má 6 až 12 uhlíkových atomů ve své kruhové části, jako jsou skupiny fenyl, naftyl, bifenyl a difenyl. Pokud je aryl substituovaný, každý kruh arylu může být substituovaný.

Výraz substituovaný aryl znamená arylovou skupinu, substituovaný jedním až čtyřmi substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, substituovaný alkyl, atom halogenu, trifluormethoxy, trifluormethyl, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, alkylamino, aralkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, thiol, alkylthio, ureido, nitro, kyano, karboxy, karboxyalkyl, karbamyl, alkoxykarbonyl, alkylthiono, arylthiono, arylsulfonylamin, sulfonovou kyselinu, alkysulfonyl, sulfonamido a aryloxy. Substituent může být dále substituovaný skupinami hydroxy, alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl, substituovaný alkyl nebo aralkyl.

Výraz aralkyl znamená arylovou skupinu, vázanou přímo přes alkylovou skupinu, jako je benzyl, kde alkylová skupina může mít rozvětvený nebo přímý řetězec. V případě substituovaného aralkylu alkylová část skupiny může, kromě toho že má rozvětvený nebo přímý řetězec, být substituována jak bylo uvedeno výše pro substituovanou alkylovou skupinu a/nebo arylová část může být substituována jak je uvedeno pro substituovaný aryl. Tak například výraz popřípadě substituovaný benzyl znamená skupinu

ve které každá skupina R může být atom vodíku nebo může být také zvolena ze souboru, zahrnujícího alkyl, atom halogenu, kyano, nitro, amino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, fenyl, benzyl, fenyloxy a benzyloxy a další skupinyuvedené výše.

• · · · • · · · » · · · · · ·

Alespoň dvě z těchto skupin R by měly být atom vodíku a výhodně alespoň pět skupin R je atom vodíku. Výhodná benzylová skupina zahrnuje alkylovou část, která je rozvětvený a má proto obecný vzorec

Výraz heteroaryl znamená aromatickou skupinu, kterou je například 4 až 7-členný monocyklický, 7 až 11-členný bicyklický nebo 10 až 15-členný tricyklický systém kruhů, který má alespoň jeden heteroatom a alespoň jeden uhlíkový atom. Každý kruh heteroarylové skupiny obsahující heteroatom může obsahovat jeden nebo dva atomy kyslíku nebo atomy síry a/nebo jeden až čtyři atomy dusíku, s tím, že celkový počet heteroatomů v každém kruhu je čtyři nebo méně a každý kruh má alespoň jeden uhlíkový atom. Kondenzované kruhy doplňující bicyklické a tricyklické skupiny mohou obsahovat pouze uhlíkové atomy a mohou být nasycené, částečně nasycené nebo nenasycené. Atomy dusíku a síry mohou popřípadě být oxidovány a atom dusíku může být popřípadě kvaternizován. Heteroarylové skupiny, které jsou bicyklické nebo tricyklické, musí zahrnovat alespoň jeden plné aromatický kruh, ale další kondenzovaný kruh nebo kruhy mohou být aromatické nebo nearomatické. Heteroarylové skupina může být vázána v místě libovolného dusíkového nebo uhlíkového atomu libovolného kruhu.

• ·

Substituovaný heteroaryl má jeden až čtyři substituenty na libovolném jednom nebo vice kruhů, které jsou obsaženy v heterarylové skupině. Substituenty mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího substituenty uvedené výše pro heterocyklové skupiny.

Příklady monocyklických heteroarylových skupin zahrnují pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, imidazolyl, oxazolyl,

i) isoxazolyl, thiazolyl (to znamená ), thiadiazolyl, isothiazolyl, furanyl, thienyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl a podobně.

Příklady bicyklických heteroarylových skupin zahrnují indolyl, benzothiazolyl, benzodioxolyl, benzoxaxolyl, benzothienyl, chinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuranyl, chromonyl, kumarinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl, dihydroisoindolyl, tetrahydrochinolinyl a podobně.

Příklady tricyklíckých heteroarylových skupin zahrnují karbazolyl, benzidolyl, fenanthrolinyl, akridinyl, fenanthridinyl, xanthenyl a podobně.

Výraz alkenyl znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 2 až 20 uhlíkových atomů, výhodně 2 až 15 uhlíkových atomů a nejvýhodněji 2 až 8 uhlíkových atomů, která má jednu až čtyři dvojné vazby.

• · · *

Výraz substituovaný alkenyl znamená alkenylovou skupinu substituovanou jedním až dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, thiol, alkylthio, alkylthiono, alkylsulfonyl, sulfonamido, nitro, kyano, karboxy,. karbamyl, substituovaný karbamyl, guanidino a substituované a nesubstituované heterocykly, v to počítaje indolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolidyl, pyridyl, pyrimidyl a podobně.

Výraz alkinyl znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 20 uhlíkových atomů, výhodně 2 až 15 uhlíkových atomů a nejvýhodněji 2 až 8 uhlíkových atomů, která má jednu až čtyři trojné vazby.

Výraz substituovaný alkinyl znamená alkinylovou skupinu substituovanou substituentem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, thiol, alkylthio, alkylthiono, alkylsulfonyl, sulfonamido, nitro, kyano, karboxy, karbamyl, substituovaný karbamyl, guanidino a popřípadě substituovaný heterocyklus, například imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolidyl, pyridyl, pyrimidyl a podobně.

Výraz cykloalkyl znamená nasycený nebo částečně nenasycený nearomatický cyklický uhlovodíkový systém kruhů, • · • · • · výhodně obsahující 1 až 3 kruhy a 3 až 7 atomů uhlíku v kruhu, který může být dále kondenzovaný s nenasyceným C3-C7-karbocyklickým kruhem. Příklady skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cykloktyl, cyklodecyl, cyklododecyl a adamantyl. Substituovaný cykloalkyl je substituovaný jedním nebo více alkylovými: nebo substituovanými alkylovými skupinami, jak je uvedeno výše nebo jednou nebo více skupinami, jak je uvedeno výše ve výčtu substituentů alkylu.

Výrazy heterocyklický a heterocyklus znamenají nasycenou nebo nenasycenou, aromatickou nebo nearomatickou cyklickou skupinu, kterou je například 4 až 7-členný monocyklický, 7 až 11-členný bicyklický nebo 10 až 15-členný tricyklický systém kruhů, který má alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu obsahujícím uhlíkový atom. Výraz heterocyklus tedy zahrnuje heteroarylové skupiny, jak je uvedeno výše. Každý kruh heterocyklické skupiny, obsahující heteroatom, může mít 1, 2 nebo 3 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kde dusíkové a sírové heteroatomy mohou také popřípadě být oxidovány a dusíkové heteroatomy mohou také popřípadě být kvaternizovány. Heterocyklické skupina může být připojena v místě libovolného heteroatomů nebo uhlíkového atomu.

Příklady monocyklických heterocyklických skupin zahrnují pyrrolidinyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, • * • · <

• · oxazolyl, oxazolidinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolidinyl, furyl, isoxazolinyl, isoxazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, N-oxo-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl,' ^z tetrahydropyranyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinyl sulfoxide, thiamorfolinyl sulfon, 1,3-dioxolan a tetrahydro-1,1-dioxothienyl, dioxanyl, isothiazolidinyl, thietanyl, thiiranyl, triazinyl a triazolyl a podobně.

Příklady bicyklických hetrocyklických skupin zahrnují 2,3-dihydro-2-oxo-lH-indolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, chinuklidinyl, chinolinyl, chinolinyl-N-oxid, tetrahydroisochinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, kumarínyl, cinnolinyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (jako je furo[2,3-c]pyridinyl, fůro[3,1-b]pyridinyl] nebo dihydroisoindolyl, (jako je benzisothiazolyl, benzofurazanyl, benzpyrazolyl, fůro[2,3-b]pyridinyl) , dihydrochinazolinyl chinazolinyl), benzodiazinyl, benzotriazolyl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl indolinyl, isochromanyl, ftalazinyl, piperonyl,

3,4-dihydro-4-oxobenzisoxazolyl, benzothiopyranyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothiopyranyl, sulfon, dihydrobenzopyranyl, isoindolinyl, naftyridinyl, purinyl, pyridopyridyl, • 0 • · · · • · · chinazolinyl, tetrahydrochinolinyl, thienofuryl, thienopyridyl, thienothienyl a podobně.

Zahrnuty jsou také malé heterocykly jako jsou epoxidy a aziridiny.

Substituovaný heterocyklus je' substituovaný jednou nebo více alkylovými nebo aralkylovými skupinami, jak je uvedeno výše a/nebo jednou nebo více skupinami, jak je uvedeno výše pro alkylové substituenty.

Pokud není uvedeno jinak, pokud je uvedena reference na konkrétně pojmenovaný heterocyklus nebo heteroaryl, pak reference je zamýšlena tak, že zahrnuje ty systémy, které mají maximální počet nekumulativních dvojných vazeb nebo méně než maximální počet dvojných vazeb. Tak například výraz isochinolin znamená isochinolin a tetrahydroisochinolin. Výraz diazepin znamená heterocyklický kruh, který má alespoň jeden sedmiatomový kruh se dvěma dusíkovými atomy v sedmičlenném kruhu, včetně plně nasyceného nebo nenasyceného diazepinu.

Výraz heteroatom zahrnuje kyslík, síru a dusík.

Výraz halogenalkyl znamená alkyl, který má jeden nebo více substituentů tvořených atomy halogenu.

Výraz perfluormethyl znamená methylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi atomy fluoru, to znamená CH₂F, CHF₂ a CF₃. Výraz perf luoralkyl znamená φ · ·

alkylovou skupinu, která má od jednoho do pěti atomů fluoru, jako je pentafluorethyl.

Výraz halogenalkoxy znamená alkoxy skupinu, která má jeden nebo více substituentů, tvořeených atomy halogenu. Halogenalkoxy zahrnuje například -OCF3.

Výraz karbocyklický znamená nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo bicyklický kruh, ve kterém všechny atomy kruhu jsou uhlík. Výraz tedy zahrnuje cykloalkylové a arylové kruhy. Karbocyklický kruhový systém může být substituovaný a v takovém případě substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího substituenty uveden výše pro cykloalkylové a arylové skupiny.

Pokud je zde použit výraz nenasycený, pak znamená kruh nebo skupinu, kde kruh nebo skupina může být plně nenasycené nebo částečně nenasycené.

Definice různých skupin, které jsou zde uvedeny v souvislosti se skupinami substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, substituovaný aryl, substituovaný heterocyklus, substituovaný cykloalkyl a tak dále, jsou následující:

alkoxy je -0R^a, alkanoyl je -C(=O)R^a, aryloxy je -OAr, alkanoyloxy je -OC(=O)R^a, amino je -NH₂, alkylamino je -NHR^a, arylamino je -NHAr, aralkylamino je -NH-R^b-Ar, disubstituovaný amin nebo dialkylamin je -NR^cR^d, alkanoylamino je -NH-C(=O)R^a, aroylamino je -NH-C(=0)Ar, aralkanoylamino je -NH-C(=0)R^b-Ar, thiol je -SH, alkylthio

je -SR^a, arylthio je -SAr, aralkylthio je -S-R^b-Ar, alkylthiono je -S(=O)R^a, arylthiono je -S(=O)Ar, aralkylthiono je -S (=0) R^b-Ar, alkylsulfonyl je -SO(q)R^a, arylsulfonyl je -S0(q)Ar, arylsulfonylamin je -NHS0_(q)Ar, alkylsulfonylamin je -NHSC>2R^a, aralkylsulfonyl je -S0(q)R^bAr, sulfonamido je -SO2NH2, nitro je -NO2, karboxy je -CO₂H, karbamyl je -CONH2, substituovaný karbamyl je -C(=O)NHR nebo -C(=O)NR^cR^d, alkoxykarbonyl je -C(=O)OR^a, karboxyalkyl je -R^b-CO2H, sulfonová kyselina je -SO3H, arylsulfonylamin je -NHSO_(q)Ar, guanidino je —N—Č—NHfe H ureido je

H kde R^a je alkyl, jak byl definován výše, R^b je alkylen jak byl definován výše, R^c a R^d jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl, aryl a aralkyl, Ar je aryl jak byl definován výše a q je 2 nebo 3.

V popisu předložného vynálezu skupiny a substituenty mohou být zvoleny odborníkem v oboru pro získání stabilních molekul a sloučenin.

··-* · · · · « • * · » · · ···· « · mohou vytvářet sole, které předloženého vynálezu, (to znamená jsou výhodné, i netoxické, když další

Sloučeniny obecného vzorce (I) spadají také do rozsahu Farmaceuticky přijatelné fyziologicky přijatelné) sole sole jsou také použitelné, například pro izolaci nebo čištění sloučenin podle předloženého vynálezu. Všechny reference na sloučeniny obecného vzorce (I) jsou zamýšleny tak, že zahrnují neomezujícím způsobem sloučeniny obecných vzorců (la) až (li) stejně tak jako sloučeniny obecného vzorce (II) a (Ila)-(IIh). Všechny reference na sloučeniny obecného vzorce (II) jsou jsou zamýšleny tak, že zahrnují sloučeniny obecných vzorců (Ha) až (líh) .

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou vytvářet sole s alkalickými kovy jako je sodík, draslík a lithium, s kovy alkalických zemin jako je vápník a hořčík, s organickými bázemi jako je dicyklohexylamin, tributylamin, pyridine a aminokyselinami jako je arginin, lysin a podobně. Takové sole mohou být vytvořeny způsoby známými odborníkům v oboru.

Sloučeniny obecného vzorece (I) mohou vytvářet sole s řasou organickch a anorganických kyselin. Takové sole zahrnují sole vytvořené s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou maleinovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou toluensulfonovou a řadou dalších (a vytvářet například, dusičnany, fosforečnany, boritany, vínany, citronany, jantarany, benzoáty,

ascorbáty, salicyláty a podobně). Takové sole mohou být vytvořeny způsoby známými odborníkům v oboru.

Sloučeniny ve formě solí mohou být výhodné pro zlepšení rychlosti rozpouštění sloučeniny a orální biologické dostupnosti. Pro volbu sloučenin obecného vzorce (I) byly úspěšně získány mesylátové a/nebo bisulfátové' sole (viz například Příklad 125 uvedený dále). Bylo zjištěno, že mesylátové a bisulfátové sole nejsou hygroskopické, jsou vysoce rozpustné ve vodě a stabilní v pevném stavu. Kromě toho mohou být vytvořeny zwitteriony (vnitřní sole).

Do rozsahu předloženého vynálezu spadají všechny stereoisomery sloučenin podle předloženého vynálezu a to jako směsi nebo v čisté nebo v zásadě čisté formě. Definice sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnuje všechny možné stereoisomery a jejich směsi. Zahrnuty jsou racemické formy a izolované optické isomery, které mají specifikovanou aktivitu. Racemické formy mohou být separovány fyzikálními způsoby jako je například frakční krystalizace, separace nebo krystalizace diastereomerických derivátů nebo separace chirální sloupcovou chromatografií. Jednotlivé optické isomery mohou být získány z racemátů obvyklými způsoby, jako je například tvorba solí s opticky aktivní kyselinou, následovaná krystalizaci.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou také mít formu prekurzorů. Libovolná sloučenina, která je přeměněna in vivo pro získání biologicky účinného činidla (to znamená « » · « « sloučeniny obecného vzorce I) je prekurzor, který spadá do ducha a rozsahu předloženého vynálezu.

Různé formy prekurzorů jsou dobře známy v oboru. Pro příklady takových prekurzorových derivátů, viz:

a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) a Methods in Enzymology, sv. 42, str. 309-396, editoři K. Widder a kol. (Academie Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, editoři Krosgaard-Larsen a H. Bundgaard, kap. 5, Design and Application of Prodrugs, autor H. Bundgaard, str. 113-191 (1991) ; a

c) H. Bundgaard, Advanced Drug administration Reviews, 8, 1-38 (1992), které jsou zde všehny uvedeny jako reference.

Dále je třeba uvést, že solváty (například hydráty) sloučenin obecného vzorce (I) spadají také do rozsahu předloženého vynálezu. Způsoby solvatace jsou obecně známy v oboru.

Výhodné sloučeniny

Výhodná provedení předloženého vynálezu zahrnují výhodné sloučeniny obecných vzorců (I) a (II) a způsoby léčení ·· ·»*· ·· ·· ·· «·Φ· • · · · t Λ Λ · • * ··· φ » ··♦ · « φ • Φ ·»··««·« · ·· · · · · · · Φ · φ

ΦΦΦΦΦ Φ » ·· φ* · · stavů související s aktivitou kinázy p38, které zahrnují podávání výhodných sloučenin obecných vzorců (I) a (II).

Výhodné sloučeniny jsou ty, které mají obecný vzorec (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, prekurzory nebo solváty, kde:

R₃ je methyl, -CF₃ nebo -OCF₃,

X je zvolen ze souboru, zahrnujícího-C(=0)-, -C0₂-,

-NRioC(=0)-, a -C(=O)NRiq- nebo X je nepřítomen;

Z je N;

Ri je atom vodíku, -CH₃, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -0C(=O)R₂i, -S(=O)R₂₂, -SO2R22, -SO₂NR₂₄R₂5, -CO2R21, -C (=O)NR₂₄R₂₅, -nh₂,

-NR₂iSO₂NR₂₄R₂5, -NR₂iSO₂R₂2< -NR24C (⁼0) R₂5, -NR₂₄CO₂R₂5ř -NR₂iC (=0) NR₂₄R₂5, atom halogenu, nitro nebo kyano;

R₂ je atom vodíku, C₂-C6-alkyl, substituovaný Ci-C₄-alkyl, aryl, aralkyl, substituovaný aryl, substituovaný aralkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, heterocyklus nebo • · · ·

substituovaný heterocyklus nebo popřípadě substituovaný cykloalkylalkyl nebo heterocykloalkyl;

R₄ je aryl nebo heteroaryl substituovaný jedním R_i2 a až třemi R13;

R₅ a R10 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a nižší alkyl;

R₆ je atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, -NR7R8, -OR7 nebo atom halogenu;

R₁₂ je karbamyl, sulfonamido, arylsulfonylamin nebo ureido, z nichž každý je popřípadě substituovaný až dvěma skupinami hydroxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl a aralkyl nebo R_i2 je alkylsulfonylamin;

R13 je ve všech svých výskytech nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, substituovaný alkyl, atom halogenu, trifluormethoxy, trifluormethyl, -0R₁₄,

-C(=0) alkyl, -0C (=0) alkyl, -NR15R16, -SR15, -N0₂, -CN, -CO2R15, -CONH2, -SO3H, -S(=0) alkyl, -S(=0)aryl, -NHS0₂-arylR17, -NHSO₂-alkyl, -SO2NHR17, -CONHR17 a -NHC (=0) NHR17;

R₁₄ je atom vodíku, alkyl nebo aryl;

Ris je atom vodíku nebo alkyl;

Rie je atom vodíku, alkyl, aralkyl nebo alkanoyl;

• · · ·

Ri7 je atom vodíku, hydroxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl nebo aralkyl;

R₇, R₈, Rio, Rn, R21, R24 a R₂s jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl; a

R22 je alkyl nebo substituovaný alkyl.

Ve sloučeninách obecného vzorce (I) je výhodné, když

R₃ je methyl, trifluormethyl nebo methoxy, nejvýhodněji methyl;

X je výhodně “CO2-, -NRioC(=0)- nebo-C (=0) NRio^-/ výhodněji

-C(=0)NH-;

Z je výhodně N;

R₄ je výhodně substituovaný aryl nebo substituovaný heteroaryl, výhodněji fenyl substituovaný alespoň jednou skupinou karbamyl, substituovaný karbamyl, arylsulfonylamido, substituovaný arylsulfonylamido, ureido nebo substituovaný ureido, a popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma Ci-C₄-alkyly nebo atomy halogenu.

Nejvýhodněji je R₄ fenyl substituovaný alespoň jednou skupinou -C(=0)NHO(Ci-C₄-alkyl) nebo -C(=0)NH(popřípadě substituovaný fenyl) a také je popřípadě substituovaný skupinou Ci-C₄-alkyl.

• · • · · · • · _ .·27·

R₅ je výhodně atom vodíku nebo nižší alkyl, výhodněji atom vodíku.

Ve výhodných sloučeninách R_x a R6 mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny substituentů, jak byly definovány výše; výhodně jsou však zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, CH₃, -OH, -OCH3, atom halogenu, nitro, a kyano, a nej výhodněj i jsou Ri a R6 atom vodíku. R₂výhodně je alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, výhodněji přímý nebo rozvětvený C2-C6-alkyl nebo popřípadě substituovaný benzyl. Mesylátová sůl je výhodná forma soli.

V souladu s tím výhodné sloučeniny dále zahrnují sloučeniny obecného vzorce (II),

a jejich farmaceuticky přijatelné sole, prekurzory nebo solváty, kde:

R₃ je methyl, -CF₃, nebo -OCH₃;

• · · · • · · · · ···· • · · · · ·

X je -C(=O)NR₁₀-, -NR10C (=0)-, -C(=0)- nebo -C0₂-;

Y je -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH- nebo -NHSO₂-;

Rio je atom vodíku nebo nižší alkyl;

Rie je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkoxy, aryl a aryl substituovaný jedním až třemi Rig, s tou výjimkou, že pokud Y je -NHSO₂-, Ris je -Ci-C₄-alkyl, aryl nebo aryl substituovaný skupinou Rig;

R13 je vázán k libovolnému dostupnému uhlíkovému atomu fenylového kruhu A a ve všech svých výskytech je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, substituovaný alkyl, atom halogenu, trifluormethoxy, trifluormethyl, -ORi₄, -C(=0) alkyl, -0C(=0) alkyl, -NR₁₅Ri₆, -SR15, -N0₂, -CN,

-CO₂R₁₅, -CONH₂, —SO3H, -S(=0) alkyl, -S(=0)aryl, -NHSO₂-aryl-Ri7, -SO2NHR17, -CONHR₁₇ a -NHC (=0) NHR₁₇;

R14, Ris, Ri6 s R17 jsou atom vodíku nebo alkyl;

Rig ve všech svých výskytech je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, atom halogenu, trifluormethoxy, trifluormethyl, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, thiol, alkylthio, ureido, nitro, kyano, karboxy, karboxyalkyl, karbamyl, alkoxykarbonyl, alkylthiono, arylthiono, arylsulfonylamin, sulfonovou kyselinu, alkysulfonyl, sulfonamido a aryloxy, kde každá skupina Rig • · • · · · může být dále substituována skupinou hydroxy, alkyl, alkoxy, aryl nebo aralkyl;

n je 0, 1 nebo 2, a

Ri, R2 a Re jsou jako bylo definováno výše pro sloučeniny obecného vzorce (I).

Výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce (Ha) nebo (lib):

a jejich farmaceuticky přijatelná sole, prekurzory nebo solváty, kde:

- **3(J** R₃ je methyl;

Ri a R10 jsou atom vodíku nebo -CH₃;

R₂ je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku; přímý nebo rozvětvený C₂-C6-alkyl; cykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou keto a/nebo až dvěma skupinami R₂₇; fenyl popřípadě substituovaný až dvěma skupinami R₂₇; heterocyklus popřípadě substituovaný skupinou keto a/nebo až. dvěma skupinami R₂₇; a Ci-C₄-alkyl substituovaný až třemi atomy halogenu, skupinami trifluormethyl, kyano, OR₂₈, NR₂₈R₂₉, CO₂R₂₈, aryl, heterocyklus a/nebo cykloalkyl, kde aryl, heterocyklus, a/nebo cykloalkyl jsou samy popřípadě substituovány až dvěma atomy halogenu, skupinami hydroxy, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, nitro, kyano a alkyl;

Ri8 je hydroxy, Ci-C₄-alkoxy, fenyl nebo fenyl substituovaný jedním nebo dvěma skupinami Ri₉;

R13 a R19 jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího nižší alkyl, atom halogenu, trifluormethoxy, trifluormethyl, hydroxy, Ci-C₄-alkoxy, nitro a kyano;

R₂₇ je ve všech svých výskytech nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, atom halogenu, kyano, nitro, amino, hydroxy, alkoxy, fenyl, benzyl, fenyloxy a benzyloxy;

R28 a R29 jsou ve všech svých výskytech nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl; a n je 0, 1 nebo 2.

Pokud R₂ je heterocyklus, je výhodně zvolen ze souboru, zahrnujícího diazepinyl, morfolinyl, piperidinyl a pyrrolidinyl, kde uvedené heterocykly jsou popřípadě substituovány skupinami Ci-C4~alkyl, fenyl a/nebo benzyl.

Nejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce

ve kterém

Ri3a a Ri3t jsou atom vodíku, CH₃, OH, OCH₃, CF₃, kyano nebo atom halogenu,

R₂ je C₂-C6-alkyl nebo popřípadě substituovaný benzyl,

R33 je nižší alkyl, a n je 0 nebo 1.

• · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · ·

- *32*’*- ** • · · · · ·

Použití

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou selektivní inhibitory aktivity kinázy p38 a obzvláště isoform p38-a a ρ38-β. V souladu s tím jsou sloučeniny obecného vzorce (I) použitelné pro léčbu stavů, souvisejících s aktivitou kinázy p38. Takové stavy zahrnují onemocnění, ve kterých hladiny cytokinů jsou modulovány jako následek vnitrobuněčné signalizace prostřednictvím p38 a obzvláště onemocnění, která souvisí s nadprodukcí cytokinů IL-1, IL4, IL-8 a TNF-α. Jak jou zde používány, výrazy léčba nebo léčení zahrnují responsivní a profylaktická opatření nebo obojí, například jsou navrženy pro inhibci nebo zpomalení vzniku onemocnění nebo poruchy, dosažení úplného nebo částečného omezení symptomů nebo chorobného stavu a/nebo úlevu, zlepšení, omezení nabo vyléčení onemocnění nebo poruchy a/nebo jejich symptomů. Pokud zde je učiněna reference na inhibici ρ-38α/β kinázy, znamená to, že je inhibována kináza p38-a a/nebo kináza ρ38-β. Reference na hodnotu IC50 inhibice ρ38α/β kinázy znamená, že sloučenina má takový inhibiční účinek pro alespoň jednu nebo obě kinázy p38-a a ρ38-β.

Vzhledem k aktivitě inhibice ρ-38α/β kinázy jsou sloučeniny obecného vzorce (I) použitelné pro léčení stavů souvisejících s kinázou p-38, které zahrnují neomezujícím způsobem zánětlivá onemocnění, autoimunitní onemocnění, destruktivní kostní poruchy, proliferativní poruchy, ·· ··>· • Η · • 4 4·· • · · » »

- *33·'*·

4· ·« • · · · 4 • · · · · · · • 4 · · · · · • 4 · · · · ·· «4 <· angiogenní poruchy, infekční onemocnění, neurodegenerativní onemocnění a virová onemocnění.

Specifické stavy nebo onemocnění, která mohou být léčena sloučeninami podle předloženého vynálezu zahrnují obzvláště a neomezujícím způsobem pankreatitidu (akutní nebo chronickou), astma, alergie, syndrom dechové ťísně dospělých, chronické obstrukční plicní onemocnění, glomerulonefritidu, revmatoidní artritidu, systémový lupus erytematodes, sklerodermu, chronickou thyroiditidu, Graveovu nemoc, autoimunitní gastritidu, diabetes, autoimunitní hemolytickou anémii, autoimunitní neutropenii, thrombocytopenii, atopickou dermatitidu, chronickou aktivní hepatitidu, myasthenii gravis, roztroušenou sklerózu, zánětlivé střevní onemocnění, vředovou kolitidu, Crohnovu nemoc, psoriázu, odmítání implantátu příjemcem, zánětlivé reakce indukované endotoxinem, tuberkulózu, aterosklerózu, svalovou degeneraci, kachexii, psoriatickou artritidu, Reiterův syndrom, dnu, traumatickou artritidu, zarděnkovou artritidu, akutní synovitidu, onemocnění β-buněk slinivky břišní; onemocnění charakterizovaná masivní infiltrací neutrofilů; revmatoidní spondylitidu, dnovou artritidu a další artritické stavy, mozkovou malárii, chronické plicní zánětlivé onemocnění, silickózu, plicní sarkoidózu, kostní resorpční onemocnění, odmítání allograftu, horečku a myalgie způsobené infekcí, sekundární kachexii po infekci, tvorbu meloidů, tvorbu jizvové tkáně, vředovou kolitidu, pyrexii, chřipku, osteoporózu, osteoartritidu a vícečetné kostní poruchy vztahující se k myelomu, akutní myelogenní leukémii, chronickou myelogenní leukémií, metastatický

• e · t • 9

0 00 • >

melanom, Kaposiho sarkom, vícečetné myelomy, sepsi, septický šok a Shigeloidu; Alzheimerovu nemoc, Parkinsonovu nemoc, mozkové ischemie nebo neurodegenerativní onemocnění způsobení traumatickým poškozením; angiogenní poruchy zahrnující pevné nádory, oční neovaskulizaci a infantilní haemangiomy; virová onemocnění včetně akutní hepatitidy (hepatitis A, hepatitis B a hepatitis C), HIV infekce a CMV retinitidy, AIDS < ARC nebo maligní onemocnění a herpes; mrtvici, ischémii myokardu, ischémii při mrtvici a srdečním záchvatu, hyposii orgánu, vaskulární hyperplázii, srdeční a ledvinové reperfúzní poškození, thrombózu, srdeční hypertrofii, thrombinově indukovanou agregaci destiček, endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku a stavy související s prostaglandin endoperoxidáza syntázou-2.

Kromě toho inhibitory p38 podle předloženého vynálezu inhibují expresi indukovatelných prozánětlivých proteinů jako je prostaglandin endoperoxid syntháza-2 (PGHS-2), také označovaná jako cyklooxygenáza-2 (COX-2). V souvislosti s tím další stavy související s p38 zahrnují edém, analgesii, horečku a bolest, jako je neuromuskulární bolest, bolest hlavy, bolest způsobenou rakovinou, dentální bolest a bolest související s artritidou. Sloučeniny podle předloženého vynálezu také mohou být použity pro léčbu veterinárních virových infekcí jako jsou infekce lentiviry, zahrnující neomezujícím způsobem koňský infekční anemický virus; nebo retrovirové infekce, zahrnující koňský virus imununitní nedostatečnosti, hovězí virus imununitní nedostatečnosti a psí virus imununitní nedostatečnosti• · • · • · • · · ♦

Pokud jsou používány výrazy stav související s p38 nebo onemocnění nebo porucha související s p38, každý z nich zahrnuje stavy uvedené výše, jako by byly úplně zopakovány, stejně tak jako jakýkoli jiný stav, který je ovlivňován aktivitou kinázy p38.

Předložený vynález se tedy týká: způsobů léčby takových stavů, které zahrnují podávání subjektu, který má jejich potřebu, účinného množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její sole. Způsoby léčby stavů, souvisejících s kinázou p38, mohou zahrnovat podávání sloučenin obecného vzorce (I) samotných nebo v kombinaci s dalšími a/nebo jinými vhodnými terapeutickými činidly, použitelnými pro léčení takových stavů. Příklady takových dalších terapeutických činidel zahrnují kortikosteroidy, rolipram, calphostin, CSAID, 4-substituované imidazo[1,2-A]quinoxaliny, popsané v US patentu č. 4,200,750 a v S. Ceccarelli a kol., quinoxalin-4-aminy: A Novel Class

Al-Adenosine Receptor Antagonists, European Journal of Medicinal Chemistry, sv. 33, (1998), str. 943-955;

Interleukin-10, glukokortikoidy, salicyláty, oxid dusičný a další imunosupresiva; inhibitory jaderných translokaci, jako je deoxyspergualin (DSG); nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) jako je ibuprofen, celecoxib a rofecoxib; steroidy jako je prednison nebo dexamethason; protivirová činidla jako je abacavir; antiproliferativní činidla jako je methotrexát, leflunomid, FK506 (tacrolimus, Prograf); cytotoxické látky jako je azathiprin a cyklofosfamid; TNFa inhibitory jako je tenidap, anti-TNF protilátky nebo

Imidazo [1,2-a] of Nonxanthine

*..·...

··· ··· ·· « • · · ·· · ···· · · *

rozpustné	TNF	receptory a rapamycin	(sirolimus	nebo
Rapamune)	nebo	jejich deriváty.
Výše uvedená	další terapeutická činidla, pokud	jsou

používána v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu, mohou být použita například v množstvích, která jsou uvedena v Physicians’ Desk Reference (PDR) nebo jiným způsobem určena běžným odborníkem v oboru. Ve zúpůsobech podle předloženého vynálezu mohou být taková další terapeutická činidla podávána před, současně s nebo po podání sloučenin podle předloženého vynálezu.

Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic, použitelných pro léčbu stavu souvisejících s p38-kinázou, včetně stavů ovlivňovaných TNF-α, IL-1 a/nebo IL-8, jak je uvedeno výše. Kompozice podle předloženého vynálezu mohou obsahovat další terapeutická činidla jak byla uvedena výše a mohou být připravena například s obvyklými pevnými nebo kapalnými vehikuly nebo ředidly, stejně tak jako s farmaceutickými aditivy typu odpovídajícího požadovanému způsobu podávání (například excipienty, vazebná činidla, konzervační činidla, stabilizátory, chuťová činidla a podobně) způsoby, které jsou dobře známy v oboru farmaceutických přípravků.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány libovolným způsobem vhodným pro stav, který je léčen, který může záviset na potřebě místně specifické léčby nebo množství léčiva, které má být podáno. Topické podávání je obecně výhodné pro onemocnění související s kůží a • · · · systémová léčba je výhodná rakovinné nebo prerakovinné stavy, ačkoliv mohou být uvažovány i další způsoby podávání. Sloučeniny například mohou být podávány orálně, jako ve formě tablet, kapslí, granulí, prášků nebo kapalných přípravků zahrnujících sirupy; topicky, jako ve formě roztoků, suspenzí, gelů nebo mastí; sublingválně; bukálně; parenterálně, jako formou subkutánní, intravenózní, intramuskulární nebo intrasternální injekce nebo infúzi (například jako sterilní injektovatelný vodný nebo bezvodý roztok nebo suspenze); nasálně jako formou inhalačního spreje; topicky, jako formou krému nebo masti; rektálně jako formou čípků; nebo liposomálně. Mohou být podávány jednotkové dávkové přípravky obsahující netoxická a farmaceuticky přijatelná vehikula nebo ředidla. Sloučeniny mohou být podávány ve formě vhodné pro okamžité uvolňování nebo prodloužené uvolňování. Okamžité uvolňování nebo prodloužené uvolňování může být dosaženo použitím vhodných farmaceutických kompozic nebo, obzvláště v případě prodlouženého uvolňování, zařízeními jako jsou subkutánní implantáty nebo osmotické pumpy.

Příklady kompozic pro topické podávání zahrnují topické nosiče jako je PLASTIBASE® (minerální olej gelovaný s polyethylenem).

Příklady kompozic pro orální podávání zahrnují suspenze, které mohou obsahovat například mikrokrystalickou celulózu, kyselinu alginovou nebo alginát sodný jako suspenzní činidlo, methylcelulózu pro zlepšení viskozity a sladidla nebo chuťová činidla jako jsou činidla dobře známá v oboru;

• · • · · • · « a tablety pro okamžité uvolňování, které mohou obsahovat například mikrokrystalickou celulózu, hydrogenfosforečnan vápenatý, škrob, stearan hořečnatý a/nebo laktózu a/nebo další excipienty, vazebná činidla, extendéry, desintegrační činidla, ředidla a lubrikanty jako je činidla dobře známa v oboru. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také podávána orálně sublingválním a/nebo bukálním podávání, například použitím odlévaných lisovaných nebo vymrazováním sušených tablet. Příklady kompozic mohou zahrnovat rychle se rozpouštějící ředidla jako je manitol, laktóza, sacharóza a/nebo cyklodextriny. V takových přípravcích jsou také použity excipienty s vysokou molekulární hmotností jako jsou celulózy (AVICEL®) nebo excipienty pro usnadnění polyethylenglykoly (PEG); mukosální adheze jako je hydroxypropylmethylcelulóza karboxymethylcelulózy (SCMC) hydroxypropylcelulóza (HPC), (HPMC), sodná sůl a/nebo kopolymer anhydridu kyseliny maleinové (například GANTREZ®) ; a činidla pro řízené uvolňování jako je polyakrylový kopolymer (například CARBOPOL 934®) . Pro usnadnění výroby a použití mohou také být přidány lubrikanty, glidanty, chuťová činidla, barviva a stabilizátory.

Příklady kompozic pro nasální aerosoly nebo inhalační podávání zahrnují roztoky, které mohou obsahovat napřikiad benzylalkohol nebo další vhodná konzervační činidla, promotory absorpce pro zlepšení absorpce a/nebo biologické dostupnosti a/nebo další solubilizační nebo disperzní činidla jako jsou činidla známá v oboru.

• · • · · ·

Příklady kompozic pro parenterální podávání zahrnují injektovatelné roztoky nebo suspenze, které mohou obsahovat například vhodná netoxická a parenterálně přijatelná ředidla nebo rozpouštědla, jako je manitol, 1,3-butandiol voda, Ringerův roztok, isotonický roztok chloridu sodného nebo další vhodná disperzní nebo smáčecí a suspenzní činidla, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů a mastné kyseliny, včetně kyseliny olejové.

Příklady kompozic pro rektální podávání zahrnují čípky, které mohou obsahovat například vhodné nedráždivé excipienty jako je kakaové máslo, syntetické glyceridové estery nebo polyethylenglykoly, které jsou pevné za obvyklých teplot, ale mění se v kapalinu a/nebo se rozpouštějí v rektální dutině pro uvolnění léčiva.

Účinné množství sloučeniny podle předloženého vynálezu může být určeno běžným odborníkem v oboru a zahrnuje jako příklad dávková množství pro savce od přibližně 0,05 do 100 mg na kg tělesné hmotnosti účinné sloučeniny denně, které může být podáváno v jednoduché dávce nebo ve formě jednotlivých rozdělených dávek, jako je jednou až čtyřikrát denně. Je zřejmé, že specifická velikost dávkování a jeho frekvence pro každý jednotlivý subjekt se může měnit a závisí na řadě faktorů, zahrnujících účinnost konkrétní použité sloučeniny, metabolické stabilitě a době působení této sloučeniny, na druhu, věku, tělesné hmotnosti, obecném zdravotním stavu, pohlaví a stravě subjektu, způsobu a době podávání, rychlosti vyměšování, kombinaci léčiv a závažnosti konkrétního stavu. Výhodné subjekty pro léčení • · zahrnují zvířata, nejvýhodněji savce jako je člověk a domácí zvířata jako jsou psi, kočky, koně a podobně. Proto pokud je zde použit výraz pacient, tento výraz zahrnuje všechny subjekty, nejvýhodněji savce, kteří jsou ovlivněni změnou hladiny enzymu p38.

Sloučeniny obecného vzorce (I), včetně sloučenin uvedených dále v příkladech, byly testovány v jednom nebo více testech popsaných dále a vykazovaly účinnost jako inhibitory enzymů ρ38α/β a TNF-a.

Biologické testy

Generace cDNA kinázy p38 lidských isozymů ρ38α, β, γ byly klonovány pomocí PCR. Tyto cDNA byly subklonovány do vektoru exprese pGEX (Pharmacia). Fúzovaný protein GST-p38 byl exprimován v E. Coli a čištěn z bakteriálních peletů afinitní chromatografií použitím glutathion-agarózy. Fúzovaný protein p38 byl aktivován inkubací s konstitučně aktivním MKK6. Aktivní p38 byla separována z MKK6 afinitní chromatografií. Konstitučně aktivní MKK6 byl generován postupem, který popsali Raingeaud a kol. [Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)].

Tvorba TNF-α pomocí LPS-stimulovaných PBMC

Heparinizovaná úplná lidská krev byla získána od zdravých dobrovolníků. Mononukleární buňky z periferní krve (peripheral blood mononuclear cells - PBMC) byly • · • · • · · ·

*.· · · · purifikovány z úplné lidské krve hustotní gradientovou centrifugaci Ficoll-Hypaque a resuspendovány v koncentraci 5 x 10⁶/ml v testovacím médiu (RPMI médium obsahující 10% fetáního hovězího séra), 50 μΐ buněčné suspenze bylo inkubováno s 50 μΐ testované sloučeniny (4 x koncentrace v testovacím médiu obsahující 0,2% DMSO) v 96 jamkových destičkách na tkáňové kultury po dobu 5 minut za teploty okolí. Potom bylo do buněčné suspenze přidáno 100 μΐ LPS (200 ng/ml zásobního roztoku} a destičky byly inkubovány po dobu 6 hodin za teploty 37 °C. Po inkubaci bylo kultivační médium sebráno a uchováváno za teploty -20 °C. Koncentrace TNF-α v médiu byla měřena použitím standardní soupravy ELISA (Pharmingen, San Diego, CA, USA) . Koncentrace TNF-a a ' hodnoty IC₅o pro testované sloučeniny (koncentrace sloučeniny, která inhibuje LPS-stimulovanou prodkci TNF-a o 50%) byly vypočteny lineární regresní analýzou.

Test p38

Testy byly prováděny 96 jamkových destičkách se dnem tvaru písmene V. Konečný testovací objem byl 60 μΐ a skládal se ze tří 20 μΐ adicí enzymu, substrátů (MBP a ATP) a testovaných sloučenin v testovacím pufru (50 mM Tris pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 50 mM NaCl a 1 mM DTT) . Bakteriálně exprimovaná a aktivovaná kináza p38 byla pre-inkubována s testovanými sloučeninami po dobu 10 minut před iniciací reakce se substráty. Reakční směs byla inkubována za teploty 25 °C po dobu 45 minut a ukončení se provedlo přidáním 5 μΐ 0,5 M EDTA do každého vzorku. Reakční směs • · byla nasáta na předem navlhčený filtr použitím přístroje Skatron Micro96 Cell Harvester (Skatron, lne.) a potom promývána pomocí PBS. Filtr byl potom sušen v mikrovlnné peci po dobu 1 minuty, zpracováván scintilačním voskem MeltilLex A (Wallac) a počítání bylo prováděno čítačem Microbeta Model 1450 (Wallac). Inhibiční data byla analyzována nelineární regresí metodou nejmenších čtverců použitím programu Prizm (GraphPadSoftware). Konečné koncentrace činidel v testech jsou ATP 1 μΜ; [γ—³³P] ATP 3 nM; MBP (Sigma, #M1891) 2 μg/jamku; p38 10 nM; a DMSO 0,3%.

Tvorba TNF-α u LPS-stimulovaných myší

Myším (Balb/c samice, stáří 6-8 týdnů, Harlan Laboratories; n = 8/ skupina) bylo intraperitoneálně injikováno 50 pg/kg lipopolysacharidu (LPS; E. Coli kmen 0111:B4, Sigma) suspendovaného v sterilním solném roztoku. Po devadesáti minutách byly myši uspány inhalací CO2:02 a byl získán vzorek krve. Sérum bylo separováno a analyzováno na koncentrace TNF-α komerčním testem ELISA postupem podle instrukcí výrobce (R & D Systems, Minneapolis, MN, USA).

Testované sloučeniny byly podáván orálně v různých dobách před injekcí LPS. Sloučeniny byly dávkovány buď jako suspenze nebo jako roztoky různých vehikulech nebo solubilizačních činidlech.

• · • · · · · · « · · • · · · · • · · • ···· · * φ • · · · ·

- 43 Zkratky

Pro usnadnění popisu jsou používány následující zkratky, včetně popisu způsobů přípravy a Příkladů:

Ph	= fenyl
Bz	= benzyl
t-Bu	= terč.-butyl
Me	= methyl
Et .	= ethyl
Pr'	= propyl
Iso-P	= isopropyl
MeOH	= methanol
EtOH	= ethanol
EtOAc	= ethylacetát
Boc	= terč.-butyloxykarbonyl
CBZ	= karbobenzyloxy nebo karbobenzoxy nebo
	benzyloxykarbonyl
DCM	= dichlormethan
DCE	= 1,2-dichlorethan
DMF	= dimethylformamid
DMSO	= dimethylsulfoxid
TFA	= kyselina trifluoroctová
THF	= tetrahydrofuran
HATU	= 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl-N,N,N',N ’ -
	tetramethyluronium hexafluorfosfát
KOH	= hydroxid draselný
K₂CO₃	= uhličitan draselný
POCI3	= fosforoxychlorid
KOtBu	= terč.-butoxid draselný

• · · · • ·

EDC nebo

DIPEA

HOBt m-CPBA

NaH

NaOH

Na2S2O₃

Pd

Pd/C min ml μΐ.

g mg mmol mek v ret. t.

aq.

TLC

HPLC

RP HPLC LC/MS

MS

NMR

EDC1 = hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimidu = diisopropylethylamin = hydrát 1-hydroxybenzotriazolu = m-chlorperbenzoová kyselina = hydrid sodný = hydroxid sodný = thiosulfát sodný = paládium

- paládium na uhlí = minuta = litr = mililitr = mikrolitr = gram = miligram = milimol = miliekvivalent

- HPLC retenční doba (minut) = vodný = chromatografie na tenké vrstvě = vysokovýkonná kapalinová chromatografie = HPLC s obrácenými fázemi = vysokovýkonná kapalinová chromatografie /hmotnostní spektrometrie = hmotnostní spektrometrie = nukleární magnetická resonance

V Příkladech označení HPLC Podmínky A znamená YMC S5 ODS

4,6 x 50 mm balistickou kolonu, průtok 4 ml/minutu, 4 • * · · · • · · • · · · · • · · · minuty lineární gradientově vymývání (výchozí rozpouštědlo % B = 0; konečné rozpouštědlo % B = 100), rozpouštědlo A = 10% MeOH / 90% H₂0 / 0,2% H₃PO₄.

Způsoby přípravy

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obecně být připraveny postupem podle následujících schémat, využívajíc znalostí běžného odorníka v oboru. Ve schématech mají skupiny Ri~ R₆, Run Ri3z Ri8< R23, X a Z význmy uvedené výše pro sloučeniny obecného vzorce (I).

Schéma 1

• · • » · » • * • · · · • · · • · · · ·

Popřípadě substituovaný 2-formylpyrrol (1) se nechá reagovat s aminačním činidlem jako je hydroxylamin-Osulfonová kyselina ve vodném rozpouštědle za teploty okolí, s následným zpracováním po ochlazení bází jako je KOH pro vytvoření sloučeniny (2).

Sloučenina (2) se nechá reagovat s vodnou bází jako je KOH za teploty okolí pro vytvoření sloučeniny (3) . Sloučenina (3) se nechá reagovat s acylačním činidlem jako je kyselina mravenčí ve vodném rozpouštědle pro vytvoření sloučeniny (4) . Sloučenina (4) se cyklizuje s bází jako je methoxid sodný v MeOH se zahříváním pro vytvoření sloučeniny (5) . Sloučenina (5) se halogenuje například fosforoxybromidem za zvýšené teploty pro vytvoření sloučeniny (6) . Sloučenina (6) se nechá reagovat s aminem jako je anilin v organickém rozpouštědle jako je acetonitril pro vytvoření produktu (7) Schématu 1.

Sloučenina (7) Schématu, ve které Ri = atom halogenu, může být připravena ze sloučeniny (7) Schématu 1, ve které Ri = atom vodíku, reakcí s halogenujícím činidlem jako je brom ve vhodném rozpouštědle jako je kyselina octová.

Sloučeniny (1) mohou být získány ze substituovaných pyrrolů formylací, například reakcí s fosforoxychloridem a DMF. Methylpyrrol může být získán redukcí formylpyrrolu, například reakcí s hydride lithno-hlinitým.

• ·

Schéma 2

E = elektron odebírající skupina jako je ester, nitro nebo keton,

XI = atom halogenu

Reakce anionu tosylmethyl isokyanidu (TosMIC) (i;

je ethyl-krotonát dává Zpracování pyrrolu (2) trichloracetylchlorid v

Michaelovým akceptorem jako disubstituovaný pyrrol (2).

acylačním činidlem jako je přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je chlorid hlinitý za teploty od teploty okolí do 50 °C, následované zpracováním methoxidem sodným dává trisubstituovaý pyrrol (3). Sloučenina (3) může být získána zahříváním aldehydu, jako je acetaldehyd, se 2 ekvivalenty ethyl-isokyanoacetátu v přítomnosti báze jako je DBU v organickém rozpouštědle jako je THF. Alternativně sloučenina (3) může být získána • · * ·

způsobem, který popsali M. Suzuki, M. Miyoshi a K. Matsumoto J. Org. Chem. 1974,39 (1980).

Pyrrol (3) může být aminován aminačním činidlem jako je difenylfosforyl hydroxylamin v přítomnosti báze jako je NaH za teploty okolí v organickém rozpouštědle jako je DMF pro vytvoření N-aminovaného pyrrolu (4). Sloučenina (4) se cyklizuje zahříváním za teploty od 120 do 195 °C s formamidem pro získání 1,2,4-triazinu (5).

sloučeniny (5) halogenačním činidlem fosforoxybromid za teploty od 60 do 115 °C v přítomnosti nebo nepřítomnosti korozpouštědla jako je DCE poskytuje sloučeninu (6).

Zpracování jako je

Sloučenina (6) se nechá reagovat s aminem jako je anilin v organickém rozpouštědle jako je DMF pro získání sloučeniny (7). Alternativně sloučenina (7) může být získna zpracováním sloučeniny (6) aniontem heterocyklické sloučeniny jako je oxindol v organickém rozpouštědle jako je THF.

Aniont TosMIC (1) může být vytvořen zpracováním jeho roztoku v DMSO bází jako je NaH za teploty okolí nebo jeho roztoku v THF hexamethyldisilazanem lithným za teploty -78

C.

• · • · • · · ·

- 49 -··

Schéma 3

kde P* = ochranná skupina, Rb = R₆ jak je popsán výše.

Vhodně N-chráněný ester glycinu, jako je benzylovou skupinou, může být přidán k dialkyl-methylen-malonátu za teploty v rozmezí od teploty okolí do 80 °C pro získání sloučeniny (1).

Sloučenina (1) se cyklizuje pro vytvoření pyrrolu (2) po zpracování silnou bází, jako je hexamethyldisilazan lithný, za teploty od -78 °C do teploty okolí v organickém rozpouštědlo jako je THF. Pyrrol (2) se alkyluje zpracováním alkylačním činidlem jako je jodmethan nebo dimethylsulfát, v přítomnosti báze jako je K2CO3 v organickém rozpouštědlo jako je aceton nebo DMF pro získání sloučeniny (3).

• · · ·

Deprotekce sloučeniny (3) může být dosaženo, pokud je popřípadě chráněna skupinami jako je benzyl, hydrogenací s katalyzátorem jako je Pd v přítomnosti amonium formiátu. Sloučenina (4) se přemění na sloučeninu (5) cyklizaci, jak je uvedeno pro sloučeninu (5) Schématu 2.

Hydrolýza esterové skupiny sloučeniny (5) může být dosažena zpracováním bází jako je vodný KOH. Výsledná kyselina může být kopulována s aminem v přítomnosti kopulačního činidla jako je DCC nebo PyBrop.

Schéma 4

4 ve kterém X = NR_X0, NR₁₀CO, NRi₀CONR_n, NR₁₀COO, NR₁₀SO₂, NRi₀SO₂NRu, jak je uvedeno výše.

Sloučenina (5) ze Schématu 3 může být přeměněna na karboxylovou kyselinu (1) (kde R3 je methoxy nebo je jak je uvedeno výše) zpracováním bází jako je vodný KOH. Tato kyselina podstoupí Curtisův přesmyk zprcováním • · « · · · • · • · · · • · · ···· ·* ····· ·· ·· · · difenylfosforylazidem v přítomnosti alkoholu, jako je benzylalkohol,v organickém rozpouštědle jako je 1,4-dioxan pro získání sloučeniny (2).

Karbamátová skupina sloučeniny (2) může být zbavena ochrany, pokud je popřípadě chráněna skupinami jako je CBZ, hydrogenací na katalyzátoru, jako je Pd, pro získání sloučeniny (3) . Aminová skupina sloučeniny (3) může být vytvoření sloučeniny (4) například acylována pro zpracováním karboxylovou kopulačního činidla jako kyselinou v přítomnosti je DCC nebo sulfonylována například zpracováním sulfonylchlorídem.

Alternativně aminová skupina sloučeniny (3) může být alkylována alkylhalogenidy nebo může podstoupit redukční aminaci aldehydy v přítomnosti redukčního činidla jako je kyanoborhydrid sodný.

• · • · • · • · · 1 ···· ·· • · « · · • ···· · · ···

Schéma 5

ve kterém P* = ochranná skupina; Rc, Rd = R₆; a Ri = H nebo COOR₂i jak je uvedeno výše.

Vhodně chráněná sloučenina (1) (iminodikarboxylát) může být cyklizována zpracováním dialkyloxalátem v přítomnosti báze jako je methoxid sodný v organickém rozpouštědle jako je MeOH. Sloučenina (2) po selektivní deprotekci jako například pomocí TFA, pokud je popřípadě chráněna terc.butylesterem, podstoupí dekarboxylaci pro získání sloučeniny (3), kde Ri = H. Tento krok se vynechá pro vytvoření sloučeniny (3) v případě, že Ri = COOR₂i.

Hydroxylová skupina sloučeniny (3) může být etherifikována reakcí s alkylačním činidlem jako je dimethylsulfát. Sloučenina (4) může být zbavena ochrany hydrogenací, pokud je popřípadě chráněna například benzylovou skupinou, pro «·0· • · • · · » získání sloučeniny (5). Sloučenina (5) se potom přemění na sloučeninu (6) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán pro sloučeninu (4) Schématu 3 a sloučeniny (4) až (7) Schématu 2.

Schéma 6

X¹ = atom halogenu.

Sloučenina (6) Schématu 2 může být etherifikována v poloze 4, například zpracováním fenoxidovým aniontem pro vytvoření sloučeniny (1) . Redukce sloučeniny (1) redukčním činidlem jako je DIBAL v organickém rozpouštědle jako je toluen dává alkohol (2). Oxidace alkoholu (2) může být dosažena zpracováním pomocí MNO₂ za zvýšené teploty v organickém

- 54 —

4009 » 9 I.

I · 9 99

9 9

0 ♦ » 9 * » »999

0»0· » 9 9 ► 9 9

I 9 9 » *9 9

99 rozpouštědle jako je toluen pro vytvoření (3) . Zpracování sloučeniny (3) oxidantem jako je m-CPBA v organickém rozpouštědle jako je DCM, následovaná vodnou hydrolýzou bází jako je hydrogenuhličitan draselný dává hydroxylovou sloučeninu (4).

Alkylace fenolové skupiny sloučeniny (4) činidlem jako je jodmethan v přítomnosti báze jako je NaH za teploty od teploty okolí do 100 °C dává sloučeninu (5) . Hydrolýza sloučeniny (5) může být dosažena zpracováním kyselinou jako je vodný HC1 za zvýšené teploty pro získání (6). Sloučenina (6) může být přeměněna na sloučeninu (7) způsoby analogickými způsobům popsaným ve schématu 2.

Schéma 7

OPh

Sloučenina 3 Schématu 6

• · • « • · • · · · _ _· » · · · · · · · · ♦ — □□··—··· »♦ ·· ·· ·· ve kterém Rf, Rg = R₂ jak je uvedeno výše.

Sloučenina (3) Schématu 6 může podstoupit Wittigovu reakci například s fosfonáty jako je methyl-diethylfosfonoacetát, v organickém rozpouštědle jako je DCE v přítomnosti báze jako je NaH pro získání sloučeniny (1). Dvojná vazba sloučeniny (1) může být hydrogenována zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je Pd. Sloučenina (2) může být přeměněna na (3) způsoby popsanými ve schématu 2.

Hydrolýza esteru, jak je uvedeno výše, následovaná kopulací výsledné kyseliny s aminem v přítomnosti kopulačního činidla jako je DCC dává sloučeninu (4) .

Schéma 8

3

Komerčně dostupná sloučenina (1) může být nechána reagovat s óxalylchloridem za zahřívání a potom koncentrována ve vakuu a nechána reagovat s aminem R18NH2 v přítomnosti báze jako je diisopropylamin, v organickém rozpouštědle jako je DCM pro získání sloučeniny (2) . Sloučenina (2) může být nechána reagovat s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako je Pd, v alkoholovém rozpouštědle jako je EtOH za teploty okolí pro získání sloučeniny (3). Sloučenina (3) může potom • · • · · · « · • ·

- sg být použita ve schématu 9 pro získání sloučeniny (6) Schématu 9.

Schéma 9

3-methyl-l-pyrrol-2, 4-diethylester může být nechán reagovat s chloraminem v etheru pro získání sloučeniny (1) . Reakce sloučeniny (1) v formamidu s kyselinou octovou dává sloučeninu (2). Sloučenina (2) může být nechána reagovat s • · • · • · • · · · • ·— · · ·

DIPEA a POCI3 v toluenu pro získání sloučeniny (3). Sloučenina (3) může být nechána reagovat s DIPEA a sloučeninou (4) v DMF pro získání sloučeniny (5). Sloučenina (5) může být nechána reagovat v THF s NaOH pro získání kyselého meziproduktu, který po zpracování HOBt, EDCI a vhodným aminem (NR2R10) v DMF přináší sloučeniny (6) .

Sloučenina (4) může být připravena

1) reakcí komerčně dostupné kyseliny 4-amino3-methylbenzoové a N-(terč.-butoxykarbonyl)anhydridu v THF pro získání BOC-chráněného anilinového meziproduktu;

2) reakcí anilinového meziproduktu s hydrochloridem (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, HOBt, a DMF, následovanou přidáním hydrochloridu methoxyaminu a DIPEA pro získání BOC- chráněného N-methoxyamidového meziproduktu; a

3) reakcí tohoto methoxyamidového meziproduktu v roztoku HCI v dioxanu pro získání sloučeniny (4) ve formě hydrochloridové sole.

Alternativně sloučenina (4) může být připravena jak je znázorněno ve schématu 8.

• · · · • · • · · ·

Schéma 10

Substituovaný hydroxamát (1) může být nechán reagovat s kyselinou jako je HCl v bezvodém MeOH pro získání sloučeniny (2). Sloučenina (2) může být nechána reagovat s vodnou bází jako je KOH za zahřívání pro vytvoření sloučeniny (3) . Sloučenina (3) se nechá reagovat s aminem Ri₈NH2 v přítomnosti kopulačního činidla jako je HATU a báze jako je diisopropylamin v organickém rozpouštědle jako je N-methylpyrrolidinon pro získání sloučenin (4). Alternativně sloučeniny (4) mohou být obecně připraveny jak je naznačeno ve schématech 8 a 9.

• · • · ·-

Schéma 11

Komerčně dostupná sloučenina (Ia) může být nechána reagovat se sulfonylchloridem v přítomnosti báze jako je TEA v organickém rozpouštědle jako je DCM pro získání sloučeniny (2) . Reakce sloučeniny (2) s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako je Pd v rozpouštědle jako je MeOH přináší sloučeninu (3). Reakce sloučeniny (3) s chloridem (5) (sloučenina 3 schématu 9) v organickém rozpouštědle jako je DMF za teploty okolí dává sloučeninu (6). Reakce sloučeniny (6) s vodným KOH za zahřívání přináší sloučeninu (7).

Sloučenina (7) může být nechána reagovat s aminem R₂NH₂ v přítomnosti kopulačního činidla jako je EDCI a báze jako je diisopropylamin v organickém rozpouštědle jako je DMF pro získání sloučeniny (8).

• · • ·

Schéma 12

Chlorpyrrolotriazin (1) (sloučenina 3 Schématu 9) může být nechána reagovat s anilinem (la) (například sloučenina 1 Schématu 11) v bezvodém DMF za teploty okolí pro získání sloučeniny (2). Reakce sloučeniny (2) s vodnou bází jako je NaOH za zahřívání přináší sloučeninu (3) . Sloučenina (3) může být nechána reagovat s aminem R2NH2 v přítomností kopulačního činidla jako je HOBt s nebo bez báze jako je diisopropylamin v organickém rozpouštědle jako je DMF pro získání sloučeniny (4).

Sloučenina (4) může být nechána reagovat s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako je Pd/C, v organickém • · • · • · · « rozpouštědle jako je MeOH, pro získání sloučeniny (5). Reakce sloučeniny (5) s isokyanátem v organickém rozpouštědle jako je DCE dává sloučeninu (6).

Schéma 13

Komerčně dostupná sloučenina (la) (sloučenina la Schémat 11 a 12) může být nechána reagovat s karbonyldiimidazolem a s aminem Ri₈NH₂ v organickém rozpouštědle jako je DCE pro získání sloučeniny (8). Reakce sloučeniny (8) s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako je Pd, v alkoholovém rozpouštědle jako je EtOH přináší sloučeninu (9). Reakce • · 0 · ·

• · 0 · (9) s chloridem (1) v organickém rozpouštědle jako je DMF dává sloučeninu (10). Reakce (10) s vodným NaOH za zahřívání dává produkt (11) . Produkt (11) může být nechán reagovat s aminem R2NH2 v přítomnosti kopulačního činidla jako je EDCI a báze jako je diisopropylamin v organickém rozpouštědle jako je DMF pro získání sloučeniny (7).

Schéma 14

R*OOC

CN ^H2^Nx^COOR^b

NHCOOR“

H

OB

8xR{9«n0myar)

COOR*

CliCN —--1

NMP

B

X¹ = atom halogenu.

Glycinový ethylester může být přidán do alkyl alkoxy methylen kyanoacetátu za teploty v rozmezí od teploty okolí do 80 °C pro získání sloučeniny (1) . Sloučenina (1) se cyklizuje pro vytvoření pyrrolu (2) po zpracování silnou bází jako je hexamethyldisilazan lithný, za teploty od -78 °C do teploty okolí v organickém rozpouštědle jako je THF.

• · • · · · • « · ·

Pyrrol (2) se přemění na halogenid použitím dusičnanu sodného v organickém rozpouštědle jako je DMF a zdroje halogenidu, jako je CuBr, pro získání sloučeniny (3). Sloučenina (3) může být přeměněna na sloučeninu (4) použitím CuCN v organickém rozpouštědle jako je NMP za zvýšené teploty. Alternativně sloučenina (2) může být přímo přeměněna na sloučeninu (4) použitím dusitanu sodného v organickém rozpouštědle jako je DMF a zdroje kyanidu, jako je CuCN. Sloučeniny (3) a (4) mohou potom být použity jak je uvedenov předchozích schématech (například jako sloučenina 3 Schématu 2) pro vytvoření sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém R₃ je atom halogenu nebo skupina kyano.

Kromě toho mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny použitím způsobů obecně známých odborníkům v oboru. Konkrétně následující příklady poskytují dodatečné množství způsobů přípravy sloučenin podle předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Předložený vynález bude nyní dále popsán pomocí následujících pracovních příkladů, které představují výhodná provedení předloženého vynálezu. Čištění pomocí HPLC bylo prováděno na C 18 kolonách s obrácenými fázemi (RP) použitím směsi vody a MeOH a TFA jako pufrovacího roztoku. Tyto příklady jsou ilustrativní ale nikoli omezující. Mohou existovat jiná provedení, která také • · 9 99 9

9999 g4 *1 ··· ·· ·· ♦’ spadají do rozsahu předloženého vynálezu, jak je definován přiloženými patentovými nároky.

Příklad 1

1-[2,3-Dihydro-6-(pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ylamino)lH-indol-l-yl]ethanon

A. 4-Brom-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

Směs 50 mg (0,37 mmolů) pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4 (3H)onu [připraven jak je uvedeno v S. A. Patil, B. A. Otter a R. S. Klein, J. Het. Chem., 31, 781-786 (1994)] a 0,5 g fosforoxybromidu byla zahřívána a udržována na teplotě 60 °C po dobu 20 minut, pod argonovou atmosférou. Nejprve byla získána čirá oranžová tavenina, která tuhnula na žlutou pevnou látku během pokračování zahřívání. Byl přidán led za intenzivního mícháním. Směs byla extrahována dvakrát EtOAc. Zkombinované extrakty byly promývány nasyceným NaHCO₃ a solným roztokem, sušeny (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo odstraněno pro získání 63 mg surové Sloučeniny A ve formě oranžového oleje, který v klidu krystalizoval.

(M+H)⁺ = 198+, 200+.

B. Příklad 1 • · 1111

9111

- 65 - *··

Roztok 60 mg (0,3 mmolů) sloučeniny A a l-acetyl-6aminoindolinu v 1,5 ml acetonitrilu byl míchán přes noc za teploty okolí pod argonovou atmosférou. Byl získán bílý precipitát, který byl odstraněn filtrací. Filtrační koláč byl suspendován v 10% směsi isopropanol/methylenchlorid pro extrakci. Byl přidán nasycený NaHCC>3 a směs byla míchána dokud nebyl získán roztok. Organická vrstva byla separována a promývána solným roztokem, sušena (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo odstraněno. Čištění chromatografií na silikagelu pomocí EtOAc poskytlo 4% Příkladu 1 ve formě bílé pevné látky.

(M+H)⁺ = 294.

Příklad 2

Methylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylové

A. Methylester kyseliny methylpyrrol-3-karboxylové

Do 1,0 M roztoku hexamethyldisilazidu lithného v THF (41 ml, 41 mmolů) byl za teploty -78 °C přidán po kapkách v průběhu 45 minut roztok tosylmethylisokyanidu (8,1 g, 41 ♦ 444 •4 4 4 4 4 ♦ 44 mmolů) v THF. Po míchání reakční směsi po dalších 45 minut byl přidán roztok methylkrotonátu v THF v průběhu 40 minut. Reakční směs byla zahřáta na teplotu 25 °C a míchána po dobu 5 hodin. Reakční směs byla zředěna EtOAc a promývána nasyceným vodným NaHCO₃. Vodná vrstva byla extrahována třikrát pomocí EtOAc, sušena (Na₂SO₄) , koncentrována a čištěna chromatografií na silikagelu vymývajíce gradientem 20-30% EtOAc v hexanu pro získání Sloučeniny A.

B. Dimethylester kyseliny 3-methylpyrrol-2,4-dikarboxylové

Do suspenze chloridu hlinitého (106,4 g, 798 mmolů) v DCE (700 ml) byl přidán po kapkách za teploty -40 °C pod dusíkovou atmosférou trichloracetylchlorid (89 ml, 798 mmolů). Byl přidán roztok sloučeniny A (37 g, 266 mmolů) v DCE (200 ml). Reakční směs byla postupně zahřáta na teplotu okolí a míchána přes víkend (65 hodin) . Do reakční směsi byla přidána předem připravená směs chloridu hlinitého (53,2 g) a trichloracetylchloridu (44,6 g) v DCE (450 ml). Po dalších 24 hodinách směs byla opatrně vlita do ledové vodní lázně (2 1) a pH roztoku bylo upraveno na 2,0.

Organická vrstva byla separována a vodná vrstva byla extrahována DCM. Spojené organické extrakty byly promývány 3 N HCÍ, solným roztokem, sušeny (Na₂SO₄) a koncentrovány ve vakuu pro získání tmavého oleje. Tento olej byl rozpuštěn v MeOH (400 ml) a výsledný roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Do tohoto roztoku byl přidáván methoxid sodný (25 % v MeOH) dokud pH roztoku nebylo 10. Po 1 hodině byla směs koncentrována a potom zředěna ledem a vodou (1 1) a pH směsi bylo upraveno na 6.

·· ··-»· ·* n

9 9 » « · «· « • «··· · · · ·« < © r • · ··· ř » ·©· » « • » · · * · · «···

999 99 99 99 99

Směs byla extrahována DCM (3 χ 1 1) . Zkombinované extrakty byly promývány NaHC03, solným roztokem, sušeny (Na₂SO₄) a koncentrovány ve vakuu. Získaná hnědá pevná látka byla čištěna chromatografií na silikagelu, vymývajíce EtOAc v hexanu, pro získání 44,3 g (84%) sloučeniny B.

MS: [M+H]' = 196.

C. Dimethylester kyseliny l-amino-3-methylpyrrol2,4-dikarboxylové

Do suspenze NaH (60% v oleji, 33 mg, 0,83 mmolů) v DMF (5 ml) byla za teploty 0 °C přidána Sloučenina B (46 g, 213 mmolů) v DMF (3 ml) . Po uplynutí 10 minut byl přidán za teploty 0 °C a bez rozpouštědla difenyl fosforyl hydroxylamin (0,19 g, 0,83 mmolů) následovaný DMF (3 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za teploty 25 °C a potom reakce byla zastavena pH 7 fosfátovým pufrem (15 ml). Směs byla extrahována EtOAc (4 x 20 ml). Zkombinované extrakty byly sušeny (Na₂SO₄) a po čištění chromatografií na silikagelu vymývajíce 25-30% EtOAc v hexanu bylo získáno 38 g (84%) sloučeniny C ve formě bílé pevné látky.

ESI [M+H]’- = 213,1.

D. Methylester kyseliny

5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on-6-karboxylové

Sloučenina C (38 g, 179 mmolů) byla zkombinována s formamidem (400 ml) a zahřívána na teplotu 165 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou (5 ml), extrahována EtOAc (3 x 10 ml) , sušena (Na₂SO₄) a koncentrována. Surový • · • · ···· · · * · • · * · · · · ···· * ···· · ·

materiál byl čištěn promýváním směsí ether/hexan (7/3) pro získání 33,4 g (90%) sloučeniny D ve formě bílé pevné látky,

ESI MS: [M-H]~ = 206,0

E. 4-Chlor-5-methyl6-karbomethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

Fosforoxychlorid (2,5 ml) byl zkombinován se Sloučeninou D (100 mg, 0,483 mmolů) a zahříván na teplotu 100 °C přes noc. Tavenina byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a byla rozpuštěna v EtOAc. Směs byla neutralizována vodným NaHCO3 a extrahována dvakrát EtOAc. Zkombinované organické promyté látky byly sušeny (NaaSOe) a koncentrovány pro získání 101 mg (93%) sloučeniny E.

MS: (M+H)⁺ = 226,6.

F. Příklad 2

Směs sloučeniny E (20 mg, 0,09 mmolů) a indolinu (21 mg, 0,177 mmolů) v CH3CN (1 ml) byla protřepávána po dobu 4 hodin. Potom byl přidán DMF (0,2 ml) a surová směs byla čištěna preparativní HPLC pro získání 12,2 mg (45 %) sloučeniny z názvu Příkladu 2 ve formě bílé pevné látky. [M+H]⁺ = 309,2;

¹H NMR (CDC1₃) : δ 8,06 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 2H), 4,15 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 3,81 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H) .

Příklady 3-6

Sloučeniny obecného vzorce (Id), kde skupina R₄ má hodnoty uvedené v Tabulce 1, byly připraveny způsobem podle Příkladu 2, použitím vhodně zvolené aminové sloučeniny namísto indolinu v kroku F.

TABULKA 1

Př.	r₄	Jméno sloučeniny	Data
3			Methylester	MS: [M+H]	+ _
	Γ i	H	kyseliny	341,2; ^XH	NMR
		0	4-[[3-(hydrazinokar	(d-DMSO):	δ
			bonyl)fenyl]amino]-	7,79 (s,	1H) ,
			5-methylpyrrolo[2,1	7,58 (s,	1H) ,
			-f] [1,2,4]triazin-	7,11-7,05	(m,
			6-karboxylové	3H), 6,72	(d,

« · • · • ·

			J = 8,1 Hz, 1H), 5,23 (br s, 2H), 3,76 (s, 3H) , 2,67 (s, 3H)
4		4- [3-(Acetylamino)f enyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin- 6- karboxylové Methylester kyseliny	MS: [M+H]⁺ = 340,2; ^XH NMR (CDC1₃) : 5 7,81 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,20-7,07 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 1,90 (s, 3H)
5	αΟΟ H₃C	Methylester kyseliny 4- [ (1-acetyl- 2,3-dihydro-lH- indol-6-yl)amino]- 5- methylpyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin- 6- karboxylové	MS: [M+H]⁺ = 366,2 ^XH NMR (CDCls) : δ 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,18

• · • «

			(t, J = Hz, 2H), (s, 3H), (s, 3H)	7,8 2, 67 2,19
6		Methylester	MS: [M+H]	+
	_k L A Jr®» H O	kyseliny 5-methyl-	390,2 ^XH	NMR
	4-[[2-methyl-5-	(CDCls) : δ	8,04
		[(methylsulfonyl)am	(br s,	IH) ,
		ino]fenyl]amino]pyr	7,95 (s,	IH),
		rolo[2,l-f] [l,2,4]t	7,87 (s,	IH) ,
		riazin-	7,09,6,99	(m,
		6-karboxylové	2H), 3,82	(s,
			3H,	3, 00
			(s,3H) ,	2,89
			(s,3H),	2,28
			(s,3H) .

Příklad 7

Methylester kyseliny 4-(lH-indazol-6-ylamino)5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylové

• · **· ··· ·· • ···· · · »·· · ·

Směs sloučeniny E z Příkladu 2 (20 mg, 0,09 mmolů) a

6-aminoindazolu (18 mg, 0,13 mmolů) v CH₃CN (1 ml) a DMSO (0,5 ml) byla třepána po dobu 4 hodin. Směs byla filtrována, promývána a CH3CN a surový materiál byl čištěn preparativní HPLC pro získání sloučeniny z názvu Příkladu 7 ve formě bílé pevné látky (13 mg, 45 %) .

[M+H]⁺ = 323,1;

^XH NMR (CDCI3) : δ 8,37 (s, ÍH) , 7,99 (s, ÍH) , 7,94 (d, J =

7,4 Hz, ÍH) , 7,68 (d, J = 4,2 Hz, ÍH) , 7,00 (dd, J = 7,4, 4,2 Hz, ÍH), 3,83 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).

Příklad 8

Methylester kyseliny 5-methyl4-[3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2, 4]triazin-6-karboxylové

Sloučenina E z Příkladu 2 byla rozpuštěna v DMF (2 ml) a potom byl přidán 3-(methylsulfonylamino)anilin (54 mg, 0,3 mmolů) . Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin pod argonovou atmosférou za teploty 25 °C. Surová reakční směs byla čištěna preparativní HPLC. Získaný materiál se zdál být solí požadované sloučeniny. Materiál byl rozpuštěn v EtOAc a byl· promýván nasyceným NaHCO3. Odpaření • * ·· ···· • · · • · · · · • · · · « _ *73 _····· · · ·· · · ·· rozpouštědlo dalo 24 mg (40 %) sloučeniny z názvu Příkladu

8.

MS: [M+H]⁺ = 376,2;

^XH NMR (d-DMSO) : δ 8,89 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H), 7,38 (s, 1H) , 7,34-7,32 (m, 2H) , 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) , 3,02 (s, 3H) , 2,82 (s, 3H) .

Příklad 9

Methylester kyseliny 4-[[3-(aminosulfonyl)fenyl]amino]5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylové

Sloučenina E z Příkladu 2 (20 mg, 0,09 mmolů) byla smíchána s 3-aminobenzensulfonamidem (23 mg, 0,13 mmolů) v DMF (1 ml) a třepána po dobu 4 hodin. Odpaření extrakčního rozpouštědla a čištění preparativní HPLC dalo 8,6 mg (58 %) sloučeniny z názvu Příkladu 9 ve formě pevné látky.

MS: [M+H]⁺ = 362;

^XH NMR (d-DMSO): δ 9,08 (s, 1H) , 8,18 (s, 2H) , 7,98 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H) , 7,62-7,58 (m, 2H) , 7,42 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).

• ·

0 0 » * 0

0 0

- 74 - ··

Příklady 10-14

(Ie)

Sloučeniny obecného vzorce (Ie), kde skupiny Z, R₄ a R₅měly hodnoty uvedené v Tabulce 2, byly připraveny způsobem podle Příkladu 9 s tím, že namísto 3-aminobenzensulfonamidu byla použita vhodně zvolená aminová sloučenina.

TABULKA 2

Př.	-ZR4R5	Jméno sloučeniny	Data
10		Methylester kyseliny 4- [[3-[(butylamino)s ulfonyl] fenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1- f] [1,2,4]triazin- 6- karboxylové	MS: [M+1H]+ 418,2 ^ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 8,07 (s, 1H), 7,97 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H) , 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,49-7,45 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H), 2,93-2,89 (m, 2H), 2,81 (s,

• ·

3H), 1,44-1,18 (m, 411), 0,84

			(t, J = 7,4 3H)	Hz,
11		Methylester	MS: [M+H]⁺	=
		kyseliny4-[[3-aminos	376,2 ^XH	NMR
		ulfonyl)-	(CDC1₃) : δ	8,05
	&	4-methylfenyl]amino]	(s, 1H), 7,91	(s,
		-	1H), 6,97 (d,	J =
		5-methylpyrrolo[2,1-	7,8 Hz, 1H),	6, 31
		f] [1,2,4]triazin-	(s, 1H), 6,23	(d,
		6-karboxylové	J = 7,8 Hz,	1H) ,
			4,22 (t, J =	7,7
			Hz, 2H), 3,84	(s,
			3H), 2,84 (t,	J =
			7,7 Hz, 2H),	2,55
			(s, 3H) .
12		Methylester kyseliny	MS: [M+H]⁺	=
	Η	4-[[6-(acetylamino) ₃-	341,2 ¹H NMR	(d-
	_H<U^ť	pyridinyl]amino]-	DMSO): δ 10,51
		5-methylpyrrolo[2,1-	(s, 1H), 8,87	(s,
		f] [ 1,2,4]triazin-	1H), 8,53	(s,
		6-karboxylové	1H), 8,14-	8,01
			(m, 3H), 7,93	(s,
			1H), 3,80	(s,
			3H) , 2,83	(s,
			3H), 2,32	(s,
			3H) .
13		Methylester kyseliny	MS: [M+H]⁺	=

• · • ·

4-[(3,4-dimethoxyfen	343,2; ^ΧΗ	NMR
yl)amino]-	(CDC1₃) : δ	7,91
5-methylpyrrolo[2,1-	(s, 1H), 7,85	(s,
f] [1,2,4]triazin-	1H), 7,21	(s,
6-karboxylové	1H) , 7,00 (dd, J
	— 8,6,2,8	Hz,
	1H) , 6,82 (d,	J =
	8,6 Hz,	1H) ,
	3,84-3,82	(3s,
	9H) , 2,88 (s,	3H)
Methylester kyseliny	MS: [M+H]⁺	=
4- (2,3-dihydro-	324,2; ^XH	NMR
3-oxo-lH-indazol-	(CDC1₃) : δ	9, 65
2-yl)-	(s, 1H), 8,14	(s,
5-methylpyrrolo[2,1-	1H), 7,85	(s,
f] [1,2,4]triazin-	1H), 7,48 (d,	J =
6-karboxylové	8,2 Hz,	1H) ,
	7,42-7,37	(m,
	2H), 7,14-	7,12
	(m, 1H) , 3,86	(s,
	3H), 2,84 (s,	3H)
Methylester kyseliny	MS: [M4-H] ⁺	=
4-[5-(aminokarbonyl)	366,2; ^aH	NMR
-2,3-dihydro-2-oxo-	(CDCI3/CD3OH) :	δ
lH-indol-3-yl]-	7,92 (s,	1H) ,
5-methylpyrrolo[2,1-	7,76 (s,	1H) ,
f] [1,2,4]triazin-	7,48 (d, J =	8,0
6-karboxylové	Hz, 1H), 7,25	(s,
	1H), 7,05 (d,	J =

8,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) .

Příklad 16

Methylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-3-yl)5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylové

Roztok oxindolu (5,32 g, 40 mmolů) v THF (150 ml) a DMF (35 ml) byl deoxygenován probubláváním argonem. Tato směs byla umístěna v ledové lázni a byl přidán NaH (60% v oleji, 1,7 g, 42 mmolů). Po uplynutí 30 minut byl přidán 4-chlor5-methyl-6-karbomethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin (Sloučenina E Příkladu 2) (3,38 g, 15 mmolů). Po uplynutí 1 hodiny při teplotě okolí byla výsledná směs neutralizována kyselinou octovou. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Residuum bylo rozpuštěno v DCM, promýváno solným roztokem a sušeno (MgSO₄) . Roztok byl koncentrován na pevné residuum, které bylo rozetřeno s DCM a diethyletherem pro získání sloučeniny z názvu ve formě oranžové pevné látky (3,5 g, 72%) .

• · ···· · · · · ··* ··· ·· • ···· · · · · · · · • ·

	- 78 - ··	• · ·	• ·	• ·	« · · ·
MS: [M+H]⁺ = 323,1; ^XH NMR (CDCI3) : δ 7,86	(s, 1H), 7,74	(S,	1H) ,	7,37	(S,	1H) ,
7, 19 (d, J = 7, 6 Hz,	1H), 7,11 (t,	J =	7,6	Hz,	1H) ,	7,10
(t, J = 7,6 Hz, 1H) ,	7,06 (d, J =	7,6	Hz,	1H) ,	3,84	(s,
3H), 2,34 (s, 3H).

Příklad 17

Methylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-3-oxo-lH-indazol-l-yl)5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylové

Sloučenina z Příkladu 17, uvedená výše, byla připravena následujícím způsobem podle Příkladu 16, s tím, že namísto oxindolu byl použit 3-indazolinon.

[M+H]⁺ = 324;

^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,16 (s, 1H) , 8,02-7,99 (m, 2H) ,

7,83-7,81 (m, 1H) , 7,58-7,54 (m, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 3,87 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).

Příklad 18

Methylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lHindol-3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6-karboxylové • ·· ·

Do 0 °C směsi NaH (60%, 5 mg, 0,106 mmolů) v DMF (0,5 ml) byl přidán N-methyloxindol (22 mg, 0,15 mmolů). Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut za teploty 0 °C. Byla přidána sloučenina E z Příkladu 2 (22 mg, 0,10 mmolů) v DMF (1 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 45 minut za teploty 25 °C a reakce potom byla zastavena fosfátovým pufrem pH 7. Směs byla extrahována EtOAc. Zkombinované extrakty byly sušeny (Na₂SO₄) a čištěny preparativní HPLC pro získání sloučeniny z názvu Příkladu 18 ve formě žluté pevné látky.

MS: [M+H]⁺ = 337,2;

^ΧΗ NMR (CDC1₃)	: δ 7,90	(s, 1H),	7,40	(s, 1H),	7,16 (m,
7,02 (t, J =	7,6 Hz,	1H), 6,90	(d,	J = 7,6	Hz, 1H),
(s, 1H), 3,86	(s, 3H),	3,36 (s,	3H) ,	2,37 (s,	3H) .

·· ···· ·· ·· ·· ···· ··· · · · · · ·

Příklady 19-24

Sloučeniny obecného vzorce (Ie), kde skupiny Z, R₄, a R5 mají hodnoty uvedené v Tabulce 3, byly připraveny způsobem podle Příkladu 18, s tou výjimkou, že namísto oxindolu byl použit vhodně substituovaný oxindol a v Příkladech 19 a 20 byly použity 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol (40,2 mg, 0,3 mmolů) respektive (methylsulfonyl)amino]-2-oxo-lH-indol (90 mg, 0,4 mmolů) namísto oxindolu. Po čištění preparativní HPLC může být požadovaný materiál izolován, koncentrován a neutralizován vodným NaHCO₃ nebo desilylován tetrabutylaminonium fluoridem.

TABULKA 3

Př.	-ZR4R5	Jméno sloučeniny	Data
19	N 'VjAzy-	Methylester kyseliny 4- (2,3-dihydro- 2-oxo-lH- benzimidazol-l-yl)- 5- methylpyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin- 6- karboxylové	^ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 8,37 (s, IH), 8,32 (s, IH), 7,95 (br, s, IH), 7,21-7,10 (m, 4H) , 3,88 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).

• ·

20	*Vvw <	/'VNh, Η	Methylester kyseliny 4- [2,3-dihydro- 5- [(methylsulfonyl) amino]-2-oxo-lH- indol-3-yl]- 5- methylpyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin- 6- karboxylové	^ςΗ NMR (CD3OD) : 8
7,99 (s, (m, J = 3,86 (s, 3H) .	(s, 1H), 7,69 1H), 7,04-7,02
2H), 6,92 8,8 Hz, (s, 3H), 3H), 2,39	(d, 1H) , 2,87 (s,
21			Methylester	MS:	[M-H]~	=
	HN—		kyseliny	400,	1; ^XH	NMR
	'wirt.	λ?· S •jP U O	4-[5-(aminosulfonyl	(CD3OD) : δ 8,05	(S,
			)-2,3-dihydro-	1H) ,	7,83 (s,	1H) ,
			2-oxo-lH-indol-	7,65	(d, J =	8,2
			3-yl]-	Hz,	1H), 7,07	(d,
			5-methylpyrrolo[2,1	J =	8,3 Hz,	2H) ,
			-f][1,2,4]triazin-	3, 84	(s, 3H),	2,28
			6-karboxylové	(s,	3H) .
22			Methylester	MS:	[M+H]⁺	=
		0 ^H	kyseliny	446,	2; ^ΧΗ	NMR
		í>	4-[2,3-dihydro-	(CDCI3/CD3OH) :	δ
			5-[[(2-hydroxyethyl	7,84	(s, 1H),	7,55
			)amino]sulfonyl]-	(s,	1H), 7,28	(d,
			2-oxo-lH-indol-	J =	8,6 Hz,	1H) ,
			3-yl]-	7,20	(s, 1H),	6,78
			5-methylpyrrolo[2,1	(d,	J = 8,6	Hz,
			-f] [1,2,4]triazin-	1H) ,	3,78 (s,	3H) ,
			6-karboxylové	3, 60	(t, J =	7,4
				Hz,	2H) , 2,77	(t,

···· • · · * * · • » · · • · » ··· » · * • »·«· · ««·· · · · • · ··· ·· ··· » · • · · · · · · · · · · • · ««♦ ·· · · · · · ·

			J = 2,20	7,4 Hz, (s, 3H) .	2H) ,
23			Methylester	MS:	[M+H]⁺ =	430.
	HK—	A ° Γ 0	kyseliny	NMR (CDC1₃	) : δ
		4-[5-[(dimethylamin	9,56	(s, 1H),	8,05
	'Ww	o)sulfonyl]-
	r		(s,	1H) , 7,65-	7,54
			2,3-dihydro-2-oxo-	(m,	3H) , 7,15	(d,
			lH-indol-3-yl]-	J =	8,2 Hz,	1H) ,
			5-methylpyrrolo[2,1	3,87	(s, 3H),	2,73
			-f] [1,2,4]triazin-	(s,	6H), 2,43	(3H,
			6-karboxylové	s)
24			Methylester	MS:	[M-H]^- =	414.
	Mí—	CH₃	kyseliny			NMR
	o’“^aÁ_sJL^í		4-[2,3-dihydro-	(CDCI3/CD3OH) :	δ
			5-[(methylamino)sul
		7,98	(s, 1H),	7,76
			fonyl]-2-oxo-lH-	(s,	1H), 7,54	(s,
			indol-3-yl]-	1H) ,	7,31 (d,	J =
			5-methylpyrrolo[2,1	7,6	Hz, 1H),	6, 85
			-f] [1,2,4]triazin-	(d,	J = 7,6	Hz,
			6-karboxylové	1H) ,	3,82 (s,	3H) ,
				2,28	(s, 3H),	2,21
				(s,	3H) .

Příklad 25

Methylester kyseliny 5-methyl-4-(l,2,3,4-tetrahydro-3-oxo1-chinoxalinyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylové •4 ···« ·* ··· · <·· »· • · * · · · « · · • 119· · ···« t · · • 9 911·* 1111 1

1 1111 1111

Sloučenina E z Příkladu 2 (23 mg, 0,1 mmolů) byla míchána s

1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-onem (44,4 mg, 0,3 mmolů) v DMF (0,5 ml) po dobu 1 hodiny za teploty 50 °C. Byla přidána voda a výsledný pevný materiál byl izolován, promýván vodou a sušen. Materiál byl rozetřen s MeOH, filtrován a sušen znovu pro získání 20 mg (59 %) sloučeniny z názvu Příkladu 25 ve formě bílé pevné látky.

^ΧΗ NMR (d-DMSO) : δ 8,30-8,25 (m, 2H) , 7,12-7,03 (m, 2H) , 6,83 (br s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,72 (s, 3H).

Příklad 26

Kyselina 4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-3-yl) 5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylová

• · · ·

Do roztoku sloučeniny z Příkladu 16 (3,3 g, 10,2 mmolů) v MeOH (600 ml) byl přidán KOH (IN vodný roztok, 200 ml) a směs byla deoxygenována probubláváním argonem. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 20 hodin, potom ochlazena a koncentrována na přibližně 50 ml. Residuum bylo okyseleno koncentrovaným HCÍ na pH 4. Žluté pevné látky byl izolovány, promývány vodou a sušeny ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (2,9 g, 92%).

MS: [M+H]⁺ = 307,1;

*H NMR (CD₃OD): δ 7,94 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6, 94-6, 86 (m, 2H), 2,45 (s, 3H) .

Příklad 27

Ethylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-3-yl) 5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylové

A. Diethylester kyseliny [[(2-ethoxy2-oxoethyl)(fenylmethyl)amino]methylen]-propanediové

N-benzylglycinethylester (5,79 g, 30 mmolů) byl zkombinován s diethyl-ethoxymethylen-malonátem (6,48 g, 30 mmolů) a • · · · · · · « • · · · • ···· · · ··· • · · · · * · ”· · »·· ·· »f míchán za teploty 120 °C po dobu 1 hodiny. Surový materiál byl použit přímo v následující reakci.

B. Diethylester kyseliny l-fenylmethyl-3-hydroxypyrrol2,4-dikarboxylové

Do suspenze NaH (60% v oleji, promývaná hexanem, 500 mg,

12,5 mmolů) v toluenu (10 ml) byla po kapkách za teploty 50 °C přidána Sloučenina A (3,63 g, 10 mmolů) v toluenu (30 ml) . Po uplynutí 2 hodin byla směs vlita do ledové vody a okyselena 1 N vodným HC1. Směs byla extrahována třikrát pomocí EtOAc. Spojené organické extrakty byly sušeny (MgSOU a koncentrovány ve vakuu. Surový materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu vymývajíce 50% EtOAc v hexanu pro získání 2,70 g (85%) sloučeniny B ve formě růžového oleje.

C. l-Fenylmethyl-3-methoxypyrrol-2,4-dikarboxylová kyselina diethylester

Sloučenina B (634 mg, 2 mmolů) byla míchána v acetonu po dobu 10 hodin za teploty okolí s methyljodidem (300 mg, 2,1 mmolů) a K2CO3 (500 mg) . Směs byla filtrována, koncentrována a čištěna chromatografií na silikagelu vymývajíce 33% EtOAc v hexanu pro získání 470 mg (71 %) sloučeniny C ve formě gelu.

D. Diethylester kyseliny 3-methoxypyrrol-2,4-dikarboxylové • · • · · ·

Sloučenina C(27 g, 81,5 mmolů) v EtOH (1 1) byla smíchána s Pd/C(10%, 4 g) a aminonium formiátem (28 g) a hydrogenována za- tlaku 40 psi a za teploty 90 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, filtrována a koncentrována. Surový materiál (hnědý olej) byl čištěn chromatografií na silikagelu vymývajíce 25% EtOAc v hexanu pro získání 13 g (66%) světle hnědé pevné látky.

E. Diethylester kyseliny l-amino-3-methoxypyrrol2,4-dikarboxylové

Do míchané suspenze NaH (60% v oleji, 1,76 g, 70 mmolů) v DMF (350 ml) pod dusíkovou atmosférou byl za teploty 0 °C přidán po kapkách roztok sloučeniny D (13 g, 54 mmolů) v DMF (200 ml) . Po uplynutí 30 minut byla směs zředěna DMF (750 ml) a potom byl přidán difenyl-fosforyl-hydroxylamin (15,7 g, 67,4 mmolů) a reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Po uplynutí 6 hodin byla směs koncentrována a residuum bylo zředěno vodou (1 1) a extrahováno EtOAc (3 χ 1 1). Spojené organické extrakty byly sušeny (MgSO₄) , koncentrovány a čištěny chromatografií na silikagelu vymývajíce 20% EtOAc v hexanu pro získání 13 g (93%) pevné látky.

F. Ethylester kyseliny 4-hydroxy5-methoxypyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylové

Sloučenina E (100 mg, 0,39 mmolů) byla zkombinována s formamidem (1 ml) a zahřívána na teplotu 180 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a • · • · « · • · · · * · · ·« · • · · · · ·_ · 9 9

9 9 99 zředěna vodou (5 ml) . Vzniklá pevná látka byla promývána vodou a sušena pro získání 70 mg (76%)

izolována, sloučeniny

F.

G. Ethylester kyseliny 4-chlor-5-methoxypyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylové

Fosforoxychlorid (1 ml) byl zkombinován se Sloučeninou F (23,7 mg, 0,1 mmolů) a zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Tavenina byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a fosforoxychlorid byl odstraněn v rotační odparce.

H. Příklad 27

Do suspenze NaH (60%, 44 mg, 1,1 mmolů) v THF (1 ml) byl přidán oxindol (133 mg, 1 mmolů). Reakční směs byla míchána po dobu 20 minut za teploty okolí a byla přidána Sloučenina G (0,1 mmolů). Reakční směs byla míchána po dobu 2- hodin za teploty 25 °C. Surový materiál byl čištěn preparativní HPLC následovanou chromatografií na silikagelu vymývajíce EtOAc pro získání 5,5 mg (16%) sloučeniny z názvu Příkladu 27 ve formě žluté pevné látky.

MS: [M+H]⁺ = 353;

• · · · • · » · • · ·

• · » · · ^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,42 (s, 0,4H), 8,10 (s, 0,6H), 7,79 (s, ÍH) , 7,75-6, 88 (m, 4H) , 4,33 (m, 2H) , 3,57 (s, 3H) , 1,37 (m, 3H) .

Příklad 28

Methylester kyseliny 5-methyl-4-[[4-methyl3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylové

Do roztoku sloučeniny z Příkladu 6 (16 mg, 51 pmol) v pyridinu (1 ml) byl za teploty 0 °C přidán 4-methyl3-[ (methylsulfonyl) anilin (4,4 μΐ, 87 μιηοΐ) . Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za teploty 0 °C a potom zahřáta na teplotu 25 °C a míchána po dobu 4 hodin. Voda (5 ml) byla přidána a směs byla extrahována EtOAc (3 x 5 ml). Spojené organické extrakty byly promývány vodou (10 ml) a solným roztokem (10 ml) a sušeny (Na2SO4). Surový materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu vymývajíce 2% MeOH chloroformu pro získání 6,9 mg (30%) pevné látky.

MS: [M+H]⁺ = 390,2;

^TH NMR (CDCI3) : δ 7,93 (s, 1H) , 7,86 (s, ÍH) , 7,77 (s, ÍH) , 7,35 (d, J = 8,2 Hz, ÍH) , 7,27 (s, ÍH) , 7,18 (d, J = 8,2 • · • · • « * • · · · • « · · ·

Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,03 (s, 3H) , 2,86 (s, 3H), 2,24 (s, 3H)

Příklad 29

Fenylmethylester kyseliny [4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]karbamové

Do roztoku sloučeniny z Příkladu 26 (29 mg, 0,09 mmolů) v

1,4-dioxanu (0,6 ml) pod atmosférou Ar s práškovými 4 A molekulárními síty byl přidán TEA (10 μΐ, 71 μτηοΐ), difenylfosforylazid (15 μΐ, 71 gmolů) a benzylalkohol (12 μΐ, 0, 12 mmolů). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 15 hodin. Směs byla koncentrována ve vakuu a chromatografována přímo na silikagelu vymývajíce gradientem 2-5% MeOH chloroformu pro získání 8 mg (50%) meziproduktu produktu ve formě bílé pevné látky. Fosforoxybromid (5 ekviv.) byl zkombinován s tímto meziproduktem (16 mg, 0,054 mmolů) a zahříván na teplotu 60 °C po dobu 20 minut. Tavenina byla vlita do ledové vody a extrahována EtOAc (4 x 5 ml) . Extrakty byly promývány vodným NaHCO₃, sušeny (Na₂SO₄) a koncentrovány ve vakuu. Residuum bylo rozpuštěno ve směsi CH₃CN (0,5 ml) a DMF (0,1 ml) a potom byl přidán 5-amino-o-kresol (10 mg, 0,081 mmolů). Reakční směs byla • · míchána přes noc pod argonovou atmosférou za teploty 25 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surový materiál byl čištěn rotační chromatografií na 1 mm silikagelové destičce, vymývajíce 2% MeOH chloroformu pro získání sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje (5 mg, 13%).

MS: [M+H]⁺ = 414;

^TH NMR (CDC1₃) : δ 7,94 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,41-7,34 (m, 5H) , 7,17-7,14 (m, 1H) , 7,04-7,02 (m, 1H) , 6, 93-6, 90 (m,

2H), 6,44 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,12 (s, 3H).

Příklad 30

Methylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-6-methyl-2-oxo-lHpyrazolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)-5-methylpyrrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylové

A. 6-methyl-5,7-diazaoxindol

Do roztoku ethyl-(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)acetátu (WO 99/10349, 0, 975 g, 5 mmolů) v THF (30 ml) byl pomalu přidán terč.-butoxid draselný (1 M v THF, 5 ml). Po uplynutí jedné hodiny byla směs neutralizována kyselinou octovou na pH 5. Těkavé látky byly odstraněny ve vakuu a • · — 92. ·.»♦·· · ·

residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografii (silikagel, 5-8 % MeOH v DCM) pro získání žluté pevné látky (680 mg, 91%).

B. Methylester kyseliny methylpyrrolo[2,1-f][1,2,

4]triazin-6-karboxylové

Do roztoku 6-methyl-5,7-diazaoxindolu (67 mg, 0,45 mmolů) v DMF (2 ml) a THF (1 ml) byl přidán NaH (60% v oleji, 20 mg, 0,5 mmolů). Po míchání po dobu 20 minut byla přidána Sloučenina E z Příkladu 2 (34 mg, 0,15 mmolů). Směs byla míchána za teploty okolí přes noc a potom neutralizována kyselinou octovou. Byl přidán DCM (10 ml) a výsledný precipitát byl izolován a promýván malými množstvími DCM a vody a potom sušen ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu ve formě oranžové pevné látky (32 mg, 63%).

MS: (M+H) = 359

Příklad 31

Methylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-2-oxo-lHpyrazolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-methylpyrrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylové

• · · «

Do roztoku 7-azaoxindolu (viz Tetrahedron. Lett., sv. 28 (1987), str. 4027) (60 mg, 0,45 mmolů) v DMF (2 ml) a THF (1 ml) byl přidán NaH (60% v oleji, 20 mg, 0,5 mmolů). Po míchání po dobu 20 minut byla přidána Sloučenina E z Příkladu 2 (34 mg, 0,15 mmolů) a směs byla míchána za teploty okolí přes noc. Roztok byl neutralizován kyselinou octovou a potom byl do směsi přidán DCM (10 ml) . Výsledná pevná látka byla izolována, promývána malými množstvími DCM a vody a sušena ve vakuu pro získání žluté pevné látky (35 mg, 72%).

LC-MS: (M+H)⁺ = 324.

Příklad 32

Methylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol3-yl)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylové

Příklad 2 byl prováděn s použitím 2-methoxykarbonylpyrrolu jako výchozího pyrrolu pro získání 4-chlor6-karbomethoxypyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazinu, který byl potom přeměněn na sloučeninu Příkladu 32 použitím stejné nebo podobné procedury jako v Příkladu 31.

• · • ·

- 93 ~

Příklady 33-36

(Η)

Sloučeniny obecného vzorce (If), kde R₁₅ má hodnoty uvedené v Tabulce 4, byly připraveny postupem podle způsobu Příklad 32 použitím vhodných činidel známých v literatuře (see, WO 97/42187).

TABULKA 4

Př.	Rl5	Jméno sloučeniny
33	F	Methylester kyseliny 4-[6-fluor-2-hydroxy- lH-indol-3-yl]- 5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 6- karboxylové
34	Br	Methylester kyseliny 4-[6-brom-2-hydroxy- lH-indol-3-yl]- 5- methylpyrrolo[2,1-[1,2,4]triazin- 6- karboxylové
35	cf₃	Methylester kyseliny 4-[2,3-dihydro-2-oxo- 6-(trifluormethyl)-lH-indol-3-yl]- 5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 6- karboxylové

• · • · • · · ·

- 94 ’.ν’

36

SO₂Me

Methylester kyseliny 4-[2,3-dihydro- 6-(methylsulfonyl)-2-oxo-lH-indol-3-yl]- 5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 6- karboxylové

Příklady 37-49

Do sloučeniny z Příkladu 26 (50 mg, 0,16 mmolů) v DMF (1 ml) a DCM (0,5 ml) byly přidán PyBrop (113 mg, 0,24 mmolů) a DIPEA (0,08 ml, 0,5 ml). Po uplynutí 10 minut byl přidán vhodný amin. Po uplynutí 15 hodin byla reakční směs čištěna preparativní RP HPLC pro získání sloučenin obecného vzorce (Ig) uvedeného výše, ve kterém R₂ a Ri₀ mají hodnoty uvedené v Tabulce 5.

• · · ·

- 95 TABULKA 5

Př.	r₂	Rio	Jméno sloučeniny
37		ch₃	4-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-indol- 3-yl)-N,5-dimethyl-N- [2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-6-karboxamid
38		H	4- (2,3-Dihydro-2-oxo-lH-indol-3-yl)- 5- methyl-N- [2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid
39	o'’”'!	H	4- (2,3-Dihydro-2-oxo-lH-indol-3-yl)- 5- methyl-N- [3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1- f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid
40	CW	H	4- (2,3-Dihydro-2-oxo-lH-indol-3-yl)- 5- methyl-N- [2 - (4-morfolinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f ][1,2,4]triazin-6-karboxamid
41	h₃c^z^	H	4- (2,3-Dihydro-2-oxo-lH-indol-3-yl)- 5- methyl-N-[3-(4-methyl- 1-piperazinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxamid
42	Γ³^ -	H	4- (2,3-Dihydro-2-oxo-lH-lndol-3-yl)- 5- methyl-N-[3(1H-1,2,3-triazol- 1-yl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]tri azin-6-karboxamid

• · • · · ·

43	/«N N	H	4- (2,3-Dihydro-2-oxo-lH-indol-3-yl)- 5- methyl-N-[3-(2H-1,2,3-triazol- 2-yl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]tri azin-6-karboxamid
44	/“*!	H	4- (2,3-Dihydro-2-oxo-lH-indol-3-yl)- 5- methyl-N-[3-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]tri azin-6-karboxamid
45	/=\ CH,	H	4- (2,3-Dihydro-2-oxo-lH-indol-3-yl)- 5- methyl-N-[3-(2-methyl-lH-imidazol- 1-yl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]tri azin-6-karboxamid
46		H	4- (2,3-Dihydro-2-oxo-lH-indol-3-yl)- 5- methyl-N- [4-(4-morfolinyl)butyl]pyrrolo[2,1-f ][1,2,4]triazin-6-karboxamid
47'	°(X-t	ch₃	4- (2,3-Dihydro-2-oxo-lH-indol- 3-yl)-N,5-dimethyl-N- [3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-6-karboxamid
48	H	H	4- (2,3-Dihydro-2-oxo-lH-indol-3-yl)- 5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin -6-karboxamid
49	H	ch₃	4-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-indol- 3-yl)-N,5-dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2 ,4]triazin-6-karboxamid

• ··· • · • · • · · ·

Příklady 50-52

Sloučeniny obecného vzorce (Ih) , ve kterém Ri_5a a Ri_5b mají hodnoty uvedené v následující Tabulce 6, byly připraveny následujícím způsobem, použitím vhodně substituovaného oxindolu v kroku C.

A. Kyselina 5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on6-karboxylová

Do roztoku methylesteru kyseliny 5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-on-6-karboxylové (Sloučenina D z Příkladu 2, 1, 035 g, 5,00 mmolů) ve směsi THF/MeOH/voda (50 ml, 3: 1: 1) byl přidán hydroxid lithný (2,062 g, 49,1 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty 55 °C po dobu 12 hodin, potom ochlazena na teplotu 0 °C a neutralizována pomocí 3N HC1. Organická rozpouštědla byla odstraněna a pH vodného roztoku upraveno na 4 pomocí IN HC1. Výsledný precipitát byl filtrován, propláchnut studenou vodou a sušen vzduchem pro získání Sloučeniny A ve formě bělavé pevné látky (0,965 g, 100%).

- 98 — ·· · ·*· » · · » · · · ·

B. 4-Chlor-5-methyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid

Suspenze sloučeniny A (2,00 g, 10,4 mmolů) v fosforoxychloridu (8 ml) byla míchána za teploty 100 °C po 4 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu použitím toluenu pro usnadnění odstraňování. Výsledná zelená pevná látka byla suspendována v acetonitrilu (20 ml) za teploty 0 °C a zpracovávána dostatečným množstvím TEA (5 ml) pro úpravu pH roztoku na 10. Byl přidán 4-(3-aminopropyl)morfolin (1,5 ml, 10,3 mmolů) a roztok byl ponechán za míchání za teploty okolí po 1 hodinu. Reakční směs byla vlita do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla sušena (MgSO₄) a těkavé látky byly odstraněny ve vakuu pro získání Sloučeniny B ve formě žluté pevné látky (1,75 g, 50%).

C. Příklady 50-52

Do roztoku vhodně substituovaného oxindolu, to znamená 5-fluoroxindolu pro Příklad 50 (36 mg, 0,24 mmolů) v DMF (1 ml) byl přidán NaH (5,9 mg, 0,23 mmolů). Po uplynutí 30 minut a za teploty okolí byl přidán roztok sloučeniny B (24 mg, 0,072 mmolů) v DMF (1 ml) a výsledná směs byla míchána za teploty okolí po 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a směs byla čištěna pomocí RP HPLC. MeOH v požadovaných HPLC frakcích byl odstraněn ve vakuu a výsledný vodný roztok byl neutralizován použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom extrahován pomocí EtOAc. Organická vrstva byla sušena (MgSO₄) a těkavé • · ··· · 9 · • · · · • · · • · «

ΛΛ · · · • · · · • · « • » · · « * · · • * · látky byly odstraněny ve vakuu. Získaná pevná látka byla rozpuštěna ve směsi acetonitril/MeOH a zpracovávána 1 N HCl v diethyletheru. Směs byla míchána za teploty okolí po 1 hodinu a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. HCl sůl sloučeniny z názvu byla získána ve formě oranžové pevné látky (18 mg, 51%).

TABULKA 6

Př.	Ηΐ53	Risb	Jméno sloučeniny	Data
50	F	H	4- (5-Fluor-2,3-dihydro- 2-oxo-lH-indol-3-yl)- 5- methyl-N- [3- (4-morfolinyl)propyl]pyr rolo[2,l-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	MS: (M+H)⁺ = 453.
51	H	F	4- (6-Fluor-2,3-dihydro- 2-oxo-lH-indol-3-yl)- 5- methyl-N-[3-(4- morfolinyl)propyl]pyrrolo[2 ,1-f][1,2,4]triazin- 6- karboxamid;
52	-so₂nh₂	H	4-[5-(Aminosulfonyl)- 2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol- 3-yl]-5-methyl-N- [3-(4-morfolinyl)propyl]pyr rolo[2,l-f][1,2,4]triazin- 6-karboxamid

100 ·« ···· • * « » »<

»· * · • · · • » · · * ι » » » » · • · · · · ·· ··

Příklad 53

Methylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-3-yl)5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propanové

A. 4-Fenoxy-5-methyl-6-karbomethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

Do roztoku fenolu (705 mg, 7,5 mmolů) ve směsi THF (10 ml) a DMF (10 ml) byl přidán NaH (60% v oleji, 300 mg, 7,5 mmolů). Po uplynutí 30 minut byl přidán 4-chlor-5-methyl6-karbomethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin (675 mg, 3,0 mmolů, Sloučenina E z Příkladu 2) . Po uplynutí 1 hodiny bylo rozpouštědlo odstraněno a residuum bylo vlito do 5% vodného roztoku K2CO3. Precipitát byl izolován, promýván vodou a sušen ve vakuu pro získání Sloučeniny A ve formě bílé pevné látky (800 mg, 94%).

MS: (M+H)⁺ = 284.

B. 4-Fenoxy-5-methyl-6-hydroxymethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

Do roztoku sloučeniny A (700 mg, 2,47 mmolů) v toluenu (20 ml) byl za teploty -60 °C přidán DIBAL (1,5 M v toluenu, 6

- 101 • · *· • · · · · · · mmolů) . Po míchání za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny byl přidán vodný IN HC1 (30 ml) a směs byla míchána po dobu 30 minut. Směs byla potom zředěna DCM. Organická vrstva byla separována, sušena (MgSO₄) a koncentrována. Residuum bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 2 % MeOH v DCM) pro získání Sloučeniny B ve formě pevné látky (610 mg, 96%).

MS: (M+H)⁺ = 256.

C. 4-Fenoxy-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6-karboxaldehyd

Směs sloučeniny B (500 mg, 1,96 mmolů) a MNO₂ (3,0 g) v toluenu (30 ml) byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí byla směs filtrována přes vrstvu silikagelu a promývána EtOAc. Po koncentraci ve vakuu byla Sloučenina C získána ve formě bílé pevné látky (420 mg, 85%) .

MS: (M+H)⁺ = 254

D. Methylester kyseliny 4-fenoxy5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-propenové

DBU (1,42 ml, 9,49 mmolů) byl přidán do roztoku sloučeniny C (600 mg, 2,37 mmolů) a methyl-diethylfosfonoacetátu (1,74 ml, 9,49 mmolů) v DCE (20 ml). Po míchání za teploty okolí přes noc byla reakční směs zředěna DCM a promývána vodnou 2% kyselinou citrónovou, solným roztokem, sušena (MgSO₄) a koncentrována. Organický extrakt byl koncentrován a residuum bylo čištěno chromatografií na silikagelu a • · · ··· · · » 9 · · · · « A · · » A · · promýváno 20% EtOAc/DCM pro získání bílé pevné látky (710 mg. 97%).

MS: (M+H)⁺ = 310.

E. Methylester kyseliny 4-hydroxy5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propanové.

Pd/C (10%, 70 mg) bylo přidáno do roztoku sloučeniny D (710 mg, 2,30 mmolů) ve směsi rozpouštědel EtOAc/MeOH/THF/AcOH (100 ml/100 ml/20 ml/2 ml) . Suspenze byla míchána pod vodíkovou atmosférou po dobu 2 hodin. Reakční směs byla filtrována přes celit, celit byl promýván MeOH a filtrát byl koncentrován ve vakuu pro získání surového produktu. Rozetření s hexanem poskytlo Sloučeninu E ve formě bílé pevné látky (430 mg, 88%).

MS: (M+H)⁺ = 236.

F. Methylester kyseliny 4-chlor5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propanové.

Směs DIPEA (0,24 ml, 1,4 mmolů), Sloučeniny E (220 mg, 0,94 mmolů) a POC1₃ (3 ml) byla zahřívána v uzavřené láhvi za teploty 80 °C. Po uplynutí 2 hodin byla směs ochlazena na teplotu okolí a koncentrována ve vakuu pro získání residua. Residuum bylo rozděleno mezi DCM a vodný roztok NaHC03. DCM vrstva byla separována, sušena (MgSO₄) a koncentrována ve vakuu pro získání tmavě zelené pevné látky. Čištění chromatografií na silikagelu a vymývání směsí 20% EtOAc/DCM poskytlo Sloučeninu F ve formě žluté pevné látky (220 mg, 92%) .

• ·

- 103 MS: (M+H)⁺ = 254.

G. Methylester kyseliny 4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol3-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propanové

NaH (60% v oleji, 28 mg, 0,71 mmolů) byl pod argonovou atmosférou přidán do roztoku oxindolu (94 mg, 0,71 mmolů) v DMF (2 ml) . Směs byla míchána po dobu 10 minut a byla přidána Sloučenina F (60 mg, 0,24 mmolů). Po uplynutí 1 hodiny za teploty okolí byla reakce zastavena přidáním kyseliny octové a reakční směs byla zředěna DCM. Organický roztok byl promýván vodou, sušen (MgSO₄) a koncentrován ve vakuu pro získání surového produktu. Čištění chromatografií na silikagelu a promývání pomocí 20% EtOAc/DCM poskytlo sloučeninu z názvu ve formě čistě žluté pevné látky (78 mg, 94%) .

MS: (M+H)⁺ = 351.

Příklad 54

1,3-Dihydro-3-[5-methoxy-6-(fenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-2H-indol-2-on

- 104 • · ··»· · · ·« ·· • » · ··· * · • ···« · ···« · * ·

A. 4-Hydroxy-5-methoxypyrrolo[2,1-f ][1,2,4]triazin6-methanol

Ethylester kyseliny 4-hydroxy-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylové (Sloučenina F z Příkladu 27, 3,56 g, 15 mmolů) byl zkombinován s tri-terc.butoxyaluminohydridem lithným (1M roztok v THF, 60 ml, 60 mmolů) a zahříván na teplotu zpětného toku přes noc. Reakční směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a reakce byla zastavena IN vodným HC1. Směs byla koncentrována pro odstranění těkavých látek a zbývající materiál byl zkombinován s 100 g silikagelu a vložen do mžikové silikagelové kolony, která byla vymývána EtOAc pro získání 2,65 g (90%) sloučeniny A.

MS: [M+H]⁺ = 196.

B. Kyselina 2,2-dimethylpropanová, [6-(hydroxymethyl)5-methoxy-4-oxopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3(4H)yl]methylester

Sloučenina A (195 mg, 1 mmolů) byla rozpuštěna v 1,5 ml DMF. Byl přidán NaH (60% v oleji, 48 mg, 1,2 mmolů) a reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 0,5 hodiny. Byl přidán chlormethyl-pivalát (181 mg, 1,2 mmolů) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Byla přidána voda a směs byla extrahována EtOAc (3 x 10 ml) . Zkombinované extrakty byly sušeny (Na2SO₄) , koncentrovány ve vakuu a čištěny mžikovou sloupcovou chromatografii na silikagelu vymývajíce 33% EtOAc v hexanu pro získání 260 mg (84%) sloučeniny B ve formě pevné látky.

- 105 • · • · · · • · · *

MS: [M+H]⁺ = 310.

C. Kyselina 2,2-dimethylpropanová, [6-formyl-5-methoxy4-oxopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3(4H)-yl]methylester

Sloučenina B (740 mg, 2,39 mmolů) byla suspendována v toluenu (10 ml) s oxidem manganičitým (835 mg, 9,6 mmolů) a zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, filtrována a precipitát byl promýván EtOAc. Filtrát byl koncentrován ve vakuu pro získání 660 mg (90%) sloučeniny C ve formě pevné látky.

MS: [M+H]⁺ = 308.

D. Kyselina 2,2-dimethylpropanová, [6-formyloxy-5-methoxy4-oxopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-3(4H)-yl]methylester

OH

Sloučenina C (660 mg, 2,15 mmolů) byla rozpuštěna v CH₂C1₂(10 ml) . Byla přidána kyselina M-chlorperoxybenzoová (57%, 745 mg, 2,46 mmolů) s MgSO₄ (2,0 g) a reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 5 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl promýván dvakrát vodným roztokem NaHCO₃, sušen (MgSOJ a koncentrován pro získání 680 mg (98%) sloučeniny D ve formě pevné látky.

MS: [M+H]⁺ = 324.

- 106 * 0 0 « 0 0 · 0 0 0 0 · 0 0 0 · 3 · 00 0 00 0 0 «0 00» 00 «0 00 ··

E. Kyselina 2,2-dimethylpropanová, [5-methoxy-4-oxo6-(fenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3(4H)yl]methylester

Sloučenina D (680 mg, 2,10 mmolů, 1 ekviv.) byla rozpuštěna v acetonu (10 ml) s následným přidáním benzylbromidu (430 mg, 2,5 mmolů) a K2CO3 (1,0 g, 7,25 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty 60 °C po dobu 10 hodin, ochlazena na teplotu okolí a filtrována. Filtrát byl koncentrován a čištěn mžikovou silikagelovou chromatografií, vymývajíce 25% EtOAc v hexanu pro získání 485 mg (60%) sloučeniny E ve formě gelu.

MS: [M+H]⁺ = 386;

F. 5-Methoxy-6-(fenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4(3H)-on

Sloučenina E (65 mg, 0,17 mmolů) byla míchána za teploty okolí ve směsi MeOH (1 ml) a hydroxidu amonného (0,2 ml) po dobu 6 hodin. Směs byla koncentrována ve vakuu, rozpuštěna v CH₂C1₂ a čištěna mžikovou silikagelovou chromatografií vymývajíce 33% EtOAc v hexanu pro získání 45 mg (97%) sloučeniny F ve formě pevné látky.

MS: [M+H]⁺ = 272.

G. 4-Chlor-5-methoxy-6-(fenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

Sloučenina F (44 mg, 0,16 mmolů) byla míchána s POC1₃ (0,5 ml) za teploty 60 °C po dobu 3 hodin. Směs byla

- 107 (2 ml) a Směs byla mg (99%) koncentrována ve vakuu, rozpuštěna v CH2CI2 míchána s pevným NaHCO3 po dobu 10 minut, filtrována a koncentrována pro získání 46 sloučeniny G ve formě pevné látky.

MS: [M+H]⁺ = 286.

(Cl substituent může být nahrazen skupinou OCH₃ponechání v MeOH);

R.T. = 3,265 minut (YMC S5 ODS kolona 4,6 x 50 mm, 10-90% vodný MeOH v průběhu 4 minut obsahující 0,2% kyselinu fosforečnou, 4 ml/minutu, monitorování na vlnové délce 220 nm) ;

^ΤΗ NMR (CDC1₃) : δ 8,01 (s, 1H) , 7,45-7,30 (m, 6 Η) , 5,15 (s, 2H) , 4,03 (s, 3H).

po

H. 1,3-Dihydro-3-[5-methoxy-6-(fenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-2H-índol-2-on

Do suspenze NaH (60% v oleji, 19,2 mg, 0,48 mmolů) v DMF (0,5 ml) byl přidán oxindol (63,4 mg, 0,48 mmolů). Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za teploty okolí. Byla přidána sloučenina G (38 mg, 0,16 mmolů, 1 ekviv.) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Směs byla zředěna vodou a filtrována. Výsledná pevná látka byla rozetřena s MeOH a sušena pro získání 38 mg (62%) sloučeniny z názvu.

MS: [M+H]⁺ = 387;

^XH NMR (d-DMSO): δ 12,83 (br s, 1H), 10,64 (br s, 1H), 7,78 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,50-7,31 (m, 6H) , 7,02-6, 94 (m, 1H), 6,89-6,82 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,55 (s, 3H).

- 108

Příklady 55-60

OD

Sloučeniny obecného vzorce (li) , ve kterém Ri6a, Ri6b, a Ri6C mají hodnoty uvedené v následující Tabulce Ί, byly připraveny následujícím způsobem popsaným pro Příklad 54, s tou výjimkou, že byl použit jiný fenylamin.

TABULKA 7

Př.	Rl6S	R₁₆b		Jméno sloučeniny	Data
55	F	H	ch₃	Methylester	[M+H]	+	=
				kyseliny	315,2		NMR
				4- [ (5-fluor-	(CDC1	3)	δ
				2-methylfenyl)amin	7,97	(br	S,
				o]-	1H) ,	7,94	(S,
				5-methylpyrrolo[2,	1H) ,	7,88	(s,
				1-f] [1,2,4]triazin	1H) ,	7,13	(t,
				-6-karboxylové	J =	8,2	Hz,
					1H) ,		6,77
					(dt,	J =	2,7,
					8,3	Hz,	1H) ,
					3,87	(s,	3H) ,
					2,82	(s,	3H) ,
					2,27	(S,	3H)

- 109 • · ···· ·· a· * · · · a a • · · · · · · · · ·

56	ýLx N	H	ch₃	Methylester kyseliny	[M+H] ⁺ 368,23;
	0			4-[(5-[(ethylamino	NMR (CDC1	₃) δ
				)karbonyl]-	8,17 (br	s,
				2-methylfenyl]amin	1H) , 7,92	(S,
				o] -	1H) , 7,83	(S,
				5-methylpyrrolo[2,	1H), 7,46	(d,
				1-f] [1,2,4]triazin	J = 7,8	Hz,
				-6-karboxylové	1H), 7,23	(d,
					J = 7,7	Hz,
					1H), 3,82	(s,
					3H), 3,40	(M,
					2H) , 2,88	(s,
					3H), 2,30	(s,
					31-1),	1,85
					(m, 3H) .
57	H	F	ch₃	Methylester	[M+H]⁺	=
				kyseliny	315,1; ^XH	NMR
				4-[(4-Fluor-	(CDCls)	δ
				2-methylfenyl)amin	7,99 (s,	1H) ,
				o] -	7,87 (s,	1H) ,
				5-methylpyrrolo[2,	7,68 (br	s,
				1-f] [1,2,4]triazin	1H) , 6,99	(m,
				-6-karboxylové	2H), 3,88	(s,
					3H), 2,85	(s,
					3H), 2,31	(S,
					3H) .
58	H	F	H	Methylester	[M+H]⁺	=
				kyseliny	301,1; ^ΧΗ	NMR

110

				4- [(4-Fluorfenyl)a mino]- 5- methylpyrrolo[2, 1-f] [1,2,4]triazin -6-karboxylové	(CDC1₃) δ 7,94 (s, ÍH), 7,85 (s, 1H), 7,54 (m, 2H) , 7,05 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 3.82 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).
59	/_γ ^Β·0%<>	H	ch₃	Methylester kyseliny 4- [ [5-[[3-Methoxyf enyl)amino]karbony 1]- 2-methylfenyl]amin o] - 5- methylpyrrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin -6-karboxylové	[M+H]⁺ 446,2.
60	Η /y^NCH₃	H	ch₃	Methylester kyseliny 5-methyl- 4- [2-methyl- 5- [(methylamino)ka rbonyl]fenoxy]pyrr olo[2,l-f] [l,2,4]t riazin- 6- karboxylové	[M+H]⁺ 355,1.

• ·

- 111

Příklad 61

N-Cyklobutyl-4-[ [5- [(methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6-karboxamid

Sloučenina z Příkladu 61 byla připravena jak je uvedeno dále použitím Schématu 9 uvedeného výše, kde Sloučeniny (A)-(E) měly struktury uvedené dále.

A.

Do roztoku 3-methyl-l-pyrrol-2,4-diethylesteru (100 mg) (J. Heterocyclic Chem, sv. 34 (1997), str. 177-193; Heterocycles, sv. 50 (1999), str. 853-866; Synthesis (1999), str. 479-482) v DMF (0,44M) byl přidán buď NaH nebo

- 112

KOtBu (1,2 ekviv.) při teplotě okolí. Tento roztok byl míchán po dobu 30-45 minut. Stříkačkou byl přidán chloramin v etheru (cca 0,15M, 1 ekviv.). Roztok byl míchán po dobu

1,5 hodin nebo dokud výchozí materiál nebyl přeměněn na produkt, jak bylo určeno HPLC analýzou. Reakce byla potom zastavena vodným Na₂S2O3 a extrahována EtOAc nebo Et₂O. Organické extrakty byly promývány vodou a solným roztokem a potom sušeny nad síranem sodným. Sloučenina A byla získána s > 90% výtěžkem. NH₂C1 v etheru byl připraven způsobem, který popsal Nunn, J. Chem. Soc. (C), (1971), str. 823.

B.

Do roztoku sloučeniny A (2 g) v formamidu (8 ml) byla přidána kyselina octová (20% hmotn.) a směs byla zahřívána na teplotu 120 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs byla ochlazena a voda byla přidán (32 ml) do precipitovaného produktu. Pevné látky byly izolovány filtrací a promývány EtOAc pro získání Sloučeniny B ve formě žluté pevné látky (90%) .

113

Do roztoku sloučeniny B (10 g, 45,2 mmolů) v toluenu (150 ml) byl přidán DIPEA (6,31 ml, 36,2 mmolů, 0,8 ekviv.) a POC1₃ (5,05 ml, 54,2 mmolů, 1,2 ekviv.) a reakční směs byla zahřívána na teplotu 120-125 °C (teplota olejové lázně) po dobu 20 hodin. Reakční směs byla ochlazena a vlita do ledově studené směsi nasycený NaHC03-voda-toluen (450 ml 450 ml - 150 ml) a rychle míchána pro zajištění neutralizace přebytku POC1₃. Vrstvy byly separovány (filtrovány přes celit pokud se vytvořila suspenze) a organická vrstva byla promývána znovu nasyceným NaHCO₃. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO₄, filtrována a koncentrována ve vakuu pro získání Sloučeniny C ve formě světle žluté pevné látky (9,9g, 95%).

- 114

Směs komerčně dostupné kyseliny 4-amino-3-methylbenzoové (100 g, 0,66 molů) a N-(terč.-butoxykarbonyl)anhydridu (150 g, 0,68 molů) v THF (1000 ml) byla pomalu zahřívána na teplotu 50 °C přes noc. Výsledná směs byla ochlazena na teplotu okolí a rozpouštědlo bylo odstraněno v rotační odparce. Výsledné pevné látky byly rozetřeny hexanem a sušeny ve vakuu pro získání 151 g (91%) surového BOCchráněného anilinového meziproduktu ve formě světle růžové pevné látky.

Do této světle růžové pevné látky byly přidány EDC1 (127 g, 0,66 molů), HOBt (90 g, 0,66 molů) a DMF (1000 ml) a výsledná směs byla míchána za teploty okolí po dobu 30 minut s následným přidáním hydrochloridu methoxyaminu (55 g, 0,66 molů) v jedné dávce. Po míchání po dobu 10 minut byla směs ochlazena použitím ledové lázně. DIPEA (250 ml, 1,4 molů) byl přidán takovou rychlostí, aby vnitřní reakční teplota byla udržována pod 25 °C. Po ukončení adice byla ledová lázeň odstraněna a reakční směs byla míchána přes noc za teploty okolí. Reakční směs byla rozdělena mezi 0,5 1 vody a 1,5 1 EtOAc a výsledné vrstvy byly separovány. Vodná složka byla extrahována dodatečným EtOAc (400 ml x 3) a spojené organické extrakty byly promývány vodou (300 ml x 3), studeným 0,5 N vodným HCl (400 ml x 2) a vodou (500 ml). Produkt byl potom extrahován studeným 0,5 N vodným NaOH (300 ml x 3) a zkombinované bázické vodné extrakty byly neutralizovány na pH = 8 pomalým přidáním studeného 0,5 N vodného HCl. Výsledná pevná látka, která precipitovala, byla izolována filtrací a promývána studenou vodou. Vlhká pevná látka byl dekolorizována v horkém EtOH • ·

- 115

• « · · s aktivním uhlím pro získání 106 g bílé pevné látky ve formě BOC-chráněného N-methoxyamidového meziproduktu.

Do kašovité suspenze výše uvedené pevné látky (91 g, 0,32 molů) v 1,4-dioxanu (400 ml) byl za teploty okolí přidán 4M roztok HCl v dioxanu (400 ml) a výsledná směs byla míchána za teploty okolí přes noc. Byl přidán diethylether (1000 ml) a precipitovaná pevná látka byla izolována filtrací a rozetřena s horkou směsí EtOH/H2O (4: 1 obj.). Sušení výsledné pevné látky ve vakuu poskytlo 53 g čisté hydrochloridové sole (Sloučenina D) ve formě bílé pevné látky.

*Η NMR (d6-DMSO): δ 9,5-9,9 (br s, IH), 7,75 (s, IH), 7,55 (d, IH), 7,36 (d, IH), 3,70 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).

E.

Do roztoku sloučeniny D (41,2 g, 190 mmolů) v DMF (230 ml) byl přidán DIPEA (33,1 ml, 180,7 mmolů, 0,95 ekviv.) a reakční nádoba byla zahřívána na teplotu 55 °C (temperovaná olejová lázeň). V několika dávkách byla v průběhu 10 minut přidána pevná Sloučenina C (45,6 g, 190 mmolů) a baňka byla propláchnuta DMF (150 ml), který byl přidán do reakce.

• · * ·

Reakční směs byla zahřívána po dobu 10 hodin za teploty 55 °C a ochlazena na teplotu okolí. Směs byla potom vlita do

1,5 1 vody zředěné na 2,2 1 ledem pomalu v průběhu 10 minut. pH bylo upraveno na 6 a pevné látky byly míchány po dobu 1 hodiny. Pevné látky byly filtrovány, promývány vodou (2x200 ml) a sušeny na filtru pro získání 71,9 g surového esteru. Pevná látka byla potom suspendována v acetonitrilu (450 ml) a zahřívána za míchání za teploty 50 °C po dobu 1 hodiny. Směs byla ochlazena a filtrována pro získání 64,2 g produktu ( > 99% čistota) . Tyto pevné látky byly potom rozpuštěny v horkém EtOH (2,8 1) a přidání dekolorizačního uhlí (6,4 g) bylo následováno zahříváním na teplotu zpětného toku po dobu 15 minut. Směs byla potom filtrována přes vrstvu celitu a reakční baňka byla propláchnuta horkým EtOH (1 1). Horký filtrát byl potom koncentrován na přibližně 1 1 EtOH destilací, po které produkt začal krystalizovat z roztoku o objemu 2,5 1. Roztok byl ochlazen a umístěn ve studené místnosti za míchání po dobu 40 hodin. Pevné látky byly filtrovány a propláchnuty 1/1 směsí EtOH/Et2O (500 ml) pro získání 58,5 g sloučeniny E ve formě bílé pevné látky (80%).

F. Příklad 61

Do roztoku esteru Sloučeniny E (22,5 g, 58,7 mmolů) v THF (205 ml) byl přidán 1 N NaOH (205 ml) a reakční směs byla zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 16 hodin. THF byl odstraněn ve vakuu a směs byla okyselena na pH 4-5 přidáním IN vodného HC1 do precipitovaného produktu. Heterogenní směs byla míchána po dobu 1 hodiny, filtrována a promývána vodou (150 ml) a etherem (150 ml) . Izolované pevné látky

- 117 byly částečně sušeny na filtru pro získání surové kyseliny jako meziproduktu ve formě vlhké bílé pevné látky, která byla používána bez dalšího čištění.

Do roztoku vlhké kyseliny v 300 ml DMF byl přidán HOBt (11,9 g, 88,0 mmolů), EDCI (16,9 g, 88,0 mmolů) a 1,3 ekvivalentů (117 mmolů) cyklopropyl-aminu ve formě volné báze nebo jako hydrochloridová sůl. Směs byla míchána po dobu 30 minut pro rozpuštění pevné látky, umístěna ve studené vodní lázni a pomalu byl stříkačkou přidán DIPEA (20,4 ml, 117 mmolů). Reakční směs byla ponechána za míchání za teploty okolí po dobu 1 hodiny, potom vlita do rychle míchané ledové vody (1,2 1) pro precipitaci produktu. Po míchání po dobu 3 hodin byly pevné látky izolovány podtlakovou filtrací, promývány vodou (150 ml) a etherem (2x100 ml) a ponechány uschnout na vzduchu po podtlakové filtraci pro získání sloučeniny z názvu Příkladu 61 (92-98%) ve formě bílé pevné látky.

Příklady 62-115

‘3 © ©

- 118 Sloučeniny obecného vzorce (líc) , ve kterém R₂ a Rio mají hodnoty uvedené v Tabulce 8, byly připraveny následujícím stejným způsobem jako bylo uvedeno výše ve schématu 9 a Příkladu 61, použitím různých aminů (NR₂Ri₀) v posledním kroku. Dodatečně každá sloučenina může být rekrystalizována použitím směsi 7:1 EtOH/voda pro získání analyticky čistého produktu ve formě bílé krystalické pevné látky.

TABULKA 8

Př.	r₂	Rio	Jméno sloučeniny	Data MS/HPLC
62	CH₂-C(CH₃)₃	ch₃	N- (2,2-Dimethylpropyl)- 4-[[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]-N ,5-dimethylpyrrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin- 6-karboxamid	439,3; 3,43 minut.
63	-CH-(CH₃)₂	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- (1-methylethyl)pyrrolo [2,1-f][1,2,4]triazin- 6- karboxamid	397,3; 2,79 minut.

- 119

64	ch₃ —CHjs-CH C8_S	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- (2-methylpropyl)pyrrol o[2,l-f] [1,2,4]triazin -6-karboxamid	411,4; 3,14 minut.
65	-CH₂-C(CH₃)3	H	N- (2,2-Dimethylpropyl)- 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f ] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	425,3; 3,35 minut
66	-(CH₂)₂CH₃	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- propylpyrrolo[2,1-f][1 ,2,4]triazin- 6- karboxamid	397,2; 2,88 minut.
67	-C(CH₃)₃	H	N-(1,1-Dimethylethyl)- 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	411,2; 3,11 minut.

- 120, • · »··· · · - »f • · » · · F • ···· · * » « * • · ···«., • · · · · · ·· ··· ·« ··

68	- (ch₂)₂-och₃	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyll]- 2-methylfenyl]amino]-N -(2-methoxyethyl)- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	413,2; 1,99 minut.
69	XD	H	N-cyklohexyl- 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	437,4; 2,88 minut
70	CH₃ H /	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N-[(IR) - 1-fenylethyl]pyrrolo[2 ,1-f][1,2,4]triazin- 6- karboxamid	459,3; 2,85 minut
71	^_H~W	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N-[(1S)- 1-fenylethyl]pyrrolo[2 ,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	459,3; 2,85 minut

- 121

72		H	N- [(4-Fluorfenyl)methyl] 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]-2- methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	463,4; 2,83 minut.
73	och₃	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]-N [(2-methoxyfenyl)methy 1]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	475,4; 2,83 minut.
74		H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- (4-pyridinylmethyl)pyr rolo[2,l-f][l,2,4]tria zin-6-karboxamid	446,2; 1,45 minut.
75	—(C«a)2“^2/	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N-	460,3; 1,81 minut.

- 122

ΒΒ BBBB • > · · r • · · • Β Β

ΒΒ ΒΒ · *· Β· • 9> » • Β · · 4

Β Β * β · · • · · · ·· ΒΒ « *· ·

			[2-(4-pyridinyl)ethyl] pyrrolo[2,1-f][l,2,4]t riazin-6-karboxamid
76	—(Ο«γΗ0	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- [2-(1-piperidinyl)ethy l]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4 ]triazin-6-karboxamid	466,4; 1,56 minut.
77	—(CHafe— \_/	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- [2-(4-morfolinyl)ethyl ]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxamid	468,3; 1,38 minut.
78	HO	H	N-[(1R,2S)- 2,3-Dihydro-lH-inden- 1- yi]- 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2- methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	487,4; 2,74 minut.
79		H	N-[ (1S,2R)- 2,3-dihydro-lH-inden- i-yi]-	487,2; 2,74 minut.

- 123 • · · · · · • · · · · · 0 · ···· « « · e * · ·

	2H O		4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid
80	<dj	H	N-Cyklopropyl- 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	395,3; 2,64 minut.
81	“O	H	N-Cyklopentyl- 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	423,0; 3,15 minut.
82	\ {CHzh w F	H	N- 2-(4-Fluorfenyl)ethyl] -4-[[5-[(methoxyamino) karbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	477,3; 3,53 minut.

·· ···· · · · · » · · · · · • · · · · · · · · · a · · · · · 9 • · «9· · · * *

- 124 -

83	—ch₂—/ \ \ /	H	N-(Cyklohexylmethyl)- 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	451,3; 3,70 minut.
84	-ck₂^°^	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- [(tetrahydro- 2-furanyl)methyl]pyrro lo[2,l-f][1,2,4]triazi n-6-karboxamid	439,3; 2,76 minut.
85	—{CHgfe-Λΐ O	H	N-(2-lH-Indol- 3- ylethyl)- 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	498,3; 3,39 minut.
86	-(CH₂)₃-CH₃	H	N-Butyl- 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-	411,2; 3,16 minut.

- 125 ·· ·»·· ·· · » ·· · · · · ··· · · · ·· · . ···· · · ··· · · · • ♦ ♦···.···· · • · * • · · 9 ·

			6-karboxamid
87	—CK₂-<!	H	N-(Cyklopropylmethyl)- 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	409,1; 2,90 minut;
88	CH₃ ^xCH_r ^cH \ Hj»C-CH₃	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- (2-methylbutyl)pyrrolo [2, 1- f][1,2,4]triazin- 6- karboxamid	425,3; 3,43 minut.
89	—CHj™^ 0	H	N-(2-Furanylmethyl)- 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	435,1; 2,95 minut.
90		H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- (2-thienylmethyl)pyrro lo[2,l-f] [1,	451,2; 3,16 minut.

* *

126

			2,4]triazin- 6-karboxamid
91	—(CHaJg-°~β	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- (2-fenoxyethyl)pyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	475,3; 3,43 minut
92	CHs	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- (2-methylcyklohexyl) pyrrolo[2,1-f] [l,2,4]t riazin-6-karboxamid	451,2; 3,56 minut.
93	-CH2-CH3	ch₃	N-Ethyl- 4-[[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]-N ,5-dimethylpyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin- 6-karboxamid	397,2; 2,59 minut.
94	-CH2-CF3	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- (2,2,2-trifluorethyl)p yrrolo[2,1-f][l,2,4]tr	437,1; 3,01 minut.

• · · ·

- 127

			iazin-6-karboxamid
95	-ch₂-ch₂-f	H	N-(2-Fluorethyl)- 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	437,1; 2,44 minut.
96		H	N-(2,3-Dihydro-lH- inden-2-yl)- 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	471,2; 3,56 minut.
97	-ch₂-ch₃	H	N-Ethyl- 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	383,3; 2,58 minut.
98	f h₂c-cf₂-cf₃	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- (2,2,3,3,3-pentafluorp ropyl)pyrrolo[2,1-f][1	487,2; 3,40 minut.

• · « · • ···· t « ··♦ · · · « · * · · · · ··· · • · · ···» ··· ····» » · ♦ · · · · ·

- 128 -

			,2,4]triazin- 6-karboxamid
99	-(CH₂)₂-N(CH₃)₂	- H	4-[[5-Methoxyaminokarb onyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5,7-dimethyl-N- (1-methylethyl)pyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin- 6-karboxamid	426,5; 1,38 minut
100	XX_F	H	N-(4-Fluorfenyl)- 4- [[5- [(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	449,2; 2,92 minut.
101	h₃cc^	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]-N -(2-methoxyfenyl)- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	461,2; 2,97 minut.
102	,OCH₃	H	4-[[5-[Methoxyamino)ka rbonyl]- 2-methylfenyl]amino]-N [(3-methoxyfenyl)methy i]-	475,4; 2,75 minut.

• · • · · ·

- 129 fl » · ·

I · · · ·

I · « • φ * · <·

			5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid
103		H	4- [[5-Methoxyamino)kar bonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- [3-(trifluormethyl)fen yl]pyrrolo[2,1-f][1,2, 4]triazin-6-karboxamid	499,1; 3,39 minut.
104	Cl “^CH2— Cl'	H	N- (2,6-Dichlorfenyl)meth yi]- 4- [[5-(methoxyamino)ka rbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	513,1; 3,10 minut.
105	_ZC='N --O	H	N-[(1S)-1-Kyano- 2-fenylethyl]- 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f ] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	484,3; 2,88 minut.
106		H	4-[[5-[(Methoxyamino)k arbony]-	459,3; 2,91 minut.

• · • * • *

- 130 -

	(Wz—		2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- (2-fenylethyl)pyrrolo[ 2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid
107	_αι, ΛΑ	H	4- [5-[(Methoxyamino)ka rbonyl- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- (2-pyridinylmethyl)pyr rolo[2,l-f][l,2,4]tria zin-6-karboxamid	446,2; 1,51 minut.
108		H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- (fenylmethyl)pyrrolo[2 ,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	445,2; 2,6 9 minut.
109	n._z ^ch· s-	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N-(4-methyl- 2-thiazolyl)pyrrolo[2, 1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	452,3; 3,50 minut.
110	ch₃ 1 —ch-ch₂-ch₃	H	4-[[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- -mot Ή xzl — KT— Γ M D \ -	411,2; 3,20 minut.

• · · · • · · · »·»·· » ♦ · · · € · ·

- 131 -

			5-methyl-N-[(IR)- 1-methylpropyl] pyrrolo[2,1-f][l,2,4]t riazin-6-karboxamid
111	CH₃ —ČH--CH₂--eHfc	H	4- [[5-[(Methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N-[(1S)— 1-methylpropyl] pyrrolo[2,1- f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	411,2; 3,20 minut.
112	F	H	N- [(3-Fluorfenyl)methyl] 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	463,2; 2,84 minut.
113	‘-qh 'CHs F	H	N- [1-(4-Fluorfenyl)ethyl ]- 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-	477,3; 2,93 minut.

· «·♦·· ·· ·· · *

- 132 -

			6-karboxamid
114		H	N- [(2,4-Difluorfenyl)met hyl]- 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1- f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	481,2; 2,92 minut.
115	f. —^CH2“'O^> P	H	N- [(2,6-Difluorfenyl)met hyl]- 4- [[5-[(methoxyamino)k arbonyl]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	481,1; 2,70 minut.

« « • · «···· · · ·« ·· ··

- 133 Příklady 116-119

Sloučeniny obecného vzorce (lid), kde skupiny R₂ mají hodnoty uvedené v Tabulce 9, byly připraveny následujícím stejným způsobem jako bylo uvedeno výše ve Schématu 9 a Příkladech 62-115.

• ·

- 134

TABULKA 9

Př.	r₂	Jméno sloučeniny	Data
116	-t-Q-“·	3-[[6-[(Hexahydro-4-methyl-lH- 1,4-diazepin- 1-yl)karbonyl]- 5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2, 4]triazin-4-yl]amino]-N- methoxy-4-methylbenzamid	452,1; 1,63 minut.
117	ί-γΣ)’	N-Methoxy-4-methyl- 3- [[5-methyl- 6-(4-morfolinylkarbonyl)pyrrol o[2,l-f] [1,2,4]triazin- 4- yl]amino]benzamid	425,2; 1,82 minut.
118	-σ—o	N-Methoxy-4-methyl- 3- [[5-methyl- 6-[[4-(fenylmethyl)- 1-piperídinyl]karbonyl]pyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin- 4- yl]amino]benzamid	513, 4; 3,45 min.
119	-o	N-Methoxy-4-methyl- 3- [[5-methyl- 6-(1-pyrrolidinylkarbonyl)pyrr olo[2,l-f] [1,2,4]triazin- 4- yl]amino]benzamid	409,2; 2,16 minut.

• · • · · · · · · · β

- 135 Příklady 120-124

Sloučeniny obecného vzorce (Ile), kde X a R₂ mají hodnoty uvedené v Tabulce 10, byly připraveny následujícím stejmým nebo podobným způsobem jako je uvedeno ve schématu 9 a Příkladu 61, s tou výjimkou, že v prvním kroku byl použit komerčně dostupný 3-trifluormethyl-l-pyrrol2.4- diethylester namísto 3-methyl-l-pyrrol2.4- diethylesteru.

TABULKA 10

Př.	X	r₂	Jméno sloučeniny	Data MS/HPLC
120		-ch₂-ch₃	Ethylester kyseliny	438,2;
	0 \\		4-[[5-[(mMethoxyamin	3,76
	0 1		o)karbonyl]- 2-methylfenyl]amino]	minut
			5-(trifluormethyl)py rrolo[2,l-f] [1,2,4]t

• ·

- 136 I'

			riazin-6-karboxylové
121	0 >- j	-CH2-CH3	N-Ethyl- 4- [ [5- [ (methoxyamino )karbonyl]- 2-methylfenyl]amino] 5- (trifluormethyl)py rrolo[2,l-f] [1,2,4]t riazin-6-karboxamid	437,2; 2,99 minut.
122	\ as*— X	-CH2-CH2-CH3	4- [[5-[(Methoxyamino )karbonyl]- 2-methylfenyl]amino] -N-propyl- 5- (trifluormethyl)py rrolo[2,1-f] [1,2,4]t riazin-6-karboxamid	451,3; 3,21 minut.
123	V HH^X 1	ch₃ —ch-ch₂-ch₃	4- [[5-[(Methoxyamino )karbonyl]- 2-methylfenyl]amino] -N-[(1S)- 1-methylpropyl]- 5- (trifluormethyl)py rrolo[2,l-f] [1,2,4]t riazin-6-karboxamid	465,3; 3,36 minut.
124	0 w _/C— i	í 1 ^ω ! 0	4-[[5-[(Methoxyamino )karbonyl]- 2-methylfenyl]amino] -N-[(1S) — 1-fenylethyl]-	513,2; 1,72 minut.

• · • · · · • ·

- 137

5-(trifluormethyl)py rrolo[2,l-f] [l,2,4]t riazin-6-karboxamid

Příklad 125

N-Ethyl-4-[[5-[(methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6-karboxamid, methansulfonóvá kyselina

Sloučenina z Příkladu 97 ve formě volné báze byla doplněna acetonem (10 ml/g Př. 106) a plášť byl zahříván na teplotu 50-60 °C. Zahřívání na teplotu zpětného toku započalo za teploty 55-57 °C a směs byla míchána po 30 minut za teploty 50-60 °C. Byla přidána kyselina methansulfonóvá (1,2 ekviv.) a byla pozorována mírná exotherma. Kašovitá suspenze byla míchána za teploty 50-60 °C dokud DSC neukázala ve dvou po sobě následujících vzorcích ukončení přeměny volné báze (teplota tání 220-222 °C) na mesylátovou sůl (teplota tání 259-261 C). Kašovitá suspenze byla • · • · · ·

- 138 ochlazena na teplotu 20-25 °C v průběhu přibližně 30 minut a potom míchána alespoň 30 minut s teplotou udržovanou v rozmezí 20-25 °C. Kašovitá suspenze byla potom filtrována, promývána acetonem a sušena ve vakuu za teploty 40-50 °C na LOD < 0,5% pro získání sloučeniny z názvu Příkladu 125 ve formě bílé krystalické pevné látky (výtěžek 90-95%).

[M+H]⁺ = 478,4.

Výše uvedený způsob může být použit pro přípravu mesylátových solí dalších sloučenin obecných vzorců (I) a (II) ·

Příklad 126

N-Ethyl-5-methyl-4-[[2-methyl5- [[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino] karbonyl]fenyl]amino]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin6- karboxamid

A. Do kašovité suspenze 2,0 g (4,2 mmolů) sloučeniny (1) ze Schématu 10, kde R₂ je ethyl, v 12 ml bezvodého MeOH_r bylo přidáno 18 ml 4 N roztoku bezvodého HCÍ v dioxanu při teplotě okolí. Výsledný čirý roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 16 hodin a reakční směs byla koncentrována ve • · • · «···· ·· ·· ··

- 139 vakuu. Výsledný olej byl rozpuštěn v 16 ml 1,5 N vodného roztoku KOH a zahříván na teplotu 50 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla směs zředěna 50 ml vody a byl přidáván 10% vodný HC1 dokud pH nebylo přibližně 3 nebo 4. Výsledný precipitovaný produkt byl izolován vakuovou filtrací a promýván 50 ml vody a sušen ve vakuu pro získání 1,47 g (99%) sloučeniny (3) ze Schématu 10. Analytický vzorek tohoto produktu byl připraven rekrystalizací z 10% vodného acetonitrilu.

NMR (CD3OD) : δ 8,21 (br s, 1H) , 8,11 (br s, 1H) ,

7,89-7,91 (m, 2H) , 7,67 (br s, 1H) , 7,44 (d, 1H) , 3,40 (q, 2H) , 2,86 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H) . LCMS (M+H⁺) = 354,2.

HPLC(Podmínky A): 2,24 minut.

B. Směs sloučeniny A (40 mg, 0,11 mmolů), HATU (65 mg, 0,17 mmolů), diisopropylaminu (20 μΐ, 0,11 mmolů) a 3-trif luormethylanilinu (36 mg, 0,22 mmolů) v 0,3 ml Nmethylpyrrolidinonu byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 16 hodin a reakční směs byla čištěna RP preparativní HPLC pro získání 41 mg (74 %) sloučeniny z názvu Příkladu 126 ve formě světle hnědé pevné látky.

^XH NMR (CD3OD s TFA): δ 8,28 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,16 (d, 1H) , 8,11 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58 (t, 2H), 7,47 (d, 1H), 3,44 (q, 2H) , 2,94 (s, 3H) , 2,47 (s,

3H), 1,26 (t, 3H).

LCMS (M+H⁺) = 4 97,47.

HPLC(Podmínky A): 3,30 minut.

• · • * • · · · « · • · · • · ·

- 140 • · ·· ·· ··

Příklady 127-129

Sloučeniny obecného vzorce (Uf) byly připraveny jak je uvedeno v Příkladu 126, s tou výjimkou, že vhodné substráty a aminy byly zvoleny pro získání sloučenin, jejichž R2 a Rig mají hodnoty uvedené v Tabulce 11.

- 141

TABULKA 11

Př.	r₂	Rl8	Jméno sloučeniny	Data
127	Et	^ZxíX	4- [[5-[[4-Kyanofeny 1)amino]karbonyl]- 2-methylfenyl]amino ]-N-ethyl- 5- methylpyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin- 6- karboxamid	^XH NMR (CD₃OD) : δ 7,93 (br s, 1H), 7,84-7,86 (d, 3H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,58 (s, 1H),7,4O (d, 1H), 3,30 (q, 2H), 3,21 (s, 3H) , 2,76 (s, 3H), 1,14 (t, 3H) . LCMS (M+H⁺) = 454,18. HPLC (Podmínky A) : 2,86 minut.
128			5-methyl- 4- [[2-methyl- 5- [(fenylamino)karb onyl]fenyl]amino]-N -[ (1S)- 1-fenylethyl]pyrrol o[2,l-f] [l,2,4]tria zin-6-karboxamid	LCMS (M+H⁺) = 505,27. HPLC (Podmínky A) : 3,34 minut.
129	-b		4—[[5—[[4-Kyanofeny 1)amino]karbonyl]- 2-methylfenyl]amino ]-5-methyl-N-[(1S)- 1-fenylethyl]pyrrol o[2,1-f][l,2,4]tria zin-6-karboxamid	LCMS (M+H⁺) = 530,23. HPLC (Podmínky A) : 3,35 minut.

·· • « » ·

- 142 Příklad 130

N-Ethyl-4-[[5-[[(3-fluorfenyl)sulfonyl]amino]2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6-karboxamid

A.

(sloučenina (11) ze ) v 150 ml DCE byl okolí g, 25,7 přidán mmolů) ,

Do roztoku 4-methyl-3-nitroanilinu Schématu 11) (3,72 g, 24,5 mmolů) stříkačkou za teploty

3-fluorbenzensulfonylchlorid (5,00 následovaný TEA (7,0 ml, 50,2 mmolů). Výsledná směs byla míchána po dobu 20 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Residuum bylo rozpuštěno v DCE (600 ml), promýváno nasyceným vodným NaHCO3, sušeno nad síranem sodným, filtrováno a koncentrováno ve vakuu pro získání 8,00 g ·· ···· ·· ·· • · * ·»· v a * • a ·«· a · «·< 9 9 9 b a 999 ** · 9 b · · • · * a a a a « b a b

- 143 - ** *“ ........

• a *· * β · tmavé pevné látky, která byla rozetřena s DCM pro získání 5,46 g žluté pevné látky. Část této pevné látky (1,63 g) byla rozpuštěna v 10 ml IN vodném NaOH a 20 ml THF a roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a residuum bylo okyseleno 3N HC1 na pH = 2. Výsledná precipitovaná pevná látka byla izolována filtrací pro získání 1,02 g (94%) světle žluté pevné látky jako požadované Sloučeniny A.

HPLC (Podmínky A) =2,99 minut.

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,67 (d, 1H) , 7,59 (dd, 1H) , 7,49 (m, 2H) , 7,32 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 2,54 (s, 3H).

B.

Do 0,20 g (0,64 mmolů) sloučeniny A v MeOH (10 ml) bylo přidáno 10% Pd/C (20 mg) a směs byla míchána pod balónem s vodíkovou atmosférou po dobu 6 hodin při teplotě okolí. Roztok byl filtrován přes vrstvu celitu a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu pro získání 0,18 g (100%) sloučeniny B ve formě bezbarvé sklovité pevné látky.

HPLC (Podmínky A): 1,77 minut.

LCMS M+H⁺ (m/z) 281.

C.

• · • · • · · · ·· · · · · · · • · · · · · • · · ·· · ····

- 144*· “**

F

Sloučenina B (0,18 g, 0,64 mmolů) a 0,15 g (0,64 mmolů)

4-chlor-5-methylpyrrolotriazin-6-ethylkarboxylátu (sloučenina 8 ze Schématu 11) v bezvodém DMF byla míchána za teploty okolí po dobu 20 hodin. Reakce byla zastavena přidáním studené vody a nasyceného vodného NaHCC^. Pevná látka byla izolována, promývána vodou a sušena ve vakuu pro získání 0,27 g (91%) sloučeniny C ve formě světle žluté pevné látky.

HPLC (Podmínky A): 3,49 minut.

LCMS M+H⁺ (m/z) 484.

D.

Roztok 0,27 g (56 mmolů) sloučeniny C v 1 ml IN vodného NaOH a 3 ml MeOH byl zahříván na teplotu 60 °C po dobu 12 hodin. MeOH byl odstraněn ve vakuu a vodná složka byla okyselena IN vodným chlorovodíkem na pH 2. Výsledná precipitovaná pevná látka byla izolována, promývána vodou a sušena ve vakuu pro získání 0,25 g (98%) sloučeniny D ve formě bledě žluté pevné látky.

• * • · • · · ·

- 145“ ·· ···· ·· • · · · · · · <

• ···· * ···· · , • · · -* · ·· e » · i

HPLC (Podmínky A): 2,93 minut.

LCMS M+H⁺ (m/z) 456.

E. Příklad 130

Směs 30 mg (66 pmolů) sloučeniny D, EDCI (19 mg, 98 μ molů), HOBt (13 mg, 98 μ mol) a Hunigovy báze (43 μΐ, 0,25 mmolů) byla míchána za teploty okolí po dobu 0,5 hodin. Byl přidán hydrochlorid ethylaminu (10 mg, 0,13 mmolů) a směs byla míchána po dobu 16 hodin. Surová směs byla čištěna RP preparativní HPLC chromatografií pro získání sloučeniny z názvu Příkladu 130.

HPLC (Podmínky A): 2,83 minut.

LCMS M+H⁺ (m/z) 483.

Příklady 131-132

Příklady 131 a 132, jak jsou znázorněny v Tabulce 12, byly připraveny ze Sloučeniny D Příkladu 130 a vhodného aminu, jak je uvedeno v Příkladu 130, krok E.

- 14β*

TABULKA 12

Př.	Sloučenina	Jméno sloučeniny	Data
131		4 —[ [5—[[(3-Fluorfenyl)sul fonyl]amino]- 2-methylfenyl]amino]-N- [(1S)-2-methoxy- 1-methylethyl]- 5-methylpyrrolo[2,1-f][1, 2,4]triazin-6-karboxamid	HPLC (Podmínky A) : 2,89 minut; MH+ (m/z) 527.
132	* ^H V ď^S	4 —[[5—[[(3-ethylfenyl]ami no]-5-methyl-N-(1S)- 1-fenethyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2, 4]triazin- 6-karboxamid	HPLC (Podmínky A): 3,23 minut; MH+ (m/z) 559.

Příklady 133-141

•Μ* (lis) • · • · · ·

- 147* • · · · ·· ···· • · · ··· ·· · • · · » · · · · · · · · «

Sloučeniny obecného vzorce (lig), kde X a R₂ mají hodnoty uvedené v Tabulce 13, byly připraveny z komerčně dostupného diethyl-2,4-dimethylpyrrol-3,5-dikarboxylátu následujícím stejným nebo podobným způsobem, jako bylo popsáno pro přípravu 5-desmethyl-pyrrolotriazinu.

TABULKA 13

Př.	X	r₂	Jméno sloučeniny	Data
133	-co₂-	Et	Ethylester kyseliny 4-[[5- [(Methoxyamino )karbonyl]- 2-methylfenyl]amino] 5,7-dimethylpyrrolo[ 2,1-f][1,2,4]triazin -6-karboxylové	398,2, M+H, 3, 13 minut, A
134	-C(=O)NH-	Et	N-Ethyl- 4-[[5-[(methoxyamino )karbonyl]- 2-methylfenyl]amino] 5,7-dimethylpyrrolo[ 2,1-f] [1,2,4]triazin -6-karboxamid	397,2, M+H, 1, 70 minut, A
135	-C(=O)NH-		4-[[5-(Methoxyamino) karbonyl]- 2-methylfenyl]amino] — F 7 —H i met· h -ςζΐ — M —	473,3, M+H, 2, 51 τη-i ·πιιΊ“

• · • · · ·

- 148’

			-5,7-dimethyl-N- [(1S)- 1-fenylethyl]pyrrolo [2,1-f][1,2,4]triazi n-6-karboxamid	minut, A
136	-C(=O)NH-	-CH(CH₃)₂	4- [ [5- [ (Methoxyamino )karbonyl]- 2-methylfenyl]amino] -5,7-dimethyl-N- (1-methylethyl)pyrro lo[2,l-f][1,2,4]tria zin-6-karboxamid	411,2, M+H, 1, 81 minut, A
137	-C(=O)NH-		4-[[5-[(Methoxyamino )karbonyl]- 2-methylfenyl]amino] -5,7-dimethyl-N- (2-pyridinylmethyl)p yrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxamid	460,2, M+H, 1, 30 minut, A
138	co₂	H	4 [ [- 5-[(Methoxyamino)kar bonyl]- 2-methylfenyl]amino] 5,7-dimethylpyrrolo[ 2,1-f] [1,2,4]triazin -6-karboxylová kyselina	370,2, M+H, 2, 21 minut, A
139	-C(=O)NH-		4-[[5-[(Methoxyamino	482,1,

• · • · * · • « • · · ·

149* <“·

			)karbonyl]- 2-methylfenyl]amino] -5,7-dimethyl-N [2-(4-morfolinyl)eth yl]pyrrolo[2,1-f] [1, 2,4]triazin- 6-karboxamid	M+H, 1,21 minut, A
140	-C(=O)NH-		4-[[5-[(Methoxyamino )karbonyl]- 2-methylfenyl]amino] -5,7-dimethy1-N- [2-(1-piperidinyl)et hyl]pyrrolo[2,1-f][1 ,2,4]triazin- 6-karboxamid	480,2, M+H, 1, 39 minut, A
141	-C (=O)NH-	HsC H₃ď	N- 2-(Dimethylamino)eth yi]- 4-[[5-[(methoxyamino )karbonyl]- 2-methylfenyl]amino] 5,7-dimethylpyrrolo[ 2,1-f] [1,2,4]triazin -6-karboxamid	440,2, M+H, 1, 09 minut, A

- 150· • · · · ♦ · ·· * · • · a · · · a · · · · · · · · ·

Příklad 142

4- [[5-[[(Ethylamino)karbonyl]amino]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid

A. Ethylester kyseliny 5-methyl-4-[(2-methyl5- nitrofenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxylové

Suspenze chlorpyrrolotriazinu (sloučenina 1 ze Schématu 12) (2,03 g, 8,47 mmolů) a 3-nitro-5-methyl anilinu (1,41 g, 9,3 mmolů) v DMF (25 ml) byla míchána za teploty okolí po dobu 24 hodin. Voda (125 ml) byla přidávána v průběhu 30 minut a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny a poté bylo pH upraveno na neutrální nasyceným vodný NaHCO₃. Pevné látky byly filtrovány, promývány vodou a sušeny pro získání • ·

- 151* sloučeniny A (2,589 g, 85% výtěžek) ve formě bledě světle hnědé pevné látky.

B. Kyselina 5-methyl-4-[(2-methyl5- nitrofenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxylová

Do roztoku sloučeniny A (825 mg, 2,32 mmolů) v THF (2 ml) a MeOH (1 ml) byl přidán IN NaOH (6 ml) a reakční směs byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs byla ochlazena, koncentrována pro odstranění organických rozpouštědel a pH bylo upraveno na neutrální přidáním 1 N HCÍ. Pevné látky byly filtrovány, promývány vodou a sušeny pro získání sloučeniny B.

LCMS (M+H⁺) = 328,1.

HPLC (Podmínky A): 3,40 minut.

C. 5-methyl-4-[(2-methyl-5-nitrofenyl)amino]-Npropylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid · ·

- 152

*α»

Roztok sloučeniny Β (2,32 mmolů), EDCI (489 mg, 2,55 mmolů) a HOBt (345 mg, 2,55 mmolů) v DMF (6 ml) byl míchán za teploty okolí po dobu 1 hodiny a potom byl přidán n-propyl amin (0,38 ml, 6,4 mmolů). Reakčni směs byla míchána po dobu 4 hodin a do precipitovaného produktu byla přidána voda. Pevné látky byly filtrovány a čištěny sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (33% ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny C(0,79 g, 93% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) : δ 9,11 (s, ÍH) , 7,92 (m, 2H) , 7,71 (s, ÍH) , 7,36 (d, J = 8,4 Hz, ÍH), 5,82 (br m, ÍH) , 3,34 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

LCMS (M+H⁺) = 369, 3.

HPLC (Podmínky A): 3,42 minut.

D. 4- [(5-Amino-2-methylfenyl)amino]-5-methyl-Npropylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid

- 153* ·-**

Roztok sloučeniny C (794 mg, 2,16 mmolů) a 10% Pd/C(250 mg, vlhké) v MeOH (20 ml) byl třikrát odplyněn a znovu nasycen vodíkem a míchán po dobu 2 hodin. Roztok byl filtrován a koncentrován pro získání výtěžek).

^XH NMR ~(CDC1₃) : δ 7,94 (s,

sloučeniny	D (691	mg,	95%
), 7,73 (s,	IH) , 7,53	(s,	IH) ,
,1 Hz, IH),	6,53 (dd,	J =	^: 8,1,
3,43 (q, J	= 6,6 Hz,	2H) ,	2,91
(m, 2H), 1,	02 (t, J	= 7,	3 Hz,

3H) .

LCMS (M+H⁺) = 339,2.

HPLC (Podmínky A): 2,39 minut,

E. Příklad 142

Do suspenze 25,6 g (0,076 mmolů) sloučeniny D v 0,3 ml DCE bylo přidáno 22 μΐ ethylisokyanátu při teplotě okolí. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 12 hodin, potom ochlazena a byl přidán isopropanol (1 ml) . Výsledný precipitovaný produkt byl izolován vakuovou filtrací a promýván 1 ml isopropanolu a sušen ve vakuu pro získání 19,6 mg (63%) sloučeniny z názvu ve formě čistého produktu.

^τΗ	NM	R (CD₃OD) : δ 7,94	(s,	IH), 7,70	(s,	IH) , 7,60	(s,	IH) ,
7,	23	(br s, 2H), 7,44	(d,	IH), 3,23	(q.	2H), 2,84	(s,	3H) ,
2,	24	(s, 3H), 1,66 (m,	2H)	, 1,16 (t,	3H)	, 1,02 (t,	3H)

LCMS (M+H⁺) = 410,2.

HPLC (Podmínky A): 2,82 minut.

• « · · • * • ·

- 154’

Příklady 143-148

<W

Sloučenina obecného vzorce (líh), kde Rig má hodnoty uvedené v Tabulce 14, byly připraveny následujícím způsobem, uvedeným pro Příklad 142, s použitím odlišných isokyanátů v posledním kroku.

TABULKA 14

Př.	Rl8	Jméno sloučeniny	Data MS/HPLC
143		5-Methyl-4-[[2-methyl- 5-[[(fenylamino)karbonyl]ami no]fenyl]amino]-N- propylpyrrolo[2,1-f] [1, 2,4]triazin-6-karboxamid	458,2 3,40 minut.
144		5-Methyl-4-[[2-methyl- 5-[[[(3-methylfenyl)amino]ka rbonyl]amino]fenyl]amino]-N- propylpyrrolo[2,1-f][l,2,4]t riazin-6-karboxamid	458,2 3, 60

• · · · · · ·

155'

145		4— [[5—[[[(4-Kyanofenyl)amino ]karbonyl]amino]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- propylpyrrolo[2,1-f ][l,2,4]t riazin-6-karboxamid	483,3 3,48
146	λ -7 ά	4- [ [5- [ [[ (2,3-Dichlorfenyl)a mino]karbonyl]amino]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- propylpyrrolo[2,1-f] [l,2,4]t riazin-6-karboxamid	526,2 3, 98
147	ΧΟ	4- [[5-[[[(4-Fluorfenyl)amino ]karbonyl]amino]- 2-methylfenyl]amino]- 5- methyl-N- propylpyrrolo[2,1-f] [l,2,4]t riazin-6-karboxamid	526, 2 3,48
148		5-Methyl-4-[[2-methyl- 5-[[[[3-(trifluormethyl)feny 1]amino]karbonyl]amino]fenyl ]amino]-N- propylpyrrolo[2,1-f][l,2,4]t riazin-6-karboxamid	526,2 3, 87 minut.

• · ···· · · · · ·· • · · ·

Příklady 149-152

Sloučeniny uvedené dále byly připraveny použitím způsobů analogických způsobům uvedeným výše:

149) 1,3-Dihydro-3-[5-methoxy-6-[[4-(4-methyl1- piperazinýl)butyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4- yl]-2H-indol-2-on;

150) 1,3-Dihydro-3-[5-methoxy6-[[4-(4-morfolinyl)butyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazi n-4-yl]-2H-indol-2-on;

151) 1-[3-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-indol-3-yl)5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-1-oxopropyl]4-methylpiperazin; a

152) 2-methyl-5-[[5-methyl-6-[3-(2H-1,2,3-triazol2- yl)propoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]amino]fenol.

Zastupuje:

Dr. Petr Kalenský g-’-'Ίί,PÓMÁ AnvoKÁTfd KANCELÁŘ V*;,, WORCíK KALENSKÝ

A rAKlNERi i a? ..,. .--,//3 í. Hálkova2

Česna lepublika ·

• · · ·

JUDr. Petr Kalenský advokát

Hálkova 2,120 00 Praha 2

Claims

1. Způsob léčby jednoho nebo více stavů, souvisejících s aktivitou kinázy p38, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má její potřebu, alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce (I) :

nebo její farmaceuticky přijatelné sole, prekurzoru nebo solvátu, kde:

R₃ je atom vodíku, methyl, perfluormethyl, methoxy, atom halogenu, kyano nebo NH₂;

X je zvolen ze souboru, zahrnujícího -0-, -0C(=0)-, -S-,

-S(=O)-, -so₂-, -C(=O)-, -CO2-, -NR10-, -NRioC<=0)-, -NR10C (=0)NRn-, -NRi₀CO₂-, -NRi₀SO₂-, -NR10SO2NRH-., -SO₂NR₁₀-, -C(=O)NRi₀-, atom halogenu, nitro a kyano nebo X je nepřítomen;

Z je zvolen ze souboru, zahrnujícího 0, S, Na CR₂o, kde pokud Z je CR₂o, uvedený uhlíkový atom může vytvářet • · • · • · · · popřípadě substituovaný bicyklický aryl nebo heteroaryl s R₄ a R5 ;

Ri je atom vodíku, -CH3, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH3, -OC(=O)R₂i, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂5, -CO₂R₂₁, -C(=O)NR₂₄R₂5, -nh₂, —NR₂₄R₂5, -NR2iSO₂NR₂₄R₂5, -NR₂iSO₂R₂2z -NR₂₄C (=0) R25, -NR₂₄CO₂R25, -NR₂iC (=0) NR₂₄R₂5, atom halogenu, nitro nebo kyano;

R₂ je zvolen ze souboru, zahrnujícího:

a) atom vodíku, s podmínkou, že R₂ není atom vodíku pokud X je -S(=0)-, -S0₂-, -NR10CO2- nebo -NRi₀SO₂-;

b) alkyl, alkenyl a alkinyl popřípadě substituovaný až čtyřmi R₂6 nebo pentafluoralkyl;

c) aryl a heteroaryl popřípadě substituovaný až třemi R₂7; a

d) heterocyklus a cykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou keto(=0), až třemi R27, a/nebo obsahující můstek uhlík-uhlík s 3 až 4 uhlíkovými atomy; nebo

e) R₂ je nepřítomen, jestliže X je atom halogenu, nitro nebo kyano;

(i) R₄ je substituovaný aryl, aryl substituovaný skupinou

NHSO₂alkyl, substituovaný heteroaryl nebo popřípadě substituovaný bicyklický 7-11-členný nasycený nebo nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický kruh, a

- 15V • Β ΒΒΒΒ * r «« • « ·

ΒΒΒ Β ΒΒΒ*

ΒΒΒ Β « • Β Β » ·Β> ΒΒ ΒΒ • Β ·Μ·

R₅ je atom vodíku, alkyl nebo substituovaný alkyl, s výjimkou, že pokud Z je 0 nebo S, R₅ je nepřítomen, nebo alternativně (ii) R₄ a R5 spolu se Z vytvářejí popřípadě substituovaný bicyklický 7-11-člénný aryl nebo heteroaryl;

Rg je atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, -NR₇R₈, -0R₇ nebo atom halogenu;

R10 a Rn jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus;

R₇, R₈, R21, R24 a R25 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus;

R20 je atom vodíku, nižší alkyl nebo substituovaný alkyl nebo R20 může být nepřítomen, jestliže uhlíkový atom, ke kterému je vázán společně s R4 a R5 je část nenasyceného bicyklický arylu nebo heteroarylu;

- 160 -

R₂6 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, trifluormethyl, halogenalkoxy, keto(=0), nitro, kyano, - SR₂₈, ^_ OR₂₈, - NR₂₈R₂₉, -NR₂₈SO₂, -NR₂8SO₂R₂₉, -SO₂R₂8,

-SO₂NR₂₈R₂₉, -CO2R28, -C(=O)R₂₈, -C(=O)NR₂₈R₂9, -OC(=O)R₂₈, -OC(=O)NR₂₈R₂₉, -NR₂₈C(=O)R₂₉, -NR₂₈CO₂R₂₉, =N-OH, =N-O-alkyl;

aryl popřípadě substituovaný jedním až třemi R₂7; cykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou keto(=0), jedním až třemi R₂₇ nebo obsahující můstek uhlík-uhlík s 3 až 4 uhlíkovými atomy; a heterocyklus popřípadě substituovaný skupinou keto(=0), jedním až třemi R₂7 nebo obsahující můstek uhlík-uhlík s 3 až 4 uhlíkovými atomy; kde R₂₈ a R₂₉ jsou každý nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, C3-C₇-cykloalkyl a C₃-C7-heterocyklus nebo mohou společně vytvářet C₃-C7~heterocyklus; a kde každý R₂₈ a R₂₉ je sám popřípadě substituovaný až dvěma skupinami alkyl, alkenyl, atom halogenu, halogenalkyl, halogenalkoxy, kyano, nitro, amino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, fenyl, benzyl, fenyloxy, a benzyloxy; a

R27 je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, R₃₂ a Ci-C₄-alkyl substituovaný jedním až třemi R₃₂, kde každá skupina R₃₂ je nezávisle zvolena ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, halogenalkyl, halogenalkoxy, nitro, kyano, -SR₃q, -OR₃o, -NR₃qR₃i, -NR₃qSO₂, -NR₃qSO₂R₃i, -SO₂R₃0z karbocyklický substituovaný

-SO₂NR₃₀R₃i, -CO₂R₃₀, -C(=0)R₃o, -C(=O)NR₃₀R₃i, -OC(=O)R₃₀,

-OC(=O)NR₃₀R₃i, -NR₃₀C(=O)R₃i, -NR₃oC0₂R₃i a 3 až 7-členný nebo heterocyklický kruh popřípadě skupinou alkyl, atom halogenu, hydroxy, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, nitro, amino nebo • · · · · · »· • · · · ♦ · • · · · · · ·· • · · · · ·

- 161 -.......

kyano, kde R30 a R31 jsou každý nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, C3-C7-cykloalkyl a heterocyklus nebo mohou společně vytvářet C₃-C₇-heterocyklus.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi alespoň jedná sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, prekurzoru nebo solvátu, kde:

R₃ je methyl, -CF₃ nebo -OCH₃;

X je zvolen ze souboru, zahrnujícího -C(=0)-, -C0₂-, -NR₁₀-, -NRi₀C(=O)-, -NR₁₀CO₂-, -NR10SO2-, -S0₂NRio- a -C(=O)NR₁₀- nebo X je nepřítomen;

Z je N;

R₂ je atom vodíku, C₂-C₆-alkyl, Ci-C₄-alkyl substituovaný až čtyřmi R₂6, pentafluoralkyl nebo aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný až dvěma R₂₇;

R₄ je fenyl substituovaný jedním R_i2 a popřípadě substituovaný až třemi Ri₃;

R5 a R10 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a nižší alkyl;

R12 je karbamyl, sulfonamido, arylsulfonylamin nebo ureido, přičemž každý z nich je popřípadě substituovaný až dvěma • · · 0 • · · ·

- 162 ··* skupinami hydroxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl a aralkyl nebo alkylsulfonylamin;

Ri3 ve všech svých výskytech je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, substituovaný alkyl, atom halogenu, trifluormethoxy, trifluormethyl, -OR14,

-C(=0)alkyl, -OC(=0)alkyl, -NR15R16, -SR15, -N0₂, -CN,

-CO₂Ris, -CONH₂, -SO3H, -S(=0) alkyl, -S(=O)aryl, -NHSO₂-arylR₁₇, -NHSO₂-alkyl, -SO₂NHRi₇, -CONHR₁₇ a -NHC (=0) NHRi₇;

R14 je atom vodíku, alkyl nebo aryl;

Ris je atom vodíku nebo alkyl;

Ri₆ je atom vodíku, alkyl, aralkyl nebo alkanoyl; a

R_i7 je atom vodíku, hydroxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl nebo aralkyl.

3. Způsob léčby jednoho nebo více stavů související s aktivitou kinázy p38, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má její potřebu, alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce (I):

• · • · ·

163 nebo její farmaceuticky přijatelné sole, prekurzoru nebo solvátu, kde:

X je zvolen ze souboru, zahrnujícího -0-, -0C(=0)-, -S-,

-S(=0)-, -S0₂-, -C(=0)-, -CO2-, -NR10-, -NR₁₀C(=O)-, -NR10C (=0) NR11-, -NR10CO2-, -NRioS0₂~, -NRioS0₂NRn-, -S0₂NRio“,

-C(=0)NRio~, atom halogenu, nitro a kyano nebo X je nepřítomen;

Z je O, S, N nebo CR20;

Ri je atom vodíku, -CH₃, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂i, -S(=O)R₂2< SO₂R₂2f -SO2NR24R25, -CO2R21, -C (=0) NR₂₄R₂5r ~NH₂,

- NR2lSO₂NR₂₄R25 i - NR₂lSO₂R22z “NR₂₄C (=0) R₂5 t -NR₂₄CO₂R₂5,

-NR21C (=0) NR₂₄R₂5, atom halogenu, nitro nebo kyano;

R₂ . je atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, aralkyl, substituovaný aralkyl nebo heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl nebo pokud X je atom halogenu, nitro nebo kyano, R₂ je nepřítomen, s podmínkou, že R₂ není atom vodíku, pokud X je -S(=0)-, —S0₂—, -NRioC0₂- nebo -NRi₀SO₂-;

• ·

- 164

R₄ je substituovaný aryl, aryl substituovaný skupinou NHSO₂alkyl, substituovaný heteroaryl nebo popřípadě substituovaný bicyklický 7-11-členný nasycený nebo nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém;

R₅ je atom vodíku, alkyl nebo substituovaný alkyl, s tou výjimkou, že pokud Z je 0 nebo S, pak R5 je nepřítomen;

Rg je atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, -NR7R8, -OR7 nebo atom halogenu;

R₇, R₈, RiOř Rii/· R21/ R24 a R25 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus;

R20 je atom vodíku, nižší alkyl nebo substituovaný alkyl; a

R22 je alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R₄ a R₅ společně se Z vytvářejí:

• » • · · ·

- 165 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, prekurzorů nebo solvátu, kde:

R12 je vázán k libovolnému dostupnému uhlíkovému atomu fenylového kruhu A a je zvolen ze souboru, zahrnujícího karbamyl, sulfonamido, arylsulfonylamin a ureido, přičemž každý z nich je popřípadě substituovaný jednou skupinou hydroxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl a aralkyl nebo Ci-C₄-alkylsulfonylamin;

R₁₃ je vázán k libovolnému dostupnému uhlíkovému atomu fenylového kruhu A a ve všech svých výskytech je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, substituovaný alkyl, atom halogenu, trifluormethoxy, trifluormethyl, -ORi₄, -C(=0) alkyl, -0C (=0) alkyl, -NR₁₅R₁₆, -SR15, -NO₂, -CN,

-CO2R15, -CONH₂, -SO₃H, -S(=O) alkyl, -S (=0) aryl, -NHSO₂-aryl-Ri7, -NHSO₂Ci-C₄-alkyl, -SO₂NHRi₇, -CONHRu a -NHC (=0) NHR₁₇;

R₁₄ je atom vodíku, alkyl nebo aryl;

R₁₅ je atom vodíku nebo alkyl;

R₁₆ je atom vodíku, alkyl, aralkyl nebo alkanoyl; a • « • «

- 166 • · · · • · · · · · • · · · · • · · · • · · · ·

R17 je atom vodíku, hydroxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl nebo aralkyl; a n je 0, 1, 2 nebo 3.

5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce (II) :

OD, nebo její farmaceuticky přijatelné sole, prekurzoru nebo solvátů, kde:

R3 je methyl nebo CF3;

X je -C(=O)NR₁₀-, -NRi₀C(=O)-, -C (=0) - nebo -CO₂-;

Ri je atom vodíku, -CH3, -OH, -OCH₃, atom halogenu, nitro nebo kyano;

Y je -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHSO₂- nebo -SO₂NH-;

• · · · • · · »·· · · · • · · ·· · ···· · · · • · ··· ·· ··· · · • · · ···· ····

167 .........* ” ”

Rio je atom vodíku nebo nižší alkyl;

Rie je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkoxy, aryl a aryl substituovaný jedním až třemi Rig, s tou výjimkou, že pokud Y je -NHSO2-, pak Rig je Ci-C₄-alkyl, aryl nebo aryl substituovaný skupinou Rig;

R13 je vázán k libovolnému dostupnému uhlíkovému atomu fenylového kruhu A a ve všech svých výskytech je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, substituovaný alkyl, atom halogenu, trifluormethoxy, trifluormethyl, -ORi₄, -C(=O)alkyl, -0C (=0) alkyl, -NR15R16, -SR15, -N0₂, -CN, -CO₂Ri5, -CONH₂, -SO₃H, -S(=0) alkyl, -S(=O)aryl, -NHSO₂-arylR17, -NHSO₂Ci-C₄-alkyl, -SO₂NHRi₇, -CONHRn a -NHC (=0) NHRi₇;

Ri₄, Risz Ri6 a R17 jsou atom vodíku nebo alkyl;

Rig ve všech svých výskytech je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, trifluormethoxy, trifluormethyl, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, thiol, alkylthio, ureido, nitro, kyano, karboxy, karboxyalkyl, karbamyl, alkoxykarbonyl, alkylthiono, arylthíono, arylsulfonylamin, sulfonová kyselina, alkysulfonyl, sulfonamido a aryloxy, kde každá skupina Rig může být dále substituována skupinou hydroxy, alkyl, alkoxy, aryl nebo aralkyl; a n je 0, 1 nebo 2.

• · * · » · • · · · • · · · · · ·· a • · · · · · · · ·· · · · • · ··· ·· ··· · · • · · · · * · *···

- 168 -............

6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce (Ia), (Ib) nebo (Ic):

nebo její farmaceuticky přijatelné sole, prekurzoru nebo solvátu, kde:

R3 je methyl nebo CF3;

- 169

R_2a a R_2c jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, C₂-C₆-alkyl, substituovaný Ci-C₄-alkyl, aryl, substituovaný aryl, benzyl a substituovaný benzyl;

R_2b je heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus; a

R₁₀ je atom vodíku nebo nižší alkyl.

7. Sloučenina obecného vzorce (II):

(ΠΧ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, prekurzor nebo solvát, kde:

R3 je methyl, CF3 nebo CH3;

R₅ je atom vodíku nebo alkyl;

Y je -C(=O)NR₂3—, -NR₂3C (— O) NR₂3^—, — SO₂NR₂3 nebo —NR₂3SO₂ —;

• · · ·

- 170

R₁₈ a R23 jsou zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkoxy, aryl a aryl substituovaný jedním až třemi R₁₉, s výjimkou pokud Y je -NR23SO2-, pak Rig je Ci-C₄-alkyl nebo aryl popřípadě substituovaný jedním až třemi R_i9;

X je zvolen ze souboru, zahrnujícího -0-, -0C(=0)-, -S-,

-S(=0)-, -SO2-, -C(=0)-, -CO2-, -NR10-, -NRioC(=0)-,

-NRioC(=0)NRu-, -NRi₀CO₂-, -NRi₀SO₂-, -NRi₀SO₂NRu-, -SO₂NRi₀- a -C(=0)NRio- nebo X je nepřítomen;

Ri je atom vodíku, -CH3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -OC(=O)R₂i, -s(=o)r₂₂, -SO2R22/ -so₂nr₂₄r₂5, ^_co₂r₂i, -c (=0) nr₂₄r₂₅, -nh₂, -NR24R25, -NR2iSO₂NR₂₄R25f -NR₂iSO₂R22r -NR₂₄C (=0) R₂s, -NR₂₄CO₂R25/ -NR₂iC (=0) NR₂₄R₂5, atom halogenu, nitro nebo kyano;

R₂ je zvolen ze souboru, zahrnujícího

a) atom vodíku, s podmínkou, že R₂ není atom vodíku, pokud X je -S(=0)-, -S0₂-, -NRi₀CO₂- nebo-NRi₀SO₂;

b) alkyl, alkenyl a alkinyl popřípadě substituovaný až čtyřmi skupinami R₂6, nebo pentafluoralkyl;

c) aryl a heteroaryl popřípadě substituovaný až třemi skupinami R₂₇; a

d) heterocyklus a cykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou keto(=0), až třemi R₂₇ a/nebo obsahující můstek uhlík-uhlík s 3 až 4 uhlíkovými atomy;

171

R₆ je atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, -NR₇Rs, -0R₇ nebo atom halogenu;

R10 je atom vodíku nebo alkyl;

R13 a Rig ve všech svých výskytech jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl, atom halogenu, trifluormethoxy, trifluormethyl, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, thiol, alkylthio, ureido, nitro, kyano, karboxy, karboxyalkyl, karbamyl, alkoxykarbonyl, alkylthiono, arylthiono, arylsulfonylamin,

Ci-C₄-alkylsulfonylamin, sulfonovou kyselinu, alkylsulfonyl, sulfonamido a aryloxy, kde každá skupina R₁₃a/nebo R_i9 může být dále substituována skupinou hydroxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkoxy, aryl nebo aralkyl;

R₂₂ je alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus;

R₂6 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, trifluormethyl, halogenalkoxy, keto(=0), nitro, kyano, -SR28Í ^—OR-28z -NR28R29/ -NR28SO2, -NR28SO2R29/ - SO2R28r -SO2NR28R29/ -CC>2R28ř -C(=O)R28, -C (=0) NR28R29, ^-OC(=O)R28f —OC (—0) NR28R29< ^— NR28C (— 0) R29, —NR28CO2R29, =N-OH, =N-0-alkyl;

• · ··« ·

- 172 • · aryl popřípadě substituovaný jedním až třemi skupinami R27; cykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou keto(=0), jedním až třemi R₂? nebo obsahující můstek uhlík-uhlík s 3 až 4 uhlíkovými atomy; a heterocyklus popřípadě substituovaný skupinou keto(=0), jedním až třemi R₂7 nebo obsahující můstek uhlík-uhlík s 3 až 4 uhlíkovými atomy; kde R₂8 a R29 jsou každý nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, C3~C7-cykloalkyl a C₃-C7~heterocyklus nebo mohou společně vytvářet C₃-C7-heterocyklus; a kde každý R₂8 a R29 je sám popřípadě substituovaný až dvěma skupinami alkyl, alkenyl, atom halogenu, halogenalkyl, halogenalkoxy, kyano, nitro, amino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, fenyl, benzyl, fenyloxy, a benzyloxy;

R27 je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, R₃₂ a Ci-C₄-alkyl substituovaný jedním až třemi R₃₂, kde každá skupina R₃₂ je nezávisle zvolena ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, halogenalkyl, halogenalkoxy, nitro, kyano, -SR30, -OR30, -NR3oR3ir -NR₃₀SO₂, NR₃₀SO₂R₃i, -S0₂R₃o, S0₂NR₃oR₃iř -CO₂R₃₀, -C(=O)R₃₀, -C (=0) NR₃₀R₃i, -OC(=O)R₃₀, -OC(=O)NR₃₀R₃i,

-NR30C (=0) R₃i, -NR30CO2R31 a 3 až 7-členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh popřípadě substituovaný skupinou alkyl, atom halogenu, hydroxy, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, nitro, amino nebo kyano, kde R₃₀ a R31 jsou každý nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, C3-C₇-cykloalkyl a heterocyklus nebo mohou společně vytvářet

C₃-C7-heterocyklus; a »· ·»4 *· ··« ·

- 173 *· tt 9 9 9 • · · · · n je O, 1 nebo 2.

8. Sloučenina podle nároku 7, obecného vzorce (Ha) nebo (Hb) , l * nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, prekurzor nebo solvát, kde:

Ri a Rio jsou atom vodíku nebo -CH3;

R13 je nižší alkyl, atom halogenu, trifluormethoxy, trifluormethyl, hydroxy, Ci-C₄-alkoxy, nitro nebo kyano;

·· · 111

- 174 »· ·»4· < * % »·· ·< «4 » · · • 9 Λ · · • · ·· ·· · • · · • » ··

R₁₈ je hydroxy, Ci-C4-alkoxy, fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma skupinami Rig;

R₂₃ je atom vodíku nebo nižší alkyl; a n je 0, l nebo 2.

9. Sloučenina podle nároku 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, prekurzor nebo solvát, kde

X je -C(=O)-, -CO₂-, -NR₁₀C(=O)- nebo -C(=O)NR₁₀-;

Y je -C(=O)NH-, -NHC(=0)NH- nebo -NHSO₂-;

R₅ a R10 jsou atom vodíku nebo -CH₃;

R_i3 a Rig ve všech svých výskytech jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího nižší alkyl, atom halogenu, trifluormethoxy, trifluormethyl, hydroxy, Ci~C4-alkoxy, nitro a kyano;

R₇, R₈, R₂i, R₂4 a R₂5 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a nižší alkyl;

R₂₂ je nižší alkyl; a n je 0 nebo 1.

10. Sloučenina podle nároku 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, prekurzor nebo solvát, ve které X-R₂ je:

• » • ·

- 175 ··,. Jv _R Κ

N K2b j> / nebo

R_2a je zvolen ze souboru, zahrnujícího:

a) atom vodíku;

b) přímý nebo rozvětvený C₂-C₆-alkyl;

c) cykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou keto a/nebo až dvěma skupinami R₂7;

d) fenyl popřípadě substituovaný až dvěma skupinami R27; a

e) heterocyklus popřípadě substituovaný skupinou keto a/nebo až dvěma skupinami R27;

f) pentafluoralkyl nebo Ci-C₄-alkyl substituovaný až třemi atomy halogenu, skupinami trifluormethyl, kyano, OR₂8, NR₂₈R₂9, CO₂R28a aryl, heterocyklus a/nebo cykloalkyl, kde aryl, heterocyklus a/nebo cykloalkyl jsou samy popřípadě substituované až dvěma atomy halogenu, skupinami hydroxy, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, nitro, kyano a alkyl;

- 176’·-·’

R₂b je monocyklický nebo bicyklický heterocyklus popřípadě substituovaný až dvěma skupinami R₂₇;

R₂₇ je ve všech svých výskytech nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, atom halogenu, kyano, nitro, amino, hydroxy, alkoxy, fenyl, benzyl, fenyloxy a benzyloxy; a

R₂8 a R29 jsou ve všech svých výskytech jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl.

11. Sloučenina podle nároku 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, prekurzor nebo solvát, ve které:

R_2a je zvolen ze souboru, zahrnujícího:

a) přímý nebo rozvětvený C₂-C₆-alkyl;

b) fenyl popřípadě substituovaný až dvěma atomy halogenu nebo skupinami Ci-C₄-alkoxy a trifluormethyl;

c) C3-C6-cykloalkyl popřípadě substituovaný až dvěma skupinami Ci-C₄-alkyl a/nebo hydroxy;

d) přímý nebo rozvětvený Ci-C₄-alkyl substituovaný až třemi skupinami

i) atom halogenu, • ·

- 177 ··ii) trifluormethyl, iii) kyano, iv) Ci-C₄-alkoxy,

v) fenyloxy, vi) benzyloxy, vii) NH₂, NH (Ci-C₄-alkyl) a/nebo N (Ci-C₄-alkyl) ₂, viii) fenyl, který je sám popřípadě substituovaný až dvěma atomy halogenu a/nebo skupinami methoxy, ix) heterocyklus zvolen ze souboru, zahrnujícího pyridinyl, indolyl, thiofenyl, furanyl, thiazolyl, thienyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, triazinyl, piperazinyl, indenyl, a piperadinyl; uvedený heterocyklus je popřípadě substituovaný jednou až dvěma skupinami Ci-C₄-alkyl,

x) C₃-C₆-cykloalkyl; a

R₂b je pěti- až sedmičlenný monocyklický heterocyklus zvolený ze souboru, zahrnujícího diazepinyl, morfolinyl, piperidinyl a pyrrolidinyl, uvedený heterocyklus je popřípadě substituovaný skupinami Ci-C₄-alkyl, fenyl a/nebo benzyl.

12. Sloučenina podle nároku 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, prekurzor nebo solvát, ve které R_x a Rio jsou nezávisle atom vodíku nebo CH₃.

13. Sloučenina podle nároku 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, prekurzor nebo solvát, ve které R6 je atom vodíku.

14. Sloučenina podle nároku 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, prekurzor nebo solvát, ve které Y je -NHC(=O)NH- nebo -NHSO2-; Ris je aryl nebo aryl substituovaný skupinou alkyl, OCH₃, CF₃, kyano nebo atomem halogenu.

15. Sloučenina podle nároku 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, prekurzor nebo solvát, ve které Y je -C(=O)NR₂₃-, R23 je atom vodíku nebo nižší alkyl a Ri₈ je

Ci-C₄-alkoxy nebo aryl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, OCH₃, CF₃, kyano nebo atomem halogenu.

16. Sloučenina podle nároku 7, obecného vzorce • ·

- 179 ·—• · · · · 4 · · «4 44 · · · · ve kterém R₃₃ je nižší alkyl.

17. Sloučenina podle nároku 16 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, prekurzor nebo solvát, ve které R₃ a R₃₃jsou methyl, Ri a R₆ jsou atom vodíku a R₂ je přímý nebo rozvětvený C₂-Cg-alkyl nebo popřípadě substituovaný benzyl.

18. Sloučenina podle nároku 7, která je zvolena ze souboru, zahrnuj ícího (i) N-(2,2-Dimethylpropyl)-4-[[5-[(methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-N,5-dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triaz in-6-karboxamid;

3- [[6-[(Hexahydro-4-methyl-lH-l,4-diazepin-l-yl)karbonyl]5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-yl]amino]-N-methoxy4- methylbenzamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-(1-methylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-(2-methylpropyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxamid;

N- (2,2-Dimethylpropyl)-4-[[5-[(methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

6-karboxamid;

• ·

180 ··-···

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

N- (1,1-dimethylethyl)-4-[[5-[(methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxamid;

4-[[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]-N(2-methoxyethyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6-ka.rboxamid;

N-Methoxy-4-methyl-3-[[5-methyl6-(4-morfolinylkarbonyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4-yl]amino]benzamid;

N-Cyklohexyl-4-[[5-[(Methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6-karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl] amino] 5- methyl-N-[(IR)-1-fenylethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

6- karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-[(1S)-1-fenylethyl] pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

N-[(4-Fluorfenyl)methyl]-4-[[5-[(methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxamid;

181 • · • · · • ·^— · · ·

4-[[5-((Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]-N[(2-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-(4-pyridinylmethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

6- karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino] 5- methyl-N-[2-(4-pyridinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

N-[(IR,2S)-2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl]4- .[ [5- [ (methoxyamino) karbonyl] -2-methylfenyl] amino] 5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

N-[(1S, 2R)-2,3-Dihydro-lH-inden-1-yl]4- [[5-[(methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

• φ ·

- 182

N-Methoxy-4-methyl-3-[[5-methyl-6-[[4-(fenylmethyl)1- piperidinyl]karbonyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4-yl]amino]benzamid;

N-Cyklopropyl-4-[[5-[(methoxyamino)karbonyl]2- methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

6-karboxamid;

N-Cyklopentyl-4-[[5-[(methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

6-karboxamid;

N-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-4-[[5-[(methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

6-karboxamid;

N-(Cyklohexylmethyl)-4-[[5-[(methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

6-karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

N-(2-lH-Indol-3-ylethyl)-4-[[5-[(methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

6- karboxamid;

• ♦ · ·

- 183 ··N-Butyl-4-[ [5- [(methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

6-karboxamid;

N-(Cyklopropylmethyl)-4-[[5-[(methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin 6-karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino] 5- methyl-N-(2-methylbutyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxamid;

N-(2-Furanylmethyl)-4-[[5-[(methoxyamino)karbonyl] 2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin 6-karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-(2-thienylmethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-(2-fenoxyethyl)pyrrolo[2,1-f[1,2,4]triazin6- karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-(2-methylcyklohexyl)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid;

• ·

- 184 ··-···

N-Ethyl-4-[ [5- [(methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-N,5-dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]tria in-6-karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-(2,2,2-trifluorethyl) pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamíd;

N-(2-Fluorethyl)-4-[[5-[(methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxamid;

N-(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl)4- [[5-[(methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid;

N-Ethyl-4-[[5-[(methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)pyrrolo[2,1-[1,2,4]triazin-6-karboxamid;

4-[[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5,7-dimethyl-N-(1-methylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

6- karboxamid;

- 185··N- (4-Fluorfenyl) -4- [ [5- [ (methoxyamino) karbonyl] 2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

6-karboxamid;

4-[[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]-N(2-methoxyfenyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6-karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]-N[(3-methoxyfenyl)methyl]5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-[3(trifluormethyl)fenyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

N- [ (2,6-Dichlorfenyl)methyl]4- [[5-[(methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

N-[(1S)-l-Kyano-2-fenylethyl]4- [[5-[(methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-(2-fenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxamid;

• · * ·

9 9 9« 9 · • · · · • 9 • ·

186 ··-···

N-Methoxy-4-methyl-3-[[5-methyl6-(1-pyrrolidinylkarbonyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4-yl]amino]benzamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-(2-pyridinylmethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

6- karboxamid;

4 —[[5—[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N(fenylmethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-(4-methyl-2-thiazolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-[(IR)-1-methylpropyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-[(1S)-1-methylpropyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

N-[(3-Fluorfenyl)methyl]-4-[[5-[(methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxamid;

- 187 *·-··’ n · «· · » · · » ί · · · *· · · • · » · « · · > · · (

N-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]-4-[[5-[(methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6-karboxamid;

N-[(2,4-Difluorfenyl)methyl]4- [[5-[(methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

N-[ (2,6-Difluorfenyl)methyl]4- [[5-[(methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

4- [[5-[[(4-Kyanofenyl)amino]karbonyl]2- methylfenyl]amino]-N-ethyl5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

4-[[5-[[(4-Kyano-fenyl)amino]karbonyl]-2-methylfenyl3- amino-3-5-methyl-N-[(1S)-1-fenylethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

4- [[5-[[[(4-Kyanofenyl)amino]karbonyl]amino]2-methylfenyl]amino]5- methyl-Npropylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

nebo je (ii) jejich farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo prekurzor.

- 188 • * ···· ϊ « • * · · »· · ··

19. Sloučenina podle nároku 7, která je zvolena ze souboru, zahrnuj ícího

N-Ethyl-4-[ [5- [(methoxyamino)karbonyl]2-methylfenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6-karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-(1-ethýlethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxamid;

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-[1-fenylethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxamid; a

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-[1-methylpropyl] pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxamid;

a její farmaceuticky přijatelná sůl.

20. Sloučenina obecného vzorce (II):

- 189

00 0000 0 · • 0 0 0 0 ·

0 0000 0 0000

0 0 0 0 0 0 0 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, prekurzor nebo solvát, kde

R₃ je methyl nebo CF₃;

R₅ je atom vodíku nebo nižší alkyl;

Y je -C(=O)NR₂₃-, -NR₂₃C (=0) NR₂₃-, -NR₂₃SO₂- nebo -SO₂NH₂-;

Rie a R23 jsou zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkoxy, aryl a aryl substituovaný jedním až třemi Rig, s výjimkou pokud Y je -NR₂₃SO₂-, Ris je Ci-C₄-alkyl nebo aryl popřípadě substituovaný jedním až třemi Rig;

X je zvolen ze souboru, zahrnujícího -0-, -00(=0)-, -S-,

-S(=0)-, -SO2-, -C(=0)-, -C0₂-, -NR10-, -NRioC(=0)-, —NR10C (=0) NR11-, -NRioC0₂-, -NRioS0₂-, -NRioS0₂NRn-, -S0₂NRio~, a -C(=O)NRi₀- nebo X je nepřítomen;

Ri je atom vodíku, -CH₃, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂i,

-S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂5, -CO₂R₂iz -C(=O)NR₂₄R₂5, ~nh₂, • · ···· ·· ·· · · ···· • » · · · · ·· · • ···· · ···· · · ·

- 190 — ·· ··· ·· ·· ·· ··*

-NR₂iSO₂NR₂₄R₂5, -NR₂iSO₂R₂₂, -NR₂₄C(-O)R25, -NR₂₄CO₂R₂₅, -NR₂iC (=0) NR₂₄R₂5, atom halogenu, nitro nebo kyano;

R₂ je alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, aralkyl, substituovaný aralkyl, heterocykloalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl;

R₆ je atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, -NR₇Rg, -0R₇ nebo atom halogenu;

R13 a Rig ve všech svých výskytech jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl, atom halogenu, trifluormethoxy, trifluormethyl, hydroxy, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, thiol, alkylthio, ureido, nitro, kyano, karboxy, karboxyalkyl, karbamyl, alkoxykarbonyl, alkylthiono, arylthiono, arylsulfonylamin, Ci-C₄-alkylsulfonylamin, sulfonovou kyselinu, alkysulfonyl, sulfonamido a aryloxy, kde každá skupina R_i3 a R19 může být dále substituována skupinou hydroxy, alkyl, alkoxy, aryl nebo aralkyl;

R₇, Re, R₂i, R₂₄ a R₂5 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus;

• ·

- 191 R₂2 je alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus; a n je 0, 1 nebo 2.

21. Sloučenina podle nároku 20, obecného vzorce:

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, kde prekurzor nebo

Ris je alkoxy, aryl nebo aryl substituovaný skupinou Rig;

Ri a Rio jsou atom vodíku nebo -CH₃; a

Ri₃ je nižší alkyl, atom halogenu, trifluormethoxy, trifluormethyl, hydroxy, Ci-C₄-alkoxy, nitro nebo kyano.

22. Sloučenina podle nároku 20 obecného vzorce:

• · · · • · • · · ··· · · • ···« · ···· · · « • · ··· ·· ··· · nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo prekurzor, kde

R₂ je přímý nebo rozvětvený C₂-Cg-alkyl nebo popřípadě substituovaný benzyl, a

Ri3a a Ri3b jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-C₄-alkyl, hydroxy, atom halogenu, kyano a trifluormethyl.

23. Sloučenina podle nároku 20, kterou je N-Ethyl4- [[5-[(methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid;

nebo její farmaceuticky farmaceuticky přijatelná sůl včetně methansulfonové soli.

24. Sloučenina podle nároku 20, kterou je

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-(1-methylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxamid; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

193 • · • · • · · · • · · · ♦ · • · · ··· · · · • ···· · · · · · · · ·

25. Sloučenina podle nároku 20, kterou je

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

26. Sloučenina podle nároku 20, kterou je

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-[1-fenylethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxamid; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

27. Sloučenina podle nároku 20, kterou je

4- [[5-[(Methoxyamino)karbonyl]-2-methylfenyl]amino]5- methyl-N-[1-methylpropyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin6- karboxamid; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

28. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 7 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

29. Farmaceutická kompozice, vyznačující zahrnuje alespoň jednu sloučeninu podle farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

se tím, že nároku 20 a

30. Způsob léčby zánětlivé poruchy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má potřebu takového léčení, farmaceutické kompozice podle nároku 28.

31. Způsob podle nároku 30, zánštlivá porucha je zvolena vyznačující se tím, že ze souboru, zahrnujícího

- 194 astma, syndrom dechové tísně dospělých, chronické obstrukční plicní onemocnění, chronické plicní zánětlivé onemocnění, diabetes, zánětlivé střevní onemocnění, osteoporózu, psoriázu, odmítání štěpu hostitelem, aterosklerózu a artritidu včetně revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy, traumatické artritidy, zarděnkové artritidy, dnové artritidy a osteoartritidy.