JP2009535295A - キナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジンアニリンプロドラッグ化合物 - Google Patents

Abstract

化学式(Ｉ)を有する化合物で、医薬的に許容されるそれらの塩を含み、

［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２あるいはＸ^３のうち少なくともひとつが

およびいくつかの残余Ｘ^１、Ｘ^２あるいはＸ^３は水素であり、キナーゼ阻害剤として有用であり、
［式中、
Ｒ^１、R²、Ｒ^３、R⁴、Ｒ^５、R⁶、Ａ^１、Ａ^２およびmは文中に記載の通りである。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は参照により援用される2006年3月7日に出願された米国特許仮出願No.60/779,851号の利益を主張する。

本発明はピロロトリアジン化合物、より詳しくは、ｐ３８キナーゼ関連症状の治療に有用なピロロトリアジンアニリン化合物のプロドラッグに関する。本発明はさらに、本発明化合物を少なくとも一種含有する、ｐ３８キナーゼ関連症状の治療に有用な医薬組成物および哺乳動物におけるｐ３８キナーゼ活性阻害方法に関する。

ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αを含む数多くのサイトカインが炎症性反応に関与している。ＩＬ−１やＴＮＦ−αのようなサイトカインの過剰生成が炎症性腸疾病、リュウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、鬱血性心不全等々を含む多種の疾病に関わり合っている［Henryら、Drugs Fut.、24:1345-1354(1999);Salituroら、Curr.Med.Chem.、6:807-823(1999)］。ヒト患者において、サイトカインの蛋白性アンタゴニスト、例えばＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体(Enbrel) [Rankin ら、Br.J.Rheumatol.、34:334-342(1995)]や溶解性ＴＮＦ−α受容体−Ｆｃ融合蛋白(Etanercept) [Morelandら、 Ann.Intern.Med.、130:478-486(1999)]、が慢性炎症性疾病の治療に有効であることが証明されている。

ＴＮＦ−αの生合成が、例えば分裂促進剤、感染性微生物あるいは外傷等の外部刺激に対する反応として、多くのタイプの細胞中で生起する。ＴＮＦ−α生産の重要な媒体は分裂促進剤で活性化された蛋白（ＭＡＰ）であり、特にｐ３８キナーゼがそうである。これらのキナーゼは、前駆炎症性サイトカイン、エンドトキシン、紫外線、浸透圧衝撃等を含む種々の外圧刺激に反応して活性化される。ｐ３８の活性化には、ｐ３８アイソザイムに特有のＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフ範囲内のスレオニンおよびチロシン上のＭＡＰ上流キナーゼキナーゼ（ＭＫＫ３およびＭＫＫ６）による二重リン酸エステル化が必要とされる。

ｐ３８−α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δという４種のｐ３８アイソフォームが知られている。αアイソフォームとβアイソフォームは炎症性細胞中で発現されＴＮＦ−α産生の重要媒体である。細胞中のｐ３８αおよびβ酵素の阻害はＴＮＦ−α発現レベルの減少をもたらす。また、炎症疾病モデル動物へのｐ３８αおよびβ阻害剤の投与により、このような阻害剤がこれら疾病の治療に有効であることも証明されている。このように、ｐ３８酵素はＩＬ−１やＴＮＦ−αにより媒介される炎症プロセスに重要な役割を果たしている。ｐ３８キナーゼやＩＬ−１やＴＮＦ−αのようなサイトカインを阻害し、炎症性疾病の治療に使用されると報告されている化合物は、Scios, Inc所有の米国特許 No.6,277,989および6,130,235；Vertex Pharmaceuticals Inc所有の米国特許 No.6,147,080および5,945,418；Smith-Kline Beecham Corp所有の米国特許 No.6,251,914、5,977,103および5,658,903；G.D.Searle & Co.所有の米国特許 No.5,932,576および6,087,496；Astra Zeneca所有のWO 00/56738およびJohnson & Johnson所有の WO 01/34605、WO 00/12497 (ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体); WO 00/56738 (同目的のピリジンおよびピリミジン誘導体); WO 00/12497 (ｐ３８キナーゼ阻害剤間の関連性の回折);およびWO 00/12074 (ｐ３８阻害剤として有用なピペラジンおよびピペリジン化合物)に開示されている。

本発明は、キナーゼ阻害剤特にキナーゼｐ３８αおよびβに対する阻害剤として有用な、ある種のピロロトリアジン化合物のプロドラッグ、特にピロロトリアジンアニリン化合物を提供する。チロシンキナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジン化合物は、本出願所有者に譲渡されている２０００年５月１８日出願の米国特許出願No. 09/573,829に開示されている。ｐ３８キナーゼ関連症状の治療方法ならびにこの目的に有効なピロロトリアジン化合物は、本出願所有者に譲渡され共通の発明者を有している米国特許出願No.10/036,293に開示されており、2000年11月17日出願の米国特許仮出願No.60/249,877、および2001年8月7日出願の米国特許仮出願No.60/310,561の利益を主張する。ｓＰＬＡ_２−阻害活性を有するものとして報告されている酸性基で置換されたピロロトリアジン化合物が2001年3月１日に日本語で公開された塩野義製薬（株）所有のWO 01/14378 A1に開示されている。これらの特許出願、特許および刊行物をここに参考として援用する。

プロドラッグのストラテジーあるいは方法論は、薬剤の特性を著しく高める、あるいは薬剤の医薬的あるいは薬物動態的特性における固有の欠損を克服することに利用される。プロドラッグは、患者に投与すると体内で親分子を再生する新しい化学物質である。無数のプロドラッグストラテジーが存在し、親薬物の再生条件の調節や、プロドラッグの物理的、医薬的あるいは薬物動態的特性、およびプロドラッグ修飾が付加されうる機能性における選択を与えている。しかしながら、本公表の特異的プロドラッグを教示あるいは示唆する既存の技術はない。望ましい特性を有するプロドラッグの同定は、しばしば困難であり、一筋縄ではいかない。

（発明の概要）
一態様では、本発明は医薬的に許容される塩を含む化学式Iの化合物に関する。:

［式中
Ｘ^１、Ｘ^２あるいはＸ^３のうち少なくともひとつは

であり、残余のＸ^１、Ｘ^２あるいはＸ^３は水素であり、;
Ａ^１およびＡ^２はそれぞれ独立して、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたアラルキル、適宜置換されたヘテロシクロおよび適宜置換されたヘテロアリールから選択され、;
Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、適宜置換されたアルキル、−ＯＲ^１4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１4Ｒ^１4a、−ＮＲ^１4Ｒ^１4a、−ＳＯ₂ＮＲ^１4Ｒ^１4a、−ＮＲ^１4ＳＯ₂ＮＲ^１4aＲ^１4b、−ＮＲ^１4ａＳＯ₂Ｒ^１4、−ＮＲ^１4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１4a、−ＮＲ^１4ＣＯ₂Ｒ^１4a、−ＮＲ^１4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１4aＲ^１4b、ハロゲン、シアノ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロおよび適宜置換されたヘテロアリールから選択され、;
Ｒ^２は水素および適宜置換されたアルキルから独立して選択され、;
Ｒ^４は

から独立して選択され、；
Ｒ^６はフェニル環の置換可能な任意の炭素原子に結合し、各々独立して、適宜置換されたアルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシおよびベンジルオキシから独立して選択され、いずれのＲ^６基も１から２個のＲ^１8で更に置換されていてもよく、；
Ｒ^１4、Ｒ^１4aおよびＲ^１4bは独立して、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたヘテロシクロ、および適宜置換されたヘテロアリールから選択され、ただし、Ｒ^１4が−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１4、−ＳＯ₂Ｒ^１4および−ＮＲ^１4aＳＯ₂Ｒ^１4としてスルホニル基に結合している場合は、Ｒ^１4は水素でなく、；
Ｒ^１8は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、アリール、ヘテロシクロ、(アリール)アルキル、アリールオキシ、および(アリール)アルコキシから独立して選択され、;
Ｒ^２７およびＲ^２８は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたアラルキル、適宜置換されたヘテロシクロおよび適宜置換されたヘテロアリールから独立して選択され、;
Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＪあるいはＬのうちひとつは＝Ｎ−であり、残余Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＪあるいはＬは＝Ｃ−であり、;
ｍは0、1、2あるいは3;
ｎは0あるいは1;
およびｋは0、1あるいは2である］

本発明はさらに、化学式Ｉの化合物を含む医薬組成物、および医薬的に許容される塩および１以上の医薬的に許容される担体、賦形剤あるいは希釈剤を含む化学式Ｉの化合物を医薬的に哺乳動物に効果的な量を投与すること、を含むｐ３８キナーゼ（αとβ）活性に関連した症状の治療方法に関する。

さらに別の態様において、本ケースは、こうした治療を必要としている患者に、ここに特定した医薬組成物を投与することを含む炎症性疾患の治療方法である。

さらにまた別の態様においては、本発明は、動物あるいはヒトにおいて、カルバミン酸塩成分を除去後の置換ピロロトリアジン化合物を含む親薬物を放出するプロドラッグとしての化学式Ｉのカルバミン酸塩置換ピロロトリアジン化合物の使用を目指している。

別の態様において、本発明は化学式IIあるいは医薬的に許容される塩を有する化合物であり、:

［式中、
Ｒ^７は、

から独立して選択され:
Ｒ^８およびＲ^９は、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたアラルキル、適宜置換されたヘテロシクロおよび適宜置換されたヘテロアリールから独立して選択され、あるいはＲ^８およびＲ^９は適宜置換されたラクタムに共に組み込まれ、;
および、ｎは0あるいは1である。］

（発明の説明）
本開示は、以前に公表したp38キナーゼ阻害剤の類の有効成分の用量増加により、最大暴露を高め、および/あるいは暴露の多様性を増大させる(すなわち、EC₅₀あるいはEC₉₀よりも大きい薬剤暴露の多様性)プロドラッグアプローチに関する。プロドラッグによりもたらされる改善は有益であり、それらは体内における薬剤のレベルを増大させ、より大きな効果をもたらす。

本発明の化合物は不斉中心を有し得るので、それ故に、ジアステレオマーとエナンチオマーの混合物として生じ、本発明は、それらの混合物に加え、個々のジアステレオマーおよびエナンチオマー形態の化学式Ｉ、化学式IIおよび化学式IIIで示される化合物を含む。

一態様では、本発明はピロロトリアジン化合物のカルバミン酸塩プロドラッグに関する。該カルバミン酸塩成分は、体内における化合物の吸収を増加させることにより親化合物の有用性を高める。

別の態様において、本開示は、体内において親分子の経口実用性を改善する効果のあるアミド型プロドラッグについて説明する。

本発明のひとつの態様は、:

から成るグループから選択される、化合物およびそれらの塩である。

本発明のひとつの態様は、:

から成るグループから選択される、化合物およびそれらの塩である。

本発明のひとつの態様は、:

から成るグループから選択される、化合物およびそれらの塩である。

本発明のひとつの態様は、:

から成るグループから選択される、化合物およびそれらの塩である。

本発明のひとつの態様は、:

から成るグループから選択される、化合物およびそれらの塩である。

本発明のひとつの態様は、:

から成るグループから選択される、化合物およびそれらの塩である。

本発明のひとつの態様は、:

から成るグループから選択される、化合物およびそれらの塩である。

本発明のひとつの態様は、:

から成るグループから選択される、化合物およびそれらの塩である。

本発明のひとつの態様は、:

から成るグループから選択される、化合物およびそれらの塩である。

本発明のひとつの態様は、:

から成るグループから選択される、化合物およびそれらの塩である。

本発明のひとつの態様は、:

から成るグループから選択される、化合物およびそれらの塩である。

本発明のひとつの態様は、:

から成るグループから選択される、化合物およびそれらの塩である。

本発明のひとつの態様は、:

から成るグループから選択される、化合物およびそれらの塩である。

本開示のプロドラッグを有すると、より多くの薬剤が吸収されて対象へと届き、錠剤量、患者への費用および投与間隔を減らすことができた。以下の考察は、本発明に記載のプロドラッグが驚くべきほどよく作用することを示すであろう。それらのプロドラッグは親薬物を迅速かつ効果的に放出し、多くのプロドラッグで報告されたよりも高い暴露レベルまで高める。

成功したプロドラッグストラテジーは、プロドラッグ成分の付加により修飾された分子における化学反応サイトを必要とし、その後、患者において必要とされる症状下で、該プロドラッグ成分が暴露し親薬物を放出する。該プロドラッグ分子は、投与されるまで、好ましい用量形態における適切な安定性を有しなければならない。さらに、該放出メカニズムは、プロドラッグが、疾病対象を治療可能な量の親薬物を提供するキネティクスで効率的に親薬物を再生することを許容しなければならない。

（定義）
以下の記載は本発明を説明するのに用いた様々な用語の定義である。他に特定の例への限定がなければ、これらの定義は独立してあるいはより大きな基の一部として、本明細書中で使用される。他に特定の例への限定がなければ、これらの定義は独立してあるいはより大きな基の一部として、本明細書中で使用される。

「アルキル」という語は炭素原子数１から２０、好ましくは１から７の直鎖まはた分枝鎖の無置換炭化水素基をいう。「低級アルキル」という表現は炭素原子数１から４の無置換アルキル基をいう。アルキル基またはその他の基について下付文字が使用されているとき、それはその基が有していてもよい炭素原子の数を意味する。例えば、Ｃ_0-4アルキルという用語は結合手と炭素原子数１から４のアルキル基を含む。

「置換アルキル」という語はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ケト（Ｃ＝Ｏ）、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、ＮＲ_aＲ_b、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、−ＳＯ₂ＮＲ_aＲ_b、ニトロ、シアノ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＲ_aＲ_b、アルコキシカルボニル、アリール、グアニジノおよびヘテロアリールまたはヘテロシクロ（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリール、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等）から選ばれた１個から４個の置換基で置換されたアルキル基をいい、ここでＲ_aおよびＲ_bは水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロシクロアルキルから選ばれる。アルキル基における置換基はまた場合によって更に置換されていてもよく、その場合Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、アミノＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよび/またはベンジルオキシのうちの一つまたはそれ以上で置換される。

「アルケニル」という語は２から２０の炭素原子数、好ましくは２から１５の炭素原子数、最も好ましくは２から８の炭素原子数の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいい、少なくとも１個そして炭素原子数に応じて最高４個までの二重結合を有する。

「置換アルケニル」という語は置換アルキルについて上記に挙げたものから選ばれる１個から２個の置換基で置換されたアルケニル基をいう。

「アルキニル」という語は２から２０個の炭素原子数、好ましくは２から１５個の炭素原子数、最も好ましくは２から８の炭素原子数の直鎖または分枝鎖を有する炭化水素基をいい、少なくとも１個、炭素原子数に応じて最高４個までの三重結合を有する。

「置換アルキニル」という用語はアルキル基について上記に挙げたものから選ばれる１から２個の置換基で置換されたアルキニル基をいう。

アルキルの語が、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルのように他の基と一緒に用いられるとき、これは特定の（最初に名前の挙げられた）基が分枝鎖または直鎖状アルキル基に直接結合していることを意味する（例えば、シクロプロピルＣ_1-4アルキルは１から４個の炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖アルキル基に直接結合したシクロプロピル基を意味する）。置換シクロアルキルアルキルというような置換基の場合にあっては、この基のアルキル部分は、分枝または直鎖状であってよいことに加えて、置換アルキル基について上記に挙げたように置換されていてもよく、および/または最初に名前の挙げられた基（例えばシクロアルキル）がここでいうように置換されていてもよい。

「ハロゲン」または「ハロ」という語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。

「アリール」という語は環部分の炭素原子数６から１２の単環または二環の芳香族性置換または無置換の炭化水素基をいい、例えばフェニル、ナフチル、およびビフェニル等である。アリール基は任意でこれに縮合した１個から３個の追加的環（シクロアルキル、ヘテロシクロ又はヘテロアリール）を含んでもよい。

例としては:

等である。アリールの各環は場合によって１から３個のＲ_c基で置換されていてもよく、ここで各Ｒ_cはアルキル、置換アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＳＯ₂Ｒ’、−ＳＯ₂Ｒ、−ＳＯ₂ＮＲＲ’、−ＣＯ₂Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＣＯ₂Ｒ’、フェニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、および５ないし６員のヘテロシクロまたはヘテロアリールから選ばれ、ここで各ＲおよびＲ’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよび５ないし６員のヘテロシクロまたはヘテロアリールから選ばれ、スルホニル基の場合は、Ｒは水素ではない。各置換基Ｒ_cは更に場合によって１個ないしそれ以上（好ましくは０個から２個）のＲ_d基で置換されていてもよく、ここでＲ_dはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、アミノＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシおよびベンジルオキシから選ばれる。

「アラルキル」という語はアルキル基に直接結合したアリール基をいい、例えばベンジルがあり、ここでアルキル基は直鎖状または分枝鎖状である。置換アラルキルの場合、この基のアルキル部分は分枝鎖または直鎖であってもよいことに加えて、置換アルキル基について上記に挙げたように置換されていてもよくおよび/またはアリール部分がアリールについてここで挙げたように置換されていてもよい。従って、「適宜置換されたベンジル」は基

をいい、ここでＲ基は水素または上記したようなＲ_cから選ばれるものであってもよく、更にこのＲ_cは１またはそれ以上のＲ_dで置換されていてもよい。これらの“Ｒ”基のうち少なくとも２個は水素であるべきで、好ましくはこれら“Ｒ”基のうち少なくとも５個が水素である。好ましいベンジル基は

と定義される、分枝鎖状になったアルキル部分を含む。

「ヘテロアリール」という語は置換または非置換の芳香族の基であり、例えば４から７員の単環、７から１１員の二環あるいは１０から１５員の三環の環状システムであり、これは少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子含有環を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は１または２個の酸素原子または硫黄原子および/または１個ないし４個の窒素原子を含むことができるが、各環のヘテロ原子の総数は４個またはそれ以下でありそして各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。二環および三環を形作る縮合環は場合によって炭素原子のみを有していてもよくまた飽和でも、部分飽和でもあるいは不飽和でもよい。窒素原子および硫黄原子は場合によって酸化されていてもよくそして窒素原子は場合によって四級化されていてもよい。二環または三環のヘテロアリール基は少なくとも１個の完全な芳香族環を含まなければならないが他の縮合環は芳香族環でも非芳香族環でもよい。ヘテロアリール基は何れの環の何れの結合可能な窒素原子または炭素原子に付いていてもよい。これは場合によって上記アリール基について定義したように、１個から３個（好ましくは０個から２個）のＲ_c基で置換されていてもよく、更にこのＲ_cは、上に挙げたように、１個またはそれ以上（好ましくは０個から２個）のＲ_d基で置換されていてもよい。

単環ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル（すなわち、

）、チアジアソリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、等が含まれる。

二環ヘテロアリール基の例として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル等が含まれる。

三環ヘテロアリール基の例として、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、キサンテニル、等が含まれる。

「シクロアルキル」という語は好ましくは１から３個の環と環当たり３から７個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和の非芳香族性環状炭化水素環システムをいい、これらは置換されていてもよく非置換でもよくそして/またはＣ₃−Ｃ₇の炭素環と縮合していてもよく、あるいはヘテロサイクリックでもよくあるいは３個から４個の炭素原子の架橋（ブリッジ）を有していてもよい。縮合環または架橋環の何れかに結合性の炭素または窒素原子を有するシクロアルキル基は場合によって上に挙げたように、０個から３個（好ましくは０個から２個）のＲ_c基から選ばれる置換基をおよび/または（それが適用しうる場合は）ケト基を有していてもよく、更にこれは、上に挙げたように、１から３個のＲ_d基で置換されていてもよい。かくして、炭素−炭素架橋が場合によって置換されていてもよいと記述されるとき、それはこの架橋環の炭素原子が場合によってＲ_c基で置換されていてもよいことを意味し、ここでＲ_c基は好ましくはＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、アミノＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキルおよびＣ_1-4アルコキシから選ばれる。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプタン、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。

「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリック」および「ヘテロシクロ」という用語は各々完全飽和または部分不飽和の非芳香族性環状基をいい、これらは置換または非置換の何れでもよく、例えば、４から７員の単環、７から１１員の二環あるいは１０から１５員の三環環状システムであり、少なくとも１個の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。ヘテロ原子を含有するヘテロサイクリック基の各環は窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を有していてもよく、ここで、窒素原子および硫黄ヘテロ原子はまた場合により酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。好ましくは、隣接する２個のヘテロ原子が同時に酸素および窒素原子から選択されることはない。ヘテロサイクリック基は何れの窒素原子あるいは炭素原子に結合していてもよい。ヘテロシクロ基は、上に述べたように、場合によって０個から３個（好ましくは０個から２個）のケト（Ｃ＝Ｏ）および/または１個またはそれ以上のＲ_c基から選ばれた置換基を有していてもよく、更にこの基は上に述べたように、１個から３個のＲ_d基で置換されていてもよい。

単環性ヘテロサイクリック基の例としては、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１、１−ジオキソチエニル、ジオサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリル等を含む。

２環性ヘテロサイクリック基の例としては、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例：フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例：３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、等が含まれる。

また、エポキシドやアジリジンのようなより小さいヘテロ環も含まれる。

特に指定がない限り、特定名のアリール（例えばフェニル）、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えばピロリジニル）またはヘテロアリール（例えばインドリル）を挙げたときは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリールについて上記に挙げたものから選ばれる０個から３個、好ましくは０個から２個の置換基を含有する環を含むことを意図している。更に、特定のヘテロアリールまたはヘテロ環基を挙げたときは、最大数の非累積二重結合を有するシステムあるいは最大数より少ない二重結合を有するシステムを含むことを意図している。従って、例えば、イソキノリンという用語はイソキノリンとテトラヒドロイソキノリンを示す。

さらに、当該技術分野の当業者であればアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリール基に対する置換基を適当に選択して安定な化合物および医薬的に許容される化合物および／または医薬的に許容される化合物の調製に使用可能な中間体化合物として有用な化合物を提供することができることは理解できよう。したがって、例えば化学式（Ｉ）の化合物において、Ｂがシクロプロピル環であるときは、この環は好ましくは２個以下の置換を有しており、好ましくはこの置換基としてはニトロ（ＮＯ₂）、１個を超えるシアノ基あるいは３個のハロゲン基を含まない。同じく、ｍが３のとき、フェニル環Ａの置換基であるＲ₆は好ましくはニトロではない。その他同様である。

「ヘテロ原子」という語には酸素、硫黄および窒素が含まれる。

「ハロアルキル」という語は１以上のハロ置換基を有するアルキル基をいう。

「パーフルオロメチル」という語は、すなわちＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂およびＣＦ₃のような、１、２または３個のフッ素原子で置換されたメチル基をいう。「パーフルオロアルキル」という語はペンタフルオロエチルのような１から５個のフッ素原子を有するアルキル基をいう。

「ハロアルコキシ」という語は１以上のハロ置換基を有するアルコキシ基をいう。例えばハロアルコキシは−ＯＣＦ₃を含む。

「カルボサイクリック」という語はすべての環のすべての原子が炭素である飽和または不飽和の単環または二環の環をいう。従って、この用語はシクロアルキルおよびアリール環を含む。カルボサイクリック環は置換されていてもよく、この場合置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上に挙げたものから選ばれる。

ここで環または基について「不飽和」という語が用いられるとき、この環あるいは基は完全に不飽和であってもあるいは部分的に不飽和であってもよい。

上で、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル等に関連して挙げられるその他の種々の基の定義は以下の通りである：アルコキシは−ＯＲ^e、アルカノイルは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^e、アリールオキシは−ＯＡｒ、アルカノイルオキシは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^e、アミノは−ＮＨ₂、アルキルアミノは−ＮＨＲ^eまたは−Ｎ(Ｒ^e)₂、アリールアミノは−ＮＨＡｒまたは−ＮＲ^eＡｒ、アラルキルアミノは−ＮＨ-Ｒ^f-Ａｒ、アルカノイルアミノは−ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^e、アロイルアミノは−ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、アラルカノイルアミノは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f−Ａｒ、チオールは−ＳＨ、アルキルチオは−ＳＲ^e、アリールチオは−ＳＡｒ、アラルキルチオは−Ｓ-Ｒ^f-Ａｒ、アルキルチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｅ、アリールチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ａｒ、アラルキルチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^f−Ａｒ、アルキルスルホニルは−ＳＯ_(q)Ｒ^e、アリールスルホニルは−ＳＯ_(q)Ａｒ、アリールスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ_(q)Ａｒ、アルキルスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ₂Ｒ^ｅ、アラルキルスルホニルは−ＳＯ_(q)Ｒ^fＡｒ、スルホンアミドは−ＳＯ₂ＮＨ₂、置換スルホンアミドは−ＳＯ₂ＮＨＲ^eまたは−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^e）₂、ニトロは−ＮＯ₂、カルボキシは−ＣＯ_２Ｈ、カルバミルは−ＣＯＮＨ₂、置換カルバミルは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^gまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^gＲ^h、アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^e、カルボキシアルキルは−Ｒ^f−ＣＯ₂Ｈ、スルホン酸は−ＳＯ₃Ｈ、アリールスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ_(q)Ａｒ、グアニジノは

、およびウレイドは

、ここで、Ｒ^ｅは上記で定義したようにアルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ^ｆは上記で定義したようにアルキレンまたは置換アルキレンであり、Ｒ^gとＲ^hはアルキル、置換アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリールから選ばれる；Ａｒは上に定義したようにアリールであり、そしてｑは２または３である。

明細書全文を通して、基やその置換基は当該技術分野の当業者が安定な成分や化合物を提供することができるように選択される。

本発明の化合物は塩を形成していてもよく、これらも本発明の範囲に含まれる。医薬的に許容される塩（即ち、非毒性で、医学的に許容されるもの）が好ましいが、例えば本発明の化合物の分離や精製においては他の塩もまた有用である。

本発明の化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物、トリエタノールアミン、トリブチルアミンおよびピリジントリエタノールアミンのような有機塩基、アルギニン、リジンのようなアミノ酸などと塩を形成し得る。このような塩は当該技術分野の当業者に周知であるように形成することができる。

本発明の化合物は種々の有機および無機酸そして塩基と塩を形成し得る。このような塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸で形成されたもの、およびその他種々のもの（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、等）が含まれる。このような塩は当該技術分野の当業者に周知であるように形成することができる。該化合物の塩形態は、化合物の溶解性の改善や経口投与時の生物学的利用能の改善に有利である。

さらに、両性イオン（“内部塩”）も形成し得る。

本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合体、純粋体、あるいは実質的純粋体のいずれであろうとも、包含される。本発明に記載の化合物の定義には、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物が含まれる。これには、更にラセミ体および特定活性を有する、分離された光学異性体も含まれる。ラセミ体は、例えば、分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化、あるいはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離、のような物理的方法により分割することができる。個々の光学異性体は、光学活性な酸との塩形成に続く結晶化のような一般的方法により、ラセミ化合物から得ることができる。

生物活性剤あるいは生物活性を有する親化合物を提供するようにin vivoで変換させるすべての化合物（例えば、化学式Ｉの化合物）が、本発明の範囲および精神から逸脱しないプロドラッグであることは、当技術分野で一般に知られている。

種々の形状のプロドラッグが当技術分野で知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については以下を参照されたい：
a）Design of Prodrugs、H. Bundgaard編著(Elsevier、1985)、および Methods in Enzymology、Vol.112、p.309-396、K. Widderら編著(Academic Press、1985);
b）Drug Design and Developmentテキスト、Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編著、5章、H. Bundgaardによる“Design and Application of Prodrugs,”p.113-191 (1991); および
c）H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、p.1-38 (1992)。
これらは、ここに参考として援用される。

更に、化学式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば水和物）も本発明の範囲に含まれることが理解されよう。溶媒化の方法は、当技術分野で一般に知られている。

（有用性）
本発明の化合物は、ｐ３８キナーゼ活性、特に、アイソフォームｐ３８αおよびｐ３８βの選択的阻害剤を放出するプロドラッグである。従って、化学式（Ｉ）の化合物は、ｐ３８キナーゼ活性関連症状の治療における有用性を有している。そのような症状には、ｐ３８を介した細胞内シグナル伝達の結果としてのサイトカインレベルの変調が認められる疾病、そして特に、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−８およびＴＮＦ−α等のサイトカインの過剰産生に関連する疾病が含まれる。ここで使用する「治療する」あるいは「治療」という用語は、対症処置と予防処置のいずれかあるいは両方、例えば、疾病あるいは障害の発現の抑制あるいは遅延、症状あるいは疾病の完全なあるいは部分的な軽減、および/あるいは、疾病、障害および／あるいはその症状の緩和、改善、軽減あるいは治療、のための手段を含む。ここでいう“ｐ−３８α／βキナーゼ”の阻害というのは、ｐ３８αおよび／あるいはｐ３８βキナーゼのいずれかが阻害されることを意味する。従って、ｐ−３８α／βキナーゼ阻害のIC₅₀値というのは、該化合物がｐ３８αキナーゼとｐ３８βキナーゼの少なくも一つまたは両方を阻害する効果を有することを意味する。

ｐ−３８α／βキナーゼ活性の阻害剤を放出するプロドラッグとしての有用性を考慮すると、化学式（Ｉ）の化合物は、ｐ−３８に関連する症状を処置するのに有用であり、これらには炎症性疾病、自己免疫性疾病、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成疾病、感染性疾患、神経変性疾患およびウイルス性疾患等が含まれるが、これに限定されるものではない。

より詳しくは、本発明化合物によって処置できる特定の症状あるいは疾病には、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人性呼吸窮迫症状、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシン誘導炎症性疾病、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性症、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患;塊状好中性浸潤を特徴とする疾病;リウマチ様脊椎炎、強直性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他の関節炎症状、脳性マラリア、慢性炎症性肺疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収疾病、同種移植片拒絶、感染による発熱と筋肉痛、感染による二次悪液質、ミエロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性ミエローマ関連骨疾病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性ミエローマ、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢;アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷による脳虚血あるいは神経変形病;固形腫瘍、眼血管新生、および乳児性血管種を含む血管形成障害;急性感染性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、HIV感染およびCMV網膜炎、AIDS、ARCあるいは悪性腫瘍、およびヘルペスを含むウイルス性疾患;卒中、心筋性虚血、心臓発作における虚血、臓器ハイポシア(organ hyposia)、血管過形成、心および腎再灌流障害、血栓症、心肥大、トロンビン誘導血小板凝集、内毒素血症および/あるいは毒素性ショック症候群、およびプロスタグランジンエンドパーオキシダーゼシンターゼ−２関連症状、が含まれるがこれに限定されない。

さらに、本発明のｐ３８阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも言われているプロスタグランジンエンドパーオキシダーゼシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）のような誘導性前炎症性蛋白の発現を阻害する。それ故に、更なるｐ３８関連症状として浮腫、無痛覚症、発熱および、神経と筋肉の痛み、頭痛、癌による痛み、歯痛および関節痛のような痛みが含まれる。本発明化合物はまた、ウマ伝染性貧血ウイルスなどを含むレンチウイルス感染症;あるいはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染症のような動物ウイルス感染症の治療にも用いることができる。

ここで“ｐ３８関連症状”あるいは“ｐ３８関連疾病あるいは障害”の用語が用いられる場合、各々は、上記に詳細に列挙した全ての症状だけでなく、ｐ３８キナーゼ活性により影響を受けるその他の症状をも含むものとする。

従って本発明はそのような症状を治療する方法を提供するものであり、処置を必要とする対象に効果的な量の少なくとも一種の化学式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを特徴とする。ｐ３８キナーゼ関連症状の治療方法は、化学式（Ｉ）の化合物を単独あるいは二種以上併用して、および／あるいはこれとそのような症状の治療に有用である他のふさわしい医薬成分と併用して投与することを特徴とし得る。そのような他の医薬成分の例としては、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、ＣＳＡＩＤｓ、米国特許No.4,200,750に開示されている４−置換イミダゾ［１，２−Ａ］キノキサリン;インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、酸化窒素、およびその他の免疫抑制剤;デオキシスパーガリン(ＤＳＧ)のような核転座阻害剤;イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブのような非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤｓ);プレドニゾンあるいはデキサメタゾンのようなステロイド;アバカビルのような抗ウイルス剤;メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、プログラフ)のような抗増殖剤;アザチプリンおよびシクロフォスファミドのような細胞毒性薬;テニダップ、抗−ＴＮＦ抗体あるいは可溶性ＴＮＦ受容体のようなTNF−α阻害剤、およびラパマイシン(シロリムスあるいはラパミューン)あるいはその誘導体が含まれる。

上記その他の医薬は、本発明の化合物と併用する場合、例えば、Physicians'Desk Reference (PDR)に示されているような量あるいは当該技術分野の当業者が定める量で使用される。本発明の方法においては、そのような他の治療薬は本発明化合物の投与前、同時または投与後に投与される。

本発明はまた、上に述べたようなＴＮＦ−α、ＩＬ−１および/またはＩＬ−８が仲介する症状を包含するｐ３８キナーゼ関連症状を治療することのできる医薬組成物を提供する。本発明の組成物は上に述べたようなその他の治療薬を含んでいてもよく、例えば、汎用の固体あるいは液体担体あるいは希釈剤ならびに意図する投与方法に適した医薬品添加物（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味料、など）を用いて製剤化される。

化学式（Ｉ)の化合物は治療すべき症状に適した任意の方法で投与することができ、それは部位特異的治療あるいは薬剤の量の必要性に依存する。皮膚関連疾病に対しては局所投与が一般的には好ましく、癌性あるいは前癌性症状に対しては全身療法が好ましいが、その他の投与方法も考慮に入れられる。例えば、該化合物は錠剤、カプセル、顆粒、粉末あるいはシロップを含む液状剤型のような剤型での経口投与でもよく;溶液、懸濁液、ゲルあるいは軟膏のような剤型で局所投与でもよく;舌下投与でもよく;口腔投与でもよく;皮下、静脈内、筋肉内あるいは胸骨内注射あるいは輸液（例えば、滅菌注射用水溶液または非水溶液あるいは懸濁液）による非経口投与でもよく;吸入スプレーによる経鼻投与でもよく;クリームあるいは軟膏のような局所投与でもよく;坐薬による経直腸投与でもよく;あるいはリポソームを用いてもよい。非毒性で医薬的に許容される担体あるいは希釈剤を含む投与単位量の製剤が投与される。当該化合物は即時にまたは徐々に放出されるのに適した剤型で投与することができる。該化合物は即時放出あるいは持続放出に適した剤形で投与される。即時放出あるいは持続放出は、ふさわしい医薬組成物を用いて、あるいは、特に持続放出の場合においては、皮下埋込体または浸透圧ポンプのような装置を用いて達成される。

局所投与用の組成物の例としては、PLASTIBASE（登録商標）（ポリエチレンでゲル化された鉱油）のような局所担体が含まれる。

経口投与用の組成物の例としては、例えば、増量用の微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギニン酸あるいはアルギニン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当技術分野で周知の甘味料あるいは香味料を含有する懸濁剤;および、例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/あるいはラクトースおよび/あるいは当技術分野で周知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含む即時放出型錠剤が含まれる。本発明の化合物はまた、例えば成型、圧縮あるいは凍結乾燥錠剤を用いた舌下および/あるいは口腔投与によって経口的に投与してもよい。組成物の例としては、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび/あるいはシクロデキストリンのような即溶性希釈剤を含有し得る。また、そのような処方はセルロース（ＡＶＩＣＥＬ：登録商標）あるいはポエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）および/または無水マレイン酸共重合体（例えばＧＡＮＴＲＥＺ：登録商標）のような粘膜接着を補助する賦形剤；およびポリアクリル酸共重合体（例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４：登録商標）のような放出調整剤も含有し得る。成型や使用を容易にするために滑沢剤、流動促進剤（glidants）、香味料、着色剤および安定剤もまた添加される。

経鼻エアロゾル若しくは吸入投与のための組成物の例としては、例えばベンジルアルコールその他の適切な保存剤、吸収および／あるいは生物学的利用可能性を向上させる吸収促進剤、および／あるいはその他の当業者に周知の可溶化剤または分散剤等を含む溶液が含まれる。

非経口投与用組成物の例としては注射用溶液または懸濁液が含まれ、これらは例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール，水、リンゲル液、生理食塩液等の適切な非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒、あるいはその他の適切な分散剤、あるいは合成モノまたはジグリセライドを含む湿潤剤および懸濁剤、そしてオレイン酸を含む脂肪酸を含有する。

直腸投与用の組成物の例としては、例えば常温で固体であるが直腸管内で液化および/または溶解する、ココアバター、合成グリセリドエステルあるいはポリエチレングリコールのような適切な非刺激性賦形剤を含有する坐薬が含まれる。

本発明の化合物の有効量は当業者によって定められ、例えば哺乳動物の体重1ｋｇ当たり活性化合物約0.05から100ｍｇ／日が一例として挙げられ、これは単回投与、あるいは１日当たり１から４回分に分けた形で投与してもよい。当然のことながら、特定の対象に対する特定の投与量値および投与頻度は変更することができ、それは使用する特定化合物の活性度、その化合物の代謝安定性や作用期間、対象の種、年齢、体重、一般的健康状態、性別および食生活、投与の形態と時間、排出速度、薬剤の併用および特定症状の重篤度を含む様々な要因に依存するであろう。好ましい治療対象は動物、最も好ましい治療対象はヒトのような哺乳類種および犬、猫、馬等の家畜である。従って、ここでいう“患者”という用語は、ｐ３８酵素量によって影響を受ける全ての対象、最も好ましくは哺乳類種を含むことを意図している。

ここでの実施例に記載の化合物を含む化学式（Ｉ）の化合物が下記の試験法の一つまたはそれ以上によって試験され、ｐ３８α/β酵素およびＴＮＦ−αの阻害剤として活性を示した。

（生物学的検定法）
ｐ３８キナーゼの生成
ヒトｐ３８α、βおよびγアイソザイムのｃＤＮＡをＰＣＲによりクローニングした。これらのｃＤＮＡをｐＧＥＸ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）でサブクローニングした。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパクを大腸菌で発現させ、グルタチオンアガロースを用いたアフィニティークロマトグラフィーによりバクテリアペレットから精製した。ｐ３８融合タンパクを構造的活性型ＭＫＫ６と培養することにより活性化した。活性ｐ３８はアフィニティークロマトグラフィーによりＭＫＫ６から分離した。構造的活性型ＭＫＫ６はRaingeaudら[Mol.Cell.Biol.、1247-1255(1996)]に従って生成した。

ＬＰＳ−刺激ＰＢＭＣによるＴＮＦ−αの生産
ヘパリン添加ヒト全血を健康なボランティアから得た。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をヒト全血からFicoll-Hypaque密度勾配遠心分離で精製し、アッセイ培地（10％牛胎児血清含有ＲＰＭＩ培地）中に5×10⁶／ｍｌの濃度で再懸濁した。96ウェル組織培養プレート中で50μlの細胞懸濁液に50μlの試験化合物（0.2％ＤＭＳＯ含有試験媒体中4Ｘ濃度）を接種し室温で５分間培養した。９６ウェル組織培養プレート中で50μlの細胞懸濁液と50μlの試験化合物（0.2％ＤＭＳＯ含有アッセイ培地中４Ｘ濃度）を室温で5分間培養した。次いで100μlのＬＰＳ（200ｎｇ／ｍｌストック）を該細胞懸濁液に加え、プレートを37℃で6時間培養した。培養後、培養液を集めて−20℃で保存した。該培養液中のＴＮＦ−α濃度を標準ＥＬＩＳＡキット（PHARMINGEN-SAN Diego, CA）を用いて定量した。ＴＮＦ−α濃度および試験化合物のＩＣ₅₀値（ＬＰＳ−刺激性ＴＮＦ−α生産を50％阻害する化合物濃度）を線形回帰分析によって算出した。

ｐ３８アッセイ
アッセイはＶ底96ウェルプレートで実施した。最終試験容量は60μlであり、20μlの酵素の添加を3回、基質（ＭＢＰとＡＴＰ）および試験バッファー中（50mMトリスpH7.5、10mMＭｇＣｌ₂、50mMＮａＣｌおよび１mMＤＴＴ）の試験化合物から調製した。バクテリアで発現され、活性化されたｐ３８を、基質との反応に先立って、試験化合物と１０分間予備培養した。反応は25℃で45分間培養して行い、各サンプルに5μｌの0.5MＥＤＴＡを添加することにより終了させた。反応混合物をSkatron Micro96Cell Harvester（Skatron, Inc）を用いて予め湿らした濾過マット上に吸い上げ、次いでPBSで洗浄した。次いで、濾過マットを電子レンジで１分間乾燥させ、MeltiLex Aシンチレーションワックス（Wallac）で処理し、MicrobetaシンチレーションカウンターModel 1450(Wallac)で測定した。阻害データをPrizm (GraphPadSoftware)を用いて非線形最小二乗法により分析した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP、1μM；[γ-³³Ｐ]ATP、3nM；MBP(Sigma, #M1891)、2μg/well；p38、10nM；およびDMSO、0.3％である。

ＬＰＳ-刺激マウスによるＴＮＦ−αの産生
マウス（Balb/c雌性、6−8週齢、Harlan Labs;n=8/処理群）に無菌食塩水に懸濁させた50μg/ｋｇのリポポリサッカライド（LPS;大腸菌株0111:B4、Sigma）を腹腔内注射した。90分後、マウスをＣＯ₂：Ｏ₂吸入で鎮静させて血液サンプルを取得した。血清を分離し、製造者（R&DSystems、Mineneapolis,MN）の指示に従って市販のＥＬＩＳＡアッセイによりＴＮＦ−α濃度を分析した。

試験化合物はＬＰＳ注射前に様々な回数で経口投与した。該化合物は様々な担体あるいは可溶化剤において懸濁液あるいは溶液の何れか形で投与した。

略号
参考までに、以下のような略号が、製造方法および下記の実施例を含めて、ここで使用される：
μL ＝ マイクロリットル
aq. ＝ 水の
Boc ＝tert-ブチルオキシカルボニル
Bz ＝ ベンジル
DCE ＝ 1,2-ジクロロエタン
DCM ＝ ジクロロメタン
DIPEA ＝ ジイソプロピルエチレンアミン
DMF ＝ ジメチルホルミアミド
DMSO ＝ ジメチルスルホキシド
EDC あるいは EDCI ＝ 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et ＝ エチル
EtOAc ＝ 酢酸エチル
EtOH ＝ エタノール
g ＝ グラム
HATU ＝ O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HOBt ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC ＝ 高速液体クロマトグラフィー
Iso-P ＝ イプロピル
K₂C0₃ ＝ 炭酸カリウム
KOH ＝ 水酸化カリウム
L ＝ リットル
LC/MS ＝ 高速液体クロマトグラフィー／質量分析計
m-CPBA ＝ m-クロロ過安息香酸
Me ＝ メチル
MeOH ＝ メタノール
Meq ＝ ミリ当量
Mg ＝ ミリグラム
Min ＝ 分
mL ＝ ミリリットル
mmol ＝ ミリモル
mol ＝ モル
mp ＝ 融点
MS ＝ 質量分析法
NaH ＝ 水素化ナトリウム
NaOH ＝ 水酸化ナトリウム
NMR ＝ 核磁気共鳴
Pd ＝ パラジウム
Pd/C ＝ パラジウム／炭素
Ph ＝ フェニル
POCl₃ ＝ オキシ塩化リン
Pr ＝ プロピル
ret. t. ＝ HPLC保持時間(分)
RP HPLC ＝ 逆相HPLC
RT あるいは rt ＝ 室温
sat あるいはsat'd ＝ 飽和
t-Bu ＝ 第３級ブチル
TFA ＝ トリフルオロ酢酸
THF ＝ テトラヒドロフラン
TLC ＝ 薄層クロマトグラフィー

実施例においてHPLCデータに関連する表記は次の条件を表す:
ａ．カラム:YMC ODSA S-5 5μ C18 4.6×50mm; 溶媒: 溶媒A＝10%MeOH/90%水/0.1% THF、および溶媒B＝90%MeOH/10%水/0.1%THF;メソッド:4分間グラジエント;
ｂ．カラム:YMC s5 ODS 4.6 × 50 mm; 溶媒: 溶媒A＝10%MeOH/90%水/0.2%H₃PO₄、および溶媒B＝90%MeOH/10%水/0.2%H₃PO₄;メソッド:4分間グラジエント

調製方法
化学式Ｉの化合物は一般的に以下のスキームに従って調製され、当業者の知識およびあるいは米国特許出願No.10/036,293および/あるいは09/573,829に記載された方法を参考として援用する。該スキームにおいて、基Ａ^１および基Ａ^２は、化学式（Ｉ)の化合物に関してここに記載したものと同様であり、基と言われるものはさらに以下に説明される実施例で例示される。

プロドラッグの構築に用いられる親薬物分子中には３つの窒素原子がある。スキーム１はカルバモイルプロドラッグの合成について説明しており、ここでカルバモイルはベンズアミド窒素上に構築される。LiN(TMS)₂のような強塩基による4-メチル-3-ニトロベンズアミド１の処理に続いて、クロロギ酸クロロメチルエステルはカルバミン酸塩2を提供する。ニトロ基還元はアニリン3を与え、アニリン3は4-クロロ-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド4と反応して化合物5を生じる。5とカルボキシラート（カルボン酸塩）6の反応は、脱保護の後、プロドラッグ7あるいは8を供給する。プロドラッグ7および8はまた、Ｏ-クロロメチルカルバメート2がＯ-ヨードメチルカルバメート9に転換され、それに続いてカルボキシラート6での処理、ニトロ基還元、および4との反応という別の経路を介しても調製される。一方、ジベンジルハイドロジェンホスフェート12の銀塩による9の処理はホスフェート13を供給する。ニトロからアミノ(14)への反応および、それに続く4との反応は化合物15を与え、それがプロドラッグ１６に水酸化される。

スキーム２は、カルバモイル プロドラッグの調製を説明しており、カルバモイルはピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド ニトロジェン上に構築される。DMAP存在下における親薬物１７とBoc無水物の処理は、Boc保護化合物１８を産出する。１８の構造はＸ線結晶解析により確認した。１８の位置選択的カルバモイル化は、ＬｉＮ（ＴＭＳ）_２のような強塩基に相当する２つとの脱プロトン化に続いて、クロロギ酸クロロメチルエステルに相当する１つとの低温での処理によりなされる。残りの変換はスキーム１と同様である。

スキーム３はカルバモイル プロドラッグの調製を示し、カルバモイルはアニリノ ニトロジェン（anilino nitrogen）上に構築される。親薬物17とクロロギ酸クロロメチルエステルの反応によりカルバメート24が生じる。残りの変換はスキーム１および２と同様である。

（実施例１）
ホスホノオキシメチルシクロプロピル(4-メチル-3-(5-メチル-6-(プロピルカルバモイルピロロ-[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)ベンゾイル)カルバメート

1.クロロメチル シクロプロピル(4-メチル-3-ニトロベンゾイル)カルバメート

窒素存在下-78℃で、N-シクロプロピル-4-メチル-3-ニトロベンズアミド(2.10g、9.5mmol)／THF(48mL)溶液に、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1M、THF、11.4mL)を10分間にわたって添加した。0.5時間後、クロロメチル カルボノクロリダート (1.1mL、12.4mmol)を添加した。10分後、冷却漕をはずし、該反応物を室温で1.5時間撹拌し、水で急冷し、真空濃縮した。その後、EtOAcおよび水で希釈した。層が分かれた後、有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過、真空濃縮した。溶離液としてヘキサン:EtOAc(5:1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで、無色油(2.14g、収率72%)として表題の化合物を得た。

2.ヨードメチル シクロプロピル(4-メチル-3-ニトロベンゾイル)カルバメート

クロロメチル シクロプロピル(4-メチル-3-ニトロベンゾイル)カルバメート(2.14g、6.8mmol)、NaI(4.14g、27.6mmol)およびアセトン(50mL)溶液を1.25時間還流させた。室温まで冷ました後、該溶液をEtOAcで希釈し、水、飽和させたチオ硫酸ナトリウム水溶液、およびブラインで連続的に洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過、真空濃縮を行い、表題の化合物を淡黄色油として得た(2.47g、90%)。

3.(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)メチルシクロプロピル(4-メチル-3-ニトロベンゾイル)カルバメート

ヨードメチル シクロプロピル(4-メチル-3-ニトロベンゾイル)カルバメート(1.00g、2.5mmol)およびジベンジル ハイドロジェン ホスフェート（dibenzyl hydrogen phosphate）銀塩(3.83g、9.9mmol)／トルエン(85mL)溶液を1.25時間還流した。室温に冷ました後、反応混合物を、セリットを通して濾過し、トルエンでリンスし、濾過後の液体を真空濃縮した。溶離液としてヘキサン:EtOAc(5:3)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題の化合物を無色油として得た(1.14g、収率83%)。(M+H)⁺＝555.21。

4.(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)メチル-3-アミノ-4-メチルベンゾイル(シクロプロピル)-カルバメート

窒素存在下で(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)メチル-シクロプロピル(4-メチル-3-ニトロベンゾイル)カルバメート(0.53g、1.0mmol)／MeOH/THF(1:1、50mL)溶液に、塩化アンモニウム(0.79g、14.8mmol)および亜鉛(0.75g、11.5mmol)を添加した。3時間後、該沈殿物を濾過紙、該濾過物を真空濃縮し、EtOAcで希釈し、水(2×)、ブラインで連続的に洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過、真空濃縮を行い、表題の化合物を無色油として得た(0.51g、収率100%)。(M+H)⁺＝525.19。

5.(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)メチルシクロプロピル(4-メチル-3-(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)ベンゾイル)カルバメート

(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)メチル-3-アミノ-4-メチルベンゾイル-(シクロプロピル)カルバメート(0.258g、0.50mmol)および4-クロロ-5-メチル-N-プロピルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(0.128g、0.50mmol)／DMF(1.2mL)溶液を、窒素存在下で一晩撹拌した。該溶液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。層の分離後、該水層をEtOAcで抽出した。該有機層は混合し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。溶離液としてヘキサン:EtOAc(5:7、あるいは5:10)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題の化合物を白色固体として得た(0.157g、収率43%)。(M+H)⁺＝741.41。

6.ホスホノオキシメチルシクロプロピル(4-メチル-3-(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)-ピロロ-[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)ベンゾイル)カルバメート
(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)メチルシクロプロピル(4-メチル-3-(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)ベンゾイル)カルバメート(0.240g、0.32mmol)およびPd/C(10%、0.070g)／THF/MeOH (1:1、10mL)溶液を水素存在下で一晩撹拌した。窒素によるフラッシング後、該溶液をセリットを通し、MeOH/THF(1:1)でリンスし、該濾過物を真空濃縮した。EtOAcでのトリチュレーションにより表題の化合物をオフ・ホワイト固体として得た(0.108g、収率60%)。(M+H)⁺＝561.28。

（実施例２から１２）
表１に示す化合物は実施例１に記載の方法と類似した方法で調整される。

（実施例１３）
ホスホノオキシメチルシクロプロピル(4-メチル-3-(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)-ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)ベンゾイル)-カルバメートのトリエチルアミノエタノール塩

ホスホノオキシメチルシクロプロピル(4-メチル-3-(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)-ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)ベンゾイル)カルバメート(0.0211g、0.038mmol)／EtOAc(1.0mL)溶液に、トリエチルアミノエタノール(0.0056g、0.038mmol)／EtOAc(1.0mL)溶液を添加した。0.5時間撹拌後、該反応溶液を真空濃縮して表題の化合物を白色固体として得た(0.0247g、収率92%)。(M+H)⁺＝561.30。

（実施例14）
ホスホノオキシメチル-4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル(プロピル)カルバメート

1.Tert-ブチル-5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)-ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート

4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチル-N-プロピルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(4.06g、10.0mmol)／DMF(34mL)溶液に、窒素存在下、0℃でBoc無水物(4.37g、20.0mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.26g、2.1mmol)を添加した。5分後、冷却漕をはずし、反応液を室温になるまで10分間撹拌し、ついで60℃に熱した。1.25時間後、該反応液を室温になるまで冷やし、水(300mL)にゆっくりと添加した。該沈殿物を濾過し、ヘキサンでトリチュレートし、乾燥させて表題の化合物を淡黄色固体として得た(3.52g、収率70%)。(M+H)⁺＝507.19。

2.

tert-ブチル-5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)-ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート(10.00g、19.7mmol)／THF(200mL)溶液に窒素存在下の-78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M、THF、(40.0mL、40.0mmol))を30分かけて添加した。冷却漕をはずし、反応混合物を-45℃に暖め、室温で30分間撹拌した。該混合物を-78℃に再び冷却し、その後クロロメチル カルボノクロリダート(2.0mL、22.5mmol)／THF(4.4mL)を添加した。1時間後、該反応物をEtOAcおよび水で希釈した。冷却漕をはずし、該反応物を室温になるまで撹拌した。層に分離した後、有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ISCOを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより表題の化合物を黄色発泡体として得た(9.00g、収率76%)。(M+H)⁺＝599.39。

3.ヨードメチル 4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル(プロピル)カルバメート

実施例１のステップ２の方法により、表題の化合物を得た。(M+H)⁺＝591.01。

4.(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)メチル 4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル(プロピル)カルバメート

実施例１のステップ３の方法により、表題の化合物を得た。(M+H)⁺＝741.22。

5.ホスホノオキシメチル-4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル(プロピル)カルバメート
実施例１のステップ６の方法により、表題の化合物を得た。(M+H)⁺＝561.11。

（実施例１５から２５）
表２に示す化合物は実施例１４の記載と同様の方法で調製できる。

（実施例２６）
(S)-(シクロプロピル(4-メチル-3-(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]-トリアジン-4-イルアミノ)ベンゾイル)カルバモイルオキシ)メチル-2-アミノプロパン酸二塩酸塩

1.(S)-(シクロプロピル(4-メチル-3-ニトロベンゾイル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(ベンジルオキシカルボニル)プロパン酸

ヨードメチル シクロプロピル(4-メチル-3-ニトロベンゾイル)カルバメート(0.49g、1.2mmol)および(S)-2-(ベンジルオキシカルボニル)プロパン酸 銀塩(1.22g、3.7mmol)／トルエン(40mL)溶液を窒素存在下75℃で0.5時間熱し、室温に冷却し、背リットを通して濾過し、トルエンでリンスした。該濾過物を真空濃縮した。溶離液としてヘキサン:EtOAc(1:1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより表題の化合物を無色油として得た(0.40g、66%)。(M+H)⁺＝500.13。

2.(S)-((3-アミノ-4-メチルベンゾイル)(シクロプロピル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(ベンジルオキシカルボニル)プロパン酸

実施例１のステップ４の方法により、表題の化合物を黄色固体として得た。(M+H)⁺＝470.27。

3.(S)-(シクロプロピル(4-メチル-3-(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]-トリアジン-4-イルアミノ)ベンゾイル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(ベンジルオキシカルボニル)プロパン酸

実施例１のステップ５の方法により、表題の化合物を黄色固体として得た。(M+H)⁺＝686.20。

4.(S)-(シクロプロピル(4-メチル-3-(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)ベンゾイル)カルバモイルオキシ)メチル 2-アミノプロパン酸二塩酸塩
(S)-(シクロプロピル(4-メチル-3-(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)ベンゾイル)-カルバモイルオキシ) メチル 2-(ベンジルオキシカルボニル)-プロパン酸 プロパノアート(0.0396g、0.058mmol)、HCl(1N、ジオキサン、0.17mL、0.17mmol)およびPd/C(10%、0.0125g)／MeOH(2.0mL)溶液を水素存在下で8分間撹拌した。窒素によるフラッシング後、該溶液をセリットを通し、MeOHでリンスし、該濾過物を真空濃縮した。Et₂Oでトリチュレーションして表題の化合物を淡黄色固体として得た(0.0240g、収率67%)。(M+H)⁺＝552.11。

（実施例２７から３７）
表３に示す化合物は実施例２６の記載と同様の方法で調製できる。

（実施例３８）
(S)-((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]-トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル 2-アミノプロパン酸二塩酸塩

1.(S)-((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(ベンジルオキシカルボニル)プロパン酸

実施例２６のステップ１の方法により、表題の化合物をオフホワイト固体として得た。(M+H)⁺＝686.19。

2.(S)-((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f]-[1,2,4]トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル 2-アミノプロパン酸二塩酸塩
実施例２６のステップ４の方法により、表題の化合物を白色固体として得た。(M+H)⁺＝552.15。

（実施例３９から４９）
表４に示す化合物は実施例３８の記載と同様の方法で調製できる。

（実施例５０）
ホスホノオキシメチル 5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート

1.クロロメチル 5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート

4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチル-N-プロピルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(参照)(3.00g、7.38mmol)およびピリジン(1.79mL、22.1mmol)／ジクロロメタン(100mL)溶液に室温でクロロギ酸クロロメチルエステル(1.96mL 22.0mmol)を滴下添加した。該混合物を5時間50℃で熱した後、室温に冷却し、ジクロロメタン(100mL)で希釈した。該液体を、水(80mL)、1N HCl(50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で連続的に洗浄した。その後、これを無水MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。該残留物をISCO(25-50% AcOEt/CH₂Cl₂)にかけて表題の化合物を黄白色固体として得た(3.21g、収率63%)。

2.ヨードメチル 5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート

クロロメチル 5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート(0.940g、1.88mmol)およびヨウ化ナトリウム(1.27g、8.47mmol)／アセトン(60mL)混合物を、還流で2.5時間熱した。それをAcOEt(150mL)で希釈し、水、飽和Na₂S₂O₃溶液、およびブラインで連続的に洗浄した。該溶液を無水MgSO₄で乾燥させた。真空下で溶媒を蒸発させて表題の化合物を黄白色固体として得た(0.750 g)。この生成物をさらなる精製は行わずに次のステップに用いた。

3.(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)メチル 5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート

ヨードメチル 5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート(0.750g、ステップ２)およびジベンジルホスフェート銀塩(1.22g、3.17mmol)／トルエン(75mL)混合物を、還流で1.5時間熱した。吸引濾過によりCelite（登録商標）545を通して該固相を除去し、該濾過物を真空下で濃縮した。該残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、80%AcOEt/ヘキサン)にかけて表題の化合物を黄白色固体として得た(0.711g、２ステップを経て収率51%)。

4.ホスホノオキシメチル 5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート
(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)メチル 5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート(0.720g、0.972mmol)および10% Pd/C(0.223g)／THF(15mL)およびMeOH(20mL)混合物を、H₂バルーンにより供給されるH₂存在下で、室温、2時間撹拌した。吸引濾過によりCelite（登録商標）545を通して該固相を除去した。該濾過物を真空下で乾燥するまで濃縮して表題の化合物を黄色固体として得た(0.545ｇ、収率100％)。HPLCにより純度94%；(M+H)⁺＝561.23。

（実施例５１から６１）
表５に示す化合物は実施例５０の記載と同様の方法により調製できる。

（実施例６２）
ホスホノオキシメチル 5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート トリエタノールアミン塩

ポスホノオキシメチル5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチ
ル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート(26.9mg、0.0480mmol)／AcOEt(8mL)およびTHF(2mL)懸濁液に、トリエタノールアミン(7.16mg、0.0480mmol)／AcOEt(0.5mL)溶液を添加した。該混合物を室温で15分間撹拌し、ついで真空下で乾燥するまで濃縮することで、表題の化合物を黄白色固体として得た。HPLCにより純度96.4%;(M+H)⁺＝561.29。

（実施例６３）
(S)-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メチル 2-アミノプロパン酸 塩化水素

1.(S)-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(ベンジルオキシカルボニル)プロパン酸

クロロメチル 5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート(0.400g、0.802mmol)および(S)-2-(ベンジルオキシカルボニル)プロパン酸 銀塩(0.792g、2.40mmol)／トルエン(35mL)混合物を還流で9時間熱した。吸引濾過によりCelite（登録商標）545を通して該固相を除去した。該濾過物を濃縮し、該残留物をISCO(シリカゲル、15-60% AcOEt/CH₂Cl₂)にかけて表題の化合物を黄白色固体として得た(0.217g、収率39%)。

2.(S)-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メチル 2-アミノプロパン酸 塩化水素
(S)-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(ベンジルオキシカルボニル)プロパン酸(44mg、0.064mmol)／MeOH(4mL)溶液を、真空ラインで真空にし、H₂バルーンにより供給されるH₂で再び満たした。該溶液に1N HCl／ジオキサン(0.19mL、0.19mmol)、続いて10% Pd/C(13mg)を添加した。該混合物をH₂存在下で8分間撹拌した。吸引濾過によりCelite（登録商標）545を通して該固相を除去した。該濾過物を真空下で乾燥するまで濃縮して表題の化合物を黄色固体として得た(030mg、収率80%)。HPLCにより純度96%；(M+H)⁺＝552.21。

（実施例６４から７４）
表６に示す化合物は実施例６３の記載と同様の方法により調製できる。

（実施例７５）
(S)-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メチル 2-ヒドロキシプロパン酸

クロロメチル 5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート(100mg、0.200mmol)およびL-(+)-乳酸銀塩(90%、131mg、0.600mmol)／トルエン(8mL)混合物を還流で2時間熱した。さらにL-(+)-乳酸銀塩(90%、80mg、0.366mmol)を添加し、該混合物をさらに3時間還流した。吸引濾過によりCelite（登録商標）545を通して該固相を除去した。該濾過物を濃縮し、該残留物をISCO(シリカゲル、30-80% AcOEt/CH₂Cl₂)にかけて表題の化合物を黄色固体として得た(26mg、収率24%)。HPLCにより純度93%；(M+H)⁺＝553.20。

（実施例７６）
(E)-4-(((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)-ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メトキシ)-4-オキソブト-2-エン酸 トリフルオロ酢酸

クロロメチル 5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート(0.211g、0.42mmol)およびフマル酸一ナトリウム塩(0.178g、1.3mmol)／DMF(4.0mL)溶液を115℃で5.5時間熱し、室温に冷却した。該沈殿物を濾過し、該濾過物をEtOAcで希釈し、水、ブラインおよび10%LiCl水溶液で連続的に洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。オートプレップ後、適当な分画を回収し、乾燥しない程度に真空濃縮し、凍結乾燥させて表題の化合物を黄色固体として得た(0.0603g、収率21%)。(M+H)⁺＝579.25⁺。

（実施例７７から８７）
表７に示す化合物は実施例７６の記載と同様の方法により調製できる。

（実施例８８）
4-(((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)-ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メトキシ)-4-オキソブタン酸 トリフルオロ酢酸

(E)-4-(((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メトキシ)-4-オキソブト-2-エン酸 トリフルオロ酢酸(0.0178g、0.026mmol)およびPd/C(10%、0.0056g)／MeOH(1.0mL)溶液を、水素存在下で1時間撹拌し、窒素でフラッシングした。該溶液を、セリットを通して濾過し、MeOHでリンスし、該濾過物を真空濃縮して表題の化合物を黄色固体として得た(0.0142g、79%)。(M+H)⁺＝581.27。

（実施例８９から９９）
表８に示す化合物は実施例８８の記載と同様の方法により調製できる。

（実施例１００）
((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)-ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メチル-2-ヒドロキシ酢酸 トリフルオロ酢酸

1.2-(ベンジルオキシ)酢酸 銀塩

0℃の2-(ベンジルオキシ)酢酸(3.58g、21.5mmol)／水(108mL)溶液に、NaOH(1.000N、21.5mmol)水溶液を添加した。冷却漕をはずし、該反応液を室温になるまで0.25時間撹拌した。反応漕をアルミホイルで包んだ後、硝酸銀(4.07g、24.0mmol)／水(40mL)溶液を10分かけて添加した。1時間後、該沈殿物を濾過し、洗浄し、デシケーター（dessicator）中でP₂O₅を用いて乾燥させ、表題の化合物をオフホワイト固体として得た(4.90g、収率84%)。

2.((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ-[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(ベンジルオキシ)アセテート トリフルオロ酢酸

クロロメチル 5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート(0.0890g、0.18mmol)および2-(ベンジルオキシ)酢酸 銀塩(0.1483g、0.54mmol)／トルエン(9.0mL)溶液を一晩還流し、室温に冷却し、セリットで濾過し、EtOAcでリンスした。該濾過物を真空濃縮した。オートプレップ後、適当な分画を回収し、乾燥しない程度に濃縮し、凍結乾燥させて表題の化合物を淡黄色固体として得た(0.0484g、収率37%)。(M+H)+＝629.37。

3.((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)-ピロロ-[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メチル-2-ヒドロキシアセテート トリフルオロ酢酸
((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ-[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(ベンジルオキシ)アセテート トリフルオロ酢酸(0.0232g、0.031mmol)およびPd/C(10%、0.0084g)／MeOH(1.0mL)溶液を水素存在下で一晩撹拌し、窒素でフラッシングした。該溶液をセリットで濾過し、MeOHでリンスし、該濾過物を真空濃縮して表題の化合物を黄色固体として得た(0.0050g、25%)。オートプレップ後、適当な分画を回収し、乾燥しない程度に真空濃縮し、凍結乾燥して表題の化合物を黄色固体として得た(0.0603g、収率21%)。(M+H)⁺＝539.30。

（実施例１０１）
(E)-4-(((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メトキシ)-4-オキソブト-2-エン酸 トリフルオロ酢酸

実施例１００のステップ２の方法、およびフマル酸一銀塩（実施例１００のステップ１にと同様に調製される）を用いて、表題の化合物をオフホワイト固体として得た。(M+H)⁺＝579.31。

（実施例１０２から１１２）
表９に示す化合物は実施例１０１の記載と同様の方法により調製できる。

（実施例１１３）
((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]-トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル ニコチン酸（塩） トリフルオロ酢酸

実施例１００のステップ２の方法、およびニコチン酸 銀塩(実施例１００のステップ１と同様に調製される)を用いて、表題の化合物を白色固体として得た。(M+H)⁺＝586.27。

（実施例１１４）
(E)-4-((シクロプロピル(4-メチル-3-(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]-トリアジン-4-イルアミノ)ベンゾイル)カルバモイルオキシ)メトキシ)-4-オキソブト-2-エン酸 トリフルオロ酢酸

1.クロロメチル 3-アミノ-4-メチルベンゾイル(シクロプロピル)カルバメート
実施例１のステップ４の方法により、表題の化合物を黄色固体として得た。(M+H)⁺＝283.22⁺。

2.クロロメチル シクロプロピル(4-メチル-3-(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)ベンゾイル)カルバメート

実施例１のステップ５の方法により、表題の化合物を黄色固体として得た。(M+H)⁺＝499.30。

3.(E)-4-((シクロプロピル(4-メチル-3-(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]-トリアジン-4-イルアミノ)ベンゾイル)カルバモイルオキシ)メトキシ)-4-オキソブト-2-エン酸 トリフルオロ酢酸
実施例76の方法により、表題の化合物を白色固体として得た。(M+H)⁺＝579.33。

（実施例１１５から１２５）
表１０に示す化合物は実施例１１４の記載と同様の方法により調製できる。

（実施例１２６）
((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル 4-(ホスホノオキシ)安息香酸

1.ジベンジル 4-ホルミルフェニル ホスフェート

4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.10g、9.00mmol)／THF(40mL)溶液に、t-BuOK(THF中1.0M、9.6mL、9.6mmol)を室温で10分かけて添加した。得られた異種混合物を70℃まで熱し、ピロリン酸テトラベンジル(5.05g、9.37mmol)／THF20mL溶液を10分かけて添加した。該混合物を70℃で1時間熱し続けた。室温まで冷却した後、該混合物をTHF(100mL)とヘキサン(200mL)の混合物に注ぎ入れた。該不溶性物質を、吸引濾過によりCelite（登録商標）545を通して除去した。該濾過物を濃縮し、該残留物をISCO(シリカゲル、30%AcOEt/ヘキサン)にかけて表題の化合物を無色油として得た(3.29g、収率96%)。

2.4-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)安息香酸

ジベンジル 4-ホルミルフェニル ホスフェート(1.00g、2.62mmol)／アセトン(50mL)溶液に、過マンガン酸カリウム(0.837g、5.30mmol)／アセトン(40mL)および水(40mL)溶液を、室温で1.5時間かけて添加した。得られた紫色混合物に10%NaHSO₃／1N HCl(100mL)を室温で注ぎ入れた。紫色液体は無色になり、AcOEt(3×60mL)により抽出された。まとめられた抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させた。ISCO(5%MeOH/CH₂Cl₂)により、表題の化合物を白色固体として得た(0.940g、収率90%)。

3.4-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)安息香酸 銀塩

4-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)安息香酸(0.940g、2.36mmol)をTHF(1.5mL)に溶解させ、ついで水(50mL)で希釈した。得られた懸濁液に、1.000N NaOH溶液(2.30mL、2.30mmol)を0℃で添加した。該混合物を0℃で30分間撹拌した後、硝酸銀(0.421g、2.48mmol)／水(4mL)溶液を5分かけて添加した。添加中に沈殿物が生じた。該異種混合物を室温で45分間撹拌した後、AcOEt(30mL)を注ぎ入れた。全体を室温で10分間撹拌した。表題の化合物(1.05g、収率88%)は吸引濾過により白色固体として回収され、真空下でDrierite（登録商標）により乾燥させた。

4.((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル 4-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)安息香酸

ヨードメチル 4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル(プロピル)カルバメート(285mg、0.483mmol)および4-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)安息香酸 銀塩(490mg、0.966mmol)／トルエン(20mL)混合物を70℃で40分間熱した。吸引濾過によりCelite（登録商標）545を通して、該固相を除去した。該濾過物を濃縮し、該残留物をISCO(シリカゲル、20-60% AcOEt/CH₂Cl₂)にかけて表題の化合物を白色固体として得た(134mg、収率34%)。

5.((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル 4-(ホスホノオキシ)安息香酸
((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル 4-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)安息香酸(134mg、0.156mmol)および10% Pd/C(40mg)／MeOH(18mL)混合物を、H₂バルーンから供給されるH₂の存在下において室温で40分間撹拌した。吸引濾過によりCelite（登録商標）545を通して、該固相を除去した。該濾過物を濃縮し、該残留物をprepHPLCにかけて表題の化合物TFA塩を白色粉末として得た(20.0mg、収率16%)。HPLCにより純度98%;(M+H)⁺＝681.35。

（実施例１２７から１３７）
表１１に示す化合物は実施例１２６の記載と同様の方法で調製できる。

（実施例１３８）
4-((((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メトキシ)カルボニル)フェニルホスホン酸

クロロメチル 5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート(44mg、0.089mmol)および4-((ビス(ベンジルオキシ))ホスホリル)安息香酸 銀塩(90mg、0.178mmol)／トルエン(5mL)混合物を還流で15時間熱した。該混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、超音波処理、濾過および濃縮を行った。該残留物をprepHPLCにかけて、黄色粉末を得た。黄色固体および10% Pd/C(2mg)／MeOH(5mL)混合物を、H₂バルーンから供給されるH₂の存在下において室温で2時間撹拌した。該固相を濾過し、MeOHでリンスした。該濾過物を真空下で乾燥するまで濃縮した。該残留物をprepHPLCにかけて表題の化合物を黄色粉末として得た(7mg、2ステップ収率11.8%)。HPLCにより純度99.5%;(M+H)⁺＝681.3。

（実施例１３９から１４９）
表１２に示す化合物は実施例１３８の記載と同様の方法で調製できる。

（実施例１５０）
((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メチル ニコチン酸

クロロメチル 5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート(100mg、0.17mmol)およびニコチン酸 銀塩(118mg、0.51mmol)／トルエン(5mL)混合物を還流で15時間熱した。該混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、超音波処理、濾過および濃縮を行った。該残留物をprepHPLCにかけて表題の化合物をTFA塩として得た(56mg、収率56%)。HPLCにより純度99%;(M+H)⁺＝586.31。

（実施例１５１から１６１）
表１３に示す化合物は実施例１５０の記載と同様の方法で調製できる。

（実施例１６２）
(S)-((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メチル 2-ホルムアミドプロパン酸

クロロメチル 5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート(50mg、0.12mmol)および(S)-2-ホルムアミドプロパン酸 銀塩(81mg、0.36mmol)／トルエン(5mL)混合物を還流で15時間熱した。該混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、超音波処理、濾過および濃縮を行った。該残留物をprepHPLCにかけて表題の化合物を黄色粉末として得た(9.3mg、収率13.3%)。HPLCにより純度98%;(M+H)⁺＝580.41。

（実施例１６３から１７３）
表１４に示す化合物は実施例１６２の記載と同様の方法で調製できる。

（実施例１７４）
((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メチル 2(4(ホスホノオキシ) フェニル)アセテート

1.メチル 2-(4-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ) フェニル)アセテート

-10℃のメチル 2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテート(1.89g、11.4mmol)／アセトニトリル(90mL)溶液に、CCl₄(5.5mL、57mmol)、DIPEA(4.16mL、23.9mmol)およびDMAP(139mg、1.14mmol)を添加した。10分間撹拌後、-10℃以下を維持するようにゆっくりと亜リン酸ジベンジル(3.7mL、16.5mmol)を該混合物に添加した。該反応液を-10℃で1時間撹拌した。該反応液をK₂HPO₄(0.5M)水溶液／アセトニトリル(60mL)で急冷し、室温で撹拌した。該混合物を酢酸エチル(150mL × 3)で抽出した。まとめられた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該残留物をISCO(30-50% AcOEt/ヘキサン)にかけて表題の化合物を無色油として得た(4.3g、収率88.5%)。

2.2-(4-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)フェニル)酢酸

LiOH(1N、9mL、5mmol)を、メチル 2-(4-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)フェニル)アセテート(1.53g、3.59mmol)／THF(15mL)およびメタノール(5mL)混合物に、0℃で添加した。該反応液を0℃で3.5時間撹拌し、ついで室温で0．5時間撹拌した。該反応液を、LC-MSにより加水分解が完了するまで測定した。該混合物を0℃まで冷却し、pH＝2になるように1N HClにより酸性化した。該混合物を濃縮し、酢酸エチル(50 mL × 3)により抽出した。該抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、酸を淡黄色油として得た(1.5g、収率67.6%)。

3.2-(4-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)フェニル)酢酸 銀塩

0℃の2-(4-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)フェニル)酢酸(1.5g、3.63mmol)／水(50mL)懸濁液に、1N NaOHをゆっくりと添加した。該混合物を室温で10分間撹拌した。その後、AgNO₃(0.68g、4mmol)を添加した。該反応液を、暗所で1時間しっかりと撹拌した。表題の化合物は吸引濾過により灰色固体として回収され(1.5g、収率79.4%)、真空下でDrierite（登録商標）により乾燥させた。

4.((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(4-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)フェニル)アセテート

クロロメチル 5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバメート(70mg、0.14mmol)および2-(4-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)フェニル)酢酸 銀塩(182mg、0.351mmol)／トルエン(5mL)混合物を還流で15時間熱した。該混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、超音波処理、濾過および濃縮を行った。該残留物をHPLCにかけて表題の化合物を黄色粉末として得た(30mg、収率24%)。HPLCにより純度99%;(M+H)⁺＝875.38。

5.((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(4-(ホスホノオキシ)フェニル)アセテート
((5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)(5-メチル-6-(プロピルカルバモイル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(4-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)フェニル)アセテート(18mg、0.021mmol)および10% Pd/C(3mg)／THF(2mL)およびMeOH(2mL)混合物を、H₂バルーンから供給されるH₂存在下において、室温で2時間撹拌した。該固相を濾過し、MeOHでリンスした。該濾過物を、真空下で乾燥するまで濃縮した。該残留物をprepHPLCにかけて表題の化合物を黄色粉末として得た(10mg、収率69.9%)。HPLCにより純度98%;(M+H)⁺＝695.35。

（実施例１７５から１８５）
表１５に示す化合物は実施例１７４の記載と同様の方法で調製できる。

（実施例１８６）
((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(4-(ホスホノオキシ)フェニル)アセテート

1.((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(4-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)フェニル)アセテート

ヨードメチル 4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル(プロピル)カルバメート(6.65g、11.3mmol)および2-(4-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)フェニル)酢酸 銀塩(10.0g、19.2mmol)／トルエン(450mL)混合物を65℃で30分熱した。吸引濾過によりCelite（登録商標）545を通して、該固相を除去した。該濾過物を濃縮し、該残留物をISCO(シリカゲル、20-60% AcOEt/CH₂Cl₂)にかけて、表題の化合物を淡色固体（pale solid）として得た(3.05mg、31%)。この生成物をHPLCにより純度90%にしたが、これ以上の精製は行わずに次のステップに用いた。

2.((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(4-(ホスホノオキシ)フェニル)アセテート
((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(4-(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)フェニル)アセテート(2.50g、2.86mmol)および10% Pd/C(0.50g)／MeOH(200mL)およびTHF(50mL)混合物を、H₂バルーンから供給されるH₂存在下において、40分間撹拌した。吸引濾過によりCelite（登録商標）545を通して、該固相を除去した。該濾過物を、真空下で乾燥するまで濃縮した。該残留物に50mLの5% MeOH/AcOEtを添加し、該異種混合物を室温で30分間撹拌した。表題の化合物は吸引濾過により回収された(1.79g、収率90%)。HPLCにより純度100%;(M+H)⁺＝695.42⁺。

（実施例１８７から１９７）
表１６に示す化合物は実施例１８６の記載と同様の方法で調製できる。

（実施例１９８）
((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(4-(ホスホノオキシ)フェニル)アセテート, ナトリウム塩

((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(4-(ホスホノオキシ)フェニル)アセテート(0.500g、0.720mmol)／水(650mL)懸濁液に、0℃で、0.74mLの1.000N NaOH溶液および8mLの水から調製されたNaOH溶液を添加した。得られた混合物を、0℃で30分間、淡い乳白色の溶液になるまで撹拌した。ついでこの溶液を-78℃で凍らせ、凍結乾燥して表題の化合物を白色で非結晶質の粉末として得た。結晶形態の塩は以下のようにして得た。非結晶質のナトリウム塩の一部(164mg)を室温でメタノール(20mL)に溶解させた。ナイロンアクロディスク（Nylon acrodisc）を用いて濾過することで溶液から少量の不溶性物質を除去した。透明な濾過物を100mLビーカーに移し、イソプロピルアルコール(15mL)を添加した。得られた溶液を低音室(5℃)に移し、化合物を結晶化させた。24時間後、白色の結晶物質(47mg)を吸引濾過により回収した。

（実施例１９９から２０９）
表１７に示す化合物は実施例１９８の記載と同様の方法により調製できる。

（実施例２１０）
((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテート

1.((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)アセテート

実施例１４のステップ２(0.300g、0.501mmol)および2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)酢酸 銀塩(0.350g、1.00mmol)／トルエン(25mL)混合物を還流で16時間熱した。さらに2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)酢酸 銀塩(0.200g、0.573mmol)を添加し、該混合物を引き続きさらに24時間熱した。吸引濾過によりCelite（登録商標）545を通して、該不溶性物質を除去した。該濾過物を真空下で乾燥するまで濃縮した。該残留物をCH₂Cl₂(3mL)に溶解させ、0℃でTFA(2.5mL)を添加した。得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、ついで真空濃縮した。該残留物をAcOEtで希釈し、飽和NaHCO₃溶液(2回)およびブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させた。表題の化合物(0.252g)をISCO(12g、シリカゲル、40-70%AcOEt/ヘキサン)により白色固体として分離した。この生成物は純度50%であったが、これ以上の精製は行わずに次のステップに用いた。

2.((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテート
((4-(5-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニル)(プロピル)カルバモイルオキシ)メチル 2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)アセテート(0.252g、純度50%)および10% Pd/C(75mg)／THF(20mL)およびMeOH(15mL)混合物を、H₂バルーンから供給されるH₂存在下において、3時間撹拌した。吸引濾過によりCelite（登録商標）545を通して、該固相を除去し、該濾過物を真空下で濃縮した。prepHPLCにより、表題の化合物(18mg)を白色固体として分離した。

（実施例２１１から２２１）
表１８に示す化合物は実施例２１０の記載と同様の方法で調製できる。

Claims (23)

1. 化学式Ｉ
   

   

   で示される化合物、あるいは医薬的に許容されるそれらの塩：
   ［式中、
   Ｘ^１、Ｘ^２あるいはＸ^３のうち少なくともひとつは
   

   

   であり、残余のＸ^１、Ｘ^２あるいはＸ^３は水素であり、;
   Ａ^１およびＡ^２はそれぞれ独立して、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたアラルキル、適宜置換されたヘテロシクロおよび適宜置換されたヘテロアリールから選択され、;
   Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、適宜置換されたアルキル、−ＯＲ^１4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１4Ｒ^１4a、−ＮＲ^１4Ｒ^１4a、−ＳＯ₂ＮＲ^１4Ｒ^１4a、−ＮＲ^１4ＳＯ₂ＮＲ^１4aＲ^１4b、−ＮＲ^１4aＳＯ₂Ｒ^１4、−ＮＲ^１4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１4a、−ＮＲ^１4ＣＯ₂Ｒ^１4a、−ＮＲ^１4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１4aＲ^１4b、ハロゲン、シアノ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロおよび適宜置換されたヘテロアリールから選択され、;
   Ｒ^２は、水素および適宜置換されたアルキルから独立して選択され、;
   Ｒ^４は
   

   

   から独立して選択され、:
   Ｒ^６は、フェニル環の置換可能な任意の炭素原子に結合し、各々独立して、適宜置換されたアルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシおよびベンジルオキシから選択され、いずれのＲ^６基も１から２個のＲ^１8によりさらに置換されていてもよく、;
   Ｒ^１4、Ｒ^１4aおよびＲ^１4bは独立して、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたヘテロシクロ、および適宜置換されたヘテロアリールから選択され、ただし、Ｒ^１4が−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１4、−ＳＯ₂Ｒ^１4、および−ＮＲ^１4aＳＯ₂Ｒ^１4としてスルホニル基に結合している場合は、Ｒ^１4は水素でなく、;
   Ｒ^１8は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、アリール、ヘテロシクロ、(アリール)アルキル、アリールオキシ、および(アリール)アルコキシから独立して選択され、;
   Ｒ^２７およびＲ^２８は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたアラルキル、適宜置換されたヘテロシクロおよび適宜置換されたヘテロアリールから独立して選択され、;
   Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＪあるいはＬのひとつは＝Ｎ−であり、残余Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＪあるいはＬは＝Ｃ−であり、;
   ｍは0、1、2あるいは3;
   ｎは0あるいは1;
   およびkは0、1あるいは2である］
2. ｋが1あるいは2である、請求項１の化合物。
3. Ａ^１が適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６シクロアルキルおよび適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６ヘテロアリールから選択される、請求項１の化合物。
4. Ａ^１がエチルである請求項１の化合物。
5. Ａ^１がプロピルである請求項１の化合物。
6. Ａ^１がシクロプロピルである請求項１の化合物。
7. Ａ^１がイソオキサゾールである請求項１の化合物。
8. Ａ^２が適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルおよび適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６シクロアルキルである請求項１の化合物。
9. Ａ^２がエチルである請求項１の化合物。
10. Ａ^２がプロピルである請求項１の化合物。
11. Ａ^２がシクロプロピルである請求項１の化合物。
12. Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^５が水素および適宜置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される、請求項１の化合物。
13. Ｒ^１およびＲ^５がそれぞれ水素で、Ｒ^３がメチルである、請求項１の化合物。
14. Ｒ^２が水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択される、請求項１の化合物。
15. 請求項１に記載の、医薬的に有効な量の式Ｉの化合物（医薬的に許容されるそれらの塩を含む）、および１以上の医薬的に許容される担体、賦形剤あるいは希釈剤を含有する医薬組成物。
16. そのような治療を必要とする患者に、請求項１５に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、炎症性疾患の治療方法。
17. 炎症性疾患が、喘息、成人性呼吸窮迫症状、慢性閉塞性肺疾患、慢性炎症性肺疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、骨粗鬆症、乾癬、移植片対宿主拒絶、アテローム性動脈硬化症、多発性ミエローマ、疼痛、心筋虚血および、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、痛風性関節炎および変形性関節炎を含む関節炎から選択される、請求項16の方法。
18. 塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、塩化水素塩およびメタンスルホン酸塩から選択される、請求項１の化合物。
19. 動物あるいはヒトにおける、カルバミン酸塩成分除去後の置換ピロロトリアジン化合物を含む親薬物を放出するプロドラッグとしての請求項１の化学式Ｉで示されるカルバミン酸塩置換ピロロトリアジン化合物の使用。
20. 化学式IIを有する化合物あるいは医薬的に許容される塩:
    

    

    ［式中、
    Ｒ^７は
    

    

    から独立して選択され、:
    Ｒ^８およびＲ^９は、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたアラルキル、適宜置換されたヘテロシクロおよび適宜置換されたヘテロアリールから独立して選択され、あるいはＲ^８およびＲ^９は適宜置換されたラクタムに共に組み込まれ、;
    そして、ｎは0あるいは1である。］
21. Ｒ^７が、
    

    

    である、請求項２０の化合物。
22. Ｒ^７が、
    

    

    である、請求項２０の化合物。
23. Ｒ^７が、
    

    

    である、請求項２０の化合物。