TW201516020A - （ｎ，ｎ－二乙基胺甲醯基）甲基（２ｅ）丁－２－烯－１，４－二酸甲酯之晶形、合成方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本文揭示(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形，其為反丁烯二酸氫甲酯之前藥。揭示晶形1、晶形2、晶形3及晶形4。

Description

(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形、合成方法及用途 交叉參考
本申請案主張2013年9月6日申請且名稱為「CRYSTALLINE FORMS OF(N,N-DIETHYLCARBAMOYL)METHYL METHYL(2E)BUT-2-ENE-1,4-DIOATE,METHODS OF SYNTHESIS AND USE」之美國臨時申請案第61/874,758號的權益，其內容以全文引用之方式併入本文中。
本文揭示(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之新穎晶形。
一般而言，在劑型中利用藥物之晶形而非藥物之非晶形，部分是因為其優良穩定性。舉例而言，在許多情況下，非晶形藥物在儲存後轉化為結晶藥物形式。因為藥物之非晶形及晶形典型地具有不同物理特性、化學特性、效能及/或生物可用性，此類相互轉化在醫藥投藥中因安全性原因而為不合需要的。
多晶型物為因晶格含有不同分子排列而具有不同物理特性之相同分子的晶體。舉例而言，某些多晶型物可包括不同水合狀態，該等水合狀態在不使分子自身發生化學改變的情況下將水結合至結晶結構中。因此，某些化合物可以無水及水合形式存在，其中水合形式可包括例如水合物、二水合物、三水合物及其類似物，或部分水合物(諸如半水合物)。由多晶型物所展現之不同物理特性可影響重要醫藥參數，諸如儲存、穩定性、可壓縮性、密度(其在調配及產品製造中至關重要)及溶解率(其在測定生物可用性中至關重要)。穩定性差異可由化學活性變化(例如差異性水解或氧化使得當劑型包含一種多晶型物而非另一種多晶型物時劑型褪色較快)、機械變化(例如錠劑在儲存時因動力學有利之晶形轉化為熱力學較穩定之晶形而破碎)或兩者(例如一種多晶型物之錠劑在高濕度下較容易破裂)產生。在極端情況下，多晶型物之間的溶解性差異可造成轉變為缺乏效能及/或具有毒性之晶形。另外，特定晶形之物理特性在醫藥加工中可能至關重要。舉例而言，一種特定晶形可能比其他形式容易形成溶劑合物或可能比其他形式難以過濾及洗滌至無雜質(例如一種晶形相對於其他形式之間，粒子形狀及粒度分佈可能不同)。
諸如美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration)之監管機構精密管控固體劑型之藥物中活性組分的多晶型含量。一般而言，若銷售除純熱力學較佳之多晶型物以外的任何物質，則監管機構需要分批監測多晶型藥物。因此，醫學及商業原因偏好於合成及銷售呈固體藥物形式的結晶原料藥之熱力學最穩定多晶型物，其實質上不含其他較不偏好之多晶型物。
(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯(1)具有以下化學結構：
化合物(1)為反丁烯二酸氫甲酯之前藥。一經投予，該化合物即在活體內代謝為活性代謝物，即反丁烯二酸氫甲酯(methyl hydrogen fumarate；MHF)，其在本文中亦稱為反丁烯二酸單甲酯(monomethyl fumarate；MMF)。(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯活體內代謝為MHF/MMF說明如下：
在Gangakhedkar等人之美國專利第8,148,414號之實施例1中合成化合物(1)，且揭示其熔點在53℃與56℃之間。包含化合物(1)之口服劑型揭示於2013年8月22日申請之美國專利申請案第13,973,456號及2013年8月22日申請之第13,973,622號中。化合物(1)之高藥物負載調配物揭示於2013年8月22日申請之美國專利申請案第13,973,542號中。化合物(1)之治療性用途及治療方法揭示於2013年8月22日申請之美國專利申請案第13,973,820號、2013年5月30日申請之第13/906,155號、2013年 8月22日申請之第13,973,700號及2013年8月22日之第13,973,780號中。製備化合物(1)之方法揭示於2014年6月6日申請之美國專利申請案第14/298,713號中。上文所提及之專利及專利申請案中之每一者的內容均以全文引用之方式併入本文中。
(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯與不同共形成劑之共晶形式揭示於2013年11月5日申請之美國專利申請案第14/072,138號中，其內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明描述(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之新穎晶形，其具有可用於醫藥加工及用於醫藥組成物及治療性治療方法的經改良物理化學特性。
在第一態樣中，提供(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形1、包含該形式1之醫藥組成物及向有需要之患者投予該形式1以用於治療疾病的方法。
在第二態樣中，提供(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形2、包含該形式2之醫藥組成物及向有需要之患者投予該形式2以用於治療疾病的方法。
在第三態樣中，提供(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形3、包含該形式3之醫藥組成物及向有需要之患者投予該形式3以用於治療疾病的方法。
在第四態樣中，提供(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形4、包含該形式4之醫藥組成物及向有需要之患者投予 該形式4以用於治療疾病的方法。
圖1為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形1的X射線粉末繞射圖(X-ray powder diffractogram；XRPD)。
圖2為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形1的差示掃描熱量測定(differential scanning calorimetry；DSC)熱分析圖。
圖3為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形1的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。
圖4為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形2的X射線粉末繞射圖(XRPD)。
圖5為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形2的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
圖6為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形2的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。
圖7為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形3的X射線粉末繞射圖(XRPD)。
圖8為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形3的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
圖9為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形3的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。
圖10為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形4的 X射線粉末繞射圖(XRPD)。
圖11為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形4的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
圖12為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形4的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。
定義
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬領域之技術者通常所理解相同的意義。
「生物可用性(Bioavailability)」指在向患者投予藥物或其前藥之後到達患者全身循環之藥物量，且可藉由評估例如藥物之血漿或血液濃度與時間曲線來測定。適用於特性化血漿或血液濃度與時間曲線之參數包括曲線下面積(area under the curve；AUC)、達到最大濃度之時間(Tmax)及最大藥物濃度(Cmax)，其中Cmax為在向患者投予一定劑量之藥物或其前藥之後患者血漿或血液中之藥物的最大濃度，且Tmax為在向患者投予一定劑量之藥物或其前藥之後患者血漿或血液中之藥物達到最大濃度(Cmax)之時間。
「結晶(Crystalline)」意謂具有分子之規則重複排列。
「結晶(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯(Crystalline(N,N-Diethylcarbamoyl)methyl methyl(2E)but-2-ene-1,4-dioate)」指如下化合物，其中結晶(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯不與水分子締合。結晶(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之其他化學名稱包括(但不限於)無水結晶(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁 -2-烯-1,4-二酸甲酯、(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之結晶多晶型、(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形及無水結晶多晶型。
「疾病(Disease)」指疾病、病症、病狀、症狀或適應症。此術語可與「疾病或病症(disease or disorder)」一詞互換使用。
「劑型(Dosage form)」指包含一定量活性劑或活性劑之前藥(例如反丁烯二酸單甲酯前藥(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯)的調配物形式，其可向患者投予以達成治療效果。口服劑型欲經由口向患者投予且進行吞咽。口服劑型之實例包括膠囊、錠劑及液體懸浮液。一定劑量之藥物可包括同時或經一段時間投予的一或多種劑型。
「患者(Patient)」包括哺乳動物，諸如人類。
「醫藥組成物(Pharmaceutical composition)」指包含至少一種由本發明提供之化合物及至少一種與該化合物一起向患者投予的醫藥學上可接受之媒劑的組成物。
「醫藥學上可接受(Pharmaceutically acceptable)」指列於美國藥典(U.S.Pharmacopeia)中或列於其他一般公認藥典中由聯邦或州政府監管機構批准或可由其批准用於哺乳動物(包括人類)。
「醫藥學上可接受之媒劑(Pharmaceutically acceptable vehicle)」指醫藥學上可接受之稀釋劑、醫藥學上可接受之佐劑、醫藥學上可接受之賦形劑、醫藥學上可接受之載劑或前述任何者之組合，其可與(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形一起向患者投予，不破壞該等化合物之藥理學活性，且其在以足以提供治療有效量之該等化合物 中之一或兩者的劑量投予時無毒性。
「前藥(Prodrug)」指在使用條件(諸如在體內)下經歷轉變 以釋放活性化合物或藥物的活性化合物(諸如藥物)之衍生物。前藥通常(但非必定)在藥理學上無活性直至轉化為活性化合物或藥物為止。前藥可藉由典型地經由官能基將前部分(本文所定義)鍵結至藥物上來獲得。舉例而言，反丁烯二酸單甲酯前藥(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯在患者體內代謝形成母藥物反丁烯二酸單甲酯。
「前部分(Promoiety)」指經由一或多個可在指定使用條件下 裂解之鍵鍵結於藥物、典型地藥物之官能基的基團。藥物與前部分之間的鍵可藉由酶學或非酶學方式裂解。在使用條件下，例如在向患者投予之後，藥物與前部分之間的鍵可裂解釋放母藥物。前部分之裂解可自發進行，諸如經由水解反應；或可由另一試劑催化或誘導，諸如由酶、由光、由酸；或藉由改變或暴露於物理或環境參數(諸如改變溫度、pH值等)。該試劑對使用條件而言可為內源性的，諸如存在於前藥所投予之全身循環中的酶或胃之酸性條件，或該試劑可外源供應。舉例而言，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之前部分為：
「治療有效量(Therapeutically effective amount)」指當向個體 投予以用於治療疾病或病症或疾病或病症之至少一種臨床症狀時足以影響該疾病、病症或症狀之治療的化合物之量。治療任何特定患者所需之實際 量取決於多種因素，包括所治療之病症及其嚴重性；所用特定醫藥組成物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥模式；投藥時間；投藥途徑；所揭示之晶形的排泄速率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之任何藥物；處方醫師之判斷；及醫學技術中熟知之其他此類因素。此等因素論述於Goodman及Gilman之「The Pharmacological Basis of Therapeutics」，第十版，A.Gilman,J.Hardman及L.Limbird編，McGraw-Hill Press,155-173,2001中。任何給定情況下之治療有效量可容易地由熟習此項技術者確定及/或能夠藉由常規實驗確定。
當提及本文所揭示之(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯 -1,4-二酸甲酯的晶形1、2、3及/或4中之一時，術語「純度(purity)」意謂特定晶形未經稀釋或未與另一晶形及/或一或多種外來物質混合的程度，且表示為重量百分比(wt%)。當提及本文所揭示之(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯的晶形1、2、3及/或4中之一者的調配物或劑型時，其中該調配物或劑型包含特定晶形作為活性藥劑(以及一或多種其他物質，諸如醫藥學上可接受之媒劑)，術語「純度」意謂該調配物或劑型中之活性藥劑包含(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之特定晶形且無其他晶形的程度，且亦表示為重量百分比(wt%)。因為特定晶形之重量百分比可隨藉由不同儀器、不同校準及/或不同套裝軟體所進行之量測而變化，故熟習此項技術者應瞭解任何所量測之純度水準將顯示一些變化性。由於此等變化性來源，當提及晶形之純度百分比時常使用字語「約(about)」或「至少(at least)」來敍述純度。
「治療(Treating/treatment)」任何疾病或病症指逆轉、減輕、 阻止或改善疾病或病症或疾病或病症之至少一種臨床症狀，降低患疾病或病症之至少一種臨床症狀的風險，抑制疾病或病症或疾病或病症之至少一種臨床症狀的進程，或降低產生疾病或病症之至少一種臨床症狀的風險。 「治療」亦指在身體上(例如使可辯別之症狀穩定)、在生理學上(例如使身體參數穩定)或在兩種情況下抑制疾病或病症，且指抑制至少一個患者可能或可能不可辯別之物理參數。在某些具體實例中，「治療」指避免或延遲患者之疾病或病症的至少一或多種症狀的發作。
現詳細參考晶形、劑型及使用方法之某些具體實例。所揭示之具體實例不欲限制申請專利範圍。相反，申請專利範圍欲覆蓋所有替代方案、修改及等效物。
詳細描述
本發明係針對(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形。
本文揭示(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之四種不同晶形。第一形式為形式1。第二形式為形式2。第三形式為形式3。第四形式為形式4。
如可自表1中之資料看出，本文所揭示之形式1、形式2及形式3各展現彼此不同之熔點。
差示掃描熱量測定(或DSC)為熱分析技術，其中量測提高樣品及參考物之溫度所需之熱量之差異隨溫度的變化。DSC資料顯示相對於溫度繪製之差異熱流。當樣品經歷熱事件時，該熱事件因與其相關之潛熱而有效改變熱流，其隨後反映為峰或基線偏移。DSC可用於特性化晶形之熱特性，諸如熔化溫度或熔融熱量。因此，可藉由DSC來特性化本文所揭示之晶形1、晶形2及晶形3之熔點。晶形4之特徵可在於具有DSC熱分析圖峰。
單晶X射線繞射提供關於晶形中原子及鍵位置之三維結構資訊。然而，自晶形獲得該種結構並非總是可能或可行的，因為例如晶體尺寸不足或難以製備具有足以用於單晶X射線繞射之品質的晶體。然而，可自其他固態技術(諸如X射線粉末繞射及拉曼光譜法(Raman spectroscopy))獲得結構鑑別資訊。此等技術用於產生關於固體晶形之資料。收集到關於已知晶形之資料後，該等資料即可用於鑑別該晶形在其他物質中之存在。因此，此等資料有效特性化該晶形。舉例而言，X射線粉末繞射圖或其部分可充當特性化晶形之指紋。
X射線粉末繞射曲線為x-y圖，其中x軸上為散射角2 θ(繞射)而y軸上為強度。此曲線內之峰可用於特性化晶形。儘管整個繞射圖內之峰均可用於特性化晶形，但較具特徵性之峰的子集亦可用於精確特性化晶形。資料常由峰在x軸上之位置而非峰在y軸上之強度表示，因為峰強度可能隨樣品定向而變化。峰在x軸上之位置亦存在變化性。此變化性存在若干來源，其中之一來自樣品製備。在不同條件下製備之相同結晶物質的樣品可產生稍微不同之繞射圖。諸如粒度、水分含量、溶劑含量及定 向之因素可影響樣品之X射線繞射行為。變化性之另一個來源來自儀器參數。不同X射線儀器使用不同參數操作，且此等參數可能導致同一晶形之繞射圖案稍微不同。同樣，不同套裝軟體不同地處理X射線資料，且此亦導致變化性。變化性之此等及其他來源為一般技術者所已知。歸因於此等變化性來源，常在峰值(2 θ)之前使用字詞「約」來敍述X射線繞射峰。 字詞「約」結合大多數取樣條件及大多數資料收集及資料處理條件下之此變化性，導致峰位置存在加或減約0.2散射角(2 θ)之變化性。因此，當將峰稱為在大多數取樣、資料收集及資料處理條件下處於約10.5散射角(2 θ)處時，該峰將出現在10.3(2 θ)與10.7(2 θ)之間的任何地方。在特性化本文所揭示之晶形中，X射線繞射峰均使用Cu-Kα輻射來量測，且本文中所引用之所有峰均指自具有該波長之X射線繞射的峰。
高效液相層析(或HPLC)為用於分離混合物中之化合物以鑑別各化合物及定量各化合物的層析技術。HPLC為此項技術中已知的測定化合物純度之技術。如一般技術者所熟知，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式1、2、3及4之純度可使用HPLC來測定。
(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯：形式1
本文所揭示之一種晶形為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式1。形式1之差示掃描熱量測定DSC)分析顯示熔點在約56℃與約60℃之間，在某些具體實例中在約57℃與約59℃之間，其在某些具體實例中為約58℃。
如由HPLC所量測，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形1的純度為至少99wt%。在某些具體實例中，如由HPLC 所量測，晶形1之純度為至少99.5wt%。在某些具體實例中，如由HPLC所量測，晶形1之純度為至少99.9wt%。
圖1為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式1的X射線粉末繞射圖(XRPD)，其顯示使用Cu-Kα輻射所量測之繞射圖案。表2列出圖1繞射圖之XRPD峰位置的近似數值。
儘管圖1之整個繞射圖可用於特性化形式1，但形式1亦可用該等資料之子集精確特性化。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式1在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在14.5±0.2°、21.7±0.2°、12.3±0.2°、29.0±0.2°及27.1±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式1在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在14.5±0.2°、21.7±0.2°、12.3±0.2°、29.0±0.2°、27.1±0.2°、21.0±0.2°、22.8±0.2°、19.8±0.2°、6.8±0.2°及20.3±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式1在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在14.5±0.2°、21.7±0.2°、12.3±0.2°、29.0±0.2°、27.1±0.2°、21.0±0.2°、22.8±0.2°、19.8±0.2°、6.8±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、25.9±0.2°、24.7±0.2°、28.7±0.2°及17.0±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯 -1,4-二酸甲酯之形式1在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在14.5±0.1°、21.7±0.1°、12.3±0.1°、29.0±0.1°及27.1±0.1°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式1在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在14.5±0.1°、21.7±0.1°、12.3±0.1°、29.0±0.1°、27.1±0.1°、21.0±0.1°、22.8±0.1°、19.8±0.1°、6.8±0.1°及20.3±0.1°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式1在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在14.5±0.1°、21.7±0.1°、12.3±0.1°、29.0±0.1°、27.1±0.1°、21.0±0.1°、22.8±0.1°、19.8±0.1°、6.8±0.1°、20.3±0.1°、20.6±0.1°、25.9±0.1°、24.7±0.1°、28.7±0.1°及17.0±0.1°處展現特徵散射角(2 θ)。
圖2為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式1的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。熱分析圖顯示形式1之熔點為約58℃。
圖3為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形1的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。
(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯：形式2
本文所揭示之一種晶形為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式2。此形式2之差示掃描熱量測定(DSC)分析顯示熔點在約48℃與約52℃之間，在某些具體實例中在約49℃與約51℃之間，且在某些具體實例中為約50℃。
如由HPLC所量測，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形2的純度為至少99wt%。在某些具體實例中，如由HPLC所量測，晶形2之純度為至少99.5wt%。在某些具體實例中，如由HPLC所量測，晶形2之純度為至少99.9wt%。
圖4為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式2的X射線粉末繞射圖(XRPD)，其顯示使用Cu-Kα輻射所量測之繞射圖案。表3列出圖4繞射圖之XRPD峰位置的近似數值。
儘管圖4之整個繞射圖可用於特性化形式2，但形式2亦可用該等資料之子集精確特性化。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式2在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在8.4±0.2°、4.2±0.2°、16.9±0.2°、18.3±0.2°及20.0±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式2在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在8.4±0.2°、4.2±0.2°、16.9±0.2°、18.3±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、23.5±0.2°、29.8±0.2°、20.7±0.2°及24.2±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式2在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在8.4±0.2°、4.2±0.2°、16.9±0.2°、18.3±0.2°、20.0±0.2°、26.8±0.2°、23.5±0.2°、29.8±0.2°、20.7±0.2°、24.2±0.2°、10.8±0.2°、25.3±0.2°、27.3±0.2°、26.2±0.2°及34.2±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式2在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至 少在8.4±0.1°、4.2±0.1°、16.9±0.1°、18.3±0.1°及20.0±0.1°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式2在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中展現至少處8.4±0.1°、4.2±0.1°、16.9±0.1°、18.3±0.1°、20.0±0.1°、26.8±0.1°、23.5±0.1°、29.8±0.1°、20.7±0.1°及24.2±0.1°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式2在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中展現至少處8.4±0.1°、4.2±0.1°、16.9±0.1°、18.3±0.1°、20.0±0.1°、26.8±0.1°、23.5±0.1°、29.8±0.1°、20.7±0.1°、24.2±0.1°、10.8±0.1°、25.3±0.1°、27.3±0.1°、26.2±0.1°及34.2±0.1°處展現特徵散射角(2 θ)。
圖5為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式2的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。熱分析圖顯示形式2之熔點為約50℃。
圖6為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形2的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。
(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯：形式3
本文所揭示之一種晶形為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式3。此形式3之差示掃描熱量測定(DSC)分析顯示熔點在約45℃與約49℃之間，在某些具體實例中在約46℃與約48℃之間，且在某些具體實例中為約47℃。
如由HPLC所量測，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯 -1,4-二酸甲酯之晶形3的純度為至少99wt%。在某些具體實例中，如由HPLC所量測，晶形3之純度為至少99.5wt%。在某些具體實例中，如由HPLC所量測，晶形3之純度為至少99.9wt%。
圖7為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式3的X射線粉末繞射圖(XRPD)，其顯示使用Cu-Kα輻射所量測之繞射圖案。表4列出圖7繞射圖之XRPD峰位置的近似數值。
儘管圖7之整個繞射圖可用於特性化形式3，但形式3亦可用該等資料之子集精確特性化。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式3在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在20.6±0.2°、9.5±0.2°、11.1±0.2°、15.8±0.2°及18.6±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式3在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在20.6±0.2°、9.5±0.2°、11.1±0.2°、15.8±0.2°、18.6±0.2°、20.8±0.2°、29.2±0.2°、19.1±0.2°、22.2±0.2°及24.3±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式3在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在20.6±0.2°、9.5±0.2°、11.1±0.2°、15.8±0.2°、18.6±0.2°、20.8±0.2°、29.2±0.2°、19.1±0.2°、22.2±0.2°、24.3±0.2°、26.6±0.2°、21.5±0.2°、22.8±0.2°、19.5±0.2°及14.3±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式3在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在20.6±0.1°、9.5±0.1°、11.1±0.1°、15.8±0.1°及18.6±0.1°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式3在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在20.6±0.1°、9.5±0.1°、11.1±0.1°、15.8±0.1°、18.6±0.1°、20.8±0.1°、29.2±0.1°、19.1±0.1°、22.2±0.1°及24.3±0.1°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式3在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在20.6±0.1°、9.5±0.1°、11.1±0.1°、15.8±0.1°、18.6±0.1°、20.8±0.1°、29.2±0.1°、19.1±0.1°、22.2±0.1°、24.3±0.1°、26.6±0.1°、21.5±0.1°、22.8±0.1°、19.5±0.1°及14.3±0.1°處展現特徵散射角(2 θ)。
圖8為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式3的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。熱分析圖顯示形式3之熔點為約47℃。
圖9為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形3的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。
(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯：形式4
本文所揭示之一種晶形為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式4。此形式4之差示掃描熱量測定(DSC)分析顯示在約36℃與約40℃之間、在某些具體實例中在約37℃與約39℃之間且在 某些具體實例中在約38℃下發生多晶型轉變。
如由HPLC所量測，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形4的純度為至少99wt%。在某些具體實例中，如由HPLC所量測，晶形4之純度為至少99.5wt%。在某些具體實例中，如由HPLC所量測，晶形4之純度為至少99.9wt%。
圖10為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式4的X射線粉末繞射圖(XRPD)，其顯示使用Cu-Kα輻射所量測之繞射圖案。表5列出圖10繞射圖之XRPD峰位置的近似數值。
儘管圖10之整個繞射圖可用於特性化形式4，但形式4亦可用該等資料之子集精確特性化。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式4在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在20.4±0.2°、8.2±0.2°、33.2±0.2°、26.3±0.2°及20.8±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式4在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在20.4±0.2°、8.2±0.2°、33.2±0.2°、26.3±0.2°、20.8±0.2°、8.3±0.2°、26.2±0.2°、13.2±0.2°、16.4±0.2°及21.8±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式4在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在20.4±0.2°、8.2±0.2°、33.2±0.2°、26.3±0.2°、20.8±0.2°、8.3±0.2°、26.2±0.2°、13.2±0.2°、16.4±0.2°、21.8±0.2°、13.6±0.2°、19.4±0.2°、24.7±0.2°、28.7±0.2°及27.0±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式4在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在20.4±0.1°、8.2±0.1°、33.2±0.1°、26.3±0.1°及20.8±0.1°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式4在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在20.4±0.1°、8.2±0.1°、33.2±0.1°、26.3±0.1°、20.8±0.1°、8.3±0.1°、26.2±0.1°、13.2±0.1°、16.4±0.1°及21.8±0.1°處展現特徵散射角(2 θ)。
在某些具體實例中，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式4在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在20.4±0.1°、8.2±0.1°、33.2±0.1°、26.3±0.1°、20.8±0.1°、8.3±0.1°、26.2±0.1°、13.2±0.1°、16.4±0.1°、21.8±0.1°、13.6±0.1°、19.4±0.1°、24.7±0.1°、28.7±0.1°及27.0±0.1°處展現特徵散射角(2 θ)。
圖11為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式4的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。熱分析圖顯示形式4之熔點為約38℃。
圖12為(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形4的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。
醫藥組成物
本發明係關於醫藥組成物，其包含治療有效量之(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形以及適量一或多種醫藥學上可接受之媒劑以提供用於向患者恰當投予之組成物。本文所揭示之(N,N- 二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯的晶形1、晶形2、晶形3及晶形4具有與各別活性醫藥成分(active pharmaceutical ingredient；API)相同之醫藥活性。適合醫藥媒劑描述於此項技術中。
用於治療任一或多種疾病及病症之醫藥組成物視需要包含治療有效量之本文所揭示晶形以治療患有特定疾病或病症之患者。
醫藥組成物可為維持所揭示晶形之晶形的任何醫藥形式。在某些具體實例中，醫藥組成物可選自固體形式、液體懸浮液、可注射組成物、局部形式及經皮形式。
視醫藥組成物之類型而定，醫藥學上可接受之媒劑可選自此項技術中已知媒劑中之任一者或組合。醫藥學上可接受之媒劑的選擇取決於欲使用之醫藥形式及所需投藥方法。對於包含本文所揭示之晶形的醫藥組成物，應選擇維持該晶形之媒劑。換言之，媒劑應不會實質上改變該晶形之晶形。舉例而言，不應使用溶解該晶形之液體媒劑。亦不應使用以其他方式不與晶形相容之媒劑，諸如藉由產生任何非所需生物學作用或以有害方式與醫藥組成物之任何其他組分發生其他相互作用。
在一些具體實例中，醫藥組成物以單位劑型調配以易於投藥及均勻給藥。「單位劑型(unit dosage form)」指適合於待治療患者之治療劑的物理離散單位。然而，應瞭解，晶形及其醫藥組成物之總日劑量典型地由主治醫師在合理醫學判斷範疇內確定。
因為本文所揭示之晶形在其製備期間較容易維持，故在醫藥組成物之諸多具體實例中可採用固體劑型。在一些具體實例中，用於經口投予之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在該等固體劑型中， 將活性化合物與至少一種醫藥學上可接受之惰性媒劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)混合。固體劑型亦可包括以下各者中之一或多者：a)填充劑或增充劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解延遲劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉。固體劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況包含失透劑，且亦可具有一定組成以使得其僅在腸道之某部分中視情況以延遲方式釋放活性成分。Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing公司，Easton,Pa.,1980)揭示用於調配醫藥組成物之各種媒劑及其已知製備技術。醫藥組成物之固體劑型亦可製備為具有包衣及殼層，諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。
本文所揭示之晶形可與如上文所論述之一或多種媒劑一起呈固體微囊封形式。晶形之微囊封形式亦可與媒劑(諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物)一起用於軟及硬填充明膠膠囊中。
本文亦揭示用於治療本文所揭示之病症的方法。晶形及包含其之醫藥組成物可使用對於治療有效之任何量、任何醫藥組成物形式及任何投藥途徑來投予。如熟習此項技術者已知以所需劑量與醫藥學上可接受之適當媒劑一起調配之後，視所治療病狀之位置及嚴重性而定，醫藥組成 物可經口、經直腸、非經腸、靜脈內、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(以粉末、軟膏或液滴形式)、經頰、以經口或經鼻噴霧形式或其以類似途徑向人類及其他動物投予。在某些具體實例中，晶形可每日、一日一或多次以約0.001mg/kg至約50mg/kg、約0.01mg/kg至約25mg/kg或約0.1mg/kg至約10mg/kg個體體重之劑量投予，以獲得所需治療效果。亦應瞭解可向個體投予小於0.001mg/kg或大於50mg/kg(例如50-100mg/kg)之劑量。
治療用途
本文所揭示之(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形1、2、3及4可用於治療已知MHF提供或隨後發現MHF提供治療效益的疾病、病症、病狀及/或任何疾病或病症之症狀。已知MHF在治療尤其牛皮癬、多發性硬化症、發炎性腸病、哮喘、慢性阻塞性肺病及關節炎中有效。因此，本文所揭示之晶形1、2、3及4可用於治療前述疾病及病症中之任一或多者。所治療前述疾病中任一者的潛在病源學可具有多重來源。此外，在某些具體實例中，可向患者(諸如人類)投予治療有效量之(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形中的一或多者以作為針對各種疾病或病症之預防措施。
可向患者投予本文所揭示之(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形1、2、3及4以治療或預防選自以下各者之疾病及病狀中的任一或多者：急性皮炎、急性播散性腦脊髓炎、艾迪森氏病(Addison's disease)、腎上腺腦白質障礙、AGE誘導之基因組損壞、亞歷山大氏病(Alexanders Disease)、斑禿(全禿及普禿(universalis))、阿爾珀氏病(Alper's Disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、 心絞痛、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、關節炎、哮喘、自體免疫性心臟炎、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性內耳疾病、巴洛同心性硬化(balo concentric sclerosis)、白塞氏病(Behcet's disease)、大皰性類天疱瘡、卡納萬病(Canavan disease)、心機能不全(包括左心室機能不全)、腹腔疾病、中樞神經系統脈管炎、查格斯氏病(Chagas disease)、夏科-馬里耶-圖思病(Charcott-Marie-Tooth Disease)、伴隨中樞神經系統髓鞘形成不良之兒童共濟失調、慢性皮炎、慢性特發性外周神經病變、慢性阻塞性肺病、接觸性皮炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、皮膚克羅恩氏病、皮膚狼瘡、皮膚類肉瘤病、皮肌炎、I型糖尿病、糖尿病性視網膜病變、濕疹、子宮內膜異位、球狀細胞腦白質障礙(克拉培病(Krabbe Disease))、古德巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、移植物抗宿主疾病、肉芽腫(包括環狀肉芽腫)、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏病(Hashimoto's disease)、C型肝炎病毒感染、單純性疱疹病毒感染、化膿性汗腺炎、人類免疫缺乏病毒感染、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、特發性血小板減少性紫癜、IgA神經病變、發炎性腸病、間質性膀胱炎、腸激躁症、局部缺血、川崎病(Kawasaki disease)、扁平苔癬、狼瘡、紅斑狼瘡、黃斑變性、粒線體腦肌病、混合結締組織疾病、單肢肌萎縮、硬斑病、多發性硬化症、重症肌無力、心肌梗塞、發作性睡病、伴隨大腦鐵累積之神經退化、視神經脊髓炎、神經肌強直、神經系統結節病、NF-κ B介導之疾病、視神經炎、伴腫瘤症候群、帕金森氏病(Parkinson's disease)、佩-梅氏病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、天疱瘡、惡性貧血、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性側索硬化、 進行性核上麻痹、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、壞疽性膿皮病、再灌注損傷、視網膜色素病變、風濕、類肉瘤病、希爾德氏病(Schilders Disease)、精神分裂症、硬皮病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、僵人症候群、亞急性壞死性脊髓病、蘇薩克症候群(susac syndrome)、顳動脈炎、移植排斥、橫貫性脊髓炎、腫瘤、潰瘍性結腸炎、脈管炎、白斑病、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)及澤爾韋格氏症候群(Zellweger's syndrome)。
(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形1、2、3及4對於治療所列任何疾病及病狀之功效可使用動物模型及在臨床試驗中測定。
牛皮癬
牛皮癬之特徵在於表皮之過度角化及增厚以及真皮中血管分佈及發炎性細胞浸潤增加。尋常型牛皮癬顯示為典型地在頭皮、肘部、膝部及臀部上的銀色鱗片狀紅斑。點狀牛皮癬以淚滴大小病變形式出現。
公認反丁烯二酸酯可用於治療牛皮癬，且在德國反丁烯二酸二甲酯批准用於全身性治療牛皮癬(Mrowietz及Asadullah,Trends Mol Med(2005),11(1)：43-48；及Mrowietz等人，Br J Dermatology(1999),141：424-429)。
(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形1、2、3及4對於治療牛皮癬之功效可使用動物模型及在臨床試驗中測定。
多發性硬化症
多發性硬化症(multiple sclerosis；MS)為由針對中樞神經系統之分離軸突髓鞘片之自體免疫性攻擊造成的中樞神經系統之發炎性自體免疫疾病。脫髓鞘導致傳導中斷且導致伴隨有局部軸突破壞及不可逆神經 元細胞死亡之嚴重疾病。MS之症狀高度變化，其中各個別患者展現特定模式之運動、知覺及感官紊亂。MS在病理上之典型特徵在於大腦及脊髓內之多個發炎性病灶、脫髓鞘斑、神經膠瘤病及軸突病變，其全部促成神經失能之臨床表現(參見例如Wingerchuk,Lab Invest(2001),81：263-281；及Virley,NeuroRx(2005),2(4)：638-649)。儘管未充分瞭解促成MS之病因事件，但跡象暗示自體免疫性病因與環境因素一起，以及特定遺傳素因。功能性障礙、失能及缺陷表現為麻痹、感官紊亂及認知紊亂、痙攣、顫抖、協調性缺乏及視覺障礙，其中任一者均對個體生活品質產生不利影響。MS之臨床過程可在個體與個體之間變化，但疾病始終可分類為三種：復發緩解型、繼發性進展型及原發性進展型。
研究支持反丁烯二酸酯用於治療MS之功效，且目前反丁烯二酸酯正經歷該治療之第II期臨床測試(Schimrigk等人，Eur J Neurology(2006),13：604-610；及Wakkee及Thio,Current Opinion Investigational Drugs(2007),8(11)：955-962)。
在臨床試驗中評估MS治療功效可使用以下工具來實現，諸如擴展殘疾狀態量表(Expanded Disability Status Scale)及MS功能(MS Functional)、以及磁共振成像、病變負荷、生物標記及自身報告之生活品質。顯示適用於鑑別及驗證潛在治療劑之MS動物模型包括實驗性自體免疫/過敏性腦脊髓炎(experimental autoimmune/allergic encephalomyelitis；EAE)嚙齒動物模型(其模擬MS之臨床及病理表現)及非人類靈長類EAE模型。
(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形1、2、3及4對於治療MS之功效可使用動物模型及在臨床試驗中測定。
實施例
實施例1：(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形1的合成、純化及分析
晶形1為在環境溫度下之熱力學穩定形式。因此，其可藉由將過量(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯固體長時間懸浮於有機溶劑中來產生。舉例而言，(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之純形式1可藉由在室溫下將300mg(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯固體懸浮於1mL第三丁基醚(MTBE)中24小時，繼而真空過濾且乾燥來產生。
差示掃描熱量測定(DSC)分析
使用配備有冷凍冷卻系統之TA Instruments Q2000 DSC來進行DSC分析。對所有DSC分析，將2-5mg樣品裝載於具有折邊蓋之T零鋁罐中。在蓋中心處製造針孔以避免在加熱期間任何壓力積聚。在無水氮氣吹掃下，將樣品在10℃下平衡且以每分鐘10℃之加熱速率逐漸上升。由Thermal Advantage軟體(發行版本4.9.1)控制資料採集。用Universal Analysis 2000軟體(版本4.5A)分析資料。
DSC熱分析圖(圖2)顯示(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式1最先在約58℃下熔化。
熱解重量分析(TGA)
使用TA Instruments Q5000熱重量分析儀來進行熱解重量分析。對所有TGA分析，將5-10mg樣品裝載於鉑罐上且在無水氮氣吹掃下以每分鐘10℃之速率加熱。由Thermal Advantage軟體(發行版本4.9.1)控 制資料採集。用Universal Analysis 2000軟體(版本4.5A)分析資料。
TGA熱分析圖(圖3)顯示(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式1在熔化之前未發生任何重量損失，從而表明該形式1為無水結晶固體。
X射線粉末繞射(XRPD)分析
使用PANalytical X'Pert Pro X射線繞射儀來進行粉末X射線繞射分析。X射線源為輸出電壓為45kV且電流為40mA之Cu K α 輻射(λ=1.54051Å)。儀器採用相對聚焦布拉格-布倫塔諾幾何結構(Bragg-Brentano geometry)，並且入射發散狹縫及散射狹縫分別設定為1/16°及1/8°。對入射及繞射光束兩者使用大索勒狹縫(Soller slit)(0.04拉德(rad))以移除軸向發散。將少量粉末(9-12mg)輕輕地按壓至單晶矽樣品固持器上以形成平滑表面，且使樣品在整個採集過程中以每秒兩轉之速率進行旋轉。自2°至40°之2 θ以0.017°之步長及每秒0.067°之掃描速度掃描樣品。分別藉由X'Pert資料收集器(版本2.2d)及X'Pert資料查看器(版本1.2c)控制資料採集及進行分析。
(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式1的X射線繞射圖案顯示於圖1中。除非另外說明，否則在室溫下收集X射線粉末繞射之實驗資料。
HPLC分析
在35℃下使用Agilent HPLC、在210nm波長下監測之UV偵測器及Inertsil ODS-4 C-18層析管柱(4.6×150mm，3μm粒度)，使用10μL注射體積的近似濃度為0.1mg/mL之樣品來進行HPLC分析。洗提劑 由流速為1ml/min之兩個各別移動相之間的30分鐘梯度組成；其中移動相A由水與0.05%磷酸組成且移動相B由90%乙腈/10%水/0.05%磷酸組成。
梯度
實施例2：(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形2的合成、純化及分析
將約50mg(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯完全溶解於1mL異丙醇/水(1/1 v/v)中，繼而在通風櫥中蒸發溶劑。在溶劑蒸發之後所獲得之晶體顯示為純形式2。
差示掃描熱量測定(DSC)分析
使用配備有冷凍冷卻系統之TA Instruments Q2000 DSC來進行DSC分析。對所有DSC分析，將2-5mg樣品裝載於具有折邊蓋之T零鋁罐中。在蓋中心處製造針孔以避免在加熱期間任何壓力積聚。在無水氮氣吹掃下，將樣品在10℃下平衡且以每分鐘2℃之加熱速率逐漸上升。由Thermal Advantage軟體(發行版本4.9.1)控制資料採集。用Universal Analysis 2000軟體(版本4.5A)分析資料。
DSC熱分析圖(圖5)顯示(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯最先在約50℃下熔化，繼而再結晶且熔化。第二次熔化在約60℃下完成。
熱解重量分析(TGA)
使用TA Instruments Q5000熱重量分析儀來進行熱解重量分析。對所有TGA分析，將5-10mg樣品裝載於鉑罐上且在無水氮氣吹掃下以每分鐘2℃之速率加熱。由Thermal Advantage軟體(發行版本4.9.1)控制資料採集。用Universal Analysis 2000軟體(版本4.5A)分析資料。
TGA熱分析圖(圖6)顯示(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式2在熔化之前未發生任何重量損失，從而表明該形式2為無水結晶固體。
X射線粉末繞射(XRPD)分析
使用PANalytical X'Pert Pro X射線繞射儀來進行粉末X射線繞射分析。X射線源為輸出電壓為45kV且電流為40mA之Cu K α 輻射(λ=1.54051Å)。儀器採用相對聚焦布拉格-布倫塔諾幾何結構，並且入射發散狹縫及散射狹縫分別設定為1/16°及1/8°。對入射及繞射光束兩者使用大索勒狹縫(0.04拉德)以移除軸向發散。將少量粉末(9-12mg)輕輕地按壓至單晶矽樣品固持器上以形成平滑表面，且使樣品在整個採集過程中以每秒兩轉之速率進行旋轉。自2°至40°之2 θ以0.017°之步長及每秒0.067°之掃描速度掃描樣品。分別藉由X'Pert資料收集器(版本2.2d)及X'Pert資料查看器(版本1.2c)控制資料採集及進行分析。
(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式2的X射線繞射圖案顯示於圖4中。除非另外說明，否則在室溫下收集X射線粉末繞射之實驗資料。
HPLC分析
如實施例1中所描述進行HPLC分析。
實施例3：(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形3的合成、純化及分析
在閃爍瓶中將約420mg(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯加熱至70℃，在此溫度下固體(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯完全熔化。立即將熔融化合物浸沒於液氮中。所得固體顯示為純形式3。
差示掃描熱量測定(DSC)分析
使用配備有冷凍冷卻系統之TA Instruments Q2000 DSC來進行DSC分析。對所有DSC分析，將2-5mg樣品裝載於具有折邊蓋之T零鋁罐中。在蓋中心處製造針孔以避免在加熱期間任何壓力積聚。在無水氮氣吹掃下，將樣品在10℃下平衡且以每分鐘2℃之加熱速率逐漸上升。由Thermal Advantage軟體(發行版本4.9.1)控制資料採集。用Universal Analysis 2000軟體(版本4.5A)分析資料。
DSC熱分析圖(圖8)顯示(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式3最先在約47℃下熔化。熔化之後立即進行再結晶及熔化。第二次熔化在約60℃下完成。
熱解重量分析(TGA)
使用TA Instruments Q5000熱重量分析儀來進行熱解重量分析。對所有TGA分析，將5-10mg樣品裝載於鉑罐上且在無水氮氣吹掃下以每分鐘2℃之速率加熱。由Thermal Advantage軟體(發行版本4.9.1)控制資料採集。用Universal Analysis 2000軟體(版本4.5A)分析資料。
TGA熱分析圖(圖9)顯示(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式3在熔化之前未發生任何重量損失，從而表明該形式3為無水結晶固體。
X射線粉末繞射(XRPD)分析
使用PANalytical X'Pert Pro X射線繞射儀來進行粉末X射線繞射分析。X射線源為輸出電壓為45kV且電流為40mA之Cu K α 輻射(λ=1.54051Å)。儀器採用相對聚焦布拉格-布倫塔諾幾何結構，並且入射發散狹縫及散射狹縫分別設定為1/16°及1/8°。對入射及繞射光束兩者使用大索勒狹縫(0.04拉德)以移除軸向發散。將少量粉末(9-12mg)輕輕地按壓至單晶矽樣品固持器上以形成平滑表面，且使樣品在整個採集過程中以每秒兩轉之速率進行旋轉。自2°至40°之2 θ以0.017°之步長及每秒0.067°之掃描速度掃描樣品。分別藉由X'Pert資料收集器(版本2.2d)及X'Pert資料查看器(版本1.2c)控制資料採集及進行分析。
(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式3的X射線繞射圖案顯示於圖7中。除非另外說明，否則在室溫下收集X射線粉末繞射之實驗資料。
HPLC分析
如實施例1中所描述進行HPLC分析。
實施例4：(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形4的合成、純化及分析
在約50℃-70℃之溫度下，在氮氣氛圍下，向三乙胺(1.07g)中添加反丁烯二酸單甲酯(130g)、甲苯(800mL)及N,N-二乙基氯乙醯胺 (157g)之漿液。將溫度調節至85℃-95℃，且維持在此範圍4小時。隨後將溫度調節至15℃-25℃，且對混合物進行劇烈攪拌。於200mL水中劇烈攪拌30分鐘之後，停止攪拌且使各相分離歷時30分鐘。在劇烈攪拌下另外用去離子水(75mL)洗滌上部有機相30分鐘。隨後停止攪拌，且使各相分離歷時30分鐘。經無水硫酸鈉(25g)使有機層脫水2小時。過濾反應物，且將溶液冷卻至10℃-20℃。在-5℃至-20℃下經5分鐘添加庚烷(1600mL)。將反應物冷卻至-5℃至-10℃後維持24至48小時。將所得產物風乾12小時。XRPD分析確認產物為形式4。
差示掃描熱量測定(DSC)分析
使用配備有冷凍冷卻系統之TA Instruments Q2000 DSC來進行DSC分析。對所有DSC分析，將2-5mg樣品裝載於具有折邊蓋之T零鋁罐中。在蓋中心處製造針孔以避免在加熱期間任何壓力積聚。在無水氮氣吹掃下，將樣品在10℃下平衡且以每分鐘2℃之速率逐漸上升。由Thermal Advantage軟體(發行版本4.9.1)控制資料採集。用Universal Analysis 2000軟體(版本4.5A)分析資料。
DSC熱分析圖(圖11)顯示(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式4在約38℃下進行固-固相轉變。所得固體在約58℃下熔化。
熱解重量分析(TGA)
使用TA Instruments Q5000熱重量分析儀來進行熱解重量分析。對所有TGA分析，將5-10mg樣品裝載於鉑罐上且在無水氮氣吹掃下以每分鐘2℃之速率加熱。由Thermal Advantage軟體(發行版本4.9.1)控制 資料採集。用Universal Analysis 2000軟體(版本4.5A)分析資料。
TGA熱分析圖(圖12)顯示(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式4在熔化之前未發生任何重量損失，從而表明該形式4為無水結晶固體。
X射線粉末繞射(XRPD)分析
使用PANalytical X'Pert Pro X射線繞射儀來進行粉末X射線繞射分析。X射線源為輸出電壓為45kV且電流為40mA之Cu K α 輻射(λ=1.54051Å)。儀器採用相對聚焦布拉格-布倫塔諾幾何結構，並且入射發散狹縫及散射狹縫分別設定為1/16°及1/8°。對入射及繞射光束兩者使用大索勒狹縫(0.04拉德)以移除軸向發散。將少量粉末(9-12mg)輕輕地按壓至單晶矽樣品固持器上以形成平滑表面，且使樣品在整個採集過程中以每秒兩轉之速率進行旋轉。自2°至40°之2 θ以0.017°之步長及每秒0.067°之掃描速度掃描樣品。分別藉由X'Pert資料收集器(版本2.2d)及X'Pert資料查看器(版本1.2c)控制資料採集及進行分析。
(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之形式4的X射線繞射圖案顯示於圖10中。除非另外說明，否則在室溫下收集X射線粉末繞射之實驗資料。
HPLC分析
如實施例1中所描述進行HPLC分析。

Claims (25)

  1. 一種(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形，其選自：由HPLC所量測純度為至少99重量%之晶形1；晶形2；晶形3；或晶形4。
  2. 如申請專利範圍第1項之晶形，其中該晶形為DSC熱分析圖峰在約57℃與約59℃之間的晶形1。
  3. 如申請專利範圍第1項之晶形，其中該晶形為在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在14.5±0.2°、21.7±0.2°、12.3±0.2°、29.0±0.2°及27.1±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)的晶形1。
  4. 如申請專利範圍第3項之晶形，其中該晶形為在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在21.0±0.2°、22.8±0.2°、19.8±0.2°、6.8±0.2°及20.3±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)的晶形1。
  5. 如申請專利範圍第1項之晶形，其中該晶形為在圖1中所示之使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中展現特徵散射角(2 θ)的晶形1。
  6. 如申請專利範圍第1項之晶形1，其純度由HPLC所量測為至少99.5重量%。
  7. 如申請專利範圍第1項之晶形1，其純度由HPLC所量測為至少99.9重量%。
  8. 如申請專利範圍第1項之晶形，其中該晶形為DSC熱分析圖峰在約49℃與約51℃之間的晶形2。
  9. 如申請專利範圍第1項之晶形，其中該晶形為在使用Cu-Kα輻射所量 測之X射線粉末繞射圖中至少在8.4±0.2°、4.2±0.2°、16.9±0.2°、18.3±0.2°、20.0±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)的晶形2。
  10. 如申請專利範圍第9項之晶形，其中該晶形為在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在26.8±0.2°、23.5±0.2°、29.8±0.2°、20.7±0.2°及24.2±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)的晶形2。
  11. 如申請專利範圍第1項之晶形，其中該晶形為在圖4中所示之使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中展現特徵散射角(2 θ)的晶形2。
  12. 如申請專利範圍第1項之晶形，其中該晶形為DSC熱分析圖峰在約46℃與約48℃之間的晶形3。
  13. 如申請專利範圍第1項之晶形，其中該晶形為在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在20.6±0.2°、9.5±0.2°、11.1±0.2°、15.8±0.2°及18.6±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)的晶形3。
  14. 如申請專利範圍第13項之晶形，其中該晶形為在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在20.8±0.1°、29.2±0.1°、19.1±0.1°、22.2±0.1°及24.3±0.1°處展現特徵散射角(2 θ)的晶形3。
  15. 如申請專利範圍第1項之晶形，其中該晶形為在圖7中所示之使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中展現特徵散射角(2 θ)的晶形3。
  16. 如申請專利範圍第1項之晶形，其中該晶形為DSC熱分析圖峰在約37℃與約39℃之間的晶形4。
  17. 如申請專利範圍第1項之晶形，其中該晶形為在使用Cu-Kα輻射所量 測之X射線粉末繞射圖中至少在20.4±0.2°、8.2±0.2°、33.2±0.2°、26.3±0.2°及20.8±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)的晶形4。
  18. 如申請專利範圍第17項之晶形，其中該晶形為在使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中至少在8.3±0.2°、26.2±0.2°、13.2±0.2°、16.4±0.2°及21.8±0.2°處展現特徵散射角(2 θ)的晶形4。
  19. 如申請專利範圍第1項之晶形，其中該晶形為在圖10中所示之使用Cu-Kα輻射所量測之X射線粉末繞射圖中展現特徵散射角(2 θ)的晶形4。
  20. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之晶形及醫藥學上可接受之媒劑。
  21. 一種劑型，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1項之晶形及醫藥學上可接受之媒劑。
  22. 如申請專利範圍第21項之劑型，其中該劑型為口服劑型。
  23. 一種治療有需要之患者之疾病的方法，其包含向該患者投予治療有效量之如申請專利範圍第1項之晶形。
  24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該疾病係選自多發性硬化症及牛皮癬。
  25. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該疾病係選自急性皮炎、急性播散性腦脊髓炎、艾迪森氏病(Addison's disease)、腎上腺腦白質障礙、AGE誘導之基因組損壞、亞歷山大氏病(Alexanders Disease)、斑禿(全禿及普禿(universalis))、阿爾珀氏病(Alper's Disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、心絞痛、僵直性脊椎炎、 抗磷脂抗體症候群、關節炎、哮喘、自體免疫性心臟炎、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性內耳疾病、巴洛同心性硬化(balo concentric sclerosis)、白塞氏病(Behcet's disease)、大皰性類天疱瘡、卡納萬病(Canavan disease)、心機能不全(包括左心室機能不全)、腹腔疾病、中樞神經系統脈管炎、查格斯氏病(Chagas disease)、夏科-馬里耶-圖思病(Charcott-Marie-Tooth Disease)、伴隨中樞神經系統髓鞘形成不良之兒童共濟失調、慢性皮炎、慢性特發性外周神經病變、慢性阻塞性肺病、接觸性皮炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、皮膚克羅恩氏病、皮膚狼瘡、皮膚類肉瘤病、皮肌炎、I型糖尿病、糖尿病性視網膜病變、濕疹、子宮內膜異位、球狀細胞腦白質障礙(克拉培病(Krabbe Disease))、古德巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、移植物抗宿主疾病、肉芽腫(包括環狀肉芽腫)、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏病(Hashimoto's disease)、C型肝炎病毒感染、單純性疱疹病毒感染、化膿性汗腺炎、人類免疫缺乏病毒感染、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、特發性血小板減少性紫癜、IgA神經病變、發炎性腸病、間質性膀胱炎、腸激躁症、局部缺血、川崎病(Kawasaki disease)、扁平苔癬、狼瘡、紅斑狼瘡、黃斑變性、粒線體腦肌病、混合結締組織疾病、單肢肌萎縮、硬斑病、多發性硬化症、重症肌無力、心肌梗塞、發作性睡病、伴隨大腦鐵累積之神經退化、視神經脊髓炎、神經肌強直、神經系統結節病、NF-κ B介導之疾病、視神經炎、伴腫瘤症候群、帕金森氏病(Parkinson's disease)、佩-梅氏病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、天疱瘡、惡性貧血、 多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性側索硬化、進行性核上麻痹、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、壞疽性膿皮病、再灌注損傷、視網膜色素病變、風濕、類肉瘤病、希爾德氏病(Schilders Disease)、精神分裂症、硬皮病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、僵人症候群、亞急性壞死性脊髓病、蘇薩克症候群(susac syndrome)、顳動脈炎、移植排斥、橫貫性脊髓炎、腫瘤、潰瘍性結腸炎、脈管炎、白斑病、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)及澤爾韋格氏症候群(Zellweger's syndrome)。
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