RU2290946C2 - Амиды фумаровой кислоты - Google Patents
Амиды фумаровой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2290946C2 RU2290946C2 RU2003124752/15A RU2003124752A RU2290946C2 RU 2290946 C2 RU2290946 C2 RU 2290946C2 RU 2003124752/15 A RU2003124752/15 A RU 2003124752/15A RU 2003124752 A RU2003124752 A RU 2003124752A RU 2290946 C2 RU2290946 C2 RU 2290946C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fumaric acid
- hepatitis
- disease
- amino acid
- group
- Prior art date
Links
- FSQQTNAZHBEJLS-OWOJBTEDSA-N (e)-4-amino-4-oxobut-2-enoic acid Chemical class NC(=O)\C=C\C(O)=O FSQQTNAZHBEJLS-OWOJBTEDSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- FSQQTNAZHBEJLS-OWOJBTEDSA-M (e)-4-amino-4-oxobut-2-enoate Chemical compound NC(=O)\C=C\C([O-])=O FSQQTNAZHBEJLS-OWOJBTEDSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 21
- -1 2-ethylhexyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 150000008575 L-amino acids Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 10
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims description 7
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 claims description 6
- 206010024648 Livedo reticularis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical group CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 4
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 claims description 4
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 claims description 4
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 4
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N2CCC(F)(F)CC2)N=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 3
- 206010011830 Cytomegalovirus hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058799 Mitochondrial encephalomyopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030201 Oesophageal ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002804 Osteochondritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 206010061811 demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims description 3
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028299 esophageal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019064 esophageal ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 3
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 3
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 claims description 3
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 claims description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001258 Adenoviral infections Diseases 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 26
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 5
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 4
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 4
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 4
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 4
- 125000006686 (C1-C24) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enediamide Chemical class NC(=O)\C=C\C(N)=O BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182836 (R)-noradrenaline Natural products 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000005305 organ development Effects 0.000 description 1
- 230000021368 organ growth Effects 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N β-MSH Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H]2C(COC(=O)[C@@](O)([C@@H](C)O)C(C)C)=CCN21 SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Virology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лекарственным средствам, а именно к применению амидов фумаровой кислоты формулы (I)
для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения аутоиммунных заболеваний, для лечения реакций "трансплантат против хозяина", для лечения заболеваний, опосредованных NFkappaB, а также к амидам фумаровой кислоты формулы (I) и к лекарственному средству, содержащему амид фумаровой кислоты формулы (I) в количестве, соответствующем 1-500 мг фумаровой кислоты в расчете на разовую дозу, предназначенному для лечения указанных выше заболеваний. Амиды фумаровой кислоты по настоящему изобретению, а также содержащее их лекарственное средство, характеризуются отсутствием системного побочного действия на организм и устойчивы к гидролизу, что позволяет избежать их многократного введения.
3 н. и 16 з.п ф-лы, 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к определенным моно- и диамидам фумаровой кислоты, моноэфирам моноамидов фумаровой кислоты, а также к применению этих соединений для получения лекарственного средства, и содержащим эти соединения лекарственным средствам.
Диалкиловые эфиры фумаровой кислоты, а также моноалкиловые эфиры фумаровой кислоты и их соли уже давно с успехом применяют для лечения псориаза. Это применение описано в ряде патентов, см., например, заявку на Европейский патент ЕР-А-0188749, патент DE-2530372, патент DE-2621214 или Европейский патент EP-В-0312697.
Известно применение моно- или диэфиров фумаровой кислоты для лечения аутоиммунных заболеваний, как, например, полиартрит, рассеянный склероз (см. заявку DE 19721099.6, а также заявку DE 19853487.6), однако, также для применения в трансплантационной медицине (см. заявки DE 19853487.6 и DE 19839566.3). Из неопубликованных заявок DE 10101307.8, а также DE 10000577.2, кроме того, известно применение моно- и диэфиров фумаровой кислоты для лечения опосредованных NFkappaB заболеваний, как лечение митохондриальных заболеваний. Во всех указанных публикациях, однако, описываются лишь моно- и диэфиры фумаровой кислоты, в случае необходимости, в форме определенных солей, то есть соединений, в которых одна или обе кислотные функциональные группы фумаровой кислоты этерифицированы с помощью спирта.
Указанные эфиры фумаровой кислоты из-за своей летучести, соответственно сублимируемости, однако, обладают недостатком, а именно с ними трудно обращаться при приготовлении фармацевтических продуктов, в особенности в твердой форме для перорального введения. Более конкретно, для приготовления этих продуктов необходимы защитные меры, как применение дыхательных масок, перчаток, защитной одежды и т.д.
Сверх того, эфиры фумаровой кислоты после перорального введения резорбируются в желудочно-кишечном тракте и неспецифически воспринимаются всеми клетками организма из кровотока. Однако для достижения в клетке-мишени, соответственно в клетках-мишенях, терапевтически эффективного уровня биологически активного вещества необходимо вводить соответственно высокие дозы. Эти высокие дозы, со своей стороны, приводят к известным побочным действиям при лечении с помощью фумаровой кислоты, таким как симптомы прилива крови (покраснения) или желудочно-кишечные раздражения (тошнота, диареи, вздутия). Побочные действия, правда, как описывается в вышеуказанном уровне техники, можно в значительной степени уменьшать за счет введения биологически активного вещества в форме микротаблеток, однако, полностью нельзя избежать.
В то же самое время эфиры фумаровой кислоты быстро гидролизуются в крови и заменяются продуктами гидролиза спиртом и фумаровой кислотой, соответственно моноэфирами фумаровой кислоты. Для достижения терапевтически эффективного уровня поэтому необходимо неоднократное, частое введение. Правда, в отношении побочных действий можно наблюдать известный эффект привыкания, однако, было бы желательно дальнейшее уменьшение доли побочных действий.
Задачей настоящего изобретения является получение производных фумаровой кислоты и их применение, которые можно вводить целенаправленно и которые более устойчивы к гидролизу и проще в обращении.
Поставленная задача решается благодаря определенным моно- и диамидам фумаровой кислоты, соответственно моноэфирам моноамидов фумаровой кислоты, их применению для приготовления лекарственных средств для лечения определенных заболеваний и содержащим их лекарственным средствам.
Диамиды и моноамиды фумаровой кислоты уже описаны в заявках US-А-5242905 и US-А-5214196 фирмы Blank для лечения псориаза. Однако в указанных печатных работах описывается только получение отдельных моно- или диамидов фумаровой кислоты. Приготовление фармацевтических продуктов и применение амидов в случае человека не описано. В качестве теоретического преимущества амидов фумаровой кислоты по сравнению с эфирами фумаровой кислоты в указанных печатных работах называют получение определенных аминокислот из амидов фумаровой кислоты в кератиноцитах для покрытия дефицита обмена веществ при псориазе.
Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что моно- и диамиды фумаровой кислоты, а также эфиры моноамидов фумаровой кислоты преимущественно можно применять для лечения множества заболеваний. Более конкретно, настоящее изобретение относится, согласно первому аспекту, к применению амидов фумаровой кислоты общей формулы (I)
R1 означает OR3 или связанный через амидную связь D- или L-аминокислотный остаток -NH-CHR4-COOH, где R3 означает атом водорода, линейную или разветвленную, незамещенную или замещенную (С1-С24)-алкильную группу, предпочтительно (С1-С6)-алкильную группу, фенильную группу или (С6-С10)-аралкильную группу, и R4 означает боковую цепь природной или синтетической аминокислоты;
R2 означает связанный через амидную связь D- или L-аминокислотный остаток -NH-CHR5-COOH или связанный через амидную связь пептидный остаток из 2-100, предпочтительно 2-30, аминокислот, где R5 означает боковую цепь природной или синтетической аминокислоты,
в целях приготовления лекарственного средства
(1) для лечения аутоиммунного заболевания, выбираемого из группы, состоящей из полиартрита, в особенности ревматоидного артрита, рассеянного склероза, реакций "трансплантат против хозяина", ювенильного диабета, тиреодита Хасимото, болезни Грейвса (или базедовой болезни), системной красной волчанки (SLE), синдрома Шегрена, пернициозной анемии и хронического активного (волчаночного) гепатита;
(2) для применения в трансплантационной медицине (реакции "трансплантат против хозяина");
(3) для лечения митохондриальных заболеваний, выбираемых из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, пигментной ретинопатии или митохондриальных энцефаломиопатий, а также
(4) для лечения опосредованных NFkappaB заболеваний, выбираемых из группы, состоящей из прогрессирующей системной склеродермии, сифилитического остеохондрита (болезнь Вегера), Cutis marmorata, (Livedo Reticularis), болезни Бехчета, панартериита, неспецифического язвенного колита, васкулита, остеоартрита, подагры, атериосклероза, синдрома Рейтера, бронхолегочного грануломатоза, типов энцефалита, эндотоксического шока (септически-токсический шок), сепсиса, пневмонии, энцефаломиелита, нервно-психической анорексии, гепатита (как острый гепатит, хронический гепатит, токсический гепатит, вызванный алкоголем гепатит, вирусный гепатит, желтуха, печеночная недостаточность и цитомегаловирусный гепатит), T-лимфоматоза Реннерта, мезангиального нефрита, постангиопластического рестеноза, реперфузионного синдрома, цитомегаловирусной ретинопатии, аденовирусных заболеваний, как аденовирусные простудные заболевания, аденовирусная фарингоконъюнктивальная лихорадка и аденовирусная офтальмия, СПИДа, синдрома Гийена-Барре, постгерпетической невралгии или невралгии после опоясывающего лишая, воспалительной демиелинизирующей полиневропатии, множественных мононевропатий, муковисцидоза, болезни Бехтерева, язвы пищевода Бэррета, инфекции вирусом Эпстайна-Барра (EBV), кардиального ремоделирования, интерстициального цистита, сахарного диабета типа II, радиосенсибилизируемых злокачественных опухолей, частой резистентности злокачественных клеток к химиотерапевтическим средствам (резистентность ко многим лекарственным средствам в химиотерапии), кольцевидных гранулем и онкологических заболеваний, как рак молочной железы, рак ободочной кишки, меланома, первичная карцинома печеночных клеток, аденокарцинома, саркома Капоши, рак предстательной железы, лейкозы, как острый миелоидный лейкоз, множественная миелома (плазмоцитома), лимфома Беркитта и опухоль Кастлемана.
Согласно второму аспекту, настоящее изобретение относится к амидам фумаровой кислоты формулы (I)
R1 означает OR3 или связанный через амидную связь D- или L-аминокислотный остаток -NH-CHR4-COOH, где R3 означает атом водорода, линейную или разветвленную, незамещенную или замещенную (С1-С24)-алкильную группу, предпочтительно (С1-С6)-алкильную группу, фенильную группу или (С6-С10)-аралкильную группу, и R4 означает боковую цепь природной или синтетической аминокислоты;
R2 означает связанный через амидную связь D- или L-аминокислотный остаток -NH-CHR5-COOH или связанный через амидную связь пептидный остаток из 2-100, предпочтительно 2-30, аминокислот, где R5 означает боковую цепь природной или синтетической аминокислоты,
при условии, что
- тогда, когда R3 означает атом водорода, R2 означает пептидный остаток, выбираемый из группы, состоящей из пептидных гормонов, факторов роста, цитокинов, медиаторов, нейропептидов, фрагментов антител, факторов свертывания и циклоспоринов, их производных и фрагментов,
- тогда, когда R1 означает -NH-CHR4-COOH, R2 означает пептидный остаток, выбираемый из группы, состоящей из пептидных гормонов, факторов роста, цитокинов, медиаторов, нейропептидов, фрагментов антител, циклоспоринов, факторов свертывания и их производных и фрагментов, или означает -NH-CHR5-COOH, где R5 выбирают из группы, состоящей из боковых цепей Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, цитруллина, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar и Me-Gly.
Под понятием "боковая цепь природной или синтетической аминокислоты" подразумевают находящиеся у α-атома углерода аминокислоты остатки любой природной или синтетически полученной аминокислоты. Аминокислотные остатки R1 и R2 могут быть в D- или L-конфигурации. Предпочтительна природная L-конфигурация. В дальнейшем для обозначения аминокислот используют обычные сокращения или обозначения по трехбуквенному коду.
Согласно одной из форм выполнения изобретения применяют соединения формулы (I), в которых R1 означает L-аминокислотный остаток -NH-CHR4-COOH и R2 означает L-аминокислотный остаток -NH-CHR5-COOH, где R4 и R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и имеют вышеуказанные значения. Более предпочтительны R4 и R5, независимо друг от друга, выбираемые из группы, состоящей из боковых цепей Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, цитруллина, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar и Me-Gly.
Согласно другой форме выполнения применяют соединения формулы (I), в которых R1 означает OR3 и R2 означает L-аминокислотный остаток -NH-CHR5-COOH, где R5 выбирают из группы, состоящей из боковых цепей Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, цитруллина, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar и Me-Gly.
В высшей степени предпочтительно, если в случае R5 в обеих формах выполнения речь идет о полярной аминокислоте, еще более предпочтительно о несущей заряд аминокислоте, выбираемой из группы, состоящей из аспарагина, глутамина, лизина, аргинина и гистидина.
Когда остаток R1 означает -OR3, то есть применяемое согласно изобретению соединение формулы (I) представляет собой моноэфир моноамида фумаровой кислоты, соответственно, моноамид фумаровой кислоты, тогда R3 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из линейной, разветвленной, циклической, насыщенной или ненасыщенной (С1-С24)-алкильной группы, предпочтительно (С1-С6)-алкильной группы, фенила или (С6-С10)-аралкильной группы, и эта группа не замещена или замещена атомом галогена (F, Cl, Br, I), гидроксилом, (С1-С4)-алкоксилом, нитрогруппой или цианогруппой. Предпочтительно R3 означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, 2-этилгексил, гексил, циклогексил, гептил, циклогептил, октил, винил, аллил, 2-гидроксиэтил, 2- или 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 2-метоксиэтил, метоксиметил или 2- или 3-метоксипропил. Чаще всего R3 предпочтительно означает метил или этил.
Согласно следующей форме осуществления изобретения применяют соединения формулы (I), в которых R1 означает -OR3, где предпочтительно R3 означает метил или этил и R2 означает связанный через амидную связь пептидный остаток из 2-100, предпочтительно 2-30 и чаще всего предпочтительно 5-25, аминокислот. В случае пептидного остатка речь может идти о природном, рекомбинантном или синтетическом пептидном остатке.
Более предпочтителен пептидный остаток, выбираемый из группы, состоящей из пептидных гормонов, факторов роста, цитокинов, медиаторов, нейропептидов, фрагментов антител, факторов свертывания и циклоспоринов, а также их производных и фрагментов. Пептиды можно выделять из природных источников, получать рекомбинантным путем или синтезировать известными способами. Предпочтительно используют синтетические пептиды.
Связь фрагмента фумаровой кислоты с таким функциональным пептидом имеет преимущество, а именно через пептид может происходить целенаправленный перенос биологически активного вещества "фрагмента фумаровой кислоты" к клеткам-мишеням, с которыми взаимодействует пептидная часть предлагаемых согласно изобретению амидов. Пептидная часть одновременно может оказывать собственное воздействие на излечиваемое заболевание, так что в этом случае можно достигать комбинированного лечения. Комбинированное лечение и/или целенаправленное введение, однако, позволяют желательным, при случае даже синергическим, образом уменьшать вводимую дозу.
Согласно предпочтительной форме осуществления изобретения пептидным остатком может быть циклоспориновый остаток, цикл которого может быть раскрыт по любой пептидной связи для введения амидной связи фумаровой кислоты. Согласно изобретению, в принципе, все циклоспорины можно связывать через амидную связь с фрагментом фумаровой кислоты. Так как циклоспорины представляют собой циклические пептиды, пептидный цикл циклоспорина, в принципе, раскрывается в любом месте (по любой амидной связи) для получения линеанизированного циклоспорина, пригодного для введения амидной связи. Предпочтительно речь идет о линеаризированном с положения 1 циклоспорине А.
Используемым в настоящем описании понятием "пептидные гормоны" обозначают физиологически высокоактивные пептиды, проявляющие гормональное или гормоноподобное действие, из примерно вплоть до 100 аминокислот. В качестве примеров можно назвать гландулярные пептидные гормоны гипофиза, как кортикотропин, фоллитропин, лютропин, меланотропин, пролактин, соматотропин, тиротропин, окситоцин и вазопрессин, секретируемые гормоны и факторы ингибирования гипоталамуса, пептидные гормоны из поджелудочной железы, желудка и кишечника, как глюкагон, инсулин, соматостатин, секретин, гастрин и холецистокинин, пептидные гормоны щитовидной железы, как кальцитонин и паратирин, и подобные.
Под понятием "факторы роста" подразумевают гормоноподобные пептиды и протеины, которые способствуют клеточному делению и клеточной дифференциации, обеспечивают рост и развитие органов, а также используются для заживления ран. Примерами их являются колониестимулирующие факторы, эпидермальный фактор роста (EGF), эритропоэтин, факоры роста фибробластов, гематопоэтические факторы роста, факторы роста гепатоцитов, инсулин и инсулиноподобные факторы роста, полученный из тромбоцитов фактор роста (PDGF), тромбопоэтин, трансформирующие факторы роста, вирусные факторы роста, однако, также интерлейкины.
Используемым в настоящем описании понятием "цитокины" обозначают полипептиды, которые выделяются клетками и после связывания со специфическими рецепторами могут оказывать влияние на функцию других, чаще всего соседних клеток. Цитокины регулируют прежде всего сложное взаимодействие клеток иммунной системы. В качестве примеров таких цитокинов можно назвать интерфероны, интерлейкины, хемокины или колониестимулирующие факторы.
Под понятием "медиаторы" подразумевают транспортные вещества, которые химическим путем вызывают передачу сигнала или информации в синапсы нервной системы. В зависимости от их химической структуры в случае медиаторов различают аминокислоты, как глутаминовая кислота, производные аминокислот, как ацетилхолин, моноамины, как катехоламины, как L-норадреналин, L-адреналин и допамин, серотонин и пептиды. Подгруппой медиаторов являются, соответственно этому, "нейропептиды", как брадикинин, однако, также энкефалины, эндорфин и т.д.
Используемым в настоящем описании понятием "факторы свертывания" обозначают протеины каскада свертывания. Равным образом, в случае присоединяемого через амидную связь к фумаровой кислоте пептида речь может идти о фрагменте антитела, причем этот фрагмент предпочтительно также включает распознающую последовательность и/или связывающую последовательность.
В случае всех указанных, пригодных согласно изобретению пептидов можно также использовать их фрагменты и/или производные. Под термином "фрагмент" понимают способный к амидной связи участок вышеуказанных пептидов. Участок предпочтительно включает распознающие последовательности для опосредования связывания с клеточным рецептором и/или активный центр для передачи функции действия.
Под термином "производное" понимают пептид, который происходит от вышеуказанных пептидов и/или фрагментов путем гомологичного замещения, делеции или инсерции одной или нескольких аминокислот в пептидную цепь, соответственно, из пептидной цепи.
Предлагаемые согласно изобретению амиды фумаровой кислоты можно получать согласно вышеуказанным патентам США фирмы Blank.
Согласно третьему объекту настоящее изобретение относится к лекарственному средству, содержащему определенный, как указано выше, амид фумаровой кислоты или смеси таких амидов. Получаемые за счет предлагаемого согласно изобретению применения и/или путем использования предлагаемых амидов фумаровой кислоты лекарственные средства могут находиться в форме, пригодной для перорального, назального, парентерального, ректального, пульмонального, офтальмологического или трансдермального введения.
Лекарственное средство предпочтительно предназначено для перорального введения и находится в виде таблеток, драже, капсул, гранулята, растворов для питья, липосом, нанокапсул, микрокапсул, микротаблеток, пилюль или порошков, а также расфасованного в капсулы гранулята, расфасованных в капсулы микротаблеток, расфасованных в капсулы пилюль или расфасованного в капсулы порошка.
Согласно особенно предпочтительной форме выполнения лекарственное средство представляет собой твердую пероральную лекарственную форму, в еще более предпочтительной форме выполнения имеет резистентное к кислоте желудочного сока покрытие. Это покрытие может быть предусмотрено, например, в случае таблеток, драже, микротаблеток, пилюль или капсул.
Предлагаемое согласно изобретению средство, в принципе, может содержать пригодные, фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества, добавки и т.д. Они известны специалисту и нет необходимости в дополнительном пояснении.
В большинстве случаев предпочтительно применение микротаблеток или пилюль. Они имеют, без покрытия, предпочтительно средний диаметр 300-5000 мкм, более предпочтительно 300-2000 мкм.
При парентеральном введении путем инъекции композиция находится в пригодной для этого введения форме. Можно использовать все обычные жидкие, пригодные для инъекции носители.
Во всяком случае предпочтительно, чтобы лекарственное средство на разовую дозу содержало количество амида фумаровой кислоты формулы (I), соответствующее или эквивалентное количеству 1-500 мг, предпочтительно 10-300 мг и чаще всего предпочтительно 10-200 мг, фумаровой кислоты.
Claims (21)
1. Применение амидов фумаровой кислоты общей формулы (I)
R1 означает OR3 или связанный через амидную связь D- или L-аминокислотный остаток -NH-CHR4-COOH, где R3 означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, 2-этилгексил, гексил, циклогексил, гептил, циклогептил, октил, винил, аллил, 2-гидроксиэтил, 2- или 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 2-метоксиэтил, метоксиметил или 2-или 3-метоксипропил, и R4 означает боковую цепь аминокислоты; и
R2 означает связанный через амидную связь D- или L-аминокислотный остаток -NH-CHR5-COOH, где R5 означает боковую цепь природной аминокислоты, для приготовления лекарственного средства
(1) для лечения аутоиммунного заболевания, выбранного из группы, состоящей из полиартрита, рассеянного склероза, реакций "трансплантат против хозяина", ювенильного диабета, тиреодита Хасимото, болезни Грейвса (или базедовой болезни), системной красной волчанки (SLE), синдрома Шегрена, пернициозной анемии и хронического активного (волчаночного) гепатита,
(2) для лечения реакций "хозяин против трансплантата",
(3) для лечения митохондриальных заболеваний, выбранных из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, пигментной ретинопатии или митохондриальных энцефаломиопатий, а также
(4) для лечения опосредованных NFkappaB заболеваний, выбранных из группы, состоящей из прогрессирующей системной склеродермии, сифилитического остеохондрита (болезнь Вегера), Cutis marmorata, (Livedo Reticularis), болезни Бехчета, панартериита, неспецифического язвенного колита, васкулита, остеоартрита, подагры, атериосклероза, синдрома Рейтера, бронхолегочного грануломатоза, типов энцефалита, эндотоксического шока (септически-токсический шок), сепсиса, пневмонии, энцефаломиелита, нервно-психической анорексии, гепатита (как острый гепатит, хронический гепатит, токсический гепатит, вызванный алкоголем гепатит, вирусный гепатит, желтуха, печеночная недостаточность и цитомегаловирусный гепатит), Т-лимфоматоза Реннерта, мезангиального нефрита, постангиопластического рестеноза, реперфузионного синдрома, цитомегаловирусной ретинопатии, аденовирусных заболеваний, как аденовирусные простудные заболевания, аденовирусная фарингоконъюнктивальная лихорадка и аденовирусная офтальмия, СПИДа, синдрома Гийена-Барре, постгерпетической невралгии или невралгии после опоясывающего лишая, воспалительной демиелинизирующей полиневропатии, множественных мононевропатий, муковисцидоза, болезни Бехтерева, язвы пищевода Бэррета, инфекции вирусом Эпстайна-Барра (EBV), кардиального ремоделирования, интерстициального цистита, сахарного диабета типа II, радиосенсибилизируемых злокачественных опухолей, частой резистентности злокачественных клеток к химиотерапевтическим средствам, кольцевидных гранулем и онкологических заболеваний, как рак молочной железы, рак ободочной кишки, меланома, первичная карцинома печеночных клеток, аденокарцинома, саркома Капоши, рак предстательной железы, лейкозы, как острый миелоидный лейкоз, множественная миелома (плазмоцитома), лимфома Беркитта и опухоль Кастлемана.
2. Применение по п.1, в котором R1 означает L-аминокислотный остаток -NH-CHR4-COOH и R2 означает L-аминокислотный остаток NH-CHR5-СООН, где R4 и R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и имеют указанное в п.1 значение.
3. Применение по п.2, в котором R4 и R5, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из боковых цепей Gly, Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Ser, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, цитруллина, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar и Me-Gly.
4. Применение по п.1, в котором R1 означает OR3 и R2 означает L-аминокислотный остаток NH-CHR5-COOH, где R5 выбран из группы, состоящей из боковых цепей Gly, Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Ser, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, цитруллина, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar и Me-Gly.
5. Применение по п.1, в котором R3 означает метил или этил.
6. Применение по п.1, в котором лекарственное средство находится в форме, пригодной для орального, назального, парентерального, ректального, пульмонального, офтальмологического или трансдермального введения.
7. Применение по п.1, в котором лекарственное средство предназначено для орального введения и находится в виде таблеток, драже, капсул, гранулята, растворов для питья, липосом, нанокапсул, микрокапсул, микротаблеток, пилюль или порошков, а также расфасованного(ных) в капсулы гранулята, микротаблеток, пилюль или порошка.
8. Применение по п.6, в котором лекарственное средство представляет собой твердую оральную лекарственную форму и имеет резистентное к желудочному соку покрытие.
9. Применение по п.6, в котором микротаблетки или пилюли без покрытия имеют средний диаметр 300-5000 мкм, предпочтительно 300-2000 мкм.
10. Применение по любому из пп.1-8, в котором лекарственное средство на разовую дозу содержит количество амида фумаровой кислоты формулы (I), соответствующее 1-500 мг, предпочтительно 10-300 мг, фумаровой кислоты.
11. Амид фумаровой кислоты формулы (I)
R1 означает OR3 или связанный через амидную связь D- или L-аминокислотный остаток -NH-CHR4-СООН, где R3 означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, 2-этилгексил, гексил, циклогексил, гептил, циклогептил, октил, винил, аллил, 2-гидроксиэтил, 2- или 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 2-метоксиэтил, метоксиметил или 2- или 3-метоксипропил, и R4 означает боковую цепь природной аминокислоты; и
R2 означает связанный через амидную связь D- или L-аминокислотный остаток -NH-CHR5-COOH, где R5 означает боковую цепь природной или синтетической аминокислоты, и где R4 и R5, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из боковых цепей Gly, Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Ser, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, цитруллина, Hey, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar и Me-Gly,
при условии, что если R1 означает -NH-CHR4-COOH, R2 означает остаток циклоспорина или -NH-CHR5-COOH, где R5 выбран из группы, состоящей из боковых цепей Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His.
12. Амид фумаровой кислоты по п.11, где R1 означает OR3 и R2 означает L-аминокислотный остаток -NH-CHR5-COOH, где R5 выбран из группы, состоящей из боковых цепей Gly, Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Ser, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, цитруллина, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar и Me-Gly.
13. Амид фумаровой кислоты по п.11, где R3 означает метил или этил.
14. Лекарственное средство, предназначенное
(1) для лечения аутоиммунного заболевания, выбранного из группы, состоящей из полиартрита, рассеянного склероза, реакций "трансплантат против хозяина", ювенильного диабета, тиреодита Хасимото, болезни Грейвса (или базедовой болезни), системной красной волчанки (SLE), синдрома Шегрена, пернициозной анемии и хронического активного (волчаночного) гепатита,
(2) для лечения реакций " хозяин против трансплантата",
(3) для лечения митохондриальных заболеваний, выбранных из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, пигментной ретинопатии или митохондриальных энцефаломиопатий, а также
(4) для лечения опосредованных NFkappaB заболеваний, выбранных из группы, состоящей из прогрессирующей системной склеродермии, сифилитического остеохондрита (болезнь Вегера), Cutis marmorata, (Livedo Reticularis), болезни Бехчета, панартериита, неспецифического язвенного колита, васкулита, остеоартрита, подагры, атериосклероза, синдрома Рейтера, бронхолегочного грануломатоза, типов энцефалита, эндотоксического шока (септически-токсический шок), сепсиса, пневмонии, энцефаломиелита, нервно-психической анорексии, гепатита (как острый гепатит, хронический гепатит, токсический гепатит, вызванный алкоголем гепатит, вирусный гепатит, желтуха, печеночная недостаточность и цитомегаловирусный гепатит), Т-лимфоматоза Реннерта, мезангиального нефрита, постангиопластического рестеноза, реперфузионного синдрома, цитомегаловирусной ретинопатии, аденовирусных заболеваний, как аденовирусные простудные заболевания, аденовирусная фарингоконъюнктивальная лихорадка и аденовирусная офтальмия, СПИДа, синдрома Гийена-Барре, постгерпетической невралгии или невралгии после опоясывающего лишая, воспалительной демиелинизирующей полиневропатии, множественных мононевропатий, муковисцидоза, болезни Бехтерева, язвы пищевода Бэррета, инфекции вирусом Эпстайна-Барра (EBV), кардиального ремоделирования, интерстициального цистита, сахарного диабета типа II, радиосенсибилизируемых злокачественных опухолей, частой резистентности злокачественных клеток к химиотерапевтическим средствам, кольцевидных гранулем и онкологических заболеваний, как рак молочной железы, рак ободочной кишки, меланома, первичная карцинома печеночных клеток, аденокарцинома, саркома Капоши, рак предстательной железы, лейкозы, как острый миелоидный лейкоз, множественная миелома (плазмоцитома), лимфома Беркитта и опухоль Кастлемана,
содержащее амид фумаровой кислоты формулы (I) по любому из пп.11-13 в количестве, соответствующем 1-500 мг, предпочтительно 10-300 мг фумаровой кислоты в расчете на разовую дозу.
15. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что находится в форме, пригодной для орального, назального, парентерального, ректального, пульмонального, офтальмологического или трансдермального введения.
16. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что предназначено для орального введения и находится в виде таблеток, драже, капсул, гранулята, растворов для питья, липосом, нанокапсул, микрокапсул, микротаблеток, пилюль или порошков, а также расфасованного(ных) в капсулы гранулята, микротаблеток, пилюль или порошка.
17. Лекарственное средство по п.16, отличающееся тем, что представляет собой твердую оральную лекарственную форму и имеет резистентное к желудочному соку покрытие.
18. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что микротаблетки или пилюли без покрытия имеют средний диаметр 300-5000 мкм, предпочтительно 300-2000 мкм.
19. Лекарственное средство по любому из пп.14-18, отличающееся тем, что содержит амид фумаровой кислоты формулы (I) в количестве, соответствующем 10-300 мг фумаровой кислоты в расчете на разовую дозу.
Приоритет по пунктам:
12.01.2001 по пп.1 10;
06.07.2001 по пп.11-19.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10101307A DE10101307A1 (de) | 2001-01-12 | 2001-01-12 | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| DE10101307.8 | 2001-01-12 | ||
| DE10133004 | 2001-07-06 | ||
| DE10133004.9 | 2001-07-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003124752A RU2003124752A (ru) | 2005-01-10 |
| RU2290946C2 true RU2290946C2 (ru) | 2007-01-10 |
Family
ID=26008228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003124752/15A RU2290946C2 (ru) | 2001-01-12 | 2002-01-08 | Амиды фумаровой кислоты |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7157423B2 (ru) |
| EP (1) | EP1372634B1 (ru) |
| JP (1) | JP2004523511A (ru) |
| AT (1) | ATE447945T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002219236B2 (ru) |
| BG (1) | BG66256B1 (ru) |
| CA (2) | CA2425599C (ru) |
| CZ (1) | CZ304198B6 (ru) |
| DE (1) | DE50213989D1 (ru) |
| EE (1) | EE05472B1 (ru) |
| HU (1) | HU230252B1 (ru) |
| ME (1) | ME00135B (ru) |
| NO (1) | NO333992B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ526100A (ru) |
| PL (3) | PL392748A1 (ru) |
| RS (1) | RS52083B (ru) |
| RU (1) | RU2290946C2 (ru) |
| SK (1) | SK288238B6 (ru) |
| WO (1) | WO2002055063A2 (ru) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19853487A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10217314A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| SI1663197T1 (sl) * | 2003-09-09 | 2008-06-30 | Biogen Idec Internat Gmbh | Uporaba derivatov fumarne kisline za zdravljenje sräśne insuficience in astme |
| DE10360869A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-04-07 | Fumapharm Ag | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma |
| PT2801355E (pt) | 2004-10-08 | 2015-09-18 | Forward Pharma As | Composições farmacêuticas de libertação controlada compreendendo um éster de ácido fumárico |
| DE102005022845A1 (de) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Fumapharm Ag | Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung |
| WO2007006308A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Aditech Pharma Ab | Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fu marates and their pharmaceutical use |
| EP2101772B1 (en) * | 2006-12-06 | 2012-04-25 | Cornell Research Foundation, Inc. | Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
| ES2916604T1 (es) | 2007-02-08 | 2022-07-04 | Biogen Ma Inc | Ensayos de detección de nrf2 y métodos y composiciones relacionados |
| ES2599227T3 (es) * | 2007-02-08 | 2017-01-31 | Biogen Ma Inc. | Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes |
| PL2334378T3 (pl) | 2008-08-19 | 2014-09-30 | Xenoport Inc | Proleki wodorofumaranu metylu, ich kompozycje farmaceutyczne i sposoby zastosowania |
| EP2564839B1 (en) | 2009-01-09 | 2016-05-11 | Forward Pharma A/S | Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix |
| WO2010107488A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
| US9220700B2 (en) | 2009-08-19 | 2015-12-29 | Cornell University | Cysteine for physiological injection |
| PL2718257T3 (pl) | 2011-06-08 | 2018-04-30 | Biogen Ma Inc. | Sposób przygotowywania dimetylofumaranu krystalicznego o wysokiej czystości |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| MX2014009511A (es) | 2012-02-07 | 2014-10-24 | Xenoport Inc | Compuestos de fumarato de morfolinoalquilo, composiciones farmaceuticas y metodos de uso. |
| JP2015518854A (ja) * | 2012-05-23 | 2015-07-06 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 多発性硬化症の治療のための組成物および方法 |
| JP2015526477A (ja) | 2012-08-22 | 2015-09-10 | ゼノポート，インコーポレイティド | メチル水素フマレートの経口剤形およびそのプロドラッグ |
| US10945984B2 (en) | 2012-08-22 | 2021-03-16 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| AR094277A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-22 | Biogen Idec Inc | Derivados de fumarato sustituidos con deuterio |
| SG11201507371RA (en) | 2013-03-14 | 2015-10-29 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US10179118B2 (en) | 2013-03-24 | 2019-01-15 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| WO2014205392A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| US20150307914A9 (en) * | 2013-08-01 | 2015-10-29 | Xenoport, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| US9416096B2 (en) | 2013-09-06 | 2016-08-16 | Xenoport, Inc. | Crystalline forms of (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl methyl (2E)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use |
| CA2940845C (en) | 2014-02-24 | 2019-09-24 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US9636318B2 (en) | 2015-08-31 | 2017-05-02 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
| US10098863B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-10-16 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate esters |
| EP3110408B1 (en) | 2014-02-28 | 2019-01-16 | Banner Life Sciences LLC | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
| US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| WO2016074684A1 (en) | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Syddansk Universitet | Fumaric acid derivatives for medical use |
| EA037666B1 (ru) | 2015-02-08 | 2021-04-28 | Алкермес Фарма Айрленд Лимитед | Фармацевтическая композиция, содержащая 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этилметилфумарат, и ее применение в медицине |
| WO2016160635A1 (en) | 2015-03-27 | 2016-10-06 | Sytheon Limited | Compositions and methods for treating psoriasis |
| WO2017060420A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases |
| WO2017147505A1 (en) * | 2016-02-26 | 2017-08-31 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating muscle and liver disorders |
| WO2020094767A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections |
| US11903918B2 (en) | 2020-01-10 | 2024-02-20 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability |
| WO2024047248A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2993837A (en) * | 1959-07-13 | 1961-07-25 | Frosst & Co Charles E | Enteric coated tablets |
| DE1618162B1 (de) | 1967-05-20 | 1971-05-19 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung con Cyclohexan-1.2.3.4.5.6-hexan-carbonsäure |
| US3832287A (en) | 1972-03-02 | 1974-08-27 | Lilly Co Eli | Dipeptide antibiotic and method for the production thereof |
| DE2212369A1 (de) | 1972-03-15 | 1973-09-20 | Basf Ag | Cyclohexanhexacarbonsaeure |
| DE2530372A1 (de) | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214C3 (de) | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
| DE3127432A1 (de) | 1981-07-11 | 1983-02-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester |
| DE3233830A1 (de) * | 1982-09-11 | 1984-03-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Perfluoralkyl-malein- und -fumarsaeureamide, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als schmutzabweisendes mittel |
| PL144744B1 (en) * | 1984-10-16 | 1988-06-30 | Politechnika Gdanska | Method of obtaining novel derivatives of l-2,3-diaminopropanic acid exhibiting dipeptide structure |
| US5149695A (en) | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| CH664150A5 (de) | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
| JPS61194020A (ja) | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 網膜症治療剤 |
| IL83775A (en) * | 1987-09-04 | 1991-12-15 | Dexter Chemical Corp | Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis |
| US5242905A (en) * | 1987-09-04 | 1993-09-07 | Dexter Chemical Corporation | Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis |
| US5214196A (en) * | 1987-09-04 | 1993-05-25 | Dexter Chemical Corporation | Diethyl ester of di-glycyl fumaramide |
| US4959389A (en) | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
| US5424332A (en) | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
| US5350741A (en) * | 1988-07-30 | 1994-09-27 | Kanji Takada | Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins |
| DE3834794A1 (de) | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
| AU1271592A (en) | 1991-01-18 | 1992-08-27 | Dexter Chemical Corporation | Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis |
| DE4103649A1 (de) * | 1991-02-07 | 1992-08-13 | Basf Ag | Neue antikoagulatorisch wirksame peptide |
| IT1251166B (it) | 1991-08-09 | 1995-05-04 | Chiesi Farma Spa | Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US5763408A (en) * | 1992-06-03 | 1998-06-09 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Amino acid derivatives and application thereof |
| WO1994028883A1 (en) | 1993-06-08 | 1994-12-22 | Brown Raymond K | Therapeutic compositions and methods of use |
| US5407772A (en) | 1993-11-30 | 1995-04-18 | Xerox Corporation | Unsaturated polyesters |
| JPH09510222A (ja) | 1994-03-16 | 1997-10-14 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピン化合物の酸付加塩 |
| US5569742A (en) * | 1994-06-22 | 1996-10-29 | The Salk Institute For Biological Studies | Centrally truncated NPY cyclic peptides |
| IL110380A0 (en) | 1994-07-20 | 1994-10-21 | Agis Ind 1983 Ltd | Antiviral topical pharmaceutical compositions |
| US5589504A (en) | 1994-07-26 | 1996-12-31 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment of newborn jaundice |
| US6011000A (en) | 1995-03-03 | 2000-01-04 | Perrine; Susan P. | Compositions for the treatment of blood disorders |
| US6047575A (en) * | 1995-05-19 | 2000-04-11 | Slc Technologies, Inc. | Electronic padlock |
| US6046180A (en) * | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
| AU3889197A (en) | 1996-07-26 | 1998-02-20 | Douglas V Faller | Compositions comprising an inducing agent and an anti-viral agent for the treat ment of blood, viral and cellular disorders |
| AU5474198A (en) | 1996-12-24 | 1998-07-17 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
| US5972363A (en) | 1997-04-11 | 1999-10-26 | Rohm And Haas Company | Use of an encapsulated bioactive composition |
| DE19721099C2 (de) * | 1997-05-20 | 1999-12-02 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
| US6537969B1 (en) | 1997-10-24 | 2003-03-25 | John P. Blass | Nutritional supplement for cerebral metabolic insufficiencies |
| DE19814358C2 (de) | 1998-03-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
| DE19839566C2 (de) | 1998-08-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
| DE19848260C2 (de) | 1998-10-20 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäure-Mikrotabletten |
| DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10000577A1 (de) | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
| SI1663197T1 (sl) | 2003-09-09 | 2008-06-30 | Biogen Idec Internat Gmbh | Uporaba derivatov fumarne kisline za zdravljenje sräśne insuficience in astme |
-
2002
- 2002-01-08 AT AT02729423T patent/ATE447945T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 JP JP2002555797A patent/JP2004523511A/ja active Pending
- 2002-01-08 PL PL392748A patent/PL392748A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2002-01-08 SK SK827-2003A patent/SK288238B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 NZ NZ526100A patent/NZ526100A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 RS YU56003A patent/RS52083B/sr unknown
- 2002-01-08 CZ CZ2003-1919A patent/CZ304198B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 HU HU0302656A patent/HU230252B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 CA CA2425599A patent/CA2425599C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-08 AU AU2002219236A patent/AU2002219236B2/en not_active Ceased
- 2002-01-08 US US10/433,295 patent/US7157423B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-08 WO PCT/EP2002/000107 patent/WO2002055063A2/de active IP Right Grant
- 2002-01-08 CA CA2776023A patent/CA2776023A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-08 EP EP02729423A patent/EP1372634B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-08 EE EEP200300280A patent/EE05472B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 RU RU2003124752/15A patent/RU2290946C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 DE DE50213989T patent/DE50213989D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-08 PL PL02364222A patent/PL364222A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 ME MEP-2008-206A patent/ME00135B/me unknown
- 2002-01-08 PL PL392750A patent/PL392750A1/pl not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-15 NO NO20031748A patent/NO333992B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-09 BG BG107795A patent/BG66256B1/bg unknown
-
2006
- 2006-05-31 US US11/421,083 patent/US7432240B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2290946C2 (ru) | Амиды фумаровой кислоты | |
| US8067467B2 (en) | Thiosuccinic acid derivatives and the use thereof | |
| US7169412B2 (en) | Methods for production of the oxidized glutathione composite with cis-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells | |
| JP2000034226A (ja) | 安定化された４―アミノ―３―置換―ブタン酸誘導体含有製剤およびその製造法 | |
| US7371411B2 (en) | Methods for production of the oxidized glutathione composite with CIS-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells | |
| USRE39496E1 (en) | Kahalalide F and compositions and uses thereof | |
| JP2022531303A (ja) | 新規なオリゴペプチド及びこれを有効成分として含む癌の予防又は治療用薬学的組成物 | |
| EP0610078B1 (en) | Cytotoxic and antiviral compound | |
| JP3891503B2 (ja) | 製薬学的に活性なβ−アミノ酸類の許容性の改善 | |
| US8080522B2 (en) | Polyethlene glycol modifications of thymosin alpha-1 | |
| JPH024748A (ja) | 薬理作用を有するペプチド類 | |
| DE10239832A1 (de) | Sarcolysyl-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| Gershonov | Novel strategy for preparation of long-acting drugs: Studies on insulin | |
| NZ280917A (en) | Peptide arg-tyr-d-ala-phe-gly with weight gain, epithelial growth, hair growth, wound healing and anabolic properties |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170109 |