JPH024748A

JPH024748A - 薬理作用を有するペプチド類

Info

Publication number: JPH024748A
Application number: JP1065780A
Authority: JP
Inventors: Dario Chiarino; ダリオ　チアリノ; Angelo Carenzi; アンジェロ　カレンツィ; Bella Davide Della; ダビデ　デラ　ベラ; Franco Pellacini; フランコ　ペラシニ
Original assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Current assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Priority date: 1988-03-16
Filing date: 1989-03-16
Publication date: 1990-01-09
Also published as: IL89538A0; AU611540B2; IT1216104B; ATE89549T1; IE890748L; US5145872A; CA1331419C; AU3138389A; EP0333000A2; EP0333000B1; EP0333000A3; DE68906572T2; ES2054904T3; DE68906572D1; IT8819791A0; ZA891783B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】技　　術　　分　　野本発明は酵素系抑市作用を持つｌぐデチＦ゛化合物及び
その還元生成物、もフと具体的には、β−アミノ−エチ
ル酸の・ぐデチド、その製造法、それらを作用成分とし
て含む薬剤配合に関するものである。

１に　　　来　　　Ｉ支　　　体ｉ酵素系に働く薬剤は最近開発された医療網であり、免疫
不全疾患、慢性的感染症、Ｉ＋！１瘍系の病気の治療に
おいて薬剤分野での開用可能性が特に期待されている。

レヴアミゾール（Ｍｅｒｃｌｃ　　Ｉｎｄｅｘ、　　第
１０版、９０５５号、１３２１ペーゾ）、イソロイシン
（Ｍｅｒｃｋ　　Ｉｎｃｌｅｘ、　　第１０版、４８５
９号、７２２１ぐ−ジ）、さらにもつと最近ではベスタ
チン（未来の医薬、第６巻、１０号、１９８１年、６０
４ページ）を始めとする多くの天然並びに合成医薬が研
究されている。

特に、化学名［（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル−ブタノイル］−り一ロイシンの
最後の（ヒ合物はストレプトマイセス　オリヴオレティ
クーりの培貴から初めて分離されたく英国特許１５１０
３２３号−財団法人微生物）。

その後、ベスタチンは構造と活性の１Ｓｒ１県の面から
ｉ＆２底的にｌ１ＪＩ究された。

Ｌ−ロイシンを曲のアミノ酸で置換した場合の薬理作用
に対する研究された（Ｒ，西沢、　　Ｔ、　　５ａｉｎ
ｏ、　、Ｊ、　　Ｍｅｄ、　　、Ｃ１１ｅｔｎ、　　、
＠２０巻、１９７７年、　４号、　５１０−５１５ペー
ジ）。

研究した様々な誘導１本の中でＬ−イソロイシンを持つ
ものだけが特許の分子と同等の活性を示した。

発明が解決しようとする問題点し・たが７て、ＦＪｉ規な化合物で、上記欠点のないも
のを提供することが本発明の目的である。

問題点を解決するための手段そこで意外なことに我々はベスタチンのβ−アミノ−ａ
−フェニルブチル構造とほぼ同じであるが、第２のアミ
ノ酸半旗がα、α−置換アミノ酸であろ１ヒ合物はほぼ
ベスタチンと同等あるいはそれ以上の薬理活性を示すが
、それに加えて、さらに興味深い医薬的利点を侍ってい
る。

１にって本発明の対象は、Ｒは場合によってアルギル半族の中に１から６の。

炭素原子を持つヒドロキシ、ハロゲン、ＣＴＣｓアルコ
キシ、Ｃ＞−Ｃｍアルキル、フェニル、アミノ、モノま
たはジアルキルアミノ基、アルキル半旗の中に１から６
の炭素原子を持つニトロ、メルカプト、アルキルチオ、
アルキルスルフォニルまたはアルキルスルフィニル基の
中から進択した１から３の置換体によって置換されるフ
ェニルを表し、Ｒ１はヒドロキシまたはメルカプト基を表し、Ｒ２は線
形または技分かれしたＣ１−Ｃ＠アルキルを表し、Ｒｓは選択的にヒドロキシ、メルカプト、　　Ｃ１−Ｃ
５アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、ウレイド基によ
って置換される線形あるいは枝状の　Ｃｓ−Ｃｅフルキ
ルを表し、あるいはまた、Ｒ２とＲ３が結合されている炭素原子と
共に、場合によってＣ１−Ｃｓアルキル、Ｃ１−Ｃ５ア
ルコキシ、ヒドロキシ基によって１ｔｌＴｈされる３か
ら８個の炭素原子を持つシクロアルキリデンを表し、Ｒ４は場合によってヒドロキシメチカプト、Ｃ１−Ｃ５
アルキルチオ、カルボキシ、クレイ１２基によりて置換
される水素原子、線形または技分かれしたＣ　Ｌ　−Ｃ
・アルキルを表し・、且は０またはＩを表し、Ｒ５はカルボキシ基またはＲ６がアルキル半旗の中に１
から６個の炭素原子を持つ　Ｃｚ　−Ｃａアルコキシ、
アミノ、モノまたはジアルキルアミノ基を表し、そして
１１＝０のとき、Ｒ５はヒドロキシメチルまたはフォル
ミル基でもよく、　（ａ）と（１））の印を１寸けた炭
素原子はＲ配列、またはＳ配列ににある化学式の組成物である。

１ヒ学式■の組成物は酵素系の抑止作用を持ち、免疫不
全疾患、ｌ１ｉＪ　ｊＨ系の＠気、筋ディストロフ治療
の療法としてまたオピオイド誘発性無痛の増強に有なで
ある。

特に、関連する化合物の文献の記載（アオヤギ・タカア
キ、その辿、Ｊ、八ｌ）　Ｉ）　Ｉ、Ｂ　ｉ　ｏ　ｃ　
ｈｅｒｎ、、Ｇ、２１１−２２１．　１９８４年）ここ
反して、　（Ｌ＋）の印をけけた炭素原子ｈｔ　Ｒ口ｉ
！　Ｗｌｌである化学式（１）の化合物も興味深（看薬
理１寺性、１寺に顕著な免疫賦活性を示す。

１ヒ学式（１）の推奨組成物はＲは場合によってヒドロキシ、塩１ヒ物、臭１ヒ１′１
１Ｊ、弗１ヒ物原子、　　　メ・ト　キシ、　エ　ト　
キシ、　エチノし、　メチル、　イソプロピル、　イソ
ブゝチル、　イソフ０ロボキシ、イソブチル、アミノ、
二１・口、フェニル、メルカプト、メチルチオ、メチル
スルフィニル・　メチルスルフォニル基から選んだ置換
物で＠換さ−するフェニルを表し、Ｒ１は水酸化基を表し、Ｒ２はメチル、　エチル、　プロピル、　イ゛ノフ０ロ
ピル、ブチル１．イソブチル、　ｓ　ｅ　ｃ、　　ナチ
ル基を表し、Ｒ３はメチル、　エチル、プロピル、　イ
ソプロピルし、ブチル、イソブチル、ｓ　ｅ　ｃ、　　
ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メルカ
プトメチル、メチルチオエチル基を表し、且は０であり、Ｒ２とＲ３は結合されている炭素原子と共に、シクロプ
ロピリデン、シクロブチリデン、シクロ・′ぐンチリヂ
ン、シクロへキリヂンであり、Ｒ５はカルボキシを表す組成物である。

１ヒ学式（１）の組成物は（ａ）と（１）　）の印を付
けたものの他に複数の非対称中心を持つことができ、そ
れらは立体異性体の形を取ることができる。

本発明の対象は立体異性体混合物の形の１ビ学式（＋）
の化合物並びに従来の方法または立体選択合成法によフ
て立体異性体混合物から分離によって製造した単独の立
体異性体の形を取る組成物である。

本発明のもう一つの対象は薬学的に許容される酸、また
はＲ５がカルボキシ基を表すか、あるいは分子の中に曲
の基があるときは、薬学的に許容される塩基を持つ組成
物である。適切な酸の例としては塩酸、臭化水素酸、安
、白、香酸、４−ヒト゛ロキシ安患香酸、）酉石酸、琥
珀酸、酢酸、硫酸、スルホン酸、フマル酸、ヨー１ヒ水
素酸、グリコール酸、クエン酸、マレイン酸、燐酸が挙
げられる。適切な塩基の１５すとしては水酸１ヒナトリ
ウム、水酸化力１ハ　炭酸塩、重炭酸塩、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウム、エタノールアミン、２−ヒ
ドロキシメチル−２−アミノ−１，３−ニア’ロノぐネ
ジオール、ジメチル−アミノメタノール、ベンデシン。

Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、エチしネジアミン、アル
ギニン、リジンが挙げられる。　　さら也こ本発明は化
学式（、■）の組成物の製法も対象とする。

本発明による組成物は次の縮合反応によって製造される
。

（１１）　　　　　　　　　　　　（Ｉｌｌ）この化学
式において、Ｒ１，Ｒ２，Ｒｔ、　　Ｒ４，Ｒｓと旦は
上述の意味を持ち、　（ａ）と（１））の印を付けた炭
素原子はＲまたはＳ配列である。Ｒが４の装置てアルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、またはアルキルスルフ
ォニル基を表し、Ｒ１が水酸基を表す１ヒ学式（ＩＩ）
の組成物は新規であり、これらも本発明の対°象である
。

反応は、先ず１ヒ学式（１■）の組成物の第２のアミノ
基を保護し、ついで、不活性有機溶媒の中で適切な縮合
剤、場合によっては塩基を加えて、縮合を起こすという
・ぐブチＥ化学で既知の方法によって１テわれる。

適切な縮合剤としてはジシクロへキジルーフ０ボグイミ
１？、　ｌ−エチル−５−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミ１−などのカルボジイミ１ごが挙げ
られ、場合によフてはＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ
ルを加える。

縮合反応は混合無水物方を用いて起こすこともできる、
これは、１ヒ学式（１１）の組成物のカルボキシ基とエ
チレンクロロフォルメートまたはイソプチルクロロフＡ
ルメートなどの適切な有機酸のエステルの開で混合無水
物ｆ：作るか、あるいは、シアノメチルエステル、ビニ
ルエステル、置換または非置換フェニルエステル、チオ
フェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミドま
たはＮ−ヒドロキシーフタールイミド・エステルなどの
化学式（Ｉ　Ｉ）の組成物の反応性エステルを使用する
方法である。

縮合反応にふされしい有機溶媒としてはエチルエーテル
、テトラヒドロキシフラン、ジオキサンなどのエーテル
、エチルアセテートなどのエステル、アセトン、メチル
エチルケトンなどのケトン、塩化メチレン、クロロフォ
ルムなどの塩化炭化水素、ジメチルフォルムアミド、グ
メチルアセトアミ１ｔ、アセトニトリルなどのアミドま
たはニトリルあるいはそれらの１毘合物カを挙げられる
。

適切な塩基の１クリとしては重炭酸−Ｊ−トリウム、酸
化マゾネシウ１１などの無代塩基あるいはトリレチルア
ミン、Ｎ−メチルーモルフォリンなとの有殴塩基ｈτ挙
げられる。

アミノ基の適切な保護基はｔ、ブトキシカルボニルとベ
ンジルオキシカルボニルであり、アミノ７素は例えばフ
タールイミドなどのイミド゛として保護することもでき
る。

あるいはまた、ｎ＝１の化学式（１）の組成物は適切に
保護された化学式（１１）の組成物と化学式（ＩＩＩ）
（ｎ＝０．Ｒ５＝Ｃ０Ｏ）Ｉ）のアミノ酸との縮合、さ
らに、Ｒ４が上述の意味を持つ化学式のアミノ酸との縮
合によって製造することもできる。

この技術に精通した者にとって、縮合反応を起こす前に
、場合によっては化学式（ＩＩＩ）と（１ｖ）の中間生
成物のカルボキシ基を保護する必要があることは自明で
ある。

保護は１り１１えばメタノール、エタノール、ｆｔ１０
または非置換ベンジルアルコールによるエステル化によ
って行われる。

化学式（１）の組成物を得るための１采護基の除去は触
媒水素添加、塩基によるサゴニン化、酢酸内の水酸１ピ
ブロム酸、３弗比酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、エチルアセテートなどの溶剤内の塩化水素酸、弗１
ヒ水素酸による酸加水分解、またはヒト゛ラジン分解な
と゛のｌ々プチド化学における通常の方法によって実施
する。

Ｒ５＝Ｃ０ＯＨである１ヒ学式（１）の組成物を適切な
アルコールでエステル化するかアンモニアまたは適切な
アミンでアミ１？化してＲ５が＝ＣＯＲｓ基を表す１ヒ
学式（１）の組成物が１＃られる。

最後にＲｓ　−ＣＯＯＨまたは一〇０Ｒａ（ｎ＝０）の
化学式（１）の組成物を還元してＲ５がヒドロキシメチ
ル（−ＣＨｐＯＨ）またはフォルミル（ＣＨＯ）基を表
ず１ヒ学式（１）の組成物が得られる。

あるいはまた、Ｒ５がＣ０Ｒａ、ＣＨｚＯＨまたはＣ）
１０基である１ヒ学式（１）の可成物は上述のものと同
様の条１キで縮合させることにより、１ヒ学式（！■）
の組成物とＲ５がＣ０Ｒａ、ＣＨ２０Ｈ，ＣＨＯ基であ
る化学式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のアミンとの反応から直接製造
することもできる。

Ｒｓ　＝　ＯＨである化学式（Ｉｆ）の組成物は既知で
あるか、または、η１１えば英国特許１５０４７７号（
財団法人　微生物）に記載されているような既′ｆｒＪ
の方ン去で１乍ろことができる。

Ｒ１＝ＳＨである化学式（１１）の組成物は既知の方法
でＲｓ＝ＯＨである化学式（ＩＩ）の組成物から作るこ
とができる。

１５すえば２次アルコールは先ず最初にミジロキシ、ま
たはトシロキシなどの対応するスルフォニルルオキシ誘
導体に、ついで、チオアセテートで置換することによ、
ってアセチルチオ誘導体に変形して単純な加水分解によ
ってＲ１＝ＳＨである化学式（１１）の組成物が得られ
る。これらの組成物は、例えば、ジエチルアゾヅ力ルポ
キシレート、トリフェニルフォスフイン、とチオアセテ
ートなどで処理して中間物Ｍ　［Ｉ　（Ｒｚ＝ＯＨ）か
ら直接得ることもできろ。

同じようにＲ，＝ＳＨであろ１ヒ学式（りの組成物は上
記のいずれかの方法によってＲ，＝ＯＨである化学式（
１）の対応する組成物から再ること力やできる。

ｎ＝０．Ｒ５＝Ｃ０ＯＨ，Ｒ２とＲ３が、それらが結合
されている炭素原子と共にシクロアルキルイヂーンであ
る化学式（Ｉｌｌ）のアミノ酸は既知である（Ｃａｎ、
、Ｊ、Ｃｂｅｍ、３９．１３０９．１９６．１年）また
は既知の方法によって容易に製造することができる。

化学式（１■）のアミノ酸の例としてはグリシン、アラ
ニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、ノル
バリン、ノルロイシム　トレオニン、システィン、メチ
オニン、アスパラ丸　グルタミン酸、アルギニン、リジ
ンｆｌ挙げられる。

上述のごとく化学式（＋）の組成物は（ａ）と（ｂ）の
印をはけた炭素原子の池に少なくとも別の非対称中心を
持っている。

立体異性体の単体は分別結晶あるいはクロマトグラフィ
ーによる既知の技術で立体異性１本混合物から分離する
ことｈ”　？きる。

あるいはまた立１４：異性体の単体は非対称中心ｔＪｔ
予め決定された配列を持つ中間生成物を使用して立１本
逼択合成によって作ることもできる。

薬学的に許容される酸または塩基を持つ本発明対象の組
成物の塩は従来の技術によって作ることができる。

本発明の対象である化学式（１）の組成物は哺乳類の内
生ｌぐプチドの異化に関与するロイシルアミノペプチダ
ーゼなとの重要な酵素系を効果的に抑止することｆＩで
きる。

意外なことに、　（１））の印を付けた炭素原子がＲ配
列にある化学式（１）の組成物は、ベスタチンの２Ｒ立
体異性体とは反対に、活性を持ち、特に顕著な免疫賦活
作用を示した。

これらの活性はベスタチンと同等またはそれ以上である
が、活性ｈｔ長く持続する。

アミノペプチダーゼ抑止剤としての活性はメチオニン・
エンケファリン（実例２９）で誘発した無痛に１寸いて
生体で評価した。

化学式（１）の組成物がベスタチンより活性が高いこと
が分かった。化学式（＋）の組成物投与後の痛覚脱失効
果は（メチオニン・エンケファリンだけで処理した）対
照群のマウスよりも大幅に長かった。

さらに、実η１２０（表２）に報告したアークに明らか
に現れているごとく、ベスタチンは静脈注射では効果ｆ
ｊｆなかったのに反して、本発明対象の組成物は全身投
与の場合にもオピオイドで誘発した無痛が増強された。

こＬｌａ、　　ベスタミンとちがって、本発明の組成物
は血管・脳の゛バリヤを通過できること、すなわち全身
経路の投与ができることを意味している。

化学式（１）の組成物の医療用途は免疫低下や自己免疫
作用に関連するものや１ｌｆｆｉｔｊ再生組織のあると
きの免疫系の活動を必要とする病気の治療、筋ディスト
ロフ発現の防止、無痛の誘発またはモルフイネ撮内生ｌ
ぐプチド放出増加によって誘発される無痛の増強、など
である。

本発明のさらにもう一つの対象は化学式（１）の組成物
あるいは薬学的に許容されるその塩を有効成分として含
む薬剤配合である。

この薬剤配合には有効成分並びにｉα体または固体の賦
形剤を含めることができ、経口投与または腹腔内に投与
することができる。

化学式（１）の組成物の用量は投与経路　及び進択した
剤形によって異なるが１日１０ｍｇから１０００　ｒｎ
　ｇの間である。

従来の技術でＲ１１整できる剤形は錠剤、コーティング
した錠剤、カプセル、粉末、顆粒などの固体、あるいは
溶ｉα、懸濁液、乳化液などの液体とすることができる
。

賦形剤の他に、本発明対象の配合には防腐剤、安定剤、
加湿剤、乳化剤、浸透圧を調節する塩、緩ｉｇＩ剤、顔
料、香料を含めることができる。

以下に実例を挙げて本発明の詳細な説明するが、これは
本発明を制限するものではない。

実施（ケロエステル１−［（２Ｓ、３Ｒ）−３−ペンジルオキシカルボニル
アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルフォニ
ル−フェニル）−プタノイク酸（２ｇ、０．００４９モ
ル）、　ｌ−アミノ−シクロヘキサン石炭酸・ベンジル
−エステルｐ、トルエンスルフォン酸塩（２，７８ｇ、
０．００６８６モル）と無水１−ヒドロキシ・ベンゾト
リアゾール（０，７３ｇ、　　０．　００５４モル）を
テトラヒドロフラン（２０ｍ　ｌ　）と塩化メチレン（
５ｍ　ｌ　）の混合液に、懸濁した液に室温で攪拌しな
からトリエチルアミン（０，９６ｍ１．０．００６８６
ミリモル）を滴下した。

導られた溶液に、０度で攪拌しながら、ジシクロへキシ
ルカルビジィミド゛（１，１ｇ、　　０．　００５４モ
ル）の塩化メチレン（５ｍｌ）ｔｉｔαを加えた。

反応混合物を室温で自然に上昇させて攪拌しながら３日
開く７２時間）この温度に置いた。

沈澱したジシクロへキシルウレアを濾過した。

有機相は減圧して、乾燥するまで蒸発させた。

残留物を酢酸エチルで溶解し、５％塩酸で（２回）処理
し、ついで、５％ｍ炭酸ナトリウム（２回）で処理し、
最後に水で処理した。

有機相は分離して硫酸ナトリウムで乾燥して減圧して乾
燥するまで蒸発させた。　　残留物（３゜３ｇ）を酢酸
エチル二　石油エーテル＝８：　２の溶離剤を用いてシ
リカゲル（７０−２３０メツシユ）上でクロマトグラフ
ィーによって精製した。

ｍ、ｐ、　　１４０−１４２度で白い固体結晶の形で１
−　［（２Ｓ、３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルフォニ
ル−フェニル）−ブタノイル］−アミノー１−シクロヘ
キサン石炭酸・ベンジル・エステル（２ｇ；　　収率６
５．５％）　ｈｔ生成した。

［ｃｃ］ｏ”　　＝＋３０．　３度（ｃ＝１％、メタノ
ール）　ＩＨＮＭＲ（２００ＭＨＺ、　　Ｃ’Ｄ３ｏＤ
　　Ｔ卜−Ｉ　Ｓ　）：　　デルタ（ｐｐｍ）：　　７
．８４−７．４７（ｍ、　　４１４）：　　７．　３７
−７、　１９　（ｍ、　　ｌ０Ｈ）ニジＡ＝５．　１１
−ｙａ＝５．　０５　（ＡＢｑｌ、Ｊｏａ＝１２．５Ｈ
ｚ、２Ｈ）：　　ｖｐ＝４．９５−ｖｅ＝４．８５（Ａ
Ｂｑｌ、１ｎ６＝ｌ　２．６Ｈｚ、２Ｈ）：４．　　　
２４　　　　　（ｍ、　　　　ＩＨ）：　　　３．　　
　９７（ｃｌ、　　　　ＩＨ。

、Ｊ＝２．　６Ｈｚ）：　　３．　０６　　（ｓ、　　
３Ｈ）：　　３゜０６−２．　　８７　　（ｍ、　　２
Ｈ）：　　２．　　０（３−１，９５（ｍ、　　２Ｈ）
、　　１．　８８−１．　７８　　（ｍ、　　２Ｈ）：
　　１．　　　Ｇ２−１．　　３９　　（ｍ、　　　６
Ｈ）。

実１ｉ’ｌ、イ号す２エステル実施＃１１と同はの方法にしたがい［（２ｓ、３Ｒ）−
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ１？ロキ
シ−４−（４−メチルスルフォニルーフェニルコ）−ブ
タノイック酸（１０ｇ、　　０．　０２１Ｌモル）と１
−アミノ−シクロペンタン石炭酸ベンジ゛ル・エステル
Ｉ）、スルフォン１ヒドルエン（１３゜４ｇ：　　０．
（１３４３モル）から出発し・て１１１．　　ｌ）。

１ｃｉ５−１（３７度ＣＦ１−　［（２Ｓ、３Ｒ＞　−
３−・ぐンジルオキシカルポニルアミノ−２−ヒーロキ
シー４−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−ブタ
ノイルコアミノ−１−シクロペン９石炭酸・ｌくンジル
・エステル（１０ｇ：　収率６８％）　ｈｔ得られた、
これをそのままその後の反応に利用した。

分析標本はアセトニトリル−ｔ、ブチルメチルエーテル
から結晶させた。

［α］０２°　＝＋、３３．３度（Ｃ＝１％、ＤＭＦ）
’Ｈ−ＮＩ’ｖｌＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤｔＯＤ　　Ｔ
ＭＳ）：デルタ（ｐｐｒｎ）：　　７．　８？−７，４
７（ｒｎ。

４Ｈ）、　７．　３７−７、　１８　　（ｍ、　　１０
Ｈ）ニジ　ｏ＝５．　　１　４　　　　　　ｐＢ＝５．
　　１　０　　（ＡＢｑ、　　　Ｊｏｅ＝１２．　４Ｈ
ｚ、　　２Ｈ）：　　ｌ／Ａ＝４．、　９７　−ｖｅ＝
４．８８　　（ＡＢ（１，ＪＡ８＝１２．　　（３Ｈ２
，２Ｈ）：４．２４（川、　　ＩＨ）：　　３．　９８
　　（ｄ、　　ＩＨ。

Ｊ＝２．　７Ｈｚ）：　　３．　０７　　（Ｓ、　　３
Ｈ）；　　３゜０９−２．　８５　　（ｒｎ、　　２Ｈ
）：　　２．　２９−２．　０７　（ｍ、　　２Ｈ）、
　　２．　０２−１．　８７　（ｍ、　　２Ｈ）：　１
．７７−１．６５　（ｍ、４Ｈ）。

同様の方法にしたがい［（２ｓ、３Ｒ）−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−
メチルスルフォニル−フェニル］）−ブタノイ・ンク酸
から出発してｍ、ｐ、１７４−１７７度Ｃで１−［（２
Ｓ、３Ｒ）−３−ベンジルオキシカル７＃！ニルアミノ
−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルフォニル−フ
ェニル）−ブタノイルコアミノ−１−シクロペンタ石炭
酸・ベンジル・エステル）力を得られた。

実施１便１３カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチル
スルフォニル−フェニル）−ブタノイル］−アミノー１
−シクロバンク石炭酸・ベンジル・エステル（５，４ｇ
：　収率７０％）が得られた。

［α］　ｏ”　　＝　−３２，６度（Ｃ＝１％、ＤＭＦ
）ＬＨ−ＮＭＲスパぐクトルは実抛例２の鏡像異性体（
２Ｓ、３Ｒ）と同じであった。

実施）判４実霞１２と同様の方法にしたがい〔（２Ｒ１３Ｓ）−３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ１ζロキシ
−４−（４−メチルスルフォニル−フェニル］）−ブタ
ノイック酸（５，２ｇ、　　０．　０１２モル）から出
発して１１１．　１）、　　１Ｇ２−１６４度Ｃで１−
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ペングルオキシステルＣａｎ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ、３９．１３０９（１９６１年
）に記載されたのと同様の方法で１−アミノ−シクロブ
タン石炭酸ｌ＜ンジル・エステルｌ）。

スルフォン化トルエンをｍ、　　ｐ、　　１６９−１７
４度Ｃて製造した。

この組成物（２，５８ｇ：　　Ｏ，０（１６８６モル）
を咄夕１に記載したのと同様の方法で［（２Ｓ。

３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
Ｆ′ロキシー４−（４−メチルスルフォニル−フェニル
）］−ブタノイック酸（２ｇ：　　０．　００４９モル
）と反応させた。

最初にアセトニトリルから析出させた粗製原料（２，９
ｇ）を次にエタノールから析出させてｍ。

ｐ、１６３−１（３５度ＣＦＩ−［（２Ｓ、３Ｒ）−３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−
４−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−ブタノ、
イル］−アミノー１−シクロペンタン石炭酸・ベンジル
・エステル（１，７４ｇ：収率５０％）が白い固体の結
晶として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤｓＯＤ−ＴＭＳ）：
　デルタ（ｐｐｍ）：　　７．　３６−７、　１８　（
ｍ、４Ｈ）、７．　３６−７、　１８　（ｎｌ、　　１
０Ｈ）：　　ν＾＝５．１５　−レ６＝５゜　１１（Ａ
Ｂｑ。

ＪＡ＠＝１２．４　Ｈｚ、２　Ｈ）　＋　　ｙｏ＝４．
９５ｖｓ＝、４．８８　（ＡＢｑ、Ｊａｅ＝１２．６Ｈ
ｚ、２Ｈ）：　　４．　２４　（ｍ、　　ＩＨ）：　　
３．　９９　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）：　　
３．０６（ｓ、３Ｈ）：３、　　０８−２．　　８４　
　（ｍ、　　　２Ｈ）：　　２．　　　（３Ｂ−２゜４
６　　（ｍ、　　　２Ｈ）、　　　２．　　３５−２．
　　１５　　（ｍ、　　　２Ｈ）：　　２．　　０４−
１．　　８４（ｍ、　　　２Ｈ）。

実うう毫ｄ輻イｆ’ｌ　５ス」＝止Ｃａ　１１．　　　、Ｊ、、　　Ｃｂ　　ｅｓｎ、　　
　３　９、　１３０９（１９６１年）に記載されたのと
同様の方法で１−アミノ−シクロプロパン石炭酸ベンジ
ル・エステルｐ。

スルフォン１ヒドルエンを口ｒ、　　＋１　１３４−１
４０度Ｃで製造した。

この組成物（２，５ｇ；　　０．００６８モル）を雄例
１に記載したのと同様の方法で［（２Ｓ、３Ｒ）　−３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−
４−（４−メチルスルフォニル−フェニル）］−ブタノ
イック酸（２ｇ；　　帆　００４９モル）と反応させた
。

粗製原料（２ｇ）をシリカゲル（溶離剤　酢酸エチル：
　石油エーテル　＝８：　　２）でクロマトグラフィー
によって精製してｍ、　　ｐ、　　１Ｂ４−１８６度Ｃ
で１−　［（２Ｓ、３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒト゛ロキシー４−（４−メチルスル
フォニル−フェニル）−ブタノイルツーアミノ−１−シ
クロプロパン石炭酸・ベンジル・エステル（１ｇ；　　
収率３５．１５％）ｈス白い固体の結晶として得られた
。

［ｒＬ］ｏ”　　＝、−３２，６度（ｃ＝１％、ＤＭＦ
）’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨ２，ＣＤ３０Ｄ−ＴＭＳ）
：　デルタ（ｐｐｍ）：　　７．８４−７．４８　（ｍ
、４Ｈ）、７．　３６−７、　１８　（ｍ、　　１０Ｈ
）；１５．　０　Ｂ’　（ｓ、　　２　Ｈ）　＋　　シ
角＝４．９４−シＢ＝４．８６　（ＡＢｑ、Ｊｏｅ＝１
２．４Ｈｚ、２Ｈ）：４．　２１　（ｍ、　　ＩＨ）：
　　４．　０２　（ｃｌ、　　ＩＨ。

Ｊ＝２．７Ｈｚ）：　　３．０６　（Ｓ、３Ｈ）；　　
３゜０Ｂ−２，８３（ｍ、２Ｈ）：　　１．５０−１．
４５　（ｍ、　　２Ｈ）、　　１．　１０−１．　０３
　（ｍ：２Ｈ）実）旨５イｆツ６Ｎ−２５，３Ｒ−３−ペンジルオ　シ実１ｆ！＃１１に記載したのと同様の方法で［（２Ｓ。

３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチルスルフォニル−フェニル）
］−ブタノイック＠＜３ｇ：　　０．　００７３６モル
）とα−メチル−アラニン・ベンジル・エステル、ｐ、
スルフォン化トルエン（３゜９６ｇ：　　０．０１０２
モル）を最初の組成物として得られた粗製原料（４ｇ）
をシリカゲル（溶離剤　酢酸エチル：　石油エーテル　
＝８：　　２）でクロマトグラフィーによって精製して
次にｔ、ブチルメチルエーテル：　アセトニトリル＝８
５：　　１５の混合物から析出させて＋１１．　　ｐ、
　　１４６−１４７度Ｃｃ’Ｎ−［（２Ｓ、３．Ｒ）−
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ
−４−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−ブタノ
イル］−α−、メチル−アラニン（１，１６ｇ：　収率
２７％）が固体とし、て得られた。

ＣａＥｏ”　　＝＋３７．３度（ｃ＝１％、ＤＭＦ）’
Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤａＯＤ−ＴＭＳ）；　
デルタ（ｐｐ＋ｎ）：　　７．８４−７．４６　（ｒｎ
、　　４　Ｈ）、７．３２−７．　１９　（ｍ、　　１
０Ｈ）：　ν白＝５．１２　−νｇ＝４５．　０Ｂ　（
ＡＢｑ。

ＪＱｎ＝　１２．　４Ｈｚ、　　２Ｈ）　：　　＋ｚ１
１＝ｒＪ、　　９４ν、＝４．８７　（！ＡＢＱ、　　
Ｊｏａ＝１２．　　にＨｚ、　　２Ｈ）：　　　　４．
　　　２３　　　（ロ’ｈ　　　　ＩＨ）：　　　　３
．　　　９５（ｄ、　　　　ＩＨ，Ｊ＝２．７．Ｈｚ）
：　　３．　０（３（ｓ、　　３Ｈ）：３、　　０１３
−２．　　８５　　（ｍ、　　　２Ｈ）：　　　１．　
　４３　　　（ｓ。

６Ｈ）。

実仇俯１７エステル実施例２に記載したのど同１子の方法で［（２Ｓ。

３Ｒ）−３−・ぐンジルオギシカル、１イニルアミノ−
２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルフォニル−フェ
ニル）］］′−ブタノイック酸５ｇ：　　０．　０１５
モル）を最７月の■酸物としてｍ、　　ｐ、　　１３３
−１３５度Ｃ（イソプロピル・アセテート）で１−　［
（２Ｓ、３Ｒ）−３−ベンジルオキシカル；１？ニルア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルフォニル
−フェニル）−ブタノイル］−アミノー１−シクロｌぐ
ンタン石炭酸ｌ＜ングル・エステル（５，１ｇ：　収率
６３％）が得られた。

［（ＬＩＤ２０＝＋２３．　９度（ｃ＝１％、０Ｎ−Ｉ
Ｆ）’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄｓ＋Ｄ
２０−ＴＭＳ）：　デルタ（＋）ｌ）＋１１）：　　８
．　０６　（ｓ、　　ＩＨ）：　　７．　３（３−７，
１３（ｒｎ、　　、１５Ｈ）、６、　　８３　　（（＋
、　　　、Ｉ＝９．　　３Ｈｚ、　　　ＩＨ））：　　
ｖｐ＝５．０５−νａ’＝　４．　９８　（Ａ　Ｂ　Ｑ
、Ｊ向３＝１３Ｈｚ、　　２Ｈ）：　　４．　０９−３
．　９３　（ｍ、　　１）１）：３．８３　（（＋、Ｊ
＝３．２Ｈ２，ＩＨ）：　　ｖｎ＝２．８０−レＢ　＝
　２−　６４　（ＡＢ　Ｘ系のＡＢ部分１、ｌｏｇ＝１
３．　５Ｈｚ、　　ＪＡＸ＝６．　３Ｈ２，Ｊｓｏに＝
０、　７Ｈｚ、　　２Ｈ）：　　２−、　１０−１．　
７７　（ｍ。

４Ｈ）：　４．　７２−１．　４２　　（ｍ、　　４Ｈ
）。

実方す伊１８実軸１に記載したのと同様の方法で得た１−［（２Ｓ、
３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
１ｔロキシ−４−（４−メチルスルフォニル−フェニル
）−ブタノイル］−アミノー１−シクロヘキサン石炭酸
ベンジル・エステル（１，８ｇ：　　０．００２９モル
）の酢酸（２０ｍｌ）溶液に窒素の下で炭の上の１０％
パラジウム（０゜２ｇ）を加えた。

’Ｕ　ＩＨ液をＰａｒｒ容器の中で加圧（２−３％圧）
水素添加し、水素吸収の１々シーライトて濾過した。

違過物は減圧して乾燥するまで蒸発さぜ、水に溶解して
酢酸が完全に跳ぶまで再度蒸発させた。

１■製原料をア七トンの中で粉砕し、Ｊと過して６０度
Ｃで真空中で乾燥させた。

ｒｒ＋、ｐ、２２２−２２４度Ｃ（（ｌｅｃ、）で１−
　［（２Ｓ、３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルフォニル
−フェニル）−ブタノイル］−アミノー１−シクロヘキ
サン石炭酸（０，９１ｇ：　収率７９％）が得られた。

［ａ］ｏ”　　＝＝＋ｔ５Ｃｉ、　　５度（ｃ＝１％、
ＨＣｌ０．ＩＮ）ＩＨ−ＮＭＲ（２００ＭＨ２，Ｄ２０−ＴＳＰ中にＤＣ
Ｉ　　ＩＮ）：　　デルタ（ｐｐ＋ｎ）：　　７．９８
−７．　６１　（ｍ、　　　４Ｈ）、４．　３１　（ｄ
、　　、、Ｉ　＝４、　８Ｈｚ、　　Ｉ　Ｈ）　３．　
９０　（ｒｎ、　　Ｉ　Ｈ）：　　３゜２７（ｓ、３Ｈ
）：ｌ／Ａ＝３．２８１／Ｑ＝３−１４（ＡＢＸ系のＡ
Ｂ部分、Ｊ　ｏｅ＝　１４．　３　Ｈｚ。

ＪＢ＝７．０Ｈｚ、、Ｊ＠ｘ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）：２
、（１５−１，９４（＋ｎ、２Ｈ）：］、８０−１゜７
（３（ｍ、　　２Ｈ）：　　１．　６７−１．　２６　
（＋ｎ、　　６Ｈ）　。

実ｌ却ＬＩｌリ　９１−　　２Ｓ、３Ｒ−３−アミノ−２−ヒロキシー４−
−４−　　ル　ル　　ニル−エムｌ五星ｌユ組成物２）実勢２に記載したのと同様の方法で得た１−［（２Ｓ、
３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
トゝロキシー４−（４−メチルスルフォニル−フェニル
）−ブタノイル］−アミノー１−シクロ／ぐンタン石炭
酸４ンジル・エステル（１０，１ｇ：　　０．０１６Ｇ
モル）を実泥倒８に記載したのと同様の方法で水素添加
してｍ、　　ｌ）、　　２２Ｇ−２２８度Ｃ（ｄｅｃ、
）で１−［（２Ｓ’、３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−ブ
タノイル］−アミノー１−シクロｌ（ンタン石炭酸（３
，６ｇ：収率５６．４％＞　ｈｓ％得られた。

［（ｔｌｏ２Ｇ＝−４，４度（０２１％、ＨＣＩＩＮ）
”ＨＮＭＲ（２００ｒｖｌＨｚ、ＤｚＯ−ＴＳＰ中にＤ
ＣＩ）：　　デルタ（ｐｐ＋ｎ）：　　７．　９７−７
゜６０（ｍ、　　　４Ｈ）、４．　２（３（ｄ、　　Ｊ
＝４．　７Ｈｚ、　　ＩＨ））：　　３．　９１　（ｍ
、　　ＩＨ）：　　３．　２７（ｓ、　　　３Ｈ）：　
　ｙ口＝３．　　２７　　−ｖＢ＝３．　　１５（ＡＢ
Ｘ系のＡＢ部分、Ｊａｅ＝　１４．　３　Ｈｚ。

ＪＡＸ＝６．　９Ｈｚ、　　　Ｊｇｘ＝７．　　９Ｈｚ
、　　　２Ｈ）：２、　　２（３−２，１３（ｒｎ、　
　２Ｈ）：　　１．　　８０−１゜６７（ｍ、４Ｈ）。

実施伊！１０１２五遺１（組成物３）実關３に記載したのと同様の方法で得た１−［（２Ｒ，
３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
トゞロキシー４−（４−メチルスルフォニル−フェニル
）−ブタノイルコアミノ−１−シクロペンタン石炭酸ベ
ンジル・エステル（４ｇ：　　０．００５（３モル）を
ｉ例８と同様の方法で水素添加して＋ｕ、　　Ｉ）、　
　２２　Ｇ　−２２８度Ｃ（（ｌｅｃ、　　）で１−　
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
（４−メチルスルフォニル−フェニル）−ブタノ、イル
］−アミノ−１−シクロ・ぐンタン石炭酸（１，５６ｇ
：　　収率７２％）が得られた。

［ａｌｏ”　　＝＋４．　２度（Ｃ２１％、ＨＣＩＩＮ
） ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトルは爽鬼り１９に記載の鏡
像異性体と同じであった・実ガ邑（列］　１と五Ａ１（組成物４）実頬４に記載したのと同様の方法で得た１−［（２Ｓ、
３Ｒ）−３−ペンシルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチルスルフォニル−フェニル）
−ブタノイル］−アミノー１−シクロブタン石炭酸ｌぐ
ンジル・エステル（１２、：　　Ｕ、００１６８モル）
を実施ＩｆＩＩ８に記載し・たのと同様の方法で水素添
加してＩｌｌ、　　ｌ）、　　２４７−２４９度Ｃ（ｄ
ｅｃ、）で１−　［（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−（４−メチルスルフォニル−フェニル
）−フタノイル］−アミノー１−シクロブタン石炭＠（
０，５ｇ：　収率８０％）　ｈｉ得られた。

［ａｌｏ”　　＝−１２，１ＦｉＦ（ｃ＝１％、ＨＣＩ
ＩＮ） ’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨ２，ＤａＯ−ＴＳＰ中にＤＣ
Ｉ）：　　デルタ（ｐｐｍ）：　　ｅ、ｏｏ−７゜６１
（ｍ、　　　４Ｈ）、４．　２７　（ｄ、　　、Ｊ＝４
．　４Ｈｚ、　　ＩＨ））、：　　３．　９４　（ｍ、
　　ＩＨ）：　　３．　２７（ｓ、　　３Ｈ）：　　ｖ
ｎ＝３．　２９　−νａ＝３．　１８　（ＡＢＸ系のＡ
　８部分、Ｊ１１ｓ＝１４．４Ｈｚ。

、ＪＡＸ＝７．　３Ｈｚ、　　、Ｊｓｘ＝７．　７Ｈｚ
、　　２Ｈ）：２．７３−２、５２　（ｍ、　　２Ｈ）
：　　２．　４２−２゜１７（ロ１．　　　２８）：　
　　２．　　　９２−２．　　　１３　　　（ｍ、　　
　　２Ｈ）　。

実施伊Ｊｌ　２ニル　−プ　　　ル　−　ミ　−】−シクロ　口±λ五
１１（組成物５）如−５に記載したのと同様の方法で得た１−［（２Ｓ、
３Ｒ）−３−ペングルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチルスルフォニル−フェニル）
−ブタノイル］−アミノー１−シクロプロパン石炭酸ベ
ンジル・エステル（０、９ｇ：　　０．００１１５モル
）を実Ｓ、１ＰＪ８に記載したのと同様の方法で水素添
加してｍ、　　ｐ、　　２５１３−２６８度Ｃで１−［
（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（
４−メチルスルフォニル−フェニル）−ブタノイル］−
アミノー１−シクロプロノｆン石炭酸（０，３１１ｇ：
　　収＄５８゜２％）が１ｑられた。

１　Ｈ−ＮＭＲ（２（１０ＭＨｚ、　　　ＤａＯ−Ｔ　
　Ｓ　　Ｐ　　中にＤＣＩ）：　　デルタ（１：１１）
＋１１）：’７．　９９−７゜６１（ｍ、　　　４Ｈ）
、４．　２５　（（１，Ｊ：３．　７Ｈｚ、　　Ｉ　Ｈ
）　）：　　３．　９９　（ｍ、　　ｌ　Ｉ（）：　　
３．　２７　（ｍ、３Ｈ）：　　ｖ自＝３．２９　−ν
ｓ＝３．２０（ＡＢＸ系のＡＢ部分１．１　ａ會＝　１
４．２　Ｈｚ。

ＪＢ＝７．　５Ｈｚ、　　Ｊ！１Ｘ＝７．　７Ｈ２，２
Ｈ）：１、　　６５−１．　　５０（ｍ、　　　２Ｈ）
：　　１．　　３０−１゜１３（ｍ、２Ｈ）。

実ｆＭＪ劉　１３組成物６）実姉６に記載したのと同様の方法で得たＮ−［（２Ｓ、
３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル７ミノー２−ヒ
１０キシ−４−（４−メチルスルフォニル−フェニル）
−ブタノイル］−α−メチルーアラ卓ン・ベンジル・エ
ステル（Ｉｇ：０゜００１７モル）を轡８に記載したの
と同様の方法で水素添加してｒｎ、ｐ、２２０−２２２
度ＣでＮ−［（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒト゛
ロキシー４−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−
ブタノイル］−α−メチル−アラニン（０，４２ｇ：　
　収率６９％）ｈ’１＃られた。

”Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤｇＯ−ＴＳＰ中にＤ　
ＣＩ　）　：　　デルタ（１）　Ｉ）口１）：　　８．
　０１−７゜６１（ｒｎ、　　　　４Ｈ）、　４．　２
５　　（ｃｌ、　　、Ｉ＝４．　４Ｈｚ、　Ｉ　　Ｈ）
）：　３．　９３　　（ｒｎ、　　Ｉ　　Ｈ）：　　３
．　２Ｅ３（ｓ、　　３Ｈ）：　　しｐ＝３．２８−ｖ
ｓ＝３．　１６（ＡＢＸ系のＡＢ部分、Ｊａｅ＝１４．
４Ｈ２，，１ｐｘ＝Ｇ、　　ＧＨ２，、Ｊ＠Ｘ＝８．　
１Ｈｚ、　　２Ｈ）：　　１゜５１　　（ｓ、　　３Ｈ
）：　　１．　４８　　（ｓ、　　３Ｈ）。

実洗骨１１１４実楠７に記載したのと同様の方法で得た】−［（２Ｓ、
３Ｒ）−３−ペングルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチルスルフォニル−フェニル）
−ブタノイル］−アミノー１−シクロ・（ンタン石炭ｎ
ψベンジル・エステル（４，５ｇ：　　０．００８５モ
ル）を搬膀１８に記載したのと同ｉ予の方法で水素添加
し、てｒｎ、　　ｐ、　　２２４−２２５度Ｃ１！１−
［（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブタノイルコーアミンー１−シクロメンタン石
炭酸＜２−６ｇ：収率８４％）ｈζ得られた。

［α　コ　、２”　　　　＝−３１，４度　（Ｃ＝　１
　％、　　酢　Ｍ）ユＨ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　　
Ｄ２０−ＴＳＰ中ζこＤＣＩ）：　　デルタ（ｐ　ｐ川
）：　　７．　５３−７．　３５（ｍ、　　　５Ｈ）、
　４．　３１　　（ｄ、　　Ｊ＝５．　１Ｈｚ、　　Ｉ
Ｈ））：　　３．　９１−３．　７９　　（ｍ、　　Ｉ
Ｈ）：ｖｐ＝３．９１　−１＝５．０１　（ＡＢＸ系の
ＡＢ部分、　　Ｊｎａ＝　　１　４．　３Ｈｚ、　　Ｊ
Ｉｌ＝６．　４Ｈｚ、　　Ｊ９ｘ＝８．　７Ｈｚ、　　
２Ｈ）：　　２．　３５−２゜１７　　（ｍ、　　２Ｈ
）　：　　２、１１−１．９１（ｍ、　２Ｈ）：　　１
．　８７−１．　７４（ｍ、　　４Ｈ）。

実＆１別　１５実馴９に記載し・たのと同様の方法で得た１−［（２Ｓ
、３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メ
チルスルフ１ニル−フェニル）−フタノイル］−アミノ
ー１−シクロペンクン石炭酸（２ｇ：　　０．００５２
モル）をＮａＯＨＯ，ＩＮ（５２ｍｌ）に溶解した。こ
の溶液にベンジルクロロフォルメート（１０１１，０，
００６２モル）のエチル・アセテ−１−（ｌｏｍｌ）溶
液、同時に、塩基のｐＨを保つためにＮａＯＨの０．５
Ｎ溶液を滴下した０滴下は＋１０度Ｃて撹拌しながら実
施した。

滴下終了後反応混合物の温度を自然に室温まで上げた。

相を分離し、ｉ１２相には塩酸を加えてｐＨ１まで酸化
した１＆酢酸エチル（２Ｘ　５０　ｍ　ｌ　）で処理し
た。有殴↑目を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥す
るまで蒸発させた。

残留物をメタノールから析出させて口ｓ、　　ｐ、　　
１２７−１３０度Ｃ（ｔｊｅｃ、）で１−［（２Ｓ。

３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ｒロキシー４−（４−メチルスルフォニル−フェニル）
−プタノイルコーアミノー１−シクロインタン石炭酸（
１，５ｇ：　　収率５６％）力を邊られた。

［ａｌｏ”　　＝＋４０．５度（ｃ＝１％、ＤＭＦ）”
ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　　　ＤＭＳＯｄｓ＋Ｄ２０
−ＴＭＳ）：　　デルタ（＋）　ｐ　ｍ　）二　７．９
２（ｓ、　　　ＩＨ）：　　７．　８４−７．　４３　
　（ｒｎ、　　　　４Ｈ）、７、　　３３−７．　　１
４　　（ｍ、　　　５Ｈ）：　　６．　　９５　　（（
＋。

、ｊ＝９−　５１Ｈ２，ＩＨ））：　　ＬＩＡ＝４．　
９０ＶＢ：４．　８４’　　（ＡＢ　ｑ、　　　、、１
ａｓ＝　　１　２．　８　（３Ｈｚ。

２Ｈ）：　　４．　　１２−３．　　９７　　（ｍ、　
　　ＩＨ）：　　３゜８５　　（ｄ、　　　、Ｊ＝３．
　４Ｈ２，ＩＨ）：　　３．　　１４　　（ｓ、　　　
　３Ｈ）：　　　　ｖｎ＝２．　　　９４．−ｂ・　θ
　＝２．　　　７７　　　（ＡＢＸ系のＡＢ部分、ＪＩ
ｌｌｅ＝１３．　　Ｃ１３Ｈｚ、　　Ｊｊｌｘ＝５．　
　３１Ｈｚ、　　　、１ｌｌｘ＝９．　　４３Ｈｚ、　
　　２Ｈ）：２、　　０７−１．　　７８　　（ｍ、　
　　４ｌ−１）：　　　１．　　７０−１゜５２　　（
ｍ、　　　４Ｈ）。

実゛施、伊１１　Ｇ実颯例１に記載したのと同様の方法で１−［（２Ｓ、３
Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒド
ロキシ−４−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−
ブタノイル］−アミノー１−シクロ・くンタン石炭ｖ１
（０，４ｇ：　　０．　０００７７モル）を実堀ヂ１１
５に記載したのと同様の方法で製造し・、Ｎω−ペンヅ
ルオキシ力ルボニルーＬ−アル４ニン・ベンジル・エス
テル（（１，６１４ｇ、０．００１５４モル）を最初の
組成物に使用してＮα−［１−［（２Ｓ、３Ｒ）−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ１ｔロキシー
４−（−４−メチルスルフＡニルーフェニル）−フタノ
イル］−アミノー１−シクロｌぐンクンカル；ヒニル］
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フルギニン・ベ
ンジル・エステル（０，２（１７ｇ：　収率３０％）が
得られた。

［ｃｔ］　Ｄ２コ　　＝＋９．１５　　度　（Ｃ＝　１
　％、ＤＭＦ）’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＩ−１２，ＤＭ
ＳＯ−ｄｅ＋Ｄ２０−ＴＭＳ）：　　デルタ（ｐｐｒｕ
）：　　７．８２−７、　４６　（ｍ、　　　５Ｈ）、
７．　３３−７．　１４（＋ｒ＋、１５Ｈ）：　　ν、
＝４．９２　　−νＩ＝４．８１（ＡＢＱ、　　ＪＩＩ
１１＝１２．　８Ｈｚ、　　２Ｈ）；　　４．　２Ｇ　
　　（ｍ、　　　　Ｉ　　Ｈ）：　　　４．　　０６　
　＜ｍ、　　　　Ｉ　　Ｈ）：　　　３．　　８７（ｄ
、　　Ｊ＝２．　７Ｈ２，ＩＨ）：　　３．　　＄２（
Ｓ。

３Ｈ）、　　３．　１０−２．　７５　　（ｒｎ、　　
４Ｈ）：　　２゜１６−２．　００（ｍ、　　ＩＨ）：
　　１．　９１−１．　３３（ｒｎ、　　　１２Ｈ）。

実洸１す１１１７酸物８）実撫刊１６に記載したのと同様の方法でＮα−［１−［
（２Ｓ、３Ｒ）　−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
（４−メチルスルフォニル−フェニル）−プタノイルコ
ーアミノー１−シクロｌシンタンカルボニル］　−Ｎｔ
、＋−ベンジルオキシカルボニル−し−アルイニン・ベ
ンジル・エステル（０，１８０ｇ：　　０．０００２−
モル）を実胞例１６に記載したのと同様の方法で製造し
、実撫菅１８に記載の方法と同様に水素添加してｍ、　
　＋）、　　１４２−１４６度ＣでＮα−［１−［（２
Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒ１♂ロキシー４−（−
４−メチルスルフォニル−フェニル）−フタノイル］−
アミノー１−シクロ７Ｆンタンカルボニル］％−ｚ＜ン
ジ１ルオキシ力ルボニルーし一フルギニン（Ｑ、　　（
１，８５８：収率７９％）ｆＪｆｆ等られた。

［α］、２１１＝４−１．　３度（ｃ＝　１％、ＤＭＦ
）’Ｈ−Ｎ　　Ｍ　Ｒ，（２００ＭＨＺ、　　　　Ｄ２
０−ＴＳＰ　　中にＤＣＩ　　ＩＮ））：　　デルタ（
ｐｐ＋ｎ）：８・　０３−７．　　Ｇ６　（ｍ、　　４
Ｈ）：　　４．、　４５−４．　３１３（ｍ、　　Ｉ　
ＩＩ）　：　　４．　３４　（ｃｌ、　　ｊ　＝５Ｈｚ
、　　Ｉ　Ｈ）：４．　０４−＝１．　９４　（ｍ、　
　ＩＨ）：　　３．　３１　（ｓ、　　　　３）１）：
　　　３．　　　２８−３．　　　１２　　　（＋’ｕ
、　　　　４Ｈ）：２、　　　２４−１．　　　　（３
０（ｕ凰、　　　　１２Ｈ）　　。

実ａ例１８ル４ンニルアミノー２−ヒ　ロキシー４−−４−メチル
　ルフ　ニル−エニル　−ブタンアミテトラノ＼１？ロ
ン・レターズ、４０．３５２７−２６２８、　（１９７
７）に記載されているのと同ｔＳな方法で、ｒｎ、　　
ｐ、　　１６０−１６１度Ｃで（１−アミノ−１−シク
ロヘキシル）−メタノール・ト　シレー　ト　を製造し
・た。

実１例１に記載したのと同様の方法で［（２Ｓ。

３Ｒ）−ａ−１ン、グルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒ１−ロキシー４−（４−メチルスルフォニル−フェニ
ル）−ブタノイック酸（１，５５ｇ：　　０゜００３８
モル）と（１−アミノ−１−シクロヘキシル）−メタノ
ール・トシレート（１，１１１ｇ：０゜００３８モル）
をｌぐンタン石炭酸（０，４ｇ：０．０（１０７７モル
）を最初の組成物に使用してＮ−（１−ヒ１をロキシメ
チルー１−シクロヘキシル）−（２Ｓ、３Ｒ）−３−ベ
ンジルオキシカルｉｔ＜ニルアミノ−２−ヒドロキシ−
４−（−４−メチルスルフォニル−フェニル）−ブタノ
アミド′（０，３５ｇ：　収＄２３９≦）　ｂ（油脂の
形で得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　　ＤＭＳＯ−ｄｅ＋Ｄ
２０−ＴＭＳ）：　　デルタ（ｐｐ＋ｎ）：　　７．８
２−７、　　４７　　（ｍ、　　　４Ｈ）：　　　７．
　　３６−７、　　１　４　　＜ｍ。

５Ｈ）：　　７．　０１　　（ｄ、　　Ｊ　＝９．　７
Ｈｚ、　　　ＩＨ）：６．　　８Ｂ（ｓ、　　　ＩＨ）
：　　シロ＝４．９０　　−　νＢ＝４．　８２　　（
ＡＢＱ、　　Ｊａｅ＝１３Ｈｚ、　　２Ｈ）：４、　　
１８−４．　０２　　（ｍ、　　　ＩＨ）：　　３．　
８１　　（ｄ。

Ｊ＝２．　　Ｆ５３Ｈｚ、　　ＩＨ）：　　３．　　１
３（ｓ、　　３Ｈ）：、ｖｎ＝３．　　４４−＋ｚｓ＝
３．　　３０　　（ＡＢｑ、　　　Ｊａｅ＝１０．　　
８５Ｈｚ、　　　２Ｈ）：　　ｙ、＝　２．　　９２−
１／Ｂ＝２．８０　（ＡＢＸ系のＡＢ部分、Ｊ自ｅ”　
１３゜６０Ｈｚ、　　　Ｊｏｘ＝５．　　４７Ｈｚ、　
　　、ＪＢｋ＝９．　　４０Ｈｚ、　　　　２Ｈ）：　
　　　２．　　　０２−１．　　　８３　　　（ｍ、　
　　　２Ｈ）：　　１．　　４６−１．　　０７　　（
ｍ、　　　８Ｈ）。

実プリｉ＝、イ列′１９実施（Ｆｌｌ　８に記載した方法でＮ−（１−ヒドロキ
ンメチル−１−シクロヘキンル）−（２Ｓ、３Ｒ）−３
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシ−４−（
＝Ｌ−メヂルスルフォニルーフェニル）−ブタンアミＦ
　（０，３０ｇ：　　０．００７４モル）を実也燭８に
記載したのと同様の方法で水素添加した。得られた組成
物をＩＯＮ塩化メタノールに溶解し・で、減圧して乾燥
するまで蒸発させＩｉ’１．　　ｌ）。

１３２−１３５ｆｆｌＣ？Ｎ−（１−ヒＦｏキシメチル
ー１−シクロ・＼キシル）　−（２Ｓ、　　：３Ｆ＜）
　−３−アミノ−２−ヒ１？ロキシー４−（−４−メチ
ルスルフォニル−フェニル）−塩１ヒブタンアミ１？（
０，１６：３ｇ：　　収＄７３％）ｈｔ陽られた。

［α　コ　０２０　　　　＝＋−Ｃ１，９度　　（ｃ＝
１％ｔＤ　　八・ＩＦ）１８　　ＮＭＲ（２００ＭＨＺ
、ＤＭＳＯｄｅ＋Ｄ２０−ＴＭＳ）ニ　デ）し’）　（
ｐ　ＩＪ　ｒｎ　）　：　　７．　９７−７、　１３３
　（ｒｒｔ、　　４Ｈ）：　　＝Ｌ、　　５０　（（１
，、、ｌ　＝３゜（ｌＨｚ、　　ＩＨ）：　　ｌ／＋１
：４．　４ｌ−ｖｅ＝；Ｌ　　：３１）（ＡＢ＋１．　
　、ＩＡｓ＝１２．２７Ｈｚ、２Ｈ）：　　４゜１Ｂ−
４，ｌ　（１＜＋ｎ、　　ｌ　ＩＩ）：　　３．　２Ｇ
　　（Ｓ、　　：３Ｈ）：　　：３．　２８−３．−　
２２　（ＩＩ＋、　　２）１）：　　１．　８５−１．
　　３（３（ｍ、　　　ｌ０Ｈ）。

実物奇１１２０体重２２−２４グラムの雄のスイス・マウス（ＣＤ　　
Ｃｔｌａｌｒｅｓ　　Ｒｉｖｅｒ）にＨａｔｅｙとＭｃ
Ｃｏ　ｒｍ　ｉ　ｃ　ＩＣ［Ｂ　ｒ、　　、Ｊ、　　Ｐ
ｂ　ａ　ｒｍａｃｏｌ、　　　、　　　１２．　　　１
２−１５　　（１９５７）］　　の］メチオニンーエン
ケファリン注ｑを大脳室内（Ｉ。

Ｃ，Ｖ、　　）に行った。

メチオニン−エンケファリンは蒸留水に溶かし１匹当り
１１）　ＪＬ＋およびマウスの３０９６以下の痛覚脱失
を起こす用量を注射した。用ｆｆ１（１匹当りＩＬｌ、
２５または５０九８）は各実験の最初に各パッチの無痛
作用にしたｈｔって選択した。

抗浸害受容作用はＥ　ｒＪ　（１、ＶとＬ　ｅ　ｉ　ｒ
ｎ　ｌ：＋　ａ　ｒ：　ｈ（、，１，Ｐｂａｒａｍａｃ
ｏ　　　１．　　　　ＥＸＩＪ　　　！、　　　１．　
　　　Ｔｂｅｒａｐ、　　　１０７．３８５−３９３．
　１９５３年）のホットプレート・テストで試験し・た
。プレー）（５１，５度Ｃ）に触れてから嘗めたり跳び
上ｈζつたりするまでの時間（１食）を反応潜在時間と
して記録した。

マウスは跳び上がるか、　ｉ、　　Ｃ，Ｖ、　　処理後
３．６．９，１２、１５分後であれば°３０秒でプレー
トから降ろした、そして測定した潜在反応時間を反応時
間帯の計算に用いた。最初は、血管−脳のノぐリヤによ
る吸収、拡散による影響を受けない活性を評価するため
にｉ、　　Ｃ，Ｖ、　　処理によってメチオニン−エン
ケファリン（同Ｃ１ｍ　ｆｆｆｌに溶解）と同時に１ヒ
学式（１）の組成物と・くシタチシを投与し・　た。

表１はノぐスタチンと比較した（ヒ学式（１）の代表的
組成物の結果をまとめたものである。

（表１、次の頁参照）つぎに血管−脳のバリヤを通Ｃての拡散を研究するため
に静脈投与（ｉ、　　Ｖ、　　）ｆｉｌヒ学式（１）の
組成物とベスタチンを試験し・た。

１ヒ学式（＋）の組成物と・（スタチンの１．■。

投与はメチオニン−エンケファリンのｉ、　　Ｃ，Ｖ。

１グ与と同時にｉ〒つた。

ベスタチンと比較し・た化学式（１）の代表的組成物の
結果を表２にま、とめた。

（表２．前頁参！ｌｒり表１と表２の結果はメチオニン−エンケファリン誘導無
痛のアミツバブチダーゼ抑止剤として化学式（［）の組
成物の方が、＜スタチンより生体内ての効果ｈ？ｆｌれ
ていることを示している。

特に、１ヒ学式（＋）の組成物は血管−脳のバリヤを通
すするので静脈内投与した場合でも効果があること力１
分かった（表２参照）。表２に明らかなように・ぐスタ
チンは静注では特に効果ｔｉ落ちている。

実洸例　２１疹　Ｕ・　　古　　　の　舌・１１化学式（１）の組成物の免疫賦活効果はマウスの牌臓リ
ンパ球培養内への３Ｈ−チミジン（３Ｈ−Ｔ　Ｍ　Ｄ　
）取り込み促進能力として評圃し・た。牌臓綱胞はＣ：
３Ｈ／Ｈ２ＣＧ−８週）のマウスから抽出Ｌ＝、　　Ｈ
Ｅ　Ｐ　Ｅ　Ｓ　２０　ｍ　Ｍと５ｘｌＯａ４１１１胞
／　ｍ　Ｉの濃度で１０％生胎児血清（熱に対し・た不
活性化）を含むＲＰ　Ｍ　Ｉ　−１６４０媒体の中に懸
濁した。

媒体０．２ｍｌの中に様々な濃度の１ヒ学式（１）の４
■成物またはベスタチンを加えてまたは加えずに細胞を
マイクロテスト・プレー）（Ｆａｌｃ。

ｎ３０７２）上に撒いた。

５％炭酸ガス・酸素の加湿環境内で３７度で４８時間定
温培養したｆ＆５Ｈ−ＴへＩＤを０．５マイクロＣ４（
特定活性２　Ｃｉ　／　ｍモル）を加えてさらに２４時
間定温培養を続けた。

細胞を濾過（トレタテクキ８１胞ハーネスタ）して取り
込まれた放射化をパッカー１？ＴＲＩ−ＣＡＲＢシンチ
レータで１ＵＩＩ定した。

細胞分裂促進効果は元の取り込み１直に対して１μへ１
の濃度の化学式（１）の組成物、及びベスタチンで培養
したリンパ細胞内への３Ｈ−ＴＭＤ取り込み増加量で表
Ｌ・た。

（ヒ学式（１）の組成物は少なくともベスタチンと同等
の細胞分裂促進作用を示し・た。

有！う　１子＃Ｌに忌

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）において、Ｒは場合によってアルキル半族の中に１から６の炭素原
子を持つヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコ
キシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、フェニル、アミノ、モ
ノまたはジアルキルアミノ基、アルキル半族の中に１か
ら６の炭素原子を持つニトロ、メルカプト、アルキルチ
オ、アルキルスルフォニルまたはアルキルスルフィニル
基の中から選択した１から３の置換体によって置換され
るフェニルを表し、Ｒ＿１はヒドロキシまたはメルカプト基を表し、Ｒ＿２
は線形または枝分かれしたＣ＿１−Ｃ＿６アルキルを表
し、Ｒ＿３は選択的にヒドロキシ、メルカプト、Ｃ＿１−Ｃ
＿３アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、ウレイド基に
よって置換される線形あるいは枝状のＣ＿１−Ｃ＿６ア
ルキルを表し、￥ｎ￥は０または１を表し、あるいはま
た、Ｒ２とＲ３が結合されている炭素原子と共に、場合
によってＣ＿１−Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿３アル
コキシ、ヒドロキシ基によつて置換される３から８個の
炭素原子を持つシクロアルキリデンを表し、Ｒ＿４は場合によってヒドロキシ、メルカプト、Ｃ＿１
−Ｃ＿３アルキルチオ、カルボキシ、ウレイド基によっ
て置換される水素原子、線形または枝分かれしたＣ＿１
−Ｃ＿８アルキルを表し、￥ｎ￥は０または１を表し、Ｒ＿５はカルボキシ基またはＲ＿６がアルキル半族の中
に１から６個の炭素原子を持つ　Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコ
キシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ基を表し、
そしてｎ＝０のとき、Ｒ＿５はヒドロキシメチルまたは
フォルミル基でもよく、（ａ）と（ｂ）の印を付けた炭
素原子はＲ配列、またはＳ配列にある、ことを特徴とす
る組成物。
（２）（１）の化学式の中で、Ｒが場合によって、水酸化、塩化物、臭化物、または弗
化物原子、メトキシ、エトキシ、エチル、メチル、イソ
プロピル、イソブチル、イソプロポキシ、イソブチル、
アミノ、ニトロ、フェニル、メルカプト、メチルチオ、
メチルスルフィニル、メチルスルフォニル基から選んだ
置換物で置換されるフェニルを表し、Ｒ＿１は水酸化基を表し、Ｒ＿２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓｅｃ．ブチル基を表し、Ｒ＿３は
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ．ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロ
キシエチル、メルカプトメチル、メチルチオエチル基を
表し、￥ｎ￥は０であり、Ｒ＿２とＲ＿３は結合されている炭素原子と共に、シク
ロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデ
ン、シクロヘキリデンであり、Ｒ＿５はカルボキシを表す請求項第１項記載の組成物。
（３）薬学的に許容される酸、またはＲ＿５がカルボキ
シ基を表すときは、薬学的に許容される塩基を持つ請求
項第１項または第２項に記載の組成物の塩。
（４）化学式（II）において、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒは４の位置でアルキルチオ、アルキオスルフィニル、
またはアルキルスルフォニル基を表し、Ｒ＿１が水酸基
を表し、（ａ）、（ｂ）の印を付けた炭素原子がＲまたはＳ配列
にある組成物。
（５）（ｂ）の印を付けた炭素原子がＳ配列にある請求
項第１項から第４項の一つまたはいくつかに記載の組成
物。
（６）（ｂ）の印を付けた炭素原子がＲ配列にある請求
項第１項から第４項の一つまたはいくつかに記載の組成
物。
（７）（ａ）と（ｂ）の印を付けた炭素原子がＲとＳ配
列にある請求項第１項から第４項の一つまたはいくつか
に記載の組成物。
（８）Ｒ＿１が請求項第１項記載の意味を持ち、（ａ）
と（ｂ）の印を付けた炭素原子がそれぞれＲとＳ配列に
あり、場合によってはアミノ基で保護された化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）の組成物と、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５と￥ｎ￥
が請求項第１項記載の意味を持つ化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の組成物を不活性有機溶剤の中で適切な縮合剤を加え、
場合によっては塩基を加えて、縮合させることを含む請
求項第１項の組成物の製法。
（９）作用成分として請求項第１項に記載の組成物、及
び製薬用にふさわしい賦形剤を含む薬剤組成物。
（１０）請求項第１項記載の組成物及びその塩の治療有
効量の投与を含む免疫不全疾患、腫瘍性の病気、筋ディ
ストロフの治療法。
（１１）請求項第１項記載の組成物及びその塩の治療有
効量の投与を含むオピオイド誘発性無痛増強のための方
法。