JPH024748A - 薬理作用を有するペプチド類 - Google Patents
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- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
技 術 分 野
本発明は酵素系抑市作用を持つlぐデチF゛化合物及び
その還元生成物、もフと具体的には、β−アミノ−エチ
ル酸の・ぐデチド、その製造法、それらを作用成分とし
て含む薬剤配合に関するものである。
その還元生成物、もフと具体的には、β−アミノ−エチ
ル酸の・ぐデチド、その製造法、それらを作用成分とし
て含む薬剤配合に関するものである。
1に 来 I支 体i
酵素系に働く薬剤は最近開発された医療網であり、免疫
不全疾患、慢性的感染症、I+!1瘍系の病気の治療に
おいて薬剤分野での開用可能性が特に期待されている。
不全疾患、慢性的感染症、I+!1瘍系の病気の治療に
おいて薬剤分野での開用可能性が特に期待されている。
レヴアミゾール(Merclc Index、 第
10版、9055号、1321ペーゾ)、イソロイシン
(Merck Inclex、 第10版、485
9号、7221ぐ−ジ)、さらにもつと最近ではベスタ
チン(未来の医薬、第6巻、10号、1981年、60
4ページ)を始めとする多くの天然並びに合成医薬が研
究されている。
10版、9055号、1321ペーゾ)、イソロイシン
(Merck Inclex、 第10版、485
9号、7221ぐ−ジ)、さらにもつと最近ではベスタ
チン(未来の医薬、第6巻、10号、1981年、60
4ページ)を始めとする多くの天然並びに合成医薬が研
究されている。
特に、化学名[(2S、3R)−3−アミノ−2−ヒド
ロキシ−4−フェニル−ブタノイル]−り一ロイシンの
最後の(ヒ合物はストレプトマイセス オリヴオレティ
クーりの培貴から初めて分離されたく英国特許1510
323号−財団法人微生物)。
ロキシ−4−フェニル−ブタノイル]−り一ロイシンの
最後の(ヒ合物はストレプトマイセス オリヴオレティ
クーりの培貴から初めて分離されたく英国特許1510
323号−財団法人微生物)。
その後、ベスタチンは構造と活性の1Sr1県の面から
i&2底的にl1JI究された。
i&2底的にl1JI究された。
L−ロイシンを曲のアミノ酸で置換した場合の薬理作用
に対する研究された(R,西沢、 T、 5ain
o、 、J、 Med、 、C11etn、 、
@20巻、1977年、 4号、 510−515ペー
ジ)。
に対する研究された(R,西沢、 T、 5ain
o、 、J、 Med、 、C11etn、 、
@20巻、1977年、 4号、 510−515ペー
ジ)。
研究した様々な誘導1本の中でL−イソロイシンを持つ
ものだけが特許の分子と同等の活性を示した。
ものだけが特許の分子と同等の活性を示した。
発明が解決しようとする問題点
し・たが7て、FJi規な化合物で、上記欠点のないも
のを提供することが本発明の目的である。
のを提供することが本発明の目的である。
問題点を解決するための手段
そこで意外なことに我々はベスタチンのβ−アミノ−a
−フェニルブチル構造とほぼ同じであるが、第2のアミ
ノ酸半旗がα、α−置換アミノ酸であろ1ヒ合物はほぼ
ベスタチンと同等あるいはそれ以上の薬理活性を示すが
、それに加えて、さらに興味深い医薬的利点を侍ってい
る。
−フェニルブチル構造とほぼ同じであるが、第2のアミ
ノ酸半旗がα、α−置換アミノ酸であろ1ヒ合物はほぼ
ベスタチンと同等あるいはそれ以上の薬理活性を示すが
、それに加えて、さらに興味深い医薬的利点を侍ってい
る。
1にって本発明の対象は、
Rは場合によってアルギル半族の中に1から6の。
炭素原子を持つヒドロキシ、ハロゲン、CTCsアルコ
キシ、C>−Cmアルキル、フェニル、アミノ、モノま
たはジアルキルアミノ基、アルキル半旗の中に1から6
の炭素原子を持つニトロ、メルカプト、アルキルチオ、
アルキルスルフォニルまたはアルキルスルフィニル基の
中から進択した1から3の置換体によって置換されるフ
ェニルを表し、 R1はヒドロキシまたはメルカプト基を表し、R2は線
形または技分かれしたC1−C@アルキルを表し、 Rsは選択的にヒドロキシ、メルカプト、 C1−C
5アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、ウレイド基によ
って置換される線形あるいは枝状の Cs−Ceフルキ
ルを表し、 あるいはまた、R2とR3が結合されている炭素原子と
共に、場合によってC1−Csアルキル、C1−C5ア
ルコキシ、ヒドロキシ基によって1tlThされる3か
ら8個の炭素原子を持つシクロアルキリデンを表し、 R4は場合によってヒドロキシメチカプト、C1−C5
アルキルチオ、カルボキシ、クレイ12基によりて置換
される水素原子、線形または技分かれしたC L −C
・アルキルを表し・、 且は0またはIを表し、 R5はカルボキシ基またはR6がアルキル半旗の中に1
から6個の炭素原子を持つ Cz −Caアルコキシ、
アミノ、モノまたはジアルキルアミノ基を表し、そして
11=0のとき、R5はヒドロキシメチルまたはフォル
ミル基でもよく、 (a)と(1))の印を1寸けた炭
素原子はR配列、またはS配列ににある化学式 の組成物である。
キシ、C>−Cmアルキル、フェニル、アミノ、モノま
たはジアルキルアミノ基、アルキル半旗の中に1から6
の炭素原子を持つニトロ、メルカプト、アルキルチオ、
アルキルスルフォニルまたはアルキルスルフィニル基の
中から進択した1から3の置換体によって置換されるフ
ェニルを表し、 R1はヒドロキシまたはメルカプト基を表し、R2は線
形または技分かれしたC1−C@アルキルを表し、 Rsは選択的にヒドロキシ、メルカプト、 C1−C
5アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、ウレイド基によ
って置換される線形あるいは枝状の Cs−Ceフルキ
ルを表し、 あるいはまた、R2とR3が結合されている炭素原子と
共に、場合によってC1−Csアルキル、C1−C5ア
ルコキシ、ヒドロキシ基によって1tlThされる3か
ら8個の炭素原子を持つシクロアルキリデンを表し、 R4は場合によってヒドロキシメチカプト、C1−C5
アルキルチオ、カルボキシ、クレイ12基によりて置換
される水素原子、線形または技分かれしたC L −C
・アルキルを表し・、 且は0またはIを表し、 R5はカルボキシ基またはR6がアルキル半旗の中に1
から6個の炭素原子を持つ Cz −Caアルコキシ、
アミノ、モノまたはジアルキルアミノ基を表し、そして
11=0のとき、R5はヒドロキシメチルまたはフォル
ミル基でもよく、 (a)と(1))の印を1寸けた炭
素原子はR配列、またはS配列ににある化学式 の組成物である。
1ヒ学式■の組成物は酵素系の抑止作用を持ち、免疫不
全疾患、l1iJ jH系の@気、筋ディストロフ治療
の療法としてまたオピオイド誘発性無痛の増強に有なで
ある。
全疾患、l1iJ jH系の@気、筋ディストロフ治療
の療法としてまたオピオイド誘発性無痛の増強に有なで
ある。
特に、関連する化合物の文献の記載(アオヤギ・タカア
キ、その辿、J、八l) I) I、B i o c
hern、、G、211−221. 1984年)ここ
反して、 (L+)の印をけけた炭素原子ht R口i
! Wllである化学式(1)の化合物も興味深(看薬
理1寺性、1寺に顕著な免疫賦活性を示す。
キ、その辿、J、八l) I) I、B i o c
hern、、G、211−221. 1984年)ここ
反して、 (L+)の印をけけた炭素原子ht R口i
! Wllである化学式(1)の化合物も興味深(看薬
理1寺性、1寺に顕著な免疫賦活性を示す。
1ヒ学式(1)の推奨組成物は
Rは場合によってヒドロキシ、塩1ヒ物、臭1ヒ1′1
1J、弗1ヒ物原子、 メ・ト キシ、 エ ト
キシ、 エチノし、 メチル、 イソプロピル、 イソ
ブゝチル、 イソフ0ロボキシ、イソブチル、アミノ、
二1・口、フェニル、メルカプト、メチルチオ、メチル
スルフィニル・ メチルスルフォニル基から選んだ置換
物で@換さ−するフェニルを表し、 R1は水酸化基を表し、 R2はメチル、 エチル、 プロピル、 イ゛ノフ0ロ
ピル、ブチル1.イソブチル、 s e c、 ナチ
ル基を表し、R3はメチル、 エチル、プロピル、 イ
ソプロピルし、ブチル、イソブチル、s e c、
ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メルカ
プトメチル、メチルチオエチル基を表し、 且は0であり、 R2とR3は結合されている炭素原子と共に、シクロプ
ロピリデン、シクロブチリデン、シクロ・′ぐンチリヂ
ン、シクロへキリヂンであり、 R5はカルボキシを表す組成物である。
1J、弗1ヒ物原子、 メ・ト キシ、 エ ト
キシ、 エチノし、 メチル、 イソプロピル、 イソ
ブゝチル、 イソフ0ロボキシ、イソブチル、アミノ、
二1・口、フェニル、メルカプト、メチルチオ、メチル
スルフィニル・ メチルスルフォニル基から選んだ置換
物で@換さ−するフェニルを表し、 R1は水酸化基を表し、 R2はメチル、 エチル、 プロピル、 イ゛ノフ0ロ
ピル、ブチル1.イソブチル、 s e c、 ナチ
ル基を表し、R3はメチル、 エチル、プロピル、 イ
ソプロピルし、ブチル、イソブチル、s e c、
ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メルカ
プトメチル、メチルチオエチル基を表し、 且は0であり、 R2とR3は結合されている炭素原子と共に、シクロプ
ロピリデン、シクロブチリデン、シクロ・′ぐンチリヂ
ン、シクロへキリヂンであり、 R5はカルボキシを表す組成物である。
1ヒ学式(1)の組成物は(a)と(1) )の印を付
けたものの他に複数の非対称中心を持つことができ、そ
れらは立体異性体の形を取ることができる。
けたものの他に複数の非対称中心を持つことができ、そ
れらは立体異性体の形を取ることができる。
本発明の対象は立体異性体混合物の形の1ビ学式(+)
の化合物並びに従来の方法または立体選択合成法によフ
て立体異性体混合物から分離によって製造した単独の立
体異性体の形を取る組成物である。
の化合物並びに従来の方法または立体選択合成法によフ
て立体異性体混合物から分離によって製造した単独の立
体異性体の形を取る組成物である。
本発明のもう一つの対象は薬学的に許容される酸、また
はR5がカルボキシ基を表すか、あるいは分子の中に曲
の基があるときは、薬学的に許容される塩基を持つ組成
物である。適切な酸の例としては塩酸、臭化水素酸、安
、白、香酸、4−ヒト゛ロキシ安患香酸、)酉石酸、琥
珀酸、酢酸、硫酸、スルホン酸、フマル酸、ヨー1ヒ水
素酸、グリコール酸、クエン酸、マレイン酸、燐酸が挙
げられる。適切な塩基の15すとしては水酸1ヒナトリ
ウム、水酸化力1ハ 炭酸塩、重炭酸塩、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウム、エタノールアミン、2−ヒ
ドロキシメチル−2−アミノ−1,3−ニア’ロノぐネ
ジオール、ジメチル−アミノメタノール、ベンデシン。
はR5がカルボキシ基を表すか、あるいは分子の中に曲
の基があるときは、薬学的に許容される塩基を持つ組成
物である。適切な酸の例としては塩酸、臭化水素酸、安
、白、香酸、4−ヒト゛ロキシ安患香酸、)酉石酸、琥
珀酸、酢酸、硫酸、スルホン酸、フマル酸、ヨー1ヒ水
素酸、グリコール酸、クエン酸、マレイン酸、燐酸が挙
げられる。適切な塩基の15すとしては水酸1ヒナトリ
ウム、水酸化力1ハ 炭酸塩、重炭酸塩、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウム、エタノールアミン、2−ヒ
ドロキシメチル−2−アミノ−1,3−ニア’ロノぐネ
ジオール、ジメチル−アミノメタノール、ベンデシン。
N−メチル−D−グルカミン、エチしネジアミン、アル
ギニン、リジンが挙げられる。 さら也こ本発明は化
学式(、■)の組成物の製法も対象とする。
ギニン、リジンが挙げられる。 さら也こ本発明は化
学式(、■)の組成物の製法も対象とする。
本発明による組成物は次の縮合反応によって製造される
。
。
(11) (Ill)この化学
式において、R1,R2,Rt、 R4,Rsと旦は
上述の意味を持ち、 (a)と(1))の印を付けた炭
素原子はRまたはS配列である。Rが4の装置てアルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、またはアルキルスルフ
ォニル基を表し、R1が水酸基を表す1ヒ学式(II)
の組成物は新規であり、これらも本発明の対°象である
。
式において、R1,R2,Rt、 R4,Rsと旦は
上述の意味を持ち、 (a)と(1))の印を付けた炭
素原子はRまたはS配列である。Rが4の装置てアルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、またはアルキルスルフ
ォニル基を表し、R1が水酸基を表す1ヒ学式(II)
の組成物は新規であり、これらも本発明の対°象である
。
反応は、先ず1ヒ学式(1■)の組成物の第2のアミノ
基を保護し、ついで、不活性有機溶媒の中で適切な縮合
剤、場合によっては塩基を加えて、縮合を起こすという
・ぐブチE化学で既知の方法によって1テわれる。
基を保護し、ついで、不活性有機溶媒の中で適切な縮合
剤、場合によっては塩基を加えて、縮合を起こすという
・ぐブチE化学で既知の方法によって1テわれる。
適切な縮合剤としてはジシクロへキジルーフ0ボグイミ
1?、 l−エチル−5−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−カルボジイミ1−などのカルボジイミ1ごが挙げ
られ、場合によフてはN−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ
ルを加える。
1?、 l−エチル−5−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−カルボジイミ1−などのカルボジイミ1ごが挙げ
られ、場合によフてはN−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ
ルを加える。
縮合反応は混合無水物方を用いて起こすこともできる、
これは、1ヒ学式(11)の組成物のカルボキシ基とエ
チレンクロロフォルメートまたはイソプチルクロロフA
ルメートなどの適切な有機酸のエステルの開で混合無水
物f:作るか、あるいは、シアノメチルエステル、ビニ
ルエステル、置換または非置換フェニルエステル、チオ
フェニルエステル、N−ヒドロキシ−スクシンイミドま
たはN−ヒドロキシーフタールイミド・エステルなどの
化学式(I I)の組成物の反応性エステルを使用する
方法である。
これは、1ヒ学式(11)の組成物のカルボキシ基とエ
チレンクロロフォルメートまたはイソプチルクロロフA
ルメートなどの適切な有機酸のエステルの開で混合無水
物f:作るか、あるいは、シアノメチルエステル、ビニ
ルエステル、置換または非置換フェニルエステル、チオ
フェニルエステル、N−ヒドロキシ−スクシンイミドま
たはN−ヒドロキシーフタールイミド・エステルなどの
化学式(I I)の組成物の反応性エステルを使用する
方法である。
縮合反応にふされしい有機溶媒としてはエチルエーテル
、テトラヒドロキシフラン、ジオキサンなどのエーテル
、エチルアセテートなどのエステル、アセトン、メチル
エチルケトンなどのケトン、塩化メチレン、クロロフォ
ルムなどの塩化炭化水素、ジメチルフォルムアミド、グ
メチルアセトアミ1t、アセトニトリルなどのアミドま
たはニトリルあるいはそれらの1毘合物カを挙げられる
。
、テトラヒドロキシフラン、ジオキサンなどのエーテル
、エチルアセテートなどのエステル、アセトン、メチル
エチルケトンなどのケトン、塩化メチレン、クロロフォ
ルムなどの塩化炭化水素、ジメチルフォルムアミド、グ
メチルアセトアミ1t、アセトニトリルなどのアミドま
たはニトリルあるいはそれらの1毘合物カを挙げられる
。
適切な塩基の1クリとしては重炭酸−J−トリウム、酸
化マゾネシウ11などの無代塩基あるいはトリレチルア
ミン、N−メチルーモルフォリンなとの有殴塩基hτ挙
げられる。
化マゾネシウ11などの無代塩基あるいはトリレチルア
ミン、N−メチルーモルフォリンなとの有殴塩基hτ挙
げられる。
アミノ基の適切な保護基はt、ブトキシカルボニルとベ
ンジルオキシカルボニルであり、アミノ7素は例えばフ
タールイミドなどのイミド゛として保護することもでき
る。
ンジルオキシカルボニルであり、アミノ7素は例えばフ
タールイミドなどのイミド゛として保護することもでき
る。
あるいはまた、n=1の化学式(1)の組成物は適切に
保護された化学式(11)の組成物と化学式(III)
(n=0.R5=C0O)I)のアミノ酸との縮合、さ
らに、R4が上述の意味を持つ化学式のアミノ酸との縮
合によって製造することもできる。
保護された化学式(11)の組成物と化学式(III)
(n=0.R5=C0O)I)のアミノ酸との縮合、さ
らに、R4が上述の意味を持つ化学式のアミノ酸との縮
合によって製造することもできる。
この技術に精通した者にとって、縮合反応を起こす前に
、場合によっては化学式(III)と(1v)の中間生
成物のカルボキシ基を保護する必要があることは自明で
ある。
、場合によっては化学式(III)と(1v)の中間生
成物のカルボキシ基を保護する必要があることは自明で
ある。
保護は1り11えばメタノール、エタノール、ft10
または非置換ベンジルアルコールによるエステル化によ
って行われる。
または非置換ベンジルアルコールによるエステル化によ
って行われる。
化学式(1)の組成物を得るための1采護基の除去は触
媒水素添加、塩基によるサゴニン化、酢酸内の水酸1ピ
ブロム酸、3弗比酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、エチルアセテートなどの溶剤内の塩化水素酸、弗1
ヒ水素酸による酸加水分解、またはヒト゛ラジン分解な
と゛のl々プチド化学における通常の方法によって実施
する。
媒水素添加、塩基によるサゴニン化、酢酸内の水酸1ピ
ブロム酸、3弗比酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、エチルアセテートなどの溶剤内の塩化水素酸、弗1
ヒ水素酸による酸加水分解、またはヒト゛ラジン分解な
と゛のl々プチド化学における通常の方法によって実施
する。
R5=C0OHである1ヒ学式(1)の組成物を適切な
アルコールでエステル化するかアンモニアまたは適切な
アミンでアミ1?化してR5が=CORs基を表す1ヒ
学式(1)の組成物が1#られる。
アルコールでエステル化するかアンモニアまたは適切な
アミンでアミ1?化してR5が=CORs基を表す1ヒ
学式(1)の組成物が1#られる。
最後にRs −COOHまたは一〇0Ra(n=0)の
化学式(1)の組成物を還元してR5がヒドロキシメチ
ル(−CHpOH)またはフォルミル(CHO)基を表
ず1ヒ学式(1)の組成物が得られる。
化学式(1)の組成物を還元してR5がヒドロキシメチ
ル(−CHpOH)またはフォルミル(CHO)基を表
ず1ヒ学式(1)の組成物が得られる。
あるいはまた、R5がC0Ra、CHzOHまたはC)
10基である1ヒ学式(1)の可成物は上述のものと同
様の条1キで縮合させることにより、1ヒ学式(!■)
の組成物とR5がC0Ra、CH20H,CHO基であ
る化学式(I I I)のアミンとの反応から直接製造
することもできる。
10基である1ヒ学式(1)の可成物は上述のものと同
様の条1キで縮合させることにより、1ヒ学式(!■)
の組成物とR5がC0Ra、CH20H,CHO基であ
る化学式(I I I)のアミンとの反応から直接製造
することもできる。
Rs = OHである化学式(If)の組成物は既知で
あるか、または、η11えば英国特許150477号(
財団法人 微生物)に記載されているような既′frJ
の方ン去で1乍ろことができる。
あるか、または、η11えば英国特許150477号(
財団法人 微生物)に記載されているような既′frJ
の方ン去で1乍ろことができる。
R1=SHである化学式(11)の組成物は既知の方法
でRs=OHである化学式(II)の組成物から作るこ
とができる。
でRs=OHである化学式(II)の組成物から作るこ
とができる。
15すえば2次アルコールは先ず最初にミジロキシ、ま
たはトシロキシなどの対応するスルフォニルルオキシ誘
導体に、ついで、チオアセテートで置換することによ、
ってアセチルチオ誘導体に変形して単純な加水分解によ
ってR1=SHである化学式(11)の組成物が得られ
る。これらの組成物は、例えば、ジエチルアゾヅ力ルポ
キシレート、トリフェニルフォスフイン、とチオアセテ
ートなどで処理して中間物M [I (Rz=OH)か
ら直接得ることもできろ。
たはトシロキシなどの対応するスルフォニルルオキシ誘
導体に、ついで、チオアセテートで置換することによ、
ってアセチルチオ誘導体に変形して単純な加水分解によ
ってR1=SHである化学式(11)の組成物が得られ
る。これらの組成物は、例えば、ジエチルアゾヅ力ルポ
キシレート、トリフェニルフォスフイン、とチオアセテ
ートなどで処理して中間物M [I (Rz=OH)か
ら直接得ることもできろ。
同じようにR,=SHであろ1ヒ学式(りの組成物は上
記のいずれかの方法によってR,=OHである化学式(
1)の対応する組成物から再ること力やできる。
記のいずれかの方法によってR,=OHである化学式(
1)の対応する組成物から再ること力やできる。
n=0.R5=C0OH,R2とR3が、それらが結合
されている炭素原子と共にシクロアルキルイヂーンであ
る化学式(Ill)のアミノ酸は既知である(Can、
、J、Cbem、39.1309.196.1年)また
は既知の方法によって容易に製造することができる。
されている炭素原子と共にシクロアルキルイヂーンであ
る化学式(Ill)のアミノ酸は既知である(Can、
、J、Cbem、39.1309.196.1年)また
は既知の方法によって容易に製造することができる。
化学式(1■)のアミノ酸の例としてはグリシン、アラ
ニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、ノル
バリン、ノルロイシム トレオニン、システィン、メチ
オニン、アスパラ丸 グルタミン酸、アルギニン、リジ
ンfl挙げられる。
ニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、ノル
バリン、ノルロイシム トレオニン、システィン、メチ
オニン、アスパラ丸 グルタミン酸、アルギニン、リジ
ンfl挙げられる。
上述のごとく化学式(+)の組成物は(a)と(b)の
印をはけた炭素原子の池に少なくとも別の非対称中心を
持っている。
印をはけた炭素原子の池に少なくとも別の非対称中心を
持っている。
立体異性体の単体は分別結晶あるいはクロマトグラフィ
ーによる既知の技術で立体異性1本混合物から分離する
ことh” ?きる。
ーによる既知の技術で立体異性1本混合物から分離する
ことh” ?きる。
あるいはまた立14:異性体の単体は非対称中心tJt
予め決定された配列を持つ中間生成物を使用して立1本
逼択合成によって作ることもできる。
予め決定された配列を持つ中間生成物を使用して立1本
逼択合成によって作ることもできる。
薬学的に許容される酸または塩基を持つ本発明対象の組
成物の塩は従来の技術によって作ることができる。
成物の塩は従来の技術によって作ることができる。
本発明の対象である化学式(1)の組成物は哺乳類の内
生lぐプチドの異化に関与するロイシルアミノペプチダ
ーゼなとの重要な酵素系を効果的に抑止することfIで
きる。
生lぐプチドの異化に関与するロイシルアミノペプチダ
ーゼなとの重要な酵素系を効果的に抑止することfIで
きる。
意外なことに、 (1))の印を付けた炭素原子がR配
列にある化学式(1)の組成物は、ベスタチンの2R立
体異性体とは反対に、活性を持ち、特に顕著な免疫賦活
作用を示した。
列にある化学式(1)の組成物は、ベスタチンの2R立
体異性体とは反対に、活性を持ち、特に顕著な免疫賦活
作用を示した。
これらの活性はベスタチンと同等またはそれ以上である
が、活性ht長く持続する。
が、活性ht長く持続する。
アミノペプチダーゼ抑止剤としての活性はメチオニン・
エンケファリン(実例29)で誘発した無痛に1寸いて
生体で評価した。
エンケファリン(実例29)で誘発した無痛に1寸いて
生体で評価した。
化学式(1)の組成物がベスタチンより活性が高いこと
が分かった。化学式(+)の組成物投与後の痛覚脱失効
果は(メチオニン・エンケファリンだけで処理した)対
照群のマウスよりも大幅に長かった。
が分かった。化学式(+)の組成物投与後の痛覚脱失効
果は(メチオニン・エンケファリンだけで処理した)対
照群のマウスよりも大幅に長かった。
さらに、実η120(表2)に報告したアークに明らか
に現れているごとく、ベスタチンは静脈注射では効果f
jfなかったのに反して、本発明対象の組成物は全身投
与の場合にもオピオイドで誘発した無痛が増強された。
に現れているごとく、ベスタチンは静脈注射では効果f
jfなかったのに反して、本発明対象の組成物は全身投
与の場合にもオピオイドで誘発した無痛が増強された。
こLla、 ベスタミンとちがって、本発明の組成物
は血管・脳の゛バリヤを通過できること、すなわち全身
経路の投与ができることを意味している。
は血管・脳の゛バリヤを通過できること、すなわち全身
経路の投与ができることを意味している。
化学式(1)の組成物の医療用途は免疫低下や自己免疫
作用に関連するものや1lffitj再生組織のあると
きの免疫系の活動を必要とする病気の治療、筋ディスト
ロフ発現の防止、無痛の誘発またはモルフイネ撮内生l
ぐプチド放出増加によって誘発される無痛の増強、など
である。
作用に関連するものや1lffitj再生組織のあると
きの免疫系の活動を必要とする病気の治療、筋ディスト
ロフ発現の防止、無痛の誘発またはモルフイネ撮内生l
ぐプチド放出増加によって誘発される無痛の増強、など
である。
本発明のさらにもう一つの対象は化学式(1)の組成物
あるいは薬学的に許容されるその塩を有効成分として含
む薬剤配合である。
あるいは薬学的に許容されるその塩を有効成分として含
む薬剤配合である。
この薬剤配合には有効成分並びにiα体または固体の賦
形剤を含めることができ、経口投与または腹腔内に投与
することができる。
形剤を含めることができ、経口投与または腹腔内に投与
することができる。
化学式(1)の組成物の用量は投与経路 及び進択した
剤形によって異なるが1日10mgから1000 rn
gの間である。
剤形によって異なるが1日10mgから1000 rn
gの間である。
従来の技術でR11整できる剤形は錠剤、コーティング
した錠剤、カプセル、粉末、顆粒などの固体、あるいは
溶iα、懸濁液、乳化液などの液体とすることができる
。
した錠剤、カプセル、粉末、顆粒などの固体、あるいは
溶iα、懸濁液、乳化液などの液体とすることができる
。
賦形剤の他に、本発明対象の配合には防腐剤、安定剤、
加湿剤、乳化剤、浸透圧を調節する塩、緩igI剤、顔
料、香料を含めることができる。
加湿剤、乳化剤、浸透圧を調節する塩、緩igI剤、顔
料、香料を含めることができる。
以下に実例を挙げて本発明の詳細な説明するが、これは
本発明を制限するものではない。
本発明を制限するものではない。
実施(ケロ
エステル
1−[(2S、3R)−3−ペンジルオキシカルボニル
アミノ−2−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルフォニ
ル−フェニル)−プタノイク酸(2g、0.0049モ
ル)、 l−アミノ−シクロヘキサン石炭酸・ベンジル
−エステルp、トルエンスルフォン酸塩(2,78g、
0.00686モル)と無水1−ヒドロキシ・ベンゾト
リアゾール(0,73g、 0. 0054モル)を
テトラヒドロフラン(20m l )と塩化メチレン(
5m l )の混合液に、懸濁した液に室温で攪拌しな
からトリエチルアミン(0,96m1.0.00686
ミリモル)を滴下した。
アミノ−2−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルフォニ
ル−フェニル)−プタノイク酸(2g、0.0049モ
ル)、 l−アミノ−シクロヘキサン石炭酸・ベンジル
−エステルp、トルエンスルフォン酸塩(2,78g、
0.00686モル)と無水1−ヒドロキシ・ベンゾト
リアゾール(0,73g、 0. 0054モル)を
テトラヒドロフラン(20m l )と塩化メチレン(
5m l )の混合液に、懸濁した液に室温で攪拌しな
からトリエチルアミン(0,96m1.0.00686
ミリモル)を滴下した。
導られた溶液に、0度で攪拌しながら、ジシクロへキシ
ルカルビジィミド゛(1,1g、 0. 0054モ
ル)の塩化メチレン(5ml)titαを加えた。
ルカルビジィミド゛(1,1g、 0. 0054モ
ル)の塩化メチレン(5ml)titαを加えた。
反応混合物を室温で自然に上昇させて攪拌しながら3日
開く72時間)この温度に置いた。
開く72時間)この温度に置いた。
沈澱したジシクロへキシルウレアを濾過した。
有機相は減圧して、乾燥するまで蒸発させた。
残留物を酢酸エチルで溶解し、5%塩酸で(2回)処理
し、ついで、5%m炭酸ナトリウム(2回)で処理し、
最後に水で処理した。
し、ついで、5%m炭酸ナトリウム(2回)で処理し、
最後に水で処理した。
有機相は分離して硫酸ナトリウムで乾燥して減圧して乾
燥するまで蒸発させた。 残留物(3゜3g)を酢酸
エチル二 石油エーテル=8: 2の溶離剤を用いてシ
リカゲル(70−230メツシユ)上でクロマトグラフ
ィーによって精製した。
燥するまで蒸発させた。 残留物(3゜3g)を酢酸
エチル二 石油エーテル=8: 2の溶離剤を用いてシ
リカゲル(70−230メツシユ)上でクロマトグラフ
ィーによって精製した。
m、p、 140−142度で白い固体結晶の形で1
− [(2S、3R)−3−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−2−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルフォニ
ル−フェニル)−ブタノイル]−アミノー1−シクロヘ
キサン石炭酸・ベンジル・エステル(2g; 収率6
5.5%) ht生成した。
− [(2S、3R)−3−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−2−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルフォニ
ル−フェニル)−ブタノイル]−アミノー1−シクロヘ
キサン石炭酸・ベンジル・エステル(2g; 収率6
5.5%) ht生成した。
[cc]o” =+30. 3度(c=1%、メタノ
ール) IHNMR(200MHZ、 C’D3oD
T卜−I S ): デルタ(ppm): 7
.84−7.47(m、 414): 7. 37
−7、 19 (m、 l0H)ニジA=5. 11
−ya=5. 05 (ABql、Joa=12.5H
z、2H): vp=4.95−ve=4.85(A
Bql、1n6=l 2.6Hz、2H):4.
24 (m、 IH): 3.
97(cl、 IH。
ール) IHNMR(200MHZ、 C’D3oD
T卜−I S ): デルタ(ppm): 7
.84−7.47(m、 414): 7. 37
−7、 19 (m、 l0H)ニジA=5. 11
−ya=5. 05 (ABql、Joa=12.5H
z、2H): vp=4.95−ve=4.85(A
Bql、1n6=l 2.6Hz、2H):4.
24 (m、 IH): 3.
97(cl、 IH。
、J=2. 6Hz): 3. 06 (s、
3H): 3゜06−2. 87 (m、 2
H): 2. 0(3−1,95(m、 2H)
、 1. 88−1. 78 (m、 2H):
1. G2−1. 39 (m、 6
H)。
3H): 3゜06−2. 87 (m、 2
H): 2. 0(3−1,95(m、 2H)
、 1. 88−1. 78 (m、 2H):
1. G2−1. 39 (m、 6
H)。
実1i’l、イ号す2
エステル
実施#11と同はの方法にしたがい[(2s、3R)−
3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ1?ロキ
シ−4−(4−メチルスルフォニルーフェニルコ)−ブ
タノイック酸(10g、 0. 021Lモル)と1
−アミノ−シクロペンタン石炭酸ベンジ゛ル・エステル
I)、スルフォン1ヒドルエン(13゜4g: 0.
(1343モル)から出発し・て111. l)。
3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ1?ロキ
シ−4−(4−メチルスルフォニルーフェニルコ)−ブ
タノイック酸(10g、 0. 021Lモル)と1
−アミノ−シクロペンタン石炭酸ベンジ゛ル・エステル
I)、スルフォン1ヒドルエン(13゜4g: 0.
(1343モル)から出発し・て111. l)。
1ci5−1(37度CF1− [(2S、3R> −
3−・ぐンジルオキシカルポニルアミノ−2−ヒーロキ
シー4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−ブタ
ノイルコアミノ−1−シクロペン9石炭酸・lくンジル
・エステル(10g: 収率68%) ht得られた、
これをそのままその後の反応に利用した。
3−・ぐンジルオキシカルポニルアミノ−2−ヒーロキ
シー4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−ブタ
ノイルコアミノ−1−シクロペン9石炭酸・lくンジル
・エステル(10g: 収率68%) ht得られた、
これをそのままその後の反応に利用した。
分析標本はアセトニトリル−t、ブチルメチルエーテル
から結晶させた。
から結晶させた。
[α]02° =+、33.3度(C=1%、DMF)
’H−NI’vlR(200MHz、CDtOD T
MS):デルタ(pprn): 7. 8?−7,4
7(rn。
’H−NI’vlR(200MHz、CDtOD T
MS):デルタ(pprn): 7. 8?−7,4
7(rn。
4H)、 7. 37−7、 18 (m、 10
H)ニジ o=5. 1 4 pB=5.
1 0 (ABq、 Joe=12. 4H
z、 2H): l/A=4.、 97 −ve=
4.88 (AB(1,JA8=12. (3H2
,2H):4.24(川、 IH): 3. 98
(d、 IH。
H)ニジ o=5. 1 4 pB=5.
1 0 (ABq、 Joe=12. 4H
z、 2H): l/A=4.、 97 −ve=
4.88 (AB(1,JA8=12. (3H2
,2H):4.24(川、 IH): 3. 98
(d、 IH。
J=2. 7Hz): 3. 07 (S、 3
H); 3゜09−2. 85 (rn、 2H
): 2. 29−2. 07 (m、 2H)、
2. 02−1. 87 (m、 2H): 1
.77−1.65 (m、4H)。
H); 3゜09−2. 85 (rn、 2H
): 2. 29−2. 07 (m、 2H)、
2. 02−1. 87 (m、 2H): 1
.77−1.65 (m、4H)。
同様の方法にしたがい[(2s、3R)−3−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4−(4−
メチルスルフォニル−フェニル])−ブタノイ・ンク酸
から出発してm、p、174−177度Cで1−[(2
S、3R)−3−ベンジルオキシカル7#!ニルアミノ
−2−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルフォニル−フ
ェニル)−ブタノイルコアミノ−1−シクロペンタ石炭
酸・ベンジル・エステル)力を得られた。
オキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4−(4−
メチルスルフォニル−フェニル])−ブタノイ・ンク酸
から出発してm、p、174−177度Cで1−[(2
S、3R)−3−ベンジルオキシカル7#!ニルアミノ
−2−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルフォニル−フ
ェニル)−ブタノイルコアミノ−1−シクロペンタ石炭
酸・ベンジル・エステル)力を得られた。
実施1便13
カルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4−(4−メチル
スルフォニル−フェニル)−ブタノイル]−アミノー1
−シクロバンク石炭酸・ベンジル・エステル(5,4g
: 収率70%)が得られた。
スルフォニル−フェニル)−ブタノイル]−アミノー1
−シクロバンク石炭酸・ベンジル・エステル(5,4g
: 収率70%)が得られた。
[α] o” = −32,6度(C=1%、DMF
)LH−NMRスパぐクトルは実抛例2の鏡像異性体(
2S、3R)と同じであった。
)LH−NMRスパぐクトルは実抛例2の鏡像異性体(
2S、3R)と同じであった。
実施)判4
実霞12と同様の方法にしたがい〔(2R13S)−3
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ1ζロキシ
−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル])−ブタ
ノイック酸(5,2g、 0. 012モル)から出
発して111. 1)、 1G2−164度Cで1−
[(2R,3S)−3−ペングルオキシステル Can、、J、Chem、39.1309(1961年
)に記載されたのと同様の方法で1−アミノ−シクロブ
タン石炭酸l<ンジル・エステルl)。
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ1ζロキシ
−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル])−ブタ
ノイック酸(5,2g、 0. 012モル)から出
発して111. 1)、 1G2−164度Cで1−
[(2R,3S)−3−ペングルオキシステル Can、、J、Chem、39.1309(1961年
)に記載されたのと同様の方法で1−アミノ−シクロブ
タン石炭酸l<ンジル・エステルl)。
スルフォン化トルエンをm、 p、 169−17
4度Cて製造した。
4度Cて製造した。
この組成物(2,58g: O,0(1686モル)
を咄夕1に記載したのと同様の方法で[(2S。
を咄夕1に記載したのと同様の方法で[(2S。
3R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ
F′ロキシー4−(4−メチルスルフォニル−フェニル
)]−ブタノイック酸(2g: 0. 0049モル
)と反応させた。
F′ロキシー4−(4−メチルスルフォニル−フェニル
)]−ブタノイック酸(2g: 0. 0049モル
)と反応させた。
最初にアセトニトリルから析出させた粗製原料(2,9
g)を次にエタノールから析出させてm。
g)を次にエタノールから析出させてm。
p、163−1(35度CFI−[(2S、3R)−3
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−
4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−ブタノ、
イル]−アミノー1−シクロペンタン石炭酸・ベンジル
・エステル(1,74g:収率50%)が白い固体の結
晶として得られた。
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−
4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−ブタノ、
イル]−アミノー1−シクロペンタン石炭酸・ベンジル
・エステル(1,74g:収率50%)が白い固体の結
晶として得られた。
’H−NMR(200MHz、CDsOD−TMS):
デルタ(ppm): 7. 36−7、 18 (
m、4H)、7. 36−7、 18 (nl、 1
0H): ν^=5.15 −レ6=5゜ 11(A
Bq。
デルタ(ppm): 7. 36−7、 18 (
m、4H)、7. 36−7、 18 (nl、 1
0H): ν^=5.15 −レ6=5゜ 11(A
Bq。
JA@=12.4 Hz、2 H) + yo=4.
95vs=、4.88 (ABq、Jae=12.6H
z、2H): 4. 24 (m、 IH):
3. 99 (d、 IH,J=2.7Hz):
3.06(s、3H):3、 08−2. 84
(m、 2H): 2. (3B−2゜4
6 (m、 2H)、 2. 35−2.
15 (m、 2H): 2. 04−
1. 84(m、 2H)。
95vs=、4.88 (ABq、Jae=12.6H
z、2H): 4. 24 (m、 IH):
3. 99 (d、 IH,J=2.7Hz):
3.06(s、3H):3、 08−2. 84
(m、 2H): 2. (3B−2゜4
6 (m、 2H)、 2. 35−2.
15 (m、 2H): 2. 04−
1. 84(m、 2H)。
実うう毫d輻イf’l 5
ス」=止
Ca 11. 、J、、 Cb esn、
3 9、 1309(1961年)に記載されたのと
同様の方法で1−アミノ−シクロプロパン石炭酸ベンジ
ル・エステルp。
3 9、 1309(1961年)に記載されたのと
同様の方法で1−アミノ−シクロプロパン石炭酸ベンジ
ル・エステルp。
スルフォン1ヒドルエンを口r、 +1 134−1
40度Cで製造した。
40度Cで製造した。
この組成物(2,5g; 0.0068モル)を雄例
1に記載したのと同様の方法で[(2S、3R) −3
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−
4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)]−ブタノ
イック酸(2g; 帆 0049モル)と反応させた
。
1に記載したのと同様の方法で[(2S、3R) −3
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−
4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)]−ブタノ
イック酸(2g; 帆 0049モル)と反応させた
。
粗製原料(2g)をシリカゲル(溶離剤 酢酸エチル:
石油エーテル =8: 2)でクロマトグラフィー
によって精製してm、 p、 1B4−186度C
で1− [(2S、3R)−3−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−2−ヒト゛ロキシー4−(4−メチルスル
フォニル−フェニル)−ブタノイルツーアミノ−1−シ
クロプロパン石炭酸・ベンジル・エステル(1g;
収率35.15%)hス白い固体の結晶として得られた
。
石油エーテル =8: 2)でクロマトグラフィー
によって精製してm、 p、 1B4−186度C
で1− [(2S、3R)−3−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−2−ヒト゛ロキシー4−(4−メチルスル
フォニル−フェニル)−ブタノイルツーアミノ−1−シ
クロプロパン石炭酸・ベンジル・エステル(1g;
収率35.15%)hス白い固体の結晶として得られた
。
[rL]o” =、−32,6度(c=1%、DMF
)’H−NMR(200MH2,CD30D−TMS)
: デルタ(ppm): 7.84−7.48 (m
、4H)、7. 36−7、 18 (m、 10H
);15. 0 B’ (s、 2 H) + シ
角=4.94−シB=4.86 (ABq、Joe=1
2.4Hz、2H):4. 21 (m、 IH):
4. 02 (cl、 IH。
)’H−NMR(200MH2,CD30D−TMS)
: デルタ(ppm): 7.84−7.48 (m
、4H)、7. 36−7、 18 (m、 10H
);15. 0 B’ (s、 2 H) + シ
角=4.94−シB=4.86 (ABq、Joe=1
2.4Hz、2H):4. 21 (m、 IH):
4. 02 (cl、 IH。
J=2.7Hz): 3.06 (S、3H);
3゜0B−2,83(m、2H): 1.50−1.
45 (m、 2H)、 1. 10−1. 03
(m:2H)実)旨5イfツ6 N−25,3R−3−ペンジルオ シ 実1f!#11に記載したのと同様の方法で[(2S。
3゜0B−2,83(m、2H): 1.50−1.
45 (m、 2H)、 1. 10−1. 03
(m:2H)実)旨5イfツ6 N−25,3R−3−ペンジルオ シ 実1f!#11に記載したのと同様の方法で[(2S。
3R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ
ドロキシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)
]−ブタノイック@<3g: 0. 00736モル
)とα−メチル−アラニン・ベンジル・エステル、p、
スルフォン化トルエン(3゜96g: 0.0102
モル)を最初の組成物として得られた粗製原料(4g)
をシリカゲル(溶離剤 酢酸エチル: 石油エーテル
=8: 2)でクロマトグラフィーによって精製して
次にt、ブチルメチルエーテル: アセトニトリル=8
5: 15の混合物から析出させて+11. p、
146−147度Cc’N−[(2S、3.R)−
3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ
−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−ブタノ
イル]−α−、メチル−アラニン(1,16g: 収率
27%)が固体とし、て得られた。
ドロキシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)
]−ブタノイック@<3g: 0. 00736モル
)とα−メチル−アラニン・ベンジル・エステル、p、
スルフォン化トルエン(3゜96g: 0.0102
モル)を最初の組成物として得られた粗製原料(4g)
をシリカゲル(溶離剤 酢酸エチル: 石油エーテル
=8: 2)でクロマトグラフィーによって精製して
次にt、ブチルメチルエーテル: アセトニトリル=8
5: 15の混合物から析出させて+11. p、
146−147度Cc’N−[(2S、3.R)−
3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ
−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−ブタノ
イル]−α−、メチル−アラニン(1,16g: 収率
27%)が固体とし、て得られた。
CaEo” =+37.3度(c=1%、DMF)’
H−NMR(200MHz、CDaOD−TMS);
デルタ(pp+n): 7.84−7.46 (rn
、 4 H)、7.32−7. 19 (m、 1
0H): ν白=5.12 −νg=45. 0B (
ABq。
H−NMR(200MHz、CDaOD−TMS);
デルタ(pp+n): 7.84−7.46 (rn
、 4 H)、7.32−7. 19 (m、 1
0H): ν白=5.12 −νg=45. 0B (
ABq。
JQn= 12. 4Hz、 2H) : +z1
1=rJ、 94ν、=4.87 (!ABQ、
Joa=12. にHz、 2H): 4.
23 (ロ’h IH): 3
. 95(d、 IH,J=2.7.Hz)
: 3. 0(3(s、 3H):3、 013
−2. 85 (m、 2H): 1.
43 (s。
1=rJ、 94ν、=4.87 (!ABQ、
Joa=12. にHz、 2H): 4.
23 (ロ’h IH): 3
. 95(d、 IH,J=2.7.Hz)
: 3. 0(3(s、 3H):3、 013
−2. 85 (m、 2H): 1.
43 (s。
6H)。
実仇俯17
エステル
実施例2に記載したのど同1子の方法で[(2S。
3R)−3−・ぐンジルオギシカル、1イニルアミノ−
2−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェ
ニル)]]′−ブタノイック酸5g: 0. 015
モル)を最7月の■酸物としてm、 p、 133
−135度C(イソプロピル・アセテート)で1− [
(2S、3R)−3−ベンジルオキシカル;1?ニルア
ミノ−2−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルフォニル
−フェニル)−ブタノイル]−アミノー1−シクロlぐ
ンタン石炭酸l<ングル・エステル(5,1g: 収率
63%)が得られた。
2−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェ
ニル)]]′−ブタノイック酸5g: 0. 015
モル)を最7月の■酸物としてm、 p、 133
−135度C(イソプロピル・アセテート)で1− [
(2S、3R)−3−ベンジルオキシカル;1?ニルア
ミノ−2−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルフォニル
−フェニル)−ブタノイル]−アミノー1−シクロlぐ
ンタン石炭酸l<ングル・エステル(5,1g: 収率
63%)が得られた。
[(LID20=+23. 9度(c=1%、0N−I
F)’H−NMR(200MH2,DMSO−ds+D
20−TMS): デルタ(+)l)+11): 8
. 06 (s、 IH): 7. 3(3−7,
13(rn、 、15H)、6、 83 ((+
、 、I=9. 3Hz、 IH)):
vp=5.05−νa’= 4. 98 (A B Q
、J向3=13Hz、 2H): 4. 09−3
. 93 (m、 1)1):3.83 ((+、J
=3.2H2,IH): vn=2.80−レB =
2− 64 (AB X系のAB部分1、log=1
3. 5Hz、 JAX=6. 3H2,Jsoに=
0、 7Hz、 2H): 2−、 10−1.
77 (m。
F)’H−NMR(200MH2,DMSO−ds+D
20−TMS): デルタ(+)l)+11): 8
. 06 (s、 IH): 7. 3(3−7,
13(rn、 、15H)、6、 83 ((+
、 、I=9. 3Hz、 IH)):
vp=5.05−νa’= 4. 98 (A B Q
、J向3=13Hz、 2H): 4. 09−3
. 93 (m、 1)1):3.83 ((+、J
=3.2H2,IH): vn=2.80−レB =
2− 64 (AB X系のAB部分1、log=1
3. 5Hz、 JAX=6. 3H2,Jsoに=
0、 7Hz、 2H): 2−、 10−1.
77 (m。
4H): 4. 72−1. 42 (m、 4H
)。
)。
実方す伊18
実軸1に記載したのと同様の方法で得た1−[(2S、
3R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ
1tロキシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル
)−ブタノイル]−アミノー1−シクロヘキサン石炭酸
ベンジル・エステル(1,8g: 0.0029モル
)の酢酸(20ml)溶液に窒素の下で炭の上の10%
パラジウム(0゜2g)を加えた。
3R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ
1tロキシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル
)−ブタノイル]−アミノー1−シクロヘキサン石炭酸
ベンジル・エステル(1,8g: 0.0029モル
)の酢酸(20ml)溶液に窒素の下で炭の上の10%
パラジウム(0゜2g)を加えた。
’U IH液をParr容器の中で加圧(2−3%圧)
水素添加し、水素吸収の1々シーライトて濾過した。
水素添加し、水素吸収の1々シーライトて濾過した。
違過物は減圧して乾燥するまで蒸発さぜ、水に溶解して
酢酸が完全に跳ぶまで再度蒸発させた。
酢酸が完全に跳ぶまで再度蒸発させた。
1■製原料をア七トンの中で粉砕し、Jと過して60度
Cで真空中で乾燥させた。
Cで真空中で乾燥させた。
rr+、p、222−224度C((lec、)で1−
[(2S、3R)−3−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−2−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルフォニル
−フェニル)−ブタノイル]−アミノー1−シクロヘキ
サン石炭酸(0,91g: 収率79%)が得られた。
[(2S、3R)−3−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−2−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルフォニル
−フェニル)−ブタノイル]−アミノー1−シクロヘキ
サン石炭酸(0,91g: 収率79%)が得られた。
[a]o” ==+t5Ci、 5度(c=1%、
HCl0.IN) IH−NMR(200MH2,D20−TSP中にDC
I IN): デルタ(pp+n): 7.98
−7. 61 (m、 4H)、4. 31 (d
、 、、I =4、 8Hz、 I H) 3.
90 (rn、 I H): 3゜27(s、3H
):l/A=3.281/Q=3−14(ABX系のA
B部分、J oe= 14. 3 Hz。
HCl0.IN) IH−NMR(200MH2,D20−TSP中にDC
I IN): デルタ(pp+n): 7.98
−7. 61 (m、 4H)、4. 31 (d
、 、、I =4、 8Hz、 I H) 3.
90 (rn、 I H): 3゜27(s、3H
):l/A=3.281/Q=3−14(ABX系のA
B部分、J oe= 14. 3 Hz。
JB=7.0Hz、、J@x=8.5Hz、2H):2
、(15−1,94(+n、2H):]、80−1゜7
(3(m、 2H): 1. 67−1. 26
(+n、 6H) 。
、(15−1,94(+n、2H):]、80−1゜7
(3(m、 2H): 1. 67−1. 26
(+n、 6H) 。
実l却LIlリ 9
1− 2S、3R−3−アミノ−2−ヒロキシー4−
−4− ル ル ニル−エムl五星lユ組成物2) 実勢2に記載したのと同様の方法で得た1−[(2S、
3R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ
トゝロキシー4−(4−メチルスルフォニル−フェニル
)−ブタノイル]−アミノー1−シクロ/ぐンタン石炭
酸4ンジル・エステル(10,1g: 0.016G
モル)を実泥倒8に記載したのと同様の方法で水素添加
してm、 l)、 22G−228度C(dec、
)で1−[(2S’、3R)−3−アミノ−2−ヒドロ
キシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−ブ
タノイル]−アミノー1−シクロl(ンタン石炭酸(3
,6g:収率56.4%> hs%得られた。
−4− ル ル ニル−エムl五星lユ組成物2) 実勢2に記載したのと同様の方法で得た1−[(2S、
3R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ
トゝロキシー4−(4−メチルスルフォニル−フェニル
)−ブタノイル]−アミノー1−シクロ/ぐンタン石炭
酸4ンジル・エステル(10,1g: 0.016G
モル)を実泥倒8に記載したのと同様の方法で水素添加
してm、 l)、 22G−228度C(dec、
)で1−[(2S’、3R)−3−アミノ−2−ヒドロ
キシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−ブ
タノイル]−アミノー1−シクロl(ンタン石炭酸(3
,6g:収率56.4%> hs%得られた。
[(tlo2G=−4,4度(021%、HCIIN)
”HNMR(200rvlHz、DzO−TSP中にD
CI): デルタ(pp+n): 7. 97−7
゜60(m、 4H)、4. 2(3(d、 J
=4. 7Hz、 IH)): 3. 91 (m
、 IH): 3. 27(s、 3H):
y口=3. 27 −vB=3. 15(AB
X系のAB部分、Jae= 14. 3 Hz。
”HNMR(200rvlHz、DzO−TSP中にD
CI): デルタ(pp+n): 7. 97−7
゜60(m、 4H)、4. 2(3(d、 J
=4. 7Hz、 IH)): 3. 91 (m
、 IH): 3. 27(s、 3H):
y口=3. 27 −vB=3. 15(AB
X系のAB部分、Jae= 14. 3 Hz。
JAX=6. 9Hz、 Jgx=7. 9Hz
、 2H):2、 2(3−2,13(rn、
2H): 1. 80−1゜67(m、4H)。
、 2H):2、 2(3−2,13(rn、
2H): 1. 80−1゜67(m、4H)。
実施伊!10
12五遺1(組成物3)
実關3に記載したのと同様の方法で得た1−[(2R,
3S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ
トゞロキシー4−(4−メチルスルフォニル−フェニル
)−ブタノイルコアミノ−1−シクロペンタン石炭酸ベ
ンジル・エステル(4g: 0.005(3モル)を
i例8と同様の方法で水素添加して+u、 I)、
22 G −228度C((lec、 )で1−
[(2R,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−
(4−メチルスルフォニル−フェニル)−ブタノ、イル
]−アミノ−1−シクロ・ぐンタン石炭酸(1,56g
: 収率72%)が得られた。
3S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ
トゞロキシー4−(4−メチルスルフォニル−フェニル
)−ブタノイルコアミノ−1−シクロペンタン石炭酸ベ
ンジル・エステル(4g: 0.005(3モル)を
i例8と同様の方法で水素添加して+u、 I)、
22 G −228度C((lec、 )で1−
[(2R,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−
(4−メチルスルフォニル−フェニル)−ブタノ、イル
]−アミノ−1−シクロ・ぐンタン石炭酸(1,56g
: 収率72%)が得られた。
[alo” =+4. 2度(C21%、HCIIN
) ’ H−N M Rスペクトルは爽鬼り19に記載の鏡
像異性体と同じであった・ 実ガ邑(列] 1 と五A1(組成物4) 実頬4に記載したのと同様の方法で得た1−[(2S、
3R)−3−ペンシルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ
ドロキシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)
−ブタノイル]−アミノー1−シクロブタン石炭酸lぐ
ンジル・エステル(12、: U、00168モル)
を実施IfII8に記載し・たのと同様の方法で水素添
加してIll、 l)、 247−249度C(d
ec、)で1− [(2S、3R)−3−アミノ−2−
ヒドロキシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル
)−フタノイル]−アミノー1−シクロブタン石炭@(
0,5g: 収率80%) hi得られた。
) ’ H−N M Rスペクトルは爽鬼り19に記載の鏡
像異性体と同じであった・ 実ガ邑(列] 1 と五A1(組成物4) 実頬4に記載したのと同様の方法で得た1−[(2S、
3R)−3−ペンシルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ
ドロキシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)
−ブタノイル]−アミノー1−シクロブタン石炭酸lぐ
ンジル・エステル(12、: U、00168モル)
を実施IfII8に記載し・たのと同様の方法で水素添
加してIll、 l)、 247−249度C(d
ec、)で1− [(2S、3R)−3−アミノ−2−
ヒドロキシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル
)−フタノイル]−アミノー1−シクロブタン石炭@(
0,5g: 収率80%) hi得られた。
[alo” =−12,1FiF(c=1%、HCI
IN) ’H−NMR(200MH2,DaO−TSP中にDC
I): デルタ(ppm): e、oo−7゜61
(m、 4H)、4. 27 (d、 、J=4
. 4Hz、 IH))、: 3. 94 (m、
IH): 3. 27(s、 3H): v
n=3. 29 −νa=3. 18 (ABX系のA
8部分、J11s=14.4Hz。
IN) ’H−NMR(200MH2,DaO−TSP中にDC
I): デルタ(ppm): e、oo−7゜61
(m、 4H)、4. 27 (d、 、J=4
. 4Hz、 IH))、: 3. 94 (m、
IH): 3. 27(s、 3H): v
n=3. 29 −νa=3. 18 (ABX系のA
8部分、J11s=14.4Hz。
、JAX=7. 3Hz、 、Jsx=7. 7Hz
、 2H):2.73−2、52 (m、 2H)
: 2. 42−2゜17(ロ1. 28):
2. 92−2. 13 (m、
2H) 。
、 2H):2.73−2、52 (m、 2H)
: 2. 42−2゜17(ロ1. 28):
2. 92−2. 13 (m、
2H) 。
実施伊Jl 2
ニル −プ ル − ミ −】−シクロ 口±λ五
11(組成物5) 如−5に記載したのと同様の方法で得た1−[(2S、
3R)−3−ペングルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ
ドロキシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)
−ブタノイル]−アミノー1−シクロプロパン石炭酸ベ
ンジル・エステル(0、9g: 0.00115モル
)を実S、1PJ8に記載したのと同様の方法で水素添
加してm、 p、 2513−268度Cで1−[
(2S、3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−(
4−メチルスルフォニル−フェニル)−ブタノイル]−
アミノー1−シクロプロノfン石炭酸(0,311g:
収$58゜2%)が1qられた。
11(組成物5) 如−5に記載したのと同様の方法で得た1−[(2S、
3R)−3−ペングルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ
ドロキシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)
−ブタノイル]−アミノー1−シクロプロパン石炭酸ベ
ンジル・エステル(0、9g: 0.00115モル
)を実S、1PJ8に記載したのと同様の方法で水素添
加してm、 p、 2513−268度Cで1−[
(2S、3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−(
4−メチルスルフォニル−フェニル)−ブタノイル]−
アミノー1−シクロプロノfン石炭酸(0,311g:
収$58゜2%)が1qられた。
1 H−NMR(2(10MHz、 DaO−T
S P 中にDCI): デルタ(1:11)
+11):’7. 99−7゜61(m、 4H)
、4. 25 ((1,J:3. 7Hz、 I H
) ): 3. 99 (m、 l I():
3. 27 (m、3H): v自=3.29 −ν
s=3.20(ABX系のAB部分1.1 a會= 1
4.2 Hz。
S P 中にDCI): デルタ(1:11)
+11):’7. 99−7゜61(m、 4H)
、4. 25 ((1,J:3. 7Hz、 I H
) ): 3. 99 (m、 l I():
3. 27 (m、3H): v自=3.29 −ν
s=3.20(ABX系のAB部分1.1 a會= 1
4.2 Hz。
JB=7. 5Hz、 J!1X=7. 7H2,2
H):1、 65−1. 50(m、 2H)
: 1. 30−1゜13(m、2H)。
H):1、 65−1. 50(m、 2H)
: 1. 30−1゜13(m、2H)。
実fMJ劉 13
組成物6)
実姉6に記載したのと同様の方法で得たN−[(2S、
3R)−3−ベンジルオキシカルボニル7ミノー2−ヒ
10キシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)
−ブタノイル]−α−メチルーアラ卓ン・ベンジル・エ
ステル(Ig:0゜0017モル)を轡8に記載したの
と同様の方法で水素添加してrn、p、220−222
度CでN−[(2S、3R)−3−アミノ−2−ヒト゛
ロキシー4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−
ブタノイル]−α−メチル−アラニン(0,42g:
収率69%)h’1#られた。
3R)−3−ベンジルオキシカルボニル7ミノー2−ヒ
10キシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)
−ブタノイル]−α−メチルーアラ卓ン・ベンジル・エ
ステル(Ig:0゜0017モル)を轡8に記載したの
と同様の方法で水素添加してrn、p、220−222
度CでN−[(2S、3R)−3−アミノ−2−ヒト゛
ロキシー4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−
ブタノイル]−α−メチル−アラニン(0,42g:
収率69%)h’1#られた。
”H−NMR(200MHz、DgO−TSP中にD
CI ) : デルタ(1) I)口1): 8.
01−7゜61(rn、 4H)、 4. 2
5 (cl、 、I=4. 4Hz、 I H)
): 3. 93 (rn、 I H): 3
. 2E3(s、 3H): しp=3.28−v
s=3. 16(ABX系のAB部分、Jae=14.
4H2,,1px=G、 GH2,、J@X=8.
1Hz、 2H): 1゜51 (s、 3H
): 1. 48 (s、 3H)。
CI ) : デルタ(1) I)口1): 8.
01−7゜61(rn、 4H)、 4. 2
5 (cl、 、I=4. 4Hz、 I H)
): 3. 93 (rn、 I H): 3
. 2E3(s、 3H): しp=3.28−v
s=3. 16(ABX系のAB部分、Jae=14.
4H2,,1px=G、 GH2,、J@X=8.
1Hz、 2H): 1゜51 (s、 3H
): 1. 48 (s、 3H)。
実洗骨1114
実楠7に記載したのと同様の方法で得た】−[(2S、
3R)−3−ペングルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ
ドロキシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)
−ブタノイル]−アミノー1−シクロ・(ンタン石炭n
ψベンジル・エステル(4,5g: 0.0085モ
ル)を搬膀18に記載したのと同i予の方法で水素添加
し、てrn、 p、 224−225度C1!1−
[(2S、3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−
フェニルブタノイルコーアミンー1−シクロメンタン石
炭酸<2−6g:収率84%)hζ得られた。
3R)−3−ペングルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ
ドロキシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)
−ブタノイル]−アミノー1−シクロ・(ンタン石炭n
ψベンジル・エステル(4,5g: 0.0085モ
ル)を搬膀18に記載したのと同i予の方法で水素添加
し、てrn、 p、 224−225度C1!1−
[(2S、3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−
フェニルブタノイルコーアミンー1−シクロメンタン石
炭酸<2−6g:収率84%)hζ得られた。
[α コ 、2” =−31,4度 (C= 1
%、 酢 M)ユH−NMR(200MHz、
D20−TSP中ζこDCI): デルタ(p p川
): 7. 53−7. 35(m、 5H)、
4. 31 (d、 J=5. 1Hz、 I
H)): 3. 91−3. 79 (m、 I
H):vp=3.91 −1=5.01 (ABX系の
AB部分、 Jna= 1 4. 3Hz、 J
Il=6. 4Hz、 J9x=8. 7Hz、
2H): 2. 35−2゜17 (m、 2H
) : 2、11−1.91(m、 2H): 1
. 87−1. 74(m、 4H)。
%、 酢 M)ユH−NMR(200MHz、
D20−TSP中ζこDCI): デルタ(p p川
): 7. 53−7. 35(m、 5H)、
4. 31 (d、 J=5. 1Hz、 I
H)): 3. 91−3. 79 (m、 I
H):vp=3.91 −1=5.01 (ABX系の
AB部分、 Jna= 1 4. 3Hz、 J
Il=6. 4Hz、 J9x=8. 7Hz、
2H): 2. 35−2゜17 (m、 2H
) : 2、11−1.91(m、 2H): 1
. 87−1. 74(m、 4H)。
実&1別 15
実馴9に記載し・たのと同様の方法で得た1−[(2S
、3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−(4−メ
チルスルフ1ニル−フェニル)−フタノイル]−アミノ
ー1−シクロペンクン石炭酸(2g: 0.0052
モル)をNaOHO,IN(52ml)に溶解した。こ
の溶液にベンジルクロロフォルメート(1011,0,
0062モル)のエチル・アセテ−1−(loml)溶
液、同時に、塩基のpHを保つためにNaOHの0.5
N溶液を滴下した0滴下は+10度Cて撹拌しながら実
施した。
、3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−(4−メ
チルスルフ1ニル−フェニル)−フタノイル]−アミノ
ー1−シクロペンクン石炭酸(2g: 0.0052
モル)をNaOHO,IN(52ml)に溶解した。こ
の溶液にベンジルクロロフォルメート(1011,0,
0062モル)のエチル・アセテ−1−(loml)溶
液、同時に、塩基のpHを保つためにNaOHの0.5
N溶液を滴下した0滴下は+10度Cて撹拌しながら実
施した。
滴下終了後反応混合物の温度を自然に室温まで上げた。
相を分離し、i12相には塩酸を加えてpH1まで酸化
した1&酢酸エチル(2X 50 m l )で処理し
た。有殴↑目を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥す
るまで蒸発させた。
した1&酢酸エチル(2X 50 m l )で処理し
た。有殴↑目を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥す
るまで蒸発させた。
残留物をメタノールから析出させて口s、 p、
127−130度C(tjec、)で1−[(2S。
127−130度C(tjec、)で1−[(2S。
3R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ
rロキシー4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)
−プタノイルコーアミノー1−シクロインタン石炭酸(
1,5g: 収率56%)力を邊られた。
rロキシー4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)
−プタノイルコーアミノー1−シクロインタン石炭酸(
1,5g: 収率56%)力を邊られた。
[alo” =+40.5度(c=1%、DMF)”
HNMR(200MHz、 DMSOds+D20
−TMS): デルタ(+) p m )二 7.9
2(s、 IH): 7. 84−7. 43
(rn、 4H)、7、 33−7. 1
4 (m、 5H): 6. 95 ((
+。
HNMR(200MHz、 DMSOds+D20
−TMS): デルタ(+) p m )二 7.9
2(s、 IH): 7. 84−7. 43
(rn、 4H)、7、 33−7. 1
4 (m、 5H): 6. 95 ((
+。
、j=9− 51H2,IH)): LIA=4.
90VB:4. 84’ (AB q、 、、1
as= 1 2. 8 (3Hz。
90VB:4. 84’ (AB q、 、、1
as= 1 2. 8 (3Hz。
2H): 4. 12−3. 97 (m、
IH): 3゜85 (d、 、J=3.
4H2,IH): 3. 14 (s、
3H): vn=2. 94.−b・ θ
=2. 77 (ABX系のAB部分、JI
lle=13. C13Hz、 Jjlx=5.
31Hz、 、1llx=9. 43Hz、
2H):2、 07−1. 78 (m、
4l−1): 1. 70−1゜52 (
m、 4H)。
IH): 3゜85 (d、 、J=3.
4H2,IH): 3. 14 (s、
3H): vn=2. 94.−b・ θ
=2. 77 (ABX系のAB部分、JI
lle=13. C13Hz、 Jjlx=5.
31Hz、 、1llx=9. 43Hz、
2H):2、 07−1. 78 (m、
4l−1): 1. 70−1゜52 (
m、 4H)。
実゛施、伊11 G
実颯例1に記載したのと同様の方法で1−[(2S、3
R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒド
ロキシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−
ブタノイル]−アミノー1−シクロ・くンタン石炭v1
(0,4g: 0. 00077モル)を実堀ヂ11
5に記載したのと同様の方法で製造し・、Nω−ペンヅ
ルオキシ力ルボニルーL−アル4ニン・ベンジル・エス
テル((1,614g、0.00154モル)を最初の
組成物に使用してNα−[1−[(2S、3R)−3−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ1tロキシー
4−(−4−メチルスルフAニルーフェニル)−フタノ
イル]−アミノー1−シクロlぐンクンカル;ヒニル]
−N−ベンジルオキシカルボニル−し−フルギニン・ベ
ンジル・エステル(0,2(17g: 収率30%)が
得られた。
R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒド
ロキシ−4−(4−メチルスルフォニル−フェニル)−
ブタノイル]−アミノー1−シクロ・くンタン石炭v1
(0,4g: 0. 00077モル)を実堀ヂ11
5に記載したのと同様の方法で製造し・、Nω−ペンヅ
ルオキシ力ルボニルーL−アル4ニン・ベンジル・エス
テル((1,614g、0.00154モル)を最初の
組成物に使用してNα−[1−[(2S、3R)−3−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒ1tロキシー
4−(−4−メチルスルフAニルーフェニル)−フタノ
イル]−アミノー1−シクロlぐンクンカル;ヒニル]
−N−ベンジルオキシカルボニル−し−フルギニン・ベ
ンジル・エステル(0,2(17g: 収率30%)が
得られた。
[ct] D2コ =+9.15 度 (C= 1
%、DMF)’H−NMR(200MI−12,DM
SO−de+D20−TMS): デルタ(ppru
): 7.82−7、 46 (m、 5H)、
7. 33−7. 14(+r+、15H): ν、
=4.92 −νI=4.81(ABQ、 JII
11=12. 8Hz、 2H); 4. 2G
(m、 I H): 4. 06
<m、 I H): 3. 87(d
、 J=2. 7H2,IH): 3. $2(
S。
%、DMF)’H−NMR(200MI−12,DM
SO−de+D20−TMS): デルタ(ppru
): 7.82−7、 46 (m、 5H)、
7. 33−7. 14(+r+、15H): ν、
=4.92 −νI=4.81(ABQ、 JII
11=12. 8Hz、 2H); 4. 2G
(m、 I H): 4. 06
<m、 I H): 3. 87(d
、 J=2. 7H2,IH): 3. $2(
S。
3H)、 3. 10−2. 75 (rn、
4H): 2゜16−2. 00(m、 IH):
1. 91−1. 33(rn、 12H)。
4H): 2゜16−2. 00(m、 IH):
1. 91−1. 33(rn、 12H)。
実洸1す1117
酸物8)
実撫刊16に記載したのと同様の方法でNα−[1−[
(2S、3R) −3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−
(4−メチルスルフォニル−フェニル)−プタノイルコ
ーアミノー1−シクロlシンタンカルボニル] −Nt
、+−ベンジルオキシカルボニル−し−アルイニン・ベ
ンジル・エステル(0,180g: 0.0002−
モル)を実胞例16に記載したのと同様の方法で製造し
、実撫菅18に記載の方法と同様に水素添加してm、
+)、 142−146度CでNα−[1−[(2
S、3R)−3−アミノ−2−ヒ1♂ロキシー4−(−
4−メチルスルフォニル−フェニル)−フタノイル]−
アミノー1−シクロ7Fンタンカルボニル]%−z<ン
ジ1ルオキシ力ルボニルーし一フルギニン(Q、 (
1,858:収率79%)fJff等られた。
(2S、3R) −3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−
(4−メチルスルフォニル−フェニル)−プタノイルコ
ーアミノー1−シクロlシンタンカルボニル] −Nt
、+−ベンジルオキシカルボニル−し−アルイニン・ベ
ンジル・エステル(0,180g: 0.0002−
モル)を実胞例16に記載したのと同様の方法で製造し
、実撫菅18に記載の方法と同様に水素添加してm、
+)、 142−146度CでNα−[1−[(2
S、3R)−3−アミノ−2−ヒ1♂ロキシー4−(−
4−メチルスルフォニル−フェニル)−フタノイル]−
アミノー1−シクロ7Fンタンカルボニル]%−z<ン
ジ1ルオキシ力ルボニルーし一フルギニン(Q、 (
1,858:収率79%)fJff等られた。
[α]、211=4−1. 3度(c= 1%、DMF
)’H−N M R,(200MHZ、 D2
0−TSP 中にDCI IN)): デルタ(
pp+n):8・ 03−7. G6 (m、 4
H): 4.、 45−4. 313(m、 I
II) : 4. 34 (cl、 j =5Hz
、 I H):4. 04−=1. 94 (m、
IH): 3. 31 (s、 3)1):
3. 28−3. 12 (+’u
、 4H):2、 24−1. (3
0(u凰、 12H) 。
)’H−N M R,(200MHZ、 D2
0−TSP 中にDCI IN)): デルタ(
pp+n):8・ 03−7. G6 (m、 4
H): 4.、 45−4. 313(m、 I
II) : 4. 34 (cl、 j =5Hz
、 I H):4. 04−=1. 94 (m、
IH): 3. 31 (s、 3)1):
3. 28−3. 12 (+’u
、 4H):2、 24−1. (3
0(u凰、 12H) 。
実a例18
ル4ンニルアミノー2−ヒ ロキシー4−−4−メチル
ルフ ニル−エニル −ブタンアミテトラノ\1?ロ
ン・レターズ、40.3527−2628、 (197
7)に記載されているのと同tSな方法で、rn、
p、 160−161度Cで(1−アミノ−1−シク
ロヘキシル)−メタノール・ト シレー ト を製造し
・た。
ルフ ニル−エニル −ブタンアミテトラノ\1?ロ
ン・レターズ、40.3527−2628、 (197
7)に記載されているのと同tSな方法で、rn、
p、 160−161度Cで(1−アミノ−1−シク
ロヘキシル)−メタノール・ト シレー ト を製造し
・た。
実1例1に記載したのと同様の方法で[(2S。
3R)−a−1ン、グルオキシカルボニルアミノ−2−
ヒ1−ロキシー4−(4−メチルスルフォニル−フェニ
ル)−ブタノイック酸(1,55g: 0゜0038
モル)と(1−アミノ−1−シクロヘキシル)−メタノ
ール・トシレート(1,111g:0゜0038モル)
をlぐンタン石炭酸(0,4g:0.0(1077モル
)を最初の組成物に使用してN−(1−ヒ1をロキシメ
チルー1−シクロヘキシル)−(2S、3R)−3−ベ
ンジルオキシカルit<ニルアミノ−2−ヒドロキシ−
4−(−4−メチルスルフォニル−フェニル)−ブタノ
アミド′(0,35g: 収$239≦) b(油脂の
形で得られた。
ヒ1−ロキシー4−(4−メチルスルフォニル−フェニ
ル)−ブタノイック酸(1,55g: 0゜0038
モル)と(1−アミノ−1−シクロヘキシル)−メタノ
ール・トシレート(1,111g:0゜0038モル)
をlぐンタン石炭酸(0,4g:0.0(1077モル
)を最初の組成物に使用してN−(1−ヒ1をロキシメ
チルー1−シクロヘキシル)−(2S、3R)−3−ベ
ンジルオキシカルit<ニルアミノ−2−ヒドロキシ−
4−(−4−メチルスルフォニル−フェニル)−ブタノ
アミド′(0,35g: 収$239≦) b(油脂の
形で得られた。
’H−NMR(200MHz、 DMSO−de+D
20−TMS): デルタ(pp+n): 7.8
2−7、 47 (m、 4H): 7.
36−7、 1 4 <m。
20−TMS): デルタ(pp+n): 7.8
2−7、 47 (m、 4H): 7.
36−7、 1 4 <m。
5H): 7. 01 (d、 J =9. 7
Hz、 IH):6. 8B(s、 IH)
: シロ=4.90 − νB=4. 82 (
ABQ、 Jae=13Hz、 2H):4、
18−4. 02 (m、 IH): 3.
81 (d。
Hz、 IH):6. 8B(s、 IH)
: シロ=4.90 − νB=4. 82 (
ABQ、 Jae=13Hz、 2H):4、
18−4. 02 (m、 IH): 3.
81 (d。
J=2. F53Hz、 IH): 3. 1
3(s、 3H):、vn=3. 44−+zs=
3. 30 (ABq、 Jae=10.
85Hz、 2H): y、= 2. 92−
1/B=2.80 (ABX系のAB部分、J自e”
13゜60Hz、 Jox=5. 47Hz、
、JBk=9. 40Hz、 2H):
2. 02−1. 83 (m、
2H): 1. 46−1. 07 (
m、 8H)。
3(s、 3H):、vn=3. 44−+zs=
3. 30 (ABq、 Jae=10.
85Hz、 2H): y、= 2. 92−
1/B=2.80 (ABX系のAB部分、J自e”
13゜60Hz、 Jox=5. 47Hz、
、JBk=9. 40Hz、 2H):
2. 02−1. 83 (m、
2H): 1. 46−1. 07 (
m、 8H)。
実プリi=、イ列′19
実施(Fll 8に記載した方法でN−(1−ヒドロキ
ンメチル−1−シクロヘキンル)−(2S、3R)−3
−ベンジルオキシカルボニル−2−ヒドロキシ−4−(
=L−メヂルスルフォニルーフェニル)−ブタンアミF
(0,30g: 0.0074モル)を実也燭8に
記載したのと同様の方法で水素添加した。得られた組成
物をION塩化メタノールに溶解し・で、減圧して乾燥
するまで蒸発させIi’1. l)。
ンメチル−1−シクロヘキンル)−(2S、3R)−3
−ベンジルオキシカルボニル−2−ヒドロキシ−4−(
=L−メヂルスルフォニルーフェニル)−ブタンアミF
(0,30g: 0.0074モル)を実也燭8に
記載したのと同様の方法で水素添加した。得られた組成
物をION塩化メタノールに溶解し・で、減圧して乾燥
するまで蒸発させIi’1. l)。
132−135fflC?N−(1−ヒFoキシメチル
ー1−シクロ・\キシル) −(2S、 :3F<)
−3−アミノ−2−ヒ1?ロキシー4−(−4−メチ
ルスルフォニル−フェニル)−塩1ヒブタンアミ1?(
0,16:3g: 収$73%)ht陽られた。
ー1−シクロ・\キシル) −(2S、 :3F<)
−3−アミノ−2−ヒ1?ロキシー4−(−4−メチ
ルスルフォニル−フェニル)−塩1ヒブタンアミ1?(
0,16:3g: 収$73%)ht陽られた。
[α コ 020 =+−C1,9度 (c=
1%tD 八・IF)18 NMR(200MHZ
、DMSOde+D20−TMS)ニ デ)し’) (
p IJ rn ) : 7. 97−7、 133
(rrt、 4H): =L、 50 ((1
,、、l =3゜(lHz、 IH): l/+1
:4. 4l−ve=;L :31)(AB+1.
、IAs=12.27Hz、2H): 4゜1B−
4,l (1<+n、 l II): 3. 2G
(S、 :3H): :3. 28−3.−
22 (II+、 2)1): 1. 85−1.
3(3(m、 l0H)。
1%tD 八・IF)18 NMR(200MHZ
、DMSOde+D20−TMS)ニ デ)し’) (
p IJ rn ) : 7. 97−7、 133
(rrt、 4H): =L、 50 ((1
,、、l =3゜(lHz、 IH): l/+1
:4. 4l−ve=;L :31)(AB+1.
、IAs=12.27Hz、2H): 4゜1B−
4,l (1<+n、 l II): 3. 2G
(S、 :3H): :3. 28−3.−
22 (II+、 2)1): 1. 85−1.
3(3(m、 l0H)。
実物奇1120
体重22−24グラムの雄のスイス・マウス(CD
Ctlalres River)にHateyとMc
Co rm i c IC[B r、 、J、 P
b a rmacol、 、 12. 1
2−15 (1957)] の]メチオニンーエン
ケファリン注qを大脳室内(I。
Ctlalres River)にHateyとMc
Co rm i c IC[B r、 、J、 P
b a rmacol、 、 12. 1
2−15 (1957)] の]メチオニンーエン
ケファリン注qを大脳室内(I。
C,V、 )に行った。
メチオニン−エンケファリンは蒸留水に溶かし1匹当り
11) JL+およびマウスの3096以下の痛覚脱失
を起こす用量を注射した。用ff1(1匹当りILl、
25または50九8)は各実験の最初に各パッチの無痛
作用にしたhtって選択した。
11) JL+およびマウスの3096以下の痛覚脱失
を起こす用量を注射した。用ff1(1匹当りILl、
25または50九8)は各実験の最初に各パッチの無痛
作用にしたhtって選択した。
抗浸害受容作用はE rJ (1、VとL e i r
n l:+ a r: h(、,1,Pbaramac
o 1. EXIJ !、 1.
Tberap、 107.385−393.
1953年)のホットプレート・テストで試験し・た
。プレー)(51,5度C)に触れてから嘗めたり跳び
上hζつたりするまでの時間(1食)を反応潜在時間と
して記録した。
n l:+ a r: h(、,1,Pbaramac
o 1. EXIJ !、 1.
Tberap、 107.385−393.
1953年)のホットプレート・テストで試験し・た
。プレー)(51,5度C)に触れてから嘗めたり跳び
上hζつたりするまでの時間(1食)を反応潜在時間と
して記録した。
マウスは跳び上がるか、 i、 C,V、 処理後
3.6.9,12、15分後であれば°30秒でプレー
トから降ろした、そして測定した潜在反応時間を反応時
間帯の計算に用いた。最初は、血管−脳のノぐリヤによ
る吸収、拡散による影響を受けない活性を評価するため
にi、 C,V、 処理によってメチオニン−エン
ケファリン(同C1m ffflに溶解)と同時に1ヒ
学式(1)の組成物と・くシタチシを投与し・ た。
3.6.9,12、15分後であれば°30秒でプレー
トから降ろした、そして測定した潜在反応時間を反応時
間帯の計算に用いた。最初は、血管−脳のノぐリヤによ
る吸収、拡散による影響を受けない活性を評価するため
にi、 C,V、 処理によってメチオニン−エン
ケファリン(同C1m ffflに溶解)と同時に1ヒ
学式(1)の組成物と・くシタチシを投与し・ た。
表1はノぐスタチンと比較した(ヒ学式(1)の代表的
組成物の結果をまとめたものである。
組成物の結果をまとめたものである。
(表1、次の頁参照)
つぎに血管−脳のバリヤを通Cての拡散を研究するため
に静脈投与(i、 V、 )filヒ学式(1)の
組成物とベスタチンを試験し・た。
に静脈投与(i、 V、 )filヒ学式(1)の
組成物とベスタチンを試験し・た。
1ヒ学式(+)の組成物と・(スタチンの1.■。
投与はメチオニン−エンケファリンのi、 C,V。
1グ与と同時にi〒つた。
ベスタチンと比較し・た化学式(1)の代表的組成物の
結果を表2にま、とめた。
結果を表2にま、とめた。
(表2.前頁参!lrり
表1と表2の結果はメチオニン−エンケファリン誘導無
痛のアミツバブチダーゼ抑止剤として化学式([)の組
成物の方が、<スタチンより生体内ての効果h?flれ
ていることを示している。
痛のアミツバブチダーゼ抑止剤として化学式([)の組
成物の方が、<スタチンより生体内ての効果h?flれ
ていることを示している。
特に、1ヒ学式(+)の組成物は血管−脳のバリヤを通
すするので静脈内投与した場合でも効果があること力1
分かった(表2参照)。表2に明らかなように・ぐスタ
チンは静注では特に効果ti落ちている。
すするので静脈内投与した場合でも効果があること力1
分かった(表2参照)。表2に明らかなように・ぐスタ
チンは静注では特に効果ti落ちている。
実洸例 21
疹 U・ 古 の 舌・11
化学式(1)の組成物の免疫賦活効果はマウスの牌臓リ
ンパ球培養内への3H−チミジン(3H−T M D
)取り込み促進能力として評圃し・た。牌臓綱胞はC:
3H/H2CG−8週)のマウスから抽出L=、 H
E P E S 20 m Mと5xlOa4111胞
/ m Iの濃度で10%生胎児血清(熱に対し・た不
活性化)を含むRP M I −1640媒体の中に懸
濁した。
ンパ球培養内への3H−チミジン(3H−T M D
)取り込み促進能力として評圃し・た。牌臓綱胞はC:
3H/H2CG−8週)のマウスから抽出L=、 H
E P E S 20 m Mと5xlOa4111胞
/ m Iの濃度で10%生胎児血清(熱に対し・た不
活性化)を含むRP M I −1640媒体の中に懸
濁した。
媒体0.2mlの中に様々な濃度の1ヒ学式(1)の4
■成物またはベスタチンを加えてまたは加えずに細胞を
マイクロテスト・プレー)(Falc。
■成物またはベスタチンを加えてまたは加えずに細胞を
マイクロテスト・プレー)(Falc。
n3072)上に撒いた。
5%炭酸ガス・酸素の加湿環境内で37度で48時間定
温培養したf&5H−TへIDを0.5マイクロC4(
特定活性2 Ci / mモル)を加えてさらに24時
間定温培養を続けた。
温培養したf&5H−TへIDを0.5マイクロC4(
特定活性2 Ci / mモル)を加えてさらに24時
間定温培養を続けた。
細胞を濾過(トレタテクキ81胞ハーネスタ)して取り
込まれた放射化をパッカー1?TRI−CARBシンチ
レータで1UII定した。
込まれた放射化をパッカー1?TRI−CARBシンチ
レータで1UII定した。
細胞分裂促進効果は元の取り込み1直に対して1μへ1
の濃度の化学式(1)の組成物、及びベスタチンで培養
したリンパ細胞内への3H−TMD取り込み増加量で表
L・た。
の濃度の化学式(1)の組成物、及びベスタチンで培養
したリンパ細胞内への3H−TMD取り込み増加量で表
L・た。
(ヒ学式(1)の組成物は少なくともベスタチンと同等
の細胞分裂促進作用を示し・た。
の細胞分裂促進作用を示し・た。
有!う 1子#Lに忌
Claims (11)
- (1)次の化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) において、 Rは場合によってアルキル半族の中に1から6の炭素原
子を持つヒドロキシ、ハロゲン、C_1−C_6アルコ
キシ、C_1−C_6アルキル、フェニル、アミノ、モ
ノまたはジアルキルアミノ基、アルキル半族の中に1か
ら6の炭素原子を持つニトロ、メルカプト、アルキルチ
オ、アルキルスルフォニルまたはアルキルスルフィニル
基の中から選択した1から3の置換体によって置換され
るフェニルを表し、 R_1はヒドロキシまたはメルカプト基を表し、R_2
は線形または枝分かれしたC_1−C_6アルキルを表
し、 R_3は選択的にヒドロキシ、メルカプト、C_1−C
_3アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、ウレイド基に
よって置換される線形あるいは枝状のC_1−C_6ア
ルキルを表し、¥n¥は0または1を表し、あるいはま
た、R2とR3が結合されている炭素原子と共に、場合
によってC_1−C_3アルキル、C_1−C_3アル
コキシ、ヒドロキシ基によつて置換される3から8個の
炭素原子を持つシクロアルキリデンを表し、 R_4は場合によってヒドロキシ、メルカプト、C_1
−C_3アルキルチオ、カルボキシ、ウレイド基によっ
て置換される水素原子、線形または枝分かれしたC_1
−C_8アルキルを表し、 ¥n¥は0または1を表し、 R_5はカルボキシ基またはR_6がアルキル半族の中
に1から6個の炭素原子を持つ C_1−C_6アルコ
キシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ基を表し、
そしてn=0のとき、R_5はヒドロキシメチルまたは
フォルミル基でもよく、(a)と(b)の印を付けた炭
素原子はR配列、またはS配列にある、ことを特徴とす
る組成物。 - (2)(1)の化学式の中で、 Rが場合によって、水酸化、塩化物、臭化物、または弗
化物原子、メトキシ、エトキシ、エチル、メチル、イソ
プロピル、イソブチル、イソプロポキシ、イソブチル、
アミノ、ニトロ、フェニル、メルカプト、メチルチオ、
メチルスルフィニル、メチルスルフォニル基から選んだ
置換物で置換されるフェニルを表し、 R_1は水酸化基を表し、 R_2はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec.ブチル基を表し、R_3は
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec.ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロ
キシエチル、メルカプトメチル、メチルチオエチル基を
表し、 ¥n¥は0であり、 R_2とR_3は結合されている炭素原子と共に、シク
ロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデ
ン、シクロヘキリデンであり、 R_5はカルボキシを表す請求項第1項記載の組成物。 - (3)薬学的に許容される酸、またはR_5がカルボキ
シ基を表すときは、薬学的に許容される塩基を持つ請求
項第1項または第2項に記載の組成物の塩。 - (4)化学式(II)において、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Rは4の位置でアルキルチオ、アルキオスルフィニル、
またはアルキルスルフォニル基を表し、R_1が水酸基
を表し、 (a)、(b)の印を付けた炭素原子がRまたはS配列
にある組成物。 - (5)(b)の印を付けた炭素原子がS配列にある請求
項第1項から第4項の一つまたはいくつかに記載の組成
物。 - (6)(b)の印を付けた炭素原子がR配列にある請求
項第1項から第4項の一つまたはいくつかに記載の組成
物。 - (7)(a)と(b)の印を付けた炭素原子がRとS配
列にある請求項第1項から第4項の一つまたはいくつか
に記載の組成物。 - (8)R_1が請求項第1項記載の意味を持ち、(a)
と(b)の印を付けた炭素原子がそれぞれRとS配列に
あり、場合によってはアミノ基で保護された化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) の組成物と、R_2、R_3、R_4、R_5と¥n¥
が請求項第1項記載の意味を持つ化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の組成物を不活性有機溶剤の中で適切な縮合剤を加え、
場合によっては塩基を加えて、縮合させることを含む請
求項第1項の組成物の製法。 - (9)作用成分として請求項第1項に記載の組成物、及
び製薬用にふさわしい賦形剤を含む薬剤組成物。 - (10)請求項第1項記載の組成物及びその塩の治療有
効量の投与を含む免疫不全疾患、腫瘍性の病気、筋ディ
ストロフの治療法。 - (11)請求項第1項記載の組成物及びその塩の治療有
効量の投与を含むオピオイド誘発性無痛増強のための方
法。
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