BG100716A - Подобряване на поносимостта на фармацевтично активни бета-аминокиселини - Google Patents

Подобряване на поносимостта на фармацевтично активни бета-аминокиселини Download PDF

Info

Publication number
BG100716A
BG100716A BG100716A BG10071696A BG100716A BG 100716 A BG100716 A BG 100716A BG 100716 A BG100716 A BG 100716A BG 10071696 A BG10071696 A BG 10071696A BG 100716 A BG100716 A BG 100716A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
carbon atoms
group
amino acid
cyclopentane
amino acids
Prior art date
Application number
BG100716A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62134B1 (bg
Inventor
Michael Matzke
Hans-Christian Militzer
Joachim Mittendorf
Franz Kunisch
Axel Schmidt
Wolfgang Schoenfeld
Karl Ziegelbauer
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of BG100716A publication Critical patent/BG100716A/bg
Publication of BG62134B1 publication Critical patent/BG62134B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

Изобретението се отнася до смеси от -аминокиселини и/или техни производни и циклопентан- -аминокиселини, и/или техни производни, дипептиди на посочените -аминокиселини и циклопентан- -аминокиселини, както и смеси от посочените смеси и дипептиди,които в сравнение с чистите циклопентан- -аминокиселини са с по-добра поносимост при топлокръвни.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до смеси от осаминокиселини и/или техни производни и циклопентан-βаминокиселини, и/или техни производни, дипептиди на споменатите α-аминокиселини и циклопентан^-аминокиселини, както и смеси от споменатите смеси и дипептиди, които в сравнение с чистите циклопентан-β-аминокиселини показват подобрена поносимост при топлокръвни
Предшестващо състояние на техниката
От публикациите ЕР-А-571 870, DOS 43 02 155, JP 021 747 53 А2 и J.Antibiot. (1991), 44 (5), 546-9 са известни циклопентан- и -пентен-β -аминокиселини. Такива съединения на β-аминокиселини действат
антимикробиално, особено антимикотично. Те обаче не са лишени от странични действия.
Техническа същност на изобретението
Изненадващо беше открито, че смеси от а-аминокиселшш и/или техни производни и циклопентан-Р-аминокиселини и/или техни производни, дипептиди от споменатите α-аминокиселини и споменатите циклопентан-р-аминокиселини, както и смеси от споменатите смеси и споменатите дипептиди не проявяват или проявяват в ограничена степен тези нежелани странични действия и по този начин се постига подобрена поносимост при топлокръвните.
Настоящето изобретение се отнася до смеси, съдържащи една или няколко α-аминокиселини и/или техни производни и една или няколко циклопентан-р-аминокиселини и/или техни производни. Обозначението производни обхваща такива съединения, които произлизат от съответните аминокиселини и показват сравнимо действие, особено съответните соли.
(1а) където
R3 означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми или арил с 6 до 10 въглеродни атоми или водород, или линеен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми, като алкилът е заместен евентуално с циано, метилтио, хидрокси, меркапто, гуанидил или с група с формула -NR7R8 или R9-OC, където
R7uR8 независимо един от друг означават водород, линеен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми или фенил, и
R9 означава xugpokcu, бензилокси, алкокси с go 6 въглеродни атоми или споменатата по-горе група -NR7R8, или алкилът е заместен евентуално с циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми или с арил с 6 до 10 въглеродни атоми, който от своя страна е заместен с хидрокси, халоген, нитро, алкокси с до 8 въглеродни атоми или с групата -NR7R8, където
R7 и R8 имат значенията, дадени по-горе,
R4 и R5 означават водород или
R3 и R4 образуват заедно група с формула -(СН2)з~,
R5 означава водород и
X означава хидрокси, арилокси с 6 до 10 въглеродни атоми, алкокси с до 6 въглеродни атоми или групата -NR7R8, където
R7 и R8 имат значенията, дадени по-горе.
Особено се предпочитат α-аминокиселини с обща формула (1а)
СОХ (1а) където
R3 означава линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, който е заместен евентуално с хидрокси или с фенил, който от своя страна може да е заместен с хидрокси, където
R4uR5 означават водород или
R3 и R4 образуват заедно група с формула -(СН2)з-,
R5 означава водород и
X означава хидрокси.
• · • · · ·
Най-много се предпочитат α-аминокиселините с обща формула (1а) (1а)
където
R3 означава метил или една група с формулата -СН(СНз)СН2СНз където
R4 и R5 означават водород или
R3 и R4 образуват заедно група с формула -(СН2)з-,
R5 означава водород и
X означава хидрокси.
Примери за такива α-аминокиселини са: (8)-изолевцин, (S)аланин и (S)-npoAUH.
Като циклопентан-в-аминокиселини за смесите съгласно изобретението са подходящи предимно циклопентан-βаминокиселини с обща формула (lb)
(lb) означават водород или образуват заедно група с формулата =0¾ означава водород или линеен или разклонен алкил с до 8 където
R1 и R2 означават водород или
R1 и R2 образуват заедно група с формулата =0¾
R6 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми или фенил и
Y означава водород, линеен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми или арил.
Особено предпочитани са циклопентан-р-аминокиселини с общата формула (lb)
където
R1 и R2 означават водород или
R1 и R2 образуват заедно група с формулата =0¾
R6 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми или фенил и
Y означава водород.
Най-много се предпочитат циклопентан-р-аминокиселини с
(lb) където
R1 и R2 означават водород или
R1 и R2 образуват заедно група с формулата =СН2,
R^ означава водород и
Y означава водород.
Примери за такива циклопентан-р-аминокиселини са: 2-амино4-метиленциклопентан-1-карбоксилна киселина и 1,2-цис-аминоциклопентан-1-карбоксилна киселина.
Предпочитани смеси съгласно изобретението се състоят от ааминокиселини с обща формула (1а)
СОХ (Ь) • · · · • · · · · · където
R3 означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми или арил с 6 до 10 въглеродни атоми или водород, или линеен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми, като алкилът е заместен евентуално с циано, метилтио, хидрокси, меркапто, гуанидил или с група с формула -NR7R8 или R9-OC, където
R7 и R8 независимо един от друг означават водород, линеен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми или фенил,
R9 означава хидрокси, бензилокси, алкокси с до 6 въглеродни атоми или споменатата по-горе група -NR7R8, или алкилът е заместен евентуално с циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми или с арил с 6 до 10 въглеродни атоми, който от своя страна е заместен с хидрокси, халоген, нитро, алкокси с до 8 въглеродни атоми или с групата -NR7R8, където
R7 и R8 имат значенията, дадени по-горе, ©R4uR5 означават водород или
R3 и R4 образуват заедно група с формула -(СН2)з~,
R5 означава водород и
X означава хидрокси, арилокси с 6 до 10 въглеродни атоми, алкокси с до 6 въглеродни атоми или групата -NR7R8, където
R7 и R8 имат значенията, дадени по-горе.
и циклопентан-р-аминокиселини с обща формула (lb) • · · · ·· ·· • · · · • ·· · ·····
където
R1 u R2 означават водород или
R1 и R2 образуват заедно група с формулата =СН2
R6 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми или фенил и
Y означава водород, линеен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми или арил.
& Особено предпочитани смеси съгласно изобретението се състоят от α-аминокиселини с обща формула (1а)
(1а) където
R3 означава линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, който е заместен евентуално с хидрокси или с фенил, който от своя страна може да е заместен с хидрокси, където
R4uR5 означават водород или
R3 и R4 образуват заедно група с формулата -(СН2)з-,
R5 означава водород и
X означава хидрокси и
циклопентан-р-аминокиселини с обща формула (lb) • · · · • · · · · · където r4r2 r!UR2
R6
(lb) означават водород или образуват заедно група с формулата =01¾ означава водород или линеен или разклонен алкил с до 6
въглеродни атоми или фенил и
Y означава водород.
Най-предпочитани са смеси от α-аминокиселини с обща формула (1а)
(1а) където
R3 означава метил или една група с формулата -СН(СНз)СН2СНз където
R4 и R5 означават водород или
R3 и R4 образуват заедно група с формулата -(СН2)3-,
R~ означава водород и
X означава хидрокси и
циклопентан-р-аминокиселини с обща формула (lb)
където ···· ·· ··«· •*C) . ... .. .
R’uR2
R^R2
R6 означават водород или образуват заедно група с формулата =(3¾ означава водород и означава водород.
Примери за такива смеси съгласно изобретението са: смеси от (8)-изолевцин с 2-амино-4-метиленциклопентан-1-карбоксилна киселина, (5)-аланин с 2-амино-4-метиленциклопентан-1-карбоксилна киселина или (8)-пролин с 1,2-цис-аминоциклопентан-1-карбоксилна киселина.
При смеси, моларното съотношение на а-аминокиселините и/или тяхно производно към циклопентан-р-аминокиселини и/или тяхно производно е в обхвата от 1:99 до 99:1, предимно 1:10 до 10:1, особено предпочитано 1:5 до 5:1 и най-предпочитано 1:3 до 3:1.
Смесите съгласно изобретението се получават обикновено чрез смесване на предимно фино пулверизирани отделни компоненти.
Предмет на настоящото изобретение са също така дипептиди, състоящи се от една α-аминокиселина или нейно производно и ииклопентан-р-аминокиселина или нейно производно.
Като ос-аминокиселини за дипептидите съгласно настоящото изобретение са подходящи предимно α-аминокиселините с обща формула (1а), изброени при описанието на смесите съгласно изобретението, където X във формулата (1а) означава ковалентна връзка на α-аминокиселината и на циклопентан-β-аминокиселината.
Като циклопентан-р-аминокиселини за дипептидите съгласно настоящото изобретение са подходящи предимно циклопентан-βаминокиселините с обща формула (lb), изброени при описанието на смесите съгласно изобретението, където Υ във формулата (lb) означава ковалентна връзка на α-аминокиселината и на циклопентан-р-аминокиселината.
Настоящото изобретение се отнася предимно до дипептиди, състоящи се от α-аминокиселини с обща формула (1а)
СОХ (1а)
където означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми или арил с 6 до 10 въглеродни атоми или водород, или линеен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми, като алкилът е заместен евентуално с циано, метилтио, хидрокси, меркапто, гуанидил или с група с формула -NR7R8 или R9ОС, където
R7 и R8 независимо един от друг означават водород, линеен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми или фенил, и
R9 означава хидрокси, бензилокси, алкокси с до 6 въглеродни атоми или споменатата по-горе група -nr7r8, или алкилът е заместен евентуално с циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми или с арил с 6 до 10 въглеродни атоми, който от своя страна е заместен с хидрокси, халоген, нитро, алкокси с до 8 въглеродни атоми или с групата -NR7R8, където
R7 и R8 имат значенията, дадени по-горе,
R4 и R5 означават водород или
R3 и R4 образуват заедно група с формула -(СН^з-,
R5 означава водород и
X означава ковалентна връзка на α-аминокиселината и на циклопентан- β -аминокиселината,
u циклопентан-β-аминокиселини c обща формула (lb)
където
R1 и R2 означават водород или
R1 и R2 образуват заедно група с формулата =0¾
R6 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми или фенил и
Y означава ковалентна връзка на α-аминокиселината и на циклопентан-р-аминокиселината.
По-предпочитаните дипептиди се състоят от ааминокиселина с обща формула (1а), където
R3 означава линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, който е заместен евентуално с хидрокси или с фенил, който от своя страна може да е заместен с хидрокси,
R4uR5 означават водород
R3 и R4 образуват заедно група с формулата -(СН2)з-,
R$ означава водород и
X означава ковалентна връзка на α-аминокиселината и на циклопентан-р-аминокиселината.
и циклопентан-р-аминокиселина с обща формула (lb), където
RiUR2 означават водород или
R1 и R2 образуват заедно група с формулата =0¾
R6 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми или фенил и
• ·
Y означава ковалентна връзка на α-аминокиселината и на циклопентан-р-аминокиселината.
Особено предпочитани смеси са от α-аминокиселина с обща формула (1а), където
R3 означава метил или една група с формулата -СН(СНз)СН2СНз R4uR5 означават водород или
R3 и R4 образуват заедно група с формулата -(СН2)з-,
R5 означава водород и
X означава ковалентна връзка на α-аминокиселината и на циклопентан- Р-аминокиселината, и циклопентан-р-аминокиселина с обща формула (lb), където R^R2 означават водород или
R1 и R2 образуват заедно група с формулата =СН2
R6 означава водород и
Y означава ковалентна връзка на α-аминокиселината и на циклопентан- р-аминокиселината.
Най-предпочитани са следните дипептиди:
1,2-цис-2-(8)-изолевциламино-4-метиленциклопентан-1-карбоксилна киселина и
1,2-цис-2-(8)-аланиламино-4-метиленциклопентан-1-карбоксилна киселина.
Смесите, съответно дипептидите съгласно изобретението могат да се състоят основно от чисти стереоизомери или от стереоизомерни смеси.
Описаните по-горе α-аминокиселини, циклопентан-р-аминокиселини и дипептиди могат да бъдат и под формата на техни соли. Тук могат да се споменат соли с органични или неорганични бази или киселини, както и вътрешни соли.
Към киселините, които могат да се присъединяват принадлежат предимно халогеноводородни киселини като например
хлороводородна киселина и бромоводородна киселина, особено хлороводородната киселина, освен това фосфорна киселина, азотна киселина, сярна киселина, моно- и бифункционални карбоксилни киселини и хидроксикарбоксилни киселини като например оцетна, малеинова, малонова, оксалова, глюконова, янтарна, фумарова, винена, лимонена, салицилова, сорбинова и млечна киселина, както и сулфонови киселини, както например р-толуолсулфонова киселина,
1,5-нафталиндисулфонова киселина или камфорсулфонова киселина.
физиологично приемливи соли могат да бъдат както метални, така и амониеви соли на съединенията съгласно изобретението, които притежават свободна карбоксилна група. Особено предпочитани са например натриеви, калиеви, магнезиеви или калциеви соли, както и амониеви соли, които произхождат от амоняк или от органични амини като например етиламин, дисъответно триетиламин, ди-съответно триетаноламин, дициклохексиламин, диметиламиноетанол, аргинин, лизинетилендиамин или фенетиламин.
Смесите и дипептидите съгласно изобретението могат да бъдат под формата на стереоизомери, например с огледални образи (енантиомери) или такива, които не са с огледални образи (диастереоизомери), съответно на диастереоизомерни смеси или на чисти цис- или транс-изомери. Изобретението се отнася както до антиподите, рацемичните форми, диастереоизомерните смеси, както и до чистите изомери. Рацемичните форми, както и диастереоизомерите могат да се разделят на хомогенни съставни части по известен начин. Разделянето на хомогенни стереоизомерни съединения става например чрез хроматографско рацемично разделяне на диастереоизомерни естери и амиди или върху оптично активни фази. Освен това е възможна и кристализация на диастереоизомерните соли.
• · · · · · * A ”14........
В рамките на изобретението киселинните групи (R5R4-NCHR3-CO) се намират 6 L-форма.
Предмет на настоящото изобретение е също така метод за получаване на дипептидите от изобретението.
Те могат да се получат, като съединения с обща формула (П)
където
R1 и R2 имат значенията, дадени по-горе, взаимодействат в разтворител и в присъствието на база със защитени аминокиселини с общата формула (Ш)
(Ш)
където
R3 и R4 имат значенията, дадени по-горе, R1® означава аминозащитна група и
R11 означава една обичайна за пептидната химия активираща защитна група, предимно хидроксисукцинимидестерна група
R10 и R11 означават заедно групата
и се превръщат най-напред в съединението с обща формула (IV) • · · · · ·
• · · · • · · · · • · ·
където
R1, R2, R2, R4 u R10 имат дадените по-горе значения, и след това се отцепва аминозащитната група (R10), евентуално стереоизомерите се разделят, а в случай на естер (R^ * Н във формула (lb)) киселините реагират по известни методи със съответните алкохоли.
Дипептидите се превръщат евентуално по известни начини в съответните соли.
Методът съгласно изобретението може да се илюстрира със следната схема:
NHCO3/H2O
-----------+ диметоксиетан
• ·
Аминозащитни групи (R10) 6 рамките на изобретението са обичайните, използвани в пептидната химия аминозащитни групи.
Към тях спадат предимно: бензилоксикарбонил, 3,4диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-етоксибензилоксикарбонил, 4нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, алилоксикарбонил, винилоксикарбонил, 3,4,5триметоксибензилоксикарбонил, фталоил, 2,2,2трихлороетоксикарбонил, 2,2,2-трихлоро-трет-бутоксикарбонил, ментилоксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9метоксикарбонил (Fmoc), формил, ацетил, пропионил, пивалоил, 2хлороацетил, 2-бромоацетил, 2,2,2-трифлуороацетил, 2,2,2трихлороацетил, бензоил, бензил, 4-хлоробензоил, 4-бромобензоил, 4нитробензоил, фталимидо, изовалероил или бензилоксиметилен, 4нитробензил, 2,4-динитробензил, 4-нитрофенил или 2нитрофенилсулфенил. Особено предпочитана е групата Fmoc.
Като карбоксилни групи (R11), които се активират са подходящи обикновено адукти с карбодиимиди, например Ν,Ν'диетил-, Ν,Ν'-диизопропил-, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид, N-(3диметил-аминоизопропил)-№-етилкарбодиимидхидрох/\орид, Νциклохексил-№-(2-морфолиноетил)-карбодиимид-мета-ртолуолсулфонат или карбонилови съединения като карбонилдиимидазол, или 1,2-оксазолиеви съединения като 2-етил-5фенил-1,2-оксазолиев З-сулфат или 2-трет-бутил-5метилизоксазолиев перхлорат, или ациламиносъединения като 2····’ етокси-1-етоксикарбонил-1,2-дихидрохинолин, или анхидрид на пропанфосфонова киселина, или изобушилхлороформиаш, или бензотриазолилокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат,
1-хидроксибензотриазол или хидроксисукцинимидестер. Освен това а -аминокиселината може да се вложи под формата на анхидрид на Leuch (ΚΑθ uR11 във формула (Ш) означават заедно групата
Предпочита се хидроксисукцинимидестерът.
Като разтворители са подходящи обичайните органични разтворители, които не се променят в реакционните условия. Към тях принадлежат предимно етери като диетилетер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер, диметоксиетан или въглеводороди като бензол, толуол, ксилол, хексан, циклохексан или фракции земно масло или диметилформамид. Възможно е също така да се използват смеси от споменатите разтворители. Предпочитат се тетрахидрофуран, диетилетер и диметоксиетан. Освен това е възможно използването на вода или смеси на по-горе споменатите разтворители с вода.
Освен това могат да се влагат карбонати на алкални метали, като например натриев или калиев карбонат или хидрогенкарбонат, или органични бази като триалкиламини, например триетиламин, етилдиизопропиламин, N-етилморфолин, N-метилттеридин или Nметилморфолин. Предпочита се N-метилморфолин.
Помощните средства и базите се влагат в количество от 1.0 mol до 3.0 mol, предимно 1.0 mol до 1.2 mol, на база на 1 mol от съединенията с обща формула (Ш).
Реакциите се провеждат в температурна област от 0°С до 100 °C, предимно при 0°С до 30°С и при нормално налягане.
: .: : · · ···· : : ί : : ···:::
18........
Реакциите могат да се провеждат както при нормално, така и при повишено или понижено налягане (например 0.5 до 5 bar), предимно при нормално налягане.
Отцепването на аминозащитната група става обикновено по познат начин при кисели или основни условия, или редуктивно чрез каталитично хидриране например с Pd/C в органични разтворители като етери, например тетрахидрофуран или диоксан, или алкохоли, например метанол, етанол или изопропанол.
Обикновено хидрирането се извършва в температурна област от 0°С до 80°С, предимно от 0°С до 40°С.
Обикновено хидрирането се извършва при повишено налягане от 2 bar до 8 bar, предимно от 3 до 5 bar.
За отцепването на аминозащитната група (R10 = Fmoc) са подходящи бази както пиперидин, морфолин, дициклохексиламин, рдиметиламинопиридин, диизопропилетиламин или пиперазин. Предпочита се пиперидин.
Помощните средства и базите се влагат в количество от 1.0 mol до 3.0 mol, предимно 1.0 mol до 1.2 mol, на база на 1 mol от съединенията с обща формула (IV).
Реакциите се провеждат в температурна област от 0°С до 100 °C, предимно при 0°С до 30°С и при нормално налягане.
Реакциите могат да се провеждат както при нормално, така и при повишено или понижено налягане (например 0.5 до 5 bar), предимно при нормално налягане.
Съединенията с обща формула (П) са познати.
Съединенията с обща формула (III) са отчасти познати или могат да се получат по обичайни методи.
Методите за получаване, представени по-горе са дадени за илюстрация. Получаването на съединенията съгласно изобретението с обща формула (la) и (lb), в които X и Y означават ···· ·· ·
заедно ковалентна връзка, не се ограничава с тези методи. Всяка модификация на тези методи е приложима за получаването по същия начин.
Изходна точка за настоящото изобретение беше изясняването на следния механизъм:
Описаните тук циклопентан-β-аминокиселини с обща формула (П) се акумулират от различни квасни видове чрез транспорт на аминокиселини. Транспортът на β-аминокиселини може да се потиска от алифатни аминокиселини, особено от L-изолевцин, Lлевцин, L-аланин, L-метионин и L-валин. β-Аминокиселините потискат биосинтеза на протеин. Това потискане може да се антагонизира от една от алифатните аминокиселини, особено от Lизолевцин или L-аланин. Едновременното даване на β-аминокиселина и на антагонизиращата естествена аминокиселина, като смес и/или ковалентно свързани като дипептид, води до намаляване на страничните действия при топлокръвни, като в същото време се запазва антимикотичното действие in vivo.
Заради това, съединенията или смесите съгласно изобретението показват един неочакван, ценен фармакологичен спектър на действие.
Съединенията или смесите съгласно изобретението с общи формули (la) и (lb) и техните киселиноприсъединителни соли показват in vivo силно антимикробиално, особено силно антимикотично действие. Тяхната ниска токсичност обуславя същевременно една по-добра поносимост. Те притежават широк антимикотичен спектър на действие спрямо дерматофити, като Trychophyton mentagrophytes и Microsporum canis, спрямо гъби по кълновете като Candida albicans, Candida glabrata, Epidermophyton floccosum и спрямо плесенни гъби като Aspergillus niger u Aspergillus fumigatos. Изброяването на тези микроорганизми не поставя в • · · · · · · · · · • · ·· ·· · ···· · • · · · · ··· •*20........
никакъв случай ограничение пред бактериите за унищожаване, а има само обяснителен характер. Затова те са подходящи за лечение на дерматомикози и системни микози.
Изследване на активността in vivo
Като модел за изпитване на активността in vivo беше използвана системна кандидоза по мишки.
Мъжки мишки CFWi с тегло 29 g се заразяват с инжекция във вената на опашката с 3 х 10^ КВЕ С. albicans на животно.
Нетретираните контролни животни умират в течение на една седмица след заразяването (p.i.) от генерализирана кандидоза с образуване на гранулом в бъбрека. За изследване на активността, препаратите се разтварят в 0.2 %-ен воден разтвор на глюкоза-агар и се прилага орално със стомашна сонда 2 пъти дневно.
Дневните дози са 2 х 25 mg/kg и 2 х 50 mg/kg телесно тегло (KG), терапията се провежда 5 дни.
Броят на останалите живи третирани животни се отчита до 10-ия ден p.i. За този период от контролните нетретирани животни не остава нито едно живо животно.
За оценка на препаратите се използват по 10 животни за третиране и 10 контролни.
Резултатите са представени в таблица А
Таблица А:
Пример No. Доза [mg/kg, 2 х дневно] Приложение Брой на живи животни
Контрола 0/10
2 25 р.о 6/10
2 50 L2 10/10
·· ··· ··· •*2i........
Алтернативно, активността in vivo може да се определи в плъхове Wistar. Те се нуждаят от по-малки дневни дози mg/kg за да се постигне сравним терапевтичен ефект. В този случай тестът се провежда както следва:
Мъжки плъхове Wistar на 8 седмици, патогенно чисти, с тегло 200 g се заразяват с 5 х 106 КВЕ Candida albicans в 0.5 ml PBS през страничната вена на опашката. Това води до 100%-на смъртност в продължение на осем дни. Един ден след заразяването вече животните имат кървене в медиалния очен ъгъл; освен бъбреците са заразени и други органи като мозък, сърце, дроб, далак, ретина и бял дроб. Прилагането на веществото се извършва два пъти дневно в продължение на пет дни, перорално в по 1 ml глюкоза (5%)-агар (0.2%)-разтвор, като се започне от деня на заразяването.
По-добрата поносимост на дипептидите или смесите съгласно изобретението се определи по следния начин:
Wistar-плъховете се хранят дневно със съответните вещества и теглото се протоколира. Дава се или само β-аминокиселина или еквимоларно количество от съответната смес или дипептид с една ос-аминокиселина. След 5 дневно третиране, теглото на плъховете беше останало постоянно или леко нараснало след даване на пептидите, съответно смесите, съгласно изобретението, докато при третиране с β-аминокиселината бе намалено с 5 до 10%.
Към настоящото изобретение принадлежат и лекарствени средства, съдържащи смесите и/или паптидите съгласно изобретението, както и нетоксични, инертни фармацевтични носители и помощни средства, за лечение на болести, особено на микози.
Активното или активните вещества могат да бъдат, евентуално в едно или няколко от горните носители и микрокапсуловани.
• · · ·
Kamo предпочитани фармацевтични препарати могат да се споменат таблетки, дражета, капсули, хапчета, гранулати, супозитории, разтвори, суспензии и емулсии, пасти, мехлеми, гелове, кремове, лосиони, пудри и спрейове.
Терапевтично активните съединения, съответно смеси трябва да присъстват в по-горе изброените фармацевтични препарати в концентрация от около 0.1 до 99.5, предимно от около 0.5% до 99.5 тегловни % от цялата смес.
По-горе споменатите фармацевтични препарати могат да съдържат освен изброените съединения съгласно изобретението и други фармацевтични активни вещества.
Активните вещества или лекарствените средства могат да се прилагат орално и парентерално.
Изобщо както в хуманитарната, така и във ветеринарната медицина се оказа целесъобразно, активното или активните вещества съгласно изобретението да се прилагат в количества от около 0.5 до 500, предимно 5 до 100 mg/kg тегло на 24 часа, евентуално под формата на многократни отделни приемания за достигане на желаните резултати. Едно единично приемане съдържа активното или активните вещества в количество от около 1 до около 80, особено 3 до 30 mg/kg телесно тегло.
При лекарствените средства съгласно изобретението, обикновено става въпрос за комбинирани препарати за едновременно, разделно или степенувано във времето приложение при лечение на болести.
При комбинираните препарати за едновременно приложение става въпрос за продукти, в които отделните компоненти на смесите съгласно изобретението, са физически смеси. Към тях се числят особено таблетки, дражета, капсули, хапчета, супозитории и ампули. Приложението на тези смеси като разтвори, суспензии или ·· ····
·· ··· ···· • · ·· · ····· • · ·· · · · ···· · • · ··· ··· *73........
емулсии е също вероятно. Към отделните компоненти на смесите съгласно изобретението принадлежат от една страна ааминокиселините и/или техните производни, по-нататък наричани а -аминокомпоненти и от друга страна циклопентан-βаминокиселинни компоненти и/или техните производни, по-нататък наричани β-аминокиселинни компоненти.
При комбинирани препарати за разделно приложение става въпрос за продукти, в които отделните компоненти на смесите съгласно изобретението са пространствено разделени. Към тях спадат особено таблетки, дражета, капсули, хапчета и супозитории, които отговарят на това изискване.
Също така са възможни комбинирани препарати за степенувано във времето приложение. Те дават възможност подаването на отделните компоненти на смесите съгласно изобретението да се извършва в изместена във времето последователност. При степенуваното приложение на такива комбинирани препарати е вероятно а-аминокиселинната компонента да се подава по определен начин спрямо подаването на β -аминокиселинната компонента. При това а-аминокиселинната компонента може да се подава в същата или в различна от тази на β -аминокиселинната компонента форма на приложение, напр. βаминокиселинната компонента може да се подава интравенозно, а ааминокиселинната компонента да се подава перорално или интравенозно.
При степенуваното приложение може и така да се подходи, че само една част от дозата на α-аминокиселинната компонента да се подаде в споменатото съотношение по време спрямо подаването на β-аминокиселинната компонента, а останалото количество от общата доза на α-аминокиселинната компонента да се подаде в една ····
или няколко частични дози в продължение на определен период от време след подаването на β-аминокиселинната компонента.
Примери за изпълнение на изобретението
Изходни съединения
Пример I (-)-1,2-цис-2-(М-(9-флуоренилметилоксикарбонил)-(8)-изолевцил)амино-4-метиленциклопентан- 1-карбоксилна киселина
Към разтвор от (-)-1,2-цис-2-амино-4-метиленциклопентан-1карбоксилна киселина (35.1 g, 0.198 mol) натриев хидрогенкарбонат (33.36 g, 0.397 mol) в 480 ml вода се прибавя на капки при стайна температура разтвор на ЬГ-(9-флуоренилметилоксикарбонил)-(8)изоолевцинхидроксисукцинимидестер (89.2 g, 0.198 mol) в 600 ml диметоксиетан. Бърка се през нощта при стайна температура. След това реакционната смес се подкислява с разредена солна киселина до pH 2 и се екстрахира неколкократно с диетилетер. Обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Продуктът се кристализира от диетилетер/петролев етер.
Добив: 70 g (74% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 207 °C.
[а]2%=-24.1 (с=1.15 в хлороформ) • ·· · iH-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 0.88 (cm, 6H); 0.98-1.15, 1.40-1.51, 1.52-
1.80 (3m, 3H); 2.40-2.84 (m, 4H); 3.12 (cm, 1H); 4.10-4.48 (m, 4H); 4.61 (cm, 1H); 4.90 (cm, 2H); 5.84 (d, 1H); 7.20-7.80 3m, 9H).
СгзНзгМгОб (476.6)
Пример П
1,2-цис-2-(№-(9-флуоренилметилоксикарбонил)-(8)-аланил)амино-4метиленциклопентан-1-карбоксилна киселина
Заглавното съединение се получава аналогично на пример I от (-)- 1,2-цис-2-амино-4-метиленциклопентан- 1-карбоксилна киселина (2.27 g, 16.1 mmol), 1Ч-(9-флуоренилметилоксикарбонил)-(8)-аланинхидроксисукцинимидестер (7.0 g, 17.2 mmol) и натриев хидрогенкарбонат (1.49 g, 17.7 mmol). Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (толуол/етанол, 9:1). Добив: 5.7 g (81% от теоретичната стойност).
iH-NMR (500 MHz, CD3OD): δ = 1.30 (d, ЗН); 2.43-2.79 (m, 4H); 3.10 (cm, 1H); 4.12, 4.21, 4.34, 4.50 (4cm, 5H); 4.91 (br. s., 2H); 7.39, 7.3, 7.66, 7.79 (4cm, 8H).
C25H26N2O5 (434.5)
Примери за получаване
Пример 1 (+)- 1,2-цис-2-(8)-изолевциламино-4-метиленциклопентан-1карбоксилна киселина
I
Разтвор на съединението от пример I (244.0 g, 0.050 mol) в пиперидин (200 ml) се бърка 1 час при стайна температура. След приключване на реакцията пиперидинът се отдестилира под вакуум. Остатъкът се разтваря във вода. След неколкократна екстракция с диетилетер, водната фаза се концентрира под вакуум при прибавяне на толуол. Продуктът се кристализира от изопропанол/диетилетер. Добив: 8.5 g (67% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 198 °C.
[a]20 D=+23.9 (с=1.08 във вода) XH-NMR (250 MHz, D2O): δ = 0.70-0.88 (m, 6H); 0.91-1.18, 1.19-1.43, 1.53-1.72 (Зт, ЗН); 2.23-2.67 (т, 4Н); 2.88 (cm, 1Н); 3.28 (d, 1Н); 4.30 (cm, 1Н); 4.85 (cm, 2Н).
C13H22N2O3 (254.3)
Пример 2 (+)- 1,2-цис-2-(8)-аланиламино-4-метиленциклопентан- 1-карбоксилна киселина
Заглавното съединение се получава аналогично на пример 1 от пример II (5.7 g, 13.1 mmol). Продуктът се пречиства чрез колонна ····
хроматография върху силикагел (дихлорометан/метанол, 1:1) и се кристализира от метанол/изопропанол/ацетон.
Добив: 0.7 g (25% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 218 °C.
[α]2θ£)=+5.4 (с=0.64 в метанол) iH-NMR (500 MHz, D2O): δ = 1.49 (d, ЗН); 2.45 (cm, 1Н); 2.55-2.75 (m, 3H); 3.04 (cm, 1H); 4.01 (q, 1H); 4.49 (cm, 1H); 5.00 (br, d, 2H).
CioHieNjOj (212.3)
Пример 3
(1R, 28)-2-амино-4-метиленциклопентан-1-карбоксилна киселина x (8)-изолевцин
H2N CO2H (-)-(^28)-2-амино-4-метиленциклопентан- 1-карбоксилна киселина (25.0 g, 177 mmol) и (8)-изолевцин (23.2 g, 177 mmol) се разтварян във вода (250 ml) и етанол (100 ml) при температура на кипене. Разтоворът се оставя да се охлади до стайна температура и разтворителят се дестилира под вакуум при 60°С.
Добив: 48.2 g (100% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 230 °C (разлагане).
iH-NMR (D2O): δ = 0.95 (t, ЗН); 1.00 (d, ЗН); 1.18-1.35, 1.40-1.56 (2m, 2H); 1.99 (cm, 1H); 2.52-2.67, 2.73-2.88 (2m, 4H); 3.09 (cm, 1H); 3.69 (d, 1H); 3.88 (cm, 1H); 5.09 (cm, 2H).
C13H24N2O4 (272.3)
Пример 4 (-)-(11^,28)-2-амино-4-метиленциклопентан- 1-карбоксилна киселина (14.1 g, 100 mmol) и (8)-изолевцин (26.2 g, 200 mmol) ce ···· пулверизират фино и след това се смесват в прахообразно състояние.
Пример 5
Смес от (-)-(11^28)-2-амино-4-метиленциклопентан-1карбоксилна киселина (14.1 g, 100 mmol) и (8)-изолевцин (65.5 g, 500 mmol) се приготвя аналогично на пример 4.

Claims (10)

  1. Патентни претенции
    1. Смес, характеризираща се с това, че съдържа една или повече а -аминокиселини и/или техни производни и една или повече циклопентан-β-аминокиселини и/или техни производни.
  2. 2. Смес съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа α-аминокиселини с общата формула (1а) сох (1а) където
    R3 означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми или арил с 6 до 10 въглеродни атоми, или водород, или линеен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми, като алкилът е заместен евентуално с циано, метилтио, хидрокси, меркапто, гуанидил или с група с формула -NR7R8 или R9-OC, където
    R7uR8 независимо един от друг означават водород, линеен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми или фенил, и
    R9 означава хидрокси, бензилокси, алкокси с до 6 въглеродни атоми или споменатата по-горе група -nr7r8, или алкилът е заместен евентуално с циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми или с арил с 6 до 10 въглеродни атоми, който от своя страна е заместен с хидрокси, халоген, нитро, алкокси с до 8 въглеродни атоми или с групата -NR7R8, където
    R7 и R8 имат значенията, дадени по-горе,
    R4 и R5 означават водород или ···*
    R3 u R4 образуват заедно група е формула -(СН2)з-, R^ означава водород и
    X означава хидрокси, арилокси с 6 до 10 въглеродни атоми, алкокси с до 6 въглеродни атоми или групата -NR7R8, където
    R7 и R8 имат значенията, дадени по-горе.
  3. 3. Смес съгласно претенция 1 или 2, характеризираща се с това, че съдържа циклопентан-β-аминокиселини с общата формула (lb) където
    R1 и R2 означават водород или
    R1 и R2 образуват заедно група с формулата =СН2
    R6 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми или фенил и
    Y означава водород, линеен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми или арил.
  4. 4. Смес съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че се състои от α-аминокиселини съгласно претенция 2 и циклопентан-βаминокиселини съгласно претенция 3.
  5. 5. Дипептид, състоящ се от от α-аминокиселина или нейно производно и циклопентан-в-аминокиселина или нейно производно.
  6. 6. Дипептид съгласно претенция 5, съдържащ α-аминокиселина с общата формула (1а) съгласно претенция 2, където X във формулата (1а) означава ковалентна връзка на α-аминокиселина и циклопентанβ-аминокиселина.
    ····
  7. 7. Дипешпид съгласно претенция 5 или 6, съдържащ циклопентанβ-аминокиселина с общата формула (lb) съгласно претенция 3, където Y във формулата (lb) означава ковалентна връзка на осаминокиселина и циклопентан-β-аминокиселина.
  8. 8. Метод за получаване на дипептиди съгласно една от претенциите от 5 до 7, характеризиращ се с това, че съединения с общата формула (П) (П) където
    R1 и R2 имат значенията, дадени по-горе взаимодействат в разтворител и в присъствието на база със защитени аминокиселини с общата формула (III) (Ш) където
    R3uR4 имат значенията, дадени по-горе, R10 означава аминозащитна група и
    R11 означава една обичайна за пептидната химия активираща защитна група, предимно хидроксисукцинимидестерна група
    R10 и R11 означават заедно групата и се превръщат най-напред в съединенията с общата формула (IV) ···· където
    R1, R2, R3, R4 u R10 имат дадените по-горе значения, и след това се отцепва аминозащитната група (R10), евентуално стереоизомерите се разделят, а в случай на естер (R6 ψ Н във формула (lb)) киселините реагират по известни методи със съответните алкохоли и че дипептидите се превръщат евентуално в техни соли.
  9. 9. Смеси съгласно една от претенциите 1 до 4 и/или дипептиди съгласно една от претенциите 5 до 7 за лечение на болести, особено на микози.
  10. 10. Лекарствени средства, характеризиращи се с това, че съдържат смеси съгласно една от претенциите 1 до 4 и/или дипептиди съгласно една от претенциите 5 до 7, за борба с болести, особено с микози.
BG100716A 1995-07-19 1996-07-17 Подобряване поносимостта на фармацевтично активни бета-аминокиселини BG62134B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19526274A DE19526274A1 (de) 1995-07-19 1995-07-19 Verbesserung der Verträglichkeit von pharmazeutisch wirksamen beta-Aminosäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100716A true BG100716A (bg) 1997-04-30
BG62134B1 BG62134B1 (bg) 1999-03-31

Family

ID=7767189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100716A BG62134B1 (bg) 1995-07-19 1996-07-17 Подобряване поносимостта на фармацевтично активни бета-аминокиселини

Country Status (45)

Country Link
US (1) US5935988A (bg)
EP (2) EP0754678B1 (bg)
JP (2) JP3891503B2 (bg)
KR (1) KR100433968B1 (bg)
CN (1) CN1115145C (bg)
AR (1) AR003465A1 (bg)
AT (2) ATE344274T1 (bg)
AU (1) AU713555B2 (bg)
BG (1) BG62134B1 (bg)
BR (1) BR9603124A (bg)
CA (1) CA2181308A1 (bg)
CO (1) CO4700525A1 (bg)
CU (1) CU22820A3 (bg)
CZ (2) CZ287896B6 (bg)
DE (3) DE19526274A1 (bg)
DK (2) DK1043332T3 (bg)
DZ (1) DZ2073A1 (bg)
EE (1) EE03803B1 (bg)
ES (2) ES2275460T3 (bg)
GR (1) GR3035601T3 (bg)
HK (1) HK1005131A1 (bg)
HR (1) HRP960303B1 (bg)
HU (1) HUP9601977A3 (bg)
IL (1) IL118869A (bg)
MA (1) MA23940A1 (bg)
MX (1) MX9602836A (bg)
NO (1) NO315926B1 (bg)
NZ (1) NZ299008A (bg)
PE (1) PE9398A1 (bg)
PL (1) PL184861B1 (bg)
PT (2) PT1043332E (bg)
RO (1) RO118656B1 (bg)
RS (1) RS49520B (bg)
RU (1) RU2181123C2 (bg)
SA (1) SA96170491B1 (bg)
SG (1) SG47158A1 (bg)
SI (2) SI0754678T1 (bg)
SK (2) SK284733B6 (bg)
SV (1) SV1996000062A (bg)
TN (1) TNSN96100A1 (bg)
TR (1) TR199600583A2 (bg)
TW (1) TW496737B (bg)
UA (1) UA46725C2 (bg)
YU (1) YU20050685A (bg)
ZA (1) ZA966111B (bg)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191306B1 (en) * 1999-08-03 2001-02-20 Eastman Chemical Company Process for the preparation of cyclopropylglycine
KR20010073441A (ko) * 2000-01-14 2001-08-01 최인도 패류종묘 착상판의 제조방법
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7659253B2 (en) * 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
PT1644019E (pt) * 2003-05-29 2012-05-23 Shire Llc Compostos de anfetamina resistentes ao abuso

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8716278D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Antimicrobial agent
JPH02174753A (ja) * 1988-08-25 1990-07-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd シス―２―アミノシクロペンタンカルボン酸誘導体およびその製法ならびに抗菌剤
DE4302155A1 (de) * 1993-01-27 1994-07-28 Bayer Ag Verwendung von Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren
US5631291A (en) * 1992-05-29 1997-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-β-amino acids
AU673824B2 (en) * 1992-05-29 1996-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids
GB9216441D0 (en) * 1992-08-03 1992-09-16 Ici Plc Fungicidal process
WO1995007022A1 (en) * 1993-09-07 1995-03-16 Zeneca Limited Fungicides
DE19548825C2 (de) * 1995-12-27 1999-03-25 Rolf Dr Hermann Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19604225A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Stoffzusammensetzungen aus alpha-Aminosäuren und Cyclohexen-beta-aminosäuren

Also Published As

Publication number Publication date
CN1115145C (zh) 2003-07-23
JPH09202761A (ja) 1997-08-05
EE03803B1 (et) 2002-08-15
ES2154761T3 (es) 2001-04-16
AU5948896A (en) 1997-01-23
MA23940A1 (fr) 1997-04-01
NO963000L (no) 1997-01-20
RU2181123C2 (ru) 2002-04-10
YU20050685A (sh) 2006-08-17
RO118656B1 (ro) 2003-08-29
CZ287896B6 (cs) 2001-03-14
BR9603124A (pt) 1998-04-22
TW496737B (en) 2002-08-01
US5935988A (en) 1999-08-10
IL118869A (en) 2002-03-10
GR3035601T3 (en) 2001-06-29
YU41796A (sh) 1999-06-15
SI1043332T1 (sl) 2007-04-30
MX9602836A (es) 1997-01-31
UA46725C2 (uk) 2002-06-17
TNSN96100A1 (fr) 2005-03-15
DZ2073A1 (fr) 2002-07-22
TR199600583A2 (tr) 1997-02-21
SK284733B6 (sk) 2005-10-06
EP1043332A1 (de) 2000-10-11
PL315330A1 (en) 1997-01-20
CA2181308A1 (en) 1997-01-20
CU22820A3 (es) 2003-01-29
DK0754678T3 (da) 2001-02-05
HUP9601977A2 (en) 1997-05-28
JP2007056026A (ja) 2007-03-08
AR003465A1 (es) 1998-08-05
CZ288204B6 (en) 2001-05-16
IL118869A0 (en) 1996-10-31
NO963000D0 (no) 1996-07-18
SA96170491B1 (ar) 2006-09-20
EE9600109A (et) 1997-02-17
JP3891503B2 (ja) 2007-03-14
ZA966111B (en) 1997-02-03
NO315926B1 (no) 2003-11-17
DK1043332T3 (da) 2007-03-12
EP1043332B1 (de) 2006-11-02
HRP960303B1 (en) 2001-08-31
DE59611398D1 (de) 2006-12-14
PL184861B1 (pl) 2003-01-31
SK281850B6 (sk) 2001-08-06
ATE344274T1 (de) 2006-11-15
EP0754678B1 (de) 2001-01-03
PT1043332E (pt) 2007-01-31
RS49520B (sr) 2006-10-27
KR970006312A (ko) 1997-02-19
PE9398A1 (es) 1998-04-15
EP0754678A3 (de) 1997-12-17
DE59606266D1 (de) 2001-02-08
PT754678E (pt) 2001-04-30
HRP960303A2 (en) 1998-02-28
SK94796A3 (en) 1997-02-05
CO4700525A1 (es) 1998-12-29
ATE198469T1 (de) 2001-01-15
SG47158A1 (en) 1998-03-20
HK1005131A1 (en) 1998-12-24
EP0754678A2 (de) 1997-01-22
HUP9601977A3 (en) 1998-04-28
SI0754678T1 (en) 2001-04-30
HU9601977D0 (en) 1996-09-30
CN1143496A (zh) 1997-02-26
NZ299008A (en) 1998-05-27
CZ214396A3 (en) 1997-02-12
BG62134B1 (bg) 1999-03-31
DE19526274A1 (de) 1997-01-23
SV1996000062A (es) 1997-06-26
AU713555B2 (en) 1999-12-02
ES2275460T3 (es) 2007-06-16
KR100433968B1 (ko) 2004-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69531990T2 (de) Bicyclischer lactaminhibitor des interleukin-1-beta-konvertierenden enzyms
US9421237B2 (en) Tripeptide boronic acid or boronic ester, preparative method and use thereof
FI78684C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter.
JP2007056026A (ja) ジペプチド類
JPH11503422A (ja) プロテアーゼを阻害するコハク酸誘導体
CA2092414A1 (en) N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors
US20080227724A1 (en) Anti-Inflammatory Agents
EP0333000B1 (en) Peptides with inhibitory activity of enzymatic systems, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH02503799A (ja) メルカプト‐アシルアミノ酸抗高血圧剤
US4278595A (en) Orally active MIF analogs with an effect on the central nervous system
US5663150A (en) Cyclopentane-β-amino acid tripeptides
CA2167763A1 (fr) Derives de mercaptoalcanoyldipeptides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2014510734A (ja) Ｄ−ガンマ−グルタミル−ｄ−トリプトファンおよびｄ−ガンマ−グルタミル−ｌ−トリプトファンのプロドラッグ
DE10239832A1 (de) Sarcolysyl-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
JPH0840886A (ja) 長鎖の非分枝鎖状アルキルアミドおよびそれを含有する抗増殖および炎症抑制医薬品
DE19604225A1 (de) Stoffzusammensetzungen aus alpha-Aminosäuren und Cyclohexen-beta-aminosäuren