CZ287896B6 - Antimikrobiálně účinné směsi, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents
Antimikrobiálně účinné směsi, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287896B6 CZ287896B6 CZ19962143A CZ214396A CZ287896B6 CZ 287896 B6 CZ287896 B6 CZ 287896B6 CZ 19962143 A CZ19962143 A CZ 19962143A CZ 214396 A CZ214396 A CZ 214396A CZ 287896 B6 CZ287896 B6 CZ 287896B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- amino acids
- acid
- mixtures
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká antimikrobiálně účinných směsí, obsahujících .alfa.-aminokyseliny a cyklopentan-.beta.-aminokyseliny ze skupiny zahrnující "(S)-izoleucin s kyselinou 2-amino-4-methylencyklopentan-1-karboxylovou, (S)-alanin s kyselinou 2-amino-4-methylen-cyklopentan-1-karboxylovou a (S)-prolin s kyselinou 1,2-cis-aminocyklopentan-1-karboxylovou" nebo jejich izomerní formy. Dále se týká léčiv, obsahujících uvedené sloučeniny a jejich použití.ŕ
Description
Antimikrobiálně účinné směsi, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká směsí z α-aminokyselin a cyklopentan-p-aminokyselin, léčiv tyto látky obsahujících ajejich použití v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Z publikací EP-A-571 871, DOS 43 02 155, JP 021 747 53 A2 a J. Antibiot. (1991), 44 (5), 546-9 jsou známé cyklopentan-p-aminokyseliny a cyklopenten-P-aminokyseliny. Takovéto p-aminokyselinové sloučeniny působí antimikrobiálně, obzvláště antimykoticky. Nejsou však prosté vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že směsi z α-aminokyselin a cyklopentan-p-aminokyselin nemají tyto vedlejší účinky vůbec nebo je mají pouze v nepatrné míře, čímž se dosáhne zlepšené snášenlivosti pro teplokrevné živočichy.
Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy antimikrobiálně účinné směsi, obsahující a-aminokyseliny a cyklopentan-p-aminokyseliny ze skupiny zahrnující „(S)-izoleucin s kyselinou 2-amino-4-methylencyklopentan-l-karboxylovou, (S)-alanin s kyselinou 2-amino-4methylen-cyklopentan-l-karboxylovou a (S)-prolin s kyselinou 1,2-cis-aminocyklopentan-lkarboxylovou“ nebo jejich izomemí formy a popřípadě jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
V případě těchto směsí je molámí poměr α-aminokyseliny k cyklopentan-P-aminokyselině v rozmezí 1 :99 až 99 : 1, výhodně 1 : 10 až 10:1, obzvláště výhodně 1 : 5 až 5 : 1 a zcela obzvláště výhodně 1 : 3 až 3 : 1.
Směsi podle předloženého vynálezu se obvykle získají smícháním výhodně jemně práškovitých jednotlivých komponent.
Směsi podle předloženého vynálezu mohou sestávat ze v podstatě čistých stereoizomerů nebo ze stereoizomemích směsí.
Výše popsané α-aminokyseliny a cyklopentan-P-aminokyseliny se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými bázemi nebo kyselinami, jakož i vnitřní soli.
Ke kyselinám, které se mohou adovat, patří výhodně halogenovodíkové kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, obzvláště kyselina chlorovodíková, dále kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, monofunkční a bifúnkční karboxylové kyseliny a hydroxykarboxylové kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina šťavelová, kyselina glukonová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina salicylová, kyselina sorbová a kyselina mléčná, jakož i sulfonové kyseliny, jako je například kyselina p-toluensulfonová, kyselina 1,5-naftalendisulfonová nebo kyselina camfersulfonová.
-1 CZ 287896 B6
Fyziologicky neškodné soli mohou být jak kovové soli tak také amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, nebo soli amonné, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, 5 diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin, ethylendiamin nebo fenethylamin.
Sloučeniny ve směsi podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoizomemích formách, například buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a 10 zrcadlový obraz (diastereomery), popřípadě jako směsi diastereomerů nebo jako čistě cisizomeiy nebo trans-izomery. Vynález se týká jak antipodů, racemických forem, směsí diastereomerů, tak také čistých izomerů. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery rozdělit pomocí známých způsobů na stereomemě jednotné součásti. Dělení na stereomemě jednotné sloučeniny se provádí například přes chromatografické štěpení racemátů 15 diastereomemích esterů a amidů nebo na opticky aktivních fázích. Kromě toho je možná krystalizace diastereomemích solí.
Výchozím bodem pro předložený vynález bylo objasnění následujícího mechanismu.
Zde popisované cyklopentan-p-aminokyseliny jsou akumulovány různými druhy kvasinek transportérem aminokyselin. Transport β-aminokyselin může být potlačován alifatickými aminokyselinami, obzvláště L-izoleucinem, L-leucinem, L-alaninem, L-methioninem a L-valinem. β-aminokyseliny i nh i bují biosyntézu proteinů. Tato inhibice může být antagonizovaná některou z alifatických aminokyselin, obzvláště L-izoleucinem nebo 25 L-alaninem. Současné podání β-aminokyseliny a antagonizující přírodní aminokyseliny jako směsi vede ke snížení vedlejších účinků, vyskytujících se u teplokrevných živočichů, při současném dosažení antimykotického účinku in vivo.
Směsi podle předloženého vynálezu vykazují tedy nepředpokládatelné cenné spektrum 30 farmakologického účinku.
Směsi podle předloženého vynálezu a jejich adiční soli s kyselinami mají in vivo antimikrobiální, obzvláště silný antimykotický účinek. Současně způsobuje jejich nižší toxicita lepší snášenlivost. Mají široké antimykotické spektrum účinku proti Dermatofytům, jako je Trichophyton 35 mentagrophytes a Microsporum canis, proti pučícím houbám, jako je Candida albicans, Candida glabrata a Epidermophyton floccosum, a proti plísním, jako je Aspergillus niger a Aspergillus fumigatus. Výčet těchto mikroorganismů nepředstavuje v žádném případě omezení potíraných kmenů, ale má pouze objasňující charakter. Tyto sloučeniny jsou tedy vhodné pro ošetření dermatomykóz a systemmykóz.
Zkouška účinku in vivo
Jako testovací model pro zkoušku antimykotického účinku in vivo se použije systemická myší candidóza. Samčí myši CFWj o hmotnosti 20 g se infikují injekcí do ocasní vény 3 x 105 KBE 45 Candida albicans pro zvíře.
Neošetřená kontrolní zvířata pojdou úplně během jednoho týdne po infekci (p.i.) na generalizovanou candidózu s tvorbou granulomu v ledvinách. Pro zkoušku účinnosti se infikovaným zvířatům aplikují dvakrát denně preparáty, rozpuštěné v 0,2% vodném glukózo50 agarovém roztoku orálně přes j ícní sondu.
Denní dávka činí 2 x 25 mg/kg tělesné hmotnosti a 2 x 50 mg/kg tělesné hmotnosti, doba terapie činí 5 dní.
-2CZ 287896 B6
Hodnoty přežití u ošetřených zvířat se zaznamenávají denně až do 10. dne po infikování. K tomuto dni nepřežívá z neošetřených kontrolních zvířat žádné.
Pro preparáty se pro ošetřenou i neošetřenou kontrolní skupinu použije vždy 10 zvířat. Výsledky pokusu jsou uvedené v následující tabulce A.
Tabulka A
| Př. | dávka (mg/kg, 2 x denně) | aplikace | počet přežívajících zvířat |
| kontrola | 0/10 | ||
| 2 | 25 | p.o. | 6/10 |
| 2 | 50 | p.o. | 10/10 |
Alternativně se může také testovat účinnost in vivo na krysách Wistar. Zde je zapotřebí nižších denních dávek v mg/kg tělesné hmotnosti, aby se dosáhlo srovnatelného terapeutického efektu. Test se v tomto případě provádí následujícím způsobem:
Osm týdnů staré, specificky nepatogenní samčí krysy Wistar o hmotnosti 200 g se infikují 5 x 106 KBE Candida albicans v 0,5 ml PBS přes laterální ocasní vénu. Toto vede ke 100% mortalitě během 8 dnů. U zvířat se ukazuje již jeden den po infekci krvácení v mediálních očních koutcích; vedle ledvin jsou napadené také jiné systémy orgánů, jako je mozek, srdce, játra, slezina, plíce a retina. Aplikace substance se provádí dvakrát denně po dobu 5 dnů perorálně vždy v 1 ml roztoku glukózy (5%) a agaru (0,2%), počínaje dnem infekce.
Lepší přijatelnost směsí podle předloženého vynálezu je testována následujícím způsobem:
Krysy Wistar se denně nakrmí odpovídajícími substancemi a protokoluje se průběh hmotnosti. Aplikuje se buď β-aminokyselina samotná nebo ekvimolámí množství odpovídající směsi s α-aminokyselinou. Po 5 dnech doby ošetření tělesná hmotnost krys při podávání směsí podle předloženého vynálezu zůstává stejná nebo lehce stoupne, zatímco při ošetření samotnou β-aminokyselinou se sníží o asi 5 až 10 %.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také léčiva, obsahující směsi podle předloženého vynálezu, jakož i netoxické, inertní farmaceutické nosiče a pomocné látky, pro aplikaci při nemocích, obzvláště při mykózách.
Účinná látka nebo účinné látky se mohou vyskytovat popřípadě v jednom nebo několika z výše uvedených nosičů také v mikroenkapsulované formě.
Jako výhodné farmaceutické přípravky je možno uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspenze, emulze, pasty, masti, želé, krémy, vody, pudry a spreje.
Terapeuticky účinné směsi by měly být ve výše uvedených přípravcích přítomné výhodně v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, obzvláště asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Výše uvedené farmaceutické přípravky mohou obsahovat kromě směsí podle předloženého vynálezu také další farmaceuticky účinné látky.
Účinné látky nebo léčiva se mohou aplikovat orálně a parenterálně.
Všeobecně se jeví jako výhodné jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně aplikovat pro dosažení požadovaných výsledků účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém
-3CZ 287896 B6 množství asi 0,5 až asi 500 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu výhodně v množství asi 1 až asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 3 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti.
U léčiv podle předloženého vynálezu se jedná obvykle o kombinační preparáty pro současné, oddělené nebo časově odstupňované použití při ošetření nemocí.
U kombinačních preparátů pro současné použití se jedná o výrobky, ve kterých se jednotlivé 10 komponenty směsí podle předloženého vynálezu vyskytují jako fyzikální směsi. K těmto se počítají obzvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky, čípky a ampule. Stejně tak možné je použití takovýchto směsí ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. K jednotlivým komponentám směsí podle předloženého vynálezu se počítají jednak α-aminokyseliny a/nebo jejich deriváty, v následujícím uváděné jako α-aminokyselinové komponenty, a jednak cyklopentan-P-amino15 kyseliny a/nebo jejich deriváty, v následujícím uváděné jako β-aminokyselinové komponenty.
U kombinačních preparátů pro oddělené použití se jedná o výrobky, ve kterých se jednotlivé komponenty směsí podle předloženého vynálezu vyskytují navzájem prostorově oddělené. Pro toto jsou vhodné obzvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky a čípky, které tyto požadavky splňují.
Stejně tak jsou možné kombinační preparáty pro časově odstupňované použití. Tyto umožňují přijímání jednotlivých komponent směsi podle předloženého vynálezu v časové posloupnosti. Při časově odstupňovaném použití takovýchto kombinačních preparátů je možné přijímání α-aminokyselinové komponenty určitým způsobem v závislosti na přijímání β-aminokyselinové 25 komponenty. α-Aminokyselinová komponenta se může při tom přijímat ve stejné nebo v jiné obvyklé aplikační formě jako β-aminokyselinová komponenta, například se může β-aminokyselinová komponenta aplikovat intravenózně a α-aminokyselinová komponenta naproti tomu perorálně nebo intravenózně.
Při časově odstupňovaném použití je možno také postupovat tak, že se může aplikovat pouze částečná dávka α-aminokyselinové komponenty v předem dané časové relaci k aplikaci β-aminokyselinové komponenty a zbytkové množství celkové dávky a-aminokyselinové komponenty se aplikuje v jedné nebo několika dílčích dávkách během určitého časového období po aplikaci β-aminokyselinové komponenty.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Antimikrobiálně účinné směsi, vyznačující se tím, že obsahují a-aminokyseliny a cyklopentan-p-aminokyseliny ze skupiny zahrnující (S)-izoleucin s kyselinou 2-amino-4methylencyklopentan-1-karboxylovou, (S)-alanin s kyselinou 2-amino-4-methylencyklopentan-1-karboxylovou a (S)-prolin s kyselinou 1,2-cis-aminocyklopentan-l-karboxylovou nebo jejich izomemí formy a popřípadě jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
- 2. Směsi podle nároku 1 pro použití při ošetření nemocí, obzvláště mykóz.
- 3. Léčiva pro použití při potírání nemocí, obzvláště mykóz, vyznačující se tím, že obsahují antimikrobiálně účinné směsi podle nároku 1.
- 4. Použití směsí podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19526274A DE19526274A1 (de) | 1995-07-19 | 1995-07-19 | Verbesserung der Verträglichkeit von pharmazeutisch wirksamen beta-Aminosäuren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ214396A3 CZ214396A3 (en) | 1997-02-12 |
| CZ287896B6 true CZ287896B6 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=7767189
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962143A CZ287896B6 (cs) | 1995-07-19 | 1996-07-18 | Antimikrobiálně účinné směsi, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití |
| CZ20002554A CZ288204B6 (en) | 1995-07-19 | 2000-07-10 | Dipeptide, process of its preparation, medicament in which this compound is comprised and its use |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002554A CZ288204B6 (en) | 1995-07-19 | 2000-07-10 | Dipeptide, process of its preparation, medicament in which this compound is comprised and its use |
Country Status (45)
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6191306B1 (en) * | 1999-08-03 | 2001-02-20 | Eastman Chemical Company | Process for the preparation of cyclopropylglycine |
| KR20010073441A (ko) * | 2000-01-14 | 2001-08-01 | 최인도 | 패류종묘 착상판의 제조방법 |
| US8394813B2 (en) | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US7169752B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
| US20060014697A1 (en) | 2001-08-22 | 2006-01-19 | Travis Mickle | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
| US7700561B2 (en) * | 2002-02-22 | 2010-04-20 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7659253B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-02-09 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7105486B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-09-12 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant amphetamine compounds |
| AU2004251647B2 (en) * | 2003-05-29 | 2010-01-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Abuse resistant amphetamine compounds |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8716278D0 (en) * | 1987-07-10 | 1987-08-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Antimicrobial agent |
| JPH02174753A (ja) * | 1988-08-25 | 1990-07-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | シス―２―アミノシクロペンタンカルボン酸誘導体およびその製法ならびに抗菌剤 |
| US5631291A (en) * | 1992-05-29 | 1997-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Cyclopentane- and -pentene-β-amino acids |
| DE4302155A1 (de) * | 1993-01-27 | 1994-07-28 | Bayer Ag | Verwendung von Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren |
| AU673824B2 (en) * | 1992-05-29 | 1996-11-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids |
| GB9216441D0 (en) * | 1992-08-03 | 1992-09-16 | Ici Plc | Fungicidal process |
| WO1995007022A1 (en) * | 1993-09-07 | 1995-03-16 | Zeneca Limited | Fungicides |
| DE19548825C2 (de) * | 1995-12-27 | 1999-03-25 | Rolf Dr Hermann | Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19604225A1 (de) * | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Stoffzusammensetzungen aus alpha-Aminosäuren und Cyclohexen-beta-aminosäuren |
-
1995
- 1995-07-19 DE DE19526274A patent/DE19526274A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-06-28 HR HR960303A patent/HRP960303B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 SI SI9630749T patent/SI1043332T1/sl unknown
- 1996-07-08 ES ES96110967T patent/ES2154761T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 DE DE59606266T patent/DE59606266D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 DK DK96110967T patent/DK0754678T3/da active
- 1996-07-08 DK DK00110958T patent/DK1043332T3/da active
- 1996-07-08 DE DE59611398T patent/DE59611398D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 EP EP96110967A patent/EP0754678B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 PT PT00110958T patent/PT1043332E/pt unknown
- 1996-07-08 AT AT00110958T patent/ATE344274T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 AT AT96110967T patent/ATE198469T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 PT PT96110967T patent/PT754678E/pt unknown
- 1996-07-08 EP EP00110958A patent/EP1043332B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 ES ES00110958T patent/ES2275460T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 SI SI9630243T patent/SI0754678T1/xx unknown
- 1996-07-12 AU AU59488/96A patent/AU713555B2/en not_active Ceased
- 1996-07-12 CU CU1996063A patent/CU22820A3/es unknown
- 1996-07-12 YU YU20050685A patent/YU20050685A/sh unknown
- 1996-07-12 RS YU41796A patent/RS49520B/sr unknown
- 1996-07-12 US US08/679,027 patent/US5935988A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-16 CA CA002181308A patent/CA2181308A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-16 TW TW085108582A patent/TW496737B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 RO RO96-01451A patent/RO118656B1/ro unknown
- 1996-07-16 IL IL11886996A patent/IL118869A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 NZ NZ299008A patent/NZ299008A/en unknown
- 1996-07-16 MA MA24315A patent/MA23940A1/fr unknown
- 1996-07-16 TR TR96/00583A patent/TR199600583A2/xx unknown
- 1996-07-17 SG SG1996010277A patent/SG47158A1/en unknown
- 1996-07-17 DZ DZ960117A patent/DZ2073A1/fr active
- 1996-07-17 UA UA96072884A patent/UA46725C2/uk unknown
- 1996-07-17 BG BG100716A patent/BG62134B1/bg unknown
- 1996-07-18 CZ CZ19962143A patent/CZ287896B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 PE PE1996000543A patent/PE9398A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-18 JP JP20641096A patent/JP3891503B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-18 EE EE9600109A patent/EE03803B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 NO NO19963000A patent/NO315926B1/no unknown
- 1996-07-18 ZA ZA9606111A patent/ZA966111B/xx unknown
- 1996-07-18 SK SK1421-2000A patent/SK284733B6/sk unknown
- 1996-07-18 CO CO96037937A patent/CO4700525A1/es unknown
- 1996-07-18 MX MX9602836A patent/MX9602836A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 PL PL96315330A patent/PL184861B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 KR KR1019960028961A patent/KR100433968B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 SK SK947-96A patent/SK281850B6/sk unknown
- 1996-07-18 TN TNTNSN96100A patent/TNSN96100A1/fr unknown
- 1996-07-18 BR BR9603124A patent/BR9603124A/pt active Search and Examination
- 1996-07-19 CN CN96108880A patent/CN1115145C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-19 HU HU9601977A patent/HUP9601977A3/hu unknown
- 1996-07-19 SV SV1996000062A patent/SV1996000062A/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-19 RU RU96115341/04A patent/RU2181123C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 AR ARP960103667A patent/AR003465A1/es unknown
- 1996-12-11 SA SA96170491A patent/SA96170491B1/ar unknown
-
1998
- 1998-05-18 HK HK98104267A patent/HK1005131A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-10 CZ CZ20002554A patent/CZ288204B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-20 GR GR20010400447T patent/GR3035601T3/el not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-27 JP JP2006263475A patent/JP2007056026A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5977099A (en) | Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors | |
| KR101408336B1 (ko) | 아세틸시스테인 조성물 및 그의 용도 | |
| RU2330661C2 (ru) | Комбинации, включающие антидиарейный агент и эпотилон или производные эпотилона | |
| EP1045695A1 (en) | Use of 9-deoxy-2', 9-alpha-methano-3- oxa-4,5,6- trinor-3, 7-(1',3'-interphenylene) -13,14-dihydro- prostaglandin f 1? to treat peripheral vascular disease | |
| NL7909307A (nl) | Farmaceutisch preparaat voor het beinvloeden van het centrale zenuwstelsel en werkwijze voor het beinvloeden van het centrale zenuwstelsel. | |
| CZ287896B6 (cs) | Antimikrobiálně účinné směsi, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití | |
| US8450356B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP0813873B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors | |
| EP1925304A1 (en) | Pyrrolo[1,2-a]imidazoledione effective in the treatment of peripheral neurotoxicity induced by chemotherapeutic agents | |
| US4666889A (en) | Method for combatting viral infections | |
| KR20130120635A (ko) | 정족수 감지 억제 활성 및 항균 활성을 갖는 항균용 조성물 | |
| JPH0148245B2 (cs) | ||
| JPH0678227B2 (ja) | ４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド含有製剤用の安定化剤、安定化方法及び安定化された製剤 | |
| CA2530904C (en) | Pharmaceutical agents for the treatment of pain associated with spinal cord injury | |
| ZA202304845B (en) | Pharmaceutical composition comprising an antimicrobial agent and method for the preparation thereof | |
| GR1010652B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν αντιμικροβιακο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου | |
| RU2005111988A (ru) | Лечение запала | |
| JPH0539226A (ja) | サイトメガロウイルス感染症用薬剤 | |
| WO2018034351A1 (ja) | 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
| EP3612188A2 (en) | Heterobivalent ligands suitable for use in the treatment of parkinson's disease | |
| JPS60158114A (ja) | 転移抑制性制がん剤 | |
| WO1992008458A1 (en) | Use of temocillin or carbenicillin for the treatment or prophylaxis of bacterial infections in fish | |
| MXPA97004579A (en) | Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective seroton reabsorption inhibitors | |
| WO1994028892A1 (fr) | Inhibiteur du rejet accompagnant une transplantation d'organe |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080718 |