SA96170491B1 - قابلية التعامل مع الأحماض الأمينية amino acide من النوع بيتا b النشطة صيدليا pharmaceutically - Google Patents

قابلية التعامل مع الأحماض الأمينية amino acide من النوع بيتا b النشطة صيدليا pharmaceutically Download PDF

Info

Publication number
SA96170491B1
SA96170491B1 SA96170491A SA96170491A SA96170491B1 SA 96170491 B1 SA96170491 B1 SA 96170491B1 SA 96170491 A SA96170491 A SA 96170491A SA 96170491 A SA96170491 A SA 96170491A SA 96170491 B1 SA96170491 B1 SA 96170491B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
amino acids
amino
acid
cyclopentane
hydrogen
Prior art date
Application number
SA96170491A
Other languages
English (en)
Inventor
جواكيم ميتندورف
كارل زيجلباير
فرانز كونيتش
مايكل ميتزكي
هانز - كريستيان ميليتزر
ولفجانج شونفيلد
اكسيل شميدت
Original Assignee
باير اكتنجيسلشافت
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by باير اكتنجيسلشافت filed Critical باير اكتنجيسلشافت
Publication of SA96170491B1 publication Critical patent/SA96170491B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق هذا الاختراع بمخاليط من أحماض أمينية من النوع ألفا α-amino acids و/أو مشتقات منها وأحماض أمينية من النوع بنتان حلقي بيتا cyclopentane-β-amino acids و/أو مشتقاتها، وثاني ببتيدات dipeptides من الأحماض الأمينية ألفا α-amino acids و بنتان حلقي السابقة الذكر والأحماض الأمينية بيتا بنتان حلقي cyclopentane-β-amino acids ومخاليط منها ومركبات ثاني ببتيدات dipeptides والتي يكون للجسم قابلية للتعامل معها بصورة محسنة في الحيوانات ذات الدم الحار مع الأحماض الأمينية بيتا - بنتان حلقية cyclopentane-β-amino acids نقية ٠

Description

. قابلية التعامل مع الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ من النوع بيتا 8 النشطة صيدلياً ‎pharmaceutically‏ ‏الوصف الكامل
خلفية الاختراع :
إن الأحماض الأمينية بيتا - ‎Gly‏ حلقي ‎pentne-B-amino acids‏ وبنتين حلقي ‎cyclopentane‏ معروفة من نشرات البراءات : البراءة الأوربية -أ- 071876 ؛ والبراءة ‎Dos‏ « 4707155 والبراءة اليابانية أ
‎٠‏ 1174787 ., وجب إتيبوث ‎(V49Y) I. antibiot‏ ¢ المجبلد 4 ()؛ الصفحات 4-8476 ؛ ويكون لتلك الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ من النوع بيتا ‎-Bamino acid‏ نشاط مضاد للميكروبات ‎antimicrobial‏ ؛ وعلي وجه الخصوص نشاط مضاد للفطريات ‎antimycotic‏ . وعلى أي حال ؛ فان لتلك المركبات العديد من الأعراض الجانبية ‎٠.‏
‎١‏ ولقد وجد انه يمكن استخدام مخاليط من الأحماض الأمينية من النوع ‎acids Lf‏ مصنصة» و/ أو مشتقاتها والأحماض الأمينية بنتان حلقي بيتا ‎cyclopentane-B-amino acids‏ و/أو مشتققاتها ؛ ومركبات ثاني ببتيدات ‎dipeptides‏ من الأحماض الأمينية ألفا ‎acids‏ مصتتصةعه والأحماض الأمينية بيتا بنتان حلقي ‎acids‏ مصنتصة-00100001806-8ر0 السابقة الذكر ومخاليط منها
‎١‏ لا ‎BL dy‏ الأعراض الجانبية الغير مرغوبة ويمكن التعامل معها بصورة أفضل من قبل جسم الحيوانات ذات الدم الحار .
‏وعلي ذلك فان هذا الاختراع يتعلق بمخاليط تتضمن واحدة أو أكثر من الأحماض الأمينية من النوع ألفا ‎aramino acids‏ و/أو مشتقاتها وواحدة أو أكثر من الأحماض الأمينية بيتا بنتان حلقي ‎cyclopentane-g-amino acids‏
‎YS‏ و/أو مشتقاتها . والمصطلح "مشتق " يتضمن تلك المركبات المشتقة من أحماض أمينية مناظرة ويكون لها تأثير مقارن ‎day lege‏ الخصوص الأملاح المناظرة .
. والأحماض الأمينية ألفا ‎amino acids‏ المناظرة التي تستخدم في المخاليط تبعاً لهذا الاختراع يفضل أن تكون أحماض أمينية ‎amino acids‏ بالصيغة العامة ‎(Ta)‏ . 8 ‎ewan‏ ‏حيث أن عبارة عن ألكيل حلقي 0010101 بعدد من ‎IY‏ + ذرات كربون ‎carbon atoms‏ ؛ أو أريل ارتة بعدد من ‎٠ — ١‏ ذرات كربون أو هيدروجين ‎hydrogen‏ » أو ألكيل خطي أو متفرع بعدد يصل إلي ‎GNA‏ ‏كربون ‎٠‏ حيث يكون الألكيل الرنه مستبدل اختيارياً بواسطة ‎cyano sib‏ ؛ ‎٠‏ ميل نيو ‎methylthio‏ « هيدر وك_سديل ‎hydroxyl‏ ¢ ميركابتو ‎mercapto‏ « جوانيديل ‎guanidyl‏ أو بمجموعة بالصيغة 74878 ؛ أو -©87-0 حيث أن 7 8 كل علي حدة تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ أأكيل ‎alkyl‏ خطي أو متفرع بعدد يصل ‎J‏ 4 ذرات كربون أو فنيل ‎phenyl‏ و 7 عبارة عن هيد روكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ بنزيلوكسي ‎benzyloxy‏ « ألكوكسي ‎Jaya alkoxy ٠‏ ذرات كربون أو المجموعة السابقة الذكر - 8:؛ أو يكون الألكيل ‎alll‏ مستبدل اختيارياً بواسطة ألكيل حلقي بعدد من ؟ إلي * ذرات كربون أو أريل بعدد من ‎١+‏ إلي ‎٠١‏ ذرات كربون ؛ حيث يتم استبدال هذا الألكيل الحلقي ‎cycloalkyl‏ أو الأريل بواسطة هيدروكسيل » هالوجين ؛ نيترو ‎«nitro‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ بعدد يصل إلي ‎A‏ ‏ذرات كربون أو المجموعة 2187175 ؛ حيث أن 187و 85 يكون لها المعاني السابقة الذكر ؛ ‎LR‏ يز عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ أو و “8 معاً تكون شق بالصيغة -:(0112)- ؛ ض تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ و ‎YYAS‏
£ ‎Jia X‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ أريلوكسي ‎aryloxy‏ بعدد من ‎١‏ إلى١٠‏ ذرات كربون ؛ ألكوكسي ‎alkoxy‏ بعدد يصل إلي ‎١‏ ذرات كربون أو المجموعة 208717 ؛ حيث 87 ؛ "18 لها المعاني السابقة الذكر . ‎٠‏ والأحماض الأميئية ألفا ‎oramino acids‏ التي تكون ملائمة على وجه الخصوص تكون بالصيغة العامة ‎(Ta)‏ . ‎a‏ ‎B‏ ‎NE‏ ‏حيث : ‎RP‏ عبارة عن ألكيل خطي أو متفرع بعدد يصل إلي + ذرات كربون ؛ ‎٠‏ والذي يكون مستبدل اختيارياً بهيدروكسي أو فنيل ؛ والذي يمكن أن يكون مستبدل بدوره بواسطة هيدروكسيل . ؛ 7ع عبارة عن هيدروجين ‎(Rf‏ 87 معاً يكون شق بالصيغة-: ‎(CH)‏ ؛ تكون عبارة عن هيدروجين و ‎«٠‏ عبارة عن هيدروكسيل . والأحماض الأمينية ألفا ‎acids‏ مصنصسة» الي تكون مفضلة علي وجه الخصوص هي تلك التي تكون بالصيغة العامة ‎(Ta)‏ . ب مم سمي حيث أن ‎Ys‏ 82 تكون عبارة عن ميثيل ‎methyl‏ ؛ أو تمثل مجموعة بالصيغة ‎CH (CHs) CH; CH;‏ ‎RS «RY‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎RY (RF‏ معاً يكون شق بالصيغة.: ‎(CH)‏ ؛
o ‏و‎ hydrogen ‏ع تكون عبارة عن هيدروجين‎ hydroxyl ‏عبارة عن هيدروكسيل‎ X ‏ممنسة»ه التي يمكن أن‎ acids ‏والأمشظلة علي الأحماض الأمينية ألفا‎ ‏و‎ + alanine ‏ألانين‎ —(S) « isoleucine ‏أيزوليوسين‎ - (S) ‏تذكر تقضمن‎ ¢ proline ‏برولين‎ (S) © cyclopentane-8-amino ‏ومركبات بنتان حلقى بيتا أحماض أميتية‎ ‏الملائمة والتي تستخدم في مخاليط هذا الاختراع يفضل أن تكون‎ acids . (Th) ‏بنتان حلقي - بيتا أحماض امينية بالصيغة العامة‎ 0 1 rE 2210: ‏ايم‎ ‎: ‏احيث‎ 0٠ ‏تع تمثل هيدروجين أو‎ CR! ‏؛‎ =CH, ‏لتكون شق بالصيغة‎ ba 82 , ‏ل‎ ‏خطي أو متقشرع‎ alkyl ‏أو عبارة عن أكيل‎ hydrogen ‏“يج تمثل هيدروجين‎ phenyl ‏أو فنيل‎ carbon atoms ‏ذرات كربون‎ A ‏بعدد حتى‎
CRA ‏7آعبارة عن هيدروجين ؛ ألكيل خطي متفرع بعدد يصل إلي‎ ١ . ‏كربون أو أريل‎ cyclopentane-3-amino acids ‏بتان حلقي - بيقا أحماض امينية‎ (Ib) ‏والي تكون ملائمة علي وجه الخصوص هي تلك التي بالصيغة العامة‎ aby ‏لج‎ a2 ‏“بم‎ “Cok, ‏حيث أن‎ ٠ ‏تمثل هيدروجين أو‎ R? ‘ R!
“ لج ( ‎R?‏ معاً لتكون شق بالصيغة ‎=CH,‏ ؛
Ted ‏عبارة عن هيدروجين أو تمثل ألكيل خطي أو متفرع بعدد يصل‎ RS ذرات كربون أو فنيل و . ‏عبارة عن هيدروجين‎ Y ‏ومركبات بنقكان حلقي - بيقا أحماض أمينية‎ ° ‎cyclopentane-3-amino acids‏ 5 — تكون ‎Ale‏ هي تلك التي بالصيغة ‎(Ib) ‏العامة‎ ‎Rp oh ‎2 ‏حيث أن ‎٠‏ ال8 بو 82 تمثل هيدروجين أو ‏؛ 82 معاً تكون شق بالصيغة ‎¢=CH,‏ ‎JWR‏ هيدروجين و ‏7 تمثل هيدروجين . ‏والأمشة التي يمكن أن تذكر لمركبات بنتان حلقي بيتا أحماض ‎٠5‏ أمينية ‎cyclopentane-G-amino acids‏ تكون : ؟- أمينو-؟- مثيلين بنتان ‎2-amino-4-methylenecyclopentane-1- ‏كربوك_ديمللي‎ aaa -١٠- ‏حلقي‎ ‎carboxylic acid‏ و ‎+١‏ 7- سيبس - ‎aad‏ بنتان حلقي ‎-١٠-‏ حمض ‎1 ,2-cis-aminocyclopentane-1-carboxylic acid ‏كربوكسيلي‎ ‏والمخاليط المفضلة تبعاً لهذا الاختراع تتضمن أحماض أمينية ألفا ‎acids ٠‏ مصنصصده بالصيغة العامة ‎(la)‏ : ‎R a‏ ‎NN‏ ‏حيث أن ا vy ‏عبارة عن ألكيل حلقي بعدد من ؟ إلي 8 ذرات كربون ؛ أو أريل بعدد‎ 3 ‏ذرات كربون أو هيدروجين ؛ أو ألكيل خطي أو متفرع بعدد‎ ٠ ‏إلي‎ ١ ‏من‎ ‏يصل إلي 4 ذرات كربون ؛‎ ‏ميثيل‎ cyano ‏مستبدل اختيارياً بواسطة سيانو‎ alkyl ‏حيث يكون الألكيل‎ ‏جوانيديل‎ » mercapto ‏ميركابتو‎ » hydroxyl ‏؛ هيدروكسيل‎ methylthio ‏تيو‎ © ‏أو بمجموعة بالصيغة 10878 ؛ أو -©0 - 87 حيث أن‎ 01 ‏أأكيل‎ « hydrogen ‏كل علي حدة تكون عبارة عن هيدروجين‎ 8 7 ‏؛ و‎ phenyl ‏ذرات كربون أو فنيل‎ A ‏خطي أو متفرع بعدد يصل إلى‎ alkyl ‏ألكوكسي‎ ¢ benzyloxy ‏بنزيلوكسي‎ ¢ hydroxy ‏"م عبارة عن هيدروكسي‎ - ‏يصل إلي ذرات كربون أو المجموعة السابقة الذكر‎ 22 _ayalkoxy ٠ ‏:؛ أو يمكن أن يتم استدال الألكيل اختيارياً بواسطة ألكيل حلقي‎ 8 ٠١ ‏إلي‎ ١ ‏ذرات كربون أو بأريل بعدد من‎ * IY ‏بعدد من‎ cycloalkyl ‏ذرات كربون ؛ حيث يستبدل بواسطة هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ نيترو ؛‎ - ‏ألكوكسي 7 بعدد يصل إلى * ذرات كربون أو بالمجموعة‎ ‘ NR’ R32 Vo ‏حيث أن‎ ‏و “8 يكون لها المعاني السابقة الذكر ؛‎ 7 ‏عبارة عن هيدروجين ؛ أو‎ RY R* ‏؛‎ ~(CHp) 3 ‏معاً تكون شق بالصيغة‎ RY HR? ‏تج تكون عبارة عن هيدروجين و‎ ٠
Vo ‏إلي‎ ١ ‏أريلوكسي 77 بعدد من‎ ¢ hydroxyl ‏تمثل هيدروكسيل‎ X ‏ذرات كربون أو‎ ١ ‏ذرات كربون ؛ ألكوكسي (:1:0ة بعدد يصل إلي‎ ‏المجموعة 2187 ؛‎ ‏المعاني السابقة الذكر ؛‎ WIRE CRT ‏حيث‎ ‏بالصيغة‎ cyclopentane--amino acids ‏أحماض أمينية‎ Ly, ‏و بنتان حلقي‎ Ye . (Ib) ‏العامة‎ ‎VYAS
A oo 8
A
‏حيث أن‎ ‏هيدروجين أو‎ JSR? CR! ‏؛‎ =CH, ‏ل ؛ 8 معاً لتكون شق بالصيغة‎ + ‏عبارة عن هيدروجين أو تمثل ألكيل خطي أو متفرع بعدد يصل إلي‎ RS © ‏أو فنيل و‎ carbon atoms ‏ذرات كربون‎ ‏تمثل هيدروجين ؛ أأكيل خطي أو متفرع بعدد يصل إلي + ذرات كربون‎ 7 .aryl ‏أو أريل‎ ‏والمخاليط المفضلة علي وجه الخصوص تبعاً لهذا الاختراع‎ . (Ta) ‏مصنهه بالصيغة العامة‎ acids Wl ‏تتضمن أحماض أمينية‎ ٠ 0 is) ern ‏حيث أن‎ ‏ثج تمثل ألكيل خطي أو متفرع بعدد حتى + ذرات كربون ؛ والقي تكون‎ ‏والفنيل بدوره مسمتبدل اختيارياً‎ J ‏مستبدلة اختيارياً بهيدروك سيل أو‎ ‏بهيدروكسيل ؛‎ Ve ‏ع تمثلان بهيدروجين ؛‎ (RY ¢ -)012(:- ‏معاً تكون شق بالصيغة‎ RY ‏تع و‎ ‏هيدروجين ؛‎ JAR] ‏و 5 تمثل هيدروكسيل ؛‎ cyclopentane-B-amino acids ‏وبنتثتان حلقسي - بيقا- أحماض أمينية‎ ٠ (Ib) ‏بالصيغة العامة‎ q wp on) ‏تمثلان بهيدروجين أو‎ 82 CR: ‏حيث‎ ‏؛‎ =CH, ‏ل 82 معاً لتكون شق بالصيغة‎ + ‏عبارة عن هيدروجين أو تمثل ألكيل خطي أو متفرع بعدد يصل إلي‎ RS ‏ذرات كربون أو فنيل و‎ 0 . ‏تمثل هيدروجين‎ 7 ‏والمخاليط المفضلة علي وجه الخصوص تبعاً لهذا الاختراع‎ . (Ia) ‏بالصيغة العامة‎ a-amino acids ‏تتضمن أحماض أمينية ألفا‎ ‏سس‎ ‎Bp ‎a ‏حيث أن‎ ٠ ‏أو تمثل مجموعة بالصيغة‎ methyl ‏عبارة عن ميثيل‎ R®
CH (CH;) CH, CH; ‏أو‎ « hydrogen ‏عبارة عن هيدروجين‎ 8 (RY ‏؛‎ (CH) ‏معاً يكون شق بالصيغة:‎ RY ‏تج ؛‎ ‏عبارة عن هيدروجين و‎ ORT ٠ -hydroxyl ‏عبارة عن هيدروكسيل‎ X ‏و‎ ‎cyclopentane-B-amino acids ‏بنتان حلقي - بيقا - أحماض أمينية‎ (Ib) ‏بالصيغة العامة‎
YYAL
Ye.
Bp 8
A, ‏حيث أن‎ ‏ل ؛ 82 عبارة عن هيدروجين أو‎ ‏؛‎ =CH, ‏ل ( 82 معاً تكون شق بالصيغة‎ ‏عبارة عن هيدروجين ؛ و‎ 8# 0 ٠. ‏عبارة عن هيدروجين‎ 7 ‏التي يمكن أن تذكر لتلك المخاليط تبعاً لهذا الاختراع‎ AB, ‏-؛-‎ 5 uf -" ‏مع‎ © (S)isoleucine ‏أيزوليوسين‎ - (S) ‏تتضمن : خليط من‎ aS Sa aa -١٠-< ‏مثيلين بنقان حلقكسي‎ ‏الأ __ين‎ -)5( ¢ 2-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid VY ‏حمض‎ -١٠- ‏أمينو -؛- مثيلين -بنتان حلقي‎ -١ ‏؛ مع‎ (S)-alanine ‏أو‎ 2-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid ga C4 S -١- ‏سيبس - أمينو بنتان حلقي‎ -7 » ٠١ ‏؛ مع‎ (S)proline ‏برولين‎ (S) .1,2-cis-aminocyclopentane- 1-carboxylic acid ‏حمض كربوكسيلي‎ ‏وفي حالة المخاليط ؛ فان نسبة الخلط المولارية للحمض الأميني‎ Yo ‏و/أو مشتقاتها مع بنتان حلقي - بيتا - حمض أميني‎ acamino acids ‏ألفا‎ ‏ويفضلمن‎ ١٠:34 ‏إلى‎ 44:١ ‏و/أو مشتقاتها تكون في حدود من‎ ‏إلى ٠ه إلي‎ ١ ‏ويفضل علي وجه الخصوص من‎ ١:٠١ ‏إلي‎ + ٠0١
NYA Ye) ‏ويفضل علي وجه الخصوص‎ ٠ ‏يتم الحصول علي المخاليط تبعاً لهذا الاختراع عادة بخلط المكونات‎ 0 . ‏التي تكون في صورة مسحوق‎ dipeptides ‏يتلق هذا الاختراع أيضاً بمركبات ثاني ببتيدات‎ ‏حمض‎ Loy ‏أو مشتق منه وبنتان‎ aramino acid ‏تتضمن ألفا - حمض أميني‎ . ‏أو مشتق منه‎ cyclopentane-$-amino acid ‏أميني‎ ‏ا‎
١١ ‏الملائمة من النوع ألفا والتي‎ amino acids ‏والأحماض الأمينية‎ ‏لهذا الاختراع يفضل أن‎ Las dipeptides ‏تستخدم في مركبات ثاني ببتيدات‎ (Ta) ‏مصنصسه» بالصيغة العامة‎ acids Lal ‏تكون الأحماض الأمينية من النوع‎ ‏السابقة الذكر في في وصف المخاليط تبعاً لهذا الاختراع ؛ حيث في‎ ‏تمثل محتوي الرابطة التساهمية للحمض الأمينى ألفا‎ (la) ‏الصيغة‎ ©
Lay ‏والحمسسض الأميني بنقان حلقي‎ camino acids .cyclopentane-B-amino acid ‏ومركبات بنقكان حلقكسي - بيقا أحماض أمينية‎ ‏لهذا الاختراع‎ Las ‏لمركبات ثاني ببتيدات‎ cyclopentane-f-amino acids ‏يفضل أن تكون عبارة عن بنتان حلقي بيتا أحماض أمينية بالصيغة العامة‎ ٠ . ‏السابقة الذكر في وصف المخاليط تبعاً لهذا الاختراع‎ (1b) ‏تمثل محتوي الرابطة التساهمية للحمض‎ (Ib) ‏حيث أن 7 في الصيغة‎ ‏وبنثتان حلقي - بيقا - حمسض أمينسي‎ camino acid ‏لأميني ألفا‎ .cyclopentane-B-amino acid ‏ويفضل أن يتعلق هذا الاختراع بمركبات ثاني ببتيدات نتضمن‎ Vo . (Ta) ‏بالصيغة العامة‎ a-amino acid ‏أميني ألفا‎ asa ’ @®) er ‏حيث أن‎ ‏بعدد من * إلي + ذرات كربون‎ cycloalkyl ‏عبارة عن ألكيل حلقي‎ R? ‏ذرات كربون أو‎ ٠ ‏إلي‎ ١ ‏؛ أو أريل ارتة بعدد من‎ carbon atoms ٠٠ ‏هيدروجين ؛ أو ألكيل خطي أو متفرع بعدد يصل إلي + ذرات كربون ؛‎ ‏مثيل شيو‎ oyano ‏حيث يكون الألكيل مستبدل اختيارياً بواسطة سيانو‎
J en « mercapto ‏ميركابتو‎ » hydroxyl ‏هيدرو ك__سدويل‎ « methylthio ‏؛ أو 82-00 حيث أن‎ -NR'R® ‏أو بمجموعة بالصيغة‎ 01 ‏م7‎
VY
‏كل علي حدة تكون عبارة عن هيدروجين ؛ أكيل خطي أو‎ 5 ‏متفرع بعدد يصل إلي 8 ذرات كربون أو فنيل ؛ و‎ alkoxy ‏ألكوكسي‎ ¢ benzyloxy ‏عبارة عن هيدر وكسملل ؛ بنزيلوكسي‎ ‏بعدد يصل إلي ذرات كربون أو المجموعة السابقة الذكر 20878 ؛ أو‎
AAA ‏الألكيل يكون مستبدل اختيارياً بواسطة ألكيل حلقي بعدد من * إلي‎ ٠ ‏ذرات كربون ؛ حيث يتم استبدال هذا‎ ٠١ ‏كربون أو أريل بعدد من 3 إلي‎ ‏الألكيل الحلقي أو الأريل بواسطة هيدروكسيل » هالوجين ؛ نيترو ؛‎ - ‏بعدد يصل إلى * ذرات كربون أو بالمجموعة‎ alkoxy ‏ألكوكسي‎ ‏نر نعي‎ ‏حيث أن 87و 85 يكون لها المعاني السابقة الذكر ؛‎ ٠ ‏“ع و ع عبارة عن هيدروجين ؛ أو‎ ~(CHy) :- ‏تكون شق بالصيغة‎ Lea 8“ ‏ع و‎ ‏تكون عبارة عن هيدروجين و‎ ocamino acid Lill ‏تمثل محتوي الرابطة التساهمية للحمض الأميني‎ # ‏حلقي - بيتا - حمض أميني ؛‎ gli, ١٠ (Ib) ‏وبنتان حلقي بيتا - أحماض أمينية بالصيغة العامة‎ ‏م«‎ a)
A
‏أن‎ Cua ‏تمثل هيدروجين أو‎ 82 CR! ‏؛‎ =CH, ‏معاً تكونان شق بالصيغة‎ 82 (RD Yo + ‏عبارة عن هيدروجين أو تمثل ألكيل خطي أو متفرع بعدد يصل إلي‎ RS ‏ذرات كربون أو فنيل و‎ camino acid ‏تمثل محتوي الرابطة التساهمية للحمض الأميني ألا‎ 7 . ‏وبنتان حلقي - بيتا - حمض أميني‎
VY
‏والببتيدات الثنائية والتي تكون أكثر تفصيلاً تتضمن حمض أميني‎ ‏حيث أن‎ (la) ‏مدنصتوءه بالصيغة العامة‎ acid ‏ألفا‎ ‏ذرات كربون ؛ والتقي تكون‎ ١ ‏تمثل ألكيل خطي أو متفرع بعدد حتى‎ 3 ‏سيل أو فنيل ؛ ويمكن بدوره مستبدل‎ Syme ‏مستدلة اختيارياً‎ ‏بهيدروكسي ؛‎ © ‏ع تمثل هيدروجين أو‎ CR? ~(CHp)s- ‏معاً تكونان شق بالصيغة‎ RY ‏تع و‎ ‏هيدروجين و‎ JR a-amino acid ‏تمثل محتوي الرابطة التساهمية للحمسض الأميني ألفا‎ X ‏وبنتان حلقي - بيتا - حمض أميني وبنتان حلقي - بيتا- أحماض امينية‎ ٠ (Tb) ‏بالصيغة العامة‎ ‏حيث أن‎ ‏لع ؛ 82 تمثل هيدروجين أو‎ ‏؛‎ =CH, ‏لتكون شق بالصيغة‎ ba 82 ¢ R! + ‏عبارة عن هيدروجين أو تمثل ألكيل خطي أو متفرع بعدد يصل إلي‎ RE ١٠ ‏ذرات كربون أو فنيل و‎ o-amino acid ‏تمثل محتوي الرابطة التساهمية للحمض الأميني ألا‎ 7 . ‏وبنتان حلقي - بيتا - حمض أميني‎ ‏ومركبات ثاني ببيتدات المفضلة علي وجه الخصوص تتضمن ألفا حمض‎ : ‏حيث‎ (Ta) ‏مصنصوءه بالصيغة العامة‎ acid ‏ىل أميني‎
CH(CH;)CH,CH; ‏ثج عبارة عن ميثيل أو تمثل مجموعة بالصيغة‎ ‏؛ 8 عبارة عن هيدروجين أو‎ * ‏تع ؛ “8 معاً يكون شق بالصيغة؛ (02)- ؛‎ ‏عبارة عن هيدروجين و‎ (SR camino acid Lil ‏تمثل محتوي الرابطة التساهمية للحمض الأميني‎ * Yo ‏حمض أميني وبنتان حلقي - بيتا- أحماض امينية‎ - Lay - ‏وبنتان حلقي‎ (Ib) ‏بالصيغة العامة‎ ‏4م17‎
ص حيث أن ‎GR!‏ 82 تمثل هيدروجين أو ‎R!‏ ؛ 82 معاً لتكون شق بالصيغة ‎=CH,‏ ؛ ‎RC‏ عبارة عن هيدروجين و ‎٠‏ 7 تمثل محتوي الرابطة التساهمية للحمض الأميني ألفا ‎oamino acid‏ وبنتان حلقي - بيتا - حمض أميني ‎٠ cyclopentane-B-amino acid‏ ومركبات ثاني ببتيدات التالية هي المفضلة علي وجه الخصوص : ‎1,2-cis-2-(S)-isoleucyl-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid‏ و ‎1,2-cis-2-(S)-alanyl-amino-4-methylenecyclopentane- 1-carboxylic acid‏ + ‎Vs‏ ومخاليط مركبات ثاني ببتيدات تبعاً لهذا الاختراع يمكن أن تتضمن أيزوميرات ‎stereoisomers‏ فراغيسة أو مخاليط من أيزوميرات ‎stereoisomer‏ فراغية . يمكن أن تكون مركبات ألفا أحماض أمينية ‎acids‏ مصنصسةءه ؛ بنتان حلقي - ‎au‏ - أحماض أمينية ‎cyclopentane-B-amino acids‏ ومركبات ‎٠‏ ثاني ببتيدات السابقة الذكر أيضاً في صورة أملاحها . ويمكن ذكر أملاح مع قواعد عضوية أو غير عضوية ‎organic or inorganic‏ أو أحماض وأملاح داخلية علي وجه العموم هنا . والأحماض التي يمكن أن تضاف تتضمن أحماض هاليد الههدروجين ‎mea J fe hydrogen halide acids‏ هيدر ‎loss‏ ‎hydrochloric acid ٠٠‏ او ‎(a «a‏ هيدروبروميك ‎hydrobromic acid‏ « وعلي وجه الخصوص حمض ‎a‏ 0 وكلوريك ‎la J « hydrochloric acid‏ حمض فوسفوريك ‎phosphoric acid‏ ¢ حمض نيتريك ‎nitric acid‏ ¢ حمض كبريتيك 41 ‎sulphuric‏ + الأحماض لكربوكيميللية ‎carboxylic acids‏ ‎mono Ala]‏ وثنائية الوظيفة وهيدروكسي أحماض كربوكسيلية ‎J ta carboxylcarboxylic acids +٠‏ حمض خليك ‎acetic acid‏ ؛ حمض ‎lle‏ ‎maleic acid‏ « حمض مالونيك ‎malonic acid‏ ؛ حلقي أوكساليك ‎oxalic acid‏ » حم_ض جلوكونيك ‎gluconic acid‏ ؛ حمسض سكسدمينيك
Vo ‏حمض طرطريك‎ fumaric acid ‏حمض فيوماريك‎ ¢ succinic acid ‏حمض ساليتميليك‎ citric acid ‏حمض سيتريك‎ » tartaric acid ‏؛ وحمو لاكتيك‎ ::1010 acid ‏حمض سوربيك‎ «salicylic acid ‏بارا - طولوين‎ Ji ¢ sulphonic acids ‏وأحماض كبريتوتيك‎ ¢ lactic acid ‏نفثالين ثاني حمض‎ -* » ١ » p-toluenesulphonic acid ‏حمض كبريتونيك‎ © sa aa ‏ىو كامفور‎ 1 ,5-naphthalenedisulphonic acid ¢l— 1144 4S .camphorsulphonic acid ‏كبريتونيك‎ ‏يمكن أن تكون أملاح‎ physiologically Way a ‏والأمسلاح المقبولة‎ ‏للمركبات تبيعاً لهذا‎ ammonium salts ‏أو أملاح أمونيوم‎ metal ‏معدنية‎ ‎. free carboxyl ‏الاختراع والتي تحتوي علي مجموعة كربوكسيل حرة‎ ٠ ‏والأملاح المفضلة علي وجه الخصوص تتضمن علي سبيل المثال املاح‎ ‏أو‎ magnesium ‏؛ ماغتيسييوم‎ potassium ‏بوتاسووم‎ ¢ sodium ‏صوديوم‎ ‎« ammonium salts ‏أملاح أمونيوم‎ la, ¢ calcium salts ‏كالسيوم‎ ‏مقثل إقثيل‎ ¢ organic amines ‏أو أمينات عضوية‎ ammonia ‏مشتقات أمونيا‎ ‏ثاني‎ ¢ triethylamine ‏أو ثالث إشيسل أمين‎ di ‏ثاني‎ » ethylamine ‏أمين‎ ١ ‏؛ ثاني مثيل أمينو إقانول‎ dicyclohexylamine ‏هكسيل حلقي أمين‎ di ‏يلين فثاني‎ ¢ lysine ‏ليزين‎ ¢ arginine ‏أرجنين‎ « dimethylaminoethanol .phenethylamine ‏أو فنيثيل أمين‎ ethylenediamine ‏أمين‎ ‏تبعاً لهذا‎ dipeptides ‏يمكن أن تكون المخاليط والببتيدات الثنائية‎ ‏فراغية ؛ حيث‎ stereoisomeric ‏الاختراع موجود في صورة أيزوميرية‎ “٠ ‏أولا‎ (enantiomers ‏يمكن أن تكون عبارة عن صورة مرآوية (إتنانتيوميرات‎ ‏أو‎ » (diastereoisomers ‏تكون عبارة عن صورة مرآوية (دياستريوميرات‎ ‏في‎ diastereoisomers ‏يمكن أن تكون في صورة خليط دياستيريوميري‎ ‏صورة أيزومير سيبس أو ترانس نقي . يتعلق هذا الاختراع بالمتضادات ؛‎ ‏وكذلك‎ diastereoisomers ‏الأشكال الراسيمية والمخاليط الدياستريوميرية‎ Yo ‏يتلق بالإيزوميرات التقية . والأشكال الرأسيمية مثل الدياستيريوميرات ؛‎ ‏يمكن أن تفصل إلي المكونات المتجانسة منها بأسلوب معروف . والفصل‎
YYAS
إلي مركبات متجانسة فراغياً ينفذ علي سبيل المثال بواسطة الإسترات الدياستريوميرية والأميدات أو علي أطوار نشطة بصرياً . ويمكن أيضا تبلر الأملاح الدياستيريوميرية ‎.diastereoisomers‏ ‏في سياق هذا الاختراع ؛ فان شقات الأحماض الأمينية ‎amino acids ©‏ المعرفة بواسطة الشق - ‎N-CHR’-CO‏ -28784 تكون في الصورة ‎L‏ . يتعلق هذا الاختراع أيضاً بطريقة لتحضير مركبات ثاني ببتيدات ‎Les‏ لهذا الاختراع . ويمكن أن يتم التحضير بطريقة يتم فيها تحويل المركبات بالصيغة ‎٠‏ العامة ‎(ID)‏ ‏® > 0 ‎HN COR,‏ حيث ل8 و 182 لها المعاني السابقة الذكر ؛ بالتقاعل مع الأحماض الأميثنية ‎amino acids‏ المحمية بالصيغة العامة )1( 8 ‎Rr‏ ‎ho A -‏ ‎vo‏ بال مع ‎kK KE‏ حيث أن 183 و 8*7 لها المعاني السابقة الذكر ؛ ‎RY‏ تمثل ‎de sana‏ حماية أمينو ‎samino‏ ‎Jia R! !‏ مجموعة حماية منشطة والتي تكون تقليدية في كيمياء الببتيد ات ؛ ويفضل الشق هيروكسيل سكيدييتيميد ‎hydroxysuccinimide ester radical‏ ‎٠‏ أو ا
ف ‎RI, RO‏ معاً تمثل المجموعة ‎No‏ ‏0 ‎J)‏ مركب بالصيغة العامة ‎PIV)‏ ‎By LE‏ ‎al‏ ‎mm QOH,‏ 0 حيث أن : ل 22؛ ‎GRY CRP‏ "لع يكون لها المعاني السابقة الذكر ؛ و مذيبات في وجود قاعدة . وأخيراً فإله يتم تقسيم مجموعة حماية الأمينو ‎(RY)‏ ¢ ويمكن أن يتم فصل الايزوميرات ‎stereoisomers‏ الفراغية وفي حالة الإسترات ‎esters‏ (حيث أن ‎YR‏ تساوي ‎H‏ ( هيدروجين) في الصيغة ‎(Ib)‏ فان الأحماض تتفاعل مع ‎٠‏ الكحولات ‎alcolols‏ المناظرة بالطرق التقليدية . وإذا كان ذلك ملائماً ؛ يتم تحويل الببتيدات الثناتية إلي أملاح بالطرق التقليدية. يمكن أن تم توضيح الطريقة تبعاً لهذا الاختراع علي سبيل المثال بالمعادلة التالية : ‎VYAS‏
YA
BN CoH 0 cod” ‏زيم‎ NSIS i Y A ‏لمم هلم‎ og EEE : xX. You ‏في سياق هذا الاختراع هي‎ RY) ‏ومجموعات حماية الأمينو‎ . ‏التي تستخدم في كيمياء الببتيدات‎ amino ‏حماية الأمينو‎ Cle sana ‏وهمي تتضمن علي سبل التفضيل : بنزيلوكسي كربونيل‎ 3,4. ‏بنزيلوكسي كربونيل‎ pw She ‏ثاني‎ -4 » 7 » benzyloxycarbonyl ٠ ‏بنزيلوكسي‎ pw Sue SL 8-0 » ١ » dimethoxybenzyloxycarbonyl 3,5-dimethoxybenzyl-butyl-5-methylisoxazolium Joo nS 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2- ¢« acylamino » perchlorate isobutyl ‏أو‎ propanephosphonic anhydride ‏أو‎ dihydroquinoline benzotriazolyloxy-tris (dimethylamino) ‏أو‎ chloroformate | ٠ 2,4- « oxycarbonyl « phosphonium hexafluorophosphte 4- ‘ 4-methoxybenzyl-oxycarbonyl » dimethoxybenzyloxycarbonyl 2-nitro-4,5- « 2-nitrobenzyloxycarbonyl » nitrobenzyloxycarbonyl ethoxycarbonyl » methoxycarbonyl ‘ dimethoxy-benzyloxycarbonyl
YYAS
‘ vinyloxycarbonyl + allyloxycarbonyl! » tertbutoxycarbonyl ‘ 2,2,2- « phthaloyl « 3,4,5-trimethoxybenzyloxycarbonyl ¢ 2,2,2-trichloro-tert-butoxycarbonyl « trichloroethoxycarbonyl fluorenyl-9- » 4-nitrophenoxycarbonyl « menthyloxycarbonyl « pivaloyl « propionyl ¢ acetyl « formyl « methoxycarbonyl (Fmoc) © 2,2,2- 2,2,2-trifluoroacetyl « 2-bromoacetyl « 2-chloroacetyl 4- ‏؛‎ 4-chlorobenzoyl « benzyl « benzoyl « trichloroacetyl ‏أو‎ isovaleroyl « phthalimido « 4-nitrobenzoyl « bromobenzoyl 4- ¢ 2,4-dinitrobenzyl « 4-nitrobenzyl » benzyloxymethylene 4A sg ‏ويف_ضل على‎ » 2-nitrophenylsulphenyl J « nitrophenyl ٠ . Fmoc ‏الخصوص المجموعة‎ ‏وجه العموم‎ logy SRM ‏ومشتقات الكربوكسيل المنشطة‎ : ‏المقال‎ Jae ‏علي‎ » carbodiimides ‏منتجبات مع كربو ثاني إميدات‎ ¢« N,N'dicyclohexylcarbodiimide ‏او‎ N,N'-diisopropyl ¢« N,N'diethyl
N-(3-dimethylaminoisopropyl)-N'ethylcarbodiimide hydrochloride ٠
N-cyclohexyl-N'-(2-morpholinoethyl)carbodiimide metho-p- ‏أو‎ ‎ccarbonyl Joo wig Sel Sy. toluenesulphonate 3,5- ype 3g & ‏او‎ 1,2-0xazolium ‏أو‎ carbonyldiimidazole fo EE VA ‏أو‎ dimethoxybenzyl-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline Jo fia ¢ acylamino ٠٠ ‏أو‎ « isobutyl chloroformate ‏أو‎ propanephosphonic anhydride ‏أو‎ ‎benzotriazolyloxy-tris (dimethylamino)phosphonium ‏فهيدروكسي بنزوترسستازول‎ -١- » hexzfluorophosphate
Abd ‏أو هيدروك سي سك‎ 1-hydroxybenzotriazole ‏أن يتم استخدام مكون ألفا‎ la ‏ويمكن‎ . hydroxysuccinimide etser Y©
Leuch anhydride ‏في صورة لويش انهيدريد‎ 0-amion acid ‏حمض أمين‎ : ‏معاً تمثلان المجموعة‎ (I) ‏الصيغة‎ ARM (RY ‏(حيث أن‎
YYAL
AE
‏صل‎ ‎0 ‎. ‏ويفضل هيدروكسي سكسينيميد أستر‎ ‏والمذيبات الملائمة تكون عبارة عن مذيبات عضوية والتي لا تتغير تحت‎ ‏ظروف التفاعل . وهي تتضمن إثيرات ؛ مثل ثاني إثيل أثير ؛ دايوكسان ؛‎ ‏رابع هيدروفيوران ؛ جليكول ثاني مثيل أثير او ثاني ميثوكسي إيثان او‎ © ‏هيدروكربونات مثل بنزين ؛ طولوين ؛ زيلين ؛ هكسان او همكسان حلقي ؛‎ ‏فورماميد . ومن الممكن أيضاً استخدام‎ J bia ‏أو الجزاء البترولية أو ثاني‎ ‏مخاليط من المذيبات المذكورة . ويفضل رابع هيدروفيوران ؛ ثاني إثيل‎ ‏أثبر وثاني ميثوكسي إيثان . ومن الممكن أيضاً استخدام الماء أو مخاليط‎ . ‏.من المذيبات السابقة الذكر مع الماء‎ ٠ ‏وأيضاً فان من الممكن استخدام كربونات معان قلوية ؛ مثشل‎ ‏كربونات أو بيكربونات صوديوم أو بوتاسيوم ؛ أو قواعد عضوية ؛ مثل‎ ‏المثال ثالث إثيل أمين ؛ إثيل ثاني‎ Ju ‏ثالث ألكيل أمينات ؛ علي‎ ‏أيزوبروبيل أمين ؛ 17-إثيل مورفولين + آ1- مثيل بيريدين أو 17- مثيل‎ ٠ ‏مورفولين‎ die -1[ ‏مورفولين ويفضل‎ ١ ‏مول إلي‎ ٠١ ‏يتم استخدام الإضافات والقواعد بكمية تتراوح من‎ ‏مول لكل مول من المركبات‎ ١,١ ‏مول إلي‎ ٠٠١ ‏مول ؛ ويفضل من‎ ٠ ٠ (ITT) ‏التي بالصيغة العامة‎ ‏يتم تنفيذ التفاعل علي وجه العموم عن درجة حرارة تتراوح من‎ . ‏30م تحت الضغط العادي‎ J ‏صفام إلي 100م ؛ ويفضل عند صفرام‎ ٠ ‏يمكن أن يتم تنفيذ التفاعلات تحت الضغط العادي أو تحت ضغط‎ ‏إلي #بار) ويفضل تحت الضغط‎ ١,8 ‏المثال من‎ daw ‏متخفض (علي‎ . ‏العادي‎ ‏يتم كسر مجموعة حماية الأمينو بالأسلوب المعروف تحت ظروف‎ ‏حامضية و قاعدية او بالاختزال بواسطة الهدرجة الحفزية ؛ وذلك علي‎ Yo
ىأ ‎Je‏ المثال باستخدام بلاديوم / كربون في مذيبات عضوية مثل إثيرات ؛ علي سبيل المثال رابع هيدروفوران أو دايوكسان أو كحولات ؛ علي سبيل المثال ميقائول ‎methanol‏ ؛ ‎ethanol Js‏ » أو أيزو بروبانول ‎.1sopropanol‏ ‏° يتم تنفيذ عملية الهدرجة عن درجة حرارة تتراوح من صفر م إلي 0م ؛ ويفضل من ‎(ina‏ إلي 40م . ويتم تنفيذ علمية الهدرجة ‎hydrogenation‏ تحت ضغط زائد من ؟ بار إلي * بار ء؛ ويفضل من ؟ إلي ‎٠‏ بار . وهناك قواعد مثل ببريدين ‎piperidine‏ » مورفولين ‎morpholine‏ »؛ ثاني ‎Ja <a‏ أمين حلقي ‎dicylohexylamine ٠‏ » بارا - ئائالسي متيل - ‎ef‏ بيريدين ‎p-dimethyl-aminopyridine‏ » ثاني أيم_زو بروبيل إيسل أمين ‎diisopropyl ethylamine‏ او ببرازين ‎piperazine‏ تكون ملامة لكسر مجموعة حماية الأمينو( "18 - ‎(Fmoc‏ ويفضل ‎piperidine (py ull‏ يتم استخدام الإضافات والقواعد بكمية تتراوح من ١.٠مول‏ إلي ‎٠‏ ,© مول ؛ ويفضل من ١.٠مول‏ إلي ‎Ja), Y‏ لكل مول من المركبات التي بالصيغة العامة (7]) . يتم تنفيذ التفاعلات في حدود درجة حرارة تتراوح من صفرم إلي 0م ؛ ويفضل من صفر: إلي 30م وتحت الضغط العادي . ْ يتم تنفيذ التفاعل إما تحت الضغط العادي أو تحت ضغط مرتفع أو ‎٠‏ متخفض ‎le)‏ سببيل المثال من 40 إلى ‎(Jao‏ ويفضل تحت الضغط العادي . والمركبات القسي بالصيغة ([1) هي مركبات معروفة . والمركبات التي بالصيغة العامة (11) تكون معروفة في بعض الحالات أو يمكن أن يتم تحضيرها بالطرق التقليدية . ‎Yo‏ يتم نكر طرق التحضير السابقة بمهدف التوضيح فقط وعملية تحضير المركبات التى بالصيغة العامة 18و10 تبعاً لهذا الاختراع حيث أن
YY
‏معاً تمثل رابطة تساهمية ليست محددة بتلك الطرق ويمكن أن يتم‎ Y 5X ‏عمل أي تعديل فى تلك الطرق لاتمام عملية التحضير بنفس الأسلوب‎ : ‏التالية‎ ABU ‏إن نقطة البدء لهذا الاختراع كانت عبارة عن توضيح‎ ‏لقد تراكمت مركبات بنتان حلقى بيتا أحماض أمينية‎ ‏بالصيغة العامة 11 الموصوفة بواسطة العديد‎ cyclopentane-B-amino acids ٠ ‏وعملية‎ amino acids ‏من أنواع الخميرة بواسطة ناقلات الأحماض الأمينية‎ ‏يمكن أن يثبط بواسطة‎ B-amino acids ‏تقل الاحماض الامينية من النوع بيتا‎ ‏على وجه الخصوص ليفر-‎ aliphatic amino acids ‏أحماض أمينية أليفاتية‎ ‏؛ ليفو = الانين‎ L-leucine ‏ليفو - ليوسين‎ ¢ L-isoleucine ‏أيزوليوسين‎ ‏؛‎ L-methionine and L-valine ‏ليفو - ميثيونين ليفو - فاين‎ » L-alanine ٠ ‏وتعمل الاحماض الامينية من النوع بيتا على تثبيط تخليق البرتين . ويمكن‎ ‏منع عملية التثبيط تلك بواحدة من الأحماض الأمينية الاليفاتية وذلك على‎ ‏وجه الخصوص بواسطة ليفو - ايزوليوسين أو ليفو - الانين وإعطاء‎ ‏الحمض الامينى بيتا وحمض الامين المضاد الموجود في الطبيعة في‎ ‏صورة خليط و/أو الارتباط التساهمى كثانى ببتيد يؤدى إلى تحليل‎ Vo ‏الأعراض الجانبية للحيوانات ذات الدم الحار ويكون هناك تأثير مضاد‎ . ‏للفطريات أيضاً في داخل الجسم الحى‎ ‏وعلى ذلك فان المركبات تبعا لهذا الاختراع يكون مجال صيدلى‎ ‏ذو قيمة عالية.‎ ‏يكون للمركبات أو المخاليط التى بالصيغة العامة :1,1 تبعا لهذا‎ Ye ‏الاختراع واملاح اضافة الاحماض لها يكون لهل نشاط مضاد للميكروبات‎ ‏وعى وجه الخصوص نشاط مضاد للفطريات في داخل الجسم الحى‎ ‏ويكون هناك قابلية افضل للتعامل معها . ويكون لتلك المركبات تأثير مضاد‎ ‏للفطريات وبخاصة الفطريات الجلدية مثل توايكوفيتون مينتاجروفيتس‎ ‏وميكروسبوروم كانيس وضد فطريات الخميرة مثل كانديدا البيكانس كنديا‎ TO ¢ ‏كالبرايم وابيدميموفيتون فلوكوزم وضد العفن مثل اسبرامبيلس نيجر‎ ‏اسبراجيلس فيويجاروس وتلك القائمة من الميكروبات تذكر هنا علي سبيل‎ yy ‏المثال وليس الحصر . وتلك المركبات ملائمة لعلاج الفطريات الجلدية‎ . ‏والفطريات العامة‎ ‏اختبار النشاط في داخل الجسم الحي‎ ‏لقد تم استخدام الفكران كنتموذج اختبار للتأثيرات في داخل الجسم‎ ‏جرام بحقن‎ Yo ‏الحي ولقد تم اصابة فثران ذكور من النوع 05801 تزن‎ ٠ ‏وحدة تكون مستعمرة من ك . البيكانس لكل حيوان في وريد‎ ٠١ ‏الذيل.‎ ‏ولقد ماتت كل الحيوانات المقارنة الغير معالجة بسبب الاصابة‎ ‏بالكانديدا بسبب تكون الحبيبات في الكلى خلال أسبوع من الاصابة "بالحقن"‎ bd ‏يتم اختبار النشاط فقد تم اعطاء المستحضرات مذابة‎ Sly.) ‏مائي بقوة 70,7 عن طريق الفم بواسطة أنبوبة‎ Jal ‏محلول جلوكوز‎ ‏المعدة إلي الحيوانات المصابة مرتين يومياً.‎ ‏*#؟ مليجرام / كيلو جرام و‎ XY ‏ولقد كانت الجرعات اليومية‎ ‏مليجرام / كيلو جرام من وزن الجسم ؛ ولقد كانت فترة المعالجبة‎ 0 xX ‏أيام . ولقد تم تسجيل فترة الحيوية للحيوانات المعالجة حتى اليوم العاشر‎ ٠ ٠ ‏بالحقن . وعند تلك النقطة فانه وجد أن كل الحيوانات المقارنة قد ماتت.‎ ‏حيوانات مع كل جرعة وكذلك مجموعة‎ ٠١ ‏ولقد تم استخدام‎ ‏مقارنة . توضح النتائج في الجدول أ‎ i ‏جدول‎ ‏مثال رقم | الجرعة ( مليجرام / كيلو جرام) جرعتين الاعطاء عدد الحيوانات الحية‎ ‏يومياً‎ ‎٠١ ‏مقارنة‎ ‎٠١ ‏عن طريق الفم‎ Yo Y ٠١٠ ‏عن طريق الفم‎ 84 ‏من ذلك فانه يمكن اختبار النشاط في داخل الجسم الحمي‎ Ya ‏أ‎ ‏بواسطة فئران من النوع وبستر . ويمكن أن يتطلب ذلك جرعات يومية أقل‎
VYAS
Y¢ ‏وذلك علي أساس مليجرام / كيلو جرام من وزن الجسم ؛ وذلك للحصول‎ ٠ : ‏علي تأثير مقارن من العلاج . وفي تلك الحالة يتم تنفيذ الاختبار كما يلي‎ ‏تم إصابة فئران ذكور ليست مصابة بأي مسبب للأمراض عمرها‎ ‏وحدة تكوين مستعمرة من‎ ٠١ x0 ‏جرام بواسطة‎ ٠٠١ ‏أسابيع وتزن‎ A ‏كانديدا البيكانس في 0,0 مل من محلول ملح منظم بالفوسفات بواسطة‎ © ‏خلال + أيام‎ 7٠٠0 ‏للفئران‎ al dg ‏الوريد الجانبي للذيل . ولقد كانت نسبة‎ ‏ولقد حدث نزيف للحيوانات في الزاوية الوسطي من العين بعد يوم من‎ . ‏العدوي . وبالاضافة الي الكلي ؛ فقد وجد أن هناك أعضاء أخري قد‎ ‏القرنية والرئة . يتم إعطاء‎ Jada ‏اصيبت مثل المخ ؛ القلب ؛ الكبد ؛‎ ‏مل من الجلوكوز‎ ١ ‏المادة مرتين يوميا لمدة 0 أيام عن طريق الفم في‎ ٠ . ‏بدءا من يوم العدوى‎ Alla ‏آجار (70,7) محلول في كل‎ (70) ‏ولقد تم اختبار مستوي التعامل الأفضل لمركبات ثاني ببتيدات أو المخاليط‎ ‏تبعا لهذا الاختراع بالأسلوب التالي:‎ ‏تم إطعام فئثران وبستر يوميا بواسطة مواد مناظرة وتم تسجيل‎ ‏الوزن . ولقد تم إعطاء الحمض الأميني بيتا بنفسه أو بواسطة كمية‎ ١ . ‏مولارية مساعدة من الخليط المناظر أو ثاني ببتيد مع ألفا حمض أميني‎ ‏وبعد فقرة علاج 0 أيام ؛ وجد أن وزن جسم الفئران ثابت أو يزيد زيادات‎ ‏خفيفة في الحالات التي فيها تم إعطاء ثاني ببتيدات أو مخاليط تبعا لهذا‎ ‏في‎ 7٠١ ‏الاختراع ؛ بينما انخفض وزن الجسم بمقدار من حوالي * إلى‎ . ‏حالات المعالجة بواسطة الحمض الأميني من النوع بيتا‎ © ‏يتعلق هذا الاختراع بأدوية تتضمن مخاليط و/أو ثاني ببيتدات تبعا‎ ‏لهذا الاختراع ويتعلق بسواغات غير سامة وخاملة صيدليا وإضافات‎ . ‏لمقاومة الأمراض ؛ وعلي وجه الخصوص الإصابات الفطرية‎ ‏وإذا كان ذلك ملائما فان المركب أو المركبات النشطة يمكن أيضا‎ ‏أن تكون في صورة مكبسلة دقيقة في واحدة أو اكثر من السواغات السابقة‎ Yo . ‏الذكر‎
Yo ‏والتركيبات الصيدلية المفضلة والقي يمكن أن تذكر تتضمن‎ ‏الأقراص ؛ الأقراص المغلفة ؛ الكبسولات ؛ الحبوب ؛ الحبيبات اللبوسات‎ ‏المحاليل ؛ المعلقات والمستتحلبات ؛ والعجائن والمراهم والهلامات‎ ٠ . ‏والكريمات والدهانات والمساحيق والرشاشات‎
° والمركبات النشطة صيدلياً أو مخاليط يجب أن تكون وموجودة في التركيبات الصيدلية السابقة الذكر بتركيزات تتراوح من حوالي ‎١.١‏ إلى 05 وبفضل من حوالي © الي 798 من الوزن الكلي للخليط.
وبالإضافة إلى المركبات تبعاً تبعا لهذا الاختراع فان التركيبات الصيدلية السابقة الذكر يمكن أن تتضمن مركبات أخرى منشطة صيدلياً .
‎٠‏ يمكن إعطاء المركبات النشطة الخاصة بالدواء عن طريق الفم أو عن
‏طريق الحقن . وعلي وجه العموم فانه من ناحية الطب البشري والبيطري فانه يتم إعطاء المركب أو المركبات النشطة بكميات كلية تتراوح من حوالي ‎WO‏
‎٠‏ إلى حوالي 55660 ويفضل من ‎٠‏ إلى ١٠٠مليجرام‏ / كيلو جرام من وزن
‎٠‏ الجسم كل ‎YE‏ ساعة ويمكن أن يتم الإعطاء بعدة جرعات كل علي حدة؛ وذلك للحصول علي النتائج المرغوبة . ويفضل أن تتضمن كل جرعة المركب أو المركبات النشطة تبعا لهذا الاختراع بكميات تتراوح من حوالي ‎١‏ إلى حوالي 80 ؛ وعلي وجه الخصوص من ؟ إلى ‎Ve‏ مليجرام / كيلو جرام من وزن الجسم .
‏أ والأدوية تبعا لهذا الاختراع تكون في صورة اتحاد مستحضرات للإعطاء في نفس الوقت ؛ كل علي حدة أو علي التوالي وذلك لمكافحة المرض.
‏واتحادات المستحضرات للاستخدام في نفس الأوقات تكون عبارة عن منتجات ‎aly‏ فيها تكون المكونات الخاصة بالمخاليط تبعا لهذا
‎Yo‏ الاختراع تكون موجودة في صورة خليط فيزيائي.
وهذا الخليط يتضمن علي وجه الخصوص أقراص مغلفة ؛ كبسولات ؛ حبوب ؛ لبوسات وأمبولات . ويمكن استخدام تلك المخاليط في صورة محلول معلق أو مستحلب . ومكونات المخاليط تبعا لهذا الاختراع ‎ea‏ من ناحية الأحماض الأمينية من النوع ألفا ‎acids‏ مصنصةعه و/ أو هم مشتققاتها ؛ ومكون الحمض الأميني ألفا ‎a-amino acid‏ التالي ومن ناحية أخرى أحماض أمينية بيتا بنتان حلقي ؛ والذي يسمي مكون بيتا حمض أميني ‎٠.‏ ‏واتحاد المستحضرات للاستخدام كل علي حدة تكون عبارة عن منتجات والتي فيها يكون الخليط تبعا لهذا الاختراع موجودة ومنفصلة ‎٠‏ فراغيا عن بعضها البعض . الأقراص ؛ والأقراص المغلفة والكبسولات والحبوب واللبوسات والتي تحقق تلك المتطلبات تكون ملائمة علي ‎Ang‏ ‏الخصوص لذلك . يمكن أيضا عمل اتحادا مستحعضرات . وهي تسممح بإعطاء المكونات كل علي حدة للمخاليط تبعا لهذا الاختراع بتتابع معين مع ‎١‏ والوقت . وفي حالة الاستخدام علي التوالي لتلك المستحضرات فانه من الممكن إعطاء الحمض الأميني ألفا ‎acid‏ مدنصهء» بأسلوب معين بالنسبة لإعطاء مكون بيتا حمض أميني . ويمكن إعطاء مكون ألفا حمض أمين بنفس أسلوب الإعطاء مثل مكون بيتا حمض أميني أو في صورة إعطاء تقليدية أخرى فمثلاً يمكن أن يتم إعطاء مكون بيتا حمض أميني عن طريق ‎٠‏ _الوريد ؛ بينما يمكن إعطاء مكون ألفا حمض أميني عن طريق الفم أو في الوريد . وفي حالة الاستخدام علي التوالي ؛ فإنه يمكن إتباع طريقة حيث يتم إعطاء جزء من جرعة مكون ألفا حمض أميني في العلاقة السابقة لإعطاء مكون بيتا- حمض أميني بالنسبة للوقت ويتم إعطاء الكمية المتبقية من ‎Yo‏ الجرعة الكلية من مكون ألفا حمض أميني ‎acid‏ مصتصتة» بجزء واحد أو أكثر في خلال فترة معينة من الوقت بعد إعطاء مكون بيتا حمض أميني.
Yv ‏مركبات البدء‎ ١ ‏مثال‎ ‎(-)-1,2-cis-2-((N-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)-(S)-isoleucyl)-amino-4- ‎ethylenecyclopentane-1-carboxylic acid "8 0 9 A ‏صر‎ ] ًّ 5
N-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl) )8( isoleucine ‏يضاف محلسول من‎ ‏مل‎ ٠٠١ ‏جرام ¢ 0.198 مول )في‎ 5,7 ( hydroxysuccinimide ester )(- ‏نقطة نقطة إلى محلول من‎ dimethoxyethane GL ‏من ثاني ميثوكسي‎ 5,١ ) 1,2-cis-2-amino-4methylenecyclopentane-1-carboxylic acid sodium bicarbonate ‏مول ) وبيكربونات صسوديوم‎ VACA, 8 ٠ ‏مول) في 80؛ مل من الماء عند درجة حرارة‎ + TAY ‏جرام ؛‎ FETT) ‏الغرفة . يتم تقليب الخليط طوال الليل في درجة حرارة الغرفة . يتم بعد‎ aes ‏باستخدام‎ Y ‏هيدروجيني‎ od ‏إلى قيمة‎ Jeli by a ‏ذلك تحميض‎ ‏مخفف ويتمم الاستخلاص عدة مرات‎ hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك‎ ‏يتم تخفيف الأطوار العضوية التي‎ . diethyl ether ‏بواسطة ثاني إيثيل إثير‎ ٠ ‏0تنا:ل1هه وتركز في الفراغ يتبلر‎ sulphate ‏وحدت علي كبريتات صوديوم‎ ‏إيتفسر بترولي‎ / diethyl ether ‏المنتج على ثاني إثيل إيثير‎ .petroleum ether . ) ‏من النظري‎ AVE) ‏جرام‎ ١١ ‏الانتاجية‎ ‏درجة مثوية‎ YoY ‏درجة الانصهار‎ ٠ . (chloroform ‏في كلوروفورم‎ ٠,19 - ‏(ك‎ 74,١ = [a] ‏دلتا‎ (chloroform ‏ميجاهيرتز‎ You) ‏النتووي المغناطيسي‎ ony Wah ‏راح‎ 7 eV, oN Eo ay, Yo—. 4A ‏؛‎ ( H ean 2d ) «AA
YYAS
YA
YAY (HE ea wa) VA YE (HY ‏متعم‎ ( ),A, ‏(ك متعدد‎ 4,1١ (HE ‏(متعددء؛‎ §6A-E 0 (HY ca aad) “VX (HY ١ ‏(زوجسي‎ 0M (HY ‏(ك معد‎ £4 (Ho (EYL) CogHaNOs « (H 4 ¢ ‏؟ متعدد‎ ( VAS ١ Jha ° 1,2-cis-2-(N-(9-Fluorenylmethyl oxycarbonyl)-(S)- alanyl)amino-4-methylene- cyclopentane-1- carboxylic acid yal ‏بن‎ . ° 0 ١ ‏يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان بطريقة ممائلة لما ذكر في مثال‎ ‏؟- أمينو 4 -ميثيلين بنتان حلقي )= حمض‎ pew YO) me ٠ ‏فلوريتيل مثيل‎ -4- N ») ‏مليمول‎ VT) » ‏جرام‎ 7,7١7 ( ‏كربوكسيلي‎ ‏جرام ؛‎ "١ ( ‏أوكسي كربونيل 5 -ألانين هيدروكسي سكدينيميد إستر‎ .) ‏مليمول‎ ١,7 ‏مليمول وبيكربونات صوديوم ( 1.49 جرام؛‎ 7 . ) ١: 4 ‏ينقي المنتج الخام بكروماتوجرافية العمود( طولوين /إيثانول»‎ ‏الانتاجية 5,7 جرام 7481 من النظري‎ Ve ٠ ٠, - ‏ميجباهيرتر ديوتيروكلورفورم : دلفئل بلا‎ 560 (11 ١ ‏رن م‎ ‏نل (ك.‎ (HE ea we) 1,1١ - 7,١ (HY ‏(زوجي‎ ‎(How ‏مسسستتيمت‎ 4( 4,16 4,746 4,1 EY (HY con ak
E)VVAA ‏اا قاف تخراف‎ (HY ١ ‏عرض‎ gay 8) ,5١ . ( £Ye,o ) Ca5Ha6N20s5 + ( 11 / ‏ستتيمتر ؛‎ Ye
Ya ‏أمثلة التحضير‎ ١ ‏مثال‎ ‎(+)-1,2-cis-2~(S)-Isoleucyl-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid
RON o © يتم تقليب محلول من مركب من مثال ‎١‏ (؛1 جرام ؛ ‎0,56٠‏ مول في ببريدين ) ‎٠٠‏ مل ( في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة . وعند نهاية التفاعل يتم تقطير الببريدين ‎piperidine‏ في الفراغ يؤخذ الراسب في الماء وعند الاستخلاص بواسطة ثاني إثيل إيثير ‎diethyl ether‏ عدة مرات ؛ يتم تركيز الطور المائي في الفراغ مع إضافة طولوين ‎toluene‏ يتبلر المنتج من ‎٠‏ أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ / ثاني إيثيل إيثير ‎.diethyl ether‏ الانتاجية ‎Ajo‏ جرام (7797 من النظري) . درجة الانصهار ‎١94‏ درجة مئوية . ) ‏الماء‎ (BY, A= 4 ) 1 + - )0( 2 ٠ ‏(متعدد‎ GAA = ‏ميجاهيرتز ؛ ماء قيل ) ؛دلتا .لل‎ You ( H ‏رنم‎ ‎cA ala ¥) ‏كار‎ — Yo co LEY - ‏ارا‎ لاراخصح‎ AY ( H 1 Vo (HY ‏(سستنيقق‎ YA (HE ‏(متعدد‎ VV - 7١ (HY ‏؛‎ )1 Ye ‏إس_تتيمتر‎ 886 (H ٠١رتميتتس‎ 4,7١ +)17 ٠١ ‏زوجي‎ ( TA .) ١٠7 ( CiHuNOs ‏مثال ؟‎ (+)-1,2-cis-2-(S)-Alanyl-amino-4- methylenecyclopentane-1-carboxylic acid Ye . A
CoH oy 0
YYAS ve. يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان بطريقة مناظرة لما ذكر في مثال ‎١‏ من مثال ؟ ( 5,7 جرام ‎١,٠١‏ مليمول ) . ينقى المنتج بكروماتوجرافية ‎leas all‏ سليكا جل ( ميثيلين كلوريد ‎methylene chloride‏ [ ميثانول ‎١ : ١ methanol‏ ) وتم التبلر من ميثائول ‎methanol‏ /أيزوبروبانول ‎isopropanol ©‏ / أسيتون ‎.acetone‏ ‏الانتاجية ‎ala ٠,١‏ (775 من النظري ) ‏درجة الانصهار ‎VIA‏ درجة مئوية . ‎[a] © 0‏ =+ ؛,ه ( ك - 14 في ميثانول ) . ‏ر . ن. م ‎11١‏ 560 ميجاهرتز ؛ ماء قيل دلتا ‎٠,44‏ (زوجي ؛ ‎(HY‏ ‎0٠‏ 1,49 (إستتتيمت ‎Y,Yo - 0 (HY ١‏ ( معد ‎(HY‏ ل ‎(HY رتميتتس(‎ £89 (HY ١ ‏(رباعي‎ 461 6 )1 ١ ‏(ستتيمتر؛‎ ‎.) 77,7 ( 0 + (HY ‏عرض ؛ زوجي ؛‎ ( ٠٠ ‎* ‏مثال‎ ‎(IR,28)-2-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid
J
‎Ax ‎Y©) (IR,2S)-2-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid <I ‏جرام ؛ ‎WY‏ مليمول ) و 8 ايزوليوسين ‎YYY)‏ جرام ؛ ‎١7١7‏ مليمول ) ‏في الماء ( ‎You‏ مل) وايشائول ‎٠٠١(‏ مل )عند درجة الغليان . يسمح ‏للمحلول ‎oh‏ يبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتقطر المذيبات في الفراغ عند ‎١140 ٠٠‏ درجة مثوية . ‏الانتاجية ‎£AY‏ جرام ( ‎٠٠١‏ 7 من النظري ) ‏درجة الانصهار ‎77١‏ درجة مئوية (مع التحلل ) ‏رن م 111 (ماء قيل )دلتا ‎١١ (HY — D8) qo‏ زوجي ‎(HY‏ ‎ait ) 1,44 + ( HY fain LY ) ‏كرا حتقرا‎ 0 Y,Yo-Y VA + ( Héca «5 Y)YL,AA- ‏آلا‎ YAY - YoYo (HY Ye ‎YYAL
‎٠ (H \ Sadi)‏ 57114 (زوجسسسي ‎HY » Ad) Y,AA ( 11١٠‏ ¢( 9 ,0 ) سنتثيمتر « ‎YVYY ,Y ) Ci3H24N204 ‘ ( HY‏ ( . ‎Jia‏ £ ‎(-)-(1R,2S)-2-Amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid‏ ِ يتم سحق المركب ) \ , ‎١‏ جرام ‎٠‏ مليمول) 3 5 ايزوليوسين ) ‎y Y‏ 1 أ جرام ‎Yeo‏ مليمول وبعد ذلك يخلط في صورة مسحوق . مثال ه ‎A mixture of (-)-(1R.2S)-2-amino-4-methylene-cyclopentane- 1carboxylic acid‏ يتم تحضير خليط من ‎VEY)‏ جرام ؛ ‎٠٠١‏ مليمول و 9 ايزوليوسين ‎١ 5 3 0 ) ١ ٠‏ جرام 4 * ‎o LI‏ مليمسول) بطريقة مناظرة للتعليمات المذكورة في مثال 4 . كا

Claims (1)

  1. vy ‏عناصر الحماية‎
    ‎-١ ١‏ خليط مضاد للميكروبات يتقضمن أحماض أمينية ألفا ‎acids‏ مصنسصفء وبيتا حلقي بيقا - أحماض أمينية ‎cyclopentane-B-amino acids‏ يتم »| إختيأره من المجموعة التي تتكون من 8 = أيزوليومسين ‎(S)-isoleucine‏ ‏؛ مع ؟- امينو 4 - ميثيلين بنتان حلقي ‎-٠-‏ حمض كربوكس يللي هه ‎pmo N= 5 ¢ 2-amino -4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid‏ ‎(S)-alanine 1‏ مع "- أمينفنو ؛- مثيلين بنتان حلقي ‎-١‏ حمض كربوكسيلي ‎2-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid ١‏ و 5 - برولين ‎(S)-proline A‏ مع ‎5١ +» ١‏ سس - ‎ud‏ بنشان حلسكِي ‎-١-‏ ‏4 خم لض كربوكسيلي 40 ‎1,2-cis-aminocyclopentane-1-carboxylic‏ ‎٠‏ أو ملح منه ومادة حاملة مقبولة صيدليا ‎-pharmaceutically‏ ‎٠١‏ ؟- الخليط تبعاً لعنصر الحماية ‎١‏ ؛ حيث أن ألفا مض أميني ‎acid ¥‏ منتصتة» ‎gl tg js Sl‏ حلقي بيقتا حمسض أميي ‎cyclopentane-B-amino acid +‏ يقصضمن 8 - أمؤر - لروسمسين ؛ | 150160006-(5) مع “-أميقفو- ؛؟- مينيلين بنثتان حلقي ‎-١‏ حمض 2 كربوكسيلي ‎.2-amino -4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid‏ ‎-F ١‏ طريقة لعلاج العدوي الميكروبية ‎microbial‏ لمريض يعاني منها والتي * تتضمن إعطاء المريض كمية مؤثرة مضادة للميكروبات ‎antimicrobially‏ ‎ov‏ خليط تبعاً لعنصر الحماية ‎١‏ .
SA96170491A 1995-07-19 1996-12-11 قابلية التعامل مع الأحماض الأمينية amino acide من النوع بيتا b النشطة صيدليا pharmaceutically SA96170491B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19526274A DE19526274A1 (de) 1995-07-19 1995-07-19 Verbesserung der Verträglichkeit von pharmazeutisch wirksamen beta-Aminosäuren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA96170491B1 true SA96170491B1 (ar) 2006-09-20

Family

ID=7767189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA96170491A SA96170491B1 (ar) 1995-07-19 1996-12-11 قابلية التعامل مع الأحماض الأمينية amino acide من النوع بيتا b النشطة صيدليا pharmaceutically

Country Status (45)

Country Link
US (1) US5935988A (ar)
EP (2) EP0754678B1 (ar)
JP (2) JP3891503B2 (ar)
KR (1) KR100433968B1 (ar)
CN (1) CN1115145C (ar)
AR (1) AR003465A1 (ar)
AT (2) ATE344274T1 (ar)
AU (1) AU713555B2 (ar)
BG (1) BG62134B1 (ar)
BR (1) BR9603124A (ar)
CA (1) CA2181308A1 (ar)
CO (1) CO4700525A1 (ar)
CU (1) CU22820A3 (ar)
CZ (2) CZ287896B6 (ar)
DE (3) DE19526274A1 (ar)
DK (2) DK1043332T3 (ar)
DZ (1) DZ2073A1 (ar)
EE (1) EE03803B1 (ar)
ES (2) ES2275460T3 (ar)
GR (1) GR3035601T3 (ar)
HK (1) HK1005131A1 (ar)
HR (1) HRP960303B1 (ar)
HU (1) HUP9601977A3 (ar)
IL (1) IL118869A (ar)
MA (1) MA23940A1 (ar)
MX (1) MX9602836A (ar)
NO (1) NO315926B1 (ar)
NZ (1) NZ299008A (ar)
PE (1) PE9398A1 (ar)
PL (1) PL184861B1 (ar)
PT (2) PT1043332E (ar)
RO (1) RO118656B1 (ar)
RS (1) RS49520B (ar)
RU (1) RU2181123C2 (ar)
SA (1) SA96170491B1 (ar)
SG (1) SG47158A1 (ar)
SI (2) SI0754678T1 (ar)
SK (2) SK284733B6 (ar)
SV (1) SV1996000062A (ar)
TN (1) TNSN96100A1 (ar)
TR (1) TR199600583A2 (ar)
TW (1) TW496737B (ar)
UA (1) UA46725C2 (ar)
YU (1) YU20050685A (ar)
ZA (1) ZA966111B (ar)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191306B1 (en) * 1999-08-03 2001-02-20 Eastman Chemical Company Process for the preparation of cyclopropylglycine
KR20010073441A (ko) * 2000-01-14 2001-08-01 최인도 패류종묘 착상판의 제조방법
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7659253B2 (en) * 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
PT1644019E (pt) * 2003-05-29 2012-05-23 Shire Llc Compostos de anfetamina resistentes ao abuso

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8716278D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Antimicrobial agent
JPH02174753A (ja) * 1988-08-25 1990-07-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd シス―２―アミノシクロペンタンカルボン酸誘導体およびその製法ならびに抗菌剤
DE4302155A1 (de) * 1993-01-27 1994-07-28 Bayer Ag Verwendung von Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren
US5631291A (en) * 1992-05-29 1997-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-β-amino acids
AU673824B2 (en) * 1992-05-29 1996-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids
GB9216441D0 (en) * 1992-08-03 1992-09-16 Ici Plc Fungicidal process
WO1995007022A1 (en) * 1993-09-07 1995-03-16 Zeneca Limited Fungicides
DE19548825C2 (de) * 1995-12-27 1999-03-25 Rolf Dr Hermann Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19604225A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Stoffzusammensetzungen aus alpha-Aminosäuren und Cyclohexen-beta-aminosäuren

Also Published As

Publication number Publication date
CN1115145C (zh) 2003-07-23
JPH09202761A (ja) 1997-08-05
EE03803B1 (et) 2002-08-15
ES2154761T3 (es) 2001-04-16
AU5948896A (en) 1997-01-23
MA23940A1 (fr) 1997-04-01
NO963000L (no) 1997-01-20
RU2181123C2 (ru) 2002-04-10
YU20050685A (sh) 2006-08-17
RO118656B1 (ro) 2003-08-29
CZ287896B6 (cs) 2001-03-14
BR9603124A (pt) 1998-04-22
TW496737B (en) 2002-08-01
US5935988A (en) 1999-08-10
IL118869A (en) 2002-03-10
GR3035601T3 (en) 2001-06-29
YU41796A (sh) 1999-06-15
SI1043332T1 (sl) 2007-04-30
MX9602836A (es) 1997-01-31
UA46725C2 (uk) 2002-06-17
TNSN96100A1 (fr) 2005-03-15
DZ2073A1 (fr) 2002-07-22
TR199600583A2 (tr) 1997-02-21
SK284733B6 (sk) 2005-10-06
EP1043332A1 (de) 2000-10-11
PL315330A1 (en) 1997-01-20
CA2181308A1 (en) 1997-01-20
CU22820A3 (es) 2003-01-29
DK0754678T3 (da) 2001-02-05
HUP9601977A2 (en) 1997-05-28
JP2007056026A (ja) 2007-03-08
AR003465A1 (es) 1998-08-05
CZ288204B6 (en) 2001-05-16
IL118869A0 (en) 1996-10-31
NO963000D0 (no) 1996-07-18
EE9600109A (et) 1997-02-17
JP3891503B2 (ja) 2007-03-14
ZA966111B (en) 1997-02-03
NO315926B1 (no) 2003-11-17
DK1043332T3 (da) 2007-03-12
EP1043332B1 (de) 2006-11-02
HRP960303B1 (en) 2001-08-31
DE59611398D1 (de) 2006-12-14
PL184861B1 (pl) 2003-01-31
SK281850B6 (sk) 2001-08-06
ATE344274T1 (de) 2006-11-15
EP0754678B1 (de) 2001-01-03
PT1043332E (pt) 2007-01-31
RS49520B (sr) 2006-10-27
KR970006312A (ko) 1997-02-19
PE9398A1 (es) 1998-04-15
EP0754678A3 (de) 1997-12-17
DE59606266D1 (de) 2001-02-08
PT754678E (pt) 2001-04-30
HRP960303A2 (en) 1998-02-28
SK94796A3 (en) 1997-02-05
CO4700525A1 (es) 1998-12-29
ATE198469T1 (de) 2001-01-15
SG47158A1 (en) 1998-03-20
HK1005131A1 (en) 1998-12-24
BG100716A (bg) 1997-04-30
EP0754678A2 (de) 1997-01-22
HUP9601977A3 (en) 1998-04-28
SI0754678T1 (en) 2001-04-30
HU9601977D0 (en) 1996-09-30
CN1143496A (zh) 1997-02-26
NZ299008A (en) 1998-05-27
CZ214396A3 (en) 1997-02-12
BG62134B1 (bg) 1999-03-31
DE19526274A1 (de) 1997-01-23
SV1996000062A (es) 1997-06-26
AU713555B2 (en) 1999-12-02
ES2275460T3 (es) 2007-06-16
KR100433968B1 (ko) 2004-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11465976B2 (en) 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
DE69531990T2 (de) Bicyclischer lactaminhibitor des interleukin-1-beta-konvertierenden enzyms
US20180044304A1 (en) 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
JP2542620B2 (ja) Ａｃｅ阻害剤の抗高血圧活性を高める医薬組成物
US20180044329A1 (en) 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
JP2007056026A (ja) ジペプチド類
BG65926B1 (bg) Кахалалидни съединения
JPH02503799A (ja) メルカプト‐アシルアミノ酸抗高血圧剤
DE4016994A1 (de) Neue anhydro-statin-phosphonopyrrolidine und -piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren
US11667674B2 (en) Antibacterial cyclic lipopeptides
CN109476704B (zh) 抗菌环脂肽
KR20210068498A (ko) 위장 질환을 치료하기 위한 화합물 및 방법
JPH04273826A (ja) 抗ｒｓウイルス剤
CN105418754A (zh) 羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽及其制备和应用