PT754678E - Melhoria da tolerancia de beta-aminoacidos farmacologicamente activos - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "MELHORIA DA TOLERÂNCIA DE BETA-AMINOÁCIDOS FARMACOLOGICAMENTE ACTIVOS"
Através das publicações EP-A-571 870, DOS 43 02 155, JP 021 747 53 A2 e J. Antibiot. (1991), 44 (5), conhecem-se ciclopentano- e ciclopen-teno-P-aminoácidos. Estes compostos β-aminoácidos têm efeitos antimicrobia-nos, particularmente antimicóticos, no entanto, não estão isentos de efeitos secundários.
Suipreendentemente, descobriu-se agora que as misturas de a-aminoácidos e ciclopentano-P-aminoácídos do grupo constituído por ”(S)-isoleucina com ácido 2-amino-4-metilenociclopentano-l-carboxílico, (S)-alanina com ácido 2-amino-4-metilenociclopentano-l-carboxíHco, (S)-prolina com ácido 1,2-cis-aminociclopentano-l-carboxílico" ou formas isómeras destes não apresentam estes efeitos secundários indesejáveis ou só os apresentam em pequena escala e, como tal, consegue-se uma melhor tolerância por parte dos animais de sangue quente. A título de exemplo deste tipo de misturas de acordo com o invento, referem-se; a mistura de (S)-isoleucina com ácido 2-amino-4-metileno-ciclopentano-l-carboxílico, (S)-alanina com ácido 2-amino-4-metilenociclopen-tano-l-carboxílico ou (S)-prolina com ácido 1,2-cis-aminociclopentano-l-carbo-xílico. A proporção de mistura molar entre o α-aminoácido e o -2- ciclopentano-P-aminoácido situa-se na gama de 1:99 a 99:1, preferencialmente 1:10 a 10:1, com especial preferência 1:5 a 5:1 e, com particular preferência, de 1:3 a 3:1.
As misturas de acordo com o invento são habitualmente obtidas mediante mistura dos vários componentes, preferencialmente, finamente pulverizados.
As misturas de acordo com o invento podem ser constituídas por estereosómeros essencialmente puros ou por misturas de estereoisómeros.
Os α-aminoácidos e os ciclopentano- β-aminoácidos atrás descritos também podem existir sob a forma dos seus sais. Geralmente, mencionam-se aqui sais com bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos, assim como sais internos.
Nos ácidos, que podem ser adicionados, incluem-se preferencialmente os halogenetos de hidrogénio, como, por exemplo, o ácido clorídrico e o ácido bromídrico, particularmente, o ácido clorídrico, e ainda ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfiírico, ácidos carboxílicos é ácidos hidroxicarboxílicos, mono e bifuncionais, como, por exemplo, ácido acético, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido glucónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido sórbico e ácido láctico, assim como ácidos sulfónicos, como, por exemplo, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfónico ou ácido canforo-sulfónico.
Sais fisiologicamente aceitáveis podem ser também os sais de metal ou os sais de amónio dos compostos de acordo com o invento, que possuem um grupo carboxilo livre. São particularmente preferidos, por exemplo, os sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, assim como os sais de amónio que são -3-
derivados de amoníaco ou de aminas orgânicas como, por exemplo, etilamina, di-ou trietilamina, di- ou trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilamino-etanol, arginina, lisina, etílenodiamina ou fenetilamina.
As misturas de acordo com o invento podem existir sob formas estereoisómeras, por exemplo, ou como objecto e imagem no espelho (enantiómeros), ou que não se comportam como objecto e imagem no espelho (diastereómeros), respectivamente, existindo como mistura de diastereómeros ou como cis- ou trans-isómeros puros. O invento diz respeito quer aos antípodas, às formas racémicas e às misturas de diastereómeros, como aos isómeros puros. As formas racémicas tal como os diastereómeros podem, na forma por todos conhecida, ser separados nos componentes estereoisomericamente uniformes. A separação nos compostos estereoisomericamente uniformes é, efectuada, por exemplo, através de uma dissociação racémica cromatográfica de ésteres e amidas diastereoméricos ou em fases opticamente activas. Além disso, é possível uma cristalização de sais diastereoméricos. O ponto de partida para o presente invento foi o esclarecimento do seguinte mecanismo:
Os ciclopentano-β-aminoácidos aqui descritos são acumulados por diversas espécies de leveduras através de transportadores aminoácidos. O transporte dos β-aminoácidos pode ser impedido por aminoácidos alifáticos, particularmente L-leucina e L-alanina. Os β-aminoácidos inibem a biossíntese das proteínas. Esta inibição pode ser contrariada por um dos aminoácidos alifáticos, particularmente por L-alanina. A toma simultânea de β-aminoácidos e do aminoácido naturalmente antagonista como mistura provoca uma redução dos efeitos secundários que se verificam nos animais de sangue quente, mantendo simultaneamente o efeito antimicótico in vivo. - 4
(&ι. γ η CL κ-{
Por este motivo, as misturas de acordo com o invento apresentam um valioso espectro de acção farmacológico não previsível.
As misturas de acordo com o invento e os seus sais de adição ácida apresentam in vivo efeitos antimicrobianos, particularmente antimicóticos. Ao mesmo tempo, a sua baixa toxicidade provoca uma melhor tolerância. Possuem um largo espectro de acção antimicótico contra dermatófitos, como Trichophyton mentagrophytes e Microsporum canis, contra fungos de leveduras como Candida albicans, Candida glabrata, Epidermophyton floccosum e contra fungos de bolor como Aspergillus niger e Aspergillus fumigatus. A enumeração destes microrganismos não constitui de modo algum uma limitação dos germes que podem ser combatidos, tendo apenas um carácter elucidativo. Eles são, por conseguinte, adequados para tratamento de micoses dermatológicas e micoses sistémicas.
Comprovação da eficácia in vivo
Como modelo experimental para comprovação dos efeitos antimicóticos in vivo, utilizou-se a candidose sistémica em ratinhos.
Ratinhos machos CFWi com 20 g de peso foram infectados na veia da cauda através de uma injecção de 3 x 105 KBE de C. albicans, por animal.
Os animais de controlo não tratados morreram todos, no espaço de uma semana após a infecção (p.i.), de uma candidose generalizada com formação de granulomas nos rins. Para comprovação da eficácia, os preparados dissolvidos numa solução aquosa a 2% de glucose e ágar foram administrados nos animais infectados duas vezes por dia, por via oral, por meio de sonda naso-gástrica.
As doses diárias foram de 2 x 25 mg/kg e 2 x 50 mg/kg de peso corporal (KG), tendo esta terapia tido uma duraçao de 5 dias.
As taxas de sobrevivência dos animais tratados foram registadas diariamente até ao décimo dia após a infecção. Nesta altura não tinha sobrevivido nenhum dos animais de controlo não tratados.
Para os preparados foram utilizados 10 animais por grupo de dosagem e de controlo.
Em alternativa, a eficácia in vivo pode também ser verificada em ratazanas Wistar. Para se obter um efeito terapêutico semelhante, estas necessitariam de doses diárias mais pequenas, relativamente a mg/kg de peso corporal. Neste caso, o ensaio é efectuado do modo seguinte:
Ratazanas machos Wistar de 200 g, com 8 semanas de idade e isentas de qualquer patogénese são infectadas com 5 x 106 KBE Candida albicans em 0,5 ml de PBS através da veia lateral da cauda. Isto provoca uma mortalidade de 100% no espaço de 8 dias. Um dia após a infecção, os animais apresentam já hemorragias no ângulo médio do olho; além dos rins, são também afectados outros sistemas orgânicos como o cérebro, coração, fígado, baço, retina e pulmões. A substância é administrada duas vezes ao dia, durante cinco dias, por via oral, utilizando-se de cada vez 1 ml de solução de glucose (5%) e ágar (2%), com início no dia da infecção. A melhor tolerância das misturas de acordo com o invento foi comprovada do modo seguinte:
Ratazanas Wistar foram diariamente alimentadas com as respectivas substâncias e fez-se o registo da evolução do peso. Administrou-se ou só ο β-aminoácido ou uma quantidade equimolar da mistura correspondente com um α-aminoáddo. Após um período de tratamento de 5 dias, e em que se administraram as respectivas misturas, o peso corporal das ratazanas manteve-se o mesmo ou subiu ligeiramente, enquanto que, no caso do tratamento com ο β-aminoácido se registou uma descida de cerca de 5 a 10%.
Do presente invento fazem também parte medicamentos que contêm as misturas de acordo com o invento, assim como excipientes e agentes auxiliares não tóxicos, inertes do ponto de vista farmacêutico, para combater doenças, particularmente micoses. A ou as substâncias activas podem eventualmente existir também sob a forma de micro-cápsulas em um ou em vários dos excipientes atrás mencionados.
Como preparados farmacêuticos preferidos, refiram-se os comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, granulados, supositórios, soluções, suspensões e emulsões, pastas, pomadas, gel, cremes, loções, pós e pulverizações.
As misturas terapeuticaménte eficazes devem existir nas preparações farmacêuticas atrás mencionadas, preferencialmente numa concentração de cerca de 0,1 a 99,5, preferencialmente de cerca de 0,5 a 95% em peso da mistura total.
Além dos compostos de acordo com o invento, as preparações farmacêuticas atrás mencionadas também podem conter outras substâncias activas farmacêuticas.
As substâncias activas ou os medicamentos podem ser administrados por via oral e parentérica.
De uma maneira geral, tanto na Medicina Humana como na Medicina Veterinária, provou-se ser vantajoso administrar a ou as substâncias activas de acordo com o invento em quantidades totais de cerca de 0,5 a cerca de 500, preferencialmente 5 a 100 mg/kg de peso, corporal por cada 24 horas, eventualmente sob a forma de várias doses individuais para se obterem os resultados pretendidos. Cada dose individual contém a ou as substâncias activas de acordo com o invento, preferencialmente em quantidades de cerca de 1 a cerca de 80, particularmente 3 a 30 mg/kg de peso corporal.
Quanto aos medicamentos de acordo com o invento, trata-se habitualmente de preparados combinados para aplicação simultânea, separada ou temporalmente escalonada no combate de doenças.
Relativamente aos preparados combinados para aplicação simultânea, trata-se de produtos nos quais os vários componentes das misturas de acordo com o invento existem sob a forma de mistura física. Nestes incluem-se particularmente comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, supositórios e ampolas. É igualmente concebível a utilização deste tipo de misturas como soluções, suspensões ou emulsões. Nos vários componentes das misturas de acordo com o invento incluem-se, por um lado, os α-aminoácidos, a seguir designados componentes α-aminoácidos e, por outro lado, os iclopentano-P-aminoácidos, a seguir designados componentes β-aminoácidos.
No caso dos preparados combinados para aplicação separada, trata-se de produtos nos quais os vários componentes das misturas de acordo com o invento existem separados uns dos outros em termos de espaço. Para tal, são particularmente adequados os comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e supositórios que satisfazem este requisito.
8-
Al·· «-i
Os preparados combinados podem igualmente destinar-se à aplicação temporalmente escalonada. Estes permitem que os componentes individuais das misturas de acordo com o invento sejam administradas numa sequência temporalmente deslocada. No caso da aplicação temporalmente escalonada, é possível administrar o componente α-aminoácido de determinada maneira, em relação à administração do componente β-aminoácido. Neste caso, o componente α-aminoácido pode ser administrado sob a mesma forma de aplicação ou sob uma outra forma de aplicação diferente do componente β-aminoácido; por exemplo, o componente β-aminoácido pode ser administrado por via intravenosa; em contrapartida, o componente α-aminoácido pode ser administrado por via oral ou intravenosa.
No caso da aplicação temporalmente escalonada, também pode proceder-se de modo que apenas uma dose parcial do componente a-aminoácido seja administrada na relação temporal atrás mencionada em função da administração do componente β-aminoácido e o resto da dose total do componente α-aminoácido seja administrado numa ou em várias doses parciais, dentro de um determinado espaço de tempo após administração do componente β-aminoácido.
Exemplo 1 Ácido (lR,2S)-2-amino-4-metilenociclopentano-l-carboxílico x (S)-isoleucina
-9- Ácido (-)-(lR,2S)-2-amino-4-metiIenociclopentano-l-carboxílico (25,0 g, 177 mmol) e (S)-isoleucina (23,2 g, 177 mmol) são dissolvidos em água (250 ml) e etanol (100 ml) à temperatura de ebulição. Deixa-se arrefecer a solução à temperatura ambiente e os solventes são destilados no vácuo a 60 °C. Rendimento: 48,2 g (100% do valor teórico)
Ponto de fusão: 230 °C (desintegr.) 'H-NMR (D20): 5=0,95 (t, 3H), 1,00 (d, 3H), 1,18-1,35,1,40 - 1,56 (2m, 2H), 1,99 (cm, 1H), 2,52 -2,67,2,73 -2,88 (2m, 4H); 3,09 (cm, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,88 Φ (cm, 1H), 5,09 (cm, 2H).
Ci3H24N204 (272,3)
Exemplo 2 Ácido (-)-(1 R,2S)-2-amino-4-metilenociclopentano-1 -carboxílico (14,1 g, 100 mmol) e (S)-isoleucma (26,2 g, 200 mmol) são finamente pulverizados e, em seguida, misturados sob a forma de pó.
Exemplo 3
Uma mistura de ácido (-)-(1 R,2S)-2-amino-4-metilenociclopenta-no-1-carboxílico (14,1 g, 100 mmol) e (S)-isoleucina (65,5 g, 500 mmol) é preparada à semelhança das especificações do exemplo 4.
Lisboa, 24 de Janeiro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Offcial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 1^ 1200 LISBOA
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES 1. Misturas com efeitos antimicrobianos, contendo a-amino- ácidos e ciclopentano- β-aminoácidos do grupo constituído por "(S)-isoleucina com ácido 2-amino-4-metilenociclopentano-l-carboxílico, (S)-alanina com ácido 2-amino-4-metilenociclopentano-l-carboxílico, (S)-prolina com ácido 1,2-cis-aminociclopentano-l-carboxílico" ou formas isómeras destes e, eventualmente, um ou mais excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
- 2. Misturas de acordo com a reivindicação 1 para serem utilizadas no tratamento de doenças, particularmente de micoses.
- 3. Medicamentos, contendo misturas de acordo com a reivindi- cação 1 para serem utilizadas no combate de doenças, particularmente de micoses.
- 4. Utilização de misturas de acordo com a reivindicação 1 na preparação de medicamentos. Lisboa, 24 de Janeiro de 2001ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VJC IOR CORDON. 14 1200 LISBOA
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Families Citing this family (9)
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US5631291A (en) * | 1992-05-29 | 1997-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Cyclopentane- and -pentene-β-amino acids |
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GB9216441D0 (en) * | 1992-08-03 | 1992-09-16 | Ici Plc | Fungicidal process |
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DE19548825C2 (de) * | 1995-12-27 | 1999-03-25 | Rolf Dr Hermann | Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE19604225A1 (de) * | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Stoffzusammensetzungen aus alpha-Aminosäuren und Cyclohexen-beta-aminosäuren |
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