RU2697717C1 - 2-(Диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, обладающий пролонгированной противоаритмической активностью, фармацевтическая композиция - Google Patents
2-(Диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, обладающий пролонгированной противоаритмической активностью, фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2697717C1 RU2697717C1 RU2018118961A RU2018118961A RU2697717C1 RU 2697717 C1 RU2697717 C1 RU 2697717C1 RU 2018118961 A RU2018118961 A RU 2018118961A RU 2018118961 A RU2018118961 A RU 2018118961A RU 2697717 C1 RU2697717 C1 RU 2697717C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical composition
- dimethylphenyl
- diethylamino
- acetamide
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 title description 5
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 26
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 abstract description 7
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 abstract description 3
- -1 2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide L-glutaminate Chemical compound 0.000 abstract 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 abstract 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 9
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000004141 dimensional analysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000340 thiopental sodium Drugs 0.000 description 2
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940124508 injectable medicine Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции на основе 2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутамината, обладающая пролонгированной противоаритмической активностью. Фармацевтическая композиция содержит в качестве вспомогательных веществ магния сульфат, кислоту янтарную или гидроксиянтарную, 2-(диметиламино)этанол и воду. Изобретение позволяет увеличить силу антиаритмического и антифибрилляторного эффекта при формировании ишемических, реперфузионных и электроимпульсных нарушений ритма у собак и крыс, а также повысить продолжительность фармакологического действия. 5 табл., 8 пр.
Description
Изобретение относится к медицине и может найти применение в медицинской практике в качестве лекарственного средства, обладающего пролонгированным действием и пригодного для коррекции нарушений ритма сердечной деятельности, в том числе и ишемической природы.
2-(Диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, обладающий пролонгированной противоаритмической активностью (соединение 1), фармацевтическая композиция.
Уровень техники
Проблема профилактики и лечения аритмии и ишемической болезни сердца весьма актуальна, поскольку смертность больных от заболеваний сердечнососудистой системы, занимает первое место в мире среди летальных исходов от других болезней.
Широко применяемый в медицине противоаритмический препарат лидокаин, находится в Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств РФ (утвержден распоряжением Правительства Российской Федерации от 7 декабря 2017 г. на 2018 г. ).
Однако известно, что лидокаин обладает существенными недостатками: короткая продолжительность действия, вызывает судороги, снижение артериального давления, кардиогенный шок, брадикардию, угнетает дыхание и др. (Энциклопедия лекарств РЛС 2017 г.; М.Д. Машковский, Лекарственные средства, М., ООО "Новая волна", 2013, с. 311-312).
Ближайшим аналогом заявляемого соединения 1 является фармацевтическая композиция с пролонгированной антиаритмической активностью, содержащая бис[2-(диэтиламино)]-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, L-глутаминовую кислоту, 2-аминоэтансульфокислоту и вспомогательные вещества. Технический результат обеспечивает пролонгированное антиаритмическое действие и стабильность лекарственной формы (таблеток, капсул для перорального применения или раствора для инъекций), патент РФ 2538674.
Заявляемая фармацевтическая композиция на основе соединения 1 (2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат) отличается от аналога как фармацевтической субстанцией, так и составом вспомогательных веществ, обеспечивающих возможность промышленного производства лекарственного средства, стабильность фармацевтической композиции и физиологическую совместимость с биологическими средами.
Раскрытие изобретения.
Целью изобретения является создание пролонгированного антиаритмического средства в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение 1 (2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат).
Технический результат достигается разработкой синтеза соединения 1 (фармацевтическая субстанция), выявленными новыми свойствами, а именно пролонгированным действием, увеличением широты терапевтического действия, снижением острой токсичности, созданием на основе этого соединения фармацевтической композиции и лекарственного средства.
Нами усовершенствован метод очистки 2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил) ацетамида, при котором целевой продукт не содержит
примесь высокотоксичного 2,6-диметиланилина.
Нами предложена фармацевтическая композиция; лекарственная форма в виде раствора для инъекций.
С учетом физико-химических свойств субстанции проведены исследования по выбору вспомогательных веществ, обеспечивающих создание раствора для инъекций.
Лекарственная форма для инъекций, как правило, представляет собой водные растворы активного вещества с добавлением определенных количеств вспомогательных веществ, обеспечивающих стабильность лекарственной формы при хранении.
Общим требованием ко всем лекарственным средствам для инъекций являются:
- высокая чистота и апирогенность используемых растворителей и других жидких сред;
- высокое качество применяемых фармакопейных субстанций и вспомогательных веществ;
- стерильность;
- стабильность;
- отсутствие механических примесей.
Все лекарственные субстанции и вспомогательные вещества должны быть разрешены к медицинскому применению и удовлетворять требованиям НД.
Кислоты янтарная и гидроксиянтарная обладают антиоксидантными свойствами и способствуют стабилизации активной фармацевтической субстанции (ФС).
Магния сульфат и натрия хлорид являются электролитами и выбраны в качестве веществ для осмоляльности растворов.
Антиаритмическое действие Mg2+ обусловлено снижением возбудимости кардиомиоцитов, восстановлением ионного равновесия, стабилизацией клеточных мембран, нарушением тока Na+, медленного входящего тока Са2+ и одностороннего тока K+.
2 (Диметиламино)этанол и натрия бикарбонат обладают основными свойствами и используются для доведения рН до необходимого значения.
Пример 1
1. Очистка 2-диэтиламино-N-(2,6-диметилфенил) ацетамида (ФАД)
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 33,5 мл воды очищенной, добавляют 10% раствор гидроокиси натрия до рН 9. Массу перемешивают 3-5 минут и прибавляют постепенно при перемешивании 10,0 г ФАД, тщательно перемешивают при температуре 20-25°С в течение 1,5-2 часов, постоянно контролируя рН.
Осадок ФАД отфильтровывают и промывают на фильтре водой очищенной до рН промывных вод 5.0-6,0.
Осадок ФАД сушат в вакууме 30-40 мм рт.ст. при температуре 25-30°С до постоянного веса.
Очищенный ФАД анализируют на % содержание и содержание посторонних примесей, в том числе 2,6-диметиланилина.
Получают 9,46 г очищенного ФАД. Выход на стадии составляет 94,6%.
2. Синтез 2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутамината (ФС)
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 94,6 мл воды очищенной, 9,46 г (0,0404 м) 2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил) ацетамида и 5,945 г (0,0404 м) L-глутаминовой кислоты. Массу нагревают на водяной бане до температуры 55-60°С и перемешивают при указанной температуре в течение 30-40 мин. Водный раствор субстанции ФС фильтруют, упаривают в вакууме (30-40 мм рт.ст.) при температуре 30-35°С.
Осадок ФС сушат в вакууме 30-40 мм рт.ст. при температуре 30-35°С до постоянного веса.
Получают 13,852 г 2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутамината (соединение 1). Белый или почти белый мелкокристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен. Тпл. 179-182°С (с разложением).
Найдено, %: С 59,68; Н 8,24; N 10,78 C19H31N3O5, м.м. 381,46
Ввчислено, %: С 59,82; Н 8,19; N 11,02
ИК-спектр, ∨см-1 3260(NH), 2490(N+), 1675С=O), 1600(С=С)
ТСХ, примесь 2,6-диметиланилина отсутствует
Полученный продукт соответствует требованиям качества на фармакопейные субстанции
Пример 2
Получение фармацевтической композиции
В простерилизованный реактор вместимостью 1,0 л через микропористые мембраны подают воду для инъекций в количестве 800,0 мл. Затем последовательно при включенной мешалке и барботаже аргона загружают 5,0 г кислоты янтарной, 19,54 г магния сульфата гептагидрата (10,0 г безводного). Затем после полного растворения компонентов загружают 10,0 г соединения 1. Массу перемешивают в течение 10-15 мин до полного растворения субстанции. К полученному раствору при перемешивании приливают около 7,0 г 2-(диметиламино)этанола до рН 6,0.
Доводят объем полученного раствора до 1000,0 мл водой для инъекций. Раствор тщательно перемешивают в течение 5-10 минут. Отбирают пробу для определения рН и концентрации активной фармацевтической субстанции (соединения 1). Значение рН должно быть в пределах от 5,5 до 6,5, содержание соединения 1 должно быть в пределах от 9,5 мг до 10,5 мг в 1 мл раствора.
Раствор представляет собой прозрачную бесцветную жидкость, значение рН от 5,5 до 6,5, содержание соединения 1 в 1 мл препарата должно быть от 9,5 до 10,5 мг.
После стерилизующей фильтрации получают 930 мл готовой лекарственной формы.
Полученный раствор по всем показателя качества соответствует требованиям ОФС «Парентеральные лекарственные средства» и ОФС «Стерильность» Госфармакопеи XIII изд.
Пример 3
Аналогично примеру 2 из 5,0 г кислоты янтарной, 20,0 г безводного магния сульфата гептагидрата, 20,0 г соединения 1, 10,0 г 2-(диметиламино)этанола и воды для инъекций получают прозрачный бесцветный раствор, значение рН от 5,5 до 6,5.
Содержание соединения 1 в 1 мл препарата должно быть от 19,0 до 21,0 мг.
Полученный раствор по всем показателя качества соответствует требованиям ОФС «Парентеральные лекарственные средства» и ОФС «Стерильность» Госфармакопеи XIII изд.
Пример 4
Аналогично примеру 2 из 2,5 г кислоты янтарной, 4,0 г безводного магния сульфата гептагидрата, 4,0 г соединения 1, 6,0 г 2-(диметиламино)этанола и воды для инъекций получают прозрачный бесцветный раствор, значение рН от 5,5 до 6,5.
Содержание соединения 1 в 1 мл препарата должно быть от 3,8 до 4,2 мг.
Полученный раствор по всем показателя качества соответствует требованиям ОФС «Парентеральные лекарственные средства» и ОФС «Стерильность» Госфармакопеи XIII изд.
Пример 5
Аналогично примеру 2 из 5,0 г кислоты гидроксиянтарной, 10,0 г безводного магния сульфата гептагидрата, 10,0 г соединения 1, 4,0 г 2-(диметиламино)этанола и воды для инъекций получают прозрачный бесцветный раствор, значение рН от 5,5 до 6,5.
Содержание соединения 1 в 1 мл препарата должно быть от 9,5 до 10,5 мг.
Полученный раствор по всем показателя качества соответствует требованиям ОФС «Парентеральные лекарственные средства» и ОФС «Стерильность» Госфармакопеи XIII изд.
Исследования фармакологической активности фармацевтической композиции общей формулы (1) представлены в нижеследующих примерах.
Пример 6.
Антиаритмическая активность соединения 1 и прототипа на модели трепетания предсердий у собак
Антиаритмическая активность соединения 1 при трепетании предсердий изучена в опытах на беспородных собаках (10 особей обоего пола весом 10-15 кг, полученных из питомника филиала «Столбовая» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) при внутривенном капельном введении жидкой лекарственной формы соединения 1 в общем объеме 45-50 мл со скоростью 0,015 мг/кг в минуту. Общая продолжительность инфузии не превышала 100 мин.
Нарушение ритма сердца воспроизводили у собак электроимпульсной стимуляцией миокарда предсердий прямоугольными импульсами с частотой 15-20 Гц и длительностью 5-6 мс, вызывающей формирование устойчивой фибрилляции или трепетания предсердий, по методу (Rosenblueth, A. Studies of flutter and of fibrillation. The influence of artificial obstacles on experimental auricular flutter / A. Rosenblueth, G. Ramos // A.M. Heart. J. - 1947. - Vol. 33, No 5. - P. 677-682).
Результаты исследования фармацевтических композиций на основе соединения 1, а также прототипа лидокаина гидрохлорида, представлены в табл. 3.
Из предлагаемых в таблице данных хорошо видно, что в среднем через 69 мин после начала введения фармацевтических композиций на основе соединения 1 происходило подавление частоты эктопических сокращений более, чем на 50%. Накопленная доза фармацевтических композиций на основе соединения 1 таким образом составила в среднем 1,3 мг/кг или 69,3% от высшей терапевтической дозы для собак. Средняя продолжительность действия фармацевтических композиций на основе соединения 1 составила не менее 57 мин.
Таким образом, на модели трепетания предсердий у собак фармацевтические композиции на основе соединения 1 превосходили как по силе, так и по продолжительности действия лидокаина гидрохлорид.
Пример 7
Антиаритмическая активность фармацевтических композиций на основе соединения 1 на модели желудочковой аритмии, возникающей в позднюю стадию инфаркта миокарда у собак
Антиаритмическая активность фармацевтических композиций на основе соединения 1 на модели желудочковой аритмии изучена в опытах на беспородных бодрствующих собаках (10 особей обоего пола весом 10-15 кг, полученных из питомника филиала «Столбовая» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) на вторые сутки после проведения операции по воспроизведению аритмии при внутривенном капельном введении жидкой лекарственной формы фармацевтических композиций на основе соединения 1 в общем объеме 45-50 мл со скоростью 0,015 мг/кг в минуту. Общая продолжительность инфузии не превышала 100 мин.
Нарушение ритма сердца воспроизводили у наркотизированных тиопентал-натрием внутриплеврально (40-45 мг/кг) собак одномоментной перевязкой нисходящей ветви левой коронарной артерии, по методу (Harris A.S. Delayed development of ventricular ectopic rhythms following experimental coronary occlusion / A.S. Harris // Circulation. - 1950. - Vol. 1, No 6. - P. 1318).
Результаты исследования фармацевтических композиций на основе соединения 1, а также прототипа лидокаина гидрохлорида, представлены в табл. 4.
Из предлагаемых в таблице данных хорошо видно, что полное прекращение аритмии и восстановление синусового ритма наблюдалось у всех животных в группе через 64 мин после начала инфузионного капельного введения фармацевтических композиций 5 собакам со скоростью введения 0,015 мг/кг в мин. Накопленная доза фармацевтических композиций на основе соединения 1 составила в среднем 1,0 мг/кг или не менее 65,3% от высшей терапевтической дозы. Длительность полного антиаритмического эффекта равнялась в среднем 124 мин.
Таким образом, накопленная эффективная доза фармацевтических композиций на основе соединения 1 была большей, чем у прототипа. В отличие от прототипа лидокаина гидрохлорида введение фармацевтических композиций на основе соединения 1 вызывало формирование более длительного эффекта.
Пример 8.
Антифибрилляторная активность фармацевтических композиций на основе соединения 1 на модели реперфузионной фибрилляции предсердий у крыс
Антифибрилляторную активность фармацевтических композиций на основе соединения 1 изучена в опытах на 30 белых нелинейных лабораторных крысах-самцах исходным весом 180-220 г, полученных из питомника лабораторных животных «Андреевка» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России при внутривенном струйном введении жидкой лекарственной формы соединения 1 в дозах 0,9 и 4,2 мг/кг, общим объемом 0,8-1,0 мл.
Антифибрилляторную активность изучали у наркотизированных (тиопентал-натрия 45-50 мг/кг внутривенно) и переведенных на искусственную легочную вентиляцию крыс путем регистрации ЭКГ во втором стандартном отведении. Фибрилляцию желудочков вызывали ослаблением лигатуры, наложенной на левую коронарную артерию по методу, описанному в (Методические рекомендации по доклиническому изучению антиаритмических лекарственных средств П.А. Галенко-Ярошевский, Н.В. Каверина, А.Г. Камкин, А.И. Турилова, С.К. Богус, Ю.Р. Шейх-заде. - Руководство по доклиническому изучению лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 385-417).
Результаты исследования представлены в таблице 5.
Введение фармацевтических композиций на основе соединения 1 в дозе 0,9 мг/кг сопровождалось возникновением эктопической активности у 3 животных из 6, составлявших опытную группу. Ни у одного животного не развилась фибрилляция желудочков. Во второй серии опытов доза фармацевтических композиций на основе соединения 1 составила 4,2 мг/кг (высшая терапевтическая доза для крыс). Ни у одной из 6 подопытных крыс не развилась желудочковая экстрасистолия, ни в одном случае фибрилляцию желудочков не регистрировалась.
Таким образом, оптимальной вводимой дозой фармацевтических композиций на основе соединения 1 можно считать 4,2 мг/кг, в которой лекарственное средство показало полный антиаритмический и антифибрилляторный эффект. В указанной дозе фармацевтические композиции на основе соединение 1 превосходят по силе эффекта прототип лидокаина гидрохлорид.
Исследования проведены в соответствии с этическими требованиями к работе с экспериментальными животными («Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ МЗ СССР №755 от 12.08.1987 г.), Федеральный закон «О защите животных от жестокого обращения» от 01.01.1997 г., Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики», ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами» (введен в действие 01.07.2016 г.) и одобрены Биоэтической комиссией.
По сравнению с известным решением применение фармацевтических композиций на основе соединения 1 позволяет увеличить силу антиаритмического и антифибрилляторного эффекта при формировании ишемических, реперфузионных и электроимпульсных нарушений ритма у собак и крыс, а также повысить продолжительность фармакологического действия.
Примечание: * - различия при сравнении с группой «Лидокаина гидрохлорид» статистически значимы при р<0,05 (точный критерий Фишера); а - различия при сравнении с группой «Лидокаина гидрохлорид» статистически значимы при р<0,05 (одномерный дисперсионный анализ, критерий Даннета); ПАЭ - полный антиаритмический эффект; ЧАЭ - частичный антиаритмический эффект; ВТД - высшая терапевтическая доза
Примечание: * - различия при сравнении с группой «Лидокаина гидрохлорид» статистически значимы при р<0,05 (точный критерий Фишера); а - различия при сравнении с группой «Лидокаина гидрохлорид» статистически значимы при р<0,05 (одномерный дисперсионный анализ, критерий Даннета); ПАЭ - полный антиаритмический эффект; ЧАЭ - частичный антиаритмический эффект; ВТД - высшая терапевтическая доза
Примечание: * - различия при сравнении с контролем достоверны при р<0,05 (точный критерий Фишера)
Claims (1)
- Фармацевтическая композиция на основе 2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутамината, обладающая пролонгированной противоаритмической активностью, содержащая в качестве вспомогательных веществ магния сульфат, кислоту янтарную или гидроксиянтарную, 2-(диметиламино)этанол и воду.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018118961A RU2697717C1 (ru) | 2018-05-23 | 2018-05-23 | 2-(Диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, обладающий пролонгированной противоаритмической активностью, фармацевтическая композиция |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018118961A RU2697717C1 (ru) | 2018-05-23 | 2018-05-23 | 2-(Диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, обладающий пролонгированной противоаритмической активностью, фармацевтическая композиция |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2697717C1 true RU2697717C1 (ru) | 2019-08-19 |
Family
ID=67640630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018118961A RU2697717C1 (ru) | 2018-05-23 | 2018-05-23 | 2-(Диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, обладающий пролонгированной противоаритмической активностью, фармацевтическая композиция |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2697717C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2783944C1 (ru) * | 2021-06-02 | 2022-11-22 | Акционерное общество "Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ" АО "ВНЦ БАВ" | Фармацевтическая композиция, обладающая антиаритмической активностью различной этиологии |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2223263C1 (ru) * | 2002-10-29 | 2004-02-10 | Государственное унитарное предприятие "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" | Производные 2-диэтиламино-2',6'-диметилфенилацетамида, проявляющие антиаритмическую активность |
| WO2012085683A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Entarco Sa | The use of spinosyns and spinosyn compositions as local anesthetics and as antiarrhythmic agents |
| RU2538674C2 (ru) * | 2012-09-10 | 2015-01-10 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | Фармацевтическая композиция, обладающая пролонгированной противоаритмической активностью |
-
2018
- 2018-05-23 RU RU2018118961A patent/RU2697717C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2223263C1 (ru) * | 2002-10-29 | 2004-02-10 | Государственное унитарное предприятие "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" | Производные 2-диэтиламино-2',6'-диметилфенилацетамида, проявляющие антиаритмическую активность |
| WO2012085683A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Entarco Sa | The use of spinosyns and spinosyn compositions as local anesthetics and as antiarrhythmic agents |
| RU2538674C2 (ru) * | 2012-09-10 | 2015-01-10 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | Фармацевтическая композиция, обладающая пролонгированной противоаритмической активностью |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| М.Д. МАШКОВСКИЙ. Лекарственные средства. В двух частях. Ч.1 - 12-е издание. М., Медицина, 1993, с.376-379. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2783944C1 (ru) * | 2021-06-02 | 2022-11-22 | Акционерное общество "Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ" АО "ВНЦ БАВ" | Фармацевтическая композиция, обладающая антиаритмической активностью различной этиологии |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6670398B2 (en) | Compounds and methods for treating transplant rejection | |
| JPS58201746A (ja) | ３−ヒドロキシブタン酸またはこの酸から誘導された塩を含有する薬剤組成物、および３−ヒドロキシブタン酸から誘導され、医薬として使用できる化合物 | |
| US9156826B2 (en) | Asymmetrical reversible neuromuscular blocking agents of ultra-short, short, or intermediate duration | |
| RU2373934C1 (ru) | Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств | |
| FR3107897A1 (fr) | Dérivés de nicotinamide mononucléotides | |
| US3557292A (en) | Compositions and methods for treating parkinson's disease with combinations of l-3,4-dihydroxyphenylalanine and a hydrazine | |
| US20220395491A1 (en) | Uses of complex of angiotensin ii receptor antagonist metabolite and nep inhibitor in treating heart failure | |
| RU2258700C1 (ru) | Четвертичное аммониевое производное лидокаина, обладающее противоаритмической активностью и способ его получения | |
| RU2697717C1 (ru) | 2-(Диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, обладающий пролонгированной противоаритмической активностью, фармацевтическая композиция | |
| EP0391971A1 (en) | IMPROVED TOXICITY CURVES IN CHEMOTHERAPY. | |
| JPS591415A (ja) | 循環系疾患治療剤 | |
| DE3212882A1 (de) | Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| RU2538674C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая пролонгированной противоаритмической активностью | |
| RU2663836C1 (ru) | L-Энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью | |
| JP5376785B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| RU2414893C1 (ru) | Четвертичное аммониевое производное новокаина, обладающее противоаритмической активностью, и способ его получения | |
| RU2256451C1 (ru) | Лекарственное средство для лечения атипичной пневмонии | |
| CN101012240A (zh) | 磷酸肌酸精氨酸盐及其制备方法 | |
| CN112209834A (zh) | 一种有机亚硝酸根供体及其制备方法与医药用途 | |
| RU2281085C2 (ru) | Антидепрессивные лекарственные средства для парентерального применения на основе сульфонатных солей пирлиндола | |
| JP6586692B2 (ja) | 新規キノン誘導体およびそれを有効成分とする抗トリパノソーマ剤 | |
| US2941924A (en) | Monoethanolamine salt of alpha-(acetylamino)-isocaproic acid | |
| RU2292885C2 (ru) | Антиаритмическое лекарственное средство "тиодарон" | |
| RU2228179C2 (ru) | Гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий антиаритмическую активность | |
| RU2531082C1 (ru) | Средство, обладающее кардиопротекторным действием в условиях стрессорного воздействия |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200524 |