RU2228179C2 - Гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий антиаритмическую активность - Google Patents
Гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий антиаритмическую активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2228179C2 RU2228179C2 RU2002120057/15A RU2002120057A RU2228179C2 RU 2228179 C2 RU2228179 C2 RU 2228179C2 RU 2002120057/15 A RU2002120057/15 A RU 2002120057/15A RU 2002120057 A RU2002120057 A RU 2002120057A RU 2228179 C2 RU2228179 C2 RU 2228179C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cytisine
- compound
- hydroxyethyl
- hydrochloride
- antiarrhythmic
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается нового соединения, гидрохлорида N-(β-гидроксиэтил)цитизина формулы (I), проявляющего повышенную антиаритмическую активность и обладающего низкой токсичностью. 1 табл.
Description
Изобретение относится к новому биологически активному химическому соединению, конкретно к гидрохлориду N-(β-гидроксиэтил)цитизину (I), формулы
проявляющему антиаритмическую активность. Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.
В настоящее время в медицинской практике при лечении различных нарушений ритма сердца широкое применение находят такие препараты, как хинидин, новокаинамид, аймалин, ритмилен, лидокаин, этмозин и др. Однако указанные средства характеризуются рядом недостатков, а именно: невысокой антиаритмической активностью при различных формах аритмии, относительно высокой токсичностью, наличием гипотензивного и отрицательного инотропного действия, непродолжительностью антиаритмического эффекта [1]. Наиболее важным для препарата, обладающего антиаритмической активностью, является широта его терапевтического действия, высокая эффективность, хорошая переносимость и длительность действия. Большинство применяемых антиаритмических средств имеют серьезные недостатки. Поэтому поиск антиаритмиков остается актуальной задачей.
Наиболее близким по свойствам к заявляемому соединению является аллапинин, клиническое изучение которого показало, что он является высокоэффективным антиаритмическим средством при различных формах нарушений ритма сердца и особенно эффективен при различных формах желудочковых аритмий, пароксимальной мерцательной аритмии и при хронической монофокусной предсердной тахикардии [2-4].
Однако, несмотря на высокий антиаритмический индекс аллапинина, действующим веществом которого является дитерпеновый алкалоид лаппаконитин, его высокая токсичность не позволяет в клинике проявить все его преимущества перед существующими препаратами аналогичного типа действия.
Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в поиске новых соединений, обладающих высокой антиаритмической активностью при различных формах аритмии.
В заявленном техническом решении синтезировано новое химическое соединение гидрохлорид N-(β-гидроксиэтил)цитизина (I), проявляющий антиаритмическую активность.
Острая токсичность соединения (I) определялась на белых беспородных крысах массой 150-160 г при внутривенном введении по методу Литчфилда-Уилкоксона. Установлено, что соединение (I) является малотоксичным веществом. Результаты исследований приведены в таблице.
Антиаритмические свойства соединения (I) изучали на аконитиновой и хлорид-кальциевой моделях аритмии сердца. В качестве препаратов сравнения использовали аллапинин и ряд известных антиаритмических средств. Проведенные исследования показали, что соединение (I) обладает высокой антиаритмической активностью на моделях, воспроизводящих различные нарушения ритма сердца, включая наиболее опасную для жизни - фибрилляцию. Результаты исследований приведены в таблице. Соединение (I) проявляет выраженную эффективность на обеих моделях аритмии и имеет наибольший антиаритмический индекс среди известных антиаритмических средств (отношение летальной дозы к эффективной ЛД50/ЕД50). Гидрохлорид N-(β-гидроксиэтил)цитизина (I) по интенсивности антиаритмического действия и хорошей переносимости превосходит большинство известных антиаритмических средств, в 250 раз менее токсичен, чем аллапинин (см. таблицу).
Соединение (I) получали обработкой 5%-ным водным раствором соляной кислоты N-(β-гидроксиэтил)цитизина, полученного взаимодействием цитизина с окисью этилена.
Таким образом, предложено новое малотоксичное соединение - гидрохлорид N-(β-гидроксиэтил)цитизина (I), обладающий высокой антиаритмической активностью при лечении различных форм нарушений ритма сердца.
Сущность изобретения поясняется следующими примерами.
Пример 1. Синтез соединения (I)
1a. Синтез N-(β-гидроксиэтил)цитизина. К раствору 1,0 г (5,3 ммоль) цитизина в 10 мл метанола прилили 0,3 г (8 ммоль) окиси этилена. Реакционную массу выдерживали в течение 3 сут при температуре 0-5°С. Растворитель отогнали под вакуумом, а остаток перекристаллизовывали из метанола. Получили 1,2 г (96%) N-(β-гидроксиэтил)цитизина, т.пл. 76°С. Найдено (%): С, 66,71; Н, 7,65; N, 11,83; C13H18N2O2. Вычислено (%): С, 66,64; Н 7,74; N, 11,96. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 1,25 с (ОН); 1,82 д и 1,94 д (2На-С(11) и С(13), J=12,85 Гц); 2,40-2,60 м (1Н-С(9), 2Н-С(8), 2Нэ-С(11) и С(13)); 3,00 т (2H-NH2, J=9,77 Гц); 3,50 т (2Н-СН2O, J=5,34 Гц); 3,87-3,93 д.д (1Нэ-С(10), J=8,30 и 7,44 Гц); 4,10 д (1Ha-C(10), J=15,51 Гц); 6,00 д (1Н-С(5), J=6,75 Гц); 6,45 д (1H-C(3), J=9,07 Гц); 7,25 и 7,30 д.д (1H-C(4), J=7,37-9,08 Гц). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.): 25,40 т (С(8)); 28,56 д (С(9)); 34,97 д (С(7)); 49,63 т (С(10)); 57,67 т (С(15)); 58,76 т (С(11)); 59,76 т (С(14)); 59,64 т (С(13)); 104,67 д (С(3)); 138,57 д (С(4)); 150,87 с (С(6)); 163,12 с (С(2)).
1б. Синтез гидрохлорида N-(β-гидроксиэтил)цитизина. К раствору 1,0 г (4,3 ммоля) N-(β-гидроксиэтил)цитизина в 10 мл метанола прикапали до кислой реакции 5%-ный водный раствор НСl. Растворители отогнали в вакууме, остаток перекристаллизовали из ацетона, получили 1,1 г (96%) соединения (I). Найдено (%): С, 57,60; Н, 7,05; N, 10,37; C1, 13,10. C13H19N2O2Cl. Вычислено (%): С, 57,67; Н 7,07; N, 10,35; Cl 13,09. ИК-спектр, ν/см-1: 3600 (ОН); 1644 (С-O); 636 (СН=СН). Спектр ЯМР 1Н (D2O, δ, м.д.): 1,90 (уш.с., 1 Н, Н2С(8)); 2,41-2,62 (м, 5 Н, НС(9), Н2С(11), Н2С(13)); 3,02 (т, 2 Н, Н2С(14), J=13,5); 3,22 (уш.с., 1 Н, НС(7)); 3,63 (т, 2 Н, Н2С-ОН, J=6,0); 3,90-4,05 (м, 2 Н, Н2С(10); 6,45-6,57 (м, 2 Н, НС(3), НС(5)); 7,61 (т, НС(4), J=7,9). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.): 26,61 т (С(8)); 29,16 д (С(9)); 37,07 д (С(7)); 52,60 т (С(10)); 60,14 т (С(15)); 61,38 т (С(11)); 62,19 т (С(14)); 62,20 т (С(13)); 111,02 д (С(3)); 143,25 д (С(4)); 154,36 с (С(6)); 166,94 с (С(2)).
Пример 2. Определение острой токсичности
Острую токсичность гидрохлорида N-(δ-гидроксиэтил)цитизина определяли на наркотизированных крысах массой 150-160 г по Литчфилду-Уилкоксону при внутривенном введении бодрствующим животным [5]. За поведением и состоянием животных наблюдали в течение 24 ч после введения препарата. Летальная доза (ЛД50) данного соединения составляет 1500 мг/кг. Исследования показали, что изучаемое соединение (I) является малотоксичным веществом.
Пример 3. Изучение антиаритмической активности гидрохлорида N-(β-гидроксиэтил)цитизина на аконитиновой модели аритмии
Аконитиновая модель аритмии позволяет изучить влияние соединения на смешанную форму нарушений сердечного ритма предсердно-желудочкового типа. Аконитиновую аритмию вызывали введением аконитина в хвостовую вену в дозе 50 мкг/кг наркотизированным крысам массой 150-160 г. Под влиянием аконитина через 1-3 мин возникает политопная экстрасистолия, желудочковая тахикардия и фибрилляция, которую можно сопоставить с аритмией, наблюдающейся в клинических условиях. Регистрировали нарушения ритма предсердно-желудочкового типа Соединение (I) вводили профилактически за 1-2 мин до введения аконитина. Электрокардиограмму (ЭКГ) регистрировали во II стандартном отведении на 3, 5, 10, 15, 20 и т.д. минутах в течение 2 ч. Активность соединения оценивали по его способности предотвращать развитие нарушений сердечного ритма под влиянием аконитина.
Соединение (I) способствовало более быстрому восстановлению аритмии смешанного типа при введении аконитина, уменьшая продолжительность аритмии на 30±4,2 мин по сравнению с контролем. Эффективную дозу (ЕД50) соединения (I) при внутривенном введении на аконитиновой модели аритмии равна 0,25 мг/кг. Результаты исследований приведены в таблице.
Пример 4. Изучение антиаритмической активности гидрохлорид N-(β-гидроксиэтил)цитизина на хлоридкальциевой модели аритмии
Хлоридкальциевую (желудочковую) аритмию вызывали у нелинейных наркотизированных крыс массой 150-160 г введением в хвостовую вену 250 мг/кг хлорида кальция в виде 10% раствора. В большинстве случаев высокие дозы хлорида кальция вызывают летальную фибрилляцию желудочков на 1-2 мин. У некоторых животных желудочковые экстрасистолы в сочетании с синусовой брадикардией и блоком атривентрикулярного проведения сменялось появлением коротких периодов желудочковой тахикардии. Исследуемое соединение (I) вводили внутривенно за 2 мин до введения аритмогена. Электрокардиограмму (ЭКГ) регистрировали во II стандартном отведении. За критерий антиаритмического эффекта принимали уменьшение в процентах случаев летальной фибрилляции и процент предотвращения изучаемым соединением гибели животных. Эффективную дозу соединения (I) (ЕД50) определяли по Литчфилду-Уилкоксону.
На хлоридкальциевой аритмии изучаемое соединение (I) в дозе 0,14 мг/кг полностью предотвращало гибель животных. Данное вещество способствовало уменьшению случаев фибрилляции, вызванной введением летальной дозы СаСl2. Результаты исследований приведены в таблице.
Соединение (I) способствовало более быстрому восстановлению аритмии смешанного типа при введении аконитина, уменьшению случаев летальной фибрилляции, вызванной введением высокой дозы кальция хлорида. Таким образом, гидрохлорид N-(β-гидроксиэтил)цитизина обладает выраженным антиаритмическим действием, превосходящим аллапинин.
Источники информации
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина.-1986.
2. Курбанов Р.Д., Абдуллаев Т.А. Фармакодинамика и эффективность аллапинина у больных с нарушением ритма сердца // Клиническая медицина, 1988.- Т.66.- №10.- С.52-55.
3. Сметнев А.С., Голицын С.П., Левин Э.3. Изучение сравнительной антиаритмической эффективности аллапинина, этацизина и мекситила у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца // Тер. арх.-1988.- Т.60.- №8.- С.34-38.
4. Гасилин В.С., Дорофеев Е.В., Розова Н.И. Опыт длительного применения аллапинина в поликлинической практике // Кардиология, 1990.- Т.30.- №9.- С.30-32.
5. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., Медгиз.-1963.-С.152.
Claims (1)
- Гидрохлорид N-(β-гидроксиэтил)цитизина формулы
проявляющий антиаритмическую активность.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002120057/15A RU2228179C2 (ru) | 2002-07-22 | 2002-07-22 | Гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий антиаритмическую активность |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002120057/15A RU2228179C2 (ru) | 2002-07-22 | 2002-07-22 | Гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий антиаритмическую активность |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002120057A RU2002120057A (ru) | 2004-04-20 |
| RU2228179C2 true RU2228179C2 (ru) | 2004-05-10 |
Family
ID=32678718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002120057/15A RU2228179C2 (ru) | 2002-07-22 | 2002-07-22 | Гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий антиаритмическую активность |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2228179C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10300050B2 (en) | 2016-02-05 | 2019-05-28 | Achieve Pharma Uk Limited | Succinate salt of cytisine and use thereof |
-
2002
- 2002-07-22 RU RU2002120057/15A patent/RU2228179C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| (56) * |
| Canu Boido С., Sparatore F. Synthesis and preliminary pharmacological evaluation of some cytisine derivatives., Farmaco, 1999, Jul 30, vol. 54, № 7, p.438-451. Nicolotti O., Canu Boido С., Sparatore F., Carotti A. Cytisine derivatives as high affinity nAChR ligands: synthesis and comparative molecular field analysis., Farmaco., 2002, Jun, vol, 57, № 6, p.469-478. Butt C.M., Pauly J.R., Debski E.A. Distribution and development of nicotinic acetylcholine receptor subtypes in the optic tectum of Rana pipiens., J. Comp. Neurol., 2000, Aug, 7, № 423, № 4, р.603-618. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10300050B2 (en) | 2016-02-05 | 2019-05-28 | Achieve Pharma Uk Limited | Succinate salt of cytisine and use thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3987177A (en) | Vincaminic acid esters | |
| US3949089A (en) | Substituted guanidine compounds as antifibrillatory agents | |
| JP2007531766A (ja) | イオンチャネル調節化合物のプロドラッグおよびその使用 | |
| JPH0242073A (ja) | ２―アルキル―３―ベンゾイルベンゾフラン類及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| RU2228179C2 (ru) | Гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий антиаритмическую активность | |
| RU2258700C1 (ru) | Четвертичное аммониевое производное лидокаина, обладающее противоаритмической активностью и способ его получения | |
| US4011330A (en) | Vincaminic acid amides | |
| RU2105554C1 (ru) | N-(2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил)-n-аллилморфолиний бромид, проявляющий противоишемическое и антиаритмическое действие при ишемической болезни сердца и способ его получения | |
| JPS6049629B2 (ja) | 新規アミノ酸誘導体の製法 | |
| CA2561819A1 (en) | Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof | |
| RU2228334C2 (ru) | Гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена, проявляющий антиаритмическую активность | |
| JPH0471067B2 (ru) | ||
| JPS6317840B2 (ru) | ||
| EP0069527B1 (en) | Cystine derivatives | |
| US4297373A (en) | Method of suppressing cardiac arrhythmias | |
| RU2697717C1 (ru) | 2-(Диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, обладающий пролонгированной противоаритмической активностью, фармацевтическая композиция | |
| US3864487A (en) | Antiarhythmic pharmaceutical preparation containing ethyl 10-{60 -morpholylpropionyl) phenthiazine-2-carbamate hydrochloride | |
| RU2180583C1 (ru) | Лекарственный препарат для лечения различных форм нарушения ритма сердца | |
| KR20050110681A (ko) | 2-(부틸-1-설포닐아미노)-ｎ-[1(ｒ)-(6-메톡시피리딘-3-일)-프로필]-벤즈아미드, 약물로서의 이의 용도, 및 이를함유하는 약제학적 제제 | |
| US4474707A (en) | N-3-Propenylaminopropyl-N'-phenylureas | |
| RU2295524C1 (ru) | Гидробромид 5`-бромлаппаконитина, обладающий антиаритмической активностью | |
| JPH0374233B2 (ru) | ||
| DE2840747C2 (de) | N,N'-bis(Phenylcarbamoylmethyl)amidine | |
| CA1107734A (en) | Antiarrhythmic quinuclidine carboxylic acid xylidide and method of producing the same and similar compounds | |
| US4083976A (en) | 10'-( ω-N)-1,4-Diazabicyclo(4,3,0)-alkanyl-lacyl) -phenothiazine compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120723 |