RU2043344C1 - N-2-(1- r1-5-r2-6-r3- бензимидазолил)сукцинаминовые кислоты, проявляющие нейролептическую, антигипоксическую и антиаритмическую активность - Google Patents
N-2-(1- r1-5-r2-6-r3- бензимидазолил)сукцинаминовые кислоты, проявляющие нейролептическую, антигипоксическую и антиаритмическую активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2043344C1 RU2043344C1 SU4938187A RU2043344C1 RU 2043344 C1 RU2043344 C1 RU 2043344C1 SU 4938187 A SU4938187 A SU 4938187A RU 2043344 C1 RU2043344 C1 RU 2043344C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- antihypoxic
- chlorpromazine
- benzimidazolyl
- neuroleptic
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в качестве препарата, обладающего нейролептической, антигипоксической и антиаритмической активностью. Сущность изобретения: продукт общей формулы где а) R1=CH3; R2=R3=Br б) R1= H-C4H9; R2=R3=H а) т.пл. 142-143°С БФ C15H19N3O3 выход 70% б/ т.пл. 309 310°С, БФ C12H11N3O3, выход 65% Реагент 1: 2-амино- 1-R1-5-R2-6-R3 -бензимидазол Реагент 2: янтарный ангидрид. Среда: сухой диоксан. 6 табл.
Description
Изобретение относится к синтезу новых биологически активных химических соединений, конкретно к N-2-(I-R1-5-R2-6-R3-бензимидазолил)-сукцинаминовым кислотам общей формулы I
где а) R1=н-C4H9, R2=R3=H;
б) R1= CH3, R2= R3=Br, которые обладают нейролептической, антигипоксической и антиаритмической активностью, и могут найти применение в медицине.
где а) R1=н-C4H9, R2=R3=H;
б) R1= CH3, R2= R3=Br, которые обладают нейролептической, антигипоксической и антиаритмической активностью, и могут найти применение в медицине.
Аналогами по действию являются аминазин, натрия оксибутират, новокаинамид препараты, широко применяющиеся в медицинской практике.
Целью изобретения является создание более эффективных и менее токсичных по сравнению с приведенными аналогами нейролептических, антигипоксических и антиаритмических препаратов.
Поставленная цель достигается новой химической структурой N-2-(1-R1-5-R2-6-R3-бензимидазолил)-сукцинаминовых кислот формулы I, получаемых при взаимодействии 2-амино-1-R1-5-R2-6-R3-бензимидазолов с янтарным ангидридом в среде сухого диоксана по схеме
+ NHCOCH2CH2COOH
Выход целевых продуктов составил 65-70% Соединения Ia,б кристаллические бесцветные вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, не растворимые в ацетоне и воде.
+ NHCOCH2CH2COOH
Выход целевых продуктов составил 65-70% Соединения Ia,б кристаллические бесцветные вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, не растворимые в ацетоне и воде.
Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа и ИК-спектроскопии, а индивидуальность контролировалась методом тонкослойной хроматографии (см.табл.1).
П р и м е р. N-2-(1-бутилбензимидазолил)-сукцинаминовая кислота Ia (см. табл.1). К раствору 1,89 г (0,01 моль) 2-амино-1-бутилбензимидазола в 100 мл сухого диоксана прибавляли раствор 1,2 г (0,012 моль) янтарного ангидрида в диоксане. Реакционную смесь кипятили 2 ч, избыток растворителя отгоняли в вакууме. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Выход 2,0г (70%).
Аналогично получали соединение 1б.
Острую токсичность исследуемых соединений и препаратов сравнения определяли в опытах на белых мышах массой 18-22 г по методике [1] Соединения вводили внутрибрюшинно в виде суспензии, стабилизированной твином-80 ЛД50 соединений 1а и 1б составляет 380 и 567 мг/кг соответственно.
Изучено влияние соединений 1а,б и аминазина на латентный период этаминалового сна (см.табл.2) и продолжительность этаминал-натриевого сна (см.табл.3).
Как показали исследования, влияние аминазина на латентный период сна при введении в дозах от 10 мг/кг (1/10 ЛД50) до 0,7 мг/кг (среднетерапевтическая доза) практически не изменяется (167±2,6 и 165 ±4,6 с). То же можно сказать и о влиянии соединений 1а и 1б в дозах, равных 1/10 ЛД50 и эквимолекулярных 0,7 мг/кг аминазина (различия статистически не достоверны, см.табл.2. Поэтому в дальнейшем проводилось изучение заявляемых соединений в дозе, эквимолекулярной 0,7 мг/кг аминазина.
Влияние соединений на продолжительность латентного периода этаминал-натриевого сна проводилось по методике [2] на крысах линии Вистар. Исследуемые соединения вводились в дозе, эквимолекулярной 0,7 мг/кг аминазина, этаминал-натрий в дозе 40 мг/кг. Препарат сравнения аминазин в дозе 0,7 мг/кг. Об эффекте судили по уменьшению латентного периода до засыпания.
Из табл. 2 видно, что соединения 1а и 1б по их действию близки к аминазину (180 ±5, 190±1,7 и 165±4,6 с соответственно). При этом острая токсичность соединения 1а в 3,8 раза, а соединения 1б в 5,7 раза ниже, чем у аминазина.
Влияние соединений 1а и 1б на продолжительность этаминал-натриевого сна изучалось по методике [3] на крысах линии Вистар (см.табл.3).
Крысам первой и второй групп вводили соединения 1а и 1б соответственно в дозах, эквимолекулярных 0,7 мг/кг аминазина, а через 30 мин этаминал-натрий в дозе 30 мг/кг. Крысам третьей группы вводили аминазин в дозе 0,7 мг/кг и через 30 мин этаминал-натрий (30 мг/кг). Контрольная группа крыс получала только этаминал-натрия в дозе 30 мг/кг. О продолжительности этаминал-натриевого сна судили по времени, в течение которого животные находились в боковом положении.
Опыты показали, что соединение Ia увеличивает продолжительность сна по сравнению с контролем в 2,4 раза, а соединение 1б в 2,6 раза (аминазин в 4,7 раза). Но при этом токсичность исследуемых соединений в 3,8 и 5,7 раза соответственно ниже, чем у аминазина.
Нейролептический эффект исследуемых соединений оценивался также путем определения порогов возбудимости моторных центров передних отделов мозга лягушки. В остром опыте на необездвиженной лягушке обнажали передние доли мозга и наносили раздражение с помощью электростимулятора УЭС-1 биполярно, прямоугольными импульсами тока, длительностью 0,5 мc и частотой следования 50 импульсов в секунду. Электрическое раздражение моторных центров, передних долей мозга, вызывало движение туловища и головы лягушки.
Минимальная сила тока, вызывавшая при прямом раздражении указанных структур мозга двигательную реакцию, оценивалась как порог раздражения [4]
В опыте сопоставлялись средние значения порогов возбудимости в исходном состоянии и через 15 мин при аппликации 2% взвеси исследуемых соединений. В качестве препарата сравнения использовался аминазин [5]
Результаты опытов представлены в табл. 4. Из данных табл. 4 видно, что введение соединения 1а приводит к увеличению порога раздражения на 60% а соединение 1б на 35% Препарат сравнения аминазин достоверного увеличения порога раздражения при аппликации не дает.
В опыте сопоставлялись средние значения порогов возбудимости в исходном состоянии и через 15 мин при аппликации 2% взвеси исследуемых соединений. В качестве препарата сравнения использовался аминазин [5]
Результаты опытов представлены в табл. 4. Из данных табл. 4 видно, что введение соединения 1а приводит к увеличению порога раздражения на 60% а соединение 1б на 35% Препарат сравнения аминазин достоверного увеличения порога раздражения при аппликации не дает.
Определены также значения порога возбудимости в исходном состоянии и через 30 мин после введения исследуемых веществ в лимфатический мешок лягушки (см. табл. 4). Соединения 1а и 1б вводили в дозе 1/10 ЛД50, аминазин 0,7 мг/кг. Соединения 1а и 1б увеличивают порог возбудимости на 31 и 37% соответственно, а аминазин на 18%
В контрольных группах животных ни при аппликации, ни при введении физиологического раствора в лимфатический мешок достоверного изменения порога возбудимости не наблюдалось.
В контрольных группах животных ни при аппликации, ни при введении физиологического раствора в лимфатический мешок достоверного изменения порога возбудимости не наблюдалось.
Таким образом, соединения 1а и 1б оказывают выраженное угнетающее действие на возбудимость моторных центров передних отделов мозга лягушки.
Большинство соединений, обладающих нейролептическим действием, за счет торможения процессов клеточного дыхания обладают способностью повышать устойчивость организма к гипоксии, а также оказывают антиаритмическое действие, влияя на нервную регуляцию сердечного ритма [6,7]
Поэтому была изучена также антигипоксическая и антиаритмическая активность заявляемых N-2-(1-R1-5-R2-6-R3-бензимидазолил)-сукцинаминовых кислот. Антигипоксическую активность исследуемых соединений и препарата сравнения оксибутирата натрия изучали на моделях нормобарической и гипобарической гипоксии [6] в дозе 1/10 ЛД50. Нормобарическую гипоксию воспроизводили путем помещения животных в гермокамеру объемом 500 мл, при стандартных значениях температуры (18-22оС). В опытах регистрировалось время жизни животных. В гермокамеру одновременно помещали опытное и контрольное животное. Гипобарическую гипоксию воспроизводили путем разряжения атмосферы в барокамере. Парциальное давление кислорода составляло 37,5 мм рт.ст. Скорость "подъема" животных на высоту 1500 м равнялась 30 м/с. В барокамеру одновременно помещали опытное и контрольное животное. Время экспозиции животных в барокамере 30 мин. Результаты опытов представлены в табл.5.
Поэтому была изучена также антигипоксическая и антиаритмическая активность заявляемых N-2-(1-R1-5-R2-6-R3-бензимидазолил)-сукцинаминовых кислот. Антигипоксическую активность исследуемых соединений и препарата сравнения оксибутирата натрия изучали на моделях нормобарической и гипобарической гипоксии [6] в дозе 1/10 ЛД50. Нормобарическую гипоксию воспроизводили путем помещения животных в гермокамеру объемом 500 мл, при стандартных значениях температуры (18-22оС). В опытах регистрировалось время жизни животных. В гермокамеру одновременно помещали опытное и контрольное животное. Гипобарическую гипоксию воспроизводили путем разряжения атмосферы в барокамере. Парциальное давление кислорода составляло 37,5 мм рт.ст. Скорость "подъема" животных на высоту 1500 м равнялась 30 м/с. В барокамеру одновременно помещали опытное и контрольное животное. Время экспозиции животных в барокамере 30 мин. Результаты опытов представлены в табл.5.
Соединения 1а и 1б на модели нормобарической гипоксии проявляли примерно равную активность. Они увеличивали продолжительность жизни животных в гермокамере в 2,0 и 2,1 раза соответственно (оксибутират натрия в 1,5 раза).
В условиях гипобарической гипоксии при введении соединений 1а и 1б животные не погибали в течение 30 мин (время экспозиции в барокамере, т.е. продолжительность их жизни увеличивалась более, чем в 5 раз. Оксибутират натрия в этих условиях увеличивает продолжительность жизни животных в 3 раза.
Антиаритмическую активность заявляемых соединений изучали на модели хлоридкальциевой аритмии на белых беспородных крысах. Аритмию моделировали по методу [8] одномоментным введением 10%-ного раствора СаCl2 (200 мг/кг) в бедренную вену. Исследуемые вещества и препарат сравнения вводили в дозе 1/10 ЛД50. Полученные данные приведены в табл.6.
Исследования показали, что введение соединения 1а приводит к повышению процента выживаемости животных в 2,5 раза, по сравнению с новокаинамидом. Это соединение сильнее новокаинамида и по антифибриллярной активности. Соединение 1б увеличивает процент выживания животных на уровне препарата сравнения.
Таким образом, заявляемые соединения 1а,б по нейролептическому действию на показатели латентного периода этаминал-натриевого сна равны аминазину, а по влиянию на величину порога возбудимости передних отделов мозга лягушки превосходят аминазин на 50 и 25% соответственно. При этом острая токсичность заявляемых соединений в 3,8 и 5,7 раза соответственно ниже, чем у аминазина. Описанные соединения 1а и 1б обладают также выраженной противогипоксической активностью, увеличивая продолжительность жизни животных в гермокамере в 2,0 и 2,1 раза соответственно (оксибутират натрия в 1,5 раза). В условиях гипобарической гипоксии продолжительность жизни животных увеличивалась более чем в 5 раз (оксибутират натрия в 3 раза).
По антиаритмическому действию (показатель выживших животных) соединение 1б равно новокаинамиду, а соединение 1а превышает его в 2,5 раза.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU4938187 RU2043344C1 (ru) | 1991-05-20 | 1991-05-20 | N-2-(1- r1-5-r2-6-r3- бензимидазолил)сукцинаминовые кислоты, проявляющие нейролептическую, антигипоксическую и антиаритмическую активность |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU4938187 RU2043344C1 (ru) | 1991-05-20 | 1991-05-20 | N-2-(1- r1-5-r2-6-r3- бензимидазолил)сукцинаминовые кислоты, проявляющие нейролептическую, антигипоксическую и антиаритмическую активность |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2043344C1 true RU2043344C1 (ru) | 1995-09-10 |
Family
ID=21575521
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU4938187 RU2043344C1 (ru) | 1991-05-20 | 1991-05-20 | N-2-(1- r1-5-r2-6-r3- бензимидазолил)сукцинаминовые кислоты, проявляющие нейролептическую, антигипоксическую и антиаритмическую активность |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2043344C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2446160C2 (ru) * | 2006-09-13 | 2012-03-27 | Санофи-Авентис | Тартратные производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa |
RU2462245C1 (ru) * | 2011-07-12 | 2012-09-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Средство, обладающее противогипоксической, актопротекторной, ноотропной активностями и влияющее на физическую работоспособность, и фармацевтическая композиция на его основе |
-
1991
- 1991-05-20 RU SU4938187 patent/RU2043344C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч.1 М.: Медицина, 1986, стр.41. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2446160C2 (ru) * | 2006-09-13 | 2012-03-27 | Санофи-Авентис | Тартратные производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa |
RU2462245C1 (ru) * | 2011-07-12 | 2012-09-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Средство, обладающее противогипоксической, актопротекторной, ноотропной активностями и влияющее на физическую работоспособность, и фармацевтическая композиция на его основе |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3676492A (en) | Amino acid amides of disubstituted phenethylamines | |
US3987177A (en) | Vincaminic acid esters | |
US4310517A (en) | Tumor-resolving and histolytic medicaments and their use | |
BG60835B2 (bg) | Епинен естер, метод за получаването му и лекарства | |
JPS62212322A (ja) | 医薬組成物および処置法 | |
NL8005514A (nl) | N-lager alkyl-3-fenoxy-1-azetidinecarboxamiden. | |
RU2043344C1 (ru) | N-2-(1- r1-5-r2-6-r3- бензимидазолил)сукцинаминовые кислоты, проявляющие нейролептическую, антигипоксическую и антиаритмическую активность | |
KIKUCHI et al. | Hypotensive action of N-ethoxycarbonyl-3-morpholinosydnonimine, SIN-10 | |
US5789407A (en) | Method of treating depression with certain triazine derivatives | |
JPS6049629B2 (ja) | 新規アミノ酸誘導体の製法 | |
US3470297A (en) | Coronary dilating compositions and their administration | |
CA1088944A (en) | Nitric ester of n-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and a process for the preparation of same | |
KR20060125862A (ko) | 심방 수축력의 선택적 증가 및 심부전증 치료를 위한Kv1.5-차단제 | |
KR20100054098A (ko) | 허혈 또는 허혈 재관류에 의해 유발되는 심장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물 | |
US4500531A (en) | Therapeutical use of (1-cinnamoyl or 1-phenethylcarbonyl) piperazine derivatives | |
DE4011505A1 (de) | Nitratoalkancarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel | |
US3235594A (en) | N-acyl-alpha-amino acid amides | |
US20210047289A1 (en) | Neuromuscular blocking agents | |
US4503058A (en) | Therapeutically useful 3,7a-diazacyclohepta[j,k]fluorene derivatives | |
RU2216322C1 (ru) | Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной, противоаритмической и ноотропной активностью | |
SU1206275A1 (ru) | Динатриева соль 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты,обладающа антиаритмической активностью | |
US4839380A (en) | 1-Thiocarbamoylmethylpyrrolidine-2-thione, medical compositions of, and anti-hypoxic and nootropic use thereof | |
RU2228179C2 (ru) | Гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий антиаритмическую активность | |
RU2414893C1 (ru) | Четвертичное аммониевое производное новокаина, обладающее противоаритмической активностью, и способ его получения | |
SU1500155A3 (ru) | Способ получени производных диамина |