RU2228334C2 - Гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена, проявляющий антиаритмическую активность - Google Patents
Гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена, проявляющий антиаритмическую активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2228334C2 RU2228334C2 RU2002120056/15A RU2002120056A RU2228334C2 RU 2228334 C2 RU2228334 C2 RU 2228334C2 RU 2002120056/15 A RU2002120056/15 A RU 2002120056/15A RU 2002120056 A RU2002120056 A RU 2002120056A RU 2228334 C2 RU2228334 C2 RU 2228334C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- antiarrhythmic
- dinitro
- hydroxyethyl
- ene
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается нового биологически активного химического соединения гидрохлорида 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена формулы (1) с повышенной антиаритмической активностью и низкой токсичностью. 1 табл.
Description
Изобретение относится к новому биологически активному химическому соединению, конкретно к гидрохлориду 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (I), формулы
проявляющему антиаритмическую активность. Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.
В настоящее время в медицинской практике при лечении различных нарушений ритма сердца широкое применение находят такие препараты, как хинидин, новокаинамид, аймалин, ритмилен, лидокаин, этмозин и др. Однако указанные средства характеризуются рядом недостатков, а именно: невысокой антиаритмической активностью при различных формах аритмии, относительно высокой токсичностью, наличием гипотензивного и отрицательного инотропного действия, непродолжительностью антиаритмического эффекта [1].
Наиболее близким к заявляемому соединению является аллапинин, клиническое изучение которого показало, что он является высокоэффективным антиаритмическим средством при различных формах нарушений ритма сердца и особенно эффективен при различных формах желудочковых аритмий, пароксимальной мерцательной аритмии и при хронической монофокусной предсердной тахикардии [2-4].
Однако, несмотря на высокий антиаритмический индекс аллапинина, действующим веществом которого является дитерпеновый алкалоид лаппаконитин, его высокая токсичность не позволяет в клинике проявить все его преимущества перед существующими препаратами аналогичного типа действия.
Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в поиске новых соединений, обладающих высокой антиаритмической активностью при различных формах аритмии.
В заявленном техническом решении синтезировано новое химическое соединение - гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (I), обладающее антиаритмической активностью.
Острую токсичность соединения (I) определяли на белых беспородных крысах массой 150-160 г при внутривенном введении по методу Литчфилда-Уилкоксона. Исследования показали, что соединение (I) является малотоксичным веществом. Результаты исследований приведены в таблице.
Антиаритмические свойства соединения (I) изучали на аконитиновой и хлорид-кальциевой моделях аритмии сердца. В качестве препаратов сравнения использовали аллапинин и ряд известных антиаритмических средств. Проведенные исследования показали, что соединение (I) обладает антиаритмической активностью на моделях, воспроизводящих различные нарушения ритма сердца, включая наиболее опасную для жизни - фибрилляцию. Результаты исследований приведены в таблице. Соединение (I) проявляет выраженную эффективность на обеих моделях аритмии и имеет по сравнению с аллапинином больший антиаритмический индекс (отношение летальной дозы к эффективной ЛД50/ЕД50). Изучаемое соединение (I) по интенсивности антиаритмического действия и хорошей переносимости превосходит большинство известных антиаритмических средств, в 44 раза менее токсично, чем аллапинин.
Синтез соединения (I) проводили взаимодействием 1,3-динитробензола с борогидридом натрия с последующей конденсацией с водными растворами формальдегида и моноэтаноламина и обработкой полученного 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена 5%-ным водным раствором соляной кислоты.
Таким образом, заявляемое соединение (I) является малотоксичным соединением и обладает выраженной антиаритмической активностью при лечении различных форм нарушений ритма сердца.
Сущность изобретения поясняется следующими примерами.
ПРИМЕР 1. Синтез соединения (I)
1a) Синтез 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.11нон-6-ена. К перемешиваемому при 0-10°С раствору 6.00 г (29 ммолей) 1,3-динитробензола в 18 мл THF, 12 мл формамида и 36 мл ЕtOН прибавили мелкими порциями за 0.5 ч 4.20 г (111 ммолей) NaBH4. Затем реакционную массу разбавили 100 мл ледяной воды и прилили смесь 32 мл 33% формалина и 26 мл этаноламина, после этого добавили 32 мл ледяной АсОН и экстрагировали СНСl3 (3×100 мл). Экстракт промыли водой (3×40 мл), сушили над Na2SO4 и упарили растворитель в вакууме. Остаток перекристаллизовали последовательно из МеОН и ЕtOН, получили 5.20 г (56%) белых кристаллов 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена, (Alufol, Rf 0.8, СНСl3 - МеОН, 2:3), т.пл. 106-107°С. Найдено (%): С 46.75; Н 5.85; N 16.37. C10H15N3O5. Вычислено (%): С 46.69; Н 5.83; N 16.34. Масс-спектр: m/z 257 [М]+ ИК-спектр, ν/см-1: 3436 (ОН); 1545 (NO2); 1378 (NO); 1054 (С-О); 754 (СН=СН). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д. J/Гц): 2.21 (т, 1Н, ОН, J=5.5); 2.65 (д, 1Н, На(2), 2J=10.6); 2.68-2.80 (м, 6Н, Н2С(8), Н(9), На(4), Н2С(10)); 2.9 (д.т., 1Н, Н/(9), 2J=11.4, 4J=2.1; 2.1); 3.17 (д.д., 1H, He(2), 2J=10.6, 4Ja2a4=1.8; 2.1); 3.38 (д.д., 1Н, Не(4), 2J=15.6, 4Ja2a4=1.8; 2.1); 3.65 (м, 2Н, Н(11)); 6.04 (м, 2Н, по 1Н, Н(6), Н(7)). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.): 35.58 (т, С(9)); 37.68 (т, С(8)); 57.85 (т, С(10)); 57.87 (т, С(2)); 58.23 (т, С(11)); 61.99 (т, С(4)); 84.32 (с, С(1)); 86.83 (с, С(5)); 125.86 (д, С(7)); 130.07 (д, С(6)).
1б) Синтез гидрохлорида 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицик-ло[3.3.1]нон-6-ена (I). К раствору 1 г (3.9 ммоля) 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена в 10 мл метанола прикапали до кислой реакции 5%-ный водный раствор НСl. Растворители отогнали в вакууме, остаток перекристаллизовали из ацетона, получили 1.05 г (92%) соединения I. Найдено (%): С 40.80; Н 5.55; N 14.37; Cl 11.99. C10H16N3O5Cl. Вычислено (%): С 40.89; Н 5.49; N 14.31; Cl 12.07. ИК-спектр, ν/см-1: 3064 (ОН); 1552 (NO2); 1342 (NO); 1066 (С-O); 760 (СН=СН). Спектр ЯМР 1Н (D2O, δ, м.д., J/Гц): 3.06-3.37 (м, 4Н, Н2С(8), Н2С(9)); 3.51-3.78 (м, 3Н, ОН, На(4), На(2)); 3.91-4.01 (м, 2Н, Н2С(11)); 4.12 (м. 2Н, H2C(10)); 4.23 (д, 1Н, Не(2)); 4.32 (д, 1Н, Не(4); 6.24 (д, 1Н, НС(6)); 6.36-6.47 (м, 1Н, НС(7)). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.); 37.05 (т, С(9)); 37.47 (т, С(8)); 55.57 (т, С(10)); 57.02 (т, С(2)); 59.12 (т, С(11)); 61.98 (т, С(4)); 84.13 (с, С(1)); 84.45 (с, С(5)); 124.62 (д, С(7)); 134.45 (д. С(6)).
ПРИМЕР 2. Определение острой токсичности соединения (I)
Острую токсичность гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена определяли на белых беспородных крысах массой 150-160 г по Литчфилду-Уилкоксону при внутривенном введении бодрствующим животным [5]. За поведением и состоянием животных наблюдали в течение 24 ч после введения препарата. Летальная доза (ЛД50) данного соединения составляет 265 мг/кг (см. таблицу). Соединение (I) является малотоксичным веществом.
ПРИМЕР 3. Изучение антиаритмической активности соединения (I) на аконитиновой модели аритмии
Аконитиновую аритмию вызывали введением аконитина в хвостовую вену в дозе 50 мкг/кг наркотизированным крысам массой 150-160 г. Под влиянием аконитина через 1-3 мин возникает политопная экстрасистолия, желудочковая тахикардия и фибрилляция, которую можно сопоставить с аритмией, наблюдающейся в клинических условиях. Регистрировали нарушения ритма смешанного предсердно-желудочкового типа. Соединение (I) вводили профилактически за 1-2 минуты до введения аконитина. Электрокардиограмму (ЭКГ) регистрировали во II стандартном отведении на 3, 5, 10, 15, 20 и т.д. минутах в течение 2 часов. Активность соединения (I) оценивали по его способности предотвращать развитие нарушений сердечного ритма под влиянием аконитина.
Соединение (I) предотвращало развитие аритмии смешанного типа при введении аконитина. Эффективная доза (ЕД50) соединения (I) при внутривенном введении на аконитиновой модели равна 0.30 мг/кг. Результаты исследований приведены в таблице.
ПРИМЕР 4. Изучение антиаритмической активности соединения (I) на хлоридкальциевой модели
Хлоридкальциевую (желудочковую) аритмию вызывали у нелинейных наркотизированных крыс массой 150-160 г введением в хвостовую вену 250 мг/кг хлорида кальция в виде 10% раствора. В большинстве случаев фибрилляция желудочков возникает на 1-2 минуте. Соединение (I) вводили внутривенно за 2 минуты до введения аритмогена.
Электрокардиограмму (ЭКГ) регистрировали во II стандартном отведении. За критерий антиаритмического эффекта принимали уменьшение в процентах случаев летальной фибрилляции и процент предотвращения изучаемым соединением гибели животных. Эффективную дозу исследуемого вещества (ЕД50) определяли по Литчфилду-Уилкокксону.
На хлоридкальциевой модели аритмии соединение (I) в дозе 0.11 мг/кг полностью предотвращало гибель животных. При внутривенном введении соединения (I) уменьшалось количество случаев летальной фибрилляции, вызванной введением высокой дозы хлорида кальция.
Результатами исследований показано, что гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен (I) обладает высоким антиаритмическим эффектом на моделях экспериментальных аритмий и менее токсичен по сравнению с известными препаратами, оказывающими антиаритмическое действие.
Список литературы
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина.-1986.
2. Курбанов Р.Д., Абдуллаев Т.А. Фармакодинамика и эффективность аллапинина у больных с нарушением ритма сердца // Клиническая медицина, 1988.- Т.66,- №10.- С.52-55.
3. Сметнев А.С., Голицын С.П., Левин Э.З. Изучение сравнительной антиаритмической эффективности аллапинина, этацизина и мекситила у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца // Тер. арх.-1988.- Т.60.- №8.- С.34-38.
4. Гасилин В.С., Дорофеев Е.В., Розова Н.И. Опыт длительного применения аллапинина в поликлинической практике // Кардиология, 1990.- Т.30.- №9.- С.30-32.
5. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медгиз.-1963.-С.152.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2002120056/15A RU2228334C2 (ru) | 2002-07-22 | 2002-07-22 | Гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена, проявляющий антиаритмическую активность |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2002120056/15A RU2228334C2 (ru) | 2002-07-22 | 2002-07-22 | Гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена, проявляющий антиаритмическую активность |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002120056A RU2002120056A (ru) | 2004-04-20 |
RU2228334C2 true RU2228334C2 (ru) | 2004-05-10 |
Family
ID=32678717
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002120056/15A RU2228334C2 (ru) | 2002-07-22 | 2002-07-22 | Гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена, проявляющий антиаритмическую активность |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2228334C2 (ru) |
-
2002
- 2002-07-22 RU RU2002120056/15A patent/RU2228334C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ЯРМУХАМЕДОВ Н.Н., БАЙБУЛАТОВА Н.З., ХАКИМОВА Т.В., СПИРИХИН Л.В., ДОКИЧЕВ В.А., ЮНУСОВ М.С. Восстановление 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена. Известия Академии Наук. Серия химическая. -2001, №2, с.255-257. АТРОШЧЕНКО Ю.М., НИКИФОРОВА Е.Г., ГИТИС С.С., ГРУДТСИН Ю.Д., ШИШКИН О.В., АДРИАНОВ В.Ф., ШАХКЕЛЬДИАН И.В. Синтез производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена. Журнал органической химии. -1999, №9, с.1308-1312. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1073988C (zh) | 取代的杂芳酰胍、其制法、药用及含有它们的药品 | |
US3987177A (en) | Vincaminic acid esters | |
EP0365183A1 (en) | Biologically active compounds | |
EP0771788A2 (de) | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
CS235091B2 (en) | Method of new taurine derivatives production | |
RU2228334C2 (ru) | Гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена, проявляющий антиаритмическую активность | |
RU2258700C1 (ru) | Четвертичное аммониевое производное лидокаина, обладающее противоаритмической активностью и способ его получения | |
JPS63297364A (ja) | 抗腫瘍化合物 | |
CA1050996A (en) | Antidiabetic agent, "isoxazole derivatives" | |
RU2228179C2 (ru) | Гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий антиаритмическую активность | |
JPH0471067B2 (ru) | ||
RU2006122472A (ru) | Амлодипина гентизат и способ его получения | |
CH625234A5 (ru) | ||
Biere et al. | Blood glucose lowering sulfonamides with asymmetric carbon atoms. 2 | |
RU2250210C1 (ru) | Нитроксисукцинат 2,4,6-триметил-3-оксипиридина и способ его получения | |
SU906366A3 (ru) | Способ получени гидрохлорида N-алкильных производных 1-фенил-2-амино-1,3-пропандиола | |
EP0069527B1 (en) | Cystine derivatives | |
EP0254642B1 (fr) | Dérivés de 1,3-propanediamine, préparation et compositions pharmaceutique les contenant | |
EP0114950A1 (en) | 1-Cyano-3-(fluoralkyl)guanidines | |
SK146596A3 (en) | Sulfonylaminosubstituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
DE3220185A1 (de) | 4-amino-benzylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als pharmazeutica | |
RU2547096C2 (ru) | N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-n'-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью | |
RU2295524C1 (ru) | Гидробромид 5`-бромлаппаконитина, обладающий антиаритмической активностью | |
RU2067577C1 (ru) | Соли азотсодержащих гетероциклических производных и 5-гидроксиникотиновой кислоты, обладающие антиангинальными и противоаритмическими свойствами | |
EP0275221B1 (fr) | Nouveaux dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120723 |