DE3212882A1 - Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

UK'UNi.CKEU. KINKLLt)I-Y. S rOCKtylAlf^i PPJETTHER "..*-*-· PACtNTAMWALVt

¹V. cS A '..F'UNEO'rifit. '"ι :·'.

Dl·· M KINKElDEV. ι»·-. ■■/.

DF* V/ STOWMAIR. !A ■■-.

UR K SCHUMANN. :>κι t»·'

P H JAKOEJ >=l .·«>

OR G BGZOlD. ma c«

W. MElSTEP >■'. »κ.

H H'LGERS :>=> .»^

OR H ΜEVE=-PLATM. u«»_-

8000 MÜNCHEN 22

NIPPON CHEMIPHAR CO., LTD.
2-3 > Iwamoto-cho 2-chome ' MAy.«*uAwsT-Asse 4₃

Chiyoda-ku P 17 161

Tokyo, Japan

Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Piperazinderivate, ein Verfahren zur Herstellung dieser Piperazinderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, die brauchbar sind zur Verhinderung oder Behandlung des Myokardinfarkts.

Es besteht die Tendenz, daß die Anzahl der Patienten mit einem Myokardinfarkt zunimmt mit zunehmendem Alter der Bevölkerung. Deshalb hat die medizinische Verhinderung und Behandlung des Myokardinfarkts vom Standpunkt des nationalen Gesundheitsschutzes aus betrachtet eine große Bedeutung.

MONAPAT"

Es ist jedoch selbst mit der modernen medizinischen Wissenschaft extrem schwierig, den Myokardinfarkt medizinisch zu verhindern oder zu behandeln. Das derzeit vorherrschende Verfahren zur medizinischen Verhinderung und Behandlung des Myokardinfarkts besteht darin, Arzneimittel zur Bekämpfung (Kontrolle) oder Heilung der Herzinsuffizienz, der Arrhythmie oder der ischämischen Herζerkrankung, die den Myokardinfarkt mit sich bringt, zu verabreichen. Dadurch wird die Entwicklung von Arzneimitteln angeregt, die wirksam sind zur medizinischen Verhinderung oder Behandlung des Myokardinfarkt s»

Seit langem ist man auf der Suche nach Arzneimitteln mit einer verbesserten medizinischen Wirksamkeit (Aktivität) in Bezug auf die Verhinderung oder Heilung (Behandlung) des Myokardinfarkts. Dabei ist es überraschend gelungen, einige

neue Verbindungen der weiter unten angegebenen allgemeinen Formel (I) zu synthetisieren, die, wie gefunden wurde,eine deutliche verbesserte Inhibierungsaktivität gegen dem Myokardinfarkt aufweisen und einen hohen Grad der Sicherhext bieten. Darauf beruht die vorliegende Erfindung.

Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Piperazinderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon zu ent-

30wickeln. Ziel der Erfindung war es ferner, ein Verfahren zur Herstellung dieser Piperazinderivate und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze zu finden. Ein weiteres Ziel der Erfindung bestand darin, diese Verbindungen enthaltende

₃₅Arzneimittel zu entwickeln, die sehr nützlich sind für die Verhinderung des Myokardinfarkts.

Diese und weitere Ziele und Vorteile der Erfindung können erreicht werden mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel

^carC

H CONHCHCON

(D

Xo/ \

10 ^ y\^ CH₂ CH₂-CH₂

R-O₂C H

τ - worin bedeuten:

1
R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlen2
R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit

nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen. -<-u

-CH^-CH-CH-T ^ , -GH; ^f , -(_) ^Oder -^ "Λ

₂ v.n-wx^y , ^ⁿy-^ ' \ /_f Λ_Ν=/

worin η eine ganze Zahl von O bis 3 darstellt,

oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon. 30

Bei den einen Gegenstand der Erfindung bildenden Piperazinderivaten handelt es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel CH -CH₂

/ \ 2

H CONHCHCON, ^XN-R

^R °2^{C H} C

3212382

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen und

2
R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen.

(OCH₃) η,

oder

worin η eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

Zu typischen Beispielen für Verbindungen der Formel (l) ge-

hören: trans-3-[(s)-3-Methyl-l-(4-methylpiperazin-l-yl-carbonyl)butyl-carbamoyl]oxiran-2-carbonsäure, trans-3-[(s)-1-(4-Äthylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methylbutyl-carbamoyl]-oxiran-2-carbonsäure, trans-3-[(s)-l-(4-Isobutylpiperazini-yl-carbonyl)-3-methylbutyl-carbamoyl]-oxiran-2-carbon- säure, trans-3-[(s)-1^4-(4-Methoxy-phenylmethyl)piperazin-1-yl-carbonyl} -3-methylbutyl-carbaraoyl]-oxiran-2-carbonsäure, trans-3-[(s)-l-£4-(3,4-Dimethoxy-phenylmethyl)piperazin-l-yl-carbony$ S-methylbutyl-carbamoyl-oxiran^-carbonsäure, trans-3-[(s)-3-Methyl-l-{4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethy1)piperazin-l-yl-carbonyl}butylcarbamoy1]-oxiran-2-carbonsäure, trans-3-[(s)-3-Methyl-l-£4-(3,4,5-tri-

35methoxyphenylmethyl)piperazin-l-yl-carbonyl3-butylcarbamoyl]-oxiran-2-carbonsäure, trans-3-[(s)-l-(4-Benzylpiperazin-lyl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl]oxiran-2-carbonsäure, trans-3-[(s)-l-(4-Cinnamylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methyl-

oz.

ι
butyl-carbatnoyl]oxiran-2-carbonsäure, trans-3-[(s)-l-(4-Diphenylmethylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl]oxiran-2-carbonsäure, trans-3-[(s)-l-£4-(2-Pyridyl)piperazin-1-y1-carbonyi) -3-methylbutyl-carbamoyl]oxiran-2-carbonsäure und trans-3-[(s)-3-Methyl-l-£4-(2-pyriraidinyl)piperazin-1-yl-carbony 1} butylcarbamoyl ]-oxiran-2-carbonsäure.

Diese Verbindungen können mit Erfolg erfindungsgemäß verwendet werden, unabhängig davon, ob ihre Epoxygruppen optisch aktiv oder inaktiv sind.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Dimethylester, Äthylester, n-Propylester, Isopropylester, n-Butylester, Isobutylester, sec-Butylester und tert-Butylester der obengenannten Verbindungen.

Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen Formel (I), das wie folgt durchgeführt

wird:
25

Wenn R in der Formel (i) eine Alkylgruppe darstellt, wird ein Leucinderivat der allgemeinen Formel

R³NHCHCO₂H (II)

³⁶worin R eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe einer Aminosäure, wie z.B. eine tert-Butoxycarbonylgruppe, bedeutet, oder sein reaktionsfähiges Derivat mit einem Aminoderivat

• . ft ♦ · ·

3212382

der allgemeinen Formel

HiI

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat,

umgesetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen

Formel
10

R³NHCHCON N-R²

2 3
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Anschließend wird die Schutzgruppe nach irgendeinem kon ventionellen Verfahren entfernt und das dabei erhaltene Leucylpiperazinderivat der allgemeinen Formel

H₂NCHCON N-R² (y)

CH₂CH(CH₃)₂

2
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat,

wird mit einem trans-Epoxy-bemsteinsäuremonoester der
allgemeinen Formel

\.^C02^H

ITO₂C H

worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder seinem reaktionsfähigen Derivat umgesetzt unter Bil dung einer Verbindung der allgemeinen Formel

H CONKCHCON N-R² (^VI*)

CH-CH(CH,)-R O₂C H

2 4
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Alternativ wird der trans-Epoxy-bernsteinsäuremonoester der oben angegebenen Formel (VI) oder sein reaktionsfähiges Derivat mit Leucin umgesetzt unter Bildung eines Epoxy-succinyl-leuzinderivats der allgemeinen Formel

η CONHCHCO₂H

/ CH₂CH(Ca₃) ₂ R⁴O₂C H

4
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder eines reaktionsfähigen Derivats davon.

Die Verbindung der Formel (VIII) wird dann mit einem Aminderivat der oben angegebenen Formel (III) umgesetzt zur Herstellung einer Verbindung der oben angegebenen Formel (VII).

Die Kondensation der Verbindung der Formel (II) mit der 30

Verbindung der Formel (III), die Kondensation der Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) und die Kondensation der Verbindung der Formel (VIII) mit

der Verbindung der Formel (III) werden unter Anwendung ei-35

nes üblichen Säurehalogenid-Verfahrens oder eines gemischten Anhydrid-Verfahrens oder in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform,

Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder dgl.,in Gegenwart eines bekannten Kondensationsraittels, wie N-Hydroxy-succinimid und NjN'-Dicyclohexylcarbodimid^ei -10 bis +40⁰C, vorzugsweise bei -5 bis + 30⁰C, durchgeführt.

Der Esterrest der Verbindung der Formel (VlI) kann nach irgendeinem bekannten alkalischen Hydrolyseverfahren leicht in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel

H CONHCHCON N-R²

(IX)

CH₂CHCCH₃J₂

HO₂C H

2

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, die der

Verbindung der Formel (i) entspricht, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, kann hergestellt werden durch Hydrolyse der Estergruppe der Verbindung der Formel (VlI), 25

Das so hergestellte Piperazinderivat kann ggf. in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, beispielsweise in ein Natrium-, Kalium-, Kalzium- oder Magnesiurasalz oder in ein Trialkylamin-, Dibenzylamin-, N-Niedrigalkylpiperidin-, N-Benzyl-ß-phenäthylamin-, a-Pnenäthylaaiin-, l-(l-Naphthyl)äthylaminsalz sowie in ein Chlorwasserstoffsäure-, Bromwasserstoffsäure-, Ameisensäure-, Schwefelsäure-, Fumarsäure-, Maleinsäure- oder Weinsäure-Salz überführt werden. Außerdem ist es durch Verwendung eines optisch aktiven trans-Epoxy-bernsteinsäuremonoester (Vl), wie z.B. eines (2S,3S)-Epoxy-bernsteinsäuremonoesters oder eines

(2R,3R)-Epoxy-bernsteinsäuremonoesters, der nach dem Verfahren von Kenji Mori et al ("Tetrahedron',' Band 36(1),

87 bis 90 (1980) ) synthetisiert werden kann, möglich, nach 5

dem vorstehend beschriebenen Verfahren eine erfindungsgemäße Verbindung (i) herzustellen, die eine optisch aktive Epoxy-bernsteinsäuregruppe aufweist.

Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Arzneitmittel zur Verhinderung oder Behandlung (Heilung) des Myokardinfarkts, die als aktive Bestandteile (Wirkstoffe) die Verbindungen der Formel (I) oder ihre !^pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten»

Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze

20^als Arzneimittel zur Verhinderung oder Behandlung des Myokard-Infarkts wurde bestätigt durch die Tatsache, daß sie überlegene Verhinderungs- und Heilungseffekte gegenüber einem experimentellen Myokardinfarkt-Modell aufweisen.

„Wenn sie in einer Menge von 1 bis AOO mg/kg gegen einen experimentellen Myokardinfarkt bei einem Kaninchen oder einem Hund verabreicht werden, weisen diese Verbindungen nämliche ausgeprägte verhindernde und heilende Effekte auf.

So wurde beispielsweise eine wesentliche bzw. beträchtliche *

Unterdrückung des Myokardinfarkts mit diesen Verbindungen festgestellt, wenn Kaninchen eine Menge von 40 bis 200mg/kg verabreicht wurde.

Darüber hinaus wurde bei akuten Toxizitätstests mit Mäusen gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für den menschlichen Körper sehr sicher sind.

Die Dosierung der Verbindungen der Formel (1) und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze variiert in Abhängigkeit von den Graden der Myokardinfarkt-.Symptome.Im all-

gemeinen können sie in einer Menge von etwa 100 mg bis etwa 1 g an Patienten verabreicht werden.

Für verschiedene Formulierungen als Arzneimittel für die Behandlung des Myokardinfarkts können die Verbindungen der Formel (i) und ihre Salze in der Regel mit pharmazeutischen Trägern kombiniert werden zur Herstellung von pharma zeutischen Zubereitungen bzw. Präparaten. Zu Beispielen für geeignete Träger gehören Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe, wie z. B. ein Füllstoff, ein Bindemittel, ein Desintegriermittel und ein Gleitmittel (Schmiermittel).

Diese Arzneimittel liegen in einer Dosierungsform für die Injektion, als Pulver, als Kapsel, als Granulat, als Tablette oder als Ampulle vor.

Im Falle einer Tablette wird ein Träger verwendet, der bei-25

spielsweise ausgewählt werden kann aus einem Vehikulura, wie Laktose, Saccharose, NatriumcHorid, einer Glukoselösung, Stärke, Kaliumcarbonat, kristalliner Cellulose oder Kieselsäure;einemBindemittel, wie z.B. Wasser, Ätha-

nol, Propanol, Glukose, eine Stärkelösung, eine Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose oder Kaliumphosphat;eincm Desintegrationsmittel, wie z.B. getrocknete Stärke, Natriumalginat, ein Agarpulver, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Sterinsäuremonoglyzerid, Stärke oder Laktose; oder einem Gleit- bzw. Schmiermittel, wie einem Stearat, einem Borsäurepulver oder

festem Polyäthylenglykol, wie an sich bekannt. Wenn es erwünscht ist, kann die Tablette mit einem Zucker- oder Gelatineüberzug versehen sein oder mit einem Film überzogen

sein.

Im Falle einer Injektion wird ein Verdünnungsmittel verwendet, das beispielsweise ausgewählt werden kann aus Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Polyoxyäthylensorbit oder einem Sorbitanester. In diesem Falle kann Natriumchlorid, Glukose oder Glyzerin in einer Menge zugegeben werden, die ausreicht zur Bildung einer ίsotonischen Lösung. Zweckmäßig kann auch ein üblicherweise verwendetes Auflösungshilfsmittel, ein Puffer, ein Antischmerzmittel oder ein Konservierungsmittel eingearbeitet werden.

^Di^e Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf bestimmte spezifische Beispiele vind Testbeispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die Test beispiele sollen zeigen, daß die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überIegene verhindernde oder heilende Effekte gegenüber Ifyokard infarktmodellen aufweisen und einen hohen Grad der Sicher heit bieten.

Beispiel 1

Zu 100 ml einer Methylenchloridlösung, die 9,96 g tert-Butoxycarbonyl-L-leucinmonohydrat und 4,6 g N-Hydroxysuccinimid enthielt, wurden 50 ml einer Methylenchlorid-'

lösung von 8,24 g N,N -Dicyclohexylcarbodiimid über einen Zeitraum von 1 Stunde unter Kühlen mit Eis zugetropft. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Re-

3212382

if

aktionsmischung erneut mit fciis gekühlt und innerhalb von 20 Minuten wurden 50 ml einer Methylenchloridlösung von 10,08 R l-(Diphenylmethyl)piperazin zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Niederschlags durch Filtrieren wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und es wurde Äthylacetat zugegeben. Nachdem irgendwelche unlöslichen Materialien durch Filtration erneut entfernt worden waren, wurde das Filtrat zuerst mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium-

!5 sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert zur Entfernung des Lösungsmittels, wobei man eine rohe Reaktionsmischung erhielt. Diese Reaktionsmischung wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: ChloKform und danach ChloroformrMethanol = 50:1)

gereinigt, wobei man 16,5 g (Ausbeute &9%) tert-Butyl(s)-!- (4-diphenylmethylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamat in Form einer farblosen amorphen Substanz erhielt.

NMR (CDC I₃) 6:
25

0.86 (3H, d, ^Ü>CH-)

0.92 (3H, d, ^CHXCH-)

1.38 (9H,-s, (CK3J3C-)

t 1.3 - 1.9 (3H, m, -CH2-CH-)

2.3 (4H, m, -

""CH2-CH2

3.5 (4H, m, -

^C H2 -CH2

	(IH,	2O	-CHAr2)	Proton)
	(IH,	ι»	-NH-CH-CO-)
4.12	(IH,	s,	-NH)
4.48	7.3 (1OH	m,	> tttaromatisches
5.18	br,
7.0 -

Unter Kühlen mit Eis wurde Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung in 300 ml Äthylacetat eingeleitet und 80 ml einer Äthylacetatlösung von 16,5 g des oben erhaltenen tert-Butyl-(s)-l-(4-diphenylmethylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methylbutyl-carbamats wurden innerhalb von 10 Minuten

zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden das Lösungsmittel und der restliche Chlorwasserstoff durch Destillation unter vermindertem Druck kontinuierlich entfernt, wobei man 15,6 g (in quantitativer Ausbeute) 4-Diphenylmethyl-l-L-leucylpiperazindihydrochlorid in Form hellgelber Kristalle erhielt.

Unter Kühlen mit Eis wurden 50 ml einer Methylenchloridlösung von 7,31 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid innerhalb von 1 Stunde zu 100 ml einer Methylenchloridlösung, die 5,68 g Monoäthyl-trans-epcxysuccinat und 4,08 g N-Hydroxysuccinimid enthielt, zugetropft. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung erneut mit Eis gekühlt, dann wurden 15,6 g des oben erhaltenen 4-Diphenylmethyl-1-L-leucylpiperazindihydrochlorids zugegeben. Danach wurden innerhalb von 5 Minuten 7,9 g Triäthylamin

zugetropft und die Mischung wurde über Nacht bei Raum-35

temperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wurden 250 ml Äthylacetat zu dem Rückstand zugegeben. Nachdem irgend-

welche unlöslichen Materialien durch Filtrieren entfernt worden waren, wurde das FiItrat zuerst mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert zur Entfernung des Lösungsmittels,uobei maieänerohe Reaktionsmischung erhielt. Diese Reaktionsmischung wurde durch Si- likagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform, dann Chloroform:Methanol = 50:1) gereinigt, wobei man 13,3 g (Ausbeute 74%) Äthyl-trans-3-[(s)-l-(4-diphenylmethylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-'methylbutyl-carb- amoyl]oxiran-2-carboxylat in Form einer hellgelben amorphen Substanz erhielt.

XR(KBr)Cm"¹: 17S0, 1630, 890

MMS	(CDCZ	3)o"	(3H,	d,	CH 3> CH3'
0	.90		(3H,	d,	CH y
0	.94
	^CH-)
XH-)

1.26 (3H, t, J=7Hz, -CO₂CH₂CH₃) ι ——

1.4 - 1.8 (3H, m, -CH₂-CH-)

2.4 (4H, m, -

3.6 - 3.8 (6H, m, -CON—=· --"N-. s~\ Λ

-CH-CH

^•30 (2H, q, J=7H2, -CO₂CH_2--CH ) 4.34 (Ih, s, -CHAr₂) 5.08 (IH, ra, -NH-CH-CO-)

7.2 - 7.8 (11H, m, Ar-H, NfI-)

«Γ

Unter Kühlen mit Eis wurden 54,2 ml einer 0,48 η Natriumhydroxid/Äthanol-Lösung zu 70 ml einer Äthanollösung von 13,2 g des oben erhaltenen Äthyl-trans-3-[(s)-l-(4-diphenylmethylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methylbutyl-carbamoyl]oxiran-2-carboxylats zugetropft. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck weiter getrocknet, wobei man 12,4 g (Ausbeute 957.) Natrium-träns-3-[(s)-1-(4-diphenylmethylpiperazin-1-y1-carbony1)-3-methy Ιου ty 1 car bamoyl] oxiran-2-carboxy la t in Form eines hellgel- ben Pulvers erhielt.

IR(J	cm"	1	-j.	: 16	(6H	30,	900	2^N )	Λ/) -CH-CH
NMR	(CO3OD			:	(3H
O	.92	3		(4H	/ a,	(CH 3) 2CH-)
1	.4 -		.7	(6H	, m,	-CH2-CH-)
2	.4			(IH	/ Kl,	x:h2-ch
3	.4 -	.7	(IH	, m,	VCH2-CH
4.	30		, s,	-CON ' 2~
S.	0		, in,	-CHAr2)
<3r)		-NH-CH-CO-)

7.2 - 7.6 (1OH, m,aromatisches Proton)

Das so erhaltene Natriumsalz wurde zu einer äquivalenten Menge 0,1 η Chlorwasserstoffsäure zugegeben und stehengelassen. Die ausfallenden weißen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man die ent-

sprechende freie Säure erhielt, F, 129 bis 132°C (Zersetzung).

IR(XBr)Cm-¹: 1640, 890

NMR(CD₃OD)O:

0.90 (6H, d, -CH (CH₃ )2)

1.4 - 1.7 (3K, m, -CH2CH(CH3 )2) 10

2.5 (4H, m, -CON''^Cri2~^C—²^^1-N-)

^N"CK2-CH2''

3 τ ι a /id rt-._TyCn2 — CrtJ*h«τ Ο

^J — J.ö (DtI, in, —CON — Ν— , /ν /)

^SCH2-CH2^/ -CH-CH

4.36 (IH, s, -CH(C6H5)2) 4.8 (IH, m, ^N-CH-CO-) 7.1 - 7.3 (1OH, ra, -CH(C5H5)2)

MS(ra/e): 480(M⁺ + 1), 479(M⁺), 167(100%)

Elementaranalyse für C27H₃3M₃O₅:

ber. (%) : C:67.62, H:6.94, N:8.76

gef. (%): C:67.45, H:7.05, N:8,55

Beispiel 2
30

8,92 g terf^Butoxyc^rbonyl-L-leucinmonohydrat und 6,3o g 1-Benzylpiperazin wurden auf die gleiche Weise kondensiert wie bei der Herstellung von tert-Butyl-(s)-l-(4-diphenylraethylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methyl-butylcarbamat, wobei man 8,06 g (Ausbeute 58%) tert-Butyl-(s)-l-(4-benzylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamat in Form einer farblosen amorphen Substanz erhielt.

NMR(CDCZ₃)O:

0.92 (OH, ια, (CH 3) 2 CH- )

I 1.1 - 1.9 (12Η, κι, (CH3)3C-, -CH2-CH- )

2.28 - 2.52 (4H, m, -

3.30 - 3.72 (6H, m, -CHJAr, -10

4.52 (IH, m, -NH-CH-CO-)

5.20 (IH, m, -NH)

7.20 (SH, s,aromatisches Proton) 15

Auf die gleiche Weise wie für die Herstellung von 4-Diphenylmethyl-1-L-leucylpiperazindihydrochlorid angegeben, erhielt man aus 12,3 g des oben erhaltenen tert-Butyl- * ⁷

(s)-1-(4-benzylpiperazin-1-y1-carbony1)-3-methylbutylcarbaraats 10,7 g (Ausbeute 94%) 4-Beiizyl-l-L-leucylpiperazindihydrochlorid in Form eines hellgelben Pulvers.

Ein geringer Teil des Produkts wurde mit zwei Äquivalenten Triäthylatnin behandelt, wobei man die entsprechende freie Base erhielt, bei der es sich, wie durch NMR gefunden wurde,· um 4-Benzyl-l-L-leucylpiperazin handelte.

.32J 2882

VB

NMR (CDC Z3)<S:

0.94 (6H, d, J=7Hz, (CH3)₂CH-

1.36 (2H, m, -CH2-CH-)

1.90 (IH, m, -CH2-C3-)

2.16 - 2.63 (6H, m, -NH2, -

3.40-4:00 (7H, m, -CON^²-"^²^- , -CH₁Ar, -NH-CH-CO- ^!

CH2-CH2^/>

7.4 4 (5H, s, aromatisches Proton)

4,03 g Monoäthyl-trans-epoxysuccinat und 9,12 g 4-Benzyl-1-L-leucylpiperazindihydrochlorid, wie es oben erhalten worden war, wurden auf die gleiche Weise wie für die Herstellung von Äthyl-trans-3-[(s)-l-(4-diphenylmethylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl]oxiran-2- carboxylat angegeben, kondensiert, wobei man 6,89 g (Ausbeute 63%) Äthyl-trans-3-[(s)-l-(4-benzylpiperazin-l-ylcarbonyl)-3-raethylbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat in Form einer hellgelben amorphen Substanz erhielt.

IR(rein)cm- : 1755, 1690, 1640, 900 NMR (CDC 13)6 :

0.92 (6H, m, (CH₃J₂CH-)
30

1.1 - 1.7 (6H, m, -CH2-CH-, CO2CH2CH3) 2.38 (4H, ta, -

3.3 - 3.7 (8H, m, -C0N"^i"^CH2-N- , -CH2Ar, /⁰W)

^NCH2-CH2^/ -Ck-CH

4.15 (2H, d, J=7Hz, -„CO2CH2CH3)

4.8 2 (IH, m, -NK-CH-CO-)

1
6.5 - 6.9 (IH, m, -NH)

7.12 (5H, s, aromatisches Proton)

Auf die gleiche Weise wie für die Herstellung von Natrium- trans-3- [( s )-1- (4-diphenylmethy lpiperazin- 1-y 1-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat angegeben, erhielt man aus 6,38 g des oben erhaltenen Äthyl-trans-3-[(s)-l-(4-benzylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methyl-butylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylats 6,25 g (Ausbeute 99%) Natrium-trans-3-[(s)-l-(4-benzylpiperazin-l-yl· carbonyl)-3-methylbutylcarbaraoyl]oxiran-2-carboxylat in Form eines hellgelben Pulvers.

IR(XBr)Cm"¹: 1615, 890

0.92 (6K_r m, lCH3)₂C'd-)

I
1.3 - 1.75 (3H, ta, -CH^-CH-)

2.4 2 (4H, m, -COii^

3.3-3.8 (8H, ta, -COa^y^-~^CÜ2^U-· \ /°\/ , -CH₂Ar)

4.85 (IH, m, -NH-CH-CO-) ₇ 24 (5H, s, aromatisches Proton)

Beispiel 3

7,47 g tert-Butoxycarbonyl-L-leucinmonohydrat und 6,18 g l-(4-Methoxyphenylraethyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie für die Herstellung von tert-Butyl-(s)-l-(4-dipheny lmethy lpiperazin- 1-y 1-carbony 1) -3-methy lbuty lcarbamat angegeben, kondensiert, wobei man 12,0 g (Ausbeute 95%) tert-Butyl-(s)-l-[4-(4-methoxypheny lmethyl)plperazin-1-yl-carbonyl]-3-methylbutylcarbamat in Form einer farblosen amorphen Substanz erhielt·

Auf die gleiche Weise wie für die Herstellung von 4-Di-

phenylmethy1-1-L-leucylpiperazin-dihydrochlorid angegeben, 25

erhielt man aus 12,0 g des oben erhaltenen tert-Butyl-(s)-1-[4-(4-methoxyphenylmethy1)-piperaeln-1-y1-carbony1]-3-methylbutylcarbamats 11,2 g (in quantitativer Ausbeute) 1- L-Leucyl-4- (4-methoxypheny lmethy l)t>iperazin-dihydro-

chlorid in Form von weißen Kristallene

4,8 g Monoäthyl-trans-epoxysuccinat und 11,2 g 1-L-Leucyl-4-(4-methoxyphenylmethyl)piperazin-dihydrochlorid, wie sie oben erhalten worden waren, wurden auf die gleiche Weise wie für die Herstellung von Äthyl-trans-3-[(s)-l-(4-diphenylmethylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarb-

amoyl]oxiran-2-carboxylat angegeben, kondensiert, wobei man 5,0 g (Ausbeute 38%) Äthyl-trans-3-[(s)-l-{4-(4-methoxyphenylmethyl)piperazin-l-yl-carbony^-3-methylbutylcarbaraoyl]oxiran-2-carboxylat in Form einer farblosen amorphen Substanz erhielt.

IR(XBr)Cm'¹: 1750, 1630, 900 NBR(CDCl3)« :

0.94 (3H, d, £iÜ>CH-)

CH₃'

1.00 (3H, d, ^CH3^VCH-)

CH -C ' . 15

1.32 (3H, t, J«7Hs, -CO₂CH₂CH₃)

1.4 - 1.7 (3H, m, -CH₂-CH-)

2.48 (4H, m, -

^CH₂-CH2

3.5 - 3.8 (8H, m, -CQNi-^^~^CH2x NCH₂- , /

^₂CH₂'' -CH-CH

3.9 2 (3H, s, -CCH3)

4.38 (2H, d, J=7Hz, -CO₂CH₂-)

5.10 (IH, κι, -NK-CH-CO-)

7.03 (2H, d, -f V0CH3)

7.46 (2H, d,

1 7.0 - 7.4 (IH, d, -NH)

MS(m/e): 461(M⁺), 318, 121 (100^oä)

2*1

Auf die gleiche Weise wie für die Herstellung von Natriumtrans-3-[(s)-l-(4-diphenylmethylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat angegeben,erhielt man aus 5,0 g des oben erhaltenen Äthyl-trans-3-[(s)~l—£4-(4-methoxyphenylmethyl)pipera2in-l-yl-carbonyl^3-methylbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylats 4,8 g (Ausbeute 97%) Natrium-trans-3-[(s)-l-£4-(4-methoxyphenylmethyl)piperazin-1-yl-carbonyl} -S-methylbutylcarbamoylJoxiran-l-carboxylat in Form eines weißen Pulvers.

i

IR(KBr)Cm-¹: 1630,

NMR(CD3OD)ö:

0.94 (6H, d, (CH₃)

1.6 (3H, m, -CH₂-CH-)

2.46 (4H, m, -

"CH2-CH2/

3.3 - 3.7 (8H, m, -CON 2_i / \/

ⁿCH2-CH/ -CH-CH

3.80- (3H, s, -OCH 3)

4.9 (IH, m, -N-CH-CO-)

6.94 (2H, d,

7.32 (2H, d, -(f V0CH3)

HJ

3D

Beispiel 4

Unter Kühlen mit Eis wurden 30 ml einer Methylenchloridlösung von 41,2 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid zu 70 ml einer Methylenchloridlösung, die 4,98 g tert-Butoxycarbonyl-L-leucintnonohydrat und 2,30 g N-Hydroxysuccinimid enthielt, zugetropft und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Unter erneutem Kühlen mit Eis wurden 6,79 g l-(2,3,4-'i'rimethoxyphenylmethyl)piperazindihydrochlorid zugegeben und dann wurden 8,5 ml Triäthylamin zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Methylenchlorids durch Destillation unter vermindertem Druck wurde Äthylacetat zu dem Rückstand zugegeben und irgendwelche unlöslichen Materialien wurden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde zuerst mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert zur Entfernung des Lösungsmittels, wobei man eine rohe Reaktionsmischung in Form einer öligen viskosen Substanz erhielt. Diese Substanz wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform: Methanol = 20:1) gereinigt, wobei man 9,5 g (Ausbeute 99%) tert-Butyl-(s)-3-methyl-l-[4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-l-yl«

carbonyl]butylcarbamat in Form einer farblosen öligen viskosen Substanz erhielt.

3212S82

NMR (CDCZ3)6:

0.92 (6H, in/ (CHt)₇CH-)

1.13 - 1.84 (12H, m, (CH3I3C-, -CH^-CH-)

2.30 - 2.60 (4H, m, -._..

^NCH2-CH2*

3.24 - 3.63 (6H, m, -(

³-8⁴ (9Ii, ro, Ar-CCHjx3)

4.56 (IH, ra, -N-CH-CO-)

5.24 (IH, _m, -CONK-)

⁶·⁵⁶ (IH, d_r j=8Hz,aromatisches Proton)'

6-90 (in, d, J=8H₂ , aromatisches Proton)

Unter Kühlen mit Eis wurde in 200 ml Äthylacetat Chlorwassers toff gas bis zur Sättigung eingeleitet, dann wurden 50 ml einer Äthylacetatlösung von 9,5 g des oben erhaltenen tert-Butyl-(s)-3-methyl-l-[4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin~l-yl-carbonyl]butylcarbamats zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Äthylacetat und überschüssiger Chlorwasserstoff

wurden durch Destillation unter vermindertem Druck ent-30

ferat, wobei man 8,6 g (Ausbeute 95%) l-L-Leucyl-4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-dihydrochlorid in Form hellgelber Kristalle erhielt.

Eine geringe Menge des Produkts wurde mit zwei Äquivalenten Triäthylamin behandelt zur Herstellung der entsprechenden freien Base, bei der es sich, wie durch NMR gefunden

wurde, um l-L-Leucyl-4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin handelte.

NMR (CDCl 3) <S:

0.93 (6H, d, J=7.5Hz,

1.35 (2K, m, -CH₂-CH-) ,

1.90 (IH, ro, -CH2-CH-)

2.43 (4H, m, -^

CH2-3.3 - 3.7 (6H, m, -CON^^-011NiCH 2-)

CH2-CH2 '

3.84 (9K, s, Ar-OCH3x3)

3.93 - 4.23 (3H, m, NH₂-CH-)

6.57 (LH, d, J=9Hz, aromatisches Proton)

6.93 (IH, a, J=9Hz, aromatisches Proton)

Unter Kühlen mit Kis wurden 10 ml einer Methylenchloridlösung von 1,60 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid zu 20 ml einer Methylenchloridlösung, die 1,24 g Monoäthyl-transepoxysuccinat und 0,89 g N-Hydroxysuccinimid enthielt,"

2ugetropft und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raum-30

temperatur gerührt. Unter erneutem Kühlen mit Eis wurden 3,52 g l-L-Leucyl-4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-dihydrochlorid zugegeben und dann wurden 4,4 ml Triäthylamin eingeführt. Die Mischung wurde über Nacht bei

Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung von Methylenchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck wurde Äthylacetat zugegeben und irgendwelche unlöslichen Ma-

3212382

terialien x<7urden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde zuerst mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-

lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert zur Entfernung des Lösungs mittels, wobei man 4 g einer rohen Reaktionsmischung in Form einer orangefarbenen öligen viskosen Substanz erhielt. Diese Substanz wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform: Methanol = 50:1) gereinigt, wobei man 3,05 g (Ausbeute 75,3%) Äthyl-trans-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-l-yl-carbonyl} butylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat in Form einer farblosen öligen viskosen Substanz erhielt.

r)CO-¹: 1755, 1685, 1630, 900

NMR (CDC13)<5:

0.93 (6H, m, (CH₃J₂CH-) 1.1 - 1.7 (6ri, m, -CH2-CH-, -CO2CH2CH3)

2.40 (4H, m, -

³·⁸ OH. s, Ar-OCH3X3)

4.16 {2H, d, J=7.5Hz, -CO₂CH₂-)

⁴·⁸⁴ (IH, m, -NH-CH-CO-)

6-35 - 7.0(3H, m, -NHCO-, aromatisches Proton) 35

MS (m/e) : 522(M f 1], 181(100%)

ar

Unter Kühlen mit Eis wurden 9,48 ml einer 0,48 η Natriumhydroxid/Äthanol-Lösung zu 20 ml einer Äthanollösung von 2,38 g des oben erhaltenen Äthyl-trans-3-[(s)-3-methyl-l-£4· (2,3,4-Trimethoxyphenylmethyl)piperazin-l-yl-carbonyl}butylcarbamoyl]-oxiran-2-carboxylats zugegeben und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung von Äthanol durch Destillation unter vermindertem Druck wurde Wasser zugegeben und irgend-%7elche unlöslichen Materialien wurden durch Filtrieren unter Verwendung von Sellaite entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet, wobei man 2,31 g (Ausbeute 98%) Natrium-trans-3-[(s)-3-methyl-1—£4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-l-yl-carbonyijbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat in Form eines hellgelben Pulvers erhielt.

IR(KSr)Cm-¹: 1620, 1390, 900

0.92 (6h, d, J = JHz, (CH3) 25

1.3 - 1.7 (3H, m, -CH2-CH-)

2.4 (4H, m, -

3.2 - 3.6 (8H, m, -CON"£52"^Cil2vM-CH₂- , /°\ /) ' ^£äZ-C'^d2' -CH-CH 3.74 (9H, m, Ar-OCH3x3)

4-8 (IH, m, -M-CH-CO-)

6.60 (IH, d, J=8Hz, aromatisches Proton) 35

6.88 (IH, d, J=8H2., aromatisches Proton)

8.04* (IH, m, -HNCO-) (* i_n DMSO-D⁵).

Das auf diese Weise erhaltene Natriumsalz wurde zu einem Äquivalent 0,1 η Chlorwasserstoffsäure zugegeben und eingeengt, bis das Volumen auf die Hälfte vermindert worden war. Die Lösung wurde stehengelassen und die ausfallenden weißen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, zuerst mit kaltem Wasser und dann mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man die entsprechende freie Säure erhielt, F 190 bis 192°C (Zersetzung),

IR(KBr)CTi-¹ :1650, 900 .

N*HR(DHSO-dg)o :

0-84 (6H, d, (CH₃J₂CH-)
1.3 - 1.7 (3H, m, -CH₂-CH-)

2.4 (4H, m, -COM'^CH2-CH₂^_-

CH₂O OCH₃.

3.3 - 3.7 (17H, m, -CON^-^^NC^-^JV-OCH^ , /\_/3

CH2 *~Cri2 — π'j s* · ·

4.6 (IH, in, -N-CH-CO-)

6.3 (IH, br, -CO₂H or N⁺H-)

6.48 (IH, d, J=3Kz,aromatisches Proton)

6.72 (IH, d, J=3Hz, aromatisches Proton)

8.3 (IH, br, -NH-)

Elementaranalyse für ^C24^H35^N3°3 ^:

ber. (%); C:58.41, H:7.15, N:8.51 gefi ^{(%) :} C:53.37, H:7.23, N-.8.40 35

Beispiel 5

7,47 g tert-Butoxycarbonyl-L-leucin-monohydrat und 3,42 g 1-Äthylpiperazin wurden auf die gleiche Weise wie für die Herstellung von tert-Butyl-(s)-l-(4-diphenyliuethylpiperazin-l-yl-carbonyl)~3-raethylbutylcarbamat angegeben, kondensiert, wobei man 6,4 g (Ausbeute 65%) tert«Butyl-(s)-1-(4-äthylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbatnat in Form einer farblosen viskosen Flüssigkeit erhielt.

NMR(CDCi₃)O:

0.88 (3H, d, ^C

c

0.94 (3K, d, ^

CH₃'

1.04 (3H, t, J=7Hz, ^

1.38 (9H, s, (CH^) ^C-)

1.3 - 1.8 (3H, m, -CH₇ -CH-)

2.30 (6H, m, -

3.40 ' (4H, m, -

4.40 (IH, m, -NH-CH-CO-) 5-10 (IH, br, -NH-)

Auf die gleiche Weise wie für die Herstellung von 4-Diphenylmethyl-1-L-leucylpiperazin-dihydrochlorid angegeben,

erhielt man aus 6,4 g des oben erhaltenen tert-Butyl-(s)-l-(4-äthylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamats 6,0g (in quantitativer Ausbeute) 4-Äthyl-l-L-leucylpipe-

razin-dihydrochlorid in Form von weißen Kristallen.

3,13 g Monoäthyl-trans-epoxysuccinat und 6,0 g 4-Äthyl-l-L-leucylpiperazin-dihydrochlorid, wie sie oben erhalten worden waren, wurden auf die gleiche Weise wie für die Herstellung von Äthyl~trans-3-[(s)-l-(4-diphenylmethylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat angegeben, kondensiert, wobei man 5,9 g (Ausbeute 82%) Äthyl-trans-3-[(s)-l-(4-äthylpiperazin-l-ylcarbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat in Form einer hellgelben amorphen Substanz erhielt.

IR(KBr)CnT¹: 17S0, 1630, 890

NtMR (CDCZ3) 6 _:

0.96 (3H, d, ^CH^CH-) CHl'

1.02 (3H, d,

1.12 (3H, t, J=8HZ, -NCH₂CH₃)

1.34 (3H, t, J=7Hz, -CO₇CH₂CH

f 1.4 - 1.8 (3K₁ m, -CH₂-CH-)

2.52 (6H, πι, -

3.7 (6Η, m, -C

-CK-CH

4.33 (2H, d, J=7Hz, -CO₂CHqCH₃)

5.12 (IH, m, -NH-CH-CO-) — '

7.14, 7.40(IH, m, br, -MH) MS (ra/e):369(M⁺), 228, 113, 84(100%)

3*

Auf die gleiche Weise wie für die Herstellung von Natriumtrans-3-[(s)-l-(4-diphenylmethylpiperazin-l-yl-carbonyl)3-methylbutyl-carbamoyl]oxiran~2-carboxylat angegeben, erhielt man aus 5,9 g des oben erhaltenen Äthyl-trans-3-[(s)-1-(4-äthylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoy1]· oxiran-2-carboxylats 5,1 g (Ausbeute 88 %) Natrium-trans-3-[(s)-l-(4-äthylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat in Form eines weißen Pulvers,

IR(KBr)Cm-¹; 1620, 900
NMR(CD₃OD)<S:

0-96 (6H, d, (CH₁J₂CH-) 1.12 (3H, t, J=8Hz, NCH₂CH₁)

1-6 (3H, m, -CH₇-CH-) 20

(6H, m, -CON ²~£52N»N-C*-i?-) < ^CH2-CH₂^ ~

3.3 - 3.7 (6H, m, -CON^12~^Ch2nv,_ ₀

4.9 (IH, m, -NH-CH-CO-)

Beispiel 6
30

7,47 g tert-Butoxycarbonyl-L-leucinmonohydrat und 6,06 g 1-Cinnamylpiperazin wurden auf die gleiche Weise wie für die Herstellung von tert-Butyl-(s)-l-(4-diphenylmethylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamat angegeben, kondensiert, wobei man 10,7 g (Ausbeute 86%) tert-Butyl-(s)-1-(4-cinnamylpiperazin-1-y1-carbonyl)-3-methylbutylcarbamat in Form einer farblosen amorphen Substanz erhielt.

3212382

3a

NMR(CDCi₃)O :

0.88 (3H, d,

CH₃-

0.95 (3H, d, ^CH3"CH-)

CH ■/

1.42 (9K, s, (CHj)₃C-)

1.3 - 1.9 (3H, m, -CH2-CH-)

2.44 (4H, m, -

3.08 (2H, d, J=7Hz, ^NCHjCH=)

3.54 (4H, m, -

4-54 (IH, m, -NH-CH-CO-) '

5.28 (IH, br, -NH)

-

6.10 (IH, dt, J=ISH₂, 7H₂, -CH2CH=CH-)

6.42 (IK, d, J=16Hz, -CH=CH-U^)

V.2 (5Π, m, aromatisches Proton)

Auf die gleiche Weise wir für die Herstellung von 4-Diphenylraethyl-l-L-leucylpiperazin-dihydrochlorid angegeben,

erhielt man aus 10,7 g des oben erhaltenen tert-Butyl-(s)-30

l-(4-cinnatnylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamats 10,0 g (in quantitativer Ausbeute) 4-Cinnamyl-l-L-leucylpiperazin-dihydrochlorid in Form von hellgelben Kristallen.

10,0 g des oben erhaltenen 4-Cinnamyl-l-L-leucylpiparazindihydrochlorids und 4,13 g Monoäthyl-trans-epoxysuccinat wurden auf die gleiche Weise wie für die Herstellung von Äthyl-trans-3-[(s)-l-(4-diphenylmethylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat angegeben, kondensiert, wobei man 8,1 g (Ausbeute 69%) Äthyltrans-3-[(s)-l-(4-cinnamylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat in Form einer hellgelben amorphen Substanz erhielt. IR(KHr)CH-¹: 1750, 1630

NMR(CDCi₃) «S:

0.90 (3H, d,

0.96 (3H, d,

1.26 (3H, t, J=7ttz, -CO2CH2CH3)

1.3 - 1.7 (3H, m, -CH2-CH-)

2.44 (4H, m, -CON^xCH2~^ⁱ'^vN-)

3.10 (2H, d, J=7Rz, -N-CH₂-CH=)

3.4 - 3.6 (6H, η, -CON^5 , /\/

ⁿ ch?-ch/ -ch-ch

4.16 (2H, q, J=7HZ, -CO2CH2CH3)

I

4.38 (IH, m_f -NH-CH-CO-)

6.10 (lH,*dt, J=IoHz, 7Hz,

-CH2-CH=CH-)

6.44 (IH, d, J=IoHz, -CH=CH-Ar)

6.86 (IK, d, -NH)

7.1 - 7.3 (5H, m, aromatisches Proton)

3212382

Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 erhielt man aus 8,0 g des oben erhaltenen Äthyl-trans-3-[(s)~l-(4~cinnamylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl]oxiran~2-carb-5 oxylats 7,6 g (Ausbeute 96%) Natrium-trans-3-[(s)-(4-cinnamylpiperazin-l~yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat in Form eines hellgelben Pulvers.

IR(KBr)Ct;"¹: 1620, 890

NMR(CD₃OD)O:

0.94 (6H, ά, (CH-Q ^CH-)

1.4 - 1.7 (3H, a, -232-CH-)

2.48 (4H, m, -

3.12 (2H, d, J=7Hz, -NCK2CH=)

3.2 - 3.6 (6H, m, -CON''^C-5²-"^CH2^N- , /°\/)

ⁿch_2-ch₂ ^/' -cji-cji

4-8 (IH, m, -NH-CH-CO-)

6.12 (IH, dt, J=16Hz, 7Hz, -CH₂-CH=CK-)

6-48 (IH, d, J=16H₂, -CH=CH-Ar)

7.1-7.3 (5H, m, aromatisches Proton)

ι
Beispiel 7

Unter Kühlen mit Eis wurden 40 ml einer Äthylacetatlösung von 10,3 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiiraid zu 150 ml einer Äthylacetatlösung, die 12,5 g tert-Butoxycarbonyl-L-leucinmonohydrat und 5,76 g N-Hydroxysuccinimid enthielt, zugetropft und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Unter erneutem Kühlen mit Eis wurden 8,16 g l-(2-Pyridyl)piperazin zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt« Der Niederschlag Xtfurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde zuerst mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert zur Entfernung des Lösungsmittels, wobei man eine rohe Reaktionsmischung erhielt. Die Reaktionsmischung wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Methylenchlorid: Methanol = 10:1) gereinigt, wobei man 16,1 g (Ausbeute 85,6%) tert-Butyl-(s)-3-methyll-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl-carbonyl]butylcarbamat erhielt.

IR'rein)cm"^L: 1710, 1640, 1600, 775, 730

0.96 (6H, m, (CH?) 7CH.-)

1.46 (9H, s, (CK₃I₁C-) ι

- .1.4 - 1.8 (3H, m, -CH₂-CH-)

3.64 (8H, m, -cou^

^NCH_Z-CH₂ ^/

4.6 5 (IH, m, -NH-CH-CO-)

5.28 (IH, br, -NHCO-)

6.62 - 8.08 (4H, m, aromatisches Proton)

Unter Kühlen mit Eis wurde in 200 ml Äthylacetat Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung eingeleitet und es wurden 16,0 g des oben erhaltenen tert-Butyl-(s)-3-methyl-l-[4-(2 pyridyl)piperazin-l-yl-carbonylJbutylcarbamats portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel und der Chlorwasserstoff wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und zu dem dabei erhaltenen weißen Pulver wurden 200 ral Wasser zugegeben, um das Pulver darin zu lösen. Nach dem Waschen mit Äthylacetat wurde eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben, um den pH-Wert auf 8 zu bringen. Nach der Zugäbe von Natriumchlorid wurde mit 100 ml Äthylacetat 3 mal extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 9,16 g (Ausbeute 78,0%) l-L-Leucyl-4-(2-pyridyl)piperazin erhielt.

IR icein) CJi" ι 3350, 2950, 1635, 770, 725

NMR(CDCl₃)O :
25

0.S6 (6H, vx, (CH3)

(3H, πι, -CH₂-CH-)

1.4

2.7 (2H, br, -NH?)

3.64 (9H, *, -COM^

^ -CH<

6.68 - 8.20 (4H, m, aromatisches Proton)

IZÖÖZ

Unter Kühlen mit Eis wurden 10 ml einer Äthylacetatlösung von 3,90 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid zu 75 ml einer Äthylacetatlösung, die 3,03 g Monoäthyl-trans-epoxysuccinat und 2,18 g N-Hydroxysuccinimid enthielt, zugetropft und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Unter erneutem Kühlen mit Eia wurden 10 ml einer Äthylacetatlösung von 5,22 g des oben erhaltenen 1-L-Leucyl-4-(2-pyridyl)piperazins zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde zuerst mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert zur Entfernung des Lösungsmittels, wobei man eine rohe Reaktionsmischung erhielt. Die Reaktionsmischung

wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Entwicklungs-20

lösungsmittel: Äthylacetat) gereinigt, wobei man 7,01 g (Ausbeute 92%) Äthyl-trans-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2-pyridyl) piperazin-1-y1-carbony 1} butylcarbamoy1]oxiran-2-carboxylat

in Form einer hellgelben festen Substanz erhielt. 25

IR(KBr)CHi"¹: 1740, 1640, 900, 770

NMR (CDC 13 )<5··

0.96 (6H, m, (CHi) ?CH-)

1.34 (3H, t, J=7Hz, -CO^CH₂CH₁)

I
1.6 (3K, m, -CH2-CH-)

3.56 - 3.74 (10H, m, -CON^~^N- , /°\/)

\:h2-ch2 -CH-ca

4.24 (2H, m, -CO CKt-)

3212S82

5.08 (IH, m, -NH-CH-CO-)

6.68, 7.18, 7.62 and 8.30 (5H, m, -^iHCO-,

aromatisches Proton)

Auf die gleiche Weise wie für die Herstellung von Natriucitrans-3-[(s)-l-(4-diphenylmethylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat angegeben, wurden aus 6,70 g des oben erhaltenen Äthyl-trans-3-[(s)-l-£4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl-carbonyQ--3-methyl-butylcarb- araoyl ]-oxiran-2-carboxylats 6,8 g (in quantitativer Ausbaute) trans-3-[(s)-l-£4-(2-Pyridyl)piperazin-l-yl-carbonyl3--3-methyl-butylcarbatnoyl]oxiran-2-carboxylat in Form eines hellgelben Pulvers erhalten.

IR(KBr)Cm-¹: 1660 - 1590, 900, 770
NMR(DMSO-dg)6:

0.90 (6H, m, (CH3)2CH-)

1.44 (3H, m, -CH^-CH-)

2.98, 3.28 and 3.46 (1OH, ra, -CON''-¹-²· -^)M-, / \/)

CH7-CH2 -ca-cji

4.65 (IH, m, -NH-CH-CO-) i

6.6, 7.36, 7.9 and 8.1 (5H, m, -NKCO-, aromatisches Proton)

Beispiel 8

12,5 g tert-Butoxycarbonyl-Lr-leucintnonohydrat und 8,21 g 35

l-(2-Pyrimidinyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie für die Herstellung von tert-Butyl-(s)-3-methyl-l-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl-carbonyl]-butylcarbamat ange-

geben, kondensiert, wobei man 13,4 g (Ausbeute 71%) tert-Butyl-(s)-3-methyl-l-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl-carbonyl]butylcarbamat erhielt.

Si"¹ -.1710, 1630, 1590, 800 NMR (CDCl 3) « :
1.00 (6H, m, (CH^)?CH-)

1.5 (9H, s, (CH3>3C-)

l
1.4 - 1.8 (3H, ro, -CH2-CH-)

4.0 (8H, m, - )

~ · ■ ^S^2~S^L· ■

4.84 - 5.47 (2K, br, -CONH-, -NK-CH-CO-) 6.8, 8.68 (3H, ro, aromatisches Proton)

Auf die gleiche Weise wie für die Herstellung von 1-L-Leucyl-4-(2~pyridyl)piperazin angegeben, wurden aus 13,3 g des oben erhaltenen tert-Butyl-(s)-3-methyl-l-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl-carbonyl]butylcarbamats 9,76 g

l-L-Leucyl-A-^-pyrimidiny^piperazin in quantitativer Ausbeute erhalten.

a-I: 2960 - 2940, 1630, 1590, 800

NMR(CDCl₃)⁵ :
30

0.99 (6H, πι, (CH₃I₂CH-)

1.4 (3Η, ia, -CH₂-CH-)

1.70 (2Η, m, NH?-)

3.92 (9H, m, -CON^S^Z S*Zy- , -NH-CH-CO-)

6.75, 8.59 (3H, m, aromatisches Proton)

3,52 g Monoäthyl-trans-epoxy-succinat und 6,10 g 1-L-Leucyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazin wurden auf die gleiche Weise wie für die Herstellung von Äthyl-trans-3-[(s)-3-raethyll-t4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl-carbonyllbutylcarbamoyl]-oxiran-2-carboxylat angegeben kondensiert, wobei man 8,50g (Ausbeute 92,1%) Äthyl-trans-3-[(s)-3-methyl-l-{4-(2-pyrimidinyl)pipera2in-l-yl-carbonyl}butylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat erhielt.

¹: 1745, 1630, 1533, 900, 800 NMR(CDCZj)O:

°·⁹⁸ (6H, m, (CH₁HCH-)

1-36 (3H, t, J=IHz, -CO₂CH₂CH₃)

1-6 (3H, m, -CHo-CH-)

3.8 (10H, m, -N"^2L-CH2.-._N_ _{/ χ}Ο_χ/)

^' -CH-CH

4.36 (2H, m, -CO₂CJi₂-CH₃) 5.12 (IH, m, -NH-CH-CO-)

6.70, 8.52 (3H, in, aromatisches Proton) 7-18 (Ih, m, -NH-CO-)

Auf die gleiche Weise wie für die Herstellung von Natrium-30

trans-3-[(s)-3-methyl-l-f4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl-carbonyl}butyl-carbaraoyl]oxiran-2-carboxylat angegeben,· wurden aus 8,00 g des oben erhaltenen Äthyl-trans-3-[(s)-3-methyl-l-|4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl-carbonyl^butylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylats 7,60 g (in quantitativer Ausbeute) Natrium-trans-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl-carbonylibutylcarbamoyl]oxiran-2-carb-

oxylat in Form eines hellgelben Pulvers erhalten.

Oi-¹: 1630 - 1600, 1580, 900, 800

NMR(DMSO-d₆)(S :

0.96 (6H, m, (CKjTgCH-J 1.6 (3H, m, -CH2-CH-)

320 350 366 (1OH CON^^^'^^N /°

3.20, 3.50, 3.66 (1OH, m, -CON^^^'^^N- , /°\/)

CHj-CH^ -CH-CH

5.0 (IH, m, -NH-CH-CO-) 6.90, 8.72 UH, m, aromatisches Proton-'^iHCO-) 15

Das auf diese Weise erhaltene Natriumsalz (518 mg) wurde durch Zugabe eines Äquivalents 0,1 η Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die extrahierte Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei man die entsprechende freie Säure in Form weißer Kristalle erhielt, Ausbeute 449 mg (92%), F. 83,5 bis 86⁰C (Zersetzung).

IS(KBr)CTi"¹: 1740, 1630, 1590, 900, 800

NMR (CDCi 3) δ:

0.96 (6H, m, (CH₂^₂CH-)

1.54 (3H, m, -CH2CH-) .

3.68 (1OH, m, -N^2"^_N_ , ^ _/} 35

ta

4.96 (IH, m, -NHCHCO-)

6.46^ 8.10 (3H, m, aromatisches Proton)

7.2 4 (IH, m, -NHCO-)

9.90 (IH, br, -CO2H)

MS (m/e) :. 391(M⁺), 347, 122, 86(100%)

Elementaranalyse für ClS^sNs⁰S ^: 10

ber. (%): C:55.23, H:6.44, N:17.89

gef« (%): C:55.01, H:6.51, N:17.62

Beispiel 9

Unter Rühren und unter Kühlen mit Eis wurden 100 ml einer Äthanollösung von Kaliumhydroxid zu 100 ml einer Äthanollösung von 18,8 g Diäthyl(2R,3R)-epoxysuccinat zugetropft. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und mit Eis gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Äthanol und Äther gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 16,0 g (Ausbeute 81 %) Kalium-raonoäthyl-(2R,3R)-succinat erhielt, |>3_D= -86,4° (c=l, H₂O).

15,0 g Kalium-monoäthyl-(2R,3R)-epoxysuccinat wurden unter Rühren und unter Kühlen mit Eis in 75 ml einer gesättig- QQ ten wäßrigen Natriumchloridlösung gelöst und es wurden 7,6 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Lösung wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wäßrigen NatriumchloridIosung gewaschen und

durch ein Glasfilter mit darauf aufgebrachtem Magnesium-35

sulfat filtriert und in ein Reaktionsgefäß eingeführt, in das vorher 8,7 g N-Hydroxysuccinimid gegeben worden waren. Unter Rühren und unter Kühlen mit Eis wurden 60 ml einer

Äthylacetatlösung von 15,6 g N,N^f-Dicyclohexylcarbodiimid bei einer Temperatur von höchstens 15°C zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach x^urden 28,7 g einer Äthylacetatlösung von 28,7 g l-L-Leucyl-4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin zugetropft und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde erneut mit Eis gekühlt, der Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert zur Entfernung des Lösungsmittels, wobei man eine gelbe ölige viskose Substanz erhielt. Diese Substanz wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (EntwicklungslÖsungsmittel: Chloroform: Methanol = 50:1) gereinigt, wobei man 29,6 g (Ausbeute 75%) Äthyl-(2R,3R)-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-l-yl-carbonylJbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat in Form einer farblosen öligen viskosen Substanz erhielt.

IR(KBr)CHi"¹: 1755, 1685, 1630, 900

NMR (CDC 13)<5:

0.93 (6H, m,

1.15 - L.76 (6H, m, -CH2-CH-,-CO2CH2CH3)

2.39

(4H, ra, -

3.20 - 3.70 (8H, m, -CON"^C 3.76

(9H, in,

-CH-CH-

4.LO (2H, q, J=7.5Hz, -CO2CK?-) ,

4.76 (LH, m, -NHCHCO-)

6.40 (LH, d, J=3hz, aromatisches Proton)

⁶·⁷³ (IK, d, J=8Hz, aromatisches Proton)

6-34 (IH, d, J=7Hz, -NKCO-)

U]D =.-51.9° (c=L.0, Äthanol

26,8 ml 1 η Schwefelsäure wurden zu 50 ml einer Ätherlösung von 14,0 g Äthyl-(2R,3R)-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-l-yl-carbonyl}butylcarb amoy l]oxiran- 2 -carboxy la t zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Anschließend \\mrde die wäßrige Schicht durch Abtrennung gesammelt und unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 15,0 g (Ausbeute 98%) Äthyl-(2R,3R)~[(s)-3-methyl-l-£4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-1-ylj carbonyl-butylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat-hemisulfat in Form von farblosen Kristallen erhielt.

IR(KBr)CKi-¹: 1745, 1S4S, 895
NMR (DMSO-ct g + D ₂O) ό :
_on 0-90 (6H, m, (CH₃) 2CH-)

1-22 (3H, t, J=7Eiz, -CO2CH2C?n)

1.3 - 1.75 (3H, m, -CH

2.6 - 3.0 (4H, m, 35

JA

3.2 - 3.9 (17H, m,

/⁰X s ^CÜ3O₎0CH3

-CH-CH-' —ff \-0CH3¹

⁴·⁰⁷ (2K, q, J=THz, -CO₂CH₂-) ⁴·⁶² (IH, m, -NKCJiCO-)

⁶·^δ2 <^1Η' d/ J=8Hz, aromatisches Proton) 6.92 (IH, d, j=8Hz, aromatisches Proton)' ⁸·⁵² (IK, c, J=7Kz, -NHCO-) ία]D = -42.0° (c=I.0,InH₂SO₄)

Unter Kühlen mit Eis wurden 55,6 ml einer 0,48 η Natriumhydroxid/ÄthanoHxJsung zu 100 ml einer Äthanol lösung von 14,0 g Äthyl-(2R,3R)-3-[(s)-3-methyl-l-{4-(2,3,4-trimethoxy«

2cplienylmethyl)piperazin-l-yl-carbonylj butylcarbamoyl ]oxiran-3-carboxylat zugegeben und die liischung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Durch Destillation unter vermindertem Druck wurde Äthanol entfernt und es wurde

„gWasser zugegeben. Es wurde irgendwelches unlösliches Material durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde eingeengt und getrocknet unter vermindertem Druck, wobei man 13,5 g (Ausbeute 93%) Natrium-(2R,3R)-3-[(s)-3-methyl-l-i4-

(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-l-yl-carbonyl}butyl-30

carbamoyl]oxiran-2-carboxylat in Form eines hellgelben Pulvers erhielt.

IR(X3r)c:u~ : 1620, 900

NMR(DiMSO-d₆)ö:

0.90 (SH, m, ₃J^₂

1.30 - 1.70 (3H, m, -CH₂CH-)

2.35 (4H₇ m, -CON^^{32 C}-²->N-)

3.00-3.70 (8H, m, -CON^^^N-CK^ -, /°\/)

^/ -CH-CH-

3.76 (9H, m, ;^-νΓ ^ )

-^ y-QCHj

^1D 4.70 (IH, m, -NHCH-CO-)

⁶-64 (IH, d, J=SHz, aromatisches Proton)

6.88 (IH, d, j=8Hz, aromatisches Proton)

8.08 (IH, d, -NHCO-)
20

ia]D = -43.8° (C=I, H2O)

ml einer Acetonlösung von 0,25 g Oxalsäuredihydrat wurden zu 6 ml einer Acetonlösung von 1,04 g Äthyl-(2R,3R)-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-1-yl-carbonyl} butylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesatnmeltund getrocknet, wobei man 0,99 g (Ausbeute 81%) Äthyl-(2R,3R)-3-[(s)-3-methyl-l-i4-(2,3,4-trimethoxypheny1-methyl)piperazin-l-yl-carbonyllbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylatoxalat in Form von farblosen Kristallen erhielt,· F. 132 bis I330C (Zersetzung).

izöoz .·..·

Sf

IR(KBr)Cm"¹: 1750, 1640, 900

NMR (DMSO-d₆+D₂O)(S :

0.8 7 (6H, m, (CH₁J₇ CH-)

J-·²² OH, t, J=7Hz, -CO2CH2CH2)

1.30 - 1.70 (3H, m, -CH2CH-)

2.50 - 2.90 (4H, m, -

3.30 - 3.90 (17H, m, -CON^/C^ ^V

-CH-CH-, ⁴·¹⁶ (2H, σ, J=7Hz, -CO2CH2.CH3)

4.72 (IH, ra, -NHCHCO-)

. .~

⁶·⁷⁶_ i^lH' ^d» J=8Hz, aromatisches Proton)

⁷·⁰⁵ (^lH< d/ J=8Hz, aromatisches Proton)

⁸·⁷² (IH, d, J=3Hz, -NKCHCO-) '

ia]D = .-37.6° (C=O.99, H₂O)

Elementaranalyse für C₂SH-Ii^Ox₂ ^:

: C;54.98, H:6.76, M:6.87

C:54.80, H.-6.87, N:5.89 30

Beispiel 10

Unter Rühren und unter Kühlen mit Eis wurden 35 ml einer Äthanollösung von 1,82 g Kaliumhydroxid zu 35 ml einer Äthanollösung von 6,09 g Diäthyl-(2S,3S)-epoxysuccinat zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und gekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt,

mit kaltem Äthanol und Äther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 4,55 g (Ausbeute 71%) Kaliumsalz von Monoäthyl-(2S,3S)-epoxysuccinat erhielt, _{aj23 _{= +832}o _{(c=1> ü Q)} 5

4,22 g des Kaliumsalzes von Monoäthyl-(2S,3S)-epoxysuccinat wurden unter Rühren und unter Kühlen mit Eis in 21 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gelöst, dann wurden 2,14 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wurde mit 28 ml Äthylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, durch ein Glasfilter mit darauf aufgebrachtem Magnesiumsulfat filtriert und in ein Reaktionsgefäß gegeben, in das vorher bereits 2,45 g N-Hydroxysuccinimid eingeführt worden waren. Unter Kühlen mit Eis und unter Rühren wurden 17 ml einer Äthylacetatlösung von 4,39 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid bei einer Temperatur von höchstens 15°C zugetropft und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 17 ml einer Äthylacetatlösung von 8,07 g l-L-Leucyl-4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyDpiperazin zugetropft und die

Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die 25

Reaktionslösung wurde erneut mit Eis gekühlt und der Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium-

sulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert zur Entfernung des Lösungsmittels, wobei man eine gelbe ölige viskose Substanz erhielt. Diese Substanz wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform: Äthanol - 50:1) gereinigt, wobei man 7,40 g (Ausbeute 67%) Äthyl-(2S,3S)-3-methy1-1~£4-(2,3,4-tr imethoxypheny lme thy 1) piperaz in- 1-y 1 - carbonyl} buty lcarb-

«Γ4

amoyl]oxiran-2-carboxylat in Form einer farblosen öligen viskosen Substanz erhielt.

IR(KBr)CTi"¹: 1755, 1685, 1630, 900 NMR(DMSO-d6)«5 :

0.90 (6H, m, (CHjJ_-2CH-)

1.08 - 1.80 (6H, m, -CH₂CH-, -CO₂CH₂CH₁)

2.38 (4H,

^CH₂CK₂

3.20 - 4.00 (17H, m, -CON^^C^2^C?.

CEI₂CH₂

-CH-CH-

⁴·²² i^2H' <5' J=7.'5Rz, -CO₂CH?-) 4.84 (IH, m, -NHCHCO-) 6-78 (IH, d, J=8Hz,aromatisches Proton} ⁷·⁰³ (IH, d, J=8Hz,aromatisches Proton) ⁸·⁷² (IH, d, J=SHz, -NHCO-j Ic]²³ = +4 8.2° (C=I.0, Äthanol)

6.13 ml 1 η Schwefelsäure wurden zu 11 ml einer Ätherlösung von 3,20 g des oben erhaltenen Äthyl-(2S,3S)-3~[(s)-3-methy1-1-14-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-lyl-carbonylj· -butylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylats zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Danach wurde die wäßrige Schicht durch Abtrennung gesammelt und unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 3,32 g (Ausbeute 957.) des Hemisulfats von Äthyl-(2S,-3S)-3-[(s)-3-methyl-

l-£4-(2,3,4-trimethoxyphenyl_methyl)piperazin-l-_yl-_Carbonyl]-butylcarbaraoyl]oxiran-2-carboxylat in Form eines weißen Pulvers erhielt.
5

IR(KBr)CTi"¹: 1745, 1645, 895 NMR(DSMO-d6+D2O)5:

0.88 (6H, m, (CH3)2CH-)

1.24 (3H, t, J=7Hz, -CO₂CH₂CH₁)

I 1.3 - 1.75 (3H, m, -CH2_CH-)

2.6-3.0 (4H, ra, -C 3.2 - 3.9 (17H, m. -CON

-CH-CH-' -/Ζ V0CH3)

4.24 (2H_y q, J=7Hz, -CO₂CH₂₁-)

4.84 (IH, m, -NHCHCO-)

6.92 (IH, d, J=9Hz,aromatisches Proton)

7.22 (IH, d, J-9HZ,aromatisches

Proton) 8.84 (IH, d, J=SHz, -NHCO-)

(Ct]D = +47.3° (C=I-O, H₂O)

Unter Kühlen mit Eis wurden 4,15 ml einer 0,47 η Natriumhydroxid/Äthanol-Lösung zu 7,5 ml einer Äthanollösung von 1,04 g Äthyl-(2S,3S)-3-[(s)-3-methyl-l-i4-(2,3,4~trimethoxyphenylmethyl)piperazin-l-yl-carbonyl}butylcarbamoyl]~ oxiran-2-carboxylat zugegeben und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols durch Destillation unter verminder-

VL

tem Druck wurde Wasser zugegeben und das unlösliche Material wurde durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt und getrocknet unter vermindertem Druck, wobei man 5 1,00 g (Ausbeute 97%) Natrium-(2S,3S)-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2 ,3 ,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-l-yl-carbonylJbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat in Form eines hellgelben Pulvers erhielt.
10

IR (KBr) cm"1 :	1625,	(6H,	895	(CH2I2CH-)
NMR(DMSO-dg)«	*	(3H,		-CH2CH-)
0.86	(4H,	m,	^ ^ Λ O ^^ ^* 7*^ \
1:20 - 1.70	(8H,	m,	%CH2CH2''
2.34 .	(9H,	Hl,	CH1QOCH1
3.00 - 3.60	-.
3.70 - 3.85	m,

-^Λ2-_Ν._€η₉-, /^Ο _χ/) 20 ' V*-.r.*·»' ~~ -CH-CH-

4.75 (IH, m, -NHCH-CO-) 25 ~ .

6.72 (IH, d, J=SHz, aromatisches Proton) 6.96 (IH, d, J=8Hz, aromatisches Proton)

8.12 (IH, d, -NHCO-) ₃₀ iajD = +29.3* (C=O.99, H₂O)

2 ml einer AcetonlÖsung von 0,25 g Oxalsäuredihydrat wurden zu 6 ml einer AcetonlÖsung von 1,04 g Äthyl-(2S,3S)-₃₅ 3-[(s)-3-methy1-1-£4-(2,3,4-tr imethoxyphenylmethy1)piperazin-l-yl-carbonyl$ butylcarbamoy1]oxiran-2-carboxylat zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1,03 g

(Ausbeute 84%) eines Oxalats von Äthyl-(2S,3S)~3-[(s)-3-methy1-1-{4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethy1)piperaz in-1-y1-carbonyl|'butylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat in Form von farblosen Kristallen erhielt, F. 132,5 bis 133,5oc (Zersetzung),

IR : 1755, 1640, 900

NMR(DMSO-Q-+D-O) δ:

O 2.

0.88 (6K_f. m, (CH₃) ₂CH-)

1.24 (3H, t, J=7K2, -CO2CH2CH2)

1 '

1.30 - 1.70 (3H, ra, -CH2CH-)

. 2.50 - 2.90 (4K, m, -CON"^CH2C—²-"N-)

3.30 - 3.90 (17H, m, -CON^^Cäl^CH2 CH

CHK> OC H3

4.20 (2H, q, J = 7Ez, -002CHjCKs) 4.80 (IH, m, -MKCHCO-)

.6.81 . · (IH, d, J=3H2,aromatisches Proton)

7.10 _ (IH, d, J=8Hzaromatisches Proton)

8.72 . (IH, d, J=3H2, -NKCHCO-) 30

[alp⁵ = +46.2° (C=LOl, H₃O)

Elementaranalyse für ^C28^H41^N3^O12^: ber, (%) ·· C:54.98 H:6.76 N-.6.37 gef. (%) _: C:54.87 H:6.69 N-.6.76

co

Beispiel 11

6,5 g eines Monoisobutylesters von Epoxybernsteinsäure wurden in 40 ml Äthylacetat gelöst, dann wurden 4,0 g N-Hydroxysuccinimid zugegeben. Unter Rühren der Mischung unter Kühlen mit Eis wurden 25 ml einer Äthylacetatlösung von 7,5 g NjNiDicyclohexylcarbodiimid bei einer Temperatur von höchsten 15°C zugetropft und es wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 25 ml einer Äthylacetatlösung von 13,1 g 1-L-Leucy1-4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin zugetropft und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde erneut mit Eis gekühlt und der Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Losungsmittel zu entfernen, wobei man eine gelbe ölige viskose Substanz erhielt. Diese Substaxiz wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform: Methanol = 50:1) gereinigt, wobei man 10,5 g (Ausbeute 55%)

Isobutyl-trans- [ (s) ~3-methyl-l«£4- (2,3,4-tr imethoxyphenylmethyl)piperazin-l-yl-carbonyl3butylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat in Form einer hellgelben öligen viskosen Substanz erhielt.
. ·, .

• 0.84 - 1.04 (12H, m, -013x4) 1-36 - 2.16 (4H, m, (CUi)₂CcI-CK₁-, (CH3J₂CH-CH₂-O-)

2.40 - 2.64 {4H, m, -

^CH₂ CKV"

3.40 - 3.80 (8H, rn, - ^

:h_3

3.88 - 4.12 (HH, ra, }=[ , -CO2GH2-}

CH 30 OCH

5.04 (IH, m, -HN-CH-CO-)

10 6.76 (IH, d, J=9Hz, aromatisches Proton)

6.96 (IH, m, . -NJiCO-)

⁷-12 (IH, d, J=9Hz , aromatisches Proton)

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9 wurde das Produkt in ein Sulfat überführt, wobei man ein weißes Pulver erhielt.

20 IR(KBr)CSi"¹: 1750, 1645, 900

0.90 (12H, m, -CK^ x 4)

1.32 - 2.10 (4H, m, ^CHCHj "^ 25

2.64 - 2.96 (4H, m, -CON'⁰

3.40 - 4.00 (19H, m, -CON''^C^²-^CH2vNCH2, 30

-CH-CK-'

4.76 (IH, m, -HNCHCO-) 35 ⁶-81 (IH, d, j=9Hz, aromatisches Proton) ⁷·¹² (IH' ^d» J=9Hz, aromatisches Proton) 8.76 (IH, ra, -CONH-)

Beispiel 12

Ähnlich wie in Beispiel 9 wurde aus Monoäthyl-(2R,3R)-ep oxysuccinat und l-L-Leucyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazin Äthyl-(2R,3R)-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl-carbonyl) butylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat hergestellt.

IR(KBr)Cm"¹: 1745, 1630, 1583, 900,

NMR(CDCi3)<5 :

0.84 - 1.04 (6H, m, (CH3)2CH-)

1.23 (3H, t, J=7Hz, -CO2CH2CH2)

I

1.30 - 1.72 (3H, m, -CH2CH-)

(ioa	, m,	J=7H2, -CO2	;*:'	Λ ) -CH-CH-
(2Κ,	<?'	» -NHCHCO-)	CH2.C	H3)
(IH,	m,

4.19

4.94

6-45 (IH, m, aromatisches Proton)

6.77 (IH, d, J=8Hz, -NHCO-)

. —

8.20 (2H, m, _arOmatisches Proton) Ia]D = -52° (C = LO, CHCi₃)

Ähnlich wie in Beispiel 9 wurde Äthyl-(2R,3R)-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2-pyriraidinyl)piperazin-l-yl-carbonyl^ butylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat mit Natriumhydroxid hydrolysiert unter Bildung von Natrium-(2R,3R)-3-[(s)-3-methyll-i4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl-carbony3j butylcarbamoyl]-oxiran-2-carboxylat.

: 1680 - 1600, 1590, 900

5 °-90 (6H, ro,

1-51 (3H, m, -CHjCH-)

3.04 - 4.12 (1OH, m, -CON^Ü2^CIL2>_N__/ ft .,

^CH^CHji^ -CH-CU-10

4-8 3 (IH, rn, -NHCHCO-)

.⁶·⁶⁷ (IH, m, aromatisches Proton)

⁸·⁴⁰ {3H, m,aromatisches ProtoirNHCO-)

15 Ia]D = -44° (C=I.0, H₂O)

Beispiel 13

20 Ähnlich wie in Beispiel 9 tvurde Äthyl-(2S,3S)-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2-pyrimidinyl)piperazi-n-l-yl-carbonyQ-butylcarbamoyl]oxiran-2~carboxylat hergestellt aus Monoäthyl-(2S,3S)epoxysuccinat und l-L-Leucyl-4-(2~pyrimidinyl)pi-

IR(KBr)cm"^L: 1745, 1630, 1583, 900, 800 NiMII(CDCI₃) 5 :
3Q 0.84 - 1.04 (6H, m, (CH^) ?CH-)

1.28 (3H, t, J=7Hz, -CO2CH2CH2) 1.36 - 1.72 (3H, m, -CHjCH-)

Cl

ST

3.40 - 3.96 (10H, m, -xf*2&2>*-, /\ )

CH2.CH2 -CH-CHr

1.19 (2H, q, J=7Hz, -CO2CH2_CH3)

4.94 (IH, in, -NHCHCO-)

6.45 (IH, m, aromatisches Proton)

6.95 (IH, d, J=8Hz, -NKCO-)

8.20 (2H, ία, aromatisches Proton) [a]D = +73 (C=LO, CHCiI₃)

Ähnlich wie in Beispiel 9 wurde Äthyl-(2S,3S)-3-[(s)~3-methyl-l-£4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl-carbony1$butylcar bamoy1]oxiran-2-carboxylat mit Natriumhydroxid hydrolysiert unter Bildung von Natrium-(2S,3S)-3-[(s)-3-rnethyll-i4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl-carbonyl5 butylcarbamoy1]oxiran-2-carboxylat.

IR(KBr)Cm"¹: 1630 - 1600, 1580, 890

NMR(DMSO-GS): j

0.91 (6H, m, (CH3)2CH-)

1.51 (3H, m, -CH₁CH-)

3.05 - 4.06 (10H, m, -CON"^C^^C-^2>M, /°\ ) ^c]lZ^c^2.^y -CH-CH-

1
4.36 (IH, m, -NHCHCO-)

6.6 9 (IH, ra, aromatisches Proton) 8.29 (IS, d, J=8Hz, -NHCO-)

8.41 (2H, ro, aromatisches Proton)

la Jd = +33° (C=LO, H₂O)

ι
Beispiel 14

100 R N-(trans-2,3-E?oxy-3-äthoxycarbonyl?rc?yonylj-L-leucin [IR(KBr)Cm"¹: 1730, 1650, 900, NMR(CCCz₃) : 0.98(6H,m, (CH3)2CH-) , 1.32 (3H, t, J = 7Hz, CH3CH2O-) , 1.68 (3H, ta, -CHoCH-), 3.42 - 3.83 (2H, nt, -CHCH-), 4.26 (2H, q, J=7Hz, CH3CH2O-), 4.6O' (IH, m, -MHCJiCO-), 6.74 (0.5K, d, J=3ilz,

10-NHCO-), 6.91 (0.5H, d, J = SHz, -NHCO- , 9.76 (IK, s, CO₂II wurden in 15 ml Äthylacetat gelöst und 0,421 g N-Hydroxysuccinimid wurden zugegeben und ausreichend gerührt. Unter Kühlen der Lösung wurden 5 ml einer Äthylacetatlösung von 0,754 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid zugetropft. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und erneut gekühlt und es wurden 4,5 ml einer Äthylacetatlösung von 0,974 g Trimetazidin zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde erneut gekühlt und unlösliche Materialien wurden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrock-

net und dann destilliert zur Entfernung des Lösungsmittels, wobei man eine hellgelbe ölige Substanz erhielt. Die Substanz wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösüngsmittel: Chloroform: Methanol = 50:1) ge-

³⁰reinigt, wobei man 1,70 g (Ausbeute 89%) Äthyl-trans-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)-piperazin-1-yl-carbonyl^ butylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat in Form einer farblosen öligen viskosen Substanz erhielt.

61 IZÖÖZ

Testbeispiel 1 Effekte gegenüber einem experimentellen Myokardinfarkt

Weiße männliche Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 2 kg wurden mit Pentobarbitalnatrium (35 mg/kg, i.v.) anästhesiert. In den Brustkorb jedes Tieres wurde unter künstlicher Beatmung ein Einschnitt vorgenommen und die vordere absteigende Arterie wurde abgebunden (etwa 7 mm abwärts des Ausgangspunktes). 24 Stunden später wurde das Herz herausgenommen und das Myokardium zwischen dem Herzapex und dem abgebundenen Teil wurde zu einem Schnitt mit einer Dicke von 2 mm verarbeitet und angefärbt, um die vom Infarkt angegriffenen Teile durch eine Phosphorylasereaktion zu unterscheiden, wonach der Bereich des nekrotischen Teils durch Planimetrie errechnet wurde.

Die Arzneimittelsubstanzen wurden 5 Minuten vor dam Abbinden (T/2 mg/kg, i.v.) kontinuierlich unmittelbar nach dem Abbinden bis zu 1 Stunde später (T/4 mg/kg/Stunde durch konstantes Eintropfen), 2 Stunden nach dem Abbinden

_2(r. (T/8 mg/kg, i.v.) und 3 Stunden nach dem Abbinden (T/8mg/kg, i. v.) verabreicht. Jede Arzneimittelsubstanz wurde in Form einer physiologischen Natriumchloridlösung verabreicht. Wenn die Substanz schwerlöslich war, wurde sie in Form eines Salzes verwendet. Einer Kontrollgruppe wurde nur eine physiologische Natriumchloridlösung verabreicht (T steht für die Gesamtmenge der Verabreichung). Die dabei erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben.

C?

Tabelle I

Verbindungen	Verabreicht Mengen T (mg/kg,i.v.	Anznh > der ' Fälle	I 'IOcIe;; rat en (Mittelwert + S.E. /ό)	liihiliie- run^sra- ten (X)	24.8
Kontrollgrupp der keine Arzneimittel- substanz ver abreicht wurde		20	14.9x0.7	■	20.1
1	80	8	11.2i0.5	20.1
2	200	8	Π.9±0.ό	29.5
3	200	8	11.9+0.8	^0.8
4	200	8	10.5r0.9	25.5
5	200	8	n.a±o.9	22.1
6	100	8	11.1:0.5	25.5
7	200	8	11.6x0.7	-
8	200	8	11.IiO.3	18.4
Kon tr o llgrufpej der keine Arzneimittel substanz ver abreicht wurde	-	20	14.IiI-O	25.5
9	40	8	11.5±1.2	29.1
10	40	8	10.Sri.1	19.9
11	40	8	10.Oil.O	30.5
12	40	8	11.3Ü.2	24.1
13	200	8	9.3i0.9	23.0
14	200	8	10.7=0.9	26.0
15	200	8	11.IiO.7	-
16	200	8	10.7i0.4
Kon tr o Ugrujpe, der keine Arzneimittel substanz ver abreicht wi rrrl ρ		20	14.6Ü.0

ΎΙ l/titi/

ι Verbindungen	Verabreichte Mengen T (mg/kg,i.v.)	Anzahl der Fälle	Todesraten (Mittelwert +S.E. %)	Irihibie- rungsra- ten (%)
Propranolol- hydrochlorid (INDERAL INJEKTION- Warenzeichen	1 2 4	8 7 8 <	13.7Ü.1 11.2=1.0 10.7±l.l	6.2 23.3 26.7
Verapanilhy- drochlorid (gelöst in ei ner physiolo gischen Na triumchlorid- lösuns:)	2 *	10	11.0±1.3	24.7

Verbindungen:

1: Natrium-trans-3-[(s)-l-(4-diphenylmethylpiperazin-l-y!- carbonyl-3-methyl-butylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat

2: Natrium-trans-3-[(s)-l-(4-benzylpiperazin-l-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat

3: Natrium-trans-3- [ (s)-l-|.4- (4-me thoxyphenylme thy I) piperaz in-1-yl-carbonyl} -3-methy lbuty lcarbamoyl ]oxiran-2-carboxylat

4: Natrium-trans-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethy])piperazin-l-yl-carbonyU hutylcarbamoyl]-oxiran-2-carboxylat

5: Natrium-trans-3-[(s)-1-(4-äthylpiperazin-1-y1-carbony1>-3-methylbutylcarbamoyl)oxiran-2-carboxylat

6: Natrium-trans-3-[(s)-l-(4-cinnaraylpiperazin-1-y1-carbony 1)-3-methylbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat

7: Natrium-trans-3-[(s)-l-i'4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl-car-

bonyl}-3-methylbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat
8: Natrixim-trans-3-[(s)-3-methyl-l-f4-(2-pyrimidinyl)piperaζin-1-yl-carbonyl^ butylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat 9: Isobutyl-trans-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2,3,4-triraethoxyphenylmethyl)piperazin-l-yl-carbony]$ butylcarbamoyl]-oxiran-2-carboxylat-l/2-sulfat
lOlO; Äthyl-trans-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2,3,4-trimethoxy-

pheriylmethyl)pipernzin-l-yl-carboiiyli-butylcarbamoyl]-oxiran-2-carboxylat-1/2-sulfat

11: Äthyl-(2R,3R)-3-[(s)-3-methyl-l-i4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-l-yl-carbonyl} butylcarbamoyl]-oxiran-2-carboxylat-1/2-sulfat

12: Äthyl-(2S,3S)-3-[(s)-3-methyl-l-l4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-l-yl-carbonyl}butylcarbamoyl]-

oxiran-2-carboxylat-1/2-suIfat
20

13: Natrium-(2R,3R)-3-](s)-3-methyl-l-{4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-l-yl-carbonyl}butylcarbanioyl]- oxiran-2-carboxylat

14: Natrium-(2S,3S)-3-[(s)-3-methyl-l-i4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyDpiperazin-1-yl-carbonyl} butylcarbamoyl]-

oxiran-2-carboxylat
15: Natrium-(2R,3R)-3-[(s)-3-methyl-l-t4-(2-pyrimidinyl)

piperazin-l-yl-carbony]}butylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylot

16: Natrium-(2S,3S)-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2-pyrimidinyl)-

piperazin-l-yl-carbonyl}butylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat.
35

3ZlZ¹ObZ

TO

Aus den vorstehenden Ergebnissen ist zu ersehen, daß die Kontrollgruppe, der keine Arzneitmittelsubstanz verabreicht worden war, eine Todesrate von etwa 14,1 bis IA,9% aufwies, während die Gruppe, der die erfindungsgemäßen Arzneimittelsubstanzen verabreicht worden waren, eine Todesrate von 9,8 bis 11,9% aufwies. Dies zeigt, daß mit den Arzneitnittelsubstanzen die Todesrate in signifikanter Weise herabgesetzt werden konnte.

Testbeispiel 2 Akuter Toxizitätstest

Es wurden männliche Mäuse vom ddN-Typ mit einem Gewicht von 20 bis 28 g verwendet. Die Arzneimittelsubstanzen wurden intravenös in den Schwanz der Mäuse verabreicht. Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II angegeben.

ftf

Tabelle II

Verbindungen	ID50 Mause (mg/kg i. v.)
Kontrollgruppe, der keine Arzneimittelsubstanz ver abreicht worden war	-
1 2 3 4 5 6 7 8	174 MLD>I125 MLD>1125 MLD>1125 MLD>1125 MLD=100Ö-U25 MLD>1125 MLD>1125
Kontrollgruppe, der keine Arzneimittelsubstanz ver abreicht worden war.	440 374
9 10 11

3212

Verbindungen	ID50 Mäuse (rag/kg, i.v.)
12 13 14 15 16	3.4 5 MLD>1125 MLO1125 MLD>112 5 MLD>112 5
Kontrollgruppe» der keine Arzneimittelsubstanz ver abreicht worden war	-
Propranololhydrochlorid (INDERAL INJEKTION- Warenz e ichen)	23
Verapanilhydrochlorid (gelöst in einer physio logischen Natriumchlorid lösung)	15

Verbindungen:

Die Verbindungen 1 bis 16 waren die gleichen wie in der Tabelle I angegeben.

Aus den vorstehenden Ergebnissen ist zu ersehen, daß selbst dann, wenn die erfindungsgemäßen Arzneimittelsubstanzen in einer Menge innerhalb des Bereiches von bis zu 1 g/kg des Gewichtes des Tieres verabreicht wurden, in den meisten Fällen keine besonderen Veränderungen bei den Versuchstieren festgestellt wurden. Dies zeigt, daß die erfindungsgemäßen Substanzen einen hohen Grad der

Sicherheit aufweisen.

Beispiel 15 Arzneimittelformulierung (Tabletten)

Es wurden mit einem FiInüberzogene Tabletten hergestellt, die pro Tablette (220 mg) die folgenden Zusammensetzungen hatten:

Natrium-trans-3-[(s)-3-methy1-l-£4-(2-pyrimidiny1)piperazin-l-yl-carbonyl£ butylcarbamoyl]oxiran-2-

carboxylat 50 mg

Lactose 100 mg

kristalline Cellulose 50 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 15 ng

Hydroxypropylcellulose 4 mg

Andere erfindungsgemäße Verbindungen, die als aktiver Bestandteil (Wirkstoff) verwendet werden können, können unter Anwendung der gleichen Formulierung in Form von mit einem Film überzogenen Tabletten formuliert werden.

Beispiel 16
³⁰ Arzneimittelformulierung (Granulat)

Es wurden Körnchen hergestellt, die pro g der Körnchen (Granulat) die folgende Zusammensetzung hatten:

Natrium-trans-3-[(s)-l-(4-diphenylmethylpiperazin-l-ylcarbonyl)-3-raethylbutylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat 200 mg

Lactose 500 mg

Maisstärke 300 mg

Andere erfindungsgemäße Verbindungen, die als aktiver 3estandteil (Wirkstoff) verwendet werden können, können unter Anwendung der gleichen Formulierung in Form von Granulat formuliert werden.

Beispiel 17 Arzneimittelformulierung (Injektionen)

(a) Ks wurden Ampullen hergestellt, die pro Ampulle die

nachstehend angegebene Zusammensetzung hatten: 20

Natrium-träns-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-l-yl-carbonylibutylcarbamoyl]-oxiran-2-carboxylat 100 mg

Kalium-hydrogenphosphat-Pufferlösung

(0,4M Lösung) 1 ml

Der obigen Zusammensetzung wurde sterilisiertes destilliertes Wasser zugesetzt, um die Gesamtmenge auf 10 ml zu bringen.

(b) Es wurden Ampullen hergestellt, welche pro Ampulle die nachstehend angegebene Zusammensetzung hatten:

Äthyl-(2R,3R)-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-1-yl-carbonyi^butylcarbamoyl]-

oxiran-2-carboxylat~l/2-sulfat 20 mg

Der obigen Zusammensetzung wurde sterilisiertes destilliertes Wasser zugesetzt, um die Gesamtmenge auf 10 ml zu bringen.

Andere erfindtingsgemäße Verbindungen, die als aktiver Bestandteil (Wirkstoff) verwendet werden können, können unter Anwendung ähnlicher Formulierungen in Form von Injektionspräparaten formuliert werden.

Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf spezifische bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß ^J

sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese

in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
25

Claims (1)

1. P 17

   20 Patentansprü c h e

   /j.\ Piperazinderivat, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   CH,-CH,

   H CONHCHCON. J^N-R' Q / J,._T CH₂-CH₂

   30 pl_n r^{X N}H

   R O₂C H

   worin bedeuten: 35 R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver-

   zweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vru

   2 R eine geradkettige oder ^ 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   2 R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit

   • « ♦ ··

   -CH

   ζ '-";·" '"' ^: '•'3712382

   /O

   (OCH₃J_n

   O oder _/ ^ , worin η eine ganze Zahl von O

   bis 3 darstellt,

   sowie seine pharmazeutisch verträglichen Salze,

   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Epoxygruppe mit einer (2R,3R)-Konfiguration

   aufweist,
   15

   3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Epoxygruppe mit einer (2S,3S)-Konfiguration

   aufweist.
   20

   4. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   H CONHCHCON^ Vch/^ '^³' ³ I _(X)

   0 H

   worin R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen

   stoffatomen bedeutet.

   3 32 12382

   J«

   ι
   5. Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die

   allgemeine Formel

   CH₂-CH₂ OCH^ OCH₃

   H COlVHCHCOiM ^N-CH₃/ V-OCH.

   worin R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
   15

   6. trans-3-[(s)-3-Methyl-l-^4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl>piperazin-1-yl-carbonyl} butylcarbaraoyl]oxiran-2-carbonsäure,

   7. (2R,3R)-3-[(s)-3-Methyl-l-{4-(2,3,4-trimethoxyphenyl-

   methyl)piperazin-l-yl-carbonyl^butylcarbamoyl]oxiran-2-carbonsäure.

   8. Äthyl-trans-3-[(s)-3-methyl-l-{4-(2,3,4-trimethoxyphenyl-

   methyl)piperazin-l-yl-carbonyl}butylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat.

   9.Äthyl-(2R,3R)-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-1-yl-carbony 13 butylcarbamoy1]oxiran-2 - car boxy la t.

   1Oi trans-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2-pyrimidinyl)piperazin-lyl-carbonyl} butylcarbamoyl]oxiran-2-carbonsäure.

   ι* ■ 371238

   VL

   11. (2S,3S)-3-[(s)-3-methyl-l-£4-(2-pyrimidinyl)piperazinl-yl-carbonyl}butylcarbamoyl]oxiran-2-carbonsäure.

   12. Verfahren zur Herstellung eines Piperazinderivats der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I), insbesondere eines solchen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis U,

   CH₂-CH₂

   / V.2 (I)

   H CONKCHCON

   ti

   ₁₅ 2

   worin R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder

   2Q verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

   und R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, j—y

   -CH₂( Λ

   ν—=^(OCH,)
   3 η

   -CH--CH=CH

   ■Ο - -<W, -TV

   \=J

   worin η eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt, bedeuten, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   H CO₂H

   (VI) H

   "3712382

   ¹ 4

   worin R eine geradkettige oder verzweigkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   H₂NCHCON N-R² , ν

   2
   worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   H CONHCHCON N-R²

   \o/ ^ £—f (VII)

   4 s \ * 2 3 2

   ²⁰ 2 3

   worin R und R die oben angegeben Bedeutungen haben, und gewünschtenfalls den Esterrest der zuletzt genannten Verbindung entfernt.

   13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,

   daß man eine eine optisch aktive Epoxygruppe enthaltende Verbindung der Formel (Vl) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (V) umsetzt, 30

   14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   35 H CONHCHCON

   R¹O_nC

   2 " CH(CH₃J₂

   -3-212382

   worin R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzxvreigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

   2
   und R* eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe

   5 mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

   -CH

   -CH₂-CH=CH-Q. - CH^ , hQ oder -Λ\

   worin η eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt, bedeuten, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allge meinen Formel

   H CONHCHCO₂H

   ΧΑ/ CH₀CH(CHJ₇ (VIII)

   ₄ /Λ ^{2 3 2}

   20 R^H0₂C H

   worin R eine geradkettige oder verzweigkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   HN N-R² (HI)

   worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   r~\ 2

   H CONHCHCON N-R

   Wl ^ (VII)

   CH₂CH(CH₃J₂

   O₂C H

   ¹ . 2 4

   worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, und gewünschtenfalls den Esterrest aus der zuletzt genannten Verbindung entfernt.

   15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine eine optisch aktive Epoxygruppe enthaltende Verbindung der Formel (VIII) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (III) umsetzt.

   16, Arzneimittel zur Verhinderung oder Behandlung (Heilung) des Iiyokardinfarkts, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) ein Piperazinderivat der allgemeinen Formel

   CH₂-CH-,

   / \

   H CONHCHCON. ^N-R²

   CHCON.

   R¹O₁C H I j

   2 ⁿ CH(CH₃J₂ ^!

   worin R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

   2
   und R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe

   30 mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

   γΛ \) oder -/

   W/ N

   worin η eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt, bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.