DE2445584C3 - L- bzw. DL-2-Methyl-3- (3', 4'-dihydroxyphenyl)-alanin-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

L- bzw. DL-2-Methyl-3- (3', 4'-dihydroxyphenyl)-alanin-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2445584C3
DE2445584C3 DE2445584A DE2445584A DE2445584C3 DE 2445584 C3 DE2445584 C3 DE 2445584C3 DE 2445584 A DE2445584 A DE 2445584A DE 2445584 A DE2445584 A DE 2445584A DE 2445584 C3 DE2445584 C3 DE 2445584C3
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Description

NH,
R2
HO
HO
in der
R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe bedeuten und ''
R3 die Succinimido- oder die Pivaloylgruppe bedeutet,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze. 21)
2. L- bzw. DL-2-Methyl-3-(3;4'-dihydroxyphenyi)-alanin-succinimidomethylester sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureaddilionssalze.
3. L- bzw. DL-2-Methyl-3-(3;4'-dihydroxyphenyl)-alanin-*-succinimidoäthylester sowie de- :> ren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurederivat der allgemeinen Formel κι
CH3
CH2-C-Y
NH2
HO
in der die Hydroxyl- und Aminogruppen gegebenenfalls durch übliche Schutzgruppe!! geschützt sind und Y—COOH, —CO-Halogeii oder eine Carbonsäuresalz-Gruppe ist, oder ein Säureadditionssalz dieses Derivats mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X—C —R'
R2
in der R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und X eine Hydroxylgruppe, Alkalimetall—O—, ein Halogenatom oder eine substituierte —SOj-Gruppe darstellt, in üblicher Weise verestert, gegebenenfalls die Schutzgruppen auf übliche Weise entfernt und gegebenenfalls die L-Form in an sich bekannter Weise abtrennt.
5. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der Ansprüche 1 mit 3 als Wirkstoff.
Es wurde bereits darauf hingewiesen, daß sich verschiedene Alaninverbindungen für die Behandlung von Hypertonie eignen (vgl. US-PS 28 68 818). Ferner ist bekannt, daß Hypertonie bevorzugt mit L-α-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin behandelt b5 wird, da die D-Form in therapeutischer Hinsicht inert und lediglich die L-Form therapeutisch aktiv ist. Durch Abtrennung der D-Form werden somit die Toxizi?ät herabgesetzt und die Wirksamkeit gesteigert (vgl. US-PS 33 44 023 und GB-PS 9 36 074*. Das L-Isomere von <x-Methyl-3,4-dihydroxyphenyIalanin wird üblicherweise als »L-a-Methyldopa« oder »Methyldopa« bezeichnet. Außerdem ist bekannt, daß sich die Alkylester von L- oder DL-a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin für die Notbehandlung von Hypertonie durch parenteral Verabreichung eignen (vgl. die US-PS 32 30 143).
Aufgabe der Erfindung ist es, eine neue und wertvolle Klasse von Verbindungen mit verbesserter Wirksamkeit zur Behandlung von Hypertonie zur Verfügung zu stellen.
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert.
Hinsichtlich der L-Isomeren sei festgestellt, daß das asymmetrische Kohlenstoffatom das die Amino- und die Methylgruppe im Säureanteil des Moleküls tragende Kohlenstoffatom ist. Wenn von der »L-Konfiguration« die Rede ist, bezieht sich dies aufden Säureanteil des Moleküls. »L-Konfiguration« bezieht sich auf die Stereokonfiguration und nicht auf die optische Drehung, obwohl in diesem Falle die L-Steieokonfiguration die I- oder Lävo-Form des optischen Isomeren darstellt. Es wird jedoch auch betont, daß in einigen Fällen, d. h. wenn R1 und R2 verschiedene Reste darstellen, das Kohlenstoffatom, an welches diese Reste gebunden sind, ebenfalls asymmetrisch ist und somit entweder in der L- oder in der D-Konfiguration auftreten kann. Wie nachstehend erläutert wird, sind beide Isomeren dieses Molekülanteils der Verbindung aktiv. Wie weiterhin dargelegt wird, wurden diese Stereoisomeren voneinander getrennt; ihre Stereokonfiguralion wurde jedoch nicht bestimmt, so daß sie lediglich als das »«-Isomere« bzw. »/Msomere« bezeichnet werden. Auf jeden Fall ist sowohl das ,x- als auch das /(-Isomere unabhängig von der jeweiligen Stereokonfiguralion aktiv.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erlindungsgemäßen Verfahrens liegt der Aminosäureanteil des Moleküls in der L-Stereokonfiguralion vor.
Bei der Bezeichnung »pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz« handelt es sich um eine geläufige Ausdrucksweise, welche die Verbindungen umfaßt, die durch Umsetzung der freien Base mit einer anorganischen oder organischen Säure hergestellt werden. Beispiele dafür sind die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate.
Die Formulierung »das im wesentlichen vom D-Isomeren freie L-Isomere einer Aminosäure« bedeutet, daß das D-Isomere in Anteilen von nicht mehr als etwa 10% vorliegt. Es ist jedoch von Vorteil, wenn das Gemisch nahezu überhaupt kein D-lsomeres enthält. Wenn in den nachfolgenden Beispielen vom L-Isomeren die Rede ist, liegt die betreffende Verbindung nahezu zu 100% (d. h. deutlich oberhalb 99%) in der L-Konfiguration vor.
Unter »Schutzgruppe« bzw. »blockierende Gruppe« ist eine beliebige Gruppe zu verstehen, welche die Amino- oder Hydroxylgruppen während der Reaktion schützt. Beispiele für geeignete blockierende Gruppen für das Stickstoffatom sind die Carbobenzyloxy-, p-Methoxycarbobenzyloxy-, die Trifluoracetylgruppe und HCl. Geeignete blockierende Gruppen für die Hydroxylgruppe sind die Diphenylketalgruppe für beide Hydroxylgruppen sowie die Acetyl- und Carbobenzyloxygruppe für die einzelnen Hydroxylgruppen, sowie andere derartige Reste. Der Substituent in
der »substituierten —SOj-Gruppe« kann nahezu jeder beliebige Rest sein, da diese Reste bei der Veresterung leicht abgespalten werden und die Art des Restes keine maßgebliche Bedeutung hat.
Wenn nach dem erfindungsgemäßen Verfahren racemische Gemische erzeugt werden, ist es zuweilen vorteilhaft, diese in ihr L- und D-Isomeres aufzutrennen. Die Isomeren können in jeder Stufe der Synthese voneinander getrennt werden. In den meisten Fallen ist es zweckmäßig, die Trennung vor der Herstellung des Endprodukts vorzunehmen, in anderen Fällen (z. B. wenn R, und R2 verschiedene Reste darstellen und der Säureanteil in der L-Konhguration vorliegt), erhält man als Endprodukt ein Gemisch von Diastereomeren, welche man direkt durch Kristallisation oder durch Bildung einfacher Derivate unter Kristallisation voneinander trennen kann. Es ist jedoch bei weitem günstiger, vom gewünschten Isomeren (d. h- dem L-Isomeren) auszugehen, wenn man das einzelne Isomere herstellen will. Man kann ferner ein Diastereomeres des erfindungsgemäß erzeugten racemischen Gemisches herstellen, um eine Trennung zu erreichen. In solchen Fällen kann eine optisch aktive Säure verwendet werden, beispielsweise Wein-, 10-Camphersulfon-, Äpfel-, Pyroglulamin- oder Menthoxyessigsäure. Die Auswahl der jeweiligen Säure kann nach Bedarf erfolgen und bereitet dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe zur BehanJlung von Hypertonie bei Warmblütern.
Bei der Hypcrtoniebehandlung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen in Dosen von etwa 0,005 bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht des Warmblüters, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 100 mg/kg, insbesondere von etwa 0,1 bis etwa 25 mg/kg, verabreicht. Die Dosierung muß dabei in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der betreffenden Verbindung, der gewünschten Reaktion bezüglich der Blutdruckabnahme und auch vom Körpergewicht des Empfängers gewählt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimitteln eingesetzt werden, die vorzugsweise als Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate, sterile parenlerale Lösungen oder Suspensionen, oder orale Lösungen oder Suspensionen, verabfolgt werden. Zur Herstellung fester Präparate, wie von Tabletten, vermischt man den Hauptwirkstoff mit herkömmlichen Tablettierungshilfsstoffen, wie Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesium-
stearat, Dicalciumphosphat, Gummen bzw. Polysacchariden, und teilweise ähnlichen Materialien als pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger. Die als Tabletten oder Pillen vorliegenden neuen Präparate können derart in geschichteter Form hergestellt oder in anderer Weise abgemischt werden, daß man eine Dosierungsform erhält, welche den Vorteil einer verlängerten oder verzögerten Wirkung oder einer vorbestimmten stufenweisen Wirkung des eingeschlossenen Medikaments gewährleisten. Die Tablette oder Pille kann beispielsweise einen inneren und einen äußeren Dosierungsbestandteil aufweisen, wobei der letztere als Hülle über dem ersteren vorliegt. Die beiden Bestandteile können durch eine magensaftresistente, dünndarmlösliche Schicht voneinander getrennt sein, welche der Auflösung im Magen widersteht und es ermöglicht, daß der innere Bestandteil unversehrt in das Duodenum gelangt oder mit verzögerter Wirkung freigesetzt wird. Für derartige magensaftresistente, dünndarmlösliche Schichten oder überzüge eignen sich die verschiedensten Materialien, z. B. mehrere polymere Säuren oder Gemische von polymeren Säuren mit z. B. Schellack, Schellack und Cetylalkohol oder Celluloseacetat. Ein besonders vorteilhafte! magensaftresistenter, dünndarmlöslicher überzug beinhaltet ein Styrol/Maleinsäure-Copolymeres gemeinsam mit bekannten Materialien, welche die magensaitresistenten, dUnndarmlös'ichen Eigenschaften des Überzugs begünstigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Suppositorien oder mit einem Penetrans, wie Dimethylsulfoxid, veraKolgt werden.
Beispiele für flüssige Zubereitungsformen sind aromatisierte Emulsionen mit Speiseölen, wie Baumwollsaatöl, Sesamöl, Kokosöl oder Erdnußöl und Elixiere. Beispiele für geeignete Dispergier- oder Suspendiermittel für wäßrige Suspensionen sind synthetische und natürliche Gummen bzw. Polysaccharide, wie Traganth, Gummiarabicum, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine. Für die parenterale Verabfolgung werden sterile Suspensionen oder Lösungen benötigt. Für Injektionszwecke sind ferner isotonische Präparate, welche geeignete Konservierungsmittel enthalten, sehr gut geeignet.
Nachstehend sind die relativen antihypertonischen Wirkungen von Verbindungen der Erfindung bei spontan hypertonen Ratten im Vergleich mit bekannten Vergleichsverbindungen angegeben.
Allgemeine Formel der untersuchten Verbindungen
HO—f Y-CH2-C-C
NH2 OR
Bekannte Verbindungen
US-PS 33 44 023
US-PS 32 30 143
H
-C2H5
Relative antihypertonische
Wirkung
auf Gewichts- auf molarer
basis Basis
1,2
Fortsetzung
Relative antihypertonische
Wirkung
auf Gewichts- auf molarer
basis Basis
Verbindungen der Erfindung (Beispiel Nr.)
5 (α-Isomeres)
— CH2-O —C —C(CH3)3
CH-O —C-C(CH3J3
-CH-O-C-C(CH3J3
-CH2-N
1,4
1,6
1,9
2,5
1,9
2,3
2,7
3,4
9 (a-Isomeres)
CH3
-CH-N 3,1
4,4
9 (/Msomeres)
CH,
— CH-N 2,3
3,2
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Teilangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern es nicht anders angegeben ist. »Verminderter Druck« bedeutet 20 bis 33,25 mbat bei 25 bis 35°C (sofern nicht anders angegeben). Wenn bei der Abtrennung eines Lösungsmittels unter vermindertem Druck gearbeitet wird, stellt das erhaltene Produkt häufig ein Solvat dar; das Beispiel bezieht sich daher auf die Bildung eines »konzentrierten« Produkts, obwohl das gesamte Lösungsmittel mit Ausnahme des an das Produkt gebundenen Teils entfernt wurde.
Beispiel 1
A) Herstellung von L-3-(3;4'-Diphenyl-
methylendioxyphenyI)-2-methylalanin-
hydrochlorid
Ein Gemisch aus 19,3 g (0,0777MoI) L-3-(3;4'-Dihydroxyphenyl) - 2 - methylalanin - hydrochlorid [L-a-Methyldopa-hydrochlorid] und 37 g (0,156 Mol) Dichiordiphenylmethan wird unter langsamem Rühren in ein vorerhitztes Ölbad von 1900C eingetaucht. Nachdem die Umsetzung eingesetzt hat, was sich durch eine kräftige Gasentwicklung äußert, rührt man das Reaktionsgemisch rasch 6 Minuten bei 1900C, nimmt es dann aus dem heißen Ölbad und läßt es hierauf auf 25 bis 30°C abkühlen. Das aus 12 Ansätzen erhaltene Rohprodukt wird vereinigt und mit 3 Liter Diäthyläther aufgeschlämmt. Dann filtriert
55
65 man, wäscht mit weiteren 2 Liter Diälhyläther und trocknet bei 300C und einem Druck von 66,65 mbar. Danach wird das Produkt umkristallisiert, indem man es in Äthanol löst und durch Zugabe von Äthylacetat wieder ausfällt. Man erhält dabei 255 g (66,4%) L-3-C3 Γ4 -Diphcnylmethylendioxyphenyl)-2-methylalanin-hydrochlorid vom Fp. 267 bis 268°C (Zersetzung).
CaH21NO4HCl:
Berechnet ... C 67,07, H 5,39, N 3,40:
gefunden .... C 66,91, H 5,29, N 3,34.
B) Herstellung von L-N-Carbobenzyloxy-
3-(3',4'-diphenylmethylendioxyphenyl)-
2-methylalanin
Man rührt ein Gemisch aus 175 g (0,425 Mol) L - 3 - (3;4' - Dipheny Imethylendioxyphenyl) - 2 - methylalanin-hydrochlorid, 1750 ml Aceton und 1750 ml Wasser unter Stickstoff bei einer Temperatur unterhalb 10° C, wobei man den pH-Wert durch langsame Zugabe von lOprozentiger Natronlauge auf 12,0 einstellt. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch tropfenweise innerhalb von 5 bis 7 Minuten bei 20 bis 300C mit 93 g (0,545 Mol) Carbobenzyloxychlorid, wobei man gleichzeitig lOprozentige Natronlauge zusetzt, um einen pH-Wert von 12,0 bis 12,2 aufrechtzuerhalten. Nach der vollständigen Zugabe des Carbobenzyloxychlorids rührt man den Ansatz 3 Stunden
bei 25 bis 30"C. Anschließend dampft man die Hauplmcnge des Acetons bei 25 bis 35"C unter vermindertem Druck ab, wodurch das Nalriumsalz des gewünschten N-Carbobcnzyloxyderivals zur Ausfällung gelangt. Das Natriumsalz wird in 1,5 Liter Äthyl- ■> acetal extrahiert. Man wäscht den Extraki mit 200 ml 5prozcntiger Natronlauge und 200 ml gesättigter N'.itriumchloridlösung und trocknet anschließend über Magnesiumsulfat. Nach Zugabe von 17,5 g entfärbender Aktivkohle und Filtration durch eine Magnesium- n> sulfatschicht werden die Lösungsmittel bei 25 bis 35"C uü'.er vermindertem Druck abgedampft. Man schlämmt den Rückstand zweimal mit jeweils 1 Liter eines Gemisches aus 20 Volumprozent Äthyläther und 80 Volumprozent Hexan auf und fihriert. Das erhaltene ι Γ> Natriumsalz des gewünschten N-Carbobcnzyloxydcrivats wird in 1,5 Liter Äthylacetat gelöst. Man kühlt die Lösung auf 10 1C ab und stellt sie mit 6n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 ein. Der Äthylacetalextrakt wird mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Man dampft das Filtrat bei 25 bis 35° C unter vermindertem Druck ein. Das N-Carbobenzyloxyderivat wird bei 25 bis 30" C und einem Druck von 0,2 bis 0,3 mm Hg weiter getrocknet. Dabei erhält 2r> man 169 g (78%) L-N-Carbobcnzyloxy-3-(3',4'-diphcnylendioxyphenyl)-2-mcthylalanin.
C) Herstellung von Succinimidomethyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3',4'-diphenyImethylcndioxyphcnyl)-
2-mcthylalaninat !"
Man rührt eine Lösung von 13,5 g (0,0265 Mol) L-N- Carbobenzyloxy - 3 - (3',4' - diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methyialanin, 2,7 g (0,027 Mol) Triäthylamin und 5,19 g (0,029 Mol) N-Brommethyl- r, bcrnstcinsäureimid in 35 ml wasserfreiem Dimethylformamid 16 Stunden bei 25 bis 30"C. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 400 ml Eiswasser und extrahiert das Produkt in 200 ml einer Mischung aus gleichen Volumteilcn Chloroform und Diäthyläther. Der organische Extrakt wird mit 50 ml verdünnter (5prozentiger) Natriumcarbonatlüsung und 50 ml gesättigter Nalriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann filtriert man und dampft das Filtrat ^ unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird umkristallisiert, indem man ihn in Äthanol löst und das Produkt durch Zugabe von Hexan zur Ausfällung bringt. Man erhält dabei 12,1 g (73,6%) Succinimidomethyl - L - N - carbobenzyloxy - 3 - (3',4' - diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat vom Fp. 143 bis 145° C.
C36H32N2O8:
Berechnet ... C 69,66, H 5,20, N 4,51; gefunden .... C 69,83, H 5,14, N 4,52.
D) Herstellung von Succinimidomethyl-L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaniat-
hydrochiorid-hydrat b0
Eine Suspension von 6,6 g (0,0106 MoI) Succinimidomethyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3',4'-diphenyl- methylendioxyphenyl)-2-methylalaninat in 180 ml absolutem Äthanol und 9 ml 9,6 n-äthanolischer wasser- b5 freier Salzsäure wird mit 3,3 g eines mit 10% Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei einem Anfangsdruck von 2,06 bar so lange hydriert. bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Dann filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtral unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mil 50 ml Benzol und anschließend 50 ml Äthylacetat extrahiert. Danach schüttelt man den unlöslichen Feststoff mit 50 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacclat sowie 10 ml gesättigter Natriumcarbonatlüsung. Dann filtriert man und trocknet das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nachdem letzteres abfiltriert wurde, dampft man unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird neuerlich in 25 ml absolutem Äthanol aufgelöst. Man versetzt die Lösung mit 5 ml 9,6 n-äthanolischer wasserfreier Salzsäure und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Dabei erhält man 2,5 g (62,7%) Succinimidomethyl - L - 3 - (3\4' - dihydroxyphenyl) - 2 - mcliiylalaninat - hydrochloridhydrat, welches sich bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, Kiesclgcl mit Fluoreszenzindikator); Lösungsmittel: 30 Volumprozent Methanol/70 Volumprozent Benzol) als homogen erweist; es wird ein RrWerl von 0,5 festgestellt.
C15H18N2O,, HCl H2O:
Berechnet ... C 47,81, H 5,62, N 7,44;
gefunden .... C 48,09, H 5,74, N 7,42.
Beispiel 2
A) Herstellung von N-(l-Chloräthyl)-bernsteinsäureimid
50 g(0,4 Mol) N-Vinylbernsteinsäureimid werden in I Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Man fügt 5,2 g (0,02 Mol) Zinn(IV)-chlorid hinzu und rührt das Gemisch, wobei man sie innerhalb von 6 Stunden bei 20 bis 30° C mit Chlorwasserstoff sättigt. Nach 24 Stunden sättigt man das Gemisch neuerlich während 90 Minuten mit Chlorwasserstoff. Nach Ablauf der 48 Stunden dekantiert man die Lösung und wäscht den gummiartigen Rückstand zehnmal mit jeweils 100 ml Tetrachlorkohlenstoff. Die vereinigten Extrakte werden mit 10 g Kieselgur aufgeschlämmt. Man filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck auf etwa 400 ml ein. Das N-(I-Chloräthyl)-bemsteinsäureimid wird hierauf abfiltriert und bei 20 bis 30° C unter vermindertem Druck getrocknet. Dabei erhält man 38,4 g (59%) eines weißen Feststoffs vom Fp. 83,5 bis 84,5" C.
B) Herstellung von Λ-Succinimidoäthyl-
L-N-carbobenzyloxy-3-(3',4'-diphenylmethylen-
dioxyphenyi)-2-methylalaninat
Man rührt ein Gemisch aus 30,66 g (0,06 Mol) L-N- Carbobenzyloxy - 3 - (3',4' - diphenylmethylendioxyphenyl) - 2 - methylalanin, 9,7 g (0,06 Mol) N-(I-Chloräthyl)-bemsteinsäureimid, 6,07g (0,06 Mol) Triäthylamin und 75 ml wasserfreiem Dimethylformamid 19 Stunden bei 95° C. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 750 ml Wasser ein und extrahiert das Produkt in drei 500-mI-Anteile Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit jeweils 300 ml 5prozentiger Natronlauge und hierauf dreimal mit jeweils 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration behandelt man die Lösung mit 5 g Aktivkohle, filtriert und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Dabei erhält man37,9g(99%)*-Succinimido-
älhyl-L-N-carbobenzy!oxy-3-(3',4'-diphenylmethylendioxyphcnyl)-2-methylalaninat in Form eines Gemisches der diastereomercn Isomeren (>- und /(-Isomeres).
C) Herstellung von i-Succinimidoäthyl- '
L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninathydrochlorid
Eine Suspension von 20,18 g (0,032 Mol) \-Succinimicioäihyl - L - N - carbobenzyloxy - 3 - (3',4' - di- in phenylmethylendioxyphenyl) - 2 - methylalaninat in 275 ml einer Mischung aus 25 Volumprozent absolutem Äthanol und 75 Volumprozent Äthylacetal wird in Gegenwart von 8,5 g eines 10% Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-iCatalysators bei Raumtemperatur und einem Anfangsdruck von 2,7 bar 23 Stunden hydriert. Man filtriert den Katalysator ab und dampft das Filtrat bei 30 bis 40° C unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 250 ml einer Mischung aus !0 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat gelöst und sodann 10 Minuten mit 20 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und etwa 30 g wasserfreiem Natriumcarbonat gerührt. Dann filtriert man und trocknet das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Man filtriert, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein und löst den Rückstand in 130 ml wasserfreiem Chloroform. Die Lösung wird am Eisbad gekühlt und innerhalb von 15 Minuten mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der Feststoff wird isoliert, durch jo dreimaliges Suspendieren in jeweils 100 ml wasserfreiem Äther gewaschen und hierauf in 300 ml Äthylacetat unter Stickstoff in einem zugestöpselten Kolben bei Raumtemperatur über Nacht aufgeschlämmt. Das * - Succinimidoäthyl - L - 3 - (3',4' - dihydroxyphenyl)-2 - methylalaninat - hydrochlorid wird dann isoliert, 2 Stunden in 300 ml Hexan gerührt und in einem Vakuumexsikkator über Calciumchlorid getrocknet. Dabei erhält man 8,32 g (62%) des Hydrochloride in Form einer Mischung des λ- und /(-Isomeren; die Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte; Lösungsmittel: 50 Volumprozent Methanol/ 50 Volumprozent Benzol) ergibt einen Rr-Wert von 0,7.
Q6H20N2O6 · HCl ■ V2 CH3CO2C2H5:
Berechnet ... C 51,86, H 6,05, N 6,7;
gefunden .... C 51,98, H 5,87, N 6,65.
B e i s ρ i e 1 3
A) Trennung der ,■x-Succinimidoäthyl-
L-N-carbobenzyloxy-3-(3',4'-dihydroxyphenyI-
methylendioxyphenyl)-2-methylalaninat-Isomeren
Das Gemisch der diastereomeren Isomeren von Beispiel 2 (150,5 g) wird in einem siedenden Gemisch aus 1200 ml Benzol und 100 ml absolutem Methanol gelöst. Man filtriert die Lösung und engt das Filtrat bis auf etwa 700 ml ein. Anschließend wird die Lösung mit 100 ml absolutem Methanol versetzt und bis zur m> Trübung mit 1 Liter Hexan verdünnt. Durch Animpfen und Reiben wird dann die Kristallisation angeregt. Man kühlt das Gemisch etwa 16 Stunden bei 5° C und isoliert dann das rohe kristalline a-Isomere, wäscht es durch Suspendieren in 200 ml einer Mischung aus gleichen Volumteilen Benzol und Hexan und trocknet es bei 70°C. Man erhält 68,1 g Produkt vom Fp. 185,5 bis 19 Γ C. Eine Analysenprobe schmilzt nach zwei weiteren Umkristallisationen bei 199,5 bis 20!,5' C.
Berechnet ... C 70,02, H 5,40, N 4,41;
gefunden .... C 70,22, H 5,52, N 4,29.
Die bei der Herstellung des .»-Isomeren anfallenden Mutterlaugen und Waschflüssigkeiten werden vereinigt. Man dampft unter vermindertem Druck bei 60"C zur Trockene ein, wobei man 79,3 g des /(-Isomeren in Form eines sehr viskosen Öls erhält.
B) Herstellung von x-Succinimidoäthyl-
L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-
hydrochlorid-dihydrat (//-Isomeres)
üine Lösung von 10 g (0,016 Mol) x-Succinimidoälhyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3',4'-diphenylmethylendioxyphenyl) - 2 - methylalaninat (/(- Isomeres) in 140 ml einer Mischung aus 25 Volumprozent absolutem Äthanol und 75 Volumprozent Äthylacetat wird in Gegenwart von 4,2 g eines 10% Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei Raumtemperatur und einem Anfangsdruck von 2,7 bar 20 Stunden bzw. bis zur Beendigung der WasserstolT-aufnahme hydriert. Dann wird der Katalysator unter Stickstoff abfiltriert und das Filtrat mit 2 ml 9,4 n-äthanolischer Salzsäure angesäuert. Man dampft unter vermindertem Druck bei 30 bis 40° C zur Trockene ein, löst den amorphen, festen Rückstand in 50 ml warmem 95prozentigem Äthanol (5% Wassergehalt), filtriert die Lösung und verdünnt das Filtrat bis zur beginnenden Trübung mit wasserfreiem Äther (68 ml). Dann regt man die Kristallisation durch Animpfen und Reiben an. Das Produkt wird isoliert und in 300 ml wasserfreiem Äther gerührt, um jegliches Diphenylmethan zu entfernen. Nach einer Stunde wird der Feststoff isoliert und bei 70° C über Nacht getrocknet; dabei erhält man 3,7 g einer Substanz vom Fp. 123 bis 126° C (Zersetzung). Die Umkristallisation aus 20 ml 95prozentigem Äthanol liefert 3,36 g (51%) *-Succinimidoäthyl-L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl) - 2 - melhylalaninat - hydrochloriddihydrat (/(-Isomeres) vom Fp. (Dihydrat) 129 bis 13ΓC (Zersetzung) (über Nacht bei 700C getrocknet); das Produkt erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte; Lösungsmittel: 50 Volumprozent Methanol/50 Volumprozent Benzol) als homogen (Rr = 0,7).
C16H20N2O6 HCl-2 H2O:
Berechnet ... C 47,00, H 6,16, N 6,85;
gefunden .... C 46,85, H 6,12, N 6,76;
C 47,09, H 6,16, N 6,61.
[λ] '"ί" = +33,46° (C = 1,5; CH3OH).
Beispiel 4
A) Herstellung von Λ-Succinimidoäthyl-
L-3-(3',4'-dihydroxyphenyI)-2-methylaianinat-
hydrochlorid (,»-Isomeres)
Eine Lösung von 10 g (0,016 Mol) Λ-Succinimidoäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3',4'-diphenylmethylendioxyphenyl) - 2 - methylalaninat (,» - Isomeres) in 140 ml einer Mischung aus 25 Volumprozent absolutem Äthanol und 75 Volumprozent Äthylacetat wird in Gegenwart von 4,2 g eines 10% Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei Raumtemperatur und einem Anfangsdruck von 2,7 bar
27,5 Stunden bzw. bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man fügt 2 ml einer 9,4 n-Äthanollösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff hinzu und filtriert den Katalysator durch eine Kieselgurschicht ab. Dann dampft man unter vermindertem Druck ein und extrahiert den Rückstand, indem man ihn mit 200 ml Diäthyläther, zweimal mit jeweils 200 ml Benzol und schließlich zweimal mit jeweils 200 ml Diäthyläther schüttelt. Das nach diesen Extraktionsvorgängen zurückbleibende Material ist das gewünschte ,x-Succinimidoäthyl-L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid (\-Isomeres) in Form des DiäthylUther-Solvats (R, = 0,7 bei Dünnschichtchromatographie an einer fluoreszierenden Kieselgelplatte; Lösungsmittel: 50 Volumprozent Methanol/50 Volumprozent Benzol), welches mit 12% Diphenylmethan verunreinigt ist. [λ] ?,< = -18,75° (C = 1,68; CHjOH).
Beispiel 5
A) Herstellung von Λ-Chloräthylpivalat
400 mg Zinkchlorid werden bei einem Druck von 0,2 bis 0,5 mm geschmolzen und dann unter Stickstoff auf 25 bis 30"C abgekühlt. Das geschmolzene Zinkchlorid wird dann mit 48 g (0,4 Mol) Pivaloylchlorid und anschließend mit 19,2 g (0,44 Mol) Acetaldehyd ■ersetzt. Während der Acetaldehydzugabe, welche so rasch wie möglich erfolgt, rührt und kühlt man das Reaktilnsgemisch, um zu verhindern, daß Acetaldehyd infolge des exothermen Reaktionsablaufs verlorengeht. Anschließend erhitzt man eine Stunde unter Rückfluß und destilliert den Ansatz; dabei erhält man 36 g (55%) a-Chloräthylpivalat vom Kp. 32 bis 34"C/ 5,32 mbar.
B) Herstellung von Λ-Pivaloyloxyäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3',4'-diphenylmethylen-
dioxyphenyl)-2-methylalaninat
Eine Lösung von 9 g (0,018 Mol) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3',4'-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalanin in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren mit 1,8 g (0,018 Mol) Triäthylamin und anschließend 2,96 g (0,018MoI) Λ-Chloräthylpivalat versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 90 bis 95°C und gießt es dann in 350 ml Wasser. Dann extrahiert man das Produkt dreimal mit jeweils 100 ml Äthyläther. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 50 ml 5prozentiger Natronlauge und 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann filtriert man und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Dabei erhält man 7,9 g (68,9%) rohes Λ-Pivaloyloxyäthyl - L - N - carbobenzyloxy - 3 - (3',4' - diphenylmethylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat.
C) Herstellung von a-Pivaloyloxyäthyl-L-3-(3',4'-dihydroxyphenyI)-2-methylalaninat-
hydrechlorid
Eine Lösung von 7,8 g a-Pivaloyloxyäthyl-L-N-carbobenzyloxy - 3 - (3',4' - diphenylmethylendioxyphenyl) - 2 - methylalaninat in 140 ml absolutem Äthanol und 11 ml 8 n-äthanolischer wasserfreier Salzsäure wird in Gegenwart von 3,7 g eines 10% Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei 20 bis 25° C und einem Anfangsdruck von 2,4 bar 19 Stunden bzw. bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Äthanol bei vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird über Nacht mit 80 ml Benzol gerührt. Dann dekantiert man das Benzol ab, ersetzt es durch 80 ml Hexan, rührt und > dekantiert das Hexan ab. Man löst den Rückstand in 300 ml Äthylacetat, rührt die Lösung kurz mit einem Gemisch von 5 g festem Natriumcarbonat und 5 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und trocknet sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Dann film friert man, fügt 3 ml 9,6 n-äthanolische wasserfreie Salzsäure hinzu und dampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Durch weiteres Trocknen bei 65°C/0,2 mbar erhält man 2,16 g (47,2%) des ^-Pivaloyloxyäthylester-hydrochlorids.
C17H25NO6 ·
Berechnet		 HCI C 54,32, H 6 97 N τ. 7V
gefunden . C 54,47, H 7 36 N 3 39
Be i s Ρ' el 6
A) Herstellung von L-N-Carbobenzyloxy-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalanin
Man versetzt eine bei 0' C unter Stickstoff gehaltene Lösung von 3 g (0,0126 Mol) L-3-(3',4'-Dihydroxyphenyl) - 2 - methylalanin - sesquihydra! in 20 ml
2 η-Natronlauge unter Rühren mit einer Lösung von
3 ml Carbobenzyloxycliiorid in 10 ml Diäthyläther. Man rührt den Ansätv. 1 Stunde bei 00C und danach
jo 1 Stunde bei 25° C. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Diäthyläther extrahiert. Der wäßrige Anteil wird mit 6n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 eingestellt. Man extrahiert das Rohprodukt in 100 ml Äthylacetat und wäscht den Extrakt dreimal mit jeweils 25 ml Wasser. Dann trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 1,5 g (34%) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-2-methylalanin in Form eines viskosen Öls.
B) Herstellung von Pivaloyloxymethyl-
L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-
hydrochlorid
Ein Gemisch aus 2,1 g (6,1 mMol) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalanin, 0,93 g (6,2 mMol) Chlormethylpivalat, 0,63 g (6,3 mMol) Kaliumbicarbonat und 0,15 g Kaliumjodid in 60 ml Aceton und 4 ml Wasser wird 18 Stunden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Anschließend dampft man den Ansatz unter vermindertem Druck ein, fügt 50 ml Wasser hinzu und extrahiert das N-Carbobenzyloxyderivat des gewünschten Esters mit drei 50-ml-Anteilen Diäthyläther. Der Atherextrakt wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man löst den öligen Rückstand in 100 ml absolutem Äthanol und 4 ml 9,6 n-äthanolischer wasserfreier Salzsäure und hydriert innerhalb von 24 Stunden in Gegenwart von 1 g eines 10% Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei einem Anfangsdruck von 2,67 bar. Danach filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man löst den Rückstand in 5 ml Wasser, stellt die Lösung mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 ein und extrahiert das unlösliche Produkt in 25 ml Äthyl-
acetal. Dann trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert, versetzt das Filtral mit I ml 9,6 n-äthanolischer wasserfreier Salzsäure und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein. Dabei erhält man 0,5 g (22,6%) des Hydrochloride von ·. Pivaloyloxymethyl - L - 3 - (3'.4r - dihydroxyphenyl)-2-methylalanina! (R1 = 0,86 bei der Dünnschichtchromatographic an einer fluoreszierenden Kieselgelplatte, entwickelt mit einem Gemisch aus n-Bulanol/ Hssigsäure/Wasscr bei einem Volumverhältnis von i< > 5:2:3).
C16H23NO6HCl:
Berechnet ... C 53.1 i, H 6,69, N 3,87;
gefunden C 53.76. H 6,64, N 3,69.
Beispiel 7
A) Herstellung von racemischem N-Carbobenzyloxy-3-(3'.V-diliydroxyphenyl)-2-methylalanin
Eine Lösung von 8 g (0,0378 MoI) racemischem DL - 3 -(3',4' - Dihydroxyphenyl) - 2 - methylalanin in 60 ml 2n-Nairunlaugc wird in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren mit einer Lösung von 9 ml Carbobenzyloxychlorid in 25 ml Diäthyläther versetzt. Man rührt 1 Stunde bei 0"C und anschließend 1 Stunde bei 25" C und extrahiert das Reaktionsgemisch sodann mit 50 ml Diäthyläther. Der wäßrige Anteil wird mit 6 n-Salzsäurc auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und das Rohprodukt in 100 ml in Äthylacetat extrahiert. Man wäscht dreimal mit jeweils 35 ml Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Nach der Lösungsmittelabdampfung unter vermindertem Druck erhält man 4,5 g (34%) des racemischen N-Carbobenzyloxy-3- J3 (3\4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalanins in Form eines viskosen Öls.
B) Herstellung von racemischen Pivaloyloxymethyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-
hydrochlorid
Eine Lösung von 4,2 g (0,012MoI) racemischem N - Carbobenzyloxy - 3 - (3',4' - dihydroxyphenyl)-2-methylalanin, 1,3 g (0,013 Mol) Triäthylamin und 1,26 g (0,013MoI) Chlormethylpivalat in 20 ml Dimethylformamid wird 20 Stunden bei 90° C gerührt und anschließend in 200 ml Wasser eingegossen. Man extrahiert das Produkt in 100 ml Äthylacetat und wäscht anschließend mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 25 ml Wasser. Dann trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat bei vermindertem Druck ein. Dabei erhält man das N-Carbobenzyloxyderivat des gewünschten Esters. Diese Verbindung löst man in 100 ml absolutem Äthanol, welches 10 ml 9,6 n-äthanolische wasserfreie Salzsäure enthält, und hydriert 24 Stunden in Gegenwart von 3 g eines 10% Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei einem Anfangsdruck von 2,4 bar. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man löst den Rückstand in 25 ml Wasser, stellt die Lösung mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 ein und extrahiert das unlösliche Produkt mit 100 ml Äthylacetat. Man trocknet den Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert, versetzt das Filtrat mit 5 ml 9,6 n-äthanolischer wasserfreier Salzsäure und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein. Dabei erhält man 1,5 g (22,6%) des Hydrochloride von racemischem Pivaloyloxymethyl - 3 -(3'.4' -dihydroxyphenyl)- 2-methylalaninat, das sich bei der Dünnschichtchromatographic (fluoreszierende Kiesclgelpiatte, entwickelt mit einem Gemisch aus n-Butanol/Esdesäure/Wasscrbei einem Volum verhältnis von 5:2:3) als homogen erweist (R, = 0,86).
Beispiel 8
Antipodenaufspaltung von racemischem
Pivaloyloxymethyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-
2-methylalaninal durch direkte Umkristallisalion
Man stellt racemisches Piv:<,loyioxyme!hyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl) - 2 - mcthylalaninat - hydrochlorid gemäß Beispiel 7 her.
30 g racemisches Pivaloyloxymethyl - 3 - (3',4' - dihydrox)phenyl) - 2 - methylalaninat - hydrochlorid werden bei 35" C in 100 ml 1 η-Salzsäure aufgeschlämmt. Man filtriert die ungelösten festen Anteile ab und impft die gesättigte Lösung bei 35" C mit Pivaloyloxymelhyl - D - 3 - (3',4' - dihyiiioxyphenyl)-2 - melhylalaninal - hydrochlorid - hydral an. Dann kühlt man die Mischung innerhalb von 30 Minuten auf 20"C ab und läßt sie 30 Minuten bei 20"C stehen. Das ausgefallene Produkt, wird abfiltriert, zweimal mit 5 ml kaltem Wasser gewaschen und 20 Stunden bei 20 bis 25"C/O,13 bis 0,65 mbar getrocknet. Man erhält Pivaloyloxymethyl - D - 3 - (3',4' - dihydroxyphenyl - 2 - methylalaninat - hydrochlorid - hydrat.
Die in der vorgehenden Verfahrensstufe anfallende Mutterlauge wird auf 35°C erwärmt und bei dieser Temperatur mit Pivaloyloxymethyl-L-3-<3',4'-dihydroxyphenyl) - 2 - methylalaninat - hydrochlorid angeimpft. Man kühlt das Gemisch innerhalb von 30 Minuten auf 20°C ab und läßt sie 30 Minuten bei dieser Temperatur stehen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, zweimal mit 5 ml kaltem Wasser gewaschen und 20 Stunden bei 20 bis 25"C/O,13 bis 0,65 mbar getrocknet. Man erhält Pivaloyloxymethyl-L - 3 - (3',4' - dihydroxyphenyl) - 2 - mcthylalaninathydrochlorid-hydral.
Beispiel 9
A) Herstellung von ,-»-Succinimidoäthyl-
L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-
hydrochlorid-dihydrat (/i-lsomeres) durch
fraktionierende Kristallisation
Man löst 10 g des gemäß Beispiel 2 erhaltenen •χ - Succinimidoäthyl - L - 3 - (3',4' - dihydroxyphenyl)- 2 - methylalaninat - hydrochlorids (Gemisch des λ- und /i-Isomeren) in 50 ml warmem 95prozentigem Äthanol (Wassergehalt 5%), verdünnt die Lösung bis zur beginnenden Triibung mit wasserfreiem Äther und bringt die Kristallisation durch Animpfen und Reiben in Gang. Dann kühlt man den Ansatz 12 Stunden bei 5 bis 10° C. Der ausgefallene Feststoff wird isoliert und bei 70° C getrocknet. Durch weitere gleiche Umkristallisationen aus 95 Vol.-% Äthanol/ 5 Vol.-% Wasser unter Verwendung von Diäthyläther als Fällmittel erhält man ein Produkt vom Fp. 123 bis 126° C (Zersetzung). Eine letzte Umkristallisation aus 95prozentigem Äthanol liefert a-Succinimidoäthyl-L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid-dihydrat (/i-Isomeres), welches als Dihydrat bei 129 bis 131° C unter Zersetzung schmilzt (über Nacht bei 700C getrocknet); die Ver-
bindung erweist sich bei der Pünnschichlchromalographic (fluoreszierende Kicsclgclplatte; Lösungsmittel: 50 Volumprozent Methanol 50 Volumprozent Benzol) als homogen (R1 — 0,7).
B) Herstellung von \-Succinimido;ilhy!-
L-3-(3'.4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninal-
liydrochlorid-hydrat (-»-Isomeres)
Die bei der ersten Kristallisation des //-Isomeren von \-Suceinimidoäthyl-L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2 - mclhylalaninal - hydrochlorid - hydrat anfallende Mutterlauge, in welcher das -»-Isomere angereichert ist, wird bei 40 bis 45 C/20 bis 26.6 mbar eingedampft. Man löst den Rückstand in 20 ml warmem 95prozcntigcm Äthanol (5% Wassergehalt), verdünnt die Lösung bis zur beginnenden Trübung mit Äthylacetat und bringt das angereicherte \-Isomerc von \-Succinimidoäthyl - L - 3 - (3',4' - dihydroxyphcnyl) - 2 - mcthylalaninat-hydrochlorid-hydrat durch Animpfen und Reiben zur Ausfällung. Durch weitere Umladungen aus 95prozcntigcm Äthanol (Wassergehalt 5%) und Alhylacctal erhält man das \-lsomere in Form des Äthylacctal-Solvats. das bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kiesclgclplattc: Lösungsmittel: 50 Volumprozent Methanol 50 Volumprozent Benzol) einen R,-Wcrt von 0.7 ergibt.
Beispiel 10
Herstellung von Pivaloyloxymethyl-
L-3-( 3',4'-dihydroxy phenyl )-2-mct hy lalaninal-
hydrochlorid
Fine Lösung von 0,95 g (4mMol) L-3-(3'.4'-Dihydroxyphenyl) - 2 - mcthylalanin - scsquihydrat und 0,61 g(4,06mMol) Pivaloyloxymclhylchlorid in 5 ml Dimclhylsulfoxid wurd 23 Stunden bei 20 bis 25 C gerührt und anschließend mit 10 ml destilliertem Wasser verdünnt. Danach läßt man die Lösung durch eine Säule laufen, welche 5 g eines schwach basischen, in der OH-bcladcncn Form vorliegenden Ionenaustauschcrharzes enthält. Dann cluiert man mit Wasscrfraklionen, wobei man die einen positiven Hisen(I!I)-chlorid-Tests ergebenden Fraktionen vereinigt und auf eine Säule mit 3 g eines in der H "* -beladcncn Form vorliegenden schwach sauren Kationenaustauscherharzes aufgibt. Das nicht umgesetzte L - 3 - (3',4' - Dihydroxyphcnyl) - 2 - mcthylalanin wird mit destilliertem Wasser eluiert, bis der Eisen(III)-chlorid-Tcsl am Eluat ein negatives Ergebnis liefert. Anschließend eluiert man den Fster mit 1 n-Fssigsäure. Die einen pH-Wert von 3,2 aufweisende Esterfraktion (50 ml) wird mit 1 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und 20 Stunden bei einem Druck von 0,13 bis 0,4 mbar gefriergetrocknet. Dabei erhält man Pivaloyloxymelhyl-L-3-(3',4'-dihydroxyphcnyl) - 2 - mcthylalaninal - hydrochlorid in Form des Essigsäure-Solvats.
C1nH23NCV1-HCI-V3C2KiQ2:
Berechnet ... C 52,11, H 6,69. N 3,58:
gefunden .... C 52,11. H 6,49, N 3,73.
Beispiel Il
Herstellung von \-Suceiiiimidoäthyl-
L-3-(3'^'-dihydroxy phenyl)-2-met hy lalaninat-
hydrochlorid
Emc Lösung von 0.95 g (4 mlvlol) 1.-3-(3'.4'-Dihvdrownhenvll - 2 - meihvlalanin - scsuuihvdral und 0,65 g (4 mMoI) N-h-Chlorälhyll-bcrnstcinsäureimid in 5 ml Dimelhylsulfoxid wird 23 Stunden bei 20 bis 25 C gerührt und anschließend mit 10 ml destilliertem Wasser verdünnt. Dann läßt man die Lösung durch eine Säule laufen, weiche 5 g eines schwach basischen Anionenaustauscherharzes in der OH ~-bcladcnen Form enthält. Anschließend eluicrl man mit Wasserfraktionen, wobei man die einen positiven EiscnlHU-chlorid-Test ergebenden Fraktionen ver-
m einigt und auf eine Säule von 3 g eines in der H "* -bcladcncn Form vorliegenden schwach sauren Kationcnaustauscherharz.es aufgibt. Das nichtumgcsctztc L-3-(3;4'-Dihydroxyphcnyl)-2-mcthylalanin wird mit destilliertem Wasser cluiert, bis der Eisen(lll)-chlorid-
ir) Test am Eluat ein negatives Ergebnis liefert. Anschließend eluiert man den Ester mit 1 n-Essigsäure. Die einen pH-Wert von 3,2 aufweisende Eslcrfraktion (55 ml) wird mit 1 n-Salzsäurc auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und 20 Stunden bei einem Druck von
?" 0.13 bis 0.4 mbar gefriergctrockncl. Dabei erhält man \ - Succinimidoäthyl - L - 3 - (3!4' - dihydroxypheini)-2-methylalaninat-hydrochlorid in Form des Essigsäure-Solvats.
,. C111H31N2O,, · HC ■ '/.,C2H4O2:
:' Berechnet ... C 50.96. H 5.73. N 7.13:
gefunden C 50.48. H 6.13. N 6.77.
B e i s ρ i c ! 12
ill '
Nachstehend werden einige Zusammensetzungen von Arzneimitteln angegeben.
A. Harlgclatinckapscln
!' Succinimidomethyl-L-3-(3;4'-dihydroxyphcnyl)-2-methvlalaninat-hydrochlorid-
hydrat ' ' 2(K) g
Maisstärke 150 g
Magncsiumstcarat-Pulver 50 g
Talk 50 g
Die fcinpulvcrisierlcn Bestandteile werden gründlich vermischt und anschließend in 1000 zweiteilige Hartgclatinekapseln eingebracht. Jede Kapsel enthält <r> 200 mg Succinimidomethyl - L - 3 -ΟΆ' - dihydroxyphcnyl)-2-mcthylalaninat-hydrochlorid-hydrat.
B. Tabletten
Man stellt 10(K) Tabletten, welche jeweils HK) mg in λ - Succinimidoäthyl - L - 3 - (314' - dihydroxyphcnyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid-dihydrat (/(-Isomeres) enthalten, aus folgenden Bestandteilen her:
\-Succinimidoälhyl-L-3-(3',4'-dihydroxyphcnyl)-2-melhylalaninat-hydrothlorid-
" dihydrat Olsomcres) 100 g
Milchzucker 50 g
Stärke 50 g
Calciumstearat IO g
w, Tillk 1()^
Die feinpulverisierlcn Bestandteile werden gründlich vermischt und anschließend nach Vorpressen (»Brikettierung«) zu Tabletten verarbeitet.
C. Hnrtiielatinekapscln
Man stellt 5000 zweiteilige Hartgelalinckapscln. w eiche jeweils 4(M) mg \-Pivalo\lo\väth\l-L-3-(3:4 -dihydroxynhcnyl I-2-niet In lalaninat-hydrochlorid ent-
909 619/202
17 18
halten, aus folgenden Bestandteilen her: Magnesiumslearat KXK) «
Talk KXK) g
,\-PivaloyloxyäthyI-L-3-(3;4'-di-
hydroxyphenyl)-2-methylalaninal- Die feinpulverisierten Bestandteile werden gründ-
hydrochlorid 2(XX) g > lieh vermischt und anschließend nach herkömmlichen
Milchzucker 3(XX) g Methoden in Kapseln eingebracht.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. L- bzw. DL-2-Methyl-3-(3\4'-dihydroxyphenyl)-alanin-ester der allgemeinen Formel
CH,
R1
I! !
CH1-C-C-O-C-R3
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