WO1993020814A1 - Immunaktivierende und damit antivirale wirking von 4-[3-(subst.-amino)-2-hydroxypropoxy]-1,2,5-thiadiazolverbindungen - Google Patents

Immunaktivierende und damit antivirale wirking von 4-[3-(subst.-amino)-2-hydroxypropoxy]-1,2,5-thiadiazolverbindungen Download PDF

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WO1993020814A1
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hydroxypropoxy
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Karin Elisabeth Peuschel
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Definitions

  • R is chlorine, ethyl, ethoxy, phenyl, morpholino, piperidino or hydroxypiperidino and R 'is -C (CH 3 ) 3 or -CH (CH 3 ) 2 , the pure optical isomers with an immuno-activating effect and the pharmacologically acceptable ones Salts of these compounds and the immune-activating effect of a pharmaceutical composition containing one of these compounds.
  • immune activation is defined here as facilitated activation of the immune system in the presence of foreign antigen.
  • the immune-activating effect arises on the one hand by blocking the inhibitory effect of the sympathetic nervous system on the immune system and on the other hand by blocking stress centers in the central nervous system ⁇ particular of the paraventricular nucleus of the hypothalamus, which presupposes the type of neuroimmune regulation or an analogue type found in humans, ie the control of the immune system by hypothalamic centers over two axes, firstly via the hypothalamoadrenocortical axis, secondly via the vegetative nervous system, especially the sympathetic nervous system.
  • Biochemical activation reactions of the immune system are enhanced by the elimination of the inhibitory effect of catecholamines in the presence of foreign antigen.
  • Suitable pharmacologically acceptable salts of these compounds are acid addition salts which are derived from inorganic acids, for example hydrochlorides, hydrobromides, phosphates or sulfates, or salts which are derived from organic acids, for example oxalates, lactates, malates, maleates, formates, acetates, Succinates, tartrates, salicylates, citrates, phenylacetates, benzoates, p-toluenesulfonates and other salts, such as those which provide relatively insoluble products which cause slow release of the active material, for example a 1, -T-methylene bis ( 2-hydroxy-3-naphthoate).
  • inorganic acids for example hydrochlorides, hydrobromides, phosphates or sulfates
  • organic acids for example oxalates, lactates, malates, maleates, formates, acetates, Succinates, tartrates, salicylates, citrates,
  • the 4- [3- ⁇ subst.-amino) -2-hydroxypropoxy] -l ⁇ - thiadiazole compounds with This effect are obtained as racemic compounds which can be separated into optically active isomers by known procedures, for example by forming a salt with an optically active acid, such as optically active tartaric acid, mandelic acid, Cholic acid, O, O-di-p-toluoyl tartaric acid and O, O-dibenzoyl tartaric acid.
  • the invention comprises the compounds having an effect according to the invention in the form of racemic compounds or optically active isomers.
  • R in the general formula is chloroethyl or ethoxy
  • the compounds having the effect according to the invention are generally short-acting beta-adrenergic blocking agents; when R is phenyl, morpholino, piperidino or hydroxypiperidino, the compounds with the effect according to the invention generally have long-acting ⁇ -adrenergic blocking properties and essentially no sympathomimetic effects.
  • the 3-R-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole (A) is treated with epichlorohydrin or epibromohydrin (B).
  • the reaction product (C) can be extracted from the reaction mixture by extraction with etha: be separated.
  • the epihalohydrin is preferably used in excess because of its solvent properties, and the reaction proceeds at room temperature or with heating up to about 90 ° C., the best results being obtained by heating to a temperature between 55 and 70 ° C.
  • the reaction of (A) with (B) is also facilitated by the presence of a trace of a base which serves as a catalyst, with pyridine, piperidine hydrochloride, pyridine or other heterocyclic bases being preferred catalysts.
  • the intermediate (C) is shaken with aqueous alkali.
  • the epoxide (D) is obtained.
  • aqueous sodium or potassium hydroxide at a concentration of about 20% is preferred.
  • Treatment of the epoxide (D) with the amine (E) provides the desired thiadiazole compound (I).
  • the intermediate (C) can be prepared by reacting the starting substance (A) with a haloacetic acid, converting the intermediate into the acid chloride, reacting the acid chloride with diazomethane and reduction, preferably with sodium borohydride.
  • This intermediate product is converted into the thiadiazole (I) according to the procedures described above.
  • thiadiazole starting materials (A) are known compounds or can be prepared from known starting materials.
  • the amine (F) means morpholine, piperidine or hydroxypiperidine.
  • the thiadiazole (Ia) is prepared according to reaction sequence I. The reaction proceeds without pressure at a temperature between about 100 and 150 ° C., preferably between 125 and 135 ° C. Because of its solvent properties, a small excess of the amine (F) is generally used , 3 to 5 moles of amine giving optimal yields.
  • the compounds having the effect according to the invention can be processed according to known procedures for pharmaceutical compositions for oral, rectal or parenteral administration, for example tablets, solutions, suspensions and emulsions. example 1
  • a mixture of 40.2 g (0.21 mol) of 3-chloro-4- (23-epoxypropoxy) -l, 2,5-thiadiazole and 76 g (1.05 mol) of tert-butylamine is used for 2.5 hours heated with stirring to 60 to 70 ° C. Excess te-ct-butylamine is removed in vacuo, leaving 42.4 g of crude product remaining. This is dissolved by shaking with a mixture of diethyl ether and water which contains 2.5 g of sodium hydroxide. The ethereal phase is separated off and the aqueous phase is extracted with several portions of diethyl ether.
  • the following sections describe procedures for the separation of certain racemic products with an effect according to the invention, no attempt being made to assign an absolute configuration to the compounds.
  • the (-) - and (+) - isomers of the separating agents refer to the optical rotation of the (-) - or (+) - parent agent used. All (-) and (+) values given for the connections refer to the actual rotation of the free base, i.e.
  • (+) sign refers to the sign of the free rotation Base (+) - 3-Mo ⁇ holino-2- (3-tat-butylamino-2-hydroxypropoxy-oxy) -l, 2,5-thiadiazole.
  • the above salt (21 g, 0.0323 mol) is shaken with a mixture of 100 ml of water, 14 ml (0.07 mol) of 5N sodium hydroxide solution and 100 ml of diethyl ether.
  • Two further ether extractions (2x50 ml) are carried out , and the combined ethereal extract is extracted once with 30 ml (about 0.04 mol) of 18N hydrochloric acid.
  • the acid layer is extracted once with a small amount of diethyl ether and then with 10 ml (0.05 mol) of 5N Sodium hydroxide solution made basic.
  • the released base is extracted with 100 ml of diethyl ether, followed by two 25 ml portions of ether.
  • the salt is divided between 50 ml of diethyl ether and 50 ml of water, which contains 1 g of sodium carbonate, the layers are separated after vigorous shaking, and the aqueous phase is extracted four times with diethyl ether. The combined ethereal extracts are obtained washed with water and evaporated to give the free base.
  • the infrared spectrum of this sample is identical to that of the racemic hydrogen maleate.
  • An injectable solution is produced by conventional working methods
  • Capsules are manufactured according to conventional methods

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist die medikamentöse Verwendung der immunaktivierenden und damit antiviralen Wirkung beim Menschen und bei Tieren mit dem Menschen analoger Neuroimmunregulation von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei R gleich Chlor, Aethyl, Aethoxy, Phenyl, Morpholino, Piperidino oder Hydroxypiperidino und R' gleich -C(CH3)3 oder -CH(CH3)2 bedeuten. Der Begriff Immunaktivierung wird als erleichterte Aktivierung des Immunsystems in Gegenwart von fremdem Antigen definiert. Die immunaktivierende Wirkung kommt einerseits durch Blockade der hemmenden Wirkung des sympathischen Nervensystems auf das Immunsystem zustande und andererseits durch Blockade von Stresszentren im zentralen Nervensystem, insbesondere des Nucleus paraventricularis des Hypothalamus. Biochemische Aktivierungsreaktionen des Immunsystems in Gegenwart von fremdem Antigen werden dabei durch den Wegfall der hemmenden Wirkung von Katecholaminen verstärkt.

Description

IMMUNAKTIVIERENDE UND DAMIT ANTIVIRALE WIRKUNG VON 4-f3-
(SUBST.-AMINO)-2-HYDROXYPROPOXYl-1.2.5-THIADIAZOLVERBIN-
DUNGEN
Gegenstand der Erfindung ist die medikamentöse Verwendung der immunaktivierenden und damit antiviralen Wirkung beim Menschen und bei Tieren mit dem Menschen analoger Neuroimmunre¬ gulation von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
wobei R gleich Chlor, Aethyl, Aethoxy, Phenyl, Morpholino, Piperidino oder Hydroxypiperidino und R' gleich -C(CH3)3 oder -CH(CH3)2 bedeuten, die reinen optischen Isomeren mit immunak¬ tivierender Wirkung und die pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen sowie die immunaktivierende Wirkung eines pharmazeutischen Mittels enthaltend eine dieser Verbindungen. Der Begriff Immunaktivierung wird dabei als erleichterte Aktivierung des Immunsystems in Ge¬ genwart von fremdem Antigen definiert Die -immunaktivierende Wirkung kommt dabei einerseits durch Blockade der hemmenden Wirkung des sympathischen Nervensystems auf das Immunsys¬ tem zustande und andererseits durch Blockade von Stresszentren im zentralen Nervensystem, ins¬ besondere des Nucleus paraventricularis des Hypothalamus, was den beim Menschen anzutreffen¬ den Typus der Neuroimmunregulation oder eines analogen Typus beim Tier voraussetzt, d.h. die Kontrolle des Immunsystems durch hypothalamische Zentren über zwei Achsen, erstens über die hypothalamoadrenocorticale Achse, zweitens über das vegetative Nervensystem, speziell das sym¬ pathische Nervensystem. Biochemische Aktivierungsreaktionen des Immunsystems werden dabei durch den Wegfall der hemmenden Wirkung von Katecholaminen in Gegenwart von fremdem An¬ tigen verstärkt.
Geeignete pharmakologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen sind Säureadditionssalze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, beispielsweise Oxalate, Lacta- te, Malate, Maleate, Formiate, Acetate, Succinate, Tartrate, Salicylate, Citrate, Phenylacetate, Ben- zoate, p-Toluolsulfonate und andere Salze, wie diejenigen, die relativ unlösliche Produkte liefern, die eine langsame Freisetzung des aktiven Materials bewirken, beispielsweise ein 1,-T-Methylen- bis(2-hydroxy-3-naphthoat).
Die 4-[3-{subst.-Amino)-2-hydroxypropoxy]-l^^-thiadiazolverbindungen mit erfindungsgemäs- ser Wirkung, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Propylenkette enthalten, werden als racemische Verbindungen erhalten, die durch bekannte Arbeitsweisen in optisch aktive Isomere ge¬ trennt werden können, beispielsweise durch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure, wie optisch aktiver Weinsäure, Mandelsäure, Cholsäure, O,O-Di-p-Toluoylweinsäure und O,O- Dibenzoylweinsäure. Die Erfindung umfasst die Verbindungen mit erfindungsgemässer Wirkung in der Form von racemischen Verbindungen oder optisch aktiven Isomeren.
Wenn R in der allgemeinen Formel Chlor-Aethyl oder Aethoxy ist, so sind die Verbindungen mit erfindungsgemässer Wirkung im allgemeinen kurz wirkende ß-adrenergische Blo άerungsmittel; wenn R Phenyl, Morpholino, Piperidino oder Hydroxypiperidino bedeutet, so zeigen die Verbin¬ dungen mit erfindungsgemässer Wirkung im allgemeinen lang wirkende ß-adrenergische Blockie- rungseigenschaften und im wesentlichen keine sympathomimetischen Wirkungen.
Die Thiadiazolverbindungen mit erfindungsgemässer Wirkung können nach einer der unten be¬ schriebenen Reaktionsfolgen hergestellt werden:
In der Reaktionsfolge I wird das 3-R-4-Hydroxy-l,2,5-thiadiazol (A) mit Epichlorhydrin oder Epi- bromhydrin (B) behandelt Das Reaktionsprodukt (C) kann aus der Reaktionsmischung durch Ex¬ traktion mit Aetha: abgetrennt werden. Vorzugsweise wird das Epihalogenhydrin wegen seiner Lösungsmitteleigenschaften im Ueberschuss verwendet, und die Reaktion läuft bei Raumtempera¬ tur oder unter Erhitzen auf bis zu etwa 90° C ab, wobei beste Ergebnisse durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 55 und 70° C erhalten werden. Die Umsetzung von (A) mit (B) wird ausser- dem durch die Anwesenheit einer Spur einer Base erleichtert, die als Katalysator dient wobei Pipe- ridin, Piperidinhydrochlorid, Pyridin oder andere heterocyclische Basen bevorzugte Katalysatoren sind. Nach der Extraktion wird das Zwischenprodukt (C) mit wässrigem Alkali geschüttelt Man erhält das Epoxid (D). Für beste Ausbeuten ist wässriges Natrium- oder Kaliumhydroxid bei einer Konzentration von etwa 20% bevorzugt. Die Behandlung des Epoxids (D) mit dem Amin (E) liefert die gewünschte Thiadiazolverbindung (I).
Figure imgf000004_0001
(D (E) Φ) Vorzugsweise wird ein Ueberschuss des Amins wegen seiner Lösungsmitteleigenschaften verwen¬ det, wobei 3 bis 5 Mol des Amins zur Erzielung sehr guter Ausbeuten geeignet sind. Diese Stufe kann bei einer Temperatur zwischen etwa Umgebungstemperatur und 90° C durchgeführt werden, wobei 60° bis 70° bevorzugt sind.
Nach einer anderen Synthese kann das Zwischenprodukt (C) durch Umsetzung der Ausgangssub¬ stanz (A) mit einer Halogenessigsäure, Umwandlung des Zwischenproduktes in das Säurechlorid, Umsetzung des Säurechlorids mit Diazomethan und Reduktion, vorzugsweise mit Natriumbor¬ hydrid hergestellt werden. Dieses Zwischenprodukt wird nach den oben beschriebenen Arbeits¬ weisen in das Thiadiazol (I) umgewandelt.
Viele der Thiadiazol-Ausgangsmaterialien (A) sind bekannte Verbindungen oder können aus be¬ kannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Verbindungen mit erfindungsgemässer Wirkung, in denen R Morpholino, Piperidino oder Hydro- xypiperidino bedeutet können auch folgendermassen hergestellt werden:
OH
0NH+ Cl — ji π— O-CH2— CH— NHR'
Figure imgf000005_0001
Hierin bedeuten das Amin (F) Morpholin, Piperidin oder Hydroxypiperidin. Das Thiadiazol (Ia) wird nach der Reaktionsfolge I hergestellt Die Umsetzung verläuft ohne Druck bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und 150° C, vorzugsweise zwischen 125 und 135° C. Wegen seiner Lösungsmitteleigenschaften wird im allgemeinen ein geringer Ueberschuss des Amins (F) verwendet, wobei 3 bis 5 Mol Amin optimale Ausbeuten ergeben. Die Verbindungen mit erfindungsgemässer Wirkung können nach hierfür bekannten Arbeitswei¬ sen zu pharmazeutischen Mitteln für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung verarbeitet werden, z.B. zu Tabletten, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiel 1
3-Chlor-4-(3-tat.-butylamino-2-hydroxyρropoxy)-l,2^-thiadiazol
Stufe A
Herstellung von 3-Chlor-4-(2,3-epoxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol
Eine Mischung von 30 g (0,22 Mol) 3-Chlor-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazol, 71 g (0,77 Mol) Epi- chlorhydrin und 0,6 ml Piperidin wird 2 Stunden lang bei 65 bis 70° C gehalten. Ueberschüssiges Epichloihydrin wird bei etwa 95° C unter Verwendung von Wasserstrahlpumpenvakuum entfernt Da* zurückbleibende viskose Gummi, 55,5 g, wird in Diäthyläther gelöst und gekühlt Die überste¬ hende ätherische Flüssigkeit wird abgezogen und zur Trockne eingedampft, wobei sich 20,2 g ei¬ nes viskosen Oeles ergeben, das dann etwa 0,5 Stunde lang mit 150 ml 10%iger Natriumhyd- roxydlösung gerührt wird. Die Mischung erwärmt sich leicht während dieser Behandlimg. Die Mischung wird dann mit Diäthyläther extrahiert mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei sich 20,2 g rohes 3-ChIor-3-(2,3-epoxypropoxy)-l,2,5.-thiadiazol argeben.
Stufe B
Herstellung von 3-ChIor^(3-ta-t-butylammo-2-hydröxypropoxy)-l^
Eine Mischung von 40,2 g (0,21 Mol) 3-Chior-4-(23-epoxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol und 76 g (1,05 Mol) tert-Butylamin wird 2,5 Stunden lang unter Rühren auf 60 bis 70° C erhitzt Ueber¬ schüssiges te-ct-Butylamin wird im Vakuum entfernt wobei sich 42,4 g zurückbleibendes Rohpro¬ dukt argeben. Dieses wird durch Schütteln mit einer Mischung aus Diäthyläther und Wasser, das 2,5 g Natriumhydroxid enthält, gelöst Die ätherische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit mehreren Anteilen an Diäthaläther extrahiert Die ätherischen Extrakte werden ver¬ einigt, mit kleinen Volumina Wasser gewaschen und dann mit überschüssige1 3-n-Chlorwasser- stoffsäure behandelt Die wässrige Schicht wird abgetrennt, zur Trockne eingedampft, und der sich ergebende Rückstand wird durch Azeotropdestillation von Benzol/Ethanol getrocknet Der kris¬ talline Feststoff wird aus Aethanol/Diäthyläther umkristallisiert wobei sich 31,3 g (49,5%) 3- Cωor-4-(3-tert-butylamino-2-hyd-roxpror^^ mit einem F=159 bis
161° C ergeben. Umkristallisationen aus da* gleichen Lösungsmittelmischung ergeben ein Produkt mit einem F=161 bis 163° C.
Analyse C9H17C12N3θ2S:
Ber.: C 35,77, H 5,67, Cl 23,46, N 13,90% gef.: C 36,11, H 5,37, Cl 2333, N 13,82% Stufe C
Herstellung von 3-Chlor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol
Das in Stufe B erhaltene 3-Chlor-4-(3-tert.-butyl-amino-2-hydroxypropoxy)-l^,5-thiadiazolhyd- rochlorid wird mit wässrigem Natriumcarbonat neutralisiart und die freie Base wird mit Diäthyl¬ äther extrahiert Nach der Entfernung des .Lösungmittels wird da* Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert, wobei sich die freie Base in Form von farblosen Prismen mit einem F=78 bis 79° C ergibt.
Analyse C H1 CIN3O2S:
Ber.: C 40,66, H 6,07, Cl 13,34, N 15,81, S 12,07% gef.: C 40,80, H 6,18, Cl 13,80, N 16,00, S 11,80%
In den nachfolgenden Abschnitten sind Arbeitsweisen zur Auftrennung von bestimmten racemi- schen Produkten mit erfindungsgemässer Wirkung beschrieben, wobei kein Versuch unternommen wird, den Verbindungen eine absolute Konfiguration zuzuordnen. Die (-)- und (+)-Isomeren der Trennungsmittel beziehen sich auf die optische Drehung des verwendeten (-)- oder (+)-Stamm- agens. Alle (-)- und (+)-Werte, die für die Verbindungen angegeben werden, beziehen sich auf die tatsächliche Drehung der freien Base, d.h. bei dem linksdrehenden Salz (+)-3-Mθ holino-4-(3- tat-butylamino-2-hydroxpropoxy)-l^,5-thiadia-zol-hydrogenmaleat bezieht sich das (+)-Zeichen auf das Drehungszeichen der freien Base (+)-3-Moφholino-2-(3-tat-butylamino-2-hydroxyprop- oxy)-l ,2,5-thiadiazol.
Auftrennung des Produkts von Beispiel 1
Abschnitt 1
Isolierung des (+)-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l^^-thiadiazols über das
O,O-Di-p-toluoyl-(-)-tartrat
Stufe A
Eine erwärmte Lösung von 26,5 ,g (0,1 Mol) racanischem 3-Chlor-4-(tert-butylamino-2-hydroxy- propoxy)-l,2,5-thiadiazol aus Stufe C von Beispiel 1 in 100 ml Aethanol wird zu einer erwärmten Lösung von 38,6 g (0,1 Mol) O,O-Di-p-toluoyl-(-)-weinsäure in 225 ml Aethanol gegeben, und die Mischung wird über Nacht bei 5° C belassen. Der niedergeschlagene Feststoff wird gesammelt mit 25 ml Aethanol gewaschen und getrocknet, wobei sich 49,8 g kristallines Produkt mit einem F=160 bis 162° C (Zers.) ergeben. Das rohe Salz wird dann fünfmal aus 5 Volumenteilen Aethanol umkristallisie-rt, wobei sich 21,0 g angereichertes (+)-3-Chlor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol-0,0-di-p- toluoyl-(-)-hydrogaιtartrat mit einem F=166 bis 167° C (Zars.) ergeben.
Stufe B
Das obige Salz (21 g, 0,0323 Mol) wird mit einer Mischung von 100 ml Wasser, 14 ml (0,07 Mol) 5 n-Natritunhydroxidlösung und 100 ml Diäthyläther geschüttelt Es werden zwei weitere Aether- extrsktionen (2x50 ml) durchgeführt, und der vereinigte äetherische Extrakt wird einmal mit 30 ml (ca.0,04 Mol) 1 8 n-Salzsäure extrahiert Die Säureschicht wird einmal mit einer kleinen Menge an Diäthy läther extrahiert und dann mit 10 ml (0,05 Mol) 5 n-Natriumhydroxidlösung basisch ge¬ stellt Die freigesetzte Base wird mit 100 ml Diäthyläther, gefolgt von zwei 25 ml-Anteilen Aether, extrahiert Die ätherischen Extrakte werden vereinigt und mit 20 ml (2x10 ml) Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne einge¬ dampft, wobei sich 7,9 g sirupöses (+)-3-C or^(3-tat.-butyIa-mino-2-hydroxypropoxy)-l^^- thiadiazol argeben. Da* Sirup (7,9 g) wird in 115 ml warmem n-Hexan (KP=60 bis 68° C) gelöst, die Lösung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit einer Spur racemischer Base geimpft und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen. Die kristallinen Feststoffe werden gesammelt mit einem kleinen Volumen n-Hexan gewaschen und getrocknet, v/obei sich 0,92 g (+/-)-3-Chlor- 4-(3-tat.-butylammo-2-hyd-roxypropoxy)-l,2^-thiadiazol, verunreinigt mit einer kleinen Menge des (+)-Enantiomaren, mit einem F=59 bis 68° C ergeben. Das Filtrat liefert 5,6 g (+)-3-Chlor-4- (3-teι-t-butylammo-2-hydoxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol mit einem F=58,5 bis 62,5° C. Weitere Kristallisation des letzteren Produktes aus N-Hexan liefert das Produkt mit einem F=58,5 bis 60° C.
Analyse CgHjgClN^S:
Ben: C 40,68, H 6,07, Cl 13,34, N 15,81, C 12,06% gef.: C 41,15, H 6,08, Cl 13,76, N 16,13, S 12,04%
Abschnitt 2
Herstellung von (+)-3-CMor-4-(3-tat.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l-^^- thiadiazolhyd-rochlorid
Eine Lösung von 1,45 g (+)-3-Chlor-4-(3-tat.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l^^-thiadiazol (F=59 bis 60° C) in 20 ml wasserfreiem Diäthyläther wird mit einem Ueberschuss an äthanolisdier Chlorwasserstofflösung behandelt a- niedergeschlagene Feststoff wird gesammelt und mit was¬ serfreiem Diäthyläther gewaschen, um 1,43 g (+)-3-C or-4-(3-te-rt-butyl-amino-2-hydrOxyprop- oxy)-l,2,5-thiadiazolhydrochlorid mit einem F=148 bis 151° C zu ergeben. Die Ausfüllung dieses Materials in Aethanol mit Diäthyläther ergibt das Produkt mit einem F=148 bis 149,5° C. Analyse Cc^ClNgO^SΗCl:
Ber.: C35,77, H 5,67, Cl 23,46, N 13,9, S 10,6% gef.: C 35,88, H 5,74, Cl 23,61, N 14,06, S 10,34%
Abschmtt 3
Isolierung von (-)-3-Chlor-4-(3-ta .-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l^^-thiadiazol
Alle Flüssigkeiten und Waschflüssigkeiten, die sich bei der Isolierung von (+)-3-Chlor-4-(3-tat- buty lamino-2-hydroxypropoxy)- 1 ,2,5-thiadiazol-O,O-di-p-toluoy l-(-)-hydrogentartrat (vgl. Ab¬ schnitt 1) ergeben, werden vereinigt zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird, wie in Abschnitt 1 beschrieben, mit 5 n-Natriumhydroxydlösung behandelt. Die Mischung wird dann dreimal mit Diäthylätha" extrahiert Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser ge¬ waschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei sich 14,3,g angereichertes (-)-3-Chlor- 4-(3-te-rt-butylammo-2-hydroxpropoxy)-l,2,5-thiadiazol mit einem F=58 bis 76° C «geben. Das Rohmaterial (14,3 g) wird in 210 ml n-Hexan gelöst auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit einer Spur an racemischer Base geimpft und 24 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Die Kris¬ talle werden gesammelt und getrocknet, wobei sich 5,9 g (+/-)-3-Chlor-4-(3-tat-butylamino-2- hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol mit einem F=78,5 bis 79,5° C ergeben, wobei die Mutta-laugen Weitere Fraktionen an kristallinem racemischem Mataial liefam. Die verbleibenden Mutterlaugen liefern beim Eindampfen insgesamt 6,9 g (-)-3-Chlor-4-(3-tert.-burylamino-2-hydroxpropoxy)- 1,2,5-thiadiazol mit einem F=57 bis 60° C. Weitere Reinigung ergibt (-)-3-Chlor-4-(3-tert-butyl- aπ-üno-2-hydroxypπ>poxy)-l,2,5-thiadiazol mit einem F=59 bis 60° C.
Analyse C9H16ClN3θ2S:
Ben: C 40,68, H 6,07, Cl 13,34, N 15,81, S 12,06% gef.: C 40,46, H 6,21, Cl 13,31, N 15,96, S 11,90%
Abschnitt 4
Herstellung von (-)-3-Chlor-4-(3-tal-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1^2^- thiadiazolhydrodilorid
Ein geringer Ueberschuss an äthanolischer Chlorwasserstofflösung wird langsam zu einer gerühr¬ ten Suspension von 1,66 g (6,26 mMol)(-)-3-Chlor-4-(3-tat-butylamino-2-hydroxypropoxy)- 1,2,5-thiadiazol (F=59 bis 60° C, erhalten wie in Abschnitt 3) in 50 ml trockenem Diäthylätha' ge¬ geben. Der sich ergebende niedergeschlagene Feststoff wird gesammelt, mit wasserfreiem Diäthyl¬ ätha' gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,8 g (-)-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy- propoxy)-l-^,5-thiadiazolhyd-rochlorid mit einem F=146 bis 147° C abgeben. Abschnitt 5
Isolierung von (-)-3-αüor-4-(3-tat-butyl-ammo-2-hydroxypropoxy)-l^^-thiadiazol
Stufe A
Die in Abschnitt 1 beschrid)ene Arbeitsweise wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass die O,O- Di-p-toluoyl-(-)-weinsäure durch O,O-Di-p-toluoyl-(+)-weinsäure «setzt wird. So w«den Lösun¬ gen von 25,75 g (0,0972 Mol) (+/-)-3-Cωor-4-(3-tart-butylamino-2-hydroxypropθ3Q)-l^^-thia- diazol in 100 ml wasserfreiem Aethanol und von 37,5 g (0,0972 Mol) O,O-Di-p-toluoyl-(+)-wein- säure in 225 ml wasserfreiem Aethanol gemischt und etwa 2 Stunden lang auf 5° C gekühlt um 49,1 g (77,6%) des Salzes mit einem F=159 bis 161° C zu argeben. Das kristalline Produkt wird fünfmal aus wasserfreiem Aethanol umkristallisiert, wobei sich 24 g des stark angereicherten (->-3- (--Mor-4-(3-tert-butyl-ammo-2-hydroxypr^ tartrat mit einem F=165 bis 166° C ergeben.
Analyse
Figure imgf000010_0001
Ben: C 53,3, H 5,25, Cl 5,44, N 6,44, S 4,91% gef.: C 53,1, H 4,99, Cl 5,86, N 6,94, S 4,93%
Stufe B
Zur Behandlung des Salzes unter Bildung der freien Base wird der in Stufe B von Abschnitt 1 ge¬ schilderten Arbeitsweise gefolgt So ergibt die Behandlung von (-)-3-Chlor-4-(3-tat.-buty-te-m-ino- 2-hydroxypropoxy)-I^,5-thiadiazol-O,O-di-p-toluoyl-(+)-hydrogentartrat bei anschliessende Extrahieren mit Diäthyläther eine freie Base, die nach da* fraktionierten Kristallisation aus n-Hexan zur Entfernung von kleinen Mengen an racemisch« Base 7 g (-)-3-Chlor-4-(3-tat.-butylamino-2- hydroxypropoxy)-l,2,5-t-hiadiazol mit einem F=59 bis 60° C «gibt
Analyse C H16ClN3O2S:
Ben: C 40,68, H 6,07, Cl 13,34, N 15,81, S 12,06% gef.: C 40,50, H 6,21, Cl 13,30, N 16,00, S 11,90%
Abschnitt 6
Isolierung von (+)-3-CMor-4-(3-t«t-butylamino-2-hydro-xypropoxy)-l^^-tiιiadiazol
Gemäss d« Arbeitsweise von Abschnitt 3 werden die Mutta-laugen und die Waschflüssigkeiten aus d« Isolierung von (-)-3-Chlor-4-(3-tat-butylammo-2-hydroxyprorκ)-^)-l^^-t-hiadiazol- O,O-di-p-tuoluoyl-(+)-hydrogentartrat (Stufe A, Abschnitt 5) mit Alkali behandelt die freie orga¬ nische Base wird mit Diäthylätha* extrahiert und d« Aether wird entfernt um die freie Base zu lie¬ fam, die an (+)-3-Chlor-4-(3-tert.-butyl-amino-2-hydroxyporopxy)-l^^-thiadiazol ang«eichert ist Vorsichtige fraktionierte Kristallisation dieser rohen Base aus n-Hexan entfernt (+/-)-3-Chlor- 4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2^-thiadiazol mit einem F=78 bis 79° C. Die rest¬ lichen Fraktionen w«den v«einigt und umkristallisiert, um das (+)-3-Chlor-3-(3-tert.-butylamino- 2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol mit einem F=59 bis 60° C zu ergeben.
Abschnitt 7
Isolierung von -K-[(+)-3-dιlor-4-(3-tert-butylammo-2-hydroxypropoxy)-l^,5-thiadiazol]-(-)- tartrat
Die in Abschnitt 1 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt mit d« Ausnahme, dass O,O-Di-p- toluoyl-(-)-Weinsäure durch (-)-Weinsäure «setzt wird. Das sich «gebende Salz wird wiederholt aus Aethanol umkristallisiert, wobei sich das Di-[{+}-3-chlor-4-{3-tert-butyl-amino-2-hydroxy- propoxy)-l,2,5-thiadiazolK-)-tartral mit einem F=130 bis 132° C «gibt
Abschnitt 8
Isolierung von (-)-3-Chlor-4~(3-tert.-butyla-mmo-2-hydroxypropoxy)-l^^-thiadiazol
Stufe A
Die in Abschnitt 1 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt mit d« Ausnahme, dass O,O-Di-p- toluoyl-(-)-weinsäure durch (+)-Weinsäure «setzt wird. Das sich ergebende Salz liefert nach wiederholter Umkristallisation das Di-[{-)-3-chlor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)- l,2,5-thiadiazol]-(+)-tartrat mit einem F=130 bis 132° C.
Analyse
Figure imgf000011_0001
C4H6θ6:
Ben: C 38,7, H 6,51, Cl 10,4 N 12,3, S 9,39% gef.: C 38,5, H 5,7, Cl 10,7, N 12,21, S 9,18%
Stufe B
Das Tartrat wird mittels d« Arbeitsweise von Stufe B von Abschnitt 1 in die freie Base umgewan¬ delt, und die Base wird umkristallisiert, um das (-)-3-Chlor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxy- propoxy)-l,2,5-thiadiazol mit einem F=58 bis 60° C zu «geben. Abschnitt 9
Isolierung von (-)-und (+)-3-Chlor-4-(3-ta-t-butylamino-2-hyd-roxypropoxy)-l-^^-thiadiazol üb« di O,O-Dibenzoyl-(+)-weinsäure
Stufe A
Die in Abschnitt 1 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt mit d« Ausnahme, dass O,O-Di-p- toluoyl-(-)-weinsäure durch O,O-Dibenzoyl-(+)-weinsäure «setzt wird. Es w«den somit Lö¬ sungen von 5,3 g (0,02 Mol) (+/-)-3-Chlor-4-(3-tert.-butylammo-2-hydroxypropoxy)-l,2,5- thiadiazol in 20 ml wasserfreiem Aethanol und von 7,5 g (0,02 Mol) O,O-Dibenzoyl-(+)- weinsäure in 45 ml wasserfreiem Aethanol gemischt und 2 Tage bei Raumtemperatur belassen, um 1,7 g Produkt mit einem F=177 bis 178° C zu «geben. Umkristallisation dieses Materials aus wass«freiem Aethanol «gibt 1,35 g Di-[{-}-3-chlor-4-(3-tert-burylamino-2-hydroxpropoxy)- l^^-thiadiazol]-O,O-dibenzoyl-(+)-tartratmiteinanF=177,7bis 178,2° C (Zers.).
Stufe B
Das Salz wird zwischen 50 ml Diäthyläth« und 50 ml Wass«, worin 1 g Natriumcarbonat enthal¬ ten ist, vateilt, die Schichten werden nach heftigem Schütteln getrennt, und die wässrige Phase wird viermal mit Diäthyläth« extrahiert Die vereinigten ätherischen Extrakte w«den mit Wasser gewaschen und eingedampft, um die freie Base zu ergeben. Dieses Produkt wird aus n-Hexan umkristallisiert, um 600 mg (-)-3-Chlor-4-(3-tat-butylamino-2-hydro^φropoxy)-l^^-thiadiazol mit einan 1^=59,5 bis 60,5° C zu ergeben. Die Aufarbeitung d« Mutterlaugen des Dibenzoyltartra-ts mittels d«in Abschnitt 3 beschriebenen Arbeitsweise liefat das (+)-3-Chlor-4-(3-tert-butylamino- 2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thϊadiazoi mit einem F=59 bis 60° C.
Nach d« in Beispiel 1 beschreibenen Arbeitsweise w«den die in Tabelle I angegeben Thiadiazole hergestellt
Tabelle I
Beispiel R' -Empirische Formel F, °C
2 153-5 3 144,5-145,5 4 137-8 5 167-170 6 147-9 7 165-7 8
Figure imgf000013_0001
168-170,5
Beispiel 9
3-Moφholino-4-(3-tert.-butyl-amino-2-hydroxypropoxy)-l^^-thiadiazol
Eine Mischung von 11,8 g (39 mMol) 3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxpropoxy)-l,2,5- thiadiazolhydrochlorid aus Stufe B von Beispiel 1 und 65,5 ml (752 mMol) Moφholin wird unt« Rühren 4 Stunden lang auf 125 bis 135° C erhitzt. Diese Mischung wird üb« Nacht gekühlt und das niedergeschlagene Moφholinhydrochlorid wird gesammelt und getrocknet wobei sich 8,55 g (88,5%) mit einem F=175 bis 180° C «gd>en.
Das überschüssige Moφholin wird durch Destillation im Vakuum entfernt, wobei sich 16,8 g zu¬ rückbleibendes Oel «geben. D« Rückstand wird mit 10 ml Wass«, worin 1,6 g Natriumhydroxid enthalten sind, geschüttelt und mit Diäthyläther extrahiat. Die vereinigten ätherischen Extrakte w«den sparsam mit Wass« gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei sich 11,7 g Rück¬ stand ergeben. Das Produkt wird in wasserfreiem Diäthyläther gelöst und mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt, wobei sich 10,3 g kristallines Produkt mit einem F=151 bis 161° C «geben. Umkristallisation dieses Materials aus wasserfreiem Aceton/Diäthyl- äth« «gibt 3-Moφholino-4-(3-tert.-butylaπüno-2-hydroxyprop^^ mit einem F=161 bis 163° C.
n Analyse C^H^CIN^S:
Ben: C44,25, H 7,14, Cl 10,05, N 15,88, S 9,08% gef.: C43,95, H 7,50, Cl 10,52, N 15,82, S 9,34%
Bei ein« and«en H«stellung gemäss d« obigen Arbeitsweise wird die freie Base 3-Moφholino- 4-(3-tat.-butyl-amino-2-hydroxpropoxy)-l,2^-thiadiazol in ein« Ausbeute von 50,6% mit einem F=7 bis 72,5° C isolier
Analyse C^H^N^S:
B«.: C 49,34, H 7,64, N 17,71, S 10,13% gef.: C 49,36, H 7,51, N 17,50, S 10,11%
Die Behandlung d« Mutterlaugen d« umkristallisiatai freien Base mit Chlorwasserstoff liefert ei¬ ne zusätzliche Ausbeute von 25% an 3-Mθφholino-4-(3-t«t-butylamino-2-hydroxypropoxy)- 1,2,5-thiadiazolhydrochlorid.
Beispiel 9A
3-Moφholmo-4-(3-t«t-butylami-no-2-hydroxyprop^
Eine Lösung von 5,0 g (26,7 mMol) 3-Mθφholino-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazol in 18,95 ml 1,41 n methanolischem Natriummethylat wird mit 10,5 ml (134 mMol) Epichlo -hydrin behandelt und die Mischung wird bei 25° C 16 Stunden lang gerührt Das niedergeschlagene Natriumchlorid wird ab¬ filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Oelrückstand einge¬ dampft. Der Rückstand wird 12 Stunden lang in 15 ml t-Butylamin am Rückfluss gehalten, und das üb«schüssige Amin wird im Vakuum abgedampft Der Rüdestand an roh« frei« Base 3-Mor- pholino-4-(3-i .-butyla-mino-2-hydroxypropoxy)-l^-thiadiazol (6,1 g) wird in das Maleatsalz umgewandelt und aus Aethanol umkristallisier F=214 bis 215° C.
Beispiel 9B
3-moφho-foo-4-(3-t«t-butyla-mmo-2-hydroxypropoxyH^
Eine Mischung von 0,22 Mol 3-Moφholino-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazol, 71 g (0,77 Mol) Epi- chlorhy drin und 0,6 ml Piperidin wird 2 Stunden lang bei 65 bis 70° C gehalten. Ueberschüssiges Epichlorhydrin wird bei etwa 95° C im Vakuum entfamt Der zurückbleibende Gummi wird in Diäthyläther gelöst und gekühlt. Die überstehende ätherische Flüssigkeit wird abgetrennt und zu ei¬ nem viskosen Oel eingedampft Es wird ein Ueberschuss an t-Butylamin zugegeben, und die Mischung wird in einem geschlossenen Behält« 10 Stunden lang auf 100°. C erhitzt Das Produkt wird mittels d« in Beispiel 9A beschriebenen Arbeitsweise als 3-Mθφholino-4-(3-tert-butylami- no-2-hydroxypropoxy)-l ,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat isoliert.
Auftrennung des Produkts von Beispiel 9
Abschnitt 10
Herstellung von optisch aktivem (-)-3-Moφholmo-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropo-xy)-
1,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat
11,7 g (0,038 Mol) racemisches 3-Moφholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxpropoxy)- 1,2,5- thiadiazol aus Beispiel 9 und 2,8 g (0,0187 Mol) (+)-Weinsäure werden in 200 ml heissem Aceton, worin 20 ml Wass« enthalten sind, gelöst und etwa 65 Stunden unt« Rühren bei Raumtemperatur gealtert Abfütri«en des kristallinen Niederschlages «gibt 9,6 g Di-[3-moφholino-4-(3-t«t-butyl- amino-2-hydroxypropoxy)-1^ i-thiadiazol]-(+)-tartrat mit einem F=181 bis 183° C. Die Umkris- tallisation von 9,2 g dieses Tartrats aus 125 ml heissem Aceton, worin 12,5 ml Wass« enthalten sind, «gibt 6,4 g festes Material mit einem F=179,5 bis 181° C. 6,3 g dieses Feststoffes w«den in einem Scheidetrichter mit 45 ml 1 n-Ammoniumhydroxid und 100 ml Aether 10 Minuten lang ge¬ schüttelt Die wässrige Schicht wird mit zweimal 100 ml Anteilen Aeth« extrahiert Die vereinigten äthaischen Extrakte w«den mit zweimal 20 ml Anteilen Wass« gewaschen, üb« Magnesium- sulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei sich 5 g nicht-kristallines 3-Moφho- lmo-4-(3-t«t-butylamino-2-hydroxypropojQr)-1^2^-thiadiazol «geben. Eine Mischung aus dies« Base und 1,84 g Maleinsäure wird in 240 ml heissem Aethanol glöst und bei Raumtemp«atur un¬ ter Rühren 18 Stunden lang altern gelassen. Abfiltrieren des kristallinen Feststoffes ergibt 4,96 g 3-Mθφholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2^-thiadiazol-hydrogex-ιmaleat mit einem F=211 bis 214° C. Die Mutterlaugen w«den mit 100 mg Entfarbungskohle 5 Minuten lang am Rückfluss gehalten, heiss filtriert und auf 30 ml konzentriert Diese Lösung wird unter Rühren bei Raumtempreratur 18 Stunden lang gehalten, wobei sich 1,029 g kristallines (-)-3-Mθφholino- 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l^^-thiadiazol-hydrogenmaleat mit einem F=205 bis 207° C ergeben. Die Mutterlaugen werden mit 100 ml Aeth« verdünnt, woraus durch Filtri«en weitere 350 mg Produkt mit einem F=203 bis 204° C gesammelt w«den. Eine Probe von 321 mg wird aus 3 ml Aethanol umkristallisiert, wobei sich 270 mg (-)-3-Moφholino-4-(3-tart-butyl- amino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat mit einem F=202 bis 203° C «ge¬ ben Das Infrarotspektrum dies« Probe ist mit dem des racemischen Hydrogenmaleats identisch.
Analyse
Figure imgf000015_0001
Ben: C 47,21, H 6,53, N 12,95, S 7,41% gef.: C 47,57, H 6,56, N 12,86, S 7,48% Abschnitt 11
H«stellung von optisch aktivem (-)-3-Moφholino-4-(3-tat.-burylamino-2-hydroxypropoxy)- 1 ^-thiadiazol aus seinem rechtsdrehenden Hydrogenmaleatsalz
100 mg (-)-3-moφholino-4-(3-t«t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol-hydrogen- maleat aus Abschnitt 10, 100 ml Aetha: und 20 ml 1 n- Ammoniumhydroxid werden 5 Minuten lang in einem Scheidetricht« geschüttelt. Die wässrige Schicht wird mit weiteren 50 ml Aeth« extrahiert und die vereinigten aetherischen Extrakte werden mit zweimal 20 ml Wass« gewaschen, üb« Magnsiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei sich 70 mg öliges (-)-3-Mθφholino-4-(3-tert-butylaιm^o-2-hydrox
Abschnitt 12
Auftrennung mit (-)-Weinsäure
Wenn man dem im obigen Abschnitt 10 beschriebenen Trennungsva ahren folgt jedoch eine glei¬ che Menge (-)-Weinsäure für die in Abschnitt 10 verwendet (+)-Weinsäure einsetzt, so ergibt die Auftrennung des 3-MoφhoIino^(3-tert.-buty--ώmino-2-hydroxypropoxy)-l-^^,t-hiadiazols das (+)-3-Mθφholüκ>^(3-ta-t-butyla-mmo-2-h^
Weitere fraktionierte Umkristallisation «gibt für das Hydrogenmaleatsalz ein [alpha] (28°,D)= -5,0°.
Abschnitt e
H«stellung von (+)-3-moφholino-4-(tert.-butylamino-2-hydroxypropo-xy)-l^^-thiadiazol aus seinem linksdrehenden Hydrogenmaleatsalz
Ersetzt man das in Abschnitt 11 verwendete (-)-3-Moφholino-4-(3-t«t-butylamino-2-hydroxy- propoxy)-l,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat durch das in d« im obigen Abschmtt 12 beschriebenen Weise hergestellte (+)-3-Moφholino-4-(3-te-rt.-butyla-mmo-2-hydroxypropo^)-l^^-thiadiazol- hydroge-nmaleatund folgt d« in Abschnitt 11 beschriebenen Arbeitsweise, so wird das (+)-3-mor- pholino-4-(3-t«t-^butylamino-2-hydro-jQrpropoxy)-l^^-ftiadiazol «halten. Alternative Herstellung von optisch aktiven Isomeren des Produkts von Beispiel 9
Umwandlung von (+)-3-Chlor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l^^-thiadiazol in (+)- 3-Moφholino-4-(3-tat.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l^^-thiadiazol
Absdinitt 14
H«stellung von (+)-3-Moφholino-4-(3-tat-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l^^-thiadiazol
Eine Mischung von 5,3 g (20 mMol) (+)-3-Chlor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxpropoxy)- 1,2,5- thiadiazol (F=58,5 bis 62,5° C) und 26,5 ml frisch destilliertem Moφholin wird 4 Stunden lang auf 135 bis 140° C erhitzt Die gekühlte Mischung wird üb« Nacht gekühlt und die niedergeschla¬ genen Feststoffe w«den gesammelt, mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei sich 2,18 g (88,3%) Moφholinhydrochlorid «gdien. Das Filtrat und die Waschflüssigkei- ten w«den v«einigt und eingedampft, um ein öliges Produkt zu ergeben. Dieses Material wird in 150 ml Diäthyläth« gelöst mehrere Male mit Wass« gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei sich 5,7 g (+)-3-Moφholino-4-(3-tCTt.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l^^-thiadiazol als ein etwas gelbes Oel ergeben.
Abschnitt 15
Herstellung von (+)-3-Moφholino-4-(3-te-rt-burylamino-2-hydroxypropoxy)-l^^-thiadiazol- hydrogenmaleat
Eine warme Lösung von 5,7 g (18 mMol) (+)-3-Moφholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy- propoxy)-l,2,5-thiadiazol in 10 ml Isopropanol wird mit ein« warmen Lösung von 2,09 g (18 mMol) Maleinsäure in 10 ml Isopropanol behandelt Die Lösung wird abkühlen gelassen, 2 Stun¬ den lang bei 5° C belassen und die Feststoffe w«den gesammelt wobei sich 6,7 g {86%) (+)-3- Moφholmo-4-(3-tat.-butyla-mmo-2-hydroxypropoxy)-l^^-thiadiazol-hydrogenmaleat mit einem F=192 bis 194° C (Z«s.) «geben. Kristallisation dieses Produkts aus wasserfreiem Aethanol lie¬ fert 3,85 g (+)-3-Moφholino-4-(3-t«t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l^,5-thiadiazol-hydro- genmaleat mit ein«n F=201 bis 202° C.
Umwandlung von (-)-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hvdroxypropoxy)-1 ^-thiadiazoI in (-)-3-Moφholino-4-(3-tert-butyla-mino-2-hyd-roxpropoxy-1.2.5-thiadiazol
Abschnitt 16
H«stellung von (-)-3-MθφhoIino-4-(3-tat.-butyIamino-2-hydroxypropoxy)-l^^-thiadiazol
Gemäss d« in Abschnitt 14 beschriebenen Arbeitsweise wird eine Mischung von 6,9 g (26 mMol) (-)-3-Cmor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxyproρoxy)-l^-thiadiazol (F=57 bis 60° C) und 34,5 ml frisch destilliertem Moφholin 4 Stunden lang auf 135 bis 140° C «hitzt und das isolierte Pro¬ dukt ergibt 7 ,2 g (-)-3-Mθφholino-4-(3-ta-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l-^,5-t-hiadiazol als etwas gelbes Oel.
Abschnitt 17
H«stellung von (-)-3-Moφholino-4-(3-ta-t-butyla-mino-2-hydroxypropoxy)-l^^-thiadiazol- hydrogenmaleat
7,2 g öliges (-)-3-Moφho-üno-4-(3-ta -butylamino-2-hydro-xpropoxy)-l^,5-t-hiadiazol in 13 ml Isopropanol werden mit ein« Lösung von 2,65 g (22,8 mMol) Maleinsäure in 13 ml Isopropanol behandelt, und ergeben 9,04 g (80%) rohes (-)-3-Moφholino-4-(3-t«L-butylamino-2-hydroxy- propoxy)-l,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat mit einem F=190 bis 193,5° C. Sorgfaltige, fraktionierte Kristallisation dieses Materials aus Aethanol liefert 5,0 g (-)-3-Moφholi- no^(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropojqr)-l^-tiιiadiazol-hydrogenmaleat mit einem F=201,5 bis 202,5° C (Z«s.). Eine weitere Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel liefert Mate¬ rial mit einem F=201 bis 202° C (Zers.).
Nach d« in Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise w«den die in d« nachfolgenden Tabelle II an¬ gegebenen Verbindung«! h«gestellt
Tabelle n
Figure imgf000019_0002
Durch h«kömmliche Arbeitsweisen wird eine injiziabare Lösung hergestellt die
3-Moφholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)- l mg
Figure imgf000019_0001
Natriumchlorid 9 mg
Bidestilliertes Wass« l mg
enthält
Beispiel 15
Nach herkömmlichen Arbeitsweisen werden Kapseln hergestellt die
3-Moφholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxyρropoxy)- 5 mg
1,2,5-thiadiazol-hydrochlorid
Magnesiumstearat 2 mg
Lactose U.S.P. 19,3 mg
enthalten.

Claims

Patentansprüche:
1. Durch die Verwendung als Medikament mit immunaktivi«end« Wirkung beim Menschen ge¬ kennzeichnete 4-[3-(subst-Amino)-2-hydro3qφropoxy]-l^^-thiadiazolv«bindungen, d« allge¬ meinen Formel
Figure imgf000020_0001
wobei R gleich Chlor, Aethyl, Aethoxy, Phenyl, Moφholino, Pip«idino oder Hydroxypiperidino und R' gleich -C(CH3)3 od« -CH(CH3)2 bedeuten, die reinen optischen Isom«en und die phar¬ makologisch verträglichen Salze dies« Verbindungen. Die Immunaktivierung wird dabei als «- leichterte Aktivierung des Immunsystems in Gegenwart von fremdem Antigen definiert.
2. Durch die Verwendung als Medikament mit immunaktivi«end« Wirkung beim Menschen ge¬ kennzeichnetes 3-MθφhoImo-4-(3-teΛ-butylammo-2-hydroxypropoxy)-l ,2,5-thiadϊazol-hydro- chlorid.
3. Durch die Verwendung als Medikament mit immunaktivi«end« Wirkung beim Menschen ge¬ kennzeichnetes 3-Moφholino-4-(3-t«t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l^^-thiadiazolhydro- genmaleat und dessen (+)- und (-)-Isom«es.
4. Durch die Verwendung als Medikament mit immunaktivi«end« Wirkung beim Menschen ge¬ kennzeichnete pharmazeutische Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 neben üb¬ lichen pharmazeutischen Hilfsmitteln.
5. Durch die Verwendung zur H«stellung eines Medikaments für die therapeutische Anwendung ihrer antiviralen Wirkung beim Menschen gekennzeichnete 4-[3-(subst-Amino)-2-hydroxyprop- oxy3-l,2^-thiadiazolverbindungen gemäss Anspruch 1, die reinen optischen Isom«en und die pharmakologisdi verträglichen Salze dies« Verbindungen.
6. Durch die Verwendung zur H«stellung eines Medikaments für die therapeutische Anwendung sein« antiviralen Wirkung beim Menschen gekennzeichnetes 3-Mθφholino-4-(3-tert-burylamino- 2-hydroxypropoxy)-l,2,5-t-hiadiazolhydrochlorid.
7. Durch die Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die therapeutische Anwendung sein« antiviralen Wirkung beim Menschen gekennzeichnetes 3-Moφholmo-4-(3-tert-butylamino- 2-hydroxyprop-oxy)-13 -thiadiazolhydrogenmaleat und dessen (+)- und (-)-Isom«es.
8. Durch die Verwendung zur H«stellung eines Medikaments für die therapeutische Anwendung ihr« antiviralen Wirkung beim Menschai gekennzeichnete phaπnazeutisdie Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 neben üblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln.
9. Durch die Verwendung bei Ti«en mit dem Menschen analog« Neuroimmunregulation gekenn¬ zeichnete Verbindungen gemäss Ansprüchen 1 bis 8, d.h. mit durch hypothalamische Zentren kon¬ trolliertem Immunsystem, einerseits üb« die hypothalamo-adrenocorticale Achse, and««seits üb« das vegetative Nervensystem, speziell das sympathische Nervensystem
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