DE1925956C3

DE1925956C3 - 4- [3-(subst- Amino)-2-hydroxypropoxy] -1,2,5thiadiazolverbindungen und ein diese Verbindungen enthaltendes pharmazeutisches Mittel

Info

Publication number: DE1925956C3
Application number: DE19691925956
Authority: DE
Inventors: Burton Kendall Valois Quebec Wasson (Kanada)
Original assignee: Charles E Frosst and Co
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co
Priority date: 1968-05-22
Filing date: 1969-05-21
Publication date: 1980-07-31
Also published as: DE1925956B2; DE1925956A1; AT289789B; BE733390A; CH560207A5; CY762A; FR2009110A1; GB1253709A

Description

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

R-

-O—CH₂-CH-CH₂NHR'

R gleich Chlor, Äthyl, Äthoxy, Phenyl, Morpholino, Piperidino oder Hydroxypiperidino und

R' gleich -C(CH₃J₃ oder -CH(CHj)₂ bedeuten,
die reinen optischen Isomeren und die pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen sowie ein pharmazeutisches Mittel mit ß-adrenergischer Blockierungswirkung, enthaltend eine dieser Verbindungen.

Geeignete pharmakologisch verträgliche Salze der neuer· Verbindungen sind Säureadditionssalze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, beispielsweise Oxalate, Lactate, Malate, Maleate, Formiate, Acetate, Succinate, Tartrate, Salicylate, Citrate, Phenylacetate, Benzoate, p-Toluolsulfonate und andere Salze, wie diejenigen, die relativ unlösliche Produkte

f)

20

40

ηι—

CiI-I + H₂C

CH-CH₂HaI

(Λ)

liefern, die eine langsame Freisetzung des aktiven Materials bewirken, beispielsweise ein Ι,Γ-MethyIen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat).

Die erfiridungägemäßen 4-[3-(subst.-Amino)-2-hydroxypropoxy]-l,2,5-thiadiazolverbindungen, die als asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Propylenkette enthalten, werden als racemische Verbindungen erhalten, die durch bekannte Arbeitsweisen in optisch aktive Isomere getrennt werden können, beispielsweise durch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure, wie optisch aktiver Weinsäure, Mandelsäure, Cholsäure, Ο,Ο-Di-p-Toluoylweinsäure und O,O-Dibenzoylweinsäure. Die Erfindung umfaßt die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Form von racemischen Verbindungen oder optisch aktiven Isomeren.

Wenn R in der allgemeinen Formel Chlor, Äthyl oder Äthoxy ist, so sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen kurz wirkende 0-adrenergische Blockierungsmittel; wenn R Phenyl, Morpholino, Piperidino oder Hydroxypiperidino bedeutet, so zeigen die erfiitdungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen lang wirkende ß-adrenergische Blockierungseigenschaften und im wesentlichen keine sympathomimetischen Wirkungen.

Die erfindungsgemäßen Thiadiazolverbindungen können nach einer der unten angegebenen Reaktionsfolgen hergestellt werden:

OH

Q-CH₂-CH-CH₂HaI

N
/

(C)

NH.R' Alkali

Ii

N N

(I)

O CH₂ CH CH₂ NUR'· NH₂R'+R

(E) N N

(D)

0-CH₂-CH CH₂

Pas 3-R-4-Hydroxy-l,2£-thiadiazQl (A) wird mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin (B) behandelt. Das Reaktionsprodukt (C) kann aus der Reaktionsmisehung durch Extraktion mit Äther abgetrennt werden. Vorzugsweise wird das Epihalogenhydrin wegen seiner Lösungsmitteleigenschaften im Oberschuß verwendet, und die Reaktion läuft bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen auf bis zu etwa 90⁰C ab, wobei beste Ergebnisse durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 55 und 70⁰C erhalten werden. Die Umsetzung von (A) mit (B) wird außerdem durch die Anwesenheit einer Spur einer Base erleichtert, die als Katalysator dient, wobei Piperidin, Piperidinhydrochlorid, Pyridin oder andere heterocyclische Basen bevorzugte Katalysatoren sind. Nach der Extraktion wird das Zwischenprodukt (C) mit wäßrigem Alkali geschüttelt Man erhält das Epoxid (D). Für beste Ausbeuten ist wäßriges Natrium- oder Kaliumhydroxid bei einer Konzentration von etwa 20% bevorzugt Die Behandlung des Epoxids (D) mit dem Amin (E) liefert die gewünschte Thiadiazolverbindung (1). Vorzugsweise wird ein Oberschuß des Amins wegen seiner Lösungsmitteleigenschaften verwendet, wobei 3 bis 5 Mol des Amins zur Erzielung sehr guter Ausbeuten geeignet sind. Diese Stufe kann bei einer Temperatur zwischen etwa Umgebungstemperatur und 90° C durchgeführt werden, wobei 60 bis 70⁰C bevorzugt sind.

Nach einer anderen Synthese kann das Zwischenprodukt (C) durch Umsetzung der Ausgangssubstanz (A) mit einer Halogenessigsäure, Umwandlung des Zwischenproduktes in das Säurechlorid, Umsetzung des Säurechlorids mit Diazomethan und Reduktion, vorzugsweise mit Niüriumborhydrid hergestellt werden. Dieses Zwischenprodukt wird nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen in das Thiadiazol (I) umgewandelt

Viele der Thiadiazol-Ausgangsmaterialien (A) sind bekannte Verbindungen oder könne., aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R Morpholino. Piperidino oder Hydroxypiperidino bedeutet, können auch folgendermaßen hergestellt werden:

Reaktionsfolge II

^cl

N N

(F)

o-

N N

OH
-Ο—CH₂-CH-NHR'

(Ib)

OH

-Ο—CH₂-CH-NHR'

(Ia) ^w

Hierin bedeutet das Amin (F) Morpholin, Piperidin oder Hydroxypiperidin.

Das Thiadiazol (Ia) wird nach der Reaktionsfolge I hergestellt. Die Umsetzung verläuft ohne Druck bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und 15O⁰C, vorzugsweise zwischen 125 und 135⁰C, Wegen seiner Losungsmttteleigensohaften wird im allgemeinen ein geringer Überschuß des Amins (F) verwendet, wobei 3 bis 5 MoI Aroin optimale Ausbeuten ergeben,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach hierfür bekannten Arbeitsweisen zu pharmazeutischen Mitteln für die orale, rektale oder parenteral Verabreichung verarbeitet werden, z, B, zu Tabletten, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen,

Beispiel 1

3-ChIor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-lÄ5-thiadiazol

Stufe A

Herstellung von 3-ChIor-4-(23-epoxypropoxy)-lÄ5-thiadiazoI

Eine Mischung von 30 g (0,22 Mol) 3-Chlor-4-hydroxy-1 ^5-thiadiazol,71 g(0,77 Mol) Epichlorhydrin und 0,6 ml Piperidin wird 2 Stunden lang bei 65 bis 70⁰C gehalten. Überschüssiges Epichlorhydrin wird bei etwa 95° C unter Verwendung von Wasserstrahlpumpenvakuum entfernt Der zurückbleibende viskose Gummi, 55,5 g, wird in Diäthyläther gelöst und gekühlt Die überstehende ätherische Flüssigkeit wird abgezogen und zur Trockne eingedampft, wobei sich 20,2 g eines viskosen Öles ergeben, das dann etwa '/2 Stunde lang mit 150 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung gerührt wird. Die Mischung erwärmt sich leicht während dieser Behandlung. Die Mischung wird dann mit Diäthyläther extrahiert, mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei sich 20,2 g rohes 3-Chlor-4-(2,3-epoxypropoxy)· 1Ä5-thiadiazol ergeben.

Stufe B

Herstellung von 3-Chlor-4-(3-tert.-butyIamino-2-hydroxypropoxy)-12,5-thiadiazotß ydrochlorid

Eine Mischung von 40,2 g (0,21 Mol) 3-Chlor-4-(2_I3-epoxypropoxy)-l,2,5-thiadiazoI und 76 g (1,05 Mol) tert-Butylamin wird 2'/2 Stunden lang unter Rühren auf 60 bis 70⁰C erhitzt. Überschüssiges tert-Butylamin wird im Vakuum entfernt, wobei sich 42,4 g zurückbleibendes Rohprodukt ergeben. Dieses wird durch Schütteln mit einer Mischung aus Diäthyläther und Wasser, das 23 g Natriumhydroxid enthält, gelöst. Die ätherische Phase wird abgetrennt, und die wäßrige Phase wird mit mehreren Anteilen an Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit kleinem Volumina Wasser gewaschen und dann mit überschüssiger 3 n-Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, zur Trockne eingedampft, und der sich ergebende Rückstand wird durch Azeotropdestillation von Benzol/Äthanol getrocknet. Der kristalline Feststoff wird aus Äthanol/ Diäthyläther umkristallisiert, wobei sich 313g (49,5%)

3-ChIor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazolhydrochlorid mit einem F= 159 bis 161⁵C ergeben. Umkristallisationen aus der gleichen Lösungsmittelmischung ergeben ein Produkt mit einem F= 161 bis 163⁰C.

Analyse C₉Hi₇Cl₂N₃OjS:

Ben: C 35,77, H 5,67, Cl 23,46, N 13,90%;
gef.: C 36,11, H 5,37, Cl 23,33, N 13,82%.

Stufe C

Herstellung von 3-Chlor-4-(3-tert-butyIamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazoI

Das in Stufe B erhaltene 3-Chlor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1 ,2,5-thiadiazoIhydrochlorid wird mit wäßrigem Natriumcarbonat neutralisiert, und die freie Base wird mit Diäthyläther extrahiert Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert, wobei sich die freie Base in Form von farblosen Prismen mit einem F=78 bis 79° C ergibt

Analyse C₉Hi₆ClN₃O₂S:

Ben: C 40,66, H 6,07, Cl 13,34, N 1531, S 12,07%; gef.: C 40,80, H 6,18, Cl 13,80, N 16,00, S 11,80%.

In den nachfolgenden Abschnitten sind Arbeitsweisen zur Auftreenung von bestimmten erfindungsgemäßen racemischen Produkten beschrieben, wobei kein Versuch unternommen wird, den Verbindungen eine absolute Konfiguration zuzuordnen. Die ( —)- und (-t-)-Isomeren der Trennungsmittel beziehen sich auf die optische Drehung des verwendeten (—)- oder (+)-Stammagens. Alle (—)- und (+)-Werte, die für die Verbindungen angegeben werden, beziehen sich auf die tatsächliche Drehung der freien Base, d.h. bei dem linksdrehenden Salz (+)-3-Morpholino-4-(3-tertbutylamino-2-liydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat bezieht sich das (-f-)-Zeichen auf das Drehungszeichen der freien Base (+)-3-Morpholino-4-(3-tert-butyIamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol.

Auftrennung des Produkts von Beispiel 1 Abschnitt 1

Isolierung des (+J-S-Chlor-i-p-tert-butylaminc-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazols über das

Q,O-Di-p-toluoyl-(—)-tartrat

Stufe A

Eine erwärfite Lösung von 26,5 g (CSl Mol) racemischem 3-CMor-4-(3- tert.-butylamino-2-hydroxypropoxyJ'lÄS-thiartiazol aus Stufe C von Beispiel 1 in 100 ml Äthanol wird zu einer erwärmten Lösung von 38,6 g (0,1 Mol) O,£)-Di-p-toluoyI-(-)-weinsäure in 225 ml Äthanol gegeben, und die Mischung wird über Nacht bei 5° C belassen. Der niedergeschlagene Feststoff wird gesammelt mil 25 ml Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei sich 49,8 g kristallines Produkt mit einem F= 160 bis 162°C (Zers.) ([«]'/* =+77,5°, c=2,9 in CHjOH) ergeben.

Das rohe Salz wird dann fünfmal aus 5 Volumenteilen Äthanol tirnkristallisiert, wobei sich 21,0 g angereichertes (+ )-3-ChIor-4-(3-tert.-butyIamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-O,O-di-p-toIuoyl-( - )-hydrogentartrat mit einem F= 166,5 bis 167,0° C (Zers.) ergeben ([α]?⁰ - +80,6°, C= 24 in CHaOH).

Stufe B

Das obige Salz (21,0 g, 0,0323 Mol) wird mit einer Mischung von 100 ml Wasser, 14 ml (0,07 Mol) 5 n-Natriumhydroxidlösung und 100 ml Diäthyläther geschüttelt. Es werden zwei weitere Ätherextraktionen (2 χ 50 ml) durchgeführt, und der vereinigte ätherische Extrakt wird einmal mit 30 ml (ca. 0,04 Mol) 1,38 n-Salzsäure extrahiert. Dia Säureschicht wird einmal mit einer kleinen Menge an Diäthyläther extrahiert und dann mit 10 ml (0,05 Mol) 5 n-Natriumhydroxidlösung basisch gestellt Die freigesetzte Base wird mit 100 ml Diäthyläther, gefolgt von zwei 25-mI-AnteiIen Äther, extra» hiert Die ätherischen Extrakte werden vereinigt und mit 20 ml (2x10 ml) Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wobei sich 73 2 sirupöses (+J-S-Chlor^S-tert-butylaraino^-hydroxy-

propoxy)-l,2,5-thiadiazol fla]"" =+6,5°, c=2,4 in CH₃OH) ergeben. Der Sirup (7,9 g) wird in 115 ml warmem η-Hexan (Kp =60 bis 68°C) gelöst die Lösung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit einer Spur racemischer Base geimpft und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen. Die kristallinen Feststoffe werden gesammelt mit einem kleinen Volumen η-Hexan gewaschen und getrocknet wobei sich 032 g (± )-3-Chlor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol, verunreinigt mit einer kleinen Menge des (-;-)-Enantiomeren, mit einem F=59 bis 68°C ergeben. Das Filtrat liefert 5,6,·;'. ^+)-3-ChIor-4-(3-terV butyIamino-2-hydroxypropoxy)-iÄi-thiadiazol mit einem F=58,5 bis 6WC Qx]T =+6,7°, c= 2^ in CH₃OH). Weitere Kristallisation des letzteren Produkts aus η-Hexan liefert das Produkt mit einem F=58,5 bis 60Xl⁰C ([λ]!,⁰⁰ = +7,22°, c=2,5 in CH₃OH).

Analyse C₉Hi₆ClN₃O₂S:

Ber.: C 40,68, H 6,07, Cl 13,34, N 15,81, C 12,06%: gef.: C 41,15, H 6,08, CI 13,76, N 16,13, S 12,04%.

Abschnitt 2

Herstellung von (+)-3-Chlor-4-(3-tert-butyIamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazolhydrochlorid

Eine Lösung von 1,45 g (+)-3-Chlor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol (F=59 bis 60⁰C) in 20 ml wasserfreiem Diäthyläther wird mit einem Überschuß an äthanolischer Chlorv/asserstofflösung behandelt. Der niedergeschlagene Feststoff wird gesammelt und mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen, um 1,43 g (+)-3-Chlor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazolhydrochlorid mit einem F = 148 bis 151⁰C zu ergeben. Die Ausfällung die-

ses Materials in Äthanol mit Diäthyläther ergibt das Produkt mit einem F= 148 bis 149^5°C ([λ]^ = -7,65°, c= 2,75 in CH₃OH).

Analyse C₉H₁₆ClN₁O₂S ■ HCI:

Ber.: C 35,77, H 5,67, Cl 23,46, N 13,90, S 10,60%; gef.: C 35,88, H 5,74, Cl 23,61, N 14,06, S 10,34%.

Abschnitt 3

Isolierung von (-VS-ßy
2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazoI

Alle Flüssigkeiten und Waschflüssigkeiten, die sich bei der Isolierung von (+)-3-Chlor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-0,0-d!-p- toluoyI-(-)-.iydrogentartrat (vgl. Abschnitt 1) ergeben, werden vereinigt, zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird, wie in Abschnitt 1 beschrieben, mit 5 n-Natriumhydroxydlösung behandelt. Die Mischung wird dann dreimal mit Diäthyläther extrahiert Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei sich 14,3 g angereichertes (- )-3-Chlor-4-(3-tertbutylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol mit

einem F = 58 bis 76°C ergeben. Das Rohmateria! (14,3 g) wird in 210 ml η-Hexan gelöst, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit einer Spur an racemischer Base geimpft und 24 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Die Kristalle werden gesammelt und getrocknet, % wobei sich 5,9 g (±)-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol mil einem F = 78,5 bis 79,5°C ([α]Ό° ="°) ergeben, wobei die Mutterlaugen weitere Fraktionen an kristallinem racemischem Material liefern. Die verbleibenden Mutterlaugen liefern beim Eindampfen insgesamt 6,9 g ( —)-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2.5-thiadiazol mit einem F = 57 bis 6(TC, ([*] ' = -7.3Γ, c=2,5 in CH₁OH). Weitere Reinigung ergibt (-)-3-Chlor-4-(3-tort.-but \lamino-2-h\dr(i\ypr<ipo\\)- l.2.5-thi;uli;i/ol mit ι > einem I = 59 bis 60 C.

Analyse CH₁₁₁CIN)OkS:

D». . Q AnC-O₁ U CJ7 Q\ IJ l/l MlJOI C I T 06%'

gef.: C 40,46, H 6.21. Cl 13.31. N 15.96. S 11.90%. :o

Abschnitt 4

Herstellung von ( — )-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1.2.5-thiadiazolhydrochlorid

Ein geringer Überschuß an äthanolischer Chlorwasserstofflösung wird langsam zu einer gerührten Suspension von 1,66 g (6.26 mMol) (- )-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l.2.5-thiadiazol (F = 59 bis 6O⁰C. erhalten wie in Abschnitt 3) in 50 ml trockenem m Diäthyläther gegeben. Der sich ergebende niedergeschlagene Feststoff wird gesammelt, mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,8 g (- )-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1.2,5-thiadiazolhydrochlorid mil einem F= 146 bis η 147°C ([tx]⁷i = +7.9°. c= 2,8 in CH,OH) ergeben.

Abschnitt 5

Isolierung von ( — )-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-

2-hydroxypropoxy)-1.2.5-thiadiazol w

Stufe A

Die in Abschnitt 1 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß die O.O-Di-ptoluoyl-(-)-weinsäure durch O.O-Di-p-toluoyl(-i-)- -> weinsäure ersetzt wird. So werden Lösungen von 25.75 g (0.0972 Mol) (±)-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazoI in 100 ml wasserfreiem Äthanol und von 37,5 g (0.0972 Mol) O,O-Di-ptoluoyl( + )-weinsäure in 225 ml wasserfreiem Äthanol >" gemischt und etwa 1 Stunden lang auf 5⁰C gekühlt, um 49.1 g (77.6%) des Salzes mit einem F= 159 bis 16I^CC zu ergeben. Das kristalline Produkt wird fünfmal aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert wobei sich 24 g des stark angereicherten ( —)-3-Chlor-4-(3-tert.-butyl-

amino-2-hydroxypropoxy)-1 ,2,5-thiadiazol-O,O-di-ptoluoyl-( + )-hydrogentartrat mit einem F= 165 bis 166^CC ([λ]Γ = -80,1°, C= 3 in CH₃OH) ergeben.

Analyse C₉H₁₆ClN₃O₂S · C₂₀H₁₈O₈: _bf)

Ber.: C 533. H 5,25, Ci 5,44. N 6,44, S 431%; gef.: C 53,1, H 4^9, Cl 5,86, N 634, S 4,93%.

Stufe B

Zur Behandlung des Salzes unter Bildung der freien «~> Base wird der in Stufe B von Abschnitt 1 geschilderten Arbeitsweise gefolgt So ergibt die Behandlung von (— )-3-Chlor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)- f,2,5-thiadiazol-O.Odi-p-ioluoyl-( + )-hydrogentartrat bei anschließendem Extrahieren mit Diäthyläther eine freie Base, die nach der fraktionierten Kristallisation aus η-Hexan zur Entfernung von kleinen Mengen an racemischer Base 7 g (-)-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1.2,5-thiadiazol mit einem F = 59 bis 6O⁰C ergibt.

Analyse CqH

Ber.: C 40,68, H 6,07. Cl 13.34. N 15,81, S 12.06%; gef.: C 40.50. H 6.21. Cl 13.30. N 16.00. S 11.W/n.

Abschnitt 6

Isolierung von ( + )-3-Chlor-4-(3-tert.-butylarrmio 2-hydroxypropoxy)-1.2.5-thiadiazol

Gemäß der Arbeitsweise von Abschnitt 3 werden die Mutterlaugen und die Waschflüssigkeiten aus der Iso- !.„-.,„„ ,.„„ / \ i.rMnr.A.li.tart k,,l.,Ummi,"J.Uwlr·^ ,.^.c.f. .^₁, , , -, V.,,.^, . y- .v... u«. _,, u ^ .. ,._,*,...

xypropoxy)-1.2.5-thiadiazol-O,O-di-p-toluoyl-( + )-hydrogentartrat (Stufe A. Abschnitt 5) mit Alkali behandelt, die freie organische Base wird mit Diäthyläther extrahiert, und der Äther wird entfernt, um die freie Base zu liefern, die an (+ )-3-Chlor-4 (j-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2.5-thiadiazol angereichert ist. Vorsichtige fraktionierte Kristallisation dieser rohen Base aus η-Hexan entfernt (±)-3-Chlor-4-(3-tert,-butylami^r.>2hydroxypropoxy)-l. 2.5-thiadiazol mit einem F = 78 bis 79" C. Die restlichen Fraktionen werden vereinigt und umkristallisiert, um das ( + )-3-Chior-

4-(3- ten. -butylamine-2-hydroxypropoxy)-l. 2.5-thiadiazol mit einem F = 59 bis 60^cC zu ergeben.

Abschnitt 7

Isolierung von Di-[(-t-)-3-chlor-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy)-1.2.5-thiadiazol]-(-)-tartrat

Die in Abschnitt 1 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt mit der Ausnahme, daß O.O-Di-p-toluoyl-(-)-Weinsäure durch (-)-Weinsäure ersetzt wird. Das sich ergebende Salz wird wiederholt aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich das Di-[i + )-3-chlor-4-(3-tert.-

butylamino-2-hydroxypropoxy)-1.2,5-thiadiazol]-( — )-tartrat mit einem F= 130 bis 132^CC ([λ] = — 15.3". C= 2.6 in CH)OH) ergibt.

Abschnitt 8

Isolierung von (-J-S-

2-hydroxypropoxy)-1.2.5-thiadiazol

Stufe A

Die in Abschnitt 1 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß 0,0-Di-p-toluoyI-( — )-weinsäure durch ( + )-Weinsäure ersetzt wird. Das sich ergebende Salz liefert nach wiederholter Umkristallisation das Di-[( — )-3-ch!or-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol]-( + )-tartrat mit einem F= 130 bis 132°C ([*]> = + 15,6^c, c=23 in CH₃OH).

Analyse (QH₁₆ClN₃O₂S)₂ · C₄H₆O₆:

Ber.: C 38,7, H 6,51, CI 10,4, N 123, S 939%; gef.: C 38.5, H 5,70, Cl 10,7, N 12.2, S 9,18%.

Stufe B

Das Tartrat wird mittels der Arbeitsweise von Stufe B von Abschnitt 1 in die freie Base umgewandelt und die Base wird umkristallisiert, um das ( —)-3-Chlor-

4-{3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol mit einem F = 58 bis 60⁰C zu ergeben.

Abschnitt 9

Isolierung von (-)- und ( + )-3-Chlor-4-(3-tert,-

butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol über die O,O-Dibenzoyl-( + )-weinsäure

Stufe A

Die in Abschnitt 1 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß Ο,Ο-Di-p-toluoyl-( - !-weinsäure durch O,O-Dibenzoyl-( + )-weinsäure ersetzt wird. Fs werden somit Lösungen von 5.3g (0.02 Mol) (± )-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2.5-thiadii)/ol in 20 ml wasserfreiem Äthanol und von 7.5 g (0,02 Mo!) O,O-Dibenzoyl-( + (-weinsäure in 45 ml wasserfreiem Äthanol gemischt und ι Tage bei Raumtemperatur belassen, um 1,7 g Produkt mit einem F= 177 hk 17« Γ ([,*]??' = -42_:q". c= 1.55 in CH₁OH) zu ergeben. Umkristallisation dieses Materials aus wasserfreiem Äthanol ergibt 1,35 g Di-[(-)-3-chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy propoxy)-1,2,5- thiadiazol]-einem F= 177,7 bis C= 1,24 in CHjOH).

O,O-dibenzoyl-( + )-tartrat mit
178,2°C (Zers.) {[<\]Ό° = -44,6°.

Stufe B

Das Salz wird zwischen 50 ml Diäthyläther und 50 ml Wasser, worin 1 g Natriumcarbonat enthalten ist, verteilt, die Schichten werden nach heftigem Schütteln getrennt, und die wäßrige Phase wird viermal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte

in werden mit Wasser gewaschen und eingedampft, um die freie Base zu ergeben. Dieses Produkt wird aus n-Flexan umkristallisiert, um 600 mg (-)-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol mit einem F = 59,5 bis 60,5°C ([«]?? =-7,16°, c=3,5

ii in CHiOH) zu ergeben. Die Aufarbeitung der Mutterlaugen des Dibenzoyltartrats mittels der in Abschnitt 3 beschriebenen Arbeitsweise liefert das ( + )-3-Chlor-

4-(3-tert -butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol mit einem F = 59 bis 6O⁰C.

.'o Nach der in Beispiel I beschriebenen Arbeitsweise werden die in Tabelle I angegebenen Thiadiazole hergestellt.

Tabelle	I	R	R'	Empirische Formel	F, ⁰C
Beispiel	Cl	-CH(CH₃),	C₈H₁₄ClN)O₂S · HCl	153-5
2	C₂H₅	-CH(CHi)₂	C₁₀H₁₉N₃O₂S · HCl	144,5-145,5
3	C₂H₅	-C(CH,)₃	C₁₁H₂₁N₃O₂S · HCI	137-8
4	C₂H₅O	-CH(CHi)₂	C₁₀H₁₉N₃O)S · HCl	167-70
5	C₂H₅O	-qCH₃)i	C,iH₂\|NjOjS · HCI	147-9
6	C₆H₅	-CH(CHj)₂	C₁₄H₁₉NjO₂S ■ HCl	165-7
7	C₆H₅	-QCH₃),	C₁₅H₂₁NjO₂S · HCl	168-170,5
8	Beispiel 9			Bei einer anderen Herstellung gemi

3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-IhJa¹UaZoI

Eine Mischung von 11,8g (39 mMol) 3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxyj-1,2,5-thiadiazomydrochlorid aus Stufe B von Beispiel 1 und 65,5 ml (752 mMol) Morpholin wird unter Rühren 4 Stunden lang auf 125 bis 135°C erhitzt. Diese Mischung wird über Nacht gekühlt und das niedergeschlagene Morpholinhydrochlorid wird gesammelt und getrocknet, wobei sich 8,55 g (88,5%) mit einem F= 175 bis 180°C ergeben. Das überschüssige Morpholin wird durch Destillation im Vakuum entfernt, wobei sich 16,8 g zurückbleibendes öl ergeben. Der Rückstand wird mit 10 ml Wasser, worin 1,6 g Natriumhydroxid enthalten sind, geschüttelt und mit Diäthyläther extrahiert Die vereinigten ätherischen Extrakte werden sparsam mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft wobei sich 11,7 g Rückstand ergeben. Das Produkt wird in wasserfreiem Diäthyläther gelöst und mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt wobei sich 103 g kristallines Produkt mit einem F= 151 bis 161°C ergeben. Umkristallisation dieses Materials aus wasserfreiem Aceton/Diäthyläther ergibt 3-Morpholino-

4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazolhydrochiorid mit einem F= 161 bis 163°C.

Analyse C_nH₂₅CIN₄OjS:

Ber.: C 44,25, H 7,14, Cl 10,05, N 15,88, S 9,08%; gef.: C 4335, H7Ä CI 10,52, N 15,82, S 934%.

Arbeitsweise wird die freie Base 3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol in einer Ausbeute von 50,6% mit einem F = 72 bis 75^rC isoliert. Umkristallisation aus Diisopropyläther ergibt das Proaukt mit einem r- = /i,5 bis 72,5^rC.

Analyse C₁₃H₂₄N₄OjS:

Ber.: C 49,34, H 7,64, N 17,71, S 10,13%;
gef.: C 4936, H 7,51, N 17,50, S 10,11%.

Die Behandlung der Mutterlaugen der umkristallisierten freien Base mit Chlorwasserstoff liefert eine zusätzliche Ausbeute von 25% an 3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazolhydrochlorid.

Beispiel 9A

3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazoIhydrogenmaleat

Eine Lösung von 5,0 g (26,7 mMol) 3-Morpholino-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazol in 18,95 ml 1,41 η methanolischem Natriummethylat wird mit 10,5 ml (134 mMol) Epichlorhydrin behandelt, und die Mischung wird bei 25° C 16 Stunden lang gerührt Das niedergeschlagene Natriumchlorid wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Ölrückstand eingedampft. Der Rückstand wird 12 Stunden lang in 15 ml t-Butylamin am Rückfluß gehalten, und das überschüssige Amin wird im Vakuum abgedampft Der

Rückstand an roher freier Base 3-Morpholino-4-(3-tertbutylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol (6,1 g) wird in das Maleatsalz umgewandelt und aus Äthanol umkristallisiert. F = 2I4 bis 215°C.

Beispiel 9B

3-Morpholin<j-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat

Eine Mischung von 0,22 Mol 3-Morpholino-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazol, 71 g (0,77 Mol) Epichlorhydrin und 0,6 ml Piperidin wird 2 Stunden lang bei 65 bis 70°C gehalten. Überschüssiges Epichlorhydrin wird bei etwa 95⁰C im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende Gummi wird in Diäthyläther gelöst und gekühlt. Die überstehende ätherische Flüssigkeit wird abgetrennt und zu einem viskosen öl eingedampft. Es wird ein Überschuß an t-Butylamin zugegeben, und die Mischung wird in einem geschlossenen Behälter 10 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt. Das Produkt wird mittels der in Beispiel 9A beschriebenen Arbeitsweise als 3-Morpholino-4-(3-

tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazolhydrogenmaleat isoliert.

Auftrennung des Produkts von Beispiel 9
Abschnitt 10

Herstellung von optisch aktivem ( —)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat

11,7g (0,038 Mol) racemisches 3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol aus Beispiel 9 und 2,8 g (0,0187 Mol) ( + )-Weinsäure Qa]S* = + 12,9°, c= 20 in H₂O) werden in 200 ml heißem Aceton, worin 20 ml Wasser enthalten sind, gelöst und etwa 65 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur gealtert. Abfiltrieren des kristallinen Niederschlages ergibt 9,6 g Di-[3-morpholino-4-(3-tert-

butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol]-( + )-tartrat mit einem F= 181 bis 183°C QVx]S"¹ =+123°,

4 f*^ :_ πι *-M i\ r\:_ .ι—ι—;„*«ii:„„*:_Ä^ . „ ni„

L- ^^ I .Q^ HI V^l 1 IV-/ 111· I ^Λ |%_ι \~f IAAtVI tt)vC&IIIO4*%A^*A k · \Sät * ■- r ι

dieses Tartrats aus 125 ml heißem Aceton, worin 12ß ml Wasser enthalten sind, ergibt 6,4 g festes Material mit einem F= 179,5 bis 181°C QVx]S" = + 13,5°, c=232 in CH3OH). 6,3 g dieses Feststoffes werden in einem Scheidetrichter mit 45 ml 1 n-Ammoniumhydroxid und 100 ml Äther 10 Minuten lang geschüttelt Die wäßrige Schicht wird mit zweimal 100 ml Anteilen Äther extrahiert Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit zweimal 20 ml Anteilen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei sich 5 g nicht-kristallines 3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-lÄ5-thiadiazol ζμ]Τ = -1,82°, c=2,45 in CH₃OH) ergeben. Eine Mischung aus dieser Base und 1,84 g Maleinsäure wird in 240 ml heißem Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren 18 Stunden lang altern gelassen. Abfiltrieren des kristallinen Feststoffes ergibt 4,96 g 3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2_>5-thiadiazoi-hydrogenmaleat mit einem F=211 bis 214°C QVx]S"¹ =+0,45°, c=2£ in CH₃OH). Die Mutterlaugen werden mit 100 mg Entfärbungskohle 5 Minuten lang am Rückfluß gehalten, heiß filtriert und auf 30 ml konzentriert Biese Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gehalten, wobei sich 1,029 g kristallines (-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-bu-

tylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat mit einem F = 205 bis 207° C (Ja]S¹" = +4,17°, c= 2,99 in CHjOH) ergeben. Die Mutterlaugen werden mit 100 ml Äther verdünnt, woraus durch Filtrieren weitere 350 mg Produkt mit einem F = 203 bis 204⁰C gesammelt werden. Eine Probe von 321 mg wird aus 3 ml Äthanol umkristallisiert, wobei sich 270 mg

(— )-3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat mit einem F = 202 bis 203°C([«]r =+5,0°, c=3,02 in CH₃OH) ergeben. Das Infrarotspektrum dieser Probe ist mit dem des racemischen Hydrogenmaleats identisch.

Analyse C₇H₂₈N₄O₇S:

Ber.:C47,21, 116,53, N 12,95, S7,41%;
gef.: C 47,57, H 6,56, N 12,86, S 7,48%.

Abschnitt 11

Herstellung von optisch aktivem ( —)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropox v)-1,2,5-thia-

diazol aus seinem rechtsdrehenden

Hydrogenmaleatsalz

100 mg (-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat aus Abschnitt 10 ([α]Γ = +5,0°, r=3,02 in CHjOH), 100 ml Äther und 20 ml 1 n-Ammoniumhydroxid werden 5 Minuten lang in einem Scheidetrichter geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird mit weiteren 50 ml Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit zweimal 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei sich 70 mg öliges ( —)-3-Morpho-

lino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol ([λ]Γ = -4,32", c=5,13 in CH₃OH) ergeben.

Abschnitt 12

Auftrennung mit ( — )-Weinsäure
Wenn man dem im obigen Abschnitt 10 beschrie-

Menge ( — )-Weinsäure für die in Abschnitt 10 verwendete ( + )-Weinsäure einsetzt, so ergibt die Auftrennung des 3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazols das ( + )-3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat ([α]?"" = --4,4°, c= 2,56 in CH3OH). Weitere fraktionierte Umkristallisation ergibt für das Hydrogenmaleatsalz ein [x]%° = —5,0°.

Abschnitt 13

Herstellung von (+)-3-MorphoIino-4-(tert.-butyIamino-2-hydroxypropoxy)-1^5-thiadiazol aus seinem
linksdrehenden Hydrogenmaleatsalz

Ersetzt man das in Abschnitt 11 verwendete (—)-3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxy-

propoxy)-l ,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat durch das in der im obigen Abschnitt 12 beschriebenen Weise hergestellte (+ )-3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino-

2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat
to und folgt der in Abschnitt 11 beschriebenen Arbeitsweise, so wird das (+)-3-MorphoIino~4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1 Ä5-thiadiazol ([α] Ψ

= +432°, c=5,13 in CH₃OH) erhalten.

10

Alternative Herstellung von optisch aktiven
Isomeren des Produkts von Beispiel 9

Umwandlung von ( + J-S-ChloM-p-tert.-butylamino-

2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol in ( + )-3-Morpho-

lino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxyp.-Opoxy)-

1,2,5-thiadiazol

Abschnitt 14

Herstellung von ( + )-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2:-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol

Eine Mischung von 5,3 g (20 mMol) ( + )-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol (F = 58,5 bis 62,5°C) und 26,5 ml frisch destilliertem Morpholin wird 4 Stunden lang auf 135 bis 140°C erhitzt. Die gekühlte Mischung wird über Nacht gekühll und die niedergeschlagenen Feststoffe werden gesammelt, mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei sich 2,18 g (88,3%) Morpholinhydrochiorid ergeben. Das Fiilrai und uie WaM-rmüssigkeiien werden vereinigt und eingedampft, um ein öliges Produkt zu ergeben. Dieses Material wird in 150 ml Diäthyläther gelöst, mehrere Male mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei sich

5,7 g ( + )-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol als ein etwas gelbes öl ergeben.

Abschnitt 15

Herstellung von (4 )-3-Morpholino-4-(3-tert.-butyl-

amino-2-hydroKvpropoxy)-l,2,5-thiadiazol-

hydrogenmaleat

Eine warme Lösung von 5,7 g (18 mMol) (4)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol in I¹OmI Isopropanol wird mit einer warmen Lösung von 2,09 g (18 mMol) Maleinsäure in 10 ml Isopropanol behandelt. Die Lösung wird abkühlen gelassen, 2 Stunden lang bei 5°C belassen und die Feststoffe werden gesammelt, wobei sich 6,7 g (86%)

(+ )-3-Morpholino-4-(3-tert.-butyIamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5"thiadiazol-hydrogenmaleat mit einem

CHjOH) ergeben. Kristallisation dieses Produkts aus wasserfreiem Äthanol liefert 3,85 g ( + )-3-Morpholino- ·»·">

25 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-l'.iiadiazol-hydrogenmaleat mit einem F = 201 bis 202⁰C (MS¹ = -5,57°, c=3,35 in CH,OH).

Umwandlung von ( — )-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol i>i ( —)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-

1,2,5-thiadiazol

Abschnitt 16

Herstellung von ( —)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l, 2,5-thiadiazol

Gemäß der in Abschnitt 14 beschriebenen Arbeitsweise wird eine Mischung von 6,9 g (26 mMol) ( —)-3-Chlor-4-(3-t eri.-bu ty la mi no-2-hydroxy propoxy)-1,2,5-thiadiazol (F = 57 bis 60⁰C) und 34,5 ml frisch destilliertem Morpholin 4 Stunden lang auf 135 bis 140° C erhitzt und das isolierte Produkt ergibt 7,2 g

( — )-3-rviorprioiiiio-4-(3-ieri.-uuiyi<i[iiiiiu-2-'iiyuiDxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol als etwas gelbes öl.

Abschnitt 17

Herstellung von ( —)-3-Morpholino-4-(3tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-

hydrogenmaleat

7,2 g öliges (-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol in 13 ml Isopropanol werden mit einer Lösung von 2,65 g (22,8 mMol) Maleinsäure in 13 ml Isopropanol behandelt, und ergeben 9,04 g (80%) rohes (-)-3-Morpholino-4-(3-

tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazolhydrogenmaleat mit einem F= 190 bis 193,5°C. Sorgfältige, fraktionierte Kristallisation dieses Materials aus Äthanol liefert 5,0 g ( — )-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat mit einem F = 201,5 bis 202,5°C (Zers.) ([«]'/ =+5,30°, c=3,3 in CH₃OH). Eine weitere Umkristallisation aus d .τη gleichen Lösungsmittel liefert Material mit einem F = 201 bis 202°C (Zers.) ([α]? =+5,56°, c=3,2 in CH₃OH).

Marh Hpr in Rpicnipl Q hpirhriphpnpn ÄrhpilQWpiip

werden die in der nachfolgenden Tab lie II angegebenen Verbindungen hergestellt.

Tabelle II	R	R6	Empirische Formel	F. ³C
Beispiel	Morpholino Piperidino Piperidino 4-Hydroxypiperidino	(CHj)₂CH- (CHj)₂CH- (CH₃)₃C- (CH₃)₃C-	C₁₂H₂₂N₄O₃S · HCl CH₂₄N₄O₂S · HCl C₁₄H₂₆N₄O₂S · HCl C₁₄H₂₆N₄O₃S · C₄H₄O₁	168,5-170,5 169-170,5 171-2 171-3
10 11 12 13

Beispiel 14

Durch herkömmliche Arbeitsweisen wird eine injizierbare Lösung hergestellt, die

3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino- 1 mg
2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazolhydrochlorid

Natriumchlorid 9 mg

Bidestilliertes Wasser, 1,0 mg

soviel wie erforderlich für

Beispiel 15

Nach herkömmlichen Arbeitsweisen werden Kapseln hergestellt die

3-Morpholino-4-(3-tert.-butyIamino- 5 mg 2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazolhydrochlorid

Magnesiumstearat 2,0 mg

Lactose U.S.P. 19.3 mg

enthält

enthalten.

Die Überlegenheit der erfindungsgemäöen Verbindungen als 0-Blockierungsmittel gegenüber der bekannten Verbindung Propranolol, [1-IsopropylamJno-3-(l-naphttiyIoxy)-2-propanol] geht aus den nachfolgend beschriebenen Versuchen hervor.

Die zu prüfenden Verbindungen wurden intravenös in abgestuften Dosen anästhesierten, ganglion-blockierten

Ratten verabreicht, die dann mit einer Standarddosis von Isoprenalin, einem als ^-Stimulans bekannten Mittel, angeregt wurden. Man erhielt so eine Kurve für die Dosisreizbeantwortung. Die aus der Kurve extrapolierten ED»-Werte sind in der Tabelle III wiedergegeben.

Tabelle III	Verbindung gemäß Beispiel	ß-Blockierwirkung	an LD50 an
Versuch-		der anästhesierten	Ratte; der Maus
Nr.		ED₅₀
		(mg/kg)	(mg/kg)
	Propranolol {Vergleichssubstanz)	0,052 .	43
1	9	0,013	230
9	9, Abschnitt 10	0,0066	225
10	9, Abschnitt 13	0,06«
11	8	0,02
8	12	0,03
13	13	0,033
14	10	0,013
12	5	0,035
6	1, Abschnitt 2	0,023
2	1, Abschnitt 3	0,056
3	3	0,04
4	4	0,05
5	6	0,057
7

030 231/18

Claims

Patentansprüche:

1. 4-[3-(subst.-Amino)-2-hydroxypropoxy]-l ,2,5-thiadiazolverbindungen der allgemeinen Formel

OH

R—ρ in]— Ο— CH₂-CH-CH₃NHR'

wobei

R gleich Chlor, Äthyl, Äthoxy, Phenyl, Morpholino. Piperidino oder Hydroxypiperidino und

R' gleich -C(CH₃)S oder -CH(CHs)₂ bedeuten,
die reinen optischen Isomeren und die pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen,

2. 3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamJno-2-hydroxypropoxy)-lÄ5-thiadiazolhydrochlorid.

3. 3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-lÄ5-thiadiazolhydrogenmaleat und dessen (+)- und (—)-Isomeres.

4. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln.