DE1620746A1

DE1620746A1 - Verfahren zur Herstellung von Phenothiazin-Derivaten

Info

Publication number: DE1620746A1
Application number: DE19631620746
Authority: DE
Inventors: Michio Nakanishi; Chiaki Tashiro
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1962-11-15
Filing date: 1963-11-15
Publication date: 1970-05-14
Also published as: SE316181B; CH439296A; US3313810A; GB1000686A; FR3699M; DE1213411B

Description

Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd», Hiranomachi 3-ohome, Higashi-Ku, Osaka, Japan

Verfahren zur Herstellung von Phenothiazin-Derivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazin'-Derivatenj, die wegen !ihrer Wirkung auf das zentrale Nervensystem therapeutisch besonders wertvoll sind.

Es handelt sich um Phenothiazin-Derivate der |olgeil4en allgemeinen Formeis >. ^:

A -

»620748

In dieser Formel bedeuten; , ·;·,

X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe, eine A Iky It hi ο -Gruppe, eine Acyl-Gruppe oder eine Polyhalogenalkyl-Gruppe (z.B. die im nachstehenden genannten Gruppen);

A eine Alkylen-Gruppe;

R eine Phenylgruppe die mit Halogen, Alkyl oder PoIyhalogenalkyl substituiert sein kann ( z.B. mit solchen wie sie weiter unten als Beispiele für X gegeben werden);

R¹ eine Hydroxy-Gruppe, eine Nitril-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe z.B. (Methoxy, Äthoxy, Propoxy), eine Aminomethy!gruppe, eine Acylaminomethylgruppe (z.B. Acetylaminomethyl, Propionylaminomethyl, Butfrylamlnomethyl, Benzoylamlnomethyl usw.) oder -CO , worin B und G je ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe oder B und C zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gemeinsam e.ine Pyrrolidin-Gruppe oder Piperi&in-Gruppe darstellen.

Diese Phenothiazin-Derivate lassen sich gemäß der Erfindung herstellen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

009850/I

mit einer Verbindung der Formel

In den vorstehenden Formeln bedeutet einer der Substituenten P und P¹ eine -A-Y Gruppe ( in der Y ein Halogenatom oder eine organische SuIfonyloxy-Gruppe 1st und A die obige Bedeutung hat) und der andere ein Halogenatom, während X, R und R¹ wie vor definiert sind.

In den Formeln (I), (II) und (III) ist X also ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe, eine AIkyIthiο-Gruppe, eine Acyl-Gruppe oder eine PolyhälogenalkyI-Gruppe♦ Das Halogenatom kann Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein« Bie Alkylgruppe kann geradkettig, verzweigtoder cyclisch seinj typische Beispiele sind Methyl, Äthyl, Pröpyl, Isopropyl> Butyl, Pentyl,^Cyclohexyl usw. Beiispiele flir die Alkoxy-Gruppe sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy usw. Als Beispiele für die Alkylthio-Gruppe seien genannt Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio> Butylthio usw., für die Acyl-Gruppe Acetyl, Propiptjyl,

Isobutyryl, Benzoyl usw. und für die Polyhalbgehalkyl-Gruppe TrIfluormethy1 usw»

009820/1841

DIe durch A dargestellten Alkylen-Gruppen können geradkettig oder verzweigt sein; Beispiele hierfür sind Äthylen, Propylen, Isopropylen, Isobutylen, Pentamethylen, Hexamethylen usw.

In den Formeln (II) und (III) bedeutet einer der Substituenten P und P¹ ein Wasserstoffatom, während der andere eine j-A-Y Gruppe darstellt, worin A die oben angegebene Bedeutung hat und Y ein Halogenatom ( also Pluor, Chlor, Brom oder Jod) oder eine organische SuIfonyloxy-Gruppe ist, z.B. Methansulfonyloxy, Benzolsulf onyloxy, Tosyl (Toluolsulfonyloxy) usw.

Die Reaktion zwischen der Verbindung nach Formel (II) und der Verbindung nach Formel (III) zur Erzeugung der Verbindung nach Formel (I) kann in Abwesenheit von ) irgendwelchen Lösungsmitteln durchgeführt werden, wird jedoch vorzugsweise in einem Lösungsmittel bewirkt. In der Wahl des Lösungsmittels ist man verhältnismäßig frei; selbstverständlich darf es die gewünschte Reaktion nicht beeinträchtigen. Das Lösungsmittel ist zweckmäßigerweise auf die besonderen Materialien, Reaktionsbedingungen usw. abzustimmen. Als brauchbare Lösungsmittel seien genannt: Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol usw.,

^_5- BAß ORIGINAL 0 0 9 820/1641

■ - ■ -5- .^:.'... ' .- ' ■" ;. '."■■ ..■"■■■.■-■■■"■■■ "

Ketone Wie Aceton, Methyläthylketon, Cyclohexanon usw., aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, !Toluol, Xylol usw., halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol usw., Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin, wässriges Ammoniak usw. ■

Die anderen Reaktionsbedingüngen sind ebenfalls nicht ■■■ "ä kritisch. So kann die Reaktion bei normaler Temperatur oder selbst in der Kälte durchgeführt werden, wenn dies gewünscht wird. Vorzugsweise wird man jedoch in den meisten Fällen ein Lösungsmittel verwenden und die Reaktion unter Erwärmung auf eine Temperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchführen. Die Reaktion sollte fortgesetzt werden, bis die gewünschte Ausbeute an der Verbindung nach Formel (X) erzielt ist. Im allgemeinen genügt eine Reaktionszeit von wenigen Stunden bis zu einigen Tagen.

Wenn man es wünscht, kann man die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder Kondensationsrnitjijels , durchführen, z.B. Alkalihydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usvf· )# Alkalicarbonat (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), tei*t. Amin (z.B*. Pyridin, Triethylamin usw.), ■/"■■""■ ""■""■- ":"-■ ■ - * ' : "■ " .■■■- )

0 0 9 Ö2 0/1

Die derart als Base erhaltenen Phenothiazin-Derivate können in Salze umgewandelt werden, z.B. in Salze von anorganischen Säuren (Hydrochlorid, Nitrat, Sulfat usw.), in Salze von organischen Säuren (Oxalat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Citrat usw.) oder in quaternäre Ammoniumsalze (z.B. Zugabe von Jodmethylat, Jodäthylat, Methylsulfat). Sie können ferner in üblicher Weise gereinigt werden, z.B. durch Destillation, Säulenchromatographie, Behandlung mit Säure und Alkali, Umkristallisation usw.

Die Erfindung ist im nachfolgenden an Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Mischung von3 g 4-Cyan-4-phenylpiperidin, 7 g ^-Chlor-lO-C^-brompropylJphenothiazin, 5 g Kaliumcarbonat und 50 ml Benzol wurde 4o Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Fi!trat wurde mit 50 ml Benzol versetzt, die benzolische Lösung wurde mit 10 #-iger Salzsäure gewaschen und Über Kaliumcarbonat getrocknet, und das Benzol wurde durch Destillation entfernt. Der ölige Rückstand wurae in Äther gelöst, und durch die Lösung wurde gasform: - Chlorwasserstoff geleitet, um die Fällung zu oe^ir= Nach der Umkristallisierung des Niederschlages aus

009I20/18A1 bad original

Alkohol.wurde das kristalline Hydrochlorid von 3-Chlor-10-·^· 3-(4-cyan-^-phenylpiperidin) propyl. j-phenothiazin eriialten, das ,ein Molekül Kristallalkohol enthält und unter- Zersetzung bei 120? C schmilzt. ·

Beispiel 2 ,

Eine Mischung von 5 g ^-AcetamHiomethyl^-phenylpiperldin, 6 g ^-Chlor-lO-CJ'-ferömpropylJphenothiazin, 5 g Kaliumcarbonat und 70 ml Benzol wurde 4p Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung würde filtriert und mit 10 ^-iger Salzsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 10 #-iger Natronlauge neutralisiert und mit Benzol ausgeschüttelt. Die benzolische Schicht wird abgetrennt, das Benzol wird abdestilliert, und der ölige Rückstand wird mit Salzsäure in Äther behandelt, um das Hydrochlorid 3-Chlor-lO-ί 3-(4-acetamidömethyl-4-phenylpiperidin)propyr\-phenothiazin zu bilden, das bei 137 bis 1^0° C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 3

10 Öffarnm ^-Cli^örphenothiazin werden in flüssigem Ammoniak mit Katriumamid umgesetzt, das aus 1,1 g

Natrium erhalten worden war. Dann wird das

' ■ ■.- ■■■■'■ -;BÄD-'pWOW*L

009820/1041

Ammoniak durch Xylol ersetzt, und zu der Xylollösung werden 11 g N-(3-Chlorpropyl)—ⁱl—cyan-4-phenylpiperidin im Verlaufe einer Stunde bei 130 bis l40° C zugesetzt. Dann wird die Mischung eine weitere W Stunde auf der gleichen Temperatur gehalten.

Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und durch Destillation von dem Xylol befreit. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst, und Chlorwasserstoffgas wird durch die Lösung hindurchgeleitet. Der gebildete Niederschlag wird .gesammelt und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält das Hydrochlorid von j5-Chlor-10-{.3-(4-cyan-4-phenylpiperidin) propyljphenothiazin, das ein mol Kristallalkohol trägt und unter Zersetzung bei 120° C schmilzt.

-9-

184 1 BADOR)GlNAi

Beispiel 4 - .

In der gleichen Weise wie in Beispiel ]5, jedoch unter Verwendung von N-(3-Chlorpropyl)-4-acetamidomethyl-4-pheny!piperidin an Stelle von N-(j5-Chlorpropyl·)-4-cyan-4-phenylpiperldin wurde das kristalline Hydrochlorid von 5-Chlor-10-£/5-(4-acetamidomethyl-4-phenylpiperidin) pro.pyl^-phenothiazin mit einem Schmelzpunkt bei 1J7 bis l4o° C erhalten»

Beispiel 5

Ausgehend von einer Mischung aus 4 g 3-Chior-lO-(3-brompropyl)phenothiazin, 3g 4-(3-Chlorphenyl} ^-pyrröHdinatnidopiperidin, 3 g KaliumCarbonat, 0,2 g Kupferpulver und 60 ml Benzol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 das kristalline Hydrochlorid von J-Ohlor-lO- L3-l4* (3-chlörphenyl)-4-pyrrolidin'-amldopiperidin^j propylj phenothlazin erhalten* das ein Molekül Kristallwasser trägt und unter Aufschäumen bei etwa 120° C schmilzt.

-10-

BAD ORIGINAL 0098207 1841 ;■"-.■ ' V - ^:

Elementaranalyse berechnet für C^

(Molekulargewicht 621,06):

gefunden;

C 59,95 %

60,37 %

H
5,84 %

5,82 %

N 6,77 %

6,61 %

Beispiel 6

Ausgehend von der gleichen Mischung wie in Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des 4-(3-Chlorphenyl)-4-pyrrolidinamidopiperidins durch 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 das Hydrochlorid von 3-Chlor-lO- C^-£ 4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxyplperidinj-propylj phenothiazin erhalten, das nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei I96⁰ C schmilzt.

Elementaranalyse

berechnet für C₂₆H₂₇N₂Cl₅O (Molekulargewicht 521,94)s

	C	,83 %	H	22 %	N
	59	,63*	5,	07 %	5,37
gefunden:	59		5,		5,^3
Beispiel 7

Ausgehend von der gleichen Mischung wie in Beispiel j ed ooh unter Ersatz des 4-(3-Chlorpheni5rl)-4-pyrroliG

009820/18^1

amidopiperidins durch 4~Phenyl-4~hydrox.ypiperidin, wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 das kristalline Hydrochlorid von J-Chlor-IG-V3-(4-phenyl-4-hydroxypiperidino) propylJ phenothiazin erhalten, das bei etwa 115° C schmilzt.

Elementaranalyse

berechnet für C₂₆H₂₈N₂Cl₂OS (Molekulargewicht 487,48):

H · N

64,ö6 % 5,79 % 5,75 % gefunden; 64,15 % 5,89^ 5>59 %

-12-

0 0 9 810 / 1 8 U 1 bad

Beispiel 8

Ausgehend von der gleichen Mischung wie in Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des 4-(3-Chlorphenyl)-4-pyrrolidinamidopiperidins durch 4-(4-Methy!phenyl)-4-hydroxyplperidln, wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 das kristalline Hydrochlorid von 3-Chlor-lO- £i3-t.4-(4-methylphenyl)-4-hydroxypiperidinoj propylj phenothiazin erhalten, das bei 185° C schmilzt.

Elementaranalyse

berechnet für C₂₇H₃₀N₂Cl₂OS (Molekulargewicht 485,51)j

	C	H	N
	66,79 %	6,23 %	5,77
gefunden:	" 66,81 %	6,03 %	5,73
Beispiel 9

Eine Mischung von 4,9 g ^-Methoxy-lO-^-methansulfonyloxy-3-methylpropyl) phenothiazin, 5 g 4-Phenyl-4-acetamidomethylpiperidin, 5 g Natriumcarbonat und 70 ml Alkohol wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und konzentriert. Die viskose Flüssigkeit wird gründlich mit 50 ml 5 #- Salzsäure vermischt, und die Mischung wird mit 50 ml

-13-..-■'. · 009 8 20/1 8Λ 1

-33-

Methylenchlorid geschüttelt.-.Die Methylench&ridschicht wird mit KaliumcarbOnatlösung neutralisiert und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das -Methylenchlorid wird abdestilliert, und der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und mit Chlorwasserstoff behandelt.Man erhält als weißes Pulver. JxMethoxy-lO- r ^-(^-phenyl-^-aminomethyl-piperidin) -2-methyrpropylZ phenothiazin-hydrochlorid-monohydrat, das unter Aufschäumen bei 135° C schmilzt. ...-.-

Elementaranalyse	,8N₃ClO₂S	• H₂O (Molekulargewicht 570
berechnet für C-, ^Η_:	C	H N
	65,30	% 7,07 % 7,37 %
	65,38	% 7,26 % 7,35 %
gefunden:
Beispiel 10

Eine Mischung von 5,4 g 3^Methoxy-10-(3-methansulfonyloxy-2-methylprQpyl)phenothiazin, y g ^(^-Chlorphenyl) -4-hydrpxypiperidln, 6 g Natrtümcarbonat und 70 ml Alkohol wird 4o Stunden unter Rüokfluß erhitzt. Nach de^ Abkühlen wird die EeraktipnsmiSQhung filtriert und kpnzentriert^ Der Öljege Rückstand wird mit JjO,pl 5 Ji-iger Se|izsäij3?ö vermischt und mit Me thylen^hlor id auf ge nommeinV

lH BAD

0-9 8 2Γ;/ 1 B^ i · ...

Die Methylenchloridlösung wird mit Kaliumcarbonatlösung neutralisiert, über Kaliumcarbonat getrocknet und durch Destillation von Methylenchlorid befreit* Der Rückstand wird in Äther gelöst, und Chlorwasserstoff wird durch die .Lösung hindurchgeleitet, wobei ein kristalliner Niederschlag entsteht, der gesammelt und getrocknet wird. Das so erhaltene Hydrochlorid von 2-Methoxy-10-r3-|_4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidinj-2-methylpropyil phenothiazin enthält ein halbes Molekül Kristallwasser und schmilzt unter Aufschäumen bei 150 bis I6ö° C.

Elementaranalyse

berechnet für C₂₈H₅₂N₂Cl₂O₂S · 5H₃O (Molekulargewi54o,54):

C H N

62,21 % 6,16 % 5,19

gefunden: 62,15-# 6,18 % 5

Beispi«! 11

Eine Mischung von 4,2 g 3-Chlor-lO (^-ohlorpropyl) phenothiazin, 3 g 4-Methoxy-4-phenylpiperiäin_i 6 g Natriumcarbonat und"7O ml Alkohol wurde 4o Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmisohung filtriert, und der Alkohol wurde abdestilliert.

001820/ 1-84

T620746

Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Benzol gelöst, über 100 g Aluminiiraiaxyd ehromatögraphiert und mit Benzol eluiert. Jede Fraktion des Eluates wird dem Drägendorff-Test unterworfen, und die basischen Fraktionen werden gesammelt. Die gesammelte Benzollösung wird konzentriert, Der Rückstand wird in Äther gelöst, und Chlorwasserstoff wird durch die Lösung geleitet, wobei sich ein Niederschlag: bildet, der gesammelt und getrocknet wird» Das so erhaltene pulverförmige Hydrochlorid von j-Chlor-lO-

schmilzt bei 90 bis 100° C.

Beispiel 12

3-Chlor-10-0-ehlorpropyl)phenothiazin und 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidin werden wie in Beispiel 11 der KondensierungsreaktiOn unterworfen* Man erhält das pulverförmige Hydrochlorid von 5-Ghlor-lO-i3-\^-hydroxy-4-(3-tr if luorme thy !phenyl )piperidinVpropyl) phenothiazin, das bei 110 bis 120° C schmilzt.

Beispiel 15

6 g 3-Trifluormethyl-10-(3-brompropyl)phenothiazin und 5 g ^-Hydroxy-4-pheny!piperidin werden nach dem Verfahren

0 0 9 a2 07 1 8 41:

von Beispiel 10 kondensiert. Man erhält 5*2 g des kristallinen Hydrochloride von 5-Trifluormethyl-lO- \,3-(hydroxy-4-phenylpiperidin) propyl\ phenothiazin, das bei 75 bis 85° C schmilzt.

Beispiel l4

Eine Mischung von 5*3 g iJ-Chlor-lO-Cj-Chlorpropyl) phenothiazin, 3,2 g 4~Phenyl-4-carbarnoylpiperidin, 6 g Natriumcarbonat und 70 ml Alkohol wird 4Q Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reakt ions lös ung filtriert und konzentriert. Der ölige Rückstand wird in 30 ml Benzol aufgelöst und mit 50 ml 10 #-iger Salzsäure extrahiert. Die ölige Substanz, die sich in der wässrigen Schicht ausscheidet, wird mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und durch Destillation von dem Methylenchlorid befreit. Der Rückstand wird in Äther gelöst, und Chlorwasserstoff wird durch die Lösung hindurchgeleitet, wobei ein kristallines Produkt entsteht, das durch Filtration abgetrennt wird. Man erhält pulverförmiges 3-Chlor-lO- ί j5-(4-phenyl-4-carbamoylpiperidinjpropyl^phenothiazin-hydrochlorid-monohydrat, das unter Aufschäumen bei 104° C bis 110° C schmilzt.

Bad 00 9820/18 A 1

Ϊ620746

Elementaranalyse .

berechnet für G₂₇H₂₉N₃CIgSO -H₂O (Molekulargew. 532,4):

C H N

60,43 % _t 5,82 % 7,83 %

gefunden: 60,52 ^ 6,11 % Ί$Ίβ %

Beispiel I5

5 g ^-Methyl-lO-C^-chlorpropylJphenothiazin und 2,5 g 4 Phenyl-4-öyanpiperidin werden nach dem Verfahren von Beispiel 14 kondensiert. Man erhält das kristalline Hydrochlorid von ^-Methylthio-10-£3-(4-phenyl-4-cyanopiperidin)-propyljphenothiazin, das unter Aufschäumen bei 110° C schmilzt«

Beispiel 16

^-Methylthio-lO-CJ-chlorpropylJphenothiazin und 4-Fhehyl· 4-cyanopiperidin werden wie inBeispiel 14 der Kondensier ungsreakt ion unterworfen. Man erhält das kristalline Hydrochlorid von 3~Methylthio-10-{3^44

iiⁱ das unter

-18--

bei 110° C schmilzt.

00 9820/1 a^;A1

-18-

Beispiel 17 '

jJ-Acetyl-lO-ijJ-chlorpropylJphenothiazin und 4-Phenyl-4-

cyanpiperidin werden wie in Beispiel 14 der Kondensierungs· reaktion unterworfen. Man erhält das kristalline Hydrochlorid von 3-Acetyl-10-i3-(4-phenyl-4-cyanpiperidin) propylj phenothiazine das unter Aufschäumen bei 106° C schmilzt.

Beispiel 18

10-(3-Chlorpropyl)phenothiazin und ^-Phenyl^-cyanpiperidin werden wie in Beispiel 14 der Kondensierungsreaktion unterworfen. Man erhält das kristalline Hydrochlorid von 10-i3-(4-Phenyl-4-cyanpiperidin)propylJ phenothiazin, das unter Aufschäumen bei 100 C schmilzt.

; · -19-

"001820/1841

Claims

■162074ft

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von Phenothiazin-Derivaten der Formel -

A -N

(I)

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

X (II)

mit einer Verbindung der Formel

■"O<

umsetzt;

-20-

0 09820/1 8A^:1

BAO

In diesen Formeln bedeuten;

X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe, eine Alkylthio-Gruppe, eine Acyl-Gruppe oder eine Polyhalogenalkyl-Gruppej

A eine Alkylen-Gruppe;

R eine gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl oder PoIy-A halogenalkyl substituierte Phenylgruppe;

R¹ eine Hydroxy-Gruppe, eine Nitril-Gruppe, eine Aminomethyl-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe, eine Aoylaminomethyl-Gruppe oder -CO-N- , worin B und C je ein

Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl^Gruppe oder B und C zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gemeinsam eine Pyrrolidin-Gruppe oder Piperidin-Gruppe darstellen, und einer der Substituenten P und P* eine -A-Y-Gruppe (in der Y ein Halogenatom oder eine f& organische Sulfonyloxygruppe ist und A die oben angegebene Bedeutung hat), während der andere ein Wasserstoffatom ist.

BAD OP_tiGi_NAL 009820/ 1 8/, 1

DR. MOLLER-BORe DIPL.-ING. G R A L F S *D R. M Ä N ITZ

PATENTANWÄLTE

iraunschwelg, den 2. Jul% ineer Zeigten: g_r^l_ar _ y

Vers uchsber icht

Pharmakologisch zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen einen ausgeprägten depressiven Effekt sowohl auf die konditionierte ReflejEverhütung als auch auf die spontane Aktivität von Tieren. Beispielsweise ist bei Ratten die Dauer des ersten Effektes bei 5 —Ch 1 or -10 —^3 - [4 -hydr oxy -4 - ( 4-ehlorphe hyI )p iper id inoj

propyl^phenQthiazin, 3-Chlor-l0-j[3—(4-«phenyl-4-

carbamoyl-piperidino)propylj phenothiazin oder ^-Methoxy-

10-{3-(4-aminomethyl-4--phenylpiperidino)-2-methyl·-

propy^ phenothiazin drei bis vier mal linger als b$i _r Chlorpromäzini einem sehr oft und im großen Umfange als Tranquillizer.verwendetem Produkt (3-Chlor-lÖ-( 5"— dime thylaminopopy 1 )-phenothiazin) .Die ©r.f indUngsgemäßen Verbindungen antagonisieren Strychnin Pentylentetraizol und zeigen ant/ioonvüläiv© Die Verbindungen an^agonlaierenMönoam^ die Wirkung von Phenylhydrazin inhlbierfcj undverlängert

00 9 820·/ 184 1

die Schlafdauer, die durch Thiamylalnatrium hervorgerufen wird, jedoch sind beide Effekte mild und graduell. Die Toxizitäten der Verbindungen sind niedriger als die von Chlorpromazin. Beispielsweise beträgt die mittlere lethale Dosis (LD₅₀) von 3-Chlor-10-{;3-[4-hydroxy-4-(4-chlorphenyl)piperidinojpropyl\phenothiazin bei Ratten Yj6 mg/kg und die von Chlorpromazin 90 mg/kg. Die erste Verbindung ist also zwei mal weniger giftig als Chlorpromazin.

Klinisch wurde 3-Chlor-'10-j5-[_4-hydroxy-4-(4-chlorphenyl) piperidino^propyIJ-phenothiazin einigen schizophrenen Patienten in Form von Tabletten verabreicht, die je 5 mg der Verbindung enthielten. Es wurde gefunden, daß eine mäßige Sedierung und Schläfrigkeit erzielt wurden, wenn 6-9 Tabletten pro Tag verabreicht wurden. Bei Verabreichung; von 9-15 Tabletten wurde eine Relaxation .- emotlonelier Spannungen beobachtet, und andererseits wurde gefunden, daß ein stimulierender Einfluß auf j hypokinetisohe Patienten im Stadium der Hypobulie oder Abulie ausgeübt wurde, und dal sioh ihr Kontakt und ihr soziales Verhalten verbesserte· Halluzinationen und Deluslohen versohwandta ebenfalls. Aufgrund dieser Resultate läßt sloh sagen, daß der vorherrschende

-3-

00982 0/1SA1

Charakter der erfindungsgemäßen Verbindung mehr in einer Stimulierung des Gemüts als in einer Depression von Spannung oder Erregung besteht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können also mit Vorteil zur Behandlung verschiedener psychoneurotischer Erkrankungen und dergl. eingesetzt werden. Sie können von besonderem Nutzen sein für die Behandlung chronisch schizophrener Patienten im Zustand des Autismus, der Abulie oder des Mutismus, die gegen übliche Medikamente resistent sind.

^ BAD 009820/ 1 8 ^ I---''