DE2140694A1 - Neue N Acylamino pyrrohdinon Derivate und Verfahren zu ihrer Her stellung - Google Patents
Neue N Acylamino pyrrohdinon Derivate und Verfahren zu ihrer Her stellungInfo
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- DE2140694A1 DE2140694A1 DE19712140694 DE2140694A DE2140694A1 DE 2140694 A1 DE2140694 A1 DE 2140694A1 DE 19712140694 DE19712140694 DE 19712140694 DE 2140694 A DE2140694 A DE 2140694A DE 2140694 A1 DE2140694 A1 DE 2140694A1
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
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Description
München, den 13. AlS. Ph/Sv - 0? 1151
Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
21, 3-chome, Doshomachi, Higashi-ku,
Osaka / JAPAK
Neue U-Acylamino-pyrrolidinon-Derivate und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Priorität; Japan vom 14. August 1970, Hr. 71533/70
Die Erfindung betrifft neue ΪΤ-Acylamino-pyrrolidinon-Derivate
und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere Derivate der allgemeinen IPonael
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2H0694
1 2
worin H ein Vaseerstoff atom oder ein Methylrat, H ein
Phenyl-, Halogenphenyl-, Methoxyphenyl-, Trifluormethyl-
■z
"phenyl- oder ein Nitrophenylrest, Er ein Dihalogeaphenyl-,
Trimethoxyphenyl- oder Pyridylrest ist.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungßgemäßen N-Acylaainopyrrolidinon-Derivate
(I) als Zentralmuskel-Relaxans von Nutzen sind. Die Muskel-relaxierende Wirksamkeit von 1- und
dl-1-(p-Chlorphenyl)-3-(N-methyl-N-nicotinoyl-amino)-2-pyrrolidinon,
l-1-(p-Ghlorphenyl)-3-(N-methyl-N-picolinoylamino)-2-pyrrolidinon,
l-1-(p-]?luorphenyl)-3-(N-methyl-N-nicotinoyl-amino)-2-pyrrolidinon
und l-(m-Trifluormethyl phenyl)-3-(N-methyl-N-nicotinoyl-amino)-2-pyrrolidinon
ist vergleichbar mit oder der von Ohlormezanon (chemische Bezeichnung:
2-(4-0hlorphenyl) -3-Blethyl-4-lαethathiazanon-1,1 -
dioxid) überlegen. Wird "beispielsweise l-1-(p-Chlorphenyl)-3-(N-methyl-N-nicotinoyl-amino)-2-pyrrolidinon
oral bei männlichen Mäusen angewandt, beträgt die ED1-Q der muskelrelaxierenden
Wirksamkeit (Traktionstest) der Verbindung 179 mg/kg. Andererseits ist die ED1-Q von Chlormezanon 289 mg/kg.
Die H-Acylamino-pyrrolidinon-Derivate (I) besitzen auch eine
starke entzündungshemmende und analgetische Wirksamkeit. Wird 1- oder dl-1-(p-Chlorphenyl)-3-(IT-methyl-N-nicotinoyl-amino)-'
2-pyrrolidinon oral bei Hatten mit einer Dosis von 100 mg/kg angewandt, ist seine inhibierende Wirksamkeit gegen Karrageen
induziertes Bgaf^ödem der des Phenylbutazons vergleichbar. Zudem
zeigt 1- oder dl-1-(p-Ghlorphenyl)-3-(N-methyl-N-nicotinoylamino)-2-pyrrolidinon
auch eine analgetische Wirksamkeit (Haffner-Test), die mit der von Aminopyrin vergleichbar ist.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Derivate (I) ist
verhältnismäßig gering. Bei oraler Anwendung bei männlichen Mäusen liegt die LD1-Q von 1- und dl-1-(p-Ghlorphenyl)-3-(N-methyl~F-nicotinoyl-amino)~2-pyrrolidinon
bei 772 bzw. mg/kg.
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Erfindungsgemäß kann das N-Acylamino-pyrrolidinon-Derivat (I)
durch Umsetzen einer Pyrrolidinon-Verbindung der Formel:
KH-E1
(II)
Ί ?
worin E und R die zuvor definierten Bedeutungen besitzen, mit einer Carboxyl-Verbindung der Formel:
worin E und R die zuvor definierten Bedeutungen besitzen, mit einer Carboxyl-Verbindung der Formel:
Έ? - COOH (III)
worin ΈΡ die zuvor genannte Bedeutung besitzt, oder einem
funktionellen Derivat davon hergestellt werden.
Die Ausgangsmaterialien (II) sind leicht erhältlich. Beispielsweise
können sie durch Behandeln von 2-Brom-X-butyrolacton mit einer wässrigen Lösung hergestellt werden, die eine Verbindung
der Formel
E1 - HH2
enthält,
enthält,
worin E1 die obengenannte Bedeutung besitzt, und Umsetzen des
entstandenen Produkts mit einem Überschuß einer Verbindung der Formel
E2 - NH2
worin E die obige Bedeutung besitzt, in 2 - 3 Tagen bei 120° - 1300G (Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 12, S. 7I8-724).
Die Kondensationsreaktion gemäß der Erfindung kann in herkömmlicher
Veise durchgeführt werden. Beispielsweise ist das N-Acylamino-pyrrolidinon-Derivat
(I) leicht durch Mischen der Pyrrolidinon-Verbindung (II) und der Carboxyl-Verbindung (III) in
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Gegenwart eines Carbodiimids erhältlich.. Bevorzugte Beispiele
für das bei der Erfindung anzuwendende Carbodiimid schließen NjlJi-Dicyclohexyl-carbodiimid und N-Äthyl-H1-dimethylaminopropyl-carbodiimid
ein. Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform und Äther sind als Lösungsmittel für die Reaktion geeignet. Die Reaktion wird "bevorzugt
bei einer Temperatur unter O0G, insbesondere bei -5° bis
-10°G durchgeführt.
Andererseits können die funktioneilen Derivate der Carboxyl-Verbindung
(III) als eine der Ausgangsmaterialien der Erfindung verwendet werden. Bevorzugte Beispiele für das
' funktionelle Derivat sind das entsprechende Säureanhydrid,
Säurehalogenid und gemischte Anhydrid. Wird das Säureanhydrid der Carboxyl-Verbindung (III) als Ausgangsmaterial verwendet,
kann die Kondensationsreaktion der Pyrrolidinon-Verbindung (II) mit der Carboxyl-Verbindung (III) bei 20° - 110°C durchgeführt
werden. Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und ein
Gemisch aus Äthylacetat und Pyridin sind als Lösungsmittel für die Reaktion geeignet. Wird das Säurehalogenid (z.B. das
Säurebromidj Säurechlorid) der Carboxyl-Verbindung (III) verwendet,
kann das N-Acylamino-pyrrolidinon-Derivat (I) durch
Hischen des Säurehalogenids mit der Pyrrolidinon-Verbindung (II)
in Gegenwart einer Base erhalten, werden. Eine organische Base (z.B. Pyridinj Triäthylamin) und eine wässrige Lösung einer
anorganischen Base (z.B« Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydroxid)
sind als Base geeignet. Aceton, Chloroform, Äthylacetat und Benzol können als !lösungsmittel für die Eeaktion
in geeigneter Weise eingesetzt werden. Im letzteren Falle
jedoch ist es nicht wesentliehs ein solches Lösungsmittel
zu verwenden. Wird eine organische Base im Überschuß verwendet, dient sie auch als Lösungsmittel für die Reaktion.
Die Reaktion wird bevorzugt "bei -20° bis 50°0, insbesondere
bei -5° bis 50C
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Das gemischte Anhydrid (d.h., O-Alkoxycarbonyl-Derivat)
der Carboxyl-Verbindung (III) kann durch Behandeln der Carboxyl-Verbindung (III) mit einem Aikylchloroformiat
(z.B. Methylchloroformiat, Ithylchloroformiat) in Gegenwart
einer organischen Base (z„B. Pyridin, Triäthylamin)
hergestellt werden. Die Reaktion kann vorzugsweise bei -15° bis O0C in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Eondensationsreaktion der Pyrrolidinon-Verbindung (II)
mit dem entstandenen gemischten Anhydrid kann bei -20° bis -30°G ausgeführt werden. Tetrahydrofurans Chloroform, Methylenchlorid
und Äthylacetat sind als Lösungsmittel für die Reaktion geeignet.
Da die Pyrrolidinon-Verbindung (II) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom
in 3-Stellung besitzt, existieren zwei optisch aktive Enantiomere. Die Eondensationsreaktion gemäß der Erfindung kann
durch Einsatz entweder eines optisch aktiven Isomeren oder ihres racemischen Gemischs durchgeführt werden, und das N-Acylamino-pyrrolidinon-Derivat
(I) kann als die entsprechende optisch aktive oder inaktive !Form erhalten werden.
Unter den so erhaltenen li-Acylamino-pyrrolidinon-Derivaten
(I) kann die Verbindung, für die Br der Pyridyl-fiest ist,
als freie Base oder als Salz eingesetzt werden. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung sind z.B.
das Hydrochlorid, Hydrobromid, Perchlorat, Nitrat, Sulfat,
Phenylacetat, Aminobenzoat, Methansulfonat, Ithansulfonat,
Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Ssilfanilat, usw.
I 9 «
Das N-Acylamino-pyrrolidinon-Derivat (I) gemäß der Erfindung
kann in einer pharmazeutischen Zusammenstellung in Verbindung oder gemischt mit einem pharmazeutischen Träger enthalten
sein, der für enterale oder parenterale Anwendung geeignet ist. Es sollten Träger gewählt werden, die mit dem Derivat
(I) nicht reagieren. Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid,
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Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliches öl, Benzylalkohol
und Harze sind geeignet. Andere bekannte Arzneimittelträger können angewandt werden. Die pharmazeutische
Zusammenstellung kann "beispielsweise eine feste Dosierungsform wie z.B. eine Tablette, eine überzogene Tablette, eine
Pille oder eine Kapsei sein oder, eine flüssige Dosierungsform wie beispielsweise eine Lösung, eine Suspension oder
eine Emulsion.
Die pharmazeutische Zusammenstellung kann sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Benetzungs- oder Emulsionsmittel,
W Die pharmazeivfcische Zusammenstellung kann weiterhin andere
therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Praktische und bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
zeigen die folgenden Beispiele.
1»99 g dl-1-«(p-Öhlorphenyl)-5-iaethylamino-2-pyrrolidinon-Hydrobromid
und 1,48 g Triethylamin werden in 10 ml Aceton gelöst. Eine Itösung von. 1,4-7 g 2,4—Dichlorbenzoyl-Ohlorid
in 5 ml .Aceton wird der Losung unter Eiskühlung zugetropft.
Me Kischung wird" 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt und das ausgefallene Triäthylaminsalz durch Filtrieren entfernt.
Das Hltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt.
Der so erhaltene Rückstand wird mit Äther gewaschen und dann aus einem Jthylacetat/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert. 2,6 g
dl-1- (p-Chlorpiaenyl) -5™ £lT~methyl-M- (2,4~dichlorbenzoyl) aminoj
-2-pyrrolidinors. werden als farblose Nadeln erhalten.
Ausbeute: 8290 #, Schmelzpunkt? 109° - 111°C.
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3,70 S Picolinsäure und 3,04 g Triäthylamin werden in 30 ml
tetrahydrofuran gelöst. 3»26 g Chlorameisensäureäthylester
werden der Lösung bei -15°0 zugesetzt. Nach 2 bis 3 min wird
eine Lösung von 6,74 g dl~1-(p-Ghlorphenyl)-3~methylamino-2-pyrrolidinon
in 35 ml Tetrahydrofuran der Lösung bei -15°
bis -1O0G zugefügt. Die Lösung wird 3 h bei der gleichen
Temperatur gerührt. Nach dem Ende der Reaktion wird das Gemisch
unter vermindertem Druck zur !entfernung des Lösungsmittels
eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetat-Lösung wird mit Wasser gewaschen
und dann mit 10 %iger wässriger Salzsäure dreimal nacheinander extrahiert. Die wässrigen Schichten werden vereinigt» Nach dem
Neutralisieren mit Natriumdicarbonat wird die wässrige Lösung mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der so erhaltene
Rückstand wird aus einem Xthylacetat/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert.
7,8 g dl-1-(p-Ghlorphenyl)-3-(N~methyl-N-picolinoyl-amino)-2-pyrrolidinon
werden als farblose Körnchen erhalten. Ausbeute: 7898 %9 Schmelzpunkt? 138,5° bis 1400G.
2,2 g Picolinsäure und 1}8g Triäthylamin werden in 25 ml
Tetrahydrofuran gelöste 2.0 g Jlthylchlörofonaiat werden der
Lösung bei -15°0 zugesetzt. Kaeh 2 bis 3 sdn wird sine
von 3,0 g dl-1-Phenyl-3~amino-2-pyrrolidiaon ia 20 Ml
hydrofuran der Lösung "bei -15° "bis -100G- zugesetzte Die Mischung
wird 3 h bei gleicher S©mperattr gerührt. Mach dem Side
Reaktion wird das Gemisch unter vermindertem Druck sur
f ernung des Lösungsmittels eiageengt. Der so erhaltene Etiekstand
wird in Benzol gelöst. Bis Bensollösuag ^ird. mit llasaer
gewaschen, getrockne'5 -imä ümm. unter .Veniisderteis Bruek 3ii2? ."
Entfernung des Lösrmgssait^els- eingeengt« Der Eilckstaad "χ·ί±2?ά
u. H _
aus einer heißen lösung von JLthylacetat und einer kleinen
Menge n~Hexan makristallisiert. 3,46 g dl-1-Phenyl-3-(ET-pciolinoylamino)-2-pyrrolidinon
werden als farblose Nadeln erhalten. Ausbeute: 71,5 %, Sciimelzpunkt: 137° bis 138,5°O.
3,9 g Hicotinsäureanhydrid und 30 g dl-1-Phenyl-3-amino-2-pyrrolidinon
werden in 300 ml Fyridin gelöst. Die lösung wird 1 h auf 70 bis 800C erwärmt. Dann wird die lösung unter
vermindertem Druck zur Entfernung des Pyridine eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in A'thylacetat gelöst. Die
jLthylacetatlösung wird mit einer wässrigen Hatriumbicarbonat-
w lösung gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des lösungsmittels eingeengt. Der Sückstand wird aus heißem
Äthanol umkristallisiert. 3j49 g dl-1-Phenyl-3-(23-nicotinoylamino)-2-pyrrolidinon,
werden erhalten. Ausbeute: 73jO %,
Schmelzpunkt: 199° - 2020O.
2,3 g Mcotinsäureanhydrid und 2,24 g dl-1-(p-Chlorphenyl)-3-methylamino-2-pyrrolidinon
werden in 15 ml Pyridin gelöst. Die lösung wird 24 h auf 70° "kis 80°0 erwärmt. Dann wird die
lösung unter vermindertem Brack zur Entfernung des lösungsmittels
eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in A'thylacetat gelöst. Die Jlthylasetatlösung wird mit einer wässrigen
Uatriumbicarbonatlösnng miö Masser gewaschen. Fach dem Trocknen
wird die lösung tmter Tsrmiadertem Druck zur Entfernung
des liösungsmittels eingeengt* Äther wird, dem Rückstand zugesetzt
imd die ausgefallenes liristalle durch Filtrieren gesammelt.
Die Kristalle werden aus einem Gemisch aus Äthylacetat und n-Hexan uaikristallisiert· 2,45 S dl~1-(p-0hlorphenyl)
-3- (K-methyl-il-slcsotdnoyl-aminQ ) -2~pyrrolidinon werden
als farblose-HadeXn erhalten, Ausbeutet ?4,3 %, Schmelzpunkt:
109° -
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1,4 g Isonicotinsäureanhydrid und 1,5 g dl-1-(p-Ohlorphenyl)-3-methylamino-2-pyrrolidinon
werden in 15 ml Pyridin gelöst» Die
Lösung wird 24 h auf 70° "bis 80°C erwärmt. Dann wird die Lösung
unter vermindertem Druck, zur Entfernung des Pyridins eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in Ithylacetat
gelöst. Die Ithylacetatlösung wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen«, Nach dem Trocknen x^ird
die Lösung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird aus heißem Ithylacetat
umkristallisiert. 1,52I- g dl-1-(p~0hlorphenyl)-3-(l'-methyl-liiisonicotinoyl-amino)-2-pyrrolidinon
werden erhalten, Ausbeute* 78,2 %, Schmelzpunkt: 179° - 1810G.
1,6 g Picolinsäure und 1,3 g Triäthylamin werden in 10 ml
Tetrahydrofuran gelöst. 1,4 g Äthylchloroformiat werden der Lösung "bei -15°0 zugesetzt. Nach 2 bis 3 min wird eine Lösung
von 2,86 g dl-1-(p-Metho2cyphenyl)-3-methylamino-2-pyrrolidinon
in 20 ml Tetrahydrofuran der Lösung bei -15° bis -10°C zugesetzt.
Die Mischung wird 3 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Ende der Reaktion wird das Gemisch unter vermindertem
Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt«, Der so erhaltene Rückstand wird in Ithylacetat gelö.st» Die
Äthylacetatlösung xtfird mit Wasser gewaschen und dann mit 10%iger
wässriger Salzsäure dreimal wiederholt extrahiert. Die wässrigen Schichten werden vereinigt. Hach dem Neutralisieren mit Natriumbicarbona.t
wird die wässrige Lösung mit Ithylacetat extrahiert.
Der Extrakt wirdmLt Wasser gewaschens getrocknet und dann unter
vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer heißen Lösung von
Ithylacetat und η-Hexan umkristallisierto 3?26 g dl-1-(p-Hethoxyphenyl)-3-(N-methyl-N-picolinoyl-amino)-2-pyrrolidinon
werden erhalten. Ausbeute: 77,1 #, Schmelzpunkt; 103° - 0
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1,8 g Nicotinsäureanhydrid und 1,8 g dl-1~(m-Trifluormethylphenyl)-3-Hethylamino-2-pyrrolidinon
werden in 10 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird 24· h auf 70° bis 80°C erwärmt. Dann
wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Entfernung des
Pyridine eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat
gelöst« Die Xthylacetatlösung wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. ITach dem Trocknen
wird die lösung unter vermindertem Druck zur Entfernung
des Lösungsmittels eingeengt* Eine Lösung von 2,5 ?oiger
methanolischer Salzsäure wird au dem Rückstand gegeben, und
die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle werden aus heißem Ithanol umkristallisiert. 2,35 S
dl-1- (m-Irif luonaethyl-phenyl) -3- (Jf-methyl-N-nicotinoyl-amino )
-2-pyrrolidinon-Hydrochlorid werden erhalten. Ausbeute: 85s7 %
Schmelzpunkts 161° - 162,50C0
0,912 g Uicotinsäureanhydriä und 0,823 g dl-i-(p-Nitrophenyl)-3-methylamino-2-pyrrοIidinon
werden in 7 ml Pyridin gelöst.
Die Lösung wird 24 h auf 70° bis 800C erwärmt. Dann wird die
Lösung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Pyridins
eingeengt. Der so erhaltene Sückstaad wird mit einer wässrigen
ITatriumbicarboaatlösung und T/asser gewaschen. Nach dem Trocknen
wird der Rückstand aus heißera Äthanol umkristallisiert. 0,89 g
on werden erhalten Ausbeute? ?6,7 %t Schmelzpunkt: 177°-1S1°C.
2,1 g 2,3»4-TrimethoxybeH2Qesä"ü.re und 2,2 g dl-i-(p-Chlorphenyl)-3-methylamin.o-2-pyrroiidinon
werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Eine Jiöaimg von 2,1 g HiH'-Dicyclohexylcarbodiimid in
5 ml Hethyleachlorid wird eier !»Ösmig unter Eiskühlung zugesetzt.
Die Mischung läßt man über !lacht stehen, dann wird sie unter vermindertem
Druck sur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der
so erhaltene Rückstand wird in üthylacetat gelöst. Die JLthyl-
- 10 -
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21 J
acetatlösung wird mit 10 %iger wässriger SaLasaure^ Masser
•und einer wässrigen Eatriumbicarbonatlösung nacheinander
gewaschen. Haeh dem Trocknen xtfird die Lösung siar Sntfernung
des Lösungsmittels eingeengt. Der so erhaltene Bückstand wird aus einem Gemisch aus JLthylacetat und a-Hessii
umkristallisiert. 2,95 g dl-1-Cp-0hlorpheny_l)-3- [iJ~methyl-F-(2,3,4-trijnetho:xybenzoyl)-aminoJ
-2-pyrrolidiaon werden als farblose Fädeln erhalten. Ausbeute* 7O3S %9 Schmelzpunkt:
128° - 1320G.
0,474 g Picolinsäure und 0,351 g Iriäthylamin χϊerden in 10 ml
Tetrahydrofuran gelöst. Eine Lösung von O9377 E Ilthylchloroformiat
in 5 ml Tetrahydrofuran wird der Lösung bei -1f5° Ms -10°C unter
Rühren zugesetzt. ITach 2 bis 3 laia wird eine Lösisig von 0,786 g
l-1-(p-0hlorphenyl)-3-methylamino--2-pyrrolidinoii In *? mL 2?etrahydrofuran
der Lösung "bei der gleichen !Temperatur ziagQsetzt«,
Die Mischung wird 3 h geiührt. Nach dem Ende der Heäktion xiird
die Mischung auf einem 1r/ass@rbad (Wassertemperattirs 40° bis
eingeengt, um &s Lösungsmittel zu imtfernen. Der so erhaltene
Rückstand wird in Äthylacetat gelöst ο Die iti&yl&Qetatlösung
wird mit Wasser, einer wässrigen. Fatriumbicarijonaiilosuag unö
Wasser nacheinander gewaschen· Dann wird die Äthylacetatlösimg
mit 10 %iger Salzsäure 3sxal nacheinander extrahieri;» Die tJässri
gen Extrakte vierden vereinigt s mit Äthylacetat geijaselaen raid
dann mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht» Bas aus dem Eg±2?akt;
freigesetzte" ölige Pro (Mrs wird mit Äthylaeetat "lisäer exörahiert.
Der ÄthylacetaterAi^akt wird mit Hasser gewas©3aea9 €®-
trocknet und dann zur 2Sri%f©xau2ag des Lösungsmittels ©isgesagt.
Der so erhaltene RücksteM ^ird-aus einem G-saiseh aus Äthylacetat
und η-Hexan "umlsslstallisiert. O^^SH- g l-1-(p--C8alor=»
phenyl)-3-{U-methyl-n^iööIia.oyl-amiao)-2-py:ci?oliÄiasEi werden erhalten. Ausbeutss 63-9 2 f=?s rSchmelzpuafcts 88°
25
(0 = I0 Hs
d y z) <d viii & ff
2H0694
d-1-(p-Chlorphenyl)-3rBiethylamino-2~pyrrolidinon wird in der
gleichen Weise wie in Beispiel 11 behandelt. d-i-(p-Chlorphenyl)-3-(N-methyl-N-picolinoyl-amino)-2-pyrrolidinon
wird erhalten.
Ausbeute: 67,3 %, Schmelzpunkt: 85,5° -"870C,
25
[θί]Ώ i +90° (C = 1, Methanol).
[θί]Ώ i +90° (C = 1, Methanol).
1,60 g Nicotinsäureanhydrid und 1,57 b l-1--(p~Chlorphenyl)-3-methylamino-2-pyrrolidinon
werden, in 10 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur über Hacht stehengelassen und
* dann unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad.(Wassertemperatur:
30° - 35°O) zur Entfernung des Lösungsmitteln eingeengt.
Der so erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Entfeimung des Lösungsmittels
eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert. 1,60 g l-1-(p-Chlorphenyl)~3~
(N-methyl-N-nicotinoyl-amino)-2-pyrrolidinon werden erhalten.
Ausbeute: 70 %, Schmelzpunkt: 119° - 119,5°C,
25
β-]Ώ : -101,8° (C = 1,08, Äthanol).
β-]Ώ : -101,8° (C = 1,08, Äthanol).
W d-1-(p-Chlorphenyl)-3-methylamino-2~pyrrolidinon wird in der
gleichen Weise wie in Beispiel 13 besclrrieben, behandelt.
d-1-(p-Chlorphenyl)-3-(N-methyl-N-nicotinoyl-amino)-2-pyrrolidinon
wird erhalten. Ausbeute: 69,3 %, Schmelzpunkt: 120,5° - 121°C,
[oQjy : -104,3° (C = 1,53, Äthanol).
2,41 g Nicotinsäureanhydrid und 2,0 g dl-1-(p-I?luorphenyl)-3-methylamino-2-pyrrolidinon
werden in 50 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und
- dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 beschrieben be-
- 12 209808/1929
handelt. Der so erhaltene Rückstand wird aus einem Äthylacetat/ n-Hexan-Gemisch umkristallisiert. 2,06 g dl~1-(p-Chlorphenyl)-3-(lT-methyl-lT-nicotinoyl-amino)-2-pyrrolidinon
werden als farblose Nadeln erhalten. Ausbeute: 69 %, Schmelzpunkt: 97 - 980G.
- Patentansprüche -
2 iJ i H U η ' ! ί) 2 Π
Claims (1)
- PatentansprücheVerbindung der Formel:1 Pworin R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest, R ein Phenyl-, Halogenphenyl-, Methoxyphenyl-, Trifluormethylphenyl- oder Mtrophenylrest, B/ ein Dihalogenphenyl-,
Trimethoxyphenyl- oder Pyridylrest ist.2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R der Methylrest ist.3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R ein Phenyl-, p-Chlor-phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Methoxyphenyl-, m-Trifluormethylphenyl- oder p-Hitrophenylrest ist.4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R^ ein 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylrest ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon.5· Verbindung nach Anspruch 1, worin R ein Methylrest, Rp-Chlorphenylrest und R^ 3-Pyridylrest ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon.Ί 26. Verbindung nach Anspruch 1, worin R ein Methylrest, Rein p-Chlorphenylrest und ~B? ein 2-Pyridylrest ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon.14- -20 9 8 08/19292H0694 fs7· Verbindung nach Anspruch 1, worin R ein Methylrest, ' R ein p-Ifluorphenyla?est und E^ ein 3-Pyridylrest ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon.1 δ. Verbindung nach Anspruch 1, worin H ein Methylrest,ρ 7.R ein m-Trifluormethyl-phenyl-rest und-R^ ein 3-Pyridylrest ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon.9. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Kondensieren einer Pyrrolidinonverbindung der Formel:Ίworin R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest und R ein Phenyl-, Halogenphenyl-, Methoxyphenyl-, Trifluormethylphenyl- oder Nitrophenylrest ist, mit einer Carboxylverbindung der lOrmel:R5 - COOHworin R^ ein Dihalogenphenyl-, Trimethoxyphenyl- oder Pyridylrest ist, oder einem funktioneilen Derivat hiervon.10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion der Pyrrolidinonverbindung mit der Carboxyl verbindung in Gegenwart eines Garbodiimids, insbesondere NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-dimethylaminopropylcarbodiimid, bei einer Temperatur unter O0C, insbesondere bei -5° bis -10GC in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.- 15 -209808/19292H069411. Verfahren nach Anspruch 9i dadurch gekennz eichn e t, daß das funktioneile Derivat der Carboxylverbindung das entsprechende Säureanhydrid ist, und seine Kondensationsreaktion mit der Pyrrolidinonverbindung bei 20° bis 1100Cin einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.12. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennz eichn e t, daß das funktioneile Derivat der Carboxylverbindung das entsprechende Säurehalogenid ist, und seine Kondensations-.reaktion mit der Pyrrolidinonverbindung in Gegenwart einer
Base, insbesondere Pyridin, Triäthylamin, Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallhydroxid, bei -20° bis 5O0C, insbesondere bei -5° bis 5° C durchgeführt wird.13- Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß das funktioneile Derivat der Carboxylverbindung das entsprechende gemischte . Anhydrid ist, und seine Kondensationsreaktion mit der Pyyrolidinonverbindung bei -20° bis -300C in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird«- 1620S8OS/
Applications Claiming Priority (1)
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| JP45071533A JPS4924916B1 (de) | 1970-08-14 | 1970-08-14 |
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| FR (1) | FR2102279B1 (de) |
| GB (1) | GB1364284A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4493934A (en) * | 1979-10-01 | 1985-01-15 | Merck & Co., Inc. | 2(3-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl) acetic acid and n-acylated derivatives thereof |
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| US3714175A (en) | 1973-01-30 |
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| GB1364284A (en) | 1974-08-21 |
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