DE2112349A1 - Di- und tri-substituierte Imidazole - Google Patents

Description

Or. In-. V/:itor Abitz 15.' März I971

Dr. Ώ\ΑΖ7 F. Morf 134-32

t)r, 1 lan?,-Λ, Brauns

8 München S6, Pienzeneuerstr.23

ViERCK & CO. , INC. 126 East Lincoln Avenue, Rahway, Hew Jersey 07065, V,St.A.

Di- und tri~substituierte Imidazole

Es werden Imidazole bereitgestellt, die in der 2- und-4(5)-Stellung substituiert sind und einen fakultativen Substituenten in der ^-Stellung aufweisen. Es werden Verfahren zum Herstellen der neuartigen, substituierten Imidazole beschrieben. Die substituierten Imidazole sind als Anti-Gichtmittel und anti-hyperurikämische Mittel nützlich. Es werden für die Behandlung von Gicht und Hyperurikämie nützliche Zusammensetzungen angegeben, die ein substituiertes Imidazol als aktiven Bestandteil enthalten.

Die Erfindung betrifft eine Klasse von Imidazolen, die in der 2- und 4-(5)-Stellung substituiert sind und gegebenenfalls in der 1-Stellung Substituenten tragen. Der Substituent in der 1-Stellung ist eine Alkylgruppe. Die Substituenten in der 2-Stellung sind Aryl- oder Heteroarylgruppen, während die Substituenten in den 4-(5)-Stellungen Carboxy- oder Carbamoylgruppen oder eine davon abgeleitete Gruppe sind.

Die hier beschriebenen, substituierten Imidazole sind als Anti-Gichtmittel und anti-hyperurikämisehe Mittel verwendbar.

Gicht ist ein Zustand, an dem Menschen und niedere Lebewesen, insbesondere Vögel und Reptilien erkranken, und der durch die Ablenkung des Purinkreislaufes, die zu einem Überschuss an Harnsäure im Blut führt, durch Anfälle akuter Arthritis und durch Bildung von kreidigen Ablagerungen in den Gelenkknorpeln gekennzeichnet ist. Diese Ablagerungen sind hauptsächlich aus Uraten oder Harnsäure aufgebaut. Hyperurikämie ist ein Zustand, der durch einen Überschuss von Harnsäure im Blut gekennzeichnet ist.

Die Harnsäure dient keiner biochemischen Funktion im Körper und tritt lediglich als Endprodukt des Purinstoffwechsels auf. Es ist in der Technik gut bekannt, dass die Purinbaseu Adenin und Guanin, Sie in einer grossen Vielfalt von chemischen Verfahren Schlüsselrollen spielen, beide Anlass zur Entstehung von Harnsäure im Blut geben. Adenylsäure und Guanylsäure werden durch destruktive Stoffwechselenzyme in die freien Purinbasen umgewandelt. Ein Anteil der freien Purinbasen wird in Purinribonucleofcide umgewandelt und der Rest zu den freien Basen Xanthin und HypoxantMn abgebaut. Ein einziges Enzym, nämlich Xanthinoxidase, wandelt sowohl Xanthin als auch Hypoxanthin in Harnsäure um, die ausgeschieden wird*

Obwohl die Humanpurin-Bi©synthese im Stadium des IOrirylglycinimid-ribotids durch die Glutamin-Antagonisten Azaserin und 6-Diazo-5-oxo-1-norleucin inhibiert v/erden kann, schliesst ein häufiges Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen ihi'e klinische Verwendung für diesen Zweck aus. In den letzten Jahren wurden durch die Verwendung von pharmazeutischen rütteln wesentliche Fortschritte bei dem Versuch, die überflüssigen Harnsäureniveaus bei an Gicht erkx^%ankten Patienten su

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kontrollieren, gemacht. Die Harnsäure-Synthese wurde durch die Verwendung von Allopurinol, 4-Hydroxypyrazolo-/3,4-d/-pyrimidin, einer Verbindung, die ein Strukturisomeres des Hypoxanthins ist, wirksam blockiert. Allopurinol wirkt als spezifischer Inhibitor des Enzyms Xantinoxidase, das für die Umwandlung von sowohl Hypoxanthin als auch Xanthin in Harnsäure verantwortlich ist. Als direkte Folge der Verabreichung dieser Verbindung an Patienten, die an Gicht erkrankt sind, wird ein Teil der Harnsäure, die normalerweise letztlich in den Harn gelangen -würde, durch die Üxypurine, Hypoxanthin und Xanthin ersetzt, wodurch der Harnsäuregehalt im Serum und Harn stark herabgeseist wird. Auch % Azathioprin wurde bei an Gicht erkrankten Patienten angewandt, um die Synthese von überschüssigem Purin, die leicht zur Bildung abnormaler Mengen an Harnsäure führt, zu inhibieren. Andere Verbindungen, wie Acetylsalicylsäure, Thiophenylpyrazolidin und Phenylbutazon, wurden ebenfalls für die Behandlung von Gicht verwendet. Viele der zur Behandlung von Gicht zur Verfügung stehenden Verbindungen, erleichtern zwar die Entzündung und andere damit zusammenhängende Symptome, sind aber ohne Wirkung auf Zustände, die zum Auftreten von gichtiger Arthritis oder Hyperurikämio führen. Ec besteht daher immer noch ein Bedürfnis nach Verbindungen, die bei der prophylaktischen Behandlung von Gicht a wie auch bei der Behandlung von anderen abnormalen Zuständen, die mit der Hyperurikämie in Zusammenhang stehen, verwendet werden können.

Es wurde gefunden, dass die substituierten Imidazole, welche den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, wir3,:sa:.;e Anti-Gichtmittel und anti-hyperurikämisehe lüttel sind, weil sie die Wirkung des Enzyms Xanthinoxidase inhibieren und somit den Harnsäuregehalt im Serum und Harn herabsetzen.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die £er sit steller."; neuartiger, substituierter lr.ida?cüe, die als A::ti-Gic)..t~

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mittel und anti-hyp er urilcämi sehe Mittel nützlich sind. Es werden Verfahren zum Herstellen der neuartigen, substituierten Imidazole "beschrieben. In den Bereich der Erfindung fallen auch die nicht-toxischen, pharmazeutisch-annehmbaren quaternären Salze, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze der Imidazole und diejenigen Säuresalze, in d£nen der Substituent in der 2-Stellung ein heterocyclischer Hing ist, der mindestens 1 Stickstoffatom enthält.

Die neuartigen Imidazole, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, können strukturell wie folgt dargestellt werden:

(D

Hierin bedeuten

R_x. Wasserstoff oder Hiedrigalkyl, wobei die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Äthyl, Butyl und dgl.,

Rp IJaphthyl oder Heteroaryl, wie Chinolyl oder Cinnolyl, oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroarylringsystem mit 1 bis 3 Heteroatomen, wobei das Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ist, wie ein Pyrazinyl-, Thienyl-, Thiazolyl- oder Pyridylring, substituiertes Heteroaryl mit 1 bis 3 Subs ti tu ent en, wobei der Substituer.it liiedrigalkyl oder ITiedrigalkoxy ist, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 5 I-clilenstoffatome enthalten, oder substituiertes Phenyl, wobei der Substituent Halogen, wie I'luor, Brom, Chlor oder Jod, Hiedrigalkyl·, wobei die Alkylgruppe eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 5 Koh-

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■ lenstoffatomen ist, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, lsopropyl oder Pentyl, Sulfamoyl, Niedrigalkylsulfamoyl, wobei die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie Dimethylsulfainoyl, Ithylsulfamoyl, Butylsulfamoyl und dgl., Niedrigalkoxy, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie Methoxy, Äthoxy, Butoxy und dgl., Niedrigalkanoylamino, wobei die Alkylgruppe 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino und dgl., Mtro, Amino, Hiedrigmonoalkylamino oder Niedrigdialkylamino, wobei die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie Methylamino, Diäthylamino, Dibutylamino und dgl., Methylendioxy oder eine kondensierte | ITiedrigalkylenbrücke mit 3 t'is 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Propylen-, Butylen, oder Pentylenbrücke, ist und

Rr Carboxy, Niedrigalkoxycarbonyl, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl, Carbamoyl, substituiertes Carbamoyl, wobei der Substituent Niedrigalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, Cyano, Niedrigalkanoyl, wobei die Alkanoylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl und dgl., oder Benzoyl,

vorausgesetzt, dass, wenn R₁- Carboxy bedeutet, fi£ nicht für p-Nitrophenyl oder m-litrophenyl steht.

Venn der Substituent an dem Imidazolring eine substituierte Phenylgruppe ist, kann der Phenylring 1 bis 3 Substituenten enthalten. Venn der Substituent in dem Phenylring eine Niedrigalkylenbriicke ist, kann die Brücke beispielsweise wie eine 3A-Propylen-Brücke mit dem Phenylring an benachbarten Kohlenstoffatomen vereinigt sein. Venn R₂ eine Naphthylgruppe bedeutet, kann die Naphthylgruppe in der 1- oder 2-Stellung der IJaphthylgruppe mit dem Imidazolring vereinigt sein. Venn der Substituent an dem Phenylring eine Methylendioxygruppe ist, sind die Sauerstoffatome mit dem Phenylring an benach^- barten Kohlenstoffatomen vereinigt; ein Beispiel hierfür ist

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ein 3>4--Methylendio:Ky-Substituent.

In den Bereich, der vorliegenden Erfindung fallen auch, die nicht-toxisehen, pharmaz eutisch-annehmbaren, quatemären Salze, wie die Methjodide und i-Lthjodide, vobei die heterocyclische Gruppe in der 2-Stellung ein Stickstoffatom enthält, Alkalimetall- und ErdalkaliinetallsaliG, wie die ITatriuis-, Kalium- oder Calciumsalze, und diejenigen iüneralsäuresalze, wie die Hydrochloridsalse, bei denen der Substituent in der 2-Stellung ein heterocyclischer Ring, der mindestens 1 Stickstoffatom enthält, wie ein lyridinring, ist. Uafasst sind auch die Disalze, die in denjenigen Fällen gebildet werden, in denen R₁- Carboxy bedeutet.

Diejenigen Verbindungen, bei denen R^. in der Formel I Wassex·- stoff, Rp Pyridyl oder Halogenphenyl und R_r Carboxy, ITiedrigalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyano, liiedrigalkanoyl oder Benzoyl bedeuten, stellen eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen, die in den Bereich der vorliegenden !Erfindung fallen, dar.

Es versteht sich, dass die hier erörterten, 1-unsubstituierten Imidazole Verbindungen sind, in denen der R,--Substituent entweder in der 4- oder der 5-Stellung an dem Imidasolring steht. Das Wasserstoffatom an einem Stickstoffatom in dem Imidazolring befindet sich im Zustand des tautomeren Gleichgewichts, woraus sich ergibt, dass die 4- und ^-Stellung äquivalent sind.

Typische Verbindungen, die unter die Definition der Formel I fallen, sind:

Äth7/-l-2-(p-ehlorphenyl)-iaidazol-4(^)-carboxylat Methyl-2-(4-pyridyl)-imidazol—'+(^O
4(5)-Acetyl-2-(p-bromphenyl)-iiaidazol

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2-(p-Broiaphenyl)-iinidazol-4-(5)-carbonsäure Methyl-2-(p-nitropIienyl)-iuiidazol"4(5) -carboxy lat 2-(p-Bromplienyl)-imiaazol-4(5)-carboxai:iid 2-(4-Pyridyl)-imida2ol-4(5)-carboxaniid 2-(p-Chlorphenyl)-iEiidazol~4(5)-carbonBäure Heth27l-2-(6-chinolyl)-iciiQazol-ⁱl-(5)-carboxylat 2-(p-Aininoplienyl)-imidasol-4-(5)-carbonsäure

1-Äthyl-4-acetyl-2-(p-chlorphenyl)-iirtidazol 2-(p-Ch.lorphenyl)~^/+(5)-cyanoia.idazol 1 -Hethy 1-2- ( 2-thi eny 1) -ini daz ol-4- carboxyl at 1-Bυ.tyl-2-(p-chlorphenyl)-^/^-cyanoiInidaΞol 2-(i-Naplithyl)-imidazol-4(5)-carbon8äure Methyl-2-(p-clilorphenyl)-iEiidazol-4(5)-carbox3^rlat

2-(p-Chiorphenyl)-iinidazol-ⁱl-(5)-carbo>:amid und 2-(4-PyrIdyl)-4(5)-c3/anoiraidaaol*

Diejenigen erfinduiiECEemässen Verbindungen, die der Struktur formel:

(ID

in der R^, Wasserstoff oder Kiedrigalkyl, E^ Kaptthyl, substituiertes Phenyl, Keteroaryl oder substituiertes Hetero-, aryl und R^ Carboxy, Kiedrigalkoxycarbonyl, Carbaiaoyl, Cyano oder Niedrigalkanoyl bedeuten, können durch eine Folge von Reaktionen aus einer substituierten Iraidazöl-Verbindung, vie einer 4(5)-^rifluorTiethylimidazol-Verbindung, hergestellt werden. Beispielsweise"können diejenigen Verbindungen, bei denen der Substituent in der 4(5)-Stellung Carboxy iet,

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d. h. Verbindungen der Formel

-N HOOC

^E1

.H₂

in der R,. und Rp die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden, indem ein substituiertes 4(5)-Trifluormethylimidazol mit überschüssigem, wässrigem Alkali, wie Natriumhydroxid oder Kaliuinhydroxid, behandelt wird. Die substituierte Trifluormethylimidazol-Verbindung wird im allgemeinen in der Alkalilösung suspendiert, und das Reaktionsgemisch wird 1 bis 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Vorzugsweise jedoch wird die Umsetzung bei etwa 80 bis 120° C durchgeführt. Das entstehende carbcxy-2-substituierte Imidazol erhält man dann durch Ansäuern der alkalischen Lösung mit einer Mineralsäure, ζ. Β. mit Chlorwasserstoffsäure, und reinigt es· durch Umkristallisieren oder durch andere zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen R_r Alkoxycarbonyl bedeutet, werden hergestellt, indem diejenigen Verbindungen, bei denen R_r Carboxy bedeutet, durch Umsetzen mit dem geeigneten Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in den gewünschten Ester umgewandelt werden. Wenn beispielsweise die Alkoxycarbonylgruppe Methoxycarbonyl ist, wird der Ester durch Erhitzen des 4(5)-Carboxyiaidazols in Methanol in Gegenwart von trockenem Chlorwasserstoff oder konzentrierter Schwefelsäure hergestellt. Niedrigalkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen könen als Alkohol verwendet werden. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen sind Temperaturen zwischen Räumtenperatür und 160° C anwendbar. Der Alkoholreaktant kann el onfalls -als Lösungjs-

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mittel verwendet v/erden, obgleich Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, auch als Lösungsmittel verwendet werden können. Das 4(5)-Alkoxycarbonylimidazol erhält man dann durch Einengen des Reaktionsgemisches. Die restliche Säure wird durch Zugabe von Base, wie Natriumhydroxid, neutralisiert, und das Alkoxycarbonylimidazol wird durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Alkohol, oder nach anderen zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden gereinigt.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen R^ Carbamoyl oder substituiertes Carbamoyl bedeutet, werden durch Umsetzen A eines 4(5)-Niedrigalkoxycarbonylimidazols mit einem Amin, wie Methylamin oder Äthylamin, oder mit Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt. Im allgemeinen wird das Ausgangs-4(5)-Carboxylat mit einem Überschuss des Amins in einem geschlossenen Reaktionssystem bei einer Temperatur von etwa 80 bis 150° C während etwa 10 bis 25 Stunden umgesetzt. Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, können verwendet werden. Das 4-(5)-Carbamoylimidazol erhält man aus dem Reaktionsgemisch nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden. Beispielsweise wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol in Wasser, auskristallisiert.

Andererseits können die Imidazol-4-(5)~carboxamide durch Umsetzen einer Imidazol-4-(5)-carbonsäure mit einem Halogenierungsraittel, wie Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, unter Bildung des entsprechenden Säurehalogenids, das dann mit einem Überschuss an einem primären oder sekundären Amin oder Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, umgesetzt wird, hergestellt v/erden. Die Umsetzung mit dem Halogen!erungamitbei wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und .50° C durchgeführt. Wird das Halogönierungüwiittel als Lösungsmittel verwendet;, so ist ei no zweckmänsi-ge Temperatur für die Umsotzuxi^ die Ii'iek-

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flusstemperatur des Lösungsmittels. Kohlenwasserstoffe, v.'ie Benzol, Toluol und Äther, können ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Dort wo der Aminreaktant Ammoniak ist, können wässrige Ammoniaklösungen Verwendung finden. Die Umsetzung mit dem Amin wird bei einer Temperatur zwischen Ü und 50 C durchgeführt;. Das überschüssige Amin wiixl mit verdünnter Mineralsäure, wie verdünnter Chlorwasserstof fc:i.ure, neutralisiert und das Produkt gesammelt und nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden gereinigt. Beispielsweise kann das Imidazol—'f(5)-carboxamid durch Filtrieren gesammelt und durch Umkristallisieren gereinigt werden.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen ii_r Cyano bedeutet, können durch Umsetzen eines Ir:iidasol~4(5)-carhoxamids mit einem Überschuss an einem Dehydratisieruugsmittel, wie Phosphoroxycalorid, hergestellt v/erden. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur¹ zwischen 75 und I5O⁰ C während etwa»1 bis 5 Stunden durchgeführt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird durch herkömmliche Methoden, z. B. unter vermindertem Druck, entfernt und der Rückstand mit verdünntem Alkali, wie Na briurabi carbon at, neutralisiert. Die 4-(5)-Cyanoimidazol-Verbindung wird durch Filtrieren gesammelt und nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden. Methoden gereinigt.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen Ii^ niedrigalkanoyl bedeutet,können dux'ch Umsetzen eines 4(5)-Cyanoimidazols mit etwa einem 2 bis 4- molaren überschuss eine;.; IJiedrigalkylmetallhalogenids, z. B. Methylmagnesiur.ijodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie iither oder Tetrahydrofuran, hergestellt v/erden. Das lieaktionsgemiscli wird dann etvra 1 bis 5 Stunden lang erhitzt, im allgemeinen auf die Rückflunstemperatur des Lösungsmittels, und danach wird es etwa 20 Stunden Lang auf etwa ünur.itemperatur e~i-\;^:\ :-;it. Dar. KeaktionsgeMisch '.,'i.rcl dann in verdür.nto t-äura, wie verdüiuilro ChJ.OL'Wasser;;t;offi:^;i.ui'e οάχ-,ϋ u'hr.t'.i'ii^r, Ar:i:.!Oiiiui:iclilorid, gofon-

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BAD ORIGINAL

sen und das Gemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äther, extrahiert. Das ITiedrigalkanoylimidazol erhält man durch Einengen des Auszuges. Um diejenigen Verbindungen zu erhalten, bei denen E₁- Benzoyl bedeutet, wird ein Arylmetallhalogenid, wie Phenylmagnesiumhalogenid, verv/endet. Diejenigen Verbindungen, bei denen der Substituent in der 2-»3tellung Nitrophenyl ist, werden in dieser Weise nicht hergestellt. Die 2-Phenyl~4(5)~alkanoylimidazol-Verbindung.wird zunächst hergestellt und dann zu den entsprechenden 2-Nitrophenyl-Verbindungen nitriert. Die ITitrophenyl-Verbindungen können auch nach bekannten Methoden zu der entsprechenden Amino-Verbindung reduziert werden; die Alkanoylamino- * Verbindungen können aus den Amino-Verbindungen nach bekann- ™ ten Methoden, die zum Acylieren von Aminen herangezogen werden, hergestellt werden.

Die Trifluormethyliini dazol-Verbindungcn kann man herstollen, indem man zunächst 1 ,i-Dibrom-^JjJ-trifluoraccton mit einer milden Bane, wie Jiatriumacetat oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 150° C umsetzt und dann das Gemisch mit dom geeigneten Carboxaldehyd und Ammoniak bei Raumtemperatur umsetzt. Das Carboxaldehyd kann ein substituiertes Arylcarboxaldehyd, wie o-Ohlorbenzolcarboxaldehyd, p-ITitrobenzolcarboxaldehyd, jj-Sulfamoylcciisolcarboxaldehyd und p-Iietho^benzolcarboxaldehyä^ oder ein ä

Heteroaryicarboxaldehyd, wie Iyridincai'boxaldehyd, Chinolincarboxaldchyd, Thiacolcarboxaldehyd, Thiopheiicarboxaldehyd oder Cinnclincarboxaldehyd, sein.

Die Ausgangsverbindungen, aus denen diejenigen Verbindungen der 1'¹OrKIeI I, in der !ι* ITiedrigalkyl bedeutet, hergestellt werden, kennen durch Umsetzen eir.es 4(5)-^ririucrr.ethyli:aidazols, z. B. von 2"-(p-Fluoi-phenyl)-4(5)-trifluorniethylimidazol, mit einem Alkylierungsmittel, v.^rie Diazomethan i.n Äther oder mit einer.: ITiedrigalkylsulfat, wie Dimethylsulfat,

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in einem, geeigneten Lösungsmittel, hergestellt werden. Dimethylsulfat selbst kann als Lösungsmittel dienen; Niedrigalkansäuren, wie Ameisensäure und Essigsäure, können ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Die Alkylierung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden; in dem Falle des Dimethylsulfats jedoch ist es vorzuziehen, die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen von etwa 50 bis 150° C während etwa 1 bis 3 Stunden durchzuführen. Die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ist eine zweckmässige Temperatur für die Alkylierungsstufe. Die alkylierte Trifluormethyliniidazol-Verbindung wird dann nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden isoliert. Eine der Isolierungsmethoden, beispielsweise besteht darin, dass das Lösungsmittel entfernt und der Eückstand mit verdünntem Alkali, wie Ammoniumhydroxid, verrieben und das Produkt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Hexan, aufgenommen wird. Die alkylierte Trifluormethylimidazöl-Verbindung erhält man dann beim Entfernen des Lösungsmittels.

Die Metallsalze der 2-substit.—4(5)-substit.-Imidazole, d. h. diejenigen Verbindungen, bei denen 1L· in der Formel I Wasserstoff bedeutet, können nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden hergestellt verden. Beispielsweise kann das Natrium- oder Kaliumsalz hergestellt werden, indem eine äquivalente Menge Natrium- oder Kaliumhydroxid zu einer Lösung der substituierten Imidazöl-Verbindung gegeben wird. Das Salz erhält man dann durch Einengen des Reaktionsgemisches.

Die Säureadditionsalze der substituierten Imidazole, die in der 2-Stellung einen heterocyclischen Ring aufweisen, der mindestens 1 Stickstoffatom enthält, können nach irgendeiner der bekannten Methoden zur Herstellung von Säureadditionssalzen von Aminen hergestellt werden.

Die substituierten Imidazole, welche den Gegenstand der vor-

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liegenden Erfindung bilden, inhibieren die Wirkung des Enzyms Xanthinoxidase, woraus sich eine wesentliche Abnahme der Harnsäure-Konzentration im Blut und Urin ergibt, und sind daher in der Lage, Gichtanfälle zu bekämpfen.

Prüfzwecke kann aus Milch gewonnene Xanthinoxidase zum Nachweis der Fähigkeit der 2-substit.-4-(5)-substit.-Imidazole zur Inhibierung des Enzyms verwendet werden. Die allgemeine Arbeitsweise besteht darin, dass eine 5 "bis 10 Einheiten enthaltende Enzymsuspension je Milliliter 60%iges, gesättigtes Ammoniumsulfat des Enzyms verwendet wird. 1 Einheit einer solchen Suspension wandelt 1 u Mol Xanthin je Minute in Harn- | säure um. Im allgemeinen werden für einen 1-Tag-Versuch etwa 0,05 ml Enzym mit etwa 3 ml Puffer verdünnt., Als Puffer kann tris-Puffer (0,05 Mol ; pH 7»4) verwendet werden. Der zu prüfende Inhibitor wird in Puffer oder einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, gelöst. Mit dem gleichen Lösungsmittel wird die Lösung verdünnt. Der Puffer, Hypoxanthin und Lösungsmittel wird in eine Zelle gebracht, und die erhaltene Lösung wird geschüttelt, damit sie Luft absorbiert. Die verdünnte Enzymlösung wird dann augefügt, und die Geschwindigkeit, mit der die Absorption bei 290 um zunimmt, wird mit einem selbstschreibenden Spektrophotometer festgehalten. Im allgemeinen wird genügend viel Enzym verwendet, damit sich eine Änderung der Absorption von 0,1 Einheiten je f Minute ergibt, und genügend viel Inhibitor wird verwendet, damit sich eine JO- bis 70%ige Inhibierung ergibt. Die AiM-Konzentration an Inhibitor, die für eine 50%ige Inhibierung (Vq/V. = 2) notwendig ist, wird bestimmt, indem Vq/V/i gegen I aufgetragen wird, wobei Vq = die Geschwindigkeit ohne Inhibitor, V. = die Geschwindigkeit mit Inhibitor und I = die Inhibitor-Konzentration.

Die therapeutisch aktiven substituierten Imidazole können als aktiver Bestandteil gemeinschaftlich mit einem pharmazettisch-

annehmbaren Träger in Form von Tabletten, Elixieren, Kapseln und dgl. verabreicht werden. Diese Präparate können nach irgendeiner der bekannten pharmazeutischen Methoden angesetzt v/erden. Wenn sie beispielsweise in Tablettenform hergestellt werden sollen, werden sie mit einem inerten, pharaazeutisehen Träger compoundiert, der einen geeigneten Träger, z. B. Gummiarten, Stärkesorten oder Zucker, enthalten kann. Sie können auch einer Gelatine-Kapsel einverleibt oder als Elixiere angesetzt werden, die den Vorteil aufweisen, dass sie durch Zugabe von natürlichen oder synthetischen Standard-Geschmacksstoffen in geschmacklicher Hinsicht Veränderungen zugänglich sind. Die Verbindung wird im allgemeinen in Mitteln verabreicht, die mit solchen Mengenverhältnissen angesetzt worden sind, dass sich eine Einheitsdosierung von etwa JO mg bis 1,5 g ü© ^ag ergibt. Das bevorzugte Dosierungsniveau beträgt jedoch etwa 100 bis 800 mg je Tag.

Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung typischer Tabletten-, Kapsel - und Elixieransätzen, denen die erfindungsgemässen, therapeutisch wirksamen 2-substit.-4-(5)-substit.-Imidazole einverleibt sind:

Ansatz I - Komprimierte Tablette, die 0,5 g an aktivem Bestandteil enthält

Bestandteil Menge - mg

Methyl-2-(p-chlorphenyl)-imidazol-

4(5)-carboxylat 500,0

Stärkepaste, 12 1/2 %, 100 cm⁵

("allow.") 12,5

512,5

Stärke, U.S.P.-Mais 25,0

Magnesiumstearat 5jJL

54-3,0

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Das Metliyl-2-(p-clilorph.enyl)-imidazol-4(5)-carboxylat wird mit der Stärkepaste granuliert und noch feucht durch ein Sieb Nr. 13- gegeben, 20 Stunden lang bei 45° C getrocknet und dann *>ia.a.l durch ein Sieb Hx. 14 geseiht. Die Stärke wird dann durch ein Siebtuch Hr. 90 auf das Granulat geseiht, und alle Bestandteile werden gründlich vermischt. Das Hagnesiumstearat wird durch ein Siebtuch Nr. 90 auf das Granulat geseiht, und diese Bestandteile werden vermischt, wor.auf das Granulat unter Verwendung einer flachen, abgeschrägten, gekerbten 11,11 mm (14/32'')-Loch2;ange ("punch") mit einer Dicke von 0,521 ± 0,012? cm (0.205 - 0.005") zu 1000 Tabletten, von denen jede 0,543 g wiegt, gepresst wird, j

Ansatz II: Kapselansatz für 250 mg-Kapseln Bestandteil ' Menge, mg

2-(5,4~Dichlorphenyl)-imidasol-

4(53-carbonsäure 250

Lactose 93

Talk 7

Die Lactose, der Talk und die 2-(5,4-Dichlorphenyl)-iK!idazol-4(5)-carbonsäure werden in einer geeigneten Ilischappax-atur gemischt und in eine Kapsel Iir. 2 mit einem angestrebten Gewicht \^Ton 350 ^E6 eingekapselt. ^

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Ansatz III: flüssige Suspension - Formel

Bestandteil	Menge - g/l
Veegum H.V.	3,0
Wasser	150,0
MethyIp araben	1,0
2-(4-Pyridyl)-4-(5)-cyanoimidazol	50,0
Kaolin	10,0
Geschmacksstoff	1,0
Glycerin, 9,5 bis 1 Liter

Das Veegum wird in Wasser unter heftigem Bewegen suspendiert, Methylparaben wird zugefügt, und das Gemisch lässt man übernacht stehen, um eine vollständige Hydratisierung des VeegULis sicherzustellen. In einem besonderen Gefäss wird 2-(4~Pyridyl)-4 (5)-cyanoimidazol in etwa 750 ein"* Glycerin suspendiert. Kaolin wird zugesetzt, und es wird so'Jange gerührt, bis aas Gemisch homogen geworden ist. Langsam wird die wässrige !Dispersion von Veegum und MethyLparaben zugesetzt. Der Geschmacksstoff wird zugefügt, und das Bewegen wird 1 Stunde lang fortgesetzt, um die Homogenität sicherzustellen. Q.B. wird das übrige Glycerin zugefügt, bis das Verhältnis 1 : 1 erreicht ist. Es wird solange gerührt, bis das Gemisch homogen geworden ist. 1 Teelöffel voll enthält 250 mg 2~(4-Pyridyl)-4-(5)-cyanoimidazol.

Die folgenden Beispiele werden zum Zweck der Veranschaulichung und nicht zur Begrenzung der Erfindung gebracht.

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Beispiel 1

Methyl-2-(p-chlorphenyl )-imidazol-4-(5)-carboxylat

In eine Lösung von 3?5 g 2-(p-Chlorphenyl)-imidazol-4(5)-carbonsäure in 15O ml Methanol wird bei der Rückflusstemperatur 1 Stunde lang trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Reaktionsgemisch lässt man sich dann auf Raumtemperatur abkühlen und engt es unter vermindertem Druck bis zu einem festen Rückstand ein. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril-Vasser erhält man 3 g Methyl~2-(p-chlorphenylimidazol-4(5)-carboxylat (Fp 237 "bis 238° C).

Wenn man bei der oben angegebenen Arbeitsweise 2~(p-Bromphenyl)-imidazol-4-(5)-carbonsäure, 2-(i-Naphthyl)-imidazol-4-(5)-carbonsäure und 2-(2-Thienyl)-imidazol-4(5)-carbonsaure anstelle von 2-(p-Chlorphenyl)-imidazol-4-(5)-carbonsäure verxirendet, erhält man Methyl-2-(p-bromphenyl)-imidazoI-4(5)-carboxylat, Methyl-2-(1-naphthyl)~imidazol-ⁱi-(5)-carboxylat bzw. Methyl-2-(2-thienyl)-imidazol-4(5)-carboxylat.

B e i s ρ i e 1 2

Methyl-2-(A- pyridyl )-imidazol-4(5)-car'bo^cylat

In eine Lösung von 3>5 g 2-(4—Pyridyl)-imidazol-4(5)-carbon- " säure in 15O ml Methanol v;ird bei der Rückflusstemperatur 1 Stunde lang trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck solange eingeengt, bis ein fester Rückstand erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril-Wasser erhält man Methyl-2-(4~pyridyl)-imidazol-4(5)-carboxylat (Pp 218,5 bis 220° C).

Wenn man bei der oben angegebenen Arbeitsweise Äthanol anstelle von Methanol verwendet, erhält man lthyl-2-(4—pyridyl )-imidazol-4(5)"-carboxylat.

10 9 8 4 2"/ 1⁷9 5 5

Verm, man bei der oben angegebenen Arbeitsweise 2-(5-Iiidanyl)-imidazol-4(5)-carbonsäure und 2-(6-Chinolyl)-imidazol-4(5)~ carbonsäure anstelle von 2-(4-Pyridyl)-imidazol-4(5)-carbonsäure verwendet, erliält man Methyl-2-(5-indanyl)-imidazol-4(5)-carboxylat bzw. Hethyl-2-(6-chinolyl)-iiaidazol-4(5)-carboxylat.

Beispiel 3

4(5)-Acetyl-2-(p-chlorphenyl)--ii!iidaz _i ol

2 g (0,01 Mol) 2-(p-Chlorphenyl)-4(5)-cyanoimidazol werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die erhaltene Lösung wird zu 0,03 Mol liethy!magnesiumjodid in 30 ml Äther getropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang unter Eückfluss gekocht, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und
20 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann a,uf 30 ml eingeengt und unter Kühlen auf etwa 100 ml verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das
Gemisch wird dann mit Äther extrahiert und der Atlierauszug über natriumsulfat getrocknet. Der Ätherauszug wird dann
solange eingeengt, bis ein fester Rückstand erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren des festen Rückstandes aus Acetonitril erhält man 4(5)-Acetyl-2-(p-chlorphenyl)-imidazol
(Ip 244,5 bis 246,5° C.

V/enn man bei der oben angegebenen Arbeitsweise Äthylmagnesium j odid und Phenylmagnesiurnjodid anstelle von Methylmagnesiumjodid verwendet, erhält man 4(5)-i^>i*opionyl-2-(pchlorphenyl)-imidazol bzw. 4(5)-Benzoyl-2-(p-chlorphenyl)~ imidazol.

Beispiel4

2-(p-ChlorrAcn;yl)-imida3ol-4(5)-carbonsänre

Eine Suspension von 17 g 2-(p-Ghlorphenyl)-4(5)-trifluor-

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methylimidazol in 1 1 1 normalem, wässrigem Natriumhydroxid wird 1 1/2 Stunden lang auf 100° C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird mit Chlorwassex·- stoffsäure angesäuert. Aus der sauren Lösung scheidet sich ein Feststoff ab, der durch Filtrieren gesammelt wird. Nach dem Umkristallisieren des festen Produktes aus Acetonitril-Vasser erhält man 2-(p-Chloiphenyl)-imidazol-4(^-carbonsäure (Fp 261° C).

Wenn man bei der oben angegebenen Arbeitsweise 2-(4-Pyridyl)-4(5)-trifluorxethyli:iiidazol anstelle von 2-(p-Chlorphenyl)-4(5)-trifluonaethyliinidazol verwendet, erhält men 2-(A- f

Pyridyl)-iinida3ol-4-(5)-carbonsäure (Fp 300° C).

Wenn Run bei der oben angegebenen Arbeitsweise 2-(5,4-Dichlorphenyl)-4(5)-trifluomiethyliriidar,ol anstelle von (p-Chlorphenyl)-^/l-(5)-trifluomethylimida7,ol verwendet, erhält man 2-(o,4-Dichlorphenyl)~imidazol~4(5)-carbonsäure (Fp 249 bis 250° C).

Wenn man bei der oben angegebenen Arbeitsweise 2-(4--Tiiiazolyl)-4(5)-trifluormetIi7liiaiGasol anstelle von 2-(p-ChI<rrplienyl)-4(5)-trifluornethylinidazol verv;cndet, criiiilt mar:

Beispiel^

2- (p-Clilorrb.en?'l )-imid3sol-4( ^)~carbo:fnr.id

2,36 Q (0,01 Hol) IIet!iyl-2-(p-chlorpheryl)-iniidazol-4(5)-carboxylat werden mit 9 g Ammoniak in 30 ml Methanol 18 Stunden lar.rj bei 120° C irr.gesetst. Das Reaktionsgtriisch wird dann solange eingeengt, bis ein fester Huckstanα erhalten ^/ wird. Kach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol-Wr.sser erhält r-.an 2-(p-ChloiTDhenyl)-imidasoi-4(^)-cai-bosaaid Cip 272 bx3 274° C).

1 0 9 8 4~2 }⁹1 9 5 5

BAD ORIGINAL

Wenn man bei der oben angegebenen Arbeitsweise Methyl-2-(2-chinolyl)-imidazol-4(5)-carboxylat, lthyl-2-(3-cinnolyl)-imidazol-4(5)-carboxylat oder Methyl-2-(p-sulfamoylphenyl)-imidazol-4(5)-carboxylat anstelle von Methyl-2-(p-chlorphenyl)-imidazol—4(5)-carboxylat verwendet, erhält man 2-(2-Chinolyl)~imidazol-4(5)-carboxaniid, 2-(3-Cinnolyl)-imidazol-4(5)-carboxamid bzw. 2-(p-Sulfamoylpfcenyl)-imidazol-4(5)-carboxamid.

Beispiel 6

™ 2-(4-Pyrid;yl)-imidazol-4(5)-carboxamid

0,01 Mol Methyl-2~(4-pyridyl)-imidazol-4(5)-carboxylat werden mit 0,52 Mol Ammoniak in 50 ml Methanol 18 Stunden lang bei 120° C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann so lange eingeengt, bis ein fester Rückstand erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol-Wasser erhält man 2-(4-Pyridyl)-imidazol-4(5)-carboxamid (ip 273 his 276° C).

Wenn man bei der oben angegebenen Arbeitsweise Äthyl-2-(p-

methylphenyl)-imidazol-4(5)-carboxylat und Methyl-2-(p- ^ methoxyphenyl)-imidazol-4(5)-carboxylat anstelle von Methyl-™ 2-(4-pyridyl)-imidazol-4(5)-carboxylat verv;endet, erhält man 2-(p-Methylphenyl)-imidazol-4(5)-carboxamid bzw. 2-(p-Methoxyphenyl)-imidazol-4(5)-carboxamid.

Beispiel 7

2-(p-Chlorphenyl)-imidazol-4(5)-carboxamid

2 g 2-(p-Chlorphenyl)-imidazol-4(5)-carbonsäure werden in 40 ml Thionylchlorid gelöst, und die erhaltene Lösung wird 30 Minuten lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt und der feste

- - 20 109842/ 1 955

Rückstand unter Kühlen zu 40 ml konzentriertem, wässrigem Ammoniak gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 40 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck auf 40 ml eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und der ausgefallene Feststoff durch Filtrieren gesammelt. Nach dem Umkristallisieren des Feststoffes aus Wethanol-Uasser erhält man 2-(p-Chlorphenyl)-imidazol-4(5)-carboxamid (Fp 272,5 bis 2?5° C).

Beispiels

2-(p~Chlorphenyl)-4(5)--cyanoimidazol

Eine Suspension von 1 g 2-(p-Chlorphenyl)-imidazol-4(5)-carboxamid in 10 ml Phosphoroxychlorid wird 3 1/2 Stunden lang auf 100° C erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird unter einem Luftstrom entfernt, bis ein fester Rückstand erhalten wird. Die restliche Säure wird durch Zugabe von verdünnter Matriumbicarbonatlösung neutralisiert, und der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt. Nach dem Umkristallisieren des festen Rückstandes aus Benzol-Hexan erhält man 2-(p-Chlorphenyl)-4(5)-cyanoimidazol (Fp 210 bis 213° C)

Wenn man bei der oben angegebenen Arbeitsweise 2-(2-Chinolyl)- ä imidazol-4(5)-carboxamid und 2-(2-Naphthyl)-imidazol-4(5)--carboxamid anstelle von 2~(p-Chlorphenyl)-imidazol-4(5)-carboxamid verwendet, erhält man 2-(2-Chinolyl)-4(5)-cyanoimidazol und 2-(2-Naphthyl)-4(5)-cyanoimidazol.

Beispiel 9

2-(4--'Pyri dyl·)-4,(,5,)~ 57/a:n oimidaz öl

Eine Suspension von 1 g 2-(4-Pyridyl)-imidaaol-4(5)-carboxamid in 10 ml Phosphoroxychlorid wird 3 1/2 Stunden auf

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100° C erhitzt. Das Phosphor oxy Chlorid wird unter einem Luftstrom entfernt, bis ein fester Rückstand erhalten wird. Die restliche Säure wird durch Zugabe von verdünnter liatriuiabicarbonatlösung neutralisiert und der feste Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Bfaeh dem Umkristallisieren aus Benzol-Hexan erhält man 2-(4-Pyx"idyl)-4(5)-cyanoimidazol (Fp 295 Ms 297° G).

Wenn man bei der oben angegebenen Arbeitsweise 2-(3,4-Dichlorphenyl)-imidazol-4(5)-carboxamid und 2-(5-lndanyl)~ imidazol-4(5)-carboxamid anstelle von 2-(4-Pyridyl)-imidazol-A 4(5)-carboxamid verwendet, erhält man 2-(3_i^-Dichlorplienyl)~ 4(5)-cyanoimidazol bzw. 2-(5-Indanyl)-4(5)-cyanoimidazol.

Präparat A

2-(4-Pyridyl)-4(5)-trifluormethylimiaazol

Die als Ausgengsstoffe verwendeten. Trifluormethyliiaidazole werden wie folgt hergestellt:

11,6 g (0,084- Mol) Natriumacetat-trihydrat werden in 40 ial Wasser gelöst, und die erhaltene, wässrige Lösung wird mit 11,6 g (0,042 Mol) 1 ,i-Dibroin^^^-trifluoraceton versetzt. A Die Lösung wird 30 Minuten lang ar.f 100° C erhitzt und dann

in einem Eisbad abgekühlt. Die gekühlte Lösung wird zu einer Lösung von 4,7 g (0,044 Mol) 4-Pyridincarboxaldehyd in 200 ml Methanol gegeben. Die alkoholische Lösung wird mit 50 ml konzentriertem, wässrigem Ammoniak versetzt, und das Reaktionsgemisch lässt man 5 Stunden lapg bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird dann bis auf etwa 75 ml eingeengt; das Produkt scheidet sich aus rär Lösung als Gl ab, das beim Stehenlassen erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man 2-(4-Pyriayl)-4(5)-trifluorsiethvliiiiidazoi (Ip 156 bis 157,5° C).

— 22 —

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Wenn man bei der oben angegebenen Arbeitsweise 3-Pyridincarboxaldehyd anstelle von 4-Pyridincarboxaldehyd verwendet, erhält man 2-(3-Pyridyl)-4(5)-trifluormethylimidazol (Fp bis 228,5° C).

Wenn man bei der oben angegebenen Arbeitsweise 2-Pyridincarboxaldehyd anstelle von 4-Pyridincarboxaldehyd verwendet, erhält man 2-(2-Pyridyl)-4(5)-trifluormethylimidazol (Fp 156 bis 157,5° C).

Präparat B

2-(p-Fluorphenyl)-1-methyl-4(und 5)-trifluormethylimidazpl

E (0,005 Mol) Dimethylsulfat werden zu einer Lösung von 1_?1 g (0,005 Hol) 2-(p-Fluorphenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol in 10 ml Essigsäure gegeben, und das Reaktionsgemisch wird übernacht unter Rückfluss gekocht. !lach 17stündigem Kochen unter Rückfluss werden weitere 0,63 g (0,005 Mol) Dimethylsulfat zugefügt, und die Lösung wird zusätzliche 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die Essigsäure wird im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand mit verdünntem Ammoniumhydroxid, Wasser und dann mit Hexan verrieben. Der Hexan-Auszug wird bis auf einen festen Rückstand eingeengt und sublimiert. Man erhält 200 mg Produkt. ä Nach dem Umkristallisieren aus Hexan erhält man 2-(p-Fluorphenyl)-1-methyl-4(und 5)-trifluornethylimidazol (Fp 81 bis 84,5° C). Die Dünnschicht-Chromatographie und VPC zeigen die Anwesenheit von zwei isomeren Komponenten an.

Wenn man bei der oben angegebenen Arbeitsweise Diäthylsulfat anstelle von Dimethylsulfat verwendet, erhält man 2-(p-Fluorphenyl)-1-äthyl-4(und 5)-trifluormethylimidazol.

Es versteht sich, dass, obgleich die vorliegende Erfindung anhand von speziellen Ausführungsfomen beschrieben worden

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ist, Stoffe ausgetauscht und Veränderungen vorgenommen werden können, die innerhalb des beabsichtigten Schützt ereichs 3.iegen. Die Erfindung sollte lediglich durch den Wortlaut der beiliegenden Ansprüche begrenzt werden.

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Claims (1)

¹34-32 ₁₅. März 1971

Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel

—N

und nicht-toxische. Salze davon, wobei bedeuten:

IL Wasserstoff oder Niedrigalkyl;

IL, Naphthyl, Heteroaryl, und zwar Pyridyl, Chinolyl oder Cinnolyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, wobei das Heteroatom Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ist, substituiertes Heteroaryl, wobei der Substituent Niedrigalkyl oder Alkoxyniedrigalkyl ist, oder substituiertes Phenyl, wobei der Substituent Halogen, Niedrigalkyl, wobei . die Alkylgruppe eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, Sulfamoyl, Niedrigalkylsulfamoyl, wobei die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, Niedrigalkoxy, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, Niedrig- ^ alkanoylamino, wobei die Alkylgruppe 2 bis 5 Kohlenstoff atome enthält, Nitro, Amino, Niedrigmonoalkylamino, wobei die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, Hethylendioxy oder eine kondensierte Niedrigalkylen-Brücke mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; und

Et- Carboxy, Niedrigalkoxycarbonyl, Carbamoyl, substituiertes Carbamoyl, wobei der Substituent Niedrigalkyl ist, Cyano, Benzoyl oder Niedrigalkanoyl,

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vorausgesetzt, dass, wenn E₁- Carboxy bedeutet, E₂ nicht für p-Hitrophenyl oder m-Nitrophenyl steht.

2. Verbindungen der IOrmel

und nicht-toxische Salze davon, wobei bedeuten:

E. Wasserstoff oder Niedrigalkyl;

Ep Naphthyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, wobei die Heteroatome Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff sind, oder substituiertes Heteroaryl ; und

Ej- Carboxy, Kiedrigalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niedrigalkylcarbamoyl, Cyano, Benzoyl ader Niedrig-alkanoyl,

vorausgesetzt, dass, wenn E_n- Carboxy bedeutet, Ep nicht für p-Eitrophenyl oder m-Nitrophenyl steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E_x. Wasserstoff, E^ Halogenphenyl und E^ liiedi-igalkoxycarbonyl bedeuten.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E_x. Wasserstoff, E₂ Pyridyl und E,- Carboxy bedeuten.

5· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E_x. V/asserstoff, Ep Halogenphenyl und Er Carboxy bedeuten.

- 26 109842/1955

6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R,- Wasserstoff, Rp Halogenphenyl und Rj- Niedrigalkanoyl bedeuten.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R^, Wasserstoff, Rp Halogenphenyl und R₁- Carbamoyl bedeuten.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ILy. Wasserstoff, Rp Pyridyl und R,- Carbamoyl bedeuten.

9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R^i Wasserstoff, Rp Halogenphenyl und Rt- Cyano
bedeuten.

10. 2-(3_i ⁱi~I⁾ichlorphenyl)-imidazol-4(5)-carbonsäure.

11. 2-(4-Pyridyl)-4(5)-cyanoimidazol.

Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel

_N ' J

HOOCi ^N E₂ '

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der
Formel

- 27 109842/1955

¹³⁴³² 9t

^έι

wobei

E^ Wasserstoff oder Niedrigalkyl und

Rp Naphthyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, einen '5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, wobei die Heteroatome Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff sind, oder substituiertes Heteroaryl,

mit der Massgabe bedeuten, dass Rp nicht für p-Hitrophenyl oder m-Witrophenyl steht, mit wässrigen?Alkali ..umsetzt.

1J. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dasi man die Umsetzung bei 80 bis 120° C durchführt und das wässrige Alkali Natriumhydroxid ist.

14. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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HOOC

mit einem Alkohol der Formel

R₆OH ■

in Gegenwart einer Mineralsäure umsetzt, wobei R^j Wasserstoff oder Niedrigalkyl,

R₂ JTaphthyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, einen % 5~ oder 6-gliedrigen Heteroarylring mit 1 "bis Heteraatomen, wobei die Heteroatome Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff sind, oder substituiertes Heteroaryl,

Re₁ Niedrigalkoxyearbonyl und

Uc eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten«

Verfahren ^w& Serstellen von Verbindungen nach <! mit der Pormel

, dass man tine Verbindung des?

^E6^P00-+ I E

E₁

mit einem primären oder sekundären Amin oder mit Ammoniak umsetzt, wobei

R^l Wasserstoff oder Niedrigalkyl,

R₂ Naphthyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, wobei die Heteroatome Schwefel, Sauerstoff pder Stickstoff sind, oder substituiertes Heteroaryl,

R₅ Carbamoyl oder Niedrigalkylcarbamoyl, wobei die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatom^ enthält und

Bg₁ Hiedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten»

16* Verfahren gum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 1 mit der- formel

y*~

dadurch gekennzeiehnet, dass man eine Verbindung der

?1193 U9

1 34-32

mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt, wobei

R. Wasserstoff oder Niedrigalkyl,

Ep Naphthyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, wobei die Heteroatome Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff sind, oder substituiertes Heteroaryl und

Rr Carbamoyl oder substituiertes Carbamoyl bedeuten.

17· Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

-.E₂

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

.E₂

mit einem Biedrigalkylmetallhalogenid oder einem Arylmetallhalogenid umsetzt, wobei

R^, Wasserstoff oder Niedrigalkyl,

Rp Naphthyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, wobei die Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Stickstoff sind, oder substituiertes Heteroaryl und

R[- Niedrigalkanoyl oder Benzyyl

bedeuten.

149**271955

18. Verfahren nach. Anspruch 17·> dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylinetallhalogenid Methylmagnesium«jodid ist.

19- Bei der Behandlung von Gicht nützliches Mittel, enthaltend einen pharmazeutisch-annehmbaren Träger, in vielchem eine Verbindung nach Anspruch 1 als aktiver Bestandteil innig dispergiert ist.

20. Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestandteil 2-(3,4~Dichlorphenyl)-imidazol-4-(5)-carbonsäure ist.

21. Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestandteil 2-(4-Pyridyl)-4-(5)-cyanoimidazol ist.

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