CN101805294B - 盐酸右美托咪定关键中间体的制备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及到一种α2受体激动剂盐酸右美咪定关键中间体1-(2，3-二甲基基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇(I)的制备的制备方法。其特征在于本方法采用了reformatsky反应，4-碘咪唑(II)在1号位无需保护的情况下即可很快的与2，3-二甲基苯乙酮(III)发生反应得到目标产物，反应条件易控，操作简单，产品质量和收率较高，原料易得，为最终合成产物盐酸右美托咪定的质量提供了保障。

Description

盐酸右美托咪定关键中间体的制备

技术领域

本发明涉及到一种新的制备盐酸右美托咪定关键中间体的制备方法，确切的讲本发明涉及一种新的制备1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的制备的方法

背景技术

1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇为α2受体激动剂盐酸右美托咪定的关键中间体，为盐酸右美托咪定合成必不可少的部分，其结构式如下：

在已有的合成1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的方法中主要有两条路线。在CN101530272A中以2，3-二甲基苯甲醛为起始物料，经过与4-碘-1-三苯基甲基-1H-咪唑发生格氏反应后再经过氧化、格氏反应、脱去咪唑保护基得到产物。US4826864以2，3-二甲基溴苯为起始物料，经过与4-咪唑羧酸甲酯发生格氏反应后同样经过氧化、格氏反应得到产物。两方法均是以格氏反应开始，虽然反应原理比较简单，收率较高，但是反应步骤较多，反应环境需要严格控制无水、无氧、无二氧化碳环境，操作繁琐，成本也相对较高。

发明内容

本发明要解决的问题是寻求一条相对比较简单、容易操作的制备1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的方法。

(1)在相关惰性气体的保护下，将相关供电子金属单质、催化剂铅在非质子性溶剂中活化后经过碘单质的引发与化合物I反应得到有机金属卤化物。其中相关惰性气体为氮气、氩气，相关供电子金属单质为锌、锂、镁、镉等或以上金属的混合物，优选金属锌，相关非质子性溶剂为THF、乙醚等醚化物以及甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷或以上两种或多种溶剂的混合液等，优选THF。一般金属单质的活化为加热回流2～6小时，化合物I的滴加需要将反应温度控制在-20℃～0℃左右。化合物I的结构式如下：

化合物-I

其中，R₁可以为碘、溴、氟、氯，优选碘。

(2)将化合物II滴加到上述反应液中，反应毕用弱酸萃灭反应，即可得到所需产品1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇。一般滴加完化合物II后需要控制温度在0℃搅拌反应2～4小时，萃灭反应可以用稀盐酸、稀硫酸以及饱和氯化铵溶液、冰乙酸等酸性较弱的试剂，反应结束后需要将所得溶液用弱碱性溶液调回PH至中性后采用弱极性溶剂萃取，所用弱碱性溶液可以是饱和碳酸氢钠溶液和饱和碳酸钠溶液等弱碱性溶液，萃取用弱极性试剂可以是乙酸乙酯、甲苯、石油醚、乙醚等极性较弱的试剂或上述试剂的混合液。化合物II结构式如下：

化合物II

(3)将所得粗品在乙醇中溶解后加入水搅拌均匀，冷藏析晶，得到盐酸右美托咪定中间体1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇精品。其中乙醇所加比例为粗品量的5至100倍，优选三倍量乙醇，乙醇水比例为1∶0.5至1∶5，优选1∶1，冷藏析晶温度为-10℃至10℃，优选-5℃至0℃

有益效果

1、与原合成方法相比，采用2，3-二甲基苯乙酮为起始物料，在没有降低收率和产品质量的同时大大缩短了反应路线；

2、2，3-二甲基苯乙酮与4-碘咪唑反应速度快，反应条件温和，所得产物纯度高，为后续产物的质量提供了保障；

3、所用4-碘咪唑1号位不需保护即可很好的进行反应；

4、2，3-二甲基苯乙酮已有市售，且该合成方法条件易控，操作简单，有利于大规模生产。

以下化学反应式示出本发明的合成工艺：

具体实施方式

通过下列实例能够更好的说明本发明，但不做任何限制

实例一1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的制备

将97.5g锌粉(1.5mol)、3.9g铅粉(0.018mol)和150ml干燥的THF加入到1L三口瓶中，加热至回流，搅拌反应3h。自然冷却。冰盐浴下将溶解了76.2g碘(0.3mol)的THF溶液150ml缓缓滴加到三口瓶中，滴加时控制温度在30℃以下。滴毕，于0℃左右搅拌反应30min。继续降温至-10℃，缓缓滴加用210ml干燥的THF溶解了4-碘咪唑76.8g(0.39mol)的溶液，控制温度在-10℃～-5℃，滴毕，保温搅拌反应30min。之后，继续于-10℃～-5℃缓缓滴加2，3-二甲基苯乙酮44.4g(0.3mol)，滴毕，自然升温至室温，搅拌反应2h，点板确认无原料点后，向反应液中滴加用510ml水溶解了60ml冰乙酸溶液，滴毕，搅拌反应30min。将所得反应液过滤，滤饼用50mlTHF洗涤两次，滤液用饱和碳酸氢钠溶液调PH值至6至7，搅拌30min，有大量白色固体析出，过滤除去固体，滤液用500ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，向有机相中加入少量饱和碳酸氢钠溶液确认无固体析出后分液，有机相用500ml百分之五的EDTA二钠盐洗涤两次，500ml水洗涤两次，加入100g无水硫酸钠干燥4h。过滤，滤液于50℃减压浓缩至干，得类白色固体(略黄)，将所得固体于50℃下真空干燥得到产物54.3g(83.8％)，HPLC检测纯度为95.54％。

实例二1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的精制

将所得18g粗品加入50ml乙醇中溶解后，加入100ml水混合均匀，于-5℃～0℃析晶12h，有大量白色晶体析出，抽滤，滤饼用10ml水洗涤两次，所得白色晶体在50℃下减压干燥12小时，得产物16.8g(93.3％)，PHLC检测纯度98.37％，mp134℃～137℃。

实例三1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的精制

取粗品17.6g，加入50ml乙醇溶解后，加入50ml水搅拌混合均匀，所得溶液在-5℃～0℃析晶12h，有大量白色晶体析出，抽滤，滤饼用10ml水洗涤两次，将所得白色晶体于50℃下真空干燥12小时，得产物16.1g(91.5％)，HPLC检测纯度99.23％，mp137℃～140℃。

实例四1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的精制

将所得粗品17.9g加入50ml乙醇溶解后加水25ml搅拌混合均匀，将所得溶液于-5℃～0℃析晶12h，有白色结晶性固体析出，抽滤，滤饼用10ml水洗涤两次，所得固体于50℃下真空干燥12h，得产物14.96g(83.58％)，HPLC检测纯度99.27％，mp137℃～140℃。

Claims (14)

1.制备式(Ⅰ)化合物盐酸右美托咪定关键中间体1-(2,3-二甲基基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的的方法：

所属方法包括以下步骤

a)将活泼的供电子金属加入到少量非质子性溶剂中活化得到反应液A，向其中加入催化剂铅；

b)向反应液A中滴加化合物(Ⅱ)得到反应液B，

其中R₁为碘；

c)将化合物(Ⅲ)加入到反应液B中得到反应液C；

d)反应液C经过酸性溶液萃灭后得到化合物(Ⅰ)，化合物(Ⅰ)在醇/水中精制即可得到。

2.根据权利要求1所述的方法，其中的反应步骤a)是在惰性气体保护下进行。

3.根据权利要求2所述的方法，其中的所述惰性气体为氮气或氩气。

4.根据权利要求1所述的方法，其中的反应步骤a)中供电子金属为锌、锂、镁、镉、铝或以上金属的混合物。

5.根据权利要求4所述的方法，其中的所述供电子金属为金属锌。

6.根据权利要求1所述的方法，其中的反应步骤a)所述非质子性溶剂为THF、乙醚、甲苯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷以及上述试剂两种或两种以上的混合液。

7.根据权利要求6所述的方法，其中的所述非质子性溶剂为THF或乙醚。

8.根据权利要求1所述的方法，其中的反应步骤b)活化完成后加入碘引发反应，加入碘时控制温度在-20℃～20℃，在80min内完成，加完后搅拌反应5min～60min。

9.根据权利要求1所述的方法，其中的化合物(Ⅱ)加入时控制温度在-20℃～20℃。

10.根据权利要求1所述的方法，其中的反应步骤c)化合物(Ⅲ)的加入控制温度在-20℃～20℃，加毕，升温至室温，搅拌反应20min～20h。

11.根据权利要求1所述的方法，其中的反应步骤d)所用酸性溶液为盐酸、硫酸、氯化铵和冰乙酸中一种或多种的混合物。

12.根据权利要求11所述的方法，其中的所述酸性溶液为冰乙酸。

13.根据权利要求1所述的方法，其中的反应步骤d)中精制所用醇为乙醇。

14.根据权利要求13所述的方法，其中的所述乙醇/水的体积比例为5/1至0.1/1。