DE2061489A1

DE2061489A1 - Anti Gichtmittel und anti hyperurikami sehe Mittel, enthaltend 4(5) Tnfluormethyl imidazole

Info

Publication number: DE2061489A1
Application number: DE19702061489
Authority: DE
Inventors: John James Lansdale Novello Frederick Charles Berwyn Pa Baldwin (V St A)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1969-12-15
Filing date: 1970-12-14
Publication date: 1971-07-29
Also published as: DE2061515A1; FR2081360A1; AT300788B; CH566994A5; BE760289A; NL7017486A; CA945161A; US3786061A; FR2081360B1; SE388855B; US4125530A; US4032522A; DE2061489C2; US3818014A; GB1301754A

Description

η" η⁹'Τ'ΐ\?"ί ' 14. Dezember 1970

Dr. Dieter F. Morf

D". Mans-A. Brauns

8 München 86, Ρ!«κ·Μΐηη*.2Ι

MERCK & CO., INC., 126 East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, V.St.A.

Anti-Gichtmittel und anti-hyperurikämische Mittel, enthaltend 4(5)-Trifluormethylimidazole

Es werden neue Anti-Gichtmittel und anti-hyperurikämische Mittel bereitgestellt, welche 4(5)-Trifluormethylimidazole enthalten, die in der 1- und 2-Stellung gegebenenfalls Substltuenten tragen. Die neuartigen 4(5)-Trifluormethylimidazole werden durch Umsetzung einer l,l-Dihalogen-5,3*3-trifluoraceton-Verbindung mit einem geeigneten Carboxaldehyd und Ammoniak hergestellt.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Anti-Gichtmittel und anti-hyperurikämische Mittel, die durch einen Gehalt an einer neuen Klasse von chemischen Verbindungen gekennzeichnet sind, die als 4(5)-Trifluormethylimidazole beschrieben werden können. Diese neuartigen Trifluormethylimidazole können in der 2-Stellung durch eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe und in der 1-Stellung durch eine Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe substituiert sein.

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Sie hier beschriebenen 4(!iO-Triiluormethylimidazole sind als Anti-Gichtmittel und als anti-hyperurikämische Mittel von Nutzen. '

Gicht ist ein Zustand, der Menschen und niedere Tiere, insbesondere Vögel und Reptilien, befällt und der sich durch eine Ablenkung des Purinstoffwechsels, welche zu einem überschuss von Harnsäure im Blut führt, durch Anfälle von akuter Arthritis und durch Bildung von kreidigen Ablagerungen in den Gelenkknorpeln kennzeichnet· Diese Ablagerungen setzen sich hauptsächlich aus Uraten oder Harnsäure zusammen· Hyperurikämie ist ein Zustand, der sich durch einen Harnsäureüberschuss im Blut kennzeichnet.

Harnsäure dient in dem KÖrpajr keiner biochemischen Funktion und stellt lediglich ein Endprodukt des Purinstoffwechsels dar. Es ist in der Technik bekannt, dass beide Purinbasen Adenin und Guanin, die in einer gross en Vielfalt von chemischen Prozessen eine Schlüsselrolle spielen, Anlass zumj Auftreten von Harnsäure im Körper geben. Adenylsäure und Guanylsäure werden durch destruktive Stoffwechselenzyme

in die freien Purinbasen umgewandelt. Ein Teil der freien Purinbasen wird in Purinribonucleotide übergeführt und der Rest zu den freien Basen Xanthin und Hypoxanthin abgebaut. Nur ein Enzym, nämlich Xanthinoxidase, wandelt sowohl Xanthin als auch Hypoxanthin in Harnsäure für die Ausscheidung um.

Obgleich die Purinbiosynthese im Menschen durch die Glutaminantagonisten Azaserin und 6~£iazo-5-oxo-1-norleucin im Stadium des Pormyl-glycinimid-ribotids inhibiert werden kann, schliesst das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen in hohem Ausmasse ihre klinische Verwendung für diesen Zweck aus. Xn den letzten Jahren wurde durch die Verwendung von pharmazeutischen Kitteln ein wesentlicher Fort-

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schritt bei dem Versuch gemacht, die ubermässigen Harnsäureniveaus bei Patienten, die von Gicht geplagt werden, zu kontrollieren. Die Harnsäure-Synthese wurde durch die Verwendung von Allopurinol, 4-Hydroxypyrazolo-^3»4-dZ-pyrimidin, einer Verbindung, die ein Strukturisomeres dee Hypoxanthins ist, wirksam blockiert. Allopurinol wirkt als spezifischer Inhibitor für das Enzym Xanthinoxidase, das für die Umwandlung von sowohl Hypoxanthin als auch Xanthin in Harnsäure verantwortlich ist. Als unmittelbares Ergebnis der Verabreichung dieser Verbindung an von Gicht

geplagte Patienten wird ein Teil der Harnsäure, die norma-

lerweise schliesslich in den !Harn gelangen würde, stattdessen durch die Oxypurine. Hypoxanthin und Xanthin ersetzt, so dass dadurch der Harnsäuregehalt im Serum und Harn stark vermindert wird. Auch Azathioprin wurde bei von Gicht geplagten Patienten verwendet, um eine übermässige Purinsynthese, durch welche leicht abnormale Harnsäuremengen' gebildet werden, zu inhibieren. Andere Verbindungen, wie Acetylsalizylsäure, Shiophenylpyrazolidln und Phenylbutazon, wurden ebenfalls bei der Behandlung von Gicht verwendet. Viele der für die Gichtbehandlung bekannten Verbindungen setzen zwar Entzündungen und andere damit verknüpfte Symptome herab, wirken aber nicht auf diejenigen Zustände, welche zu gichtiger'Arthritis oder Hyperurikämie führen. Es besteht daher immer noch ein Bedürfnis nach Verbindungen, die bei der prophylaktischen Gichtbehandlung wie auch für die Behandlung von anderen mit Hyperurikämie verbundenen, abnormalen Zuständen verwendet werden können.

Die 4(5)-Irifluormethylimidazole, welche den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, haben sich insofern als wirksame AntirGichtmittel und anti-hyperurikämische Mittel erwiesen, als sie die Wirkung des Enzyms Xanthinoxidase inhibieren und somit den Harnsäuregehalt im Serum und Harn herabsetzen· Darüberiiinaue zeigen einige der 4(5)-Trifluor-

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methylimidazole diuretisehe und blutdrucksenkende Wirksamkeit und inhibieren die Magensekretion.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuartigen 4(5)-Trifluormethylimidazolen, die als Antigichtmittel und anti-hyperurikämische Mittel nützlich, sind. Die Herstellung der 4(5)-Trifluormethylimidazole erfolgt« indem eine 1 ,i-Dihalogen^iJtJ-trifluoraceton-Verbindung mit einem geeigneten Carboxaldehyd und Ammoniak umgesetzt wird. In den Bereich der Erfindung fallen auch die nichttoxischen, pharmazeutisch-annehmbaren, quaternären Salze, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze der 4(5)-Trifluormethylimidazole und diejenigen Säuresalze, bei denen der Substituent in der 2-Stellung ein heterocyclischer Hingmit mindestens einem,Stickstoffatom ist.

Die neuartigen Imidazole, welche den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, können strukturell wie folgt veranschaulicht werden:

(D

Hierin bedeuten;

E₁ Wasserstoff, Niedrigalkyl, wobei die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Äthyl, Butyl, und dgl., oder Hydroxyniedrigalkyl, wie 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl und dgl.,; und

Wasserstoff, Niedrigalkyl mit Ibis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl und dgl», Aryl oder Heteroaryl, wie Naphthyl, Chinolyl, Cinnolyl, oder

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ein 5- oder 6-gliedriges Heteroarylringsystem, das 1 "bis 3 Heteroatome enthält, und zwar Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wie ein Pyrazinyl-, Thienyl-, ]?uryl-, Thiazolyl- oder Pyridylring, substituiertes Aryl oder Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten, wobei der Substituent eine Hiedrigalley 1- oder eine Niedrigalkoxygruppe ist, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoff atome enthält, Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei der Substituent Halogen, wie Fluor, Brom, Chlor oder Jod, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, wobei die - Alkoxy gruppe 1 bis 5 Kohl ens to ff atome enthält, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl, Niedrigalkyl, wobei die Alkylgruppe eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isopropyl oder Pentyl, Niedrigalkyliden, wobei die Alkylidengruppe 2 bis 5 Kohlenstoff atome enthält, wie Äthyliden, Propyliden, Butyliden oder Pentyliden, Sulfamoyl, Niedrigalkylsulfamoyl, wobei die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoff atome enthält, wie ELmethylsulfamoyl, Äthylsulf amoyl, Butylsulfamoyl und dgl., Niedrigalkoxy, wobei die Alkoxygruppe i bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie Methoxy, Ithoxy, Butoxy und dgl·, Niedrigalkanoylamino, wobei die Alkylgruppe 2 bis 5 Kohlenstoff atome enthält, wie Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino und dgl·, Nitro, Amino, Niedrigmonoalkylamino, wobei die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie !!ethylamino, Äthylamino oder Propylamino, Niedrigdialkylamino, wobei die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie Dimethylamine, Diäthylamino, Dibutylamino und dgl., Methylendioxy, eine kondensierte Niedrigalkylenbrücke mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Propylen-, Butylen- oder-Pentylen-Brücke oder, den Best, der sich durch Umsetzung eines cyclischen Anhydrids, 2. B. von Maleinsäureanhydrid, mit einem primären oder sekundären, aromatischen Amin bildet, wobei

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der Aminanteil an dem 2-Phenylsubstituenten sitzt, ist.

Venn der Substituent an dem Imidazolring eine substituierte Phenylgruppe ist, kann der Phenylring 1 bis 3 Substituenten enthalten. Wenn der Substitaent an dem Phenylring eine Niedrigalkylenbrücke ist, ist die Brücke, z. B. wie eine 3,4-Propylen-Brücke, an benachbarten Kohlenstoffatomen mit dem Phenylring vereinigt. Wenn Rg eine Naphthyl gruppe bedeutet, ist die Naphthylgruppe mit dem Imidazolring in der 1- oder 2-Stellung der Naphthylgruppe vereinigt. Venn der Substituente an dem Phenylring eine Methylendioxygruppe ist, sind die Sauerstoffatome, z. B. wie bei einem 3,4— Methylendioxy-Substituenten, an benachbarten 'Kohlenstoffatomen mit dem Phenylring vereinigt.

Im Bereich der vorliegenden Erfindung liegen auch die pharmazeutisch-annehmbaren, quaternären Salze, wie die Methjodide und Ithjodide, wenn die heterocyclische Gruppe in der 2-Stellung ein Stickstoffatom enthält, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wie die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze, und diejenigen Mineralsäuresalze, wie die Hydrochloridsalze, bei denen der Substituent in der 2-Stellung ein heterocyclische Hing mit mindestens einem Stickstoffatom, wie ein Pyridinring, ist.

Diejenigen Verbindungen, bei denen E^ in der Formel I Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Bydroxyniedrigalkyl und IU Naphthyl, Pyridyl, Alkyl, Chinolyl, Thiazolyl, Furyl, Thionyl, Cinnolyl, Pyrazinyl oder substituiertes Phenyl bedeuten, wobei der Substituent Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Niedrigalkyl, Sulfamoyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoylamino, Nitro, Amino, Niedrigmonoalkylamino, Niedrigdialkylamino, Methylenoxy, eine kondensierte Alkylenbrücke oder den Best bedeutet, der sich durch Umsetzung eines cyclischen Anhydrids mit einem Amin bildet, stellen eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen dar* die in

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den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen.

Es versteht eich, dass die hier erörterten 1-unsubstituiertea Trifluormethylimidazole Verbindungen sind, bei denen der Trifluormethyl-Substituent sich entweder in der 4- oder 5-Stellung in dem Imidazolring befindet. Bas Vasserstoffatom an einem Stickstoffatom in dem Imidazolring steht im tautomeren Gleichgewicht, woraus sich ergibt, dass die 4- oder 5-Stellungen äquivalent sind.

Typisch für die unter die Definition der Formel I fallenden Verbindungen sind:

2-(4-Pyridyl)-4( 5)-trif luoraethylimidazol 1 -Me thy 1-2- (4-pyridyl )-4- tri f luormethylimidazol 2-(4-Thiazolyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 2-(2-Furyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 1-ithyl-2-(4-thiazolyl)-4-trifluormethylimidazol 2-Isopropyl-4(5)-trifluormethylimidazol 2-Phenyl-4(5)-trifluormethylimidazol 2-(o-Cyanophenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 2-(p-lthylphenyl)-4(5)-tri fluormethylimidazol •1-Propyl-2-pheny1-4-trifluormethylimidazol 2-Vinylphenyl-4(5)-trifluormethylimidazol 2-(p-Sulfamoylphenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 2-(p-N-Methylsulfamoyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 1-Methyl-2-(p-sulfamoylphenyl)-4— trifluormethylimidazol 1-Methyl-2-phenyl-5-trifluormethylimidazol 2-(p-Methoxyphenyl )-4·( 5)-trif luormethylimidazol 2-(6-Chinolyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 2-(3-Furyl)-4-(5)-trifluormethylimidazol | 2-(2-Thienyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 2-(5,4-Methylendio3q7phenyl)-4(5)-trif luormethylimidazol 2-(o-Methoxyphenyl)-4(5)-trif luormethylimidazol 2- (p-Acetylaminophenyl) -4( 5)-trif luormethylimidazol

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2-(p-Cyanophenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 1-Metliyl-2-(p-methoxyplieiiyl)-4-trifluormethylimidazol 1-Methyl-2-(p-methoxyphenyl )-5-trif luormethyliioidazol 2- (p-Dimethylaminoplienyl )-4( 5)-tri f luormethylimidazol 2-(5-Indanyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 2-(i-Naphthyl)-4(5)-t:rif luormethylimidazol 2-(3i4-Diciilorpheiiyl)-4(5)-trifluormetliylimidazol 2-(m-Chloiph.enyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 2-(p-FluoiT?henyl)-4(5)-trif luormethylimidazol 1-Methyl-2~(p-chloiphenyl)-4-trifluormethylimidazol 2-(p-Carboxyphenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 2-(3-Cinnolyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 2-(2-Naphthyl)-4($)-trifluormethylimidazol 1-Methyl-2-(p-ace1^ylaminophenyl)-4-trifluormethylimidazol und 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-(1-naphthyl)-4(5)-tri fluormethylimidazol

Diejenigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche die Strukturformel:

(II)

aufweisen, in der

Niedrigalkyl, Wasserstoff, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei der Substituent Cyano ist, Halogen, Carboxy, Carbalkoxy, Niedrigalkyl, Hiedrigalkyliden, Sulfamoyl, Hiedrigalkoxy, Niedrigalkylsulfamoyl, Niedrigalkanoylamino, Nitro, Niedrigdialkyland.no, Ni edrigmono alky !amino, Methyleadioxy oder einen konden-

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eierten Niedrigalkylenrest bedeutet,

können hergestellt werden, indem zunächst eine 1,1-Dihalogen-5,5,3-trifluoraceton-Verbindung, wie 1,1-Dibrom-5,5,5-trifluoraceton, mit einer milden Base, wie Natriumacetat, wässrigem Ammoniak oder Kaliumcarbonat, und dann das basische Gemisch mit dem geeigneten Carboacaldehyd und Ammoniak umgesetzt werden. Das Carboxaldehyd kann ein Alkylcarboxaldehyd, wie Acetaldehyd oder Propionaldehyd, ein Arylcarboxaldehyd, wie Benzolcarboxaldehyd, ein substituiertes Arylcarboxaldehyd, wie o-Cyanobenzolcarboxaldehyd, p-Nitrobenzolcarboxaldehyd, p-Sulfamoylbenzolcarboxaldehyd oder p-Methoxybenzolcarboxaldehyd oder ein Heteroarylcarboxaldehyd, wie Fyridincarboxaldehyd, Chinolincarboxaldehyd, Xhiazolcarboxaldehyd, Thiophencarboxaldehyd oder Cinnolincarboxaldehyd, sein·

Das Schema der Gesamtreaktion kann wie folgt veranschaulicht werden:

„ milde BpCHO+ P-C-C-CHBr₂ Base \ ^A

(III) (II)

Venn beispielsweise R₂ in der Formel II 4-Pyridyl bedeutet, wird die Trifluormethylimidazol-Verbindung hergestellt, indem etwa äquimolare Mengen von beispielsweise 1,1-Dibrom-5>5i5-trifluoraceton mit 4-Pyridincarboxaldehyd und Ammoniak umgesetzt werden. Im allgemeinen wird zunächst die Tri- ' fluoraceton-Verbindung zu einer Lösung gefügt, die einen geringen Überschuss an einer milden Base enthält; jede beliebige milde Base, wie Natriumacetat oder Kaliumcarbonat, kann verwendet werden. Hydroxyllösungsmittel,- wie wässriges Äthanol oder Wasser, sind verwendbar; jedoch wird die Um-

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Setzung im allgemeinen in Wasser durchgeführt- Die Lösung wird etwa 5 Minuten bis etwa 2 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 150° C erhitzt; der bevorzugte Temperaturbereich liegt jedoch bei etwa 80 bis 100° C. Bas Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, vorzugsweise auf Eisbadtemperaturen. Die abgekühlte Lösung wird dann zu einer Lösung des Carboxaldehyds in einem geeigneten Lösungsmittel gegeben. Mit Vasser mischbare Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, können verwendet werden. Dann wird Ammoniak zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und man lässt das Gemisch bei etwa Raumtemperatur etwa 1 bis 10 Stunden lang stehen. Das Ammoniak kann als Gas oder andererseits auch als wässrige oder alkoholische Lösung zugegeben werden. Die Trifluormethylimidazol-Verbindung erhält man dann nach zörn bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden. Beispielsweise liefert das Einengen des Reaktionsgemisches im allgemeinen die Trifluormethylimidazol-Verbindung als festen Rückstand. Das Produkt kann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Vasser, Acetonitril oder Benzol-Hexan,!gereinigt werden.

Diejenigen Verbindungen, bei denen der Substituent an dem Phenylring Amino ist, können aus denjenigen 2-Phenyltrifluormethylimidazol-Verbindungen hergestellt werden, die eine Niedrigalkanoylaminogruppe als Substituenten an dem Phenylring aufweisen. Die Umsetzung wird durchgeführt, indem zunächst eine Niedrigalkanoyl-aminophenyltrifluormethylimidazol-Verbindung, z. B. 2-(p-Acetylaminophenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol, in einer.verdünnten Mineralsäure, z. B. i0%iger Chlorwasserstoffsäure, suspendiert wird und die Säuresuspension etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 50 bis 150° C erhitzt wird. Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt 75 bis 100° C. Die Aminophenyltrifluormethylimidazol-Verbindung erhält man, -indem man die Säurelösung mit einem milden Alkali, wie Ha-

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triumbicarbonat, neutralisiert und den erhaltenen Niederschlag nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden sammelt. Andererseits können die 2-Aminophenyltrifluormethylimidazol-Verbindungen auch durch, katalytisch« Reduktion der entsprechenden Kitro-Verbindungen erhalten werden.

Diejenigen Verbindungen, bei denen der Substituent in der 2-Stellung der Best ist, der sich durch Umsetzen eines cyclischen Anhydrids mit einem Amin bildet« können aus einem 2-Aminophenyl-4(5)-trifluormethylimidazol hergestellt werden, indem die 2-Aminophenyl-4(5)-trifluormethylimidazol-Verbindung mit Maleinsäureanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diäthy lather, umgesetzt wird· Me Umsetzung wird im allgemeinen bei Baumtemperatur durchgeführt; jedoch sind Temperaturen zwischen Baumtemperatur und etwa 50° & anwendbar. Das Reaktionsprodukt kristallisiert im allgemeinen aus dem Reaktionsgemische aus und wird nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden gesammelt und gereinigt.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen B,. Niedrigalkyl bedeutet, können hergestellt werden, indem ein 4(5)-Trifluormethylimidazol, z. B. 2-(p-Eluorphenyl)-4(5)-trif luormethylimidazol, mit einem Alkylierungsmittel, wie Diazomethan, oder mit einem Niedrigalkylsulfat, wie Dimethylsulfat, umgesetzt wird. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Methanol, durchgeführt. Die Alkylierung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden; vorzugsweise jedoch wird die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen von etwa 50 bis 150° 0 während etwa 1 bis 30 Stunden durchgeführt. Die Bückflusstemperatur des Lösungsmittels ist eine zweckmassige Temperatur für die- Alkylierungsstufe. Die alkylierte Trifluormethylimidazol-Verbindong wird dann nach sum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden ieoliert. Eine dieser leolierangemetho-

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den, beispielsweise,"besteht darin, dass das Lösungsmittel / entfernt und der ^Rückstand mit verdünntem Alkali, wie Ammoniumhydroxid, verrieben und das Produkt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Hexan, auf genommen werden. Die alkylierte Trifluormethylimidazol-Verbindung erhält man dann beim Entfernen des Lösungsmittels.

Diejenigen Verbindungen der Formel I₁ bei denen H Hydroxyniedrigalkyl bedeutet, können hergestellt werden, indem, ein 1,2-EpOXy- oder 1,3-Epoxy-niedrigalkan, z. B. 1,2-Epoxyäthan oder 1,3-Epoxypropan, mit etwa einer äquimolaren Mischung einer 4(5)-Trifluormethylimidazol-Verbindung und einer Lewis-Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Methylalkohol, umgesetzt wird. Als Lewis-Säure können Verbindungen, wie Bortrifluorid oder Schwefel·» trioxid, verwendet werden. Im allgemeinen wird ein molarer überschuss des Epoxids angewandt, und die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen etwa -40° C und 60° C durchgeführt. Die bevorzugte Eeaktionstemperatur liegt jedoch zwischen etwa 20° C und 50° C. Das Epoxid wird gewöhnlich allmählich mit solcher Geschwindigkeit zugefügt, dass die Beaktion innerhalb des gewünschten Temperaturbereiches bleibt. Je nach dem angewandten Temperaturbereich lässt man das fieaktionsgemisch etwa 10 Minuten bis etwa 18 Stunden lang stehen. Die hydroxy-alkylierte 4(5)-Trifluormethylimidazol-Verbindung wird dann durch zum bekannten Stand der Technik gehörende Methoden isoliert.

Um diejenigen Verbindungen der Formel I herzustellen, bei denen BL Hydroxyniedrigalkyl bedeutet, kann es in einigen Fällen zur Erzielung einer guten Ausbeute notwendig sein, diejenigen Verbindungen zu schützen, die Substituents aufweisen, welche gegenüber den Alkylierungsmitteln empfind-> lieh sind. Wenn der Substituent in der 2-Stellung ein Pyridylring ist, kann der Pyridylring dadurch geschützt werden, dass er in ein N-OxLd umgewandelt wird, das ^Λλ™ nach

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der Alkylierung nach herkömmlichen Methoden in die freie Pyridylgruppe übergeführt wird. Venn der Substituent an dem 2-Phenyl-Substituenten eine Carboxygruppe ist, kann die Carboxygruppe durch Überführung in den Ester geschützt werden. Wenn der Fhenylsubstituent durch eine Aminogruppe oder eine Monoalkylaminogruppe substituiert ist, kann die Aminfunktion durch Acylieren mit beispielsweise einer Acetylgruppe geschützt werden. Venn der Substituent an dem 2-Phenyl-Substituenten eine Diaminogruppe ist, kann die Aminofunktion durch Umwandeln in ein N-Oxid geschützt werden. Venn der Substituent an dem 2-Phenyl-Substituenten eine SuIfamoylgruppe ist, kann die Sulfamoylgruppe ebenfalls alkyliert werden. Die Sulfamoylgruppe kann durch Umsetzung mit Chlorsulfonsäure und nachfolgende Umsetzung der sich ergebenden Sulfonylchloridverbindung mit Ammoniak regeneriert werden. In denjenigen Fällen, in denen eine schützende Gruppe notwendig ist, wird die schützende Gruppe nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden entfernt. .

Sie quaternären Salze, welche in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen, weisen als Substituenten in der 2-Stellung einen stickstoffhaltigen, aromatischen Hing, wie einen Pyridin- oder Chinolinring, auf. Diese quaternären Salze können hergestellt werden, indem die 2-substituierte 4(5)-Trifluormethylimidazoi-Verbindung mit einem Alkyljodid, z. B. Methyljodid oder ithyljodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Dimethylformamid, umgesetzt wird. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Baumtemperatur durchgeführt, und das quaternär e Salz fällt nach dem Entfernen des Lösungsmittels gewöhnlich als Peststoff an· Nachfolgend werden Beispiele für qua ternär β Salze, die in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen, gebracht:

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N-Methyl-4-/4(5)-trifluormethyl-2-imidazolyl7-pyridiniumdodid

N-Äthyl-4-A(5)-trifluormethyl-2-imidazolyl7-cninoliniumddid

N-Methyl-2-(i-ätliyl-4-trifluormethyl-2-imidazolyl)-pyridiniumjodid und

N-Methyl-3-/Ϊ-(2-hydroxyäthyl-4-trifluormethyl-2-imidazolyiZ-pyridinium-Jodid.

Die Metallsalze der 4(5)-Trifluormethylimidazole, d. h. diejenigen Verblödungen, bei denen E^ in der Formel I Vasserstoff bedeutet, können nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann das Natrium- oder Kaliumsalz durch Zugabe einer äquivalenten Menge von Natrium- oder Kaliumhydroxid zu einer Lösung der Trifluormethylimidazol-Verbindung hergestellt werden. Das Salz erhält man dann durch Einengen des Reaktionsgemisches.

Die Säureadditionssalze der 4(5)-Trifluormethylimidazole, die in der 2-Stellung einen heterocyclischen Bing aufweisen, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, können nach irgendeiner bekannten Methode zum Herstellen von Aminsäureadditionssalzen hergestellt werden.

Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden 4(5)-Trifluormethylimidazole inhibieren die Wirkung des Enzyms Xanthinoxidase und führen dadurch eine bedeutende Abnahme der Harnsäurekonzentration im Blut und Harn herbei und sind daher in der Lage, Gichtanfälle abzuwehren.

BarüberhinauB zeigen einige der 4(5)-Trifluormethylimidazole, wie 2-(2-Pyridyl)-4(5)-trifluormethylimidazol" und 2-(4-Pyridyl)-4(5)-trifluormethylimidazol diuretische und blutdrucksenkende Wirksamkeit und inhibieren auch die Magensekretion.

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Pur Prüfzwecke kann aus Milch erhaltene XanthinoxLdase dazu verwendet werden, um die Fähigkeit der 4-(5)-Trifluormethylimidazole zum Inhibieren des Enzyms nachzuweisen· Die allgemeine Arbeitsweise besteht darin, dass eine Suspension von 5 bis 10 Einheiten des Enzyms Je Milliliter an 6o;£Lgem, gesättigtem Ammoniumsulfat des Enzyms verwendet wird·. 1 Einheit einer solchen Suspension überführt 1 u. Mol Xanthin je Minute in Harnsä'ire. Im allgemeinen werden für einen 1-Tag-Versuch etwa 0,05 ml Enzym mit etwa 3 ml Puffer verdünnt. Als Puffer kann tris-Puffer (0,05 Mol) ; pH 7,4, verwendet werden. Der zu prüfende Inhibitor wird in dem Puffer oder einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, gelöst; dasselbe Lösungsmittel dient zum Verdünnen der Lösung. Der Puffer, Hypoxanthin und Lösungsmittel werden in -eine Zelle gebracht, und die erhaltene Lösung wird geschüttelt, damit die Luft absorbiert. Dann wird die verdünnte Enzymlösung zugefügt, und die Geschwindigkeit der Zunahme der Absorption bei 290 mu wird mit einem aufzeichnenden Spektrophotometer vermerkt. Im allgemeinen wird genügend viel Enzym verwendet, damit sich eine Änderung von etwa 0,1 Absorptionseinheiten je Minute ergibt, und es wird genügend viel Inhibitor verwendet, damit sich eine 30 bis 70#ige Inhibierung ergibt. Die JoM-Konzentration an Inhibitor,, die für eine 5O9ölge Inhibierung (Vq/V^ « 2) notwendig ist, wird dadurch bestimmt, dass VqVX. gegen I aufgetragen wird, wobei Vq « Geschwindigkeit ohne Inhibitor, Yy. - Geschwindigkeit mit Inhibitor und I « Inhibitorkonzentration bedeuten. Die Aktivität der geprüften Verbindung wird als prozentuale Inhibierung ausgedrückt.

Die·therapeutisch-wirksamen Trifluormethylimidazole können als aktiver Bestandteil in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in. Form von Tabletten, Elixieren, Kapseln und dgl. verabreicht-werden. Diese Präparate können nach irgendeiner der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise sind eie in Tabletten-

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form mit einem inerten pharmazeutischen Träger kompoundiert, der ein geeignetes Bindemittel, z. B. Gummiarten, Stärkearten und Zucker, enthalten kann. Sie können auch einer Gelatinekapsel einverleibt oder zu Elixieren angesetzt werden, die den Vorteil haben, dass sie durch Zugabe von natürlichen oder synthetischen Standard-Geschmacksstoffen einer Beeinflussung des Geschmacks zugänglich sind. Die Verbindung wird im allgemeinen in Mitteln verabreicht, deren Zusammensetzungen so gewählt sind, dass sich eine · Einheitsdosierung von etwa 30 mg bis 1,5 g ie Tag ergibt. Das bevorzugte Dosierungsniveau beträgt Jedoch etwa 100 bis 800 mg je Tag. >

Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung von typischen Tabletten-, Kapsel- und Elixieransätzen, denen die erfindungsgemässen, therapeutisch-wirksamen 4(5)-Trifluormethylimidazole einverleibt sind:

Ansatz I: Komprimierte Tablette, enthaltend 0,5 g des aktiven Bestandteils

Bestandteil

Menge	in mg
500	,0
12	«ΐ?
512	»5
25	,0
5	.5

2-(4-Pyridyl)-4(5)-trifluormethyl imidazol

Stärkepaste, 12 1/2 %_% 100 ecm erlaubt ("allow.")

Stärke, ÜSP.-Mais Magnesiumstearat

543,0

Das 2-(4-Pyridyl)-4(5)-trifluormethylimidazol wird mit der Stärkepaste granuliert und feucht durch ein Sieb (Nr. 14) geschüttet, bei 45° C 20 Stunden lang getrocknet und dann dreimal durch ein Sieb (^wr. 14) gegeben. Die Stärke wird dann durch ein Siebtuch (Nr. 90) auf das granulierte Material geschüttet und alle Bestandteile werden gründlich vermischt. Das Magnesiumstearat wird durch, ein Siebtuch

- 16 -109831/2116

13243 /fr 206 H

(Kr. 90) auf das granulierte Material geschüttet, und diese Bestandteile werden vermischt, worauf das granulierte Material zu Tabletten verpresst wird, wobei ein flacher, abgeschrägter, gekerbter 11,1 mm (14/32")-Stempel mit einer Dicke von 5,21-0,127 mm (0.205*0.005") verwendet wird, der 1000 Tabletten liefert, von denen jede 0,543 g wiegt.

Ansatz II: Einkapselungsansatz für 250 mg-Kapseln Bestandteil Menge in mg

2-(6~Chinolyl)-4(5)-trifluormethyl-

imidazol 250

Lactose . 93

Talkum 7

Die Lactose, das Talkum und das 2-(6-Chinolyl)-4(5)-trifluormethylimidazol werden in einer geeigneten Mischanlage vermischt und in Kapseln (Nr. 2) mit einem Sollgewicht von 350 mg eingekapselt.

Ansatz III: Formulierung für eine flüssige Suspension Bestandteil Menge in g/l

Veegum H.V.	3,0
Wasser	150,0
Methyl-paraben	1,0
2- (p-Carboxyphenyl )-4( 5)-trif luor-
methylimidazol	50,0 . .
Kaolin	10,0
Geschmackstoff	1,0
Glycerin, 9,5 auf 1 Liter

Das 'Veegum wird unter heftigem Bewegen in Wasser suspendiert, das Methyl-paraben wird zugefügt und die Mischung übernacht stehengelassen, um eine vollständige Hydratisie-

- 17 -

109 83 1/2116

¹³²⁴⁵ Ig 206 U89

rung dee Veegums sicherzustellen. In einem besonderen Gefäße wird das 2-(p-Carboxyphenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol in etwa 750 ecm Glycerin suspendiert. Das Kaolin wird zugesetzt und bis zum homogenen Zustand gerührt. Langsam wird eine wässrige Dispersion von Veegum und Methyl-paraben zugefügt. Der Geschmacksstoff wird zugegeben, und es wird 1 Stunde lang weiter bewegt, um eine homogene Verteilung sicherzustellen. Mit dem übrigen Glycerin wird bis auf 1 : aufgefüllt. Es wird so lange gerührt, bis eine homogene Verteilung erreicht ist. 1 Teelöffel enthält 250 mg 2-(p-Carboxyphenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol.

Die folgenden Beispiele werden zum Zwecke der Veranschaulichung gebracht und sollen die Erfindung nicht begrenzen:

Beispiel 1 *

-4(5)-trifluormethylimidazol

11,6 g (0,08A- Mol) Natriumacetat-trihydrat werden in 40 ml Wasser gelöst, und 11,6 g (0,042 Mol) 1,1-Dibrom-3,3,3-trifluoraceton werden der erhaltenen, wässrigen Lösung zugesetzt. Die Lösung wird 30 Minuten lang auf 100° C erhitzt and dann in einem Eisbad gekühlt. Die gekühlte Lösung wird zu einer Lösung von 4,7 g (0,044 Mol) 4-Pyridincarboxaldehyd in 200 ml Methanol gefügt. 50 ml konzentriertes, wässri ges Ammoniak werden der alkoholischen Lösung zugesetzt, und das Beaktionsgemisch lässt man 5 Stunden lang bei Baumtemperatur stehen. Das Gemisch wird dann bis auf etwa 75 ml eingeengt. Das Produkt scheidet sich aus der Lösung als Ol ab, das beim Stehenlassen erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man 2-(4~Pyridyl)-4(5)-trifluormethylimidazol (Fp 156 bis 157,5° C).

Wenn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise 3-Pyridincarboxaldehyd anstelle von 4-Pyridincarboxaldehyd verwen-

- 18 109831/2116

13243 _Λη

det, erhält man 2-(3-Pyridyl)«4(5)-triiluormethylimidaxol (ϊρ 228 bis 228,5° C).

Venn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise 2-Pyridiacarboxaldehyd anstelle von 4-Pyridincarboxaldehyd verwendet, erhält man 2-(2-Pyridyl)-4(5)-trifluormethylimidazol (Ip 156 bis 157,5° C).

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt (Beispiele 2 bis

B e i s ρ i e Ie 2 bis 53A

Beisp.	Ausgangs	Produkt	fluormethylimidazol	Schmelzpunkt
Nr.	material		2-Methyl-4(5)-tri-
	(0,044 Mol)		fluormethylimidazol
2	2-Chinolin-	2-(2-Chinolyl)-4(5)-	4(5)-Trifluormethyl- imidazol
	carboxaldehyd	trifludrmethylimidazol	2-(i-Naphthyl)-4(5)-	156,5 - 158,°C
3	4-Thiazol-	2-(4-0aaiazolyl)-	trifluormethyl imidazol	235 - 236° C
	carboxaldehyd	4(5)-trifluormethyl- imidazol	2- (2-Naphthyl)-4(5)-
4	2-Furan-	2-(2-Furyl)-4(5)-tri-	trifluormethyl-	192 - 193,5° C
	c arhoxaidehyd	fluormethylimidazol	imidazol	*
5	Isobutyralde-	2-Isopropyl-4(5)-tri-	201,5 - 202,5°
	hyd	fluormethylimidazol
6	Propionaldehyd 2-Äthyl-4(5)-tri-	115 - 122° C

7	Acetaldehyd	161 - 165° C

8	Formaldehyd	148,5 - 149,5°C
9	1-Naphthyl-.	249 - 250° C
	carboxaldehyd
10	2-Naphthyl\|-_	210 - 211° C
	carboxaldeiiyd

- 19 -

10 9 8 3 1/2116

13245

Beisp. Ausgangs-Nr. material

(0,044 MoI) Produkt

2-Thiophencarboxaldehyd

p-Cyanobenzolcarboxaldehyd

p-Fluorbenzolcarboxaldehyd

o-Chlorbenzolcarboxaldehyd

m-Chlorbenzolcarboxaldeiiyd

p-Chlorbenzolcarboxaldehyd

3,4-Dichlorbenzolcarboxaldehyd

2,4-Dichlorbenzol c arboxaldehyd

p-Carboxybenzolcarboxaldehyd

p-Methylbenzolcarboxaldehyd

m-Methylbenzolcarboxaldehyd

p-Sulfamoylbenzolcarboxaldehyd

5-Indancarboxaldehyd

3-Cinnolincarboxaldehyd 2-(2-Tb.ienyl)-4(5)-trifluormethyl- imidazol

2-(p-Cyanopb.enyl)-4(5) trifluormethylimidazol

2-(p-Fluorphenyl)-4 ( 5 J - tri f 1 uorm e thy 1-imidazol

2-(o-Chlorphenyl)-

4(5)-trifluormethyl-

imidazol

2-(m-Chlorphenyl)-

4(5)-trifluonnethylimidazol

2-(p-Ghlorphenyl)-

4(5;-trifluormethylimidazol

2-(3,4-Dichlor-

phenyl)-4(5)-trifluor-

methylimidazol

2— (2,4-Dichlor-

phenyl)-4(5)-trifluor-

methylimidazol 2-(p-Carboxyphenyl)-4(5;-tri fluormethylimidazol

2-(p-Methylphenyl)-

4(5;-trifluormethylimidazol

2- (m-Methylphenyl )-

4(5)-trifluormethylimidazol

2-(p-Sulfamoylphenyl)-

4(5)-trifluonaethyl-^

imidazol

Schmelzpuzüct

211,5 - 212° 20? - 208° C 206,5 - 207, 5⁰C 165 - 167° C 186,5 - 187,5°O 226 - 228° C

5y trifluonaethylimidazol

2-(3-Cinnolyl)-4(5) triIluormethylimidasol

212,5 - 213,5⁰ 191 - 193° C 287° C (Zers.) 218 - 220° C 190 - 191° C 290° C (Zere.) 211 - 213° C 275 - 277° C

- 20 -

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13243

■206H89

Beisp. Ausgangs-	material	Produkt	fluormethylimidazol	Schmelzpunkt	-209,5° 0
Nr.	(0,044.MoI)		2-Cp-Nitrophenyl)-
	Benzolcarbox-		4(5)-trifluormethyl-		- 206° C
25	aldehyd	2-Plieiiyl-4( 5)-tri-	imidazol	203
	p-Methoxy-	fluormethylimidazol	2-(p-Dimethylamino-
26	benzolcarbox-	2- (p-Methoxyphenyl )- 4(5;-trifluormethyl-	phenyl)-4(5J-tri-	204	- 274° 0
	aldehyd	imidazol	fluormethylimidazol
	p-Acetylamino- 2-(p-Acetylamino- benzolcarbox- phenyl)-4(5)-tri-	2-(3,4-Methy1endioxy-		- 196,5° C
27	aldehyd	phenyl)-4(5;-tri-	273
	p-Nitrobenzol-	fluormethylimidazol
28	carboxaldehyd	2- (m-Bromphenyl )-	195	- 265° C
		4(5)-trifluor-
	p-Dimethyl-	methylimidazol
29	aminobenzol-	2-/2(5-Methoxy-	264	- 207° C
	carboxaldehyd	tri fluormethyl
	3,4-Methylen-	imidazol
30	dioxybenzol-	2-(p-Isopropyl- phenyl)-4(5)-tri-.	204	C
	carboxaldehyd	fluormethylimidazol
	m-Brombenzol-	2-(6-Chinolyl)-4(5)-
31	carboxaldehyd	trif1uormethyl-	189°	- 220° C
		imidazol
	3-Methoxy- pyrazin- carboxaldehyd
32		218	C
	p-Isopropyl- b enzolcarbox-
	aldehyd		5 - 255° C
33	6-Chinolin-	249°
	carboxaldehyd
33A		25*.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhalt man, ausgehend von dem geeigneten Aldehyd 2-Benzyl-4(5)-trifluormethylimidazol (Pp 176 bis' 177° C).; 2-Isobutyl-4(5)-trifluormethylimidazol (Pp 123 bis 125° C) j 2-(4~Methyl-3-sulfamoylphenyl)-4(5)-triflttormethylimidazol (Pp 256 bis 257° C) j und 2-(4-.Pyridyl-1-oxid)-4(5)-triXluoxmethylimi- dazol (Pp 244 bis 246° C). ~ - -

- 21 -

10 9 8 3 1/2116

ote 206 H89

Beispiel 34

2-(p-Aminophenyl)-4(5)-triflüormethylimidazol

**■ g 2-(p-Acetaioidophenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol werden in 85 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure suspendiert, und die Suspension wird etwa 30 Minuten lang auf 100° C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird filtriert und das FiI-trat mit wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Das rohe Produkt setzt sich aus der neutralen Lösung ab, und nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man 2-Cp-Aminophenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol (Fp 214,5 bis 215° C).

Beispiel 55
p-^(5)-Trifluormethyl-2-imidazolyl7-maleanilsäure

1»13 g (0,005 Mol) 2-(p-Aminophenyl)~4(5)-trifluormethylimidazol werden in 150 ml Äther gelöst. Die erhaltene^Lösung wird mit einer Lösung von 0,5 g (0,005 Mol) Maleinsäureanhydrid in 50 ml Äther versetzt, und die erhaltene Lösung lässt man 1 Stunde lang bei Baumtemperatur stehen. Das Produkt setzt sich aus der Lösung ab und wird durch filtrieren gesammelt. Weitere Kristalle erhält man durch Einengen des Ätherfiltrats. Die vereinigten Feststoffe werden in 2,5%igem, wässrigem, Natriumhydroxid gelöst und durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure wieder ausgefällt. Hach dem Filtrieren und Umkristallisieren aus 70%igem Äthanol erhält man p-_iA(5)**Trifluormethyl-2-iBidazolyl7-maleanilsäure (Fp. 235,5 Ms 237° 0).

Beispiel 36

2-(3t4-Dimethoxyphenyl)-4(^)-trifluormethylimidazol 0,064 Hol Natriumacetat-trlhydrat werden, in 50 ml Vaseer

- 22 '-109831/2116

206 H

gelöst, und die erhaltene, wässrige Lösung wird mit 0,042 Mol 1,1-Bibrom-3,3,3-trifluoraceton versetzt. Die Lösung wird 25 Minuten lang auf 9 5° C erhitzt und dann in einem ELsbad abgekühlt. Die abgekühlte Lösung wird zu einer Lösung von 0,044 Mol 3,4-Dimethoxybenzolcarboxaldehyd in 175 HiI Methanol gefügt. 50 ml konzentrierten, wässrigen Ammoniaks werden zu der alkoholischen Lösung gegeben, und das'Reaktionsgemisch lässt man 5 Stunden lang bei Baumtemperatur stehen. Das Gemisch wird dann auf etwa 75 ml einge-

cfcr ^^

engt»und das Produkt scheidet sich aus Lösung als öl ab, das beim Stehenlassen erstarrt. Beim Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4(5)-triXluormethylimidazol (Pp 188 bis 190° C).

Wenn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise p-U,li-Dimethylsulfamoylbenzolcarboxaldehyd und p-Methylaminobenzolcarboxaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzolcarboxaldehyd verwendet, erhält man 2-(p-N,N-Dimethylsulfamoylphenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol bzw. 2-(p-Methylaminophenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol.

Beispiel 57

Wenn man in Beispiel 1 2,6-Dimethyl-4-pyridincarboxaldehyd, 4,6-Dimethyl-2-pyridincarboxaldehyd und 2-Methyl-3-pyridincarboxaldehyd anstelle von 4-Pyridincarboxaldehyd verwendet, erhält man 2-(2,6-Dimethyl-4-pyridyl)-4(5)-trifluormethylimidazol, 2-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)-4(5)-trifluormethylimidazol bzw. 2-(2-Methyl-3-pyridyl)-4(5)-triflaormethylimidazol. ....

Beispiel 38

N-Methyl-4/4(5)-trifluoΓmethyl-2-imidazolyi7-pyΓidiniumddid

Eine Lösung von 2,13 g (0,01 Mol) 2-(4-Pyridyl-4(5)-tri-

-23-

1098 31/2116

206 U89

fluormethylimidazol in 50 ml Methanol wird mit 7 g (0,05 MoI) Methyljodid versetzt. Man lässt die erhaltene Lösung 24 Stunden laiig bei Raumtemperatur stehen und engt die Lösung so weit ein, bis man einen Feststoff erhält. Der Peststoff wird mit Diethylether gewaschen und durch Filtrieren gesammelt. Es ergeben sich 2,4 g rohes Produkt. Beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man N-Methyl-4^(5)-trifluormethyl-2-imidazolyl7-pyridiniom-(Fp 230 bis 232° C unter Zersetzung)

Venn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise Äthyljodid anstelle von MethylJodid verwendet, erhält man K-Äthyl-4^(5)-trifluormethyl-2-imidazolyl7-pyridinium-jodid.

Beispiel 39

2-(p-Fluorphenyl)-1-methyl-4-(und *>-)-trifluormeth;ylimidazol

0,63 β (0,005 Mol) Dimethylsulfat werden zu einer Lösung von 1,1 g (0,005 Mol) 2-(p-Fluorphenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol in 10 ml Essigsäure gefügt, und das Beaktionsgemisch wird Übernacht unter Bückfluss gekocht. Nach 17 Stunden bei Bückflusstemperatur werden weitere 0,63 g (0,005 Mol) Dimethylsulfat zugesetzt, und die Lösung wird zusätzliche 5 Stunden lang auf Bückflusstemperatur erhitzt. Die Essigsäure wird im Vakuum entfernt, und der erhaltene Bücketand wird mit verdünntem Ammoniumhydroxid, Wasser und dann mit Hexan verrieben. Der Hexanauszug wird bis auf einen festen Bückstand eingeengt und sublimiert. Es ergeben sich 200 mg Produkt. Beim Umkristallisieren aus Hexan erhält man 2-(p-Fluorphenyl)-2-methyl-4-(und 5-)-trifluormethylimidazol (Fp 81 bis 84,5° C). Die Dünnschicht-Chromatographie und VPC zeigen die Anwesenheit von zwei isolieren Bestandteilen an. .

Venn man bei der oben beschriebenen Arbeiteweise Diäthyl-

- 24 -109831/2116

.15243 «J? 206 H

sulfat; anstelle von Dimethylsulfat verwendet, erhält man 2-(p-Fluoi#henyl)-i-ät]iyl-4-(und 5-)-trifluorme1äiylimidaaol.

Beispiel 40

1 - ( 2-H:ydroxyä thyl) - 5- tri f laorm e thylimi daz öl

0,062 Mol 4(5)-Trifluormethylimidazol werden in 150 ml Essigsäure gelöst, und die erhaltene Losung wird mit 0,057 Mol Bortrifluorid-ätherat versetzt. 0,35 Mol Ithylenoxid in 20 ml Hexan werden tropfenweise unter Bohren im Verlauf von 1 Stunde zu dem Heaktionsgemisch gegeben, während die !Temperatur des Beaktionsgemisches mit einem Wasserbad bei ' 32 bis 35° C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe des Äthylenoxids wird das Gemisch im Vakuum auf etwa 20 ml eingeengt und der Bückstand mit 50 ml Wasser verdünnt, mit wässrigen Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 7 neutralisiert und mit 100 ml Ithylacetat extrahiert. Der Auszug wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-trifluormethylimidazol.

Wenn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise 2-(o-Chlorphenyl)-4(5)-triflttormethylimidazol und 2-(p-Methylphenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol anstelle von 4(5)-Trifiuormethylimidazol verwendet, erhält man 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-(o-chlorphenyl)-5-triflttorme1äiylimidazol bzw. 1- ( 2-Hydroxyäthyl)-2- (p-methylphenyl)-5-trif luormethylimidazol. · -

Beispiel 41

2-Pyrazinyl-4(5)-trifluormethylimidazol

5,8 g (0,042 Mol) Natriumacetat-trihydrat werden ixt 20 al Wasser gelöst, and die erhaltene, wässrige Lösung wird mit

- 25 -109 831/2116

13243 afc 206U89

5,8 g (0,021 Mol) 1,1-Dibrom-3,3,3-trifluoraceton versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten lang auf 100 ^CC erhitzt und dann in einem Eiabad abgekühlt. Die abgekühlte Lösung wird zu einer Lösung von 2,3 g (0,022 Mol) 2-Pyrazincarboxaldehyd in 100 ml Methanol gegeben. Die alkoholische Lösung wird mit 25 ml konzentriertem, wässrigem Ammoniak versetzt, und das Heaktionsgemisch lässt man 5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird dann bis auf etwa 35 ^ml eingeengt. Das Produkt scheidet sich aus der Lösung als ein Ol ab, das beim Stehenbleiben erstarrt. Beim Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 2-Pyrazinyl-4(5)-trifluormethylimidazol (Fp 237 bis 238° C).

Es versteht sich, dass, obwohl die vorliegende Erfindung an Hand von speziellen Ausführungsformen beschrieben worden ist, Änderungen und Abwandlungen, die innerhalb des beabsichtigten Bereichs liegen, vorgenommen werden können, und die Erfindung sollte lediglich durch die Formulierung der beigeschlossenen Ansprüche begrenzt werden·

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Claims

14. Dezember I97O Patentansprüche 206H89

1.. Anti-Gichtmittel und anti-hyperurikämische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel

und deren nicht-toxischen Salzen, wobei bedeuten!

R₁ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl und

R₂ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aryl oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, der 1 bis 3 Heteroatome, und zwar Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthält, substituiertes Heteroaryl oder Aryl, wobei der Substituent eine Niedrigalkyl- oder eine Niedrigalkoxygruppe ist, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit·1 bis 3 Substituenten, wobei der Substituent Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Niedrig- ■ alkyl, Niedrigalkyliden, Sulfamoyl, Mono- oder Diniedrigalkylsulfamoyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoylamino, Nitro, Amino, Mononiedrigalkylamino,. Diniedrigalkylamino, Methylendioxy, eine kondensierte Alkylenr-Brücke mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder der Rest ist, der sich durch Umsetzung eines cyclischen Anhydrids mit einem Aminorest bildet.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ Pyridyl und R₁ Wasserstoff bedeuten.

^. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ Chinolyl und R₁ Wasserstoff bedeuten.

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** 206H89

4. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R« 4-Pyridyl bedeutet.

5· Mittel naoh Anspruch 3, daduroh gekennzeichnet, dass R₂ 6-Chlnolyl bedeutet.

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