DE2805167A1 - Entzuendungshemmende imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und sie entheltende arzneimittel - Google Patents
Entzuendungshemmende imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und sie entheltende arzneimittelInfo
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Description
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler fl973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln
Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln
Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden
Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln
Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln
Dipl.-Ing. G. Selting, Köln
5 KÖLN 1
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
2. Februar 1978 AvK/Ax
E.I. Du Pont de Nemours and Company
Wilmington, Del., USA
Wilmington, Del., USA
Entzündungshemmende Imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
809832/0948
Telefon:{0221) 234541 -4 · Telex dB82307 dopad · Telegramm: Donnpatent Köln
Die Erfindung betrifft entzündungshemmende Imidazole.
Die US-PS 3 707 475 beschreibt entzündungshemmende 4/5-diaryl-2-substituierte Imidazole.
In den US-PSen .3 505 350 und 3 651 080 werden entzündungshemmende
4-alkyl-5-aryl-1-substituierte 2-Mercaptoimidazole und 4-alkyl-2-alkylthio-5-aryl-1-substituierte
Imidazole beschrieben.
K. Zauer und Mitarbeiter beschreiben in Chem. Ber. 106
j (1973) 1638 4, 5-Bis (4-methoxyphenyl)-2-methylthioiiaidazol,
und 4,5-Bis(4-chlorphenyl)-2-iriethylthioimidazol/ geben
jedoch keine Verwendung an.
.Eine Anzahl von Veröffentlichungen, z.B. Current Sei.
India 17 (1948) 184-185 und Acta. Chem. Acad. Sei. Hugn. 79(2) (1973) 197-212, beschreiben 2-(Subst.-thio)-4,5-diphenylimidazole
und i-Methyl-2-(subst.-thio)-4,5-diphenylimidazole mit Substituenten wie Methyl, Propyl, j
Allyl und AcetonyI. j
Es besteht unverändert ein Bedürnis für sicher, unbedenk-l
liehe und wirksame entzündungshemmende Mittel. Die Ent- ! 20 zündung ist ein Krankheitsprozeß, der durch Rötung,
; Fieber, Schwellung und Schmerz gekennzeichnet ist.
Arthritis in ihren verschiedenen Formen ist die häufig-■
ste, chronischste und schwerste der Entzündungskrankheiten. Traumatische Verletzungen und Infektionen sind
25 ebenfalls von Entzündungen begleitet. Häufig werden ; entzündungshemmende Medikamente für ihre Behandlung
j verwendet. Der Nutzen der meisten handelsüblichen entzündungshemmenden
Mittel ist durch Toxizität und nach-
809832/0948
teilige Nebenwirkungen, z.B. Veränderungen in den Blutzellen und im Zentralnervensystem, begrenzt. Adrenokortikale
Steroide rufen Magenreizung und Unterdrückung , der normalen Adrenalfunktion hervor.
Die Erfindung ist das Ergebnis von Bemühungen, neue
Antiarthritis-Verbindungen mit guter entzündungshemmender Wirkung und minimalen Nebenwirkungen zu entwickeln, die \
bei der Behandlung von Arthritis wirksamer als die zur \ Zeit verfügbaren Medikamente sein könnten.
Außer der entzündungshemmenden Wirkung zeigten einige
Verbindungen gemäß der Erfindung auch analgetische Wir- . kung bei Versuchen. Diese zusätzliche Eigenschaft ist ,
bei der Behandlung von Arthritis oder verwandten Krankheiten erwünscht, jedoch können diese Verbindungen
lediglich zur Schmerzlinderung verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, '
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arz- ; neimittelzubereitungen: j
S(O) - R.
η ι
Hierin bedeuten
! 20 η = 0, 1 oder 2;
ι R. = Polyfluor-C^-Cp-
! 20 η = 0, 1 oder 2;
ι R. = Polyfluor-C^-Cp-
R„ und R_, die gleich oder verschieden sind =
2-Thienyl, 3-Thienyl, 3-Pyridyl, 3-Pyridyl
N^oxyd, 2-Furyl oder
N^oxyd, 2-Furyl oder
809832/0948
worin Y^ und Y~ gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, C1-C4-AIkOXy, C1-C4-A^yI, Cl,
F stehen oder gemeinsam eine Dioxymethylenbrucke bilden mit der Maßgabe, daß nur einer der Reste
R„ und R3 für
Yl
stehen kann, und
R4 = Wasserstoff,
-CHOR,-
R4 = Wasserstoff,
-CHOR,-
R5
2-Tetrahydropyranyl,
2-Tetrahydropyranyl,
2-Tetrahydrofuranyl,
0 0 0
-COR7; -CR7, -CAr oder -SO3Ar;
-COR7; -CR7, -CAr oder -SO3Ar;
worin R1. = H oder Methyl,
R6 = C1-C3-AIlCyI, Benzyl, -CH2CH2OCH3 oder
0
-CR7;
-CR7;
R7 = C1-C4-A^yI oder Benzyl und '
Ar = A—\ worin Y3= H, F, Cl, Br, C1-C4-AIlCyI,
oder Nitro, mit der Maßgabe, daß η für 0 stehen muß, wenn i
0 0 0 j
tt 11 Il
R4 = -COR7, -C-R7, -C-Ar oder -SOpAr,
ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, worin η den Wert 0 hat oder worin wenigstens einer der
Reste R2 und R3 unabhängig für 3-PyrIdyl steht, und I
ihre pharmazeutisch unbedenklichen Metallsalze, worin R4
Wasserstoff ist und η den Wert 1 oder 2 hat.
809832/094»
Tautomere
Wenn R~ und R-. verschieden sind und R. Wasserstoff ist,
sind die folgenden beiden Strukturen Tautomere:
Pharmazeutische Salze
Pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze von Verbindungen, in denen η den Wert 0 hat oder in denen wenigstens
einer der Reste Rp und R- unabhängig eine 3—Pyri—
dylgruppe ist, werden mit physiologisch unbedenklichen Säuren hergestellt. Zu diesen Salzen gehören die Hydrochloride,
Sulfate, Phosphate und Nitrate.
Als pharmazeutisch geeignete Metallsalze von Verbindungen, in denen R. Wasserstoff ist und η den Wert 1 oder 2
hat, kommen Salze gewisser Metalle wie Natrium, Kalium und Calcium in Frage.
Bevorzugt wegen ihrer Wirkung gegen Arthritis werden Verbindungen, in denen R. eine Gruppe der Formel
-CFpCFpH oder -CF3 ist. Bevorzugt werden ferner Verbindüngen,
in denen Rp und R„ unabhängig für 2-Thienyl
oder 3-Pyridyl stehen.
Außerdem werden Verbindungen bevorzugt, in denen Rp oder
R3 f"r /7-n\ steht, worin Y^ Wasserstoff, Cl, F
oder CH3O ist. !
Bevorzugt werden ferner Verbindungen, in denen R* Wasserstoff,
Äthoxycarbonyl, Benzyloxymethyl, Acetyl, Benzoyl oder 2-Tetrahydrofuranyl ist. · 1
809832/0948
Stärker bevorzugt werden Verbindungen, in denen R1 = CF2CF2H oder CF3,
R_ und R_ unabhängig für 2-Thienyl, 3-Pyridyl oder
stehen, worin Y1 = H, Cl, F oder CH3O, mit
der Maßgabe, daß nur einer der Reste R2 und R3 für .
~\(2)/~^l stehen kann, j
Y1 = H, Cl, F oder CH3O; I
R. = Wasserstoff, Benzyloxymethyl, Äthoxycarbonyl, '
Acetyl, Benzoyl oder 2-Tetrahydrofuranyl. |
Besonders bevorzugt werden folgende Verbindungen: l·
a) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1,1, 2, 2-tetraf luoräthy!sulfonyl)'-
5-(2-thienyl)-lH-imidazol, j
b) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thienyl)-2-trifluormethyl- j
ι sulfonyl-lH-imidazol,
c) 4-(4-Methoxyphenyl)-5-2-thienyl)-2-trifluormethyl-
sulfonyl-lH-imidazol, |
d) 4,5-Bis-(2-thienyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfo- j
nyl)-lH-imidazol,
e) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-(l,1,2,2-tetrafluoräthylsulfo- j
nyl)-5-(2~thienyl)-lH-imidazol und !
f) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)-5-(2-thienyl)-lH-imidazol.
Synthese
Die Verbindungen der Formel I können wie folgt hergestellt werden: Ein 4,5-dicyclisches Imidazol der Formel
809832/0943
- 44-.
Jl
worin R„ und R_ die oben genannten Bedeutungen haben,
und das nach dem von H.Brederick und Mitarbeitern in Chem.Ber. 86 (1953) 88 beschriebenen Verfahren hergestellt
worden ist, wird mit Schwefel bei einer Temperatur im Bereich von 150 bis 300°C mit oder ohne Lösungsmittel
umgesetzt, wobei ein 2-Mercaptoimidazol gebildet wird. Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignet sich
beispielsweise Tetramethylensulfon. Dieses Verfahren
ist analog der Umwandlung von 1—Methylbenzimidazol in 2-Mercapto-l-methylbenzimidazol, wie sie von
A.V. El'tsov und K.M. Krivozheiko in Zh.Or.Kh. 2 (1966)
189 beschrieben wird.
4,5-Disubstituierte 2-Mercaptoimidazole können auch
durch Umsetzung von Verbindungen des Typs
OH 0
! ti
R2-CH-C-R3
oder
OH 0
R-CH-C-R2
(worin R~ und R^ die oben genannten Bedeutungen haben;
verschiedene Synthesen von Verbindungen dieses Typs werden von W.S.Ide und J.S.Buck in "Organic Reactions",
Eand IV, Seite 269 beschrieben) mit Thioharnstoff in am Rückfluß erhitztem Dimethylformamid oder anderen
hochsiedenden polaren Lösungsmitteln hergestellt werden Ein ähnliches Kondensationsverfahren wird von P.M.
Kochergin in Zhur. Obshchei Khim.31 (1961) 1093, Chem.Abstr. 55, 235O3F, beschrieben.
Vorzugsweise können 4,5-disubstituierte 2-Mercaptoimidazole
durch Umsetzung der vorstehend genannten Acyloine mit Ammoi.iumthiocyanat bei niedrigen Tempera-
809832/0948
türen in polaren Lösungsmitteln, z.B. Äthanol oder 1-Propanol, hergestellt werden.
Der geeignete Rest R. kann mit einem geeigneten Alkylierungsmittel,
z.B. Tetrafluoräthylen, Difluorcarben
oder 2,2,2-Trifluoräthyltrichlormethansulfonat, eingeführt
werden. Ähnliche Additionsreaktionen werden von D.C. England und Mitarbeitern in J.Am.Chem.Soc. 82
(1960) 5116 und von K.E. Rapp und Mitarbeitern in J.Am.Chem.Soc. 72 (1950) 3642 beschrieben. Für die
Zwecke dieser Beschreibung werden Tetrafluoräthylen und
andere fluorierte Olefine als Alkylierungsmittel angesehen.
In gewissen Fällen kann eine Polyhalogenalkylkomponente bei der Bildung des R.-Bestandteils der Formel I weiter :
chemisch modifiziert werden. Beispielsweise können ; Imidazole, die den 2-(2-Brom-l,1,2-trifluoräthylthio)- j
substituenten enthalten, durch Reduktion mit Tri-n- ,
butylzinnhydrid oder anderen geeigneten Reduktions- ' mitteln in 2-(l,1,2-Trifluoräthylthio)imidazole umge- |
wandelt v/erden. Die Imidazole der Formeln :
Het ^*C — / \^ ^
und
Het.' Het
(worin Het. = heterocyclisch, wie durch Rp und R-
der Formel I definiert) können unter Verwendung von j Oxydationsmitteln wie m-Chlorperoxybenzoesäure gemäß '
R.C Tweit und Mitarbeitern "J.Med.Chem. 16 (1973) 1161, Natriummetaperjodat gemäß N.V.Leonard und CR.
Johnson "J.Org.Chem. 27 (1962) 282, Wasserstoffperoxyd
gemäß P.M.Kochergin und M.N.Shchukina "Gen. Chem.U.S.S.R."25 (1955) 2289 oder Kaliumpermanganat
809832/0940
gemäß K.E.Rapp und Mitarbeitern, loc.cit., zu dem entsprechenden SuIfoxyd oder SuIfon oxydiert werden.
Wenn R~ oder R- in der Formel I eine Pyridylgruppe ist,
kann durch die Oxydation die Pyridylgruppe in das
N—Oxyd umgewandelt v/erden, während das —S— in SuIfoxyd
oder SuIfon umgewandelt wird. In einem solchen Verfahren kann die 3-Pyridyl-N-oxydgruppe durch Behandlung mit einem milden Reduktionsmittel, z.B. Trialkoxy-< phosphit oder Triphenylphosphin oder Tri-n-butylphosphiri/ oder einem anderen milden Reduktionsmittel ohne
Reduktion der SuIfonfunktion wieder in die freie
3-Pyridylgruppe umgewandelt werden.
kann durch die Oxydation die Pyridylgruppe in das
N—Oxyd umgewandelt v/erden, während das —S— in SuIfoxyd
oder SuIfon umgewandelt wird. In einem solchen Verfahren kann die 3-Pyridyl-N-oxydgruppe durch Behandlung mit einem milden Reduktionsmittel, z.B. Trialkoxy-< phosphit oder Triphenylphosphin oder Tri-n-butylphosphiri/ oder einem anderen milden Reduktionsmittel ohne
Reduktion der SuIfonfunktion wieder in die freie
3-Pyridylgruppe umgewandelt werden.
Der geeignete Substituent R. kann häufig durch direkte \
Alkylierung, Acylierung oder SuIfonylierung der Verbin- ;
düngen der Formel I, in der R. Wasserstoff ist, eingeführt
werden. Diese Reaktion kann in Abwesenheit oder
Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, Pyridin,
Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, Pyridin,
Triethylamin, Kalium-t-butoxyd oder Lithiummethyl, ''
durchgeführt werden. Die Reaktion kann ohne Lösungs- '■.
mittel unter Verwendung des Reagens als Lösungsmittel ,
oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. !
Dimethylformamid, Glyme, Tetrahydrofuran, Pyridin oder '
Methylenchlorid, durchgeführt werden. Die Reaktions- j
temperatur kann im Bereich von -78°C bis zum Siedepunkt ',
des Lösungsmittels oder des gegebenenfalls im Über- ■
schuss als Lösungsmittel verwendeten Reagens liegen. .
Als Beispiele geeigneter Alkylierungs-, Acylierungs- '
und Sulfonylierungsmittel seien genannt: Alkoxymethyl- I
halogenide, z.B. Benzyloxymethylchlorid, Acyloxymethyl- j
halogenide, z.B. Chlormethylpivalat, Dihydropyran,
2-Chlortetrahydrofuran, Alkylchloroformiate, z.B. j
Äthylchioroformiat, Alkansäureanhydride und Alkanoyl- i
halogenide, z.B. Essigsäureanhydrid, Aroylhalogenide, ί
z.B. Benzoylchlorid, und Arylsulfonylhalogenide, z.B.
Benzolsulfonylchlorid.
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- 44— · i
Es ist auch möglich, einen von Wasserstoff verschiedenen R -Substituenten in der Formel I einzuführen, indem
4 I
zuerst ein 4,5-disubstituiertes Imidazol mit einem ge- j
eigneten Reagenz, z.B. Benzylchlormethylather, z.B. I 2-Chlortetrahydrofuran, Dihydropyran oder Benzolsulfonylchlorid,
umgesetzt wird. Das hierbei erhaltene j 4,5-disubstituierte 1-substituierte Imidazol wird dann !
mit einer starken Base, z.B. n-Butyllithium, und anschließend mit einem fluorierten Alkylsulfenylhalogenid,
-disulfid oder SuIfonsäureanhydrid behandelt. i
Typisch für diese Reagentien sind CF3SCl, CF3SSCF3 und
(CF3SOp)2O. Wahlweise ermöglicht die Wahl der Schutzgruppe
und der Aufarbeitungsbedingungen die direkte Isolierung des gewünschten 4,5-Cyclo-2-(subst.-thio-
oder sulfonyl)imTdazols mit R4=H. Verbindungen, in denen
R. eine CF--Gruppe iot, können zweckmäßig nach diesem
Verfahren hergestellt werden.
Pharmazeutisch geeignete Salze der Formel I können nach bekannten Verfahren der Salzbildung hergestellt werden.
Die Herstellung dieser Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen
verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben.
2-Z~(l,l,2,2-Tetrafluoräthyl)thio7-4,5-bis-(2-thienyl)-IH-imidazol
Ein Gemisch von 31,6 g oc-Thienoin und 175 ml Formamid
wurde 2 Stunden unter Rühren unter einem Luftkühler am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene dunkle Lösung wurde
in 600 ml kaltes Wasser gegossen, gerührt und filtriert. Das Produkt war ein Halbfeststoff, der langsam erhärtete.
Ausbeute 27,6 g. Das Produkt wurde in 35 ml
. 809832/094S
heissem Dimethylformamid gelöst. Durch Abkühlung
kristallisierte das Produkt. Das Produkt wurde ab- ; filtriert und mit Dimethylformamid und Acetonitril ; gewaschen. Die Ausbeute betrug 11,1 g. Schmelzpunkt
218-221,5°C. Eine weitere Produktmenge wurde durch j Chromatographie an Aluminiumoxyd aus den FiItraten
isoliert.
kristallisierte das Produkt. Das Produkt wurde ab- ; filtriert und mit Dimethylformamid und Acetonitril ; gewaschen. Die Ausbeute betrug 11,1 g. Schmelzpunkt
218-221,5°C. Eine weitere Produktmenge wurde durch j Chromatographie an Aluminiumoxyd aus den FiItraten
isoliert.
B. 4,5-Bis(2-thienyl)-lH-2-imidazolthiol
;
Ein Gemisch von 12 g 4,5-Bis-(2-thienyl)-lH-imidazol,
250 ml Tetramethylensulfon (gereinigt) und 2,5 g ■ Schwefel wurde 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre.
250 ml Tetramethylensulfon (gereinigt) und 2,5 g ■ Schwefel wurde 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre.
bei 170°C erhitzt, worauf weitere 2 g Schwefel zugesetzt:
wurden und weitere 19 Stunden erhitzt wurde. Das Ge- !
misch wurde gekühlt, in 2 1 Wasser gegossen, filtriert, '
gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Produkt
(9,8 g) wurde in Dimethylformamid gelöst und auf eine i Aluminiumoxydsäule gegossen und mit Dimethylformamid j
eluiert. Das Produkt trat mit den ersten Fraktionen aus; Nach dem Eindampfen und Verrühren mit Acetonitril und J
Filtration wurden 5,3 g Produkt vom Schmelzpunkt 213 j bis 218°C erhalten. Die Dünnschichtchromatographie
ergab, daß das Produkt aus einem Gemisch des Ausgangs- I materials mit dem gewünschten Thiol bestand. Ein ι
kleiner Teil der in der gleichen Weise chromatographierten rohen Verbindung ergab 1,02 g Produkt vom ι
Schmelzpunkt 283-2900C.
Bei einem weiteren Versuch wurde ein Gemisch von 27,9 gj
(0,25 Mol) 2-Thienoin und 13,3 g Ammoniumthiocyanat
in 150 ml 1-Propanol überNacht am Rückfluß erhitzt und
gekühlt, worauf 22,7 g 4,5-Bis(2-thienyl)-lH-2-imidazol|
thiol vom Schmelzpunkt 294-3O3°C (Zers.) (aus 1-Butanol
umkristallisiert) abfiltriert wurden.
Elementaranalyse: C-H-N.
Berechnet für C11HgN2S3: 50,00 3,03 10,61
Gefunden: 50,15 3,15 10,73
Gefunden: 50,15 3,15 10,73
809832/094»
- 46--
C) 2-£( 1,1,2,2-Tetrafluoräthyl)thio7-4,5-bis-(2-thienyl)-lH-imidazol
6,ο g der vorstehend genannten Produkte wurde in 50 ml Dimethylformamid und 2 ml Diisopropylamin
gelöst. Die Lösung wurde in ein Bombenrohr gefüllt und mit 5 g Tetrafluoräthylen unter Druck gesetzt.
Der Druck betrug 15,5 kg/cm und fiel während
2 des Schütteins in 23 Minuten auf 11,4 kg/cm . Die Temperatur lag im Bereich von 25 bis 28°C. Die Bombe
wurde noch weitere 4,5 Stunden geschüttelt, wobei der Druck unverändert blieb. Die Dimethylformamidlösung
wurde aus dem Bombenrohr entnommen und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser
gewaschen. Ausbeute 6,9 g. Schmelzpunkt 131,5-142°C. Das Produkt wurde an einer Kieselgelsäule (Silicar
CC-4) chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wobei 3,1 g Produkt vom Schmelzpunkt 161,5-163,5°C
erhalten wurden. Durch Umkristallisation aus Toluol wurde eine Probe vom Schmelzpunkt 166-177°C für die
Analyse erhalten.
Elementaranalyse: £ ■ ü ü
Berechnet für C13H8F4N2 13S: 42,86 2,20 7,69
Gefunden: 42,86 2,28 7,76
4-(4-Fluorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)-5-
(2-thienyl)-lH-imidazol
Eine Lösung von 131,5 g Dimethylaminhydr.ochlorid in 200 ml Wasser wurde gerührt und mit 59 g Natriumcyanid
versetzt. Eine Lösung von 112 g 2-Thiophencarboxaldehyd in 100 ml Methanol wurde aus einem Tropftrichter zugesetzt,
während die Temperatur unter 300C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden bei 300C gehalten und
in 3 1 Wasser gegossen.
809832/0948
Das V/asser wurde mit Xther extrahiert. Der ntherex—
trakt wurde mit Wasser, das mit Natriumbisulfitlösung gesättigt war, und zuletzt mit Wasser gewaschen. Der
Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt, wobei 156,5 g eines gelben Öls erhalten wurden.
Einer Suspension von 15 g Natriumhydrid in 250 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren 83,1 g 2-Dimethylamino-2-(2-thienyl)acetonitril
in 300 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, wobei Wasserstoff entwickelt wurde. Unter Rühren wurden
dem Gemisch 72,3 g 4-Fluorbenzylchlorid innerhalb einer
Stunde zugesetzt. Die Temperatur stieg während der Zugabe auf 50°C. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde
bei 40-450C gehalten. Es wurde unter vermindertem Druck teilweise eingeengt und in 500 ml Wasser gegossen.
Dem Gemisch wurden 500 ml Chloroform und 500 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch
wurde 24 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt, gekühlt und getrennt. Die Wasserschicht wurde dreimal mit
Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden
vereinigt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Der getrocknete Extrakt wurde filtriert und
eingeengt, wobei 103,9 g eines dunklen GIs erhalten wurden. Das Öl wurde bei 0,2 mm Hg destilliert, wobei
72,4 g Produkt vom Schmelzpunkt 60-620C erhalten wurden.
Bei einem weiteren Versuch wurden einem auf 40°C erhitzten Gemisch von 75,0 g (0,5 Mol) 4-Fluorphenylessigsäure
und 195,0 g Thiophen tropfenweise 111,0 g (0,65 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid zugesetzt. Das
Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt und dann in Eis gegossen. Die v/ässrige Schicht wurde
mit Natriumcarbonat basisch gemacht und das Produkt
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- ie-- ;
in Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte ;
wurden mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat eingedampft, wobei 112,0 g !
eines Öls erhalten wurden. Durch Kristallisation aus
Methanol wurden 70,0 g 2-(4-Fluorphenyl)-l-(2-thienyl)-; äthanon vom Schmelzpunkt 61-62,5°C erhalten. !
Methanol wurden 70,0 g 2-(4-Fluorphenyl)-l-(2-thienyl)-; äthanon vom Schmelzpunkt 61-62,5°C erhalten. !
Elementaranalyse: C_ H- j
Berechnet für C12H9FOS: 65,45 4,09 1
Gefunden: 65,45 4,06 !
C) 2-Brom-2-(4-fluorphenyl)-l-(2-thienyl)äthanon j
i Eine Lösung von 71 g 2-(4-Fluorphenyl)-l-(2-thienyl)-
äthanon in 300 ml Chloroform wurde zu einer Suspension i von 160 g Kupfer(II)-bromid in 500 ml Äthylacetat
gegeben, während das Gemisch am Rückfluß erhitzt wurde.j Das Erhitzen am Rückfluß wurde nach erfolgter Zugabe ! 2 Stunden fortgesetzt, worauf das Gemisch gekühlt, i filtriert und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet wurde. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt, wobei 96,0 g eines Rückstandes erhalten wurden,
gegeben, während das Gemisch am Rückfluß erhitzt wurde.j Das Erhitzen am Rückfluß wurde nach erfolgter Zugabe ! 2 Stunden fortgesetzt, worauf das Gemisch gekühlt, i filtriert und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet wurde. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt, wobei 96,0 g eines Rückstandes erhalten wurden,
der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Ρ) 4-(4-Fluorpheny1)-5-(2-thieny1)-IH-imidazo!
Ein Gemisch von 2-Brom-2-(4-fluorphenyl)-!-(2-thienyl)-äthanon
und 400 ml Formamid wurde unter einem Luft- "
kühler 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in 1,5 1 Wasser und Eis gegossen. Das Produkt wurde
kühler 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in 1,5 1 Wasser und Eis gegossen. Das Produkt wurde
abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 41,2 g. Das Produkt wurde an 500 g neutralem Aluminiumoxyd (Woelm,
Aktivitätsstufe I) unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel und Elutionsmittel chromatogra-
Aktivitätsstufe I) unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel und Elutionsmittel chromatogra-
phiert. Die ersten Fraktionen wurden mit Äthylacetat
verdünnt und filtriert, wobei 19,2 g Produkt erhalten
wurden. Das Produkt wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 14,8 g Produkt vom Schmelzpunkt 163 bis j 164,50C erhalten wurde, das nach dem Trocknen im Vakuum-^
verdünnt und filtriert, wobei 19,2 g Produkt erhalten
wurden. Das Produkt wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 14,8 g Produkt vom Schmelzpunkt 163 bis j 164,50C erhalten wurde, das nach dem Trocknen im Vakuum-^
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Wärmeschrank über Nacht einen Schmelzpunkt von 198,5 bis 2OO°C hatte. Durch weitere Aufarbeitung von
Filtraten wurden weitere 4,5 g Feststoff vom Schmelzpunkt 197-198°C erhalten. Die vereinigten Feststoffe :
wurden aus 350 ml Acetonitril kristallisiert, wobei : 16,4 g Produkt vom Schmelzpunkt 199-20O0C erhalten
wurden. ι
E) 2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-l-(2-thienyl)-äthanon i
Zu einer Lösung von 70,0 g (0,32 Mol) 2-(4-Fluorphenyl-!
l-(2—thienyl)äthanon in 600 ml Äther wurde tropfenweise
eine Lösung von 56,0 g (0,35 Mol) Brom in 120 ml I Methylenchlorid bei Raumtemperatur gegeben. Das Reak- j
•tionsgemisch wurde unter Vakuum eingedampft, wobei [t
123,0 g 2-Brom-2-(4-fluorphenyl)-l-(2-thienyl)äthanon i in Form eines Öls erhalten wurden. ;
Eine Lösung des als Rückstand erhaltenen Öls in 275 ml ;
Äthanol wurde zu einer Lösung von 1 Mol Natriumäthoxyd ;
in 1 1 Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht · :
bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i auf 3 1 0,3-molarem Eiswasser gegossen, wobei 63,4 g
des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 90-920C erhalten wurden.
Ein Gemisch von 16,0 g 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thienyD-lH-imidazol
und 4 g Schwefel in 100 ml Tetramethylensulfon (redestilliert) wurde 8 Stunden auf 200°C erhitzt,
gekühlt, in Wasser gegossen, filtriert und getrocknet. Das Gemisch wurde chromatographiert, indem es
in 125 ml Dimethylformamid gelöst und über neutrales Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivitätsgrad 1) geleitet, das
als Säule von 60 mm Durchmesser und 200 mm Länge angeordnet war. Eine hellgelbe Bande ging den dunkelfarbigen
Banden voraus. Die erhaltenen Fraktionen wurden '
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C | 3 | H | 10 | H | |
56, | 52 | 3 | ,26 | 10 | ,14 |
56, | 55 | ,42 | ,18 | ||
vereinigt und eingeengt. Ausbeute etwa 20 g. Das Produkt wurde mit Athylacetat verrührt und abfiltriert.
Ausbeute 14,3 g. Schmelzpunkt 228-237°C. In dieser Weise wurde ein Dimethylformamid-Solvat des Produkts
erhalten.
Bei einem weiteren Versuch wurden durch Umsetzung von 63,4 g (0,27 Mol) 2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-l-(2-thienyDäthanon
mit 29,0 g (0,38 Mol) Ammoniumthiocyanat in 1-Propanol 71,6 g 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thienyl)·
lH-2-imidazolthiol vom Schmelzpunkt 275-277°C erhalten
(aus 1-Butanol umkristallisiert).
Elementaranalyse:
Berechnet für C^3HgFNpSp:
Gefunden:
G) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)-
5-(2-thieny1)-lH-imidazol
Eine Lösung von 14,0 g 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thienyI)-lH-2-imidazolthiol
in 40 ml Dimethylformamid und 1,5 g Diisopropylamin wurde in einer Bombe mit 4 g Tetrafluoräthylen
unter Druck gebracht. Der Druck fiel in
2
1,5 Stunden von 12,25 kg/cm auf 0. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, bis der größte Teil des gummiartigen Produkts erstarrte, filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit 1-Chlorbutan verdünnt. Das kristalline Produkt wurde abgetrennt. Ausbeute 2,5 g. Schmelzpunkt 164-168°C. Der Rückstand aus dem Filtrat wurde an Kieselgel (Silicar CC-4) unter Verwendung von Chloroform chromatographiert, wobei 4,1 g Produkt vom Schmelzpunkt 167,5 bis 170°C erhalten wurden. Das vereinigte Produkt von
1,5 Stunden von 12,25 kg/cm auf 0. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, bis der größte Teil des gummiartigen Produkts erstarrte, filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit 1-Chlorbutan verdünnt. Das kristalline Produkt wurde abgetrennt. Ausbeute 2,5 g. Schmelzpunkt 164-168°C. Der Rückstand aus dem Filtrat wurde an Kieselgel (Silicar CC-4) unter Verwendung von Chloroform chromatographiert, wobei 4,1 g Produkt vom Schmelzpunkt 167,5 bis 170°C erhalten wurden. Das vereinigte Produkt von
6.5 g wurde aus 1-Chlorbutan kristallisiert, wobei
5.6 g Produkt vom Schmelzpunkt 167-168,5°C erhalten
wurden.
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5«, | Elementaranalyse: | Beispiel 3 | 47, | C | 2, | 2805 | 167 |
Berechnet für ci5H9F5N2S2: | 48, | ,87 | 2. | _H | N | ||
Gefunden: | ,24 | ,39 7 | ,45 | ||||
,58 7 | ,83 | ||||||
4-(4-Fluorphenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)- | |||||||
5-(2-thienyl)-lH-imidazol | |||||||
Ein Gemisch von 6,5 g 4-(4-Fluorphenyl)-2-(l,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-5-(2-thienyl)-lH-imidazol
in 160 ml Chloroform wurde gerührt und hierbei mit 9 g 85%iger m-Chlorperoxybenzoesäure versetzt. Hierbei
wurde leichte Erwärmung festgestellt. Das Gemisch wurde 2 Tage stehen gelassen, worauf 30 ml Dimethylsulfid
zugesetzt wurden, wobei erneut Erwärmung festgestellt wurde. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert,
Das Filtrat wurde mit Wasser gerührt und die Wasserphase mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Feststoff wurde in 40 ml
heißem 1-Chlorbutan aufgenommen, mit Aktivkohle (Darco) behandelt, filtriert und auf ein Drittel des
Volumens eingeengt. Hierbei wurden Kristalle abgeschieden. Ausbeute 2,1 g. Schmelzpunkt 192-193°C.
Elementaranalyse:
Berechnet für C1-HqFcN9O0S-: 25 Gefunden:
Berechnet für C1-HqFcN9O0S-: 25 Gefunden:
4-(4-Chlorphenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-5- i
(2-thienyl)-lH-imidazol
Ein Gemisch von 85,3 g p-Chlorphenylessigsäure und
200 ml Thiophen wurde bei 40°C gerührt. Hierbei wurden 105 g Trifluoressigsäureanhydrid zugesetzt. Das Gemisch
wurde dann 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wurde in ■
Eiswasser gegossen und mit Natriumcarbonat basisch
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C | 2 | H | 6 | H | |
44, | 11 | 2 | ,22 | 7 | ,86 |
44, | 55 | ,46 | ,04 | ||
gemacht. Das Gemisch wurde mit Dichlorrnethan extrahiert,
über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. i Die Ausbeute an rohem Produkt betrug 126,4 g. Dieses
Produkt wurde aus 300 ml Methanol umkristallisiert,
wobei 103 g der gewünschten Verbindung vom Schmelz— ' punkt 98-99°C erhalten wurden.
Produkt wurde aus 300 ml Methanol umkristallisiert,
wobei 103 g der gewünschten Verbindung vom Schmelz— ' punkt 98-99°C erhalten wurden.
Eine Lösung von 100 g 2-(4-Chlorphenyl)-l-(2-thienyD- ;
äthanon in 400 ml Chloroform wurde einer am Rückfluß :
erhitzten Suspension von 200 g Kupfer(II)-bromid in ι
650 ml Äthylacetat zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe
wurde das Gemisch 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das j
Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und dann fil- I
triert. Das Filtrat wurde mit Eis und Wasser gerührt.
Die Lösung wurde durch Zusatz von Natriumbicarbonat !
auf einen pH-Wert im neutralen Bereich eingestellt. J
Die organische Schicht wurde abgetrennt und das Wasser :
zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten ■
Extrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat ge-
trocknet, filtriert und eingeengt, wobei 142 g Produkt
erhalten wurden. Dieses Produkt wurde ohne weitere
i Reinigung verwendet. j
C) 4-(4-Chlorpheny1)-5-(2-thieny1)-lH-imidazol j
Ein Gemisch von 35 g 2-Brom-2-(4-chlorphenyl)-l-(2-thienyl)äthanon
und 200 ml Formamid wurde 2 Stunden am
Rückfluß unter einem Luftkühler erhitzt. Es wurde ge- j
kühlt, in Wasser gegossen und durch Zusatz von Ammo- :
niumhydroxyd auf pH 8 bis 9 eingestellt. Der Lösung '
wurde Chloroform zugesetzt. Der hierbei abgeschiedene
Feststoff wurde abfil.triert und mit Chloroform ge- >
waschen. Ausbeute 19,3 g. Das Produkt wurde aus Di- (
methylformamid umkristallisiert, filtriert und mit '
Acetonitril gewaschen. Ausbeute 14,7 g. Schmelzpunkt ι
244-245°C. !
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""IT" 2005167 !
ρ) 4-(4-Chlorphenyl)-5-(2-thieny1)-lH-2-imidazolthiol
Ein Gemisch von 9,4 g 4-(4-Chlorphenyl)-5-(2-thienyl)-lH-imidazol,
2 g Schwefel und 50 ml Tetramethylen- ; sulfon wurde 8 Stunden unter Stickstoff gerührt und '
auf 200°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, in Wasser
gegossen, filtriert und erneut mit Wasser gut gewaschen^ wobei 11,5 g Produkt erhalten wurden. Dieses Produkt :
wurde in Dimethylformamid gelöst und an einer Aluminiumoxydsäule (Woelm, neutral, Aktivitätsgrad 1) von 6 cm
Durchmesser und 125 cm Länge unter Verwendung von Dimethylformamid für die Elution chroma t*graphiert. Eine;
Ausbeute von 5,6 g wurde als Dimethylformamid-Addukt .
erhalten. Eine Probe wurde durch Erhitzen unter hohem | Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt 274,5 bis 276°C. i,
E) 4-(4-Chlorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)-5-;
(2-thienyl)-lH-lmidazol [
Eine Lösung von 6,9 g 4-(4-Chlorphenyl)-5-(2-thienyD-lH-2-imidazolthiol
in 40 ml Dimethylformamid und ! 1,5 ml Dlisopropylamin wurde in einer Bombe mit 3 g i
Tetrafluoräthylen unter Druck gebracht und geschüttelt,:
bis kein weiterer Druckabfall stattfand. Der Inhalt der;
Bombe wurde in Wasser gegossen, der pH-Wert auf 8 eingestellt und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Der
Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Er wurde an " Kieselgel (Silicar CC-4) chromatographiert, wobei 5,5 g
einer Fraktion erhalten wurden, die in heißem 1-Chlorbutan
gelöst wurde. Nach der Abkühlung wurden 4,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 161,5-163°C erhalten.
Elementaranalyse; CHNS
Berechnet für C15H9ClF4N2S2: 45,86 2,31 7,13 16,33
Gefunden: 46,06 2,49 7,40 16,44
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- Wr-
Beispiel 5
2-(1,1,2,2-Tetrafluoräthylsulfonyl)-4,5-bis~(2-thie-
2-(1,1,2,2-Tetrafluoräthylsulfonyl)-4,5-bis~(2-thie-
nyl)-lH-imidazol
Eine Lösung von 1,9 g 2-/~(l,1,2,2-Tetraf luoräthyl)-thio-7-4,5-bis-(2-thienyl)-lH-imidazol
in 100 ml Chloro-! form wurde gerührt, wobei 2,3 g m-Chlorperoxybenzoesäure
zugesetzt wurden. Die Lösung färbte sich dunkelgrün. Das Gemisch wurde eine Woche bei Umgebungstemperatur
stehen gelassen, worauf weitere 2 g m-Chlorper- i oxybenzoesäure zugesetzt wurden und das Gemisch über
Nacht stehen gelassen wurde. ■
Der Überschuss des Oxydationsmittels wurde dann durch :
Rühren und Zugabe von 10 ml Methylsulfid, Rühren für ;
eine Stunde und Einengen entfernt. Der Rückstand wurde ·
mit Äther gerührt und zur Entfernung eines unlöslichen ]
Feststoffs, der nicht das gewünschte Produkt war, fil- '
triert. Das Ätherfiltrat wurde eingeengt und der Rück- :
stand in Chloroform gelöst, mit wässrigem Kaliumbicarbonat überschichtet, gerührt, getrennt und eingeengt·
Ausbeute Ig. Das Produkt wurde an einer Kieselgel- :
säule (Silicar CC-4, 3 cm Durchmesser, 27 cm Länge) j
chromatographiert, wobei ein Produkt erhalten wurde,
das aus Äthylacetat umkristallisiert und mit 1-Chlorbutan gewaschen wurde. Ausbeute 0,282 g. Schmelzpunkt
das aus Äthylacetat umkristallisiert und mit 1-Chlorbutan gewaschen wurde. Ausbeute 0,282 g. Schmelzpunkt
163-165°C. Eine zweite Produktmenge von 0,196 g wurde '
aus dem Filtrat gewonnen.
Bei einem weiteren Versuch wurden 4,0 g (11 mMol)
2-(1,1,2,2-Tetrafluoräthylthio)-4,5-bis-(2-thienyl)- !
IH-imidazol bei Eisbadtemperaturen mit 7,3 g (34,8 mMol)|
82,2%iger m-Chlcfr%enzoesäure in Methylenchlorid oxy- i
diert. m-Chlorbenzoesäure wurde abfiltriert und das '
Filtrat mit 10%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde über Wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, wobei 3,2 g eines Öls erhalten wurden, das mit 1-Chlorbutan
gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde über Wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, wobei 3,2 g eines Öls erhalten wurden, das mit 1-Chlorbutan
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kristallisiert wurde. Durch Umkristallisation aus
Toluol-Äthylacetat wurden 1,5 g der gewünschten Verbindung erhalten. Massenspektrum = 396.
Eine Probe für die Analyse wurde durch Chromatographie
an Kieselgel "Silicar CC-T' mit Chloroform hergestellt. Schmelzpunkt 167-168°C.
Elernentaranalyse: | Beispiel | C H | 6 | N |
Berechnet für ci3H8F4N2°2S3: | 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(l,l, | 39,39 2,02 | 7,07 | |
Gefunden: | 5_(2-thienyl)-lH-imidazol | 40,06 2,06 | 7,42 | |
2,2-tetrafluoräthylthio)- | ||||
£ | CNl | H | |
53 | ,14 | 2 | ,95 |
53 | ,24 | ,95 | |
10
A) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-l-(2-thienyl)-äthanon.
Auf die in Beispiel 4A beschriebene Weise wurden aus 15 100,0 g 3,4-Dichlorphenylessigsäure, 242,0 g Thiophen
und 144,0 g Trifluoressigsäureanhydrid 61,7 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 59,5—60,50C
aus Methanol erhalten.
ι Elementaranalyse;
20 Berechnet für C12HgCl2OS:
Gefunden:
Auf die in Beispiel 2E beschriebene Weise wurden 57,0 g j (0,21 Mol) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-l-(2-thienyl)äthanon ,
, - 25 in 49,8 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 108-1090C (aus 1-Chlorbutan umkristallisiert) erhalten. ■
Elementaranalyse: Berechnet für C12HgCl2O2S:
Gefunden:
C) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-5-(2-thienyl)-lH-2-imidazol-
! thlol
Auf die im zweiten Absatz von Beispiel 2F beschriebene
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£ | 2 | H^ | |
50, | 17 | 2 | ,99 |
50, | 34 | ,86 | |
C | 42 | 2 | H | 8, | JN |
46, | 10 | 2 | ,69 | 8, | 33 |
46, | ,82 | 23 | |||
3> 2005167
Weise wurden 45,0 g (0,16 Mol) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-l-(2-thienyl)äthanon
mit Ammoniumthioc^anat in 1-Propanol unter Erhitzen am Rückfluß umgesetzt,
wobei 32,6 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 263-265°C (aus 1-Butanol umkristallisiert) erhalten
wurden.
Berechnet für C13HpCl2N2S2' 0,5H2O
Gefunden:
D) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-5-(2-thieny1)-IH-imidazol
4-(3,4-Dichlorphenyl)-5-(2-thienyl)-lH-2-imidazolthiol
(30,0 g, 92 mMol) wurden mit 15,0 g Tetrafluoräthylen auf die in Beispiel 4E beschriebene Weise umgesetzt,
wobei nach Chromatographie an Kieselgel "Silicar CC-7"
mit Chloroform 19,1 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 178-1800C (aus Toluol umkristallisiert)
erhalten wurden.
Elementaranalyse; Berechnet für C15HgF4Cl2N2S2:
20 Gefunden:
4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylsulfo- 1
nyl )-5-( 2-thienyl )-lH-imidazol i
4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)- j
5-(2-thienyl)-lH-imidazol (5,0 g, 11,7 mMol) wurde mit j
6,1 g (29 mMol) 82,2%iger m-Chlorperbenzoesäure auf die
in Absatz 2 von Beispiel 5 beschriebene Weise umgesetzt.
Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie an Kiesel- !
gel "Silicar CC-7" mit Chloroform gereinigt, wobei j
1,4 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 158 bis 159,5°C (aus Toluol umkristallisiert) erhalten
wurden.
809832/0948
C | 1, | H- | 6, | ü | |
42 | ,15 | 2, | 87 | 6, | 56 |
42 | ,88 | 03 | 57 | ||
2305167 !
Elementaranalyse:
SL H H
Berechnet für C 15H 8 C12F4N2°2S2: 39'2 1>74 6il
Gefunden: 39,83 1,96 6,07 ;
4-(4-Methoxyphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)-5- '
(2-thienyl)-IH-imidazol
Bei einer Reihe von Reaktionen ähnlich den in Beispiel j
6 beschriebenen wurden unter Vervrendung von 4-Methoxyphenylessigsäure die nachstehend genannten Verbindungen
erhalten:
A) 2-(4-Methoxyphenyl)-1-(2-thienyl)äthanon
Schmelzpunkt 75-77°C (aus Methanol umkristallisiert).
£lementaranalyse: C_ J4
Berechnet für C13H12O3S: 67,24 5,17
Gefunden: 67,11 5,29
B) 2-(4-Methoxypheny1)-2-hydroxy-l-(2-thienyl)äthanon j
Schmelzpunkt 69-73°C (aus 1-Chlorbutan umkristallisiert)
Elementaranalyse: C H ;
Berechnet für C13H12O3S: 62,90 4,84 '
Gefunden: 62,15 4,78 ;
C) 4-(4-Methoxyphenvl)-5-(2-thienyl)-lH-2-imidazolthiolI
Schmelzpunkt 266-268°C (aus Äthanol umkristallisiert), ί
Elementaranalyse: C_ Q N_
Berechnet für C14H12N3OS2: 58,33 4,17 9,72
" 25 Gefunden: 58,37 4,27 9,49 j
D) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)-|'
5-(2-thienyl)-lH-imidazol
Schmelzpunkt 112-113,5°C (an Kieselgel "Silicar CC-7"
mit Chloroform chromatographiert und aus 1-Chlorbutan urnkristallisiert).
809832/0948
Berechnet
Gefunden:
Berechnet für C 16H 12 F4N2OS2:
£ | 3 | 2805 | 1S7 ; | |
,48 | 3 | H | N : | |
49 | ,92 | ,09 7 | ,22 | |
49 | ,21 7 | ,21 ; | ||
4-(4-Methoxyphenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylsulfo- \
ny 1) -5- (2-thieny 1) -lH-imidazol J
4.0 g (10,3 mMol) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-(l,1,2,2-tetra-!
fluoräthylthio)-5-(2-thien7l)-lH-imidazol wurden mit j
6.1 g (29.!tiMol) 82,2%iger m-Chlorperbenzoesäure oxy- j
diert. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie | an Kieselgel "Silicar CC-7" mit Chloroform gereinigt, j
wobei 1,3 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt' 163-164,5°C (aus Chlorbutan umkristallisiert) erhalten j
wurden.
15 Elementaranalyse: Berechnet Gefunden:
Berechnet für ci6Hi2F4N2°3S2:
£ | 2 | ,86 | 6 | N- | |
45 | ,71 | 2 | ,92 | 6 | ,67 |
45 | ,20 | ,82 | |||
Beispiel 10
4,5-Bis-(2-furyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-lH- ;
4,5-Bis-(2-furyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-lH- ;
imidazol ;
A) 4,5-Bis-(2-furyl)-lH-2-imidazolthiol j
19,2 g (0,1 Mol) a-Furoin wurden mit 11,5 g (0,15 Mol) ; Ammoniumthiocyanat in am Rückfluß erhitztem Äthanol
umgesetzt, wobei 11,4 g der gewünschten Verbindung
erhalten wurden. Eine Probe für die Analyse wurde durch
Chromatographie an Aluminiumoxyd mit Äthanol und Umkristallisation aus Nitromethan hergestellt. Schmelzpunkt 279-38O°C (Zers.).
umgesetzt, wobei 11,4 g der gewünschten Verbindung
erhalten wurden. Eine Probe für die Analyse wurde durch
Chromatographie an Aluminiumoxyd mit Äthanol und Umkristallisation aus Nitromethan hergestellt. Schmelzpunkt 279-38O°C (Zers.).
Elementaranalyse: 30 Berechnet für C-J
Gefunden:
£ | 3 | H | 12 | N | |
56. | »90 | 3 | ,45 | 11 | ,07 |
57, | ,20 | ,86 | ,72 | ||
809832/0948
£ | 2 | _H | 8 | H | |
47, | 99 | 2 | ,41 | 8 | ,43 |
47, | 13 | ,81 | ,45 | ||
B) 4,5-Bis-(2-furyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)-lH-imidazol
8,1 g (39,4 mMol) 4,5-Bis-(2-furyl)-lH-2-imidazolthiol
wurden mit 7,0 g Tetrafluoräthylen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel
"Silicar CC-7" mit Chloroform gereinigt, wobei 3,0 g
der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 166-167°C (aus 1-Chlorbutan umkristallisiert) erhalten wurden.
Berechnet für C13H3F4N2O2S:
Gefunden:
Gefunden:
4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)-lH-imidazol
A) 4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-lH-2-imidazolthiol
Eine Lösung von 30,0 g (0,15 Mol) 3-Pyridylbenzylketon
(A.Burger und C.R.Walter, jr., J.Am.Chem.Soc. 72 (1950)
1988) in 300 ml Essigsäure wurde tropfenweise mit einer Lösung von 25,0 g (0,16 Mol) Brom in 240 ml Essigsäure
bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde üher Nacht gerührt, worauf eine Fällung von 26,8 g 3-Pyridylcx-brombenzylketonhydrobromid
abfiltriert wurde.
Ein Gemisch von 5,0 g (14,0 mMol) des vorstehend genannten Salzes mit einer Lösung von 0,1 Mol Natrium-
- 25 äthoxyd in 100 ml Äthanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt und dann auf 0,5-molare wässrige Salzsäure gegossen. Das Gemisch wurde einige Stunden
gerührt, worauf die saure wässrige Lösung mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht und das Produkt im
Äther extrahiert wurde. Der Äther wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum entfernt,
wobei 4,5 g 3-Pyridyl-a-hydroxybenzylketon erhalten
wurden.
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Bei einem weiteren Versuch wurde ein Gemisch von 20,0 g (56,0 mMol) 3-Pyridyl-a-brombenzylketonhydrobromid
und 24,0 g (0,24 Mol) Kaliumacetat in 100 ml Essig- j säureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. ■ Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das : Produkt in Äther extrahiert. Die vereinigten Äther- j schichten wurden mit Wasser und dann mit 10%iger wäss- ! riger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Äther- ' schicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und einge-; dampft. Eine Lösung des Rückstandes in 140 ml wässriger. In-Salzsäure wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und ' nach der Abkühlung mit festem Natriumcarbonat basisch
gemacht. Das Produkt wurde in Äther extrahiert. Die
vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem I Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingedampft, wobei !■ 8,15 g 3-Pyridyl-a—hydroxybenzylketon erhalten wurden. ;
und 24,0 g (0,24 Mol) Kaliumacetat in 100 ml Essig- j säureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. ■ Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das : Produkt in Äther extrahiert. Die vereinigten Äther- j schichten wurden mit Wasser und dann mit 10%iger wäss- ! riger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Äther- ' schicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und einge-; dampft. Eine Lösung des Rückstandes in 140 ml wässriger. In-Salzsäure wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und ' nach der Abkühlung mit festem Natriumcarbonat basisch
gemacht. Das Produkt wurde in Äther extrahiert. Die
vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem I Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingedampft, wobei !■ 8,15 g 3-Pyridyl-a—hydroxybenzylketon erhalten wurden. ;
8,15 g (38,3 mMol) 3-Pyridyl-a-hydroxybenzylketon wur- i
den mit 7,5 g (0,1 Mol)Ammoniumthiocyanat in am Rückfluß erhitztem 1-Propanol umgesetzt, wobei 4,3 g )
4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-lH-2-imidazolthiol vom Schmelz- j punkt 317-323°C (nach Umkristallisation aus DMF:H2O
(2:1)) erhalten wurden. I
(2:1)) erhalten wurden. I
Elementaranalyse; C_ ü H '
Berechnet für C14H11N3S: 66,40 4,35 16,60 j
Gefunden: 65,92 4,53 16,34
B) 4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthyl- j
thio)-lH-imidazol j
2,0 g (7,9 mMol) 4-Phenyl-5-(3~pyridyl)-lH-2-imidazolthiol
wurden mit 5,0 g (50 mMol) Tetrafluoräthylen 1 umgesetzt. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie .
an Kieselgel "Silicar CC-7" mit Chloroform gereinigt, j
wobei 800 mg der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 153-154°C (aus Toluol umkristallisiert) erhalten
wurden.
wurden.
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- Mr-SSL
Elernentaranalyse:
Berechnet für C^g
Gefunden:
Berechnet für C^g
Gefunden:
£ ü H
54,39 3,12 11,90 54,69 3,37 11,69
In den folgenden Tabellen I und II sind weitere Verbindungen genannt, die unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsmaterialien nach den in den Beispielen und unter dem Abschnitt "Synthese" beschriebenen Verfahren
hergestellt werden können.
CF3
CH3O
Cl
CF2CF2H
CF3
F (I 1 CF2CF2H
-CF3
CO2CH2
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- 3S--
Tabelle I (Forts.) R.
CK3O-
CF2H
vO/ ■ GF2CF2H CH3OCH2-
Cl
CF2CF2H SO·
CFa
2 i
CF2CP2H
CHaO
CFa
CF3 0
-C-OC2H
-C-OC2H
CH2CFa - H
CHaO-
CF2CH2F
-CH2-OCH2
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- βθ· -
st
Tabelle I (Forts.) R3 R1
R.
CH3O
CF-
CF2CHF2
CF.
R-
COCH., O
(O)nR1
Ro,
SO
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- Mr-
Tabelle Il (Forts.)
CF3
CF3
2 I
HCFa
CF3 CO2CH3
I
CF CHF2
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i Arzneimitte !formen '■
Die gegen Arthritis wirksamen Mittel und Analgetika I gemäß der Erfindung können zur Behandlung der Arthritis :
und/oder zur Schmerzlinderung auf jedem Weg verabreicht ' werden, auf dem der Wirkstoff mit dem Wirkungsort des
Mittels im Körper eines Warmblüters in Berührung gebracht wird. Die Verbindungen der Formel I sind gegen
Arthritis wirksam, und darüber hinaus können einige zur Schmerzlinderung verwendet werden. Sie können mit allen j üblichen Mitteln, die für die Verwendung in Verbindung
Mittels im Körper eines Warmblüters in Berührung gebracht wird. Die Verbindungen der Formel I sind gegen
Arthritis wirksam, und darüber hinaus können einige zur Schmerzlinderung verwendet werden. Sie können mit allen j üblichen Mitteln, die für die Verwendung in Verbindung
i mit Medikamenten verfügbar sind, entweder als einzelne
Medikamente oder in einer Kombination von Medikamenten \
verabreicht werden. Sie können allein verabreicht wer- i
den, werden jedoch im allgemeinen mit einem pharmazeu- j
tischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage des j
gewählten Darreichungsweges und der üblichen pharma- i
zeutischen Praxis ausgewählt ist. |
Die verabreichte Dosis ist natürlich verschieden in 1 Abhängigkeit von bekannten Faktoren wie pharmakodynami-i
sehe Eigenschaften des jeweiligen Mittels und von seiner Art und seinem Darreichungsweg, vom Alter, Gesundheits- ·
zustand und Gewicht des Empfängers, von der Art und i der Intensität der Symptome, der Art einer gleichzeitl- :
gen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und von
der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen kann eine Tagesdosis des aktiven Ingrediens etwa 0,01 bis 40 mg pro ■
kg Körpergewicht betragen. Gewöhnlich werden mit 0,05 ! bis 20 mg, vorzugsweise mit 0,01 bis 10 mg pro kjr .pro
Tag in zwei bis vier über den Tag verteilten Dosen oder ; in einer Form, bei der die Freigabe über einen längeren Zeitraum erfolgt, die gewünschten Ergebnisse erhalten.
Tag in zwei bis vier über den Tag verteilten Dosen oder ; in einer Form, bei der die Freigabe über einen längeren Zeitraum erfolgt, die gewünschten Ergebnisse erhalten.
Die für die innere Verabreichung geeigneten Arzneiformen
(Mittel) enthalten etwa 0,1 bis 500 mg aktives ι
Ingrediens pro Einheit. In diesen Arzneimittelzuberei- !
tungen ist das aktive Ingrediens gewöhnlich in einer
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Menge von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vorhanden.
Das aktive Ingrediens kann oral in Form von festen ; Arzneimitteln, z.B. Kapseln, Tabletten und Pulver, oder;
in flüssigen Arzneimitteln, z.B. Elixieren, ;
Sirupen und Suspensionen, verabreicht werden. Es kann
i auch parenteral in Form von sterilen flüssigen Arznei- j
mitteln verabreicht werden. ι
Gelatinekapseln enthalten das aktive Ingrediens und j pulverförmige Träger, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit,,
; Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat und Stearinsäure.
Ähnliche Streckmittel können zur Herstellung ; gepreßter Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten !
als auch Kapseln können als Produkte mit Freigabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum hergestellt !
werden, bei denen der Wirkstoff stetig über einen Zeit-.
raum von Stunden abgegeben wird. Gepreßte Tabletten :
können mit Zucker oder einer Folie umhüllt werden, um j
einen etwaigen unangenehmen Geschmack zu maskieren und ; 20 die Tablette gegen die Atmosphäre zu schützen, oder sie1
können für einen selektiven Zerfall im Magendarmtrakt
mit einem enterischen Überzug versehen werden. '
Flüssige Arzneimittelformen für die orale Verabreichung : können Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten, um" '
25 dem Patienten die Einnahme angenehmer zu gestalten. j
; · Im allgemeinen sind Wasser, geeignete Öle, Kochsalz- j
lösung, wäßrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zucker-j-'
lösungen und Glykole, z.B. Propylenglykol oder PoIy- >
äthylenglykole, als Träger für parenterale Lösungen j geeignet. Lösungen für die parenterale Verabreichung ,
! enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des j
ι aktiven Ingrediens, geeignete Stabilisierungsmittel undt
falls erforderlich, Puffersubstanzen. Antioxydantien,
: z.B. Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure
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entweder allein oder kombiniert sind geeignete Stabilisierungsmittel.
Ferner werden Citronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA verwendet. Außerdem können
parenterale Lösungen Konservierungsmittel, z.B. Benzalkoniumchlorid,
Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol, enthalten.
Geeignete pharmazeutische Träger werden in "Remington's
Pharmaceutical Sciences11 von E.W. Martin, einem Standard-Nachschlagewerk für dieses Gebiet, beschrieben.
Geeignete Arzneimittelformen für die Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung werden nachstehend
beschrieben.
Kapseln
Eine große Zahl von Einheitskapseln wird durch Füllen üblicher zweiteiliger Hartgelatinekapseln mit je 50 mg
des pulverförmigen aktiven Ingrediens, 110 mg Lactose, 32 mg Talkum und 8 mg Magnesiumstearat hergestellt.
Kapseln
;
Ein Gemisch des aktiven Ingrediens in Sojabohnenöl wird ,
hergestellt und mit einer Verdrängerpumpe in Gelatine
gespritzt, wobei Weichgelatinekapseln, die je 50 mg des
aktiven Ingrediens enthalten, gebildet werden. Die ; Kapseln werden in Petroläther gewaschen und getrocknet.
t Tabletten ,
; 25 Eine große Zahl von Tabletten wird nach üblichen Verfahren
so hergestellt, daß eine Tablette 50 mg aktives Ingrediens, 7 mg Äthylcellulose, 0,2 mg kolloidales |
Siliciumdioxyd, 7 mg Magnesiumstearat, 11 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Maisstärke und 98,8 mg !
ι 30 Lactose enthält. Zur Verbesserung des Geschmacks oder zur Verzögerung der Resorption können geeignete Überzüge
aufgebracht werden. ;
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i. ..J
Eine für die Verabreichung durch Injektion geeignete parenterale Zubereitung wird durch Verrühren von
1,5 Gew.-% des aktiven Ingrediens in 10 Vol.-% Propylenglykol
und Wasser hergestellt. Die Lösung wird durch j Filtration sterilisiert.
Suspension I
Eine wäßrige Suspension für die orale Einnahme wird so j
hergestellt, daß je 5 ml die folgenden Bestandteile enthalten: 10 mg feinteiliges aktives Ingrediens, 500 mg
Gummi arabicum, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitlösung,
U.S.P., 5 mg Natriumsaccharin und 0,025 ml Vanillen- j
tinktur. · |
Injektionslösunq ;
Eine für die Verabreichung durch Injektion geeignete ,
parenterale Zubereitung wird durch Auflösen von 1 Gew·—%
des aktiven Ingrediens in Kochsalzlösung für Injektion |
; (U.S.P. XV) und Einstellung der Lösung auf einen pH-Wert
zwischen 6 und 7 hergestellt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.
Eignung
Um die entzündungshemmenden Wirkungen von Verbindungen : dieser Reihe und von Standard-Medikamenten zu ermitteln
undzu vergleichen, wurde ein Versuch auf der Grundlage
eines Standardmodells der Arthritis durchgeführt, bei dem gute Übereinstimmung mit der Wirkung beim Menschen
besteht. Das Modell ist die mit Adjuvans ausgelöste Arthritis bei Ratten. In Federation Proceedings, Band
32, Nr. 2 1973 "Models for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American
Society for Pharmacology and Experimental Therapeuticswird festgestellt: "Die durch intradermale Injektion
einer Suspension von Mycobacterium tuberculosis in Mineralöl (Adjuvans) hervorgerufene Polyarthritis bei
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Ratten wird in großem Umfange für die Auswahl von Medikamenten von möglicher Eignung bei rheumatoider
Arthritis verwendet."
Durch Adjuvans hervorgerufene etablierte Arthritis j bei Ratten !
Männliche Charles River Lewis-Ratten (130-150 g) erhal-l
ten durch subkutane Injektion in den Plantarbereich i der rechten Hinterpfote 0,1 ml Adjuvans (Difco, durch
Hitze getötetes, gefriergetrocknetes, in Mineralöl suspendiertes Mycobacterium butyricum, 5 mg/ml). j
20 Vergleichstieren ohne Arthritis wird das Mineralöl injiziert. Die Tiere werden zwei Wochen gehalten, damit;
die Arthritis sich entwickeln kann. Das Volumen der I Pfoten (linke Hinterpfote, die keine Injektion erhielt) "
wird gemessen. Die Ratten, derfndas Adjuvans injiziert :
wurde, werden ausgewählt und in Behandlungsgruppen von j je 10 Tieren mit gleicher Schwere der Krankheit einge- '
teilt. Aus den Kontrolltieren ohne Arthritis werden !
ι zwei Gruppen von je 10 Tieren gebildet. Die Ratten j
erhalten orale Dosen der Verbindung oder Polyvinyl- '. alkohol-Gummi arabicum (1% Polyvinylalkohol, 5% Gummi
arabicum U.S.P., 0,5% Methylparaben) (10 ml/kg) mit dem1
Trinkwasser an diesem Tag und an den sechs folgenden Tagen. Einen Tag nach der letzten Dosis wird das Pfoten-·
volumen (linke Hinterpfote, die keine Injektion erhielt) mit einem Volumendifferentialmesser "Ugo Basile", Modell
7101, gemessen. ]
Mittleres Pfotenvolumem Mittleres Pfotenvolumen
(cm^) der Kontrolltiere - (cm3) der behandelten ]
mit Arthritis Gruppe 10J
Mittleres Pfotenvolumen Mittleres Pfotenvolumen (cm3) der Kontrolltiere - der Kontrolltiere ohne I
, mit Arthritis Arthritis
j » prozentuale Abnahme gegenüber dem i
' 35 mittleren Pfotenvolumen der VergleichstiereJ
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Dosis-WirkuncT-Regressionslinien (dose-response ■>
degression lines) der prozentualen Verminderung v;erden ! auf halblogarithmischem Papier nach Augenmaß gezeichnet,;
und die Verminderung bei der ED_A„ gegenüber dem Pfoten-j
■ jU* ι
5 volumen der Kontrolltiere wird durch Augenmaß festge- I stellt. Die Werte für einige Verbindungen gemäß der ι
Erfindung sind in Tabelle III zusammengestellt. ΐ
Verbindungen aus dieser Reihe haben die vielfache j Wirkung von Aspirin und Ibuprofen bei der Behandlung
: 10 der mit Adjuvans hervorgerufenen Arthritis bei Ratten. j Vier Verbindungen erwisen sich als wirksamer als Phenyl-ι butazon, und eine Verbindung erwies sich als wirksamer ; als Indomethacin bei diesem Testsystem. |
: 10 der mit Adjuvans hervorgerufenen Arthritis bei Ratten. j Vier Verbindungen erwisen sich als wirksamer als Phenyl-ι butazon, und eine Verbindung erwies sich als wirksamer ; als Indomethacin bei diesem Testsystem. |
Tabelle III !
i 15 Mit Adjuvans hervorgerufene etablierte Arthritis ;
bei Ratten (A.A.) \
Verbindung von A.A. ED1. _χ !
; Beispiel Nr. mg/kg j
ι 1 32% bei 50 mg/kg
20 2 1,3
j 3 0,1
, 4 12,0
; 5 2,2
j 6 50
j 25 8 30
j 9 5
10 34% bei 50 mg/kg
11 <25
j Indomethacin 0,3
j Indomethacin 0,3
30 Phenylbutazon 10
Ibuprofen 100
Aspirin 305
Ermittelt als prozentuale Verminderung des Pfotenvolumens gegenüber den Kontrolltieren.
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Eine Standardmethode zur Feststellung und zum Vergleich der analgetischen Wirkung von Verbindungen aus dieser
Reihe, bei der gute Übereinstimmung mit der Wirksamkeit beim Menschen besteht, ist der modifizierte Standard-Schmerzkrümmungstest
mit Phenylchinon von Siegmund und Mitarbeitern (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95 (1957) 729).
Eine in l%iger Methylcellulose suspendierte Testverbindung wurde nüchternen (17 bis 21 Stunden) weiblichen
weißen Mäusen oral verabreicht. 5 bis 20 Tiere wurden pro Doppelblindversuch verwendet. Wäßriges (0,01%iges
Phenyl-p-benzochinon) Phenylchinon wurde 25 Stunden später intraperitoneal unter Verwendung von 0,20 ml pro
Maus injiziert. Beginnend 30 Minuten nach der oralen Verabreichung der Testverbindung wurden die Mäuse
10 Minuten auf ein charakteristisches Reck- oder Krümmungssyndrom beobachtet, das ein Anzeichen des durch
das Phenylchinon hervorgerufenen Schmerzes ist. Die wirksame analgetische Wirkung für 50% der Mäuse (ED5-)
wurde nach der Methode des beweglichen Durchschnitts (moving average method) von W.R. Thompson, Bact. Rev.Il
(1947) 115-145, berechnet. Ferner wurde der Zeitpunkt der Spitzenwirkung für viele der Verbindungen ermittelt.
Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle IV zusammengestellt.
Phenylchinon-Schmerzkrümmunqstest | in | mg/kg | ED | 8 | 50* | ausgedrückt. |
Verbindung von Beispiel Nr. |
32 | /094 | 4 | ,6 | ||
1 | 2 <130 |
|||||
3 5 |
45 | |||||
8 | 1 | ,67 | ||||
9 | nach | 3Θ Min. | ||||
♦Die Einheiten sind | ||||||
8098 | ||||||
Claims (17)
- Patentansprüche
1) Verbindungen der Formelworinη ss O, 1 oder 2;R-1 = Polyfluor-C^-Cp-alkyl;R2 und Rj, die gleich oder verschieden sind =2-Thienyl, 3-Thienyl, 3-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-»oxyd, 2-Furyl oderworin Y1 und Yp gleich oder verschieden sind und ■ für Wasserstoff, C1-C4-AIkOXy, C1-C4-AIlCyI, Cl, i F stehen oder gemeinsam eine Dioxymethylenbrücke : bilden mit der Maßgabe, daß nur einer der Reste 'und R3 fürstehen kann, undR. β Wasserstoff,
-CHOR,.R5
2-Tetrahydropyranyl,2-Tetrahydrofuranyl,809832/0948O OO-COR7; -CR7, -CAr oder -worin R5 = H oder Methyl,Rg = C.-C^-Alkyl, Benzyl, -CH^CHpOCH- oder0
11-CR7;R7 = C.-C4-Alkyl oder Benzyl und Ar = ί—\ worin Y3= H, F, Cl, Br, C1-C4-AIlCyI,y C1-C4-AIkOXy oder Nitro, mit derMaßgabe, daß η für O stehen muß, wennO O O
R4 = -COR7, -C-R7, -C-Ar oder -SO3Ar,ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, worin η den Wert 0 hat oder worin wenigstens einer der ' Reste R2 und R_ unabhängig für 3-PyrIdyl steht, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Metal]salze, worin R4 Wasserstoff ist und η den Wert 1 oder 2 hat. - 2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für eine Gruppe der Formel -CFpCF^H oder -CF., steht.
- 3) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 unabhängig für 2-Thienyl oder 3-Pyridyl stehen.
- 4) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 oder R3 für eine Gruppe der Formelsteht, worin Y1 für H, Cl, F oder CH3O steht,809832/0948
- 5) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R4 Wasserstoff, Äthoxycarbonyl, Benzyloxymethyl,
Acetyl, Benzoyl oder 2-Tetrahydrofuranyl ist. - 6) Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß RA Wasserstoff ist. - 7) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R^ für -CF2CF2H oder -CF3 steht, R3 und R3 unab-hängig für 2-Thienyl oder 3-Pyridyl oder fr\\_ v~\LJ /~ 1 »stehen, worin Y1 = H, Cl, F oder CH3O, mit der Maßgabe,'· daß nur einer der Reste R0 oder R~ /3Γ\ sein jkann, und R4 für Wasserstoff, Benzyloxymethyl, Acetyl, ; Benzoyl oder 2-Tetrahydrofuranyl steht. - 8) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyD- ! 5-(2-thienyl)-lH-imidazol. !
- 9) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thienyl)-2-trifluormethylsulfo- , nyl-lH-imidazol. ;
- 10) 4-.(4-Methoxyphenyl)-4-(2-thienyl)-2-trifluormethyl- jsulfonyl-lH-imidazol. I
- 11) 4,5-Bis-(2-thienyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)-lH-imidazol.
- 12) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylsulfo- jnyl)-5-(2-thienyl)-lH-imidazol.
- 13) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfo- j ny1)-5-(2-thienyl)-lH-imidazol.
- 14) Arzneimittelzubereitungen, enthaltend einen geeigneten
pharmazeutischen Träger und eine wirksame antiarthri- j tische Menge wenigstens einer Verbindung nach Anspruch1 bis 13. - 15) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 f dadurch gekennzeichnet, daß man eine809832/0948-4- 2605167Verbindung der FormelR3in der R? und R_ die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel umsetzt und das erhaltene substituierte Thioimidazol gegebenenfalls mit einem geeigneten Oxydationsmittel in Berührung bringt.
- 16) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch If dadurch gekennzeichnet, daß man eine ■ Verbindung der Formel.Nin der n, R^, R2 und R_ die oben genannten Bedeutungen haben, mita) einer Verbindung der Formel R4 1X, worin R-· für , 2-Tetrahydrofuranyl,Ooo 11 » π-COR7, -CR7, -CAr oder -SO3Ar und X für Chlor, Brom oder Jod steht, oderb) Dihydropyran,fic) (R7C)2-O oderd) RgO-CH =* CH2,worin Rg, R7 und Ar die oben genannten Bedeutungen haben, in Berührung bringt.809832/0948
- 17) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, worin n, R^, Rp und R3 die oben genannten Bedeutungen haben und
R4 für -CHORg , Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl,*52-Tetrahydrofuranyl oder SOpAr steht, worin R-, Rfi und Ar die oben genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine Verbindung der FormelH i worin R2 und R3 die oben genannten Bedeutungenhaben, mit 'I) RI4X» worin R'4 = RgOCH^, 2-Tetrahydrofuranyl-1 oder ArSOp- und ; X = Chlor, Brom oder Jod, . ''-II) Dihydropyran oder jIII) RgOCH ■ CH2,worin Rg und Ar die oben genannten Bedeutungen haben, in Berührung bringt, 'b) das Produkt der Stufe (a) mit einer Base umsetzt undc) das Produkt der Stufe (b) mit einem fluorierten C.-Cp-Alkylsufenylhalogenid, -disulfid oder SuIfonsäureanhydrid in Berührung bringt,d) gegebenenfalls den Rest R4 1 entfernt unde) gegebenenfalls das Produkt der Stufe (d) oxydiert·809832/0948
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---|---|---|---|
US76722077A | 1977-02-09 | 1977-02-09 | |
US05/865,832 US4159338A (en) | 1977-02-09 | 1978-01-05 | Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2805167A1 true DE2805167A1 (de) | 1978-08-10 |
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---|---|---|---|
DE19782805167 Withdrawn DE2805167A1 (de) | 1977-02-09 | 1978-02-08 | Entzuendungshemmende imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und sie entheltende arzneimittel |
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---|---|
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SE (1) | SE7801467L (de) |
YU (1) | YU28878A (de) |
Cited By (5)
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