DE2805167A1

DE2805167A1 - Entzuendungshemmende imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und sie entheltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2805167A1
Application number: DE19782805167
Authority: DE
Inventors: Saul Carl Cherkofsky; Thomas Ray Sharpe
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1977-02-09
Filing date: 1978-02-08
Publication date: 1978-08-10
Also published as: CH644108A5; AU517028B2; FR2380275B1; SE7801467L; IT1092588B; HU178211B; FI780428A; IL53995A0; ATA86978A; IE46187B1; PH13852A; LU79024A1; IT7820078A0; NZ186410A; IE780279L; NO148265C; AR219310A1; PT67626A; AT361470B; CA1105024A

Description

VON KREISLER SCHÖNWALD MHYHR EISHOLD FUES voNKREiSLER keller ^SELTINiÖQ51 ß7

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler fl973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln

Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln

Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden

Dr. J. F. Fues, Köln

Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln

Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln

Dipl.-Ing. G. Selting, Köln

5 KÖLN 1

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

2. Februar 1978 AvK/Ax

E.I. Du Pont de Nemours and Company
Wilmington, Del., USA

Entzündungshemmende Imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

809832/0948

Telefon:{0221) 234541 -4 · Telex dB82307 dopad · Telegramm: Donnpatent Köln

Die Erfindung betrifft entzündungshemmende Imidazole.

Die US-PS 3 707 475 beschreibt entzündungshemmende 4_/5-diaryl-2-substituierte Imidazole.

In den US-PSen .3 505 350 und 3 651 080 werden entzündungshemmende 4-alkyl-5-aryl-1-substituierte 2-Mercaptoimidazole und 4-alkyl-2-alkylthio-5-aryl-1-substituierte Imidazole beschrieben.

K. Zauer und Mitarbeiter beschreiben in Chem. Ber. 106

j (1973) 1638 4, 5-Bis (4-methoxyphenyl)-2-methylthioiiaidazol, und 4,5-Bis(4-chlorphenyl)-2-iriethylthioimidazol_/ geben jedoch keine Verwendung an.

.Eine Anzahl von Veröffentlichungen, z.B. Current Sei. India 17 (1948) 184-185 und Acta. Chem. Acad. Sei. Hugn. 79(2) (1973) 197-212, beschreiben 2-(Subst.-thio)-4,5-diphenylimidazole und i-Methyl-2-(subst.-thio)-4,5-diphenylimidazole mit Substituenten wie Methyl, Propyl, j Allyl und AcetonyI. j

Es besteht unverändert ein Bedürnis für sicher, unbedenk-l liehe und wirksame entzündungshemmende Mittel. Die Ent- ! 20 zündung ist ein Krankheitsprozeß, der durch Rötung, ; Fieber, Schwellung und Schmerz gekennzeichnet ist.

Arthritis in ihren verschiedenen Formen ist die häufig-■ ste, chronischste und schwerste der Entzündungskrankheiten. Traumatische Verletzungen und Infektionen sind 25 ebenfalls von Entzündungen begleitet. Häufig werden ; entzündungshemmende Medikamente für ihre Behandlung j verwendet. Der Nutzen der meisten handelsüblichen entzündungshemmenden Mittel ist durch Toxizität und nach-

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teilige Nebenwirkungen, z.B. Veränderungen in den Blutzellen und im Zentralnervensystem, begrenzt. Adrenokortikale Steroide rufen Magenreizung und Unterdrückung , der normalen Adrenalfunktion hervor.

Die Erfindung ist das Ergebnis von Bemühungen, neue

Antiarthritis-Verbindungen mit guter entzündungshemmender Wirkung und minimalen Nebenwirkungen zu entwickeln, die \ bei der Behandlung von Arthritis wirksamer als die zur \ Zeit verfügbaren Medikamente sein könnten.

Außer der entzündungshemmenden Wirkung zeigten einige

Verbindungen gemäß der Erfindung auch analgetische Wir- . kung bei Versuchen. Diese zusätzliche Eigenschaft ist , bei der Behandlung von Arthritis oder verwandten Krankheiten erwünscht, jedoch können diese Verbindungen

lediglich zur Schmerzlinderung verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, ' Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arz- ; neimittelzubereitungen: j

S(O) - R.

η ι

Hierin bedeuten
! 20 η = 0, 1 oder 2;
ι R. = Polyfluor-C^-Cp-

R„ und R_, die gleich oder verschieden sind =

2-Thienyl, 3-Thienyl, 3-Pyridyl, 3-Pyridyl
N^oxyd, 2-Furyl oder

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worin Y^ und Y~ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C₁-C₄-AIkOXy, C₁-C₄-A^yI, Cl, F stehen oder gemeinsam eine Dioxymethylenbrucke bilden mit der Maßgabe, daß nur einer der Reste R„ und R₃ für

^Yl

stehen kann, und
R₄ = Wasserstoff,
-CHOR,-

^R5
2-Tetrahydropyranyl,

2-Tetrahydrofuranyl,

0 0 0
-COR₇; -CR₇, -CAr oder -SO₃Ar;

worin R₁. = H oder Methyl,

R₆ = C₁-C₃-AIlCyI, Benzyl, -CH₂CH₂OCH₃ oder 0
-CR₇;

R₇ = C₁-C₄-A^yI oder Benzyl und ' Ar = A—\ worin Y₃= H, F, Cl, Br, C₁-C₄-AIlCyI,

oder Nitro, mit der Maßgabe, daß η für 0 stehen muß, wenn i

0 0 0 j

tt 11 Il

R₄ = -COR₇, -C-R₇, -C-Ar oder -SOpAr,

ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, worin η den Wert 0 hat oder worin wenigstens einer der Reste R₂ und R₃ unabhängig für 3-PyrIdyl steht, und I ihre pharmazeutisch unbedenklichen Metallsalze, worin R₄ Wasserstoff ist und η den Wert 1 oder 2 hat.

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Tautomere

Wenn R~ und R-. verschieden sind und R. Wasserstoff ist, sind die folgenden beiden Strukturen Tautomere:

Pharmazeutische Salze

Pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze von Verbindungen, in denen η den Wert 0 hat oder in denen wenigstens einer der Reste Rp und R- unabhängig eine 3—Pyri— dylgruppe ist, werden mit physiologisch unbedenklichen Säuren hergestellt. Zu diesen Salzen gehören die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate und Nitrate.

Als pharmazeutisch geeignete Metallsalze von Verbindungen, in denen R. Wasserstoff ist und η den Wert 1 oder 2 hat, kommen Salze gewisser Metalle wie Natrium, Kalium und Calcium in Frage.

Bevorzugte Verbindungen

Bevorzugt wegen ihrer Wirkung gegen Arthritis werden Verbindungen, in denen R. eine Gruppe der Formel -CFpCFpH oder -CF₃ ist. Bevorzugt werden ferner Verbindüngen, in denen Rp und R„ unabhängig für 2-Thienyl oder 3-Pyridyl stehen.

Außerdem werden Verbindungen bevorzugt, in denen Rp oder ^R3 ^f"^r /7-n\ steht, worin Y^ Wasserstoff, Cl, F

oder CH₃O ist. !

Bevorzugt werden ferner Verbindungen, in denen R* Wasserstoff, Äthoxycarbonyl, Benzyloxymethyl, Acetyl, Benzoyl oder 2-Tetrahydrofuranyl ist. · ₁

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Stärker bevorzugt werden Verbindungen, in denen R₁ = CF₂CF₂H oder CF₃,

R_ und R_ unabhängig für 2-Thienyl, 3-Pyridyl oder

stehen, worin Y₁ = H, Cl, F oder CH₃O, mit

der Maßgabe, daß nur einer der Reste R₂ und R₃ für .

~\(2)/~^l stehen kann, j

Y₁ = H, Cl, F oder CH₃O; I

R. = Wasserstoff, Benzyloxymethyl, Äthoxycarbonyl, ' Acetyl, Benzoyl oder 2-Tetrahydrofuranyl. |

Besonders bevorzugt werden folgende Verbindungen: l·

a) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1,1, 2, 2-tetraf luoräthy!sulfonyl)'-

5-(2-thienyl)-lH-imidazol, j

b) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thienyl)-2-trifluormethyl- j

ι sulfonyl-lH-imidazol,

c) 4-(4-Methoxyphenyl)-5-2-thienyl)-2-trifluormethyl-

sulfonyl-lH-imidazol, |

d) 4,5-Bis-(2-thienyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfo- j nyl)-lH-imidazol,

e) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-(l,1,2,2-tetrafluoräthylsulfo- j nyl)-5-(2~thienyl)-lH-imidazol und !

f) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)-5-(2-thienyl)-lH-imidazol.

Synthese

Die Verbindungen der Formel I können wie folgt hergestellt werden: Ein 4,5-dicyclisches Imidazol der Formel

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- 44-.

Jl

worin R„ und R_ die oben genannten Bedeutungen haben, und das nach dem von H.Brederick und Mitarbeitern in Chem.Ber. 86 (1953) 88 beschriebenen Verfahren hergestellt worden ist, wird mit Schwefel bei einer Temperatur im Bereich von 150 bis 300°C mit oder ohne Lösungsmittel umgesetzt, wobei ein 2-Mercaptoimidazol gebildet wird. Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignet sich beispielsweise Tetramethylensulfon. Dieses Verfahren ist analog der Umwandlung von 1—Methylbenzimidazol in 2-Mercapto-l-methylbenzimidazol, wie sie von A.V. El'tsov und K.M. Krivozheiko in Zh.Or.Kh. 2 (1966) 189 beschrieben wird.

4,5-Disubstituierte 2-Mercaptoimidazole können auch durch Umsetzung von Verbindungen des Typs

OH 0

! ti

R₂-CH-C-R₃

oder

OH 0

R-CH-C-R₂

(worin R~ und R^ die oben genannten Bedeutungen haben; verschiedene Synthesen von Verbindungen dieses Typs werden von W.S.Ide und J.S.Buck in "Organic Reactions", Eand IV, Seite 269 beschrieben) mit Thioharnstoff in am Rückfluß erhitztem Dimethylformamid oder anderen hochsiedenden polaren Lösungsmitteln hergestellt werden Ein ähnliches Kondensationsverfahren wird von P.M. Kochergin in Zhur. Obshchei Khim.31 (1961) 1093, Chem.Abstr. 55, 235O3F, beschrieben.

Vorzugsweise können 4,5-disubstituierte 2-Mercaptoimidazole durch Umsetzung der vorstehend genannten Acyloine mit Ammoi.iumthiocyanat bei niedrigen Tempera-

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türen in polaren Lösungsmitteln, z.B. Äthanol oder 1-Propanol, hergestellt werden.

Der geeignete Rest R. kann mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, z.B. Tetrafluoräthylen, Difluorcarben oder 2,2,2-Trifluoräthyltrichlormethansulfonat, eingeführt werden. Ähnliche Additionsreaktionen werden von D.C. England und Mitarbeitern in J.Am.Chem.Soc. 82 (1960) 5116 und von K.E. Rapp und Mitarbeitern in J.Am.Chem.Soc. 72 (1950) 3642 beschrieben. Für die Zwecke dieser Beschreibung werden Tetrafluoräthylen und andere fluorierte Olefine als Alkylierungsmittel angesehen.

In gewissen Fällen kann eine Polyhalogenalkylkomponente bei der Bildung des R.-Bestandteils der Formel I weiter : chemisch modifiziert werden. Beispielsweise können ; Imidazole, die den 2-(2-Brom-l,1,2-trifluoräthylthio)- j substituenten enthalten, durch Reduktion mit Tri-n- , butylzinnhydrid oder anderen geeigneten Reduktions- ' mitteln in 2-(l,1,2-Trifluoräthylthio)imidazole umge- |

wandelt v/erden. Die Imidazole der Formeln :

Het ^*C — / \^ ^

und

Het.' Het

(worin Het. = heterocyclisch, wie durch Rp und R-

der Formel I definiert) können unter Verwendung von j Oxydationsmitteln wie m-Chlorperoxybenzoesäure gemäß ' R.C Tweit und Mitarbeitern "J.Med.Chem. 16 (1973) 1161, Natriummetaperjodat gemäß N.V.Leonard und CR. Johnson "J.Org.Chem. 27 (1962) 282, Wasserstoffperoxyd gemäß P.M.Kochergin und M.N.Shchukina "Gen. Chem.U.S.S.R."25 (1955) 2289 oder Kaliumpermanganat

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gemäß K.E.Rapp und Mitarbeitern, loc.cit., zu dem entsprechenden SuIfoxyd oder SuIfon oxydiert werden.

Wenn R~ oder R- in der Formel I eine Pyridylgruppe ist,
kann durch die Oxydation die Pyridylgruppe in das
N—Oxyd umgewandelt v/erden, während das —S— in SuIfoxyd
oder SuIfon umgewandelt wird. In einem solchen Verfahren kann die 3-Pyridyl-N-oxydgruppe durch Behandlung mit einem milden Reduktionsmittel, z.B. Trialkoxy-< phosphit oder Triphenylphosphin oder Tri-n-butylphosphiri/ oder einem anderen milden Reduktionsmittel ohne
Reduktion der SuIfonfunktion wieder in die freie
3-Pyridylgruppe umgewandelt werden.

Der geeignete Substituent R. kann häufig durch direkte \

Alkylierung, Acylierung oder SuIfonylierung der Verbin- ;

düngen der Formel I, in der R. Wasserstoff ist, eingeführt werden. Diese Reaktion kann in Abwesenheit oder
Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, Pyridin,

Triethylamin, Kalium-t-butoxyd oder Lithiummethyl, ''

durchgeführt werden. Die Reaktion kann ohne Lösungs- '■.

mittel unter Verwendung des Reagens als Lösungsmittel ,

oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. !

Dimethylformamid, Glyme, Tetrahydrofuran, Pyridin oder '

Methylenchlorid, durchgeführt werden. Die Reaktions- j

temperatur kann im Bereich von -78°C bis zum Siedepunkt ',

des Lösungsmittels oder des gegebenenfalls im Über- ■

schuss als Lösungsmittel verwendeten Reagens liegen. .

Als Beispiele geeigneter Alkylierungs-, Acylierungs- '

und Sulfonylierungsmittel seien genannt: Alkoxymethyl- I

halogenide, z.B. Benzyloxymethylchlorid, Acyloxymethyl- j

halogenide, z.B. Chlormethylpivalat, Dihydropyran,

2-Chlortetrahydrofuran, Alkylchloroformiate, z.B. j

Äthylchioroformiat, Alkansäureanhydride und Alkanoyl- i

halogenide, z.B. Essigsäureanhydrid, Aroylhalogenide, ί z.B. Benzoylchlorid, und Arylsulfonylhalogenide, z.B.

Benzolsulfonylchlorid.

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- 44— · i

Es ist auch möglich, einen von Wasserstoff verschiedenen R -Substituenten in der Formel I einzuführen, indem

⁴ I

zuerst ein 4,5-disubstituiertes Imidazol mit einem ge- j eigneten Reagenz, z.B. Benzylchlormethylather, z.B. I 2-Chlortetrahydrofuran, Dihydropyran oder Benzolsulfonylchlorid, umgesetzt wird. Das hierbei erhaltene j 4,5-disubstituierte 1-substituierte Imidazol wird dann ! mit einer starken Base, z.B. n-Butyllithium, und anschließend mit einem fluorierten Alkylsulfenylhalogenid, -disulfid oder SuIfonsäureanhydrid behandelt. i Typisch für diese Reagentien sind CF₃SCl, CF₃SSCF₃ und (CF₃SOp)₂O. Wahlweise ermöglicht die Wahl der Schutzgruppe und der Aufarbeitungsbedingungen die direkte Isolierung des gewünschten 4,5-Cyclo-2-(subst.-thio- oder sulfonyl)imTdazols mit R₄=H. Verbindungen, in denen R. eine CF--Gruppe iot, können zweckmäßig nach diesem Verfahren hergestellt werden.

Pharmazeutisch geeignete Salze der Formel I können nach bekannten Verfahren der Salzbildung hergestellt werden.

Die Herstellung dieser Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben.

Beispiel 1

2-Z~(l,l,2,2-Tetrafluoräthyl)thio7-4,5-bis-(2-thienyl)-IH-imidazol

A) 4,5-Bjs-(2-thieny1)-lH-imidazol

Ein Gemisch von 31,6 g oc-Thienoin und 175 ml Formamid wurde 2 Stunden unter Rühren unter einem Luftkühler _am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene dunkle Lösung wurde in 600 ml kaltes Wasser gegossen, gerührt und filtriert. Das Produkt war ein Halbfeststoff, der langsam erhärtete. Ausbeute 27,6 g. Das Produkt wurde in 35 ml

. 809832/094S

heissem Dimethylformamid gelöst. Durch Abkühlung
kristallisierte das Produkt. Das Produkt wurde ab- ^; filtriert und mit Dimethylformamid und Acetonitril _; gewaschen. Die Ausbeute betrug 11,1 g. Schmelzpunkt
218-221,5°C. Eine weitere Produktmenge wurde durch j Chromatographie an Aluminiumoxyd aus den FiItraten
isoliert.

B. 4,5-Bis(2-thienyl)-lH-2-imidazolthiol _;

Ein Gemisch von 12 g 4,5-Bis-(2-thienyl)-lH-imidazol,
250 ml Tetramethylensulfon (gereinigt) und 2,5 g ■ Schwefel wurde 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre.

bei 170°C erhitzt, worauf weitere 2 g Schwefel zugesetzt:

wurden und weitere 19 Stunden erhitzt wurde. Das Ge- !

misch wurde gekühlt, in 2 1 Wasser gegossen, filtriert, ' gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Produkt

(9,8 g) wurde in Dimethylformamid gelöst und auf eine i Aluminiumoxydsäule gegossen und mit Dimethylformamid j eluiert. Das Produkt trat mit den ersten Fraktionen aus; Nach dem Eindampfen und Verrühren mit Acetonitril und J Filtration wurden 5,3 g Produkt vom Schmelzpunkt 213 j bis 218°C erhalten. Die Dünnschichtchromatographie

ergab, daß das Produkt aus einem Gemisch des Ausgangs- I materials mit dem gewünschten Thiol bestand. Ein ι kleiner Teil der in der gleichen Weise chromatographierten rohen Verbindung ergab 1,02 g Produkt vom ι Schmelzpunkt 283-290⁰C.

Bei einem weiteren Versuch wurde ein Gemisch von 27,9 gj (0,25 Mol) 2-Thienoin und 13,3 g Ammoniumthiocyanat

in 150 ml 1-Propanol überNacht am Rückfluß erhitzt und

gekühlt, worauf 22,7 g 4,5-Bis(2-thienyl)-lH-2-imidazol| thiol vom Schmelzpunkt 294-3O3°C (Zers.) (aus 1-Butanol umkristallisiert) abfiltriert wurden.

Elementaranalyse: C_-H_-N.

Berechnet für C₁₁HgN₂S₃: 50,00 3,03 10,61
Gefunden: 50,15 3,15 10,73

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- 46--

C) 2-£( 1,1,2,2-Tetrafluoräthyl)thio7-4,5-bis-(2-thienyl)-lH-imidazol

6,ο g der vorstehend genannten Produkte wurde in 50 ml Dimethylformamid und 2 ml Diisopropylamin gelöst. Die Lösung wurde in ein Bombenrohr gefüllt und mit 5 g Tetrafluoräthylen unter Druck gesetzt. Der Druck betrug 15,5 kg/cm und fiel während

2 des Schütteins in 23 Minuten auf 11,4 kg/cm . Die Temperatur lag im Bereich von 25 bis 28°C. Die Bombe wurde noch weitere 4,5 Stunden geschüttelt, wobei der Druck unverändert blieb. Die Dimethylformamidlösung wurde aus dem Bombenrohr entnommen und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 6,9 g. Schmelzpunkt 131,5-142°C. Das Produkt wurde an einer Kieselgelsäule (Silicar CC-4) chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wobei 3,1 g Produkt vom Schmelzpunkt 161,5-163,5°C erhalten wurden. Durch Umkristallisation aus Toluol wurde eine Probe vom Schmelzpunkt 166-177°C für die Analyse erhalten.

Elementaranalyse: £ ■ ü ü

Berechnet für C₁₃H₈F₄N₂ ¹³S^: 42,86 2,20 7,69 Gefunden: 42,86 2,28 7,76

Beispiel 2

4-(4-Fluorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)-5-

(2-thienyl)-lH-imidazol

A) 2-Dimethylamino-2-(2-thienyl)acetonitril

Eine Lösung von 131,5 g Dimethylaminhydr.ochlorid in 200 ml Wasser wurde gerührt und mit 59 g Natriumcyanid versetzt. Eine Lösung von 112 g 2-Thiophencarboxaldehyd in 100 ml Methanol wurde aus einem Tropftrichter zugesetzt, während die Temperatur unter 30⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden bei 30⁰C gehalten und in 3 1 Wasser gegossen.

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Das V/asser wurde mit Xther extrahiert. Der ntherex— trakt wurde mit Wasser, das mit Natriumbisulfitlösung gesättigt war, und zuletzt mit Wasser gewaschen. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 156,5 g eines gelben Öls erhalten wurden.

B) 2-(4-Fluorphenyl)-l-(2-thienyl)äthanon

Einer Suspension von 15 g Natriumhydrid in 250 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren 83,1 g 2-Dimethylamino-2-(2-thienyl)acetonitril in 300 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, wobei Wasserstoff entwickelt wurde. Unter Rühren wurden dem Gemisch 72,3 g 4-Fluorbenzylchlorid innerhalb einer Stunde zugesetzt. Die Temperatur stieg während der Zugabe auf 50°C. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei 40-45⁰C gehalten. Es wurde unter vermindertem Druck teilweise eingeengt und in 500 ml Wasser gegossen. Dem Gemisch wurden 500 ml Chloroform und 500 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt, gekühlt und getrennt. Die Wasserschicht wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Der getrocknete Extrakt wurde filtriert und eingeengt, wobei 103,9 g eines dunklen GIs erhalten wurden. Das Öl wurde bei 0,2 mm Hg destilliert, wobei 72,4 g Produkt vom Schmelzpunkt 60-62⁰C erhalten wurden.

Bei einem weiteren Versuch wurden einem auf 40°C erhitzten Gemisch von 75,0 g (0,5 Mol) 4-Fluorphenylessigsäure und 195,0 g Thiophen tropfenweise 111,0 g (0,65 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt und dann in Eis gegossen. Die v/ässrige Schicht wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht und das Produkt

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- ie-- ;

in Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte ; wurden mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat eingedampft, wobei 112,0 g ! eines Öls erhalten wurden. Durch Kristallisation aus
Methanol wurden 70,0 g 2-(4-Fluorphenyl)-l-(2-thienyl)-_; äthanon vom Schmelzpunkt 61-62,5°C erhalten. !

Elementaranalyse: C_ H_- j

Berechnet für C₁₂H₉FOS: 65,45 4,09 1

Gefunden: 65,45 4,06 !

C) 2-Brom-2-(4-fluorphenyl)-l-(2-thienyl)äthanon j

i Eine Lösung von 71 g 2-(4-Fluorphenyl)-l-(2-thienyl)-

äthanon in 300 ml Chloroform wurde zu einer Suspension i von 160 g Kupfer(II)-bromid in 500 ml Äthylacetat
gegeben, während das Gemisch am Rückfluß erhitzt wurde.j Das Erhitzen am Rückfluß wurde nach erfolgter Zugabe ! 2 Stunden fortgesetzt, worauf das Gemisch gekühlt, i filtriert und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet wurde. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt, wobei 96,0 g eines Rückstandes erhalten wurden,

der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Ρ) 4-(4-Fluorpheny1)-5-(2-thieny1)-IH-imidazo!

Ein Gemisch von 2-Brom-2-(4-fluorphenyl)-!-(2-thienyl)-äthanon und 400 ml Formamid wurde unter einem Luft- "
kühler 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in 1,5 1 Wasser und Eis gegossen. Das Produkt wurde

abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 41,2 g. Das Produkt wurde an 500 g neutralem Aluminiumoxyd (Woelm,
Aktivitätsstufe I) unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel und Elutionsmittel chromatogra-

phiert. Die ersten Fraktionen wurden mit Äthylacetat
verdünnt und filtriert, wobei 19,2 g Produkt erhalten
wurden. Das Produkt wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 14,8 g Produkt vom Schmelzpunkt 163 bis j 164,5⁰C erhalten wurde, das nach dem Trocknen im Vakuum-^

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Wärmeschrank über Nacht einen Schmelzpunkt von 198,5 bis 2OO°C hatte. Durch weitere Aufarbeitung von Filtraten wurden weitere 4,5 g Feststoff vom Schmelzpunkt 197-198°C erhalten. Die vereinigten Feststoffe : wurden aus 350 ml Acetonitril kristallisiert, wobei : 16,4 g Produkt vom Schmelzpunkt 199-20O⁰C erhalten wurden. ι

E) 2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-l-(2-thienyl)-äthanon i

Zu einer Lösung von 70,0 g (0,32 Mol) 2-(4-Fluorphenyl-! l-(2—thienyl)äthanon in 600 ml Äther wurde tropfenweise eine Lösung von 56,0 g (0,35 Mol) Brom in 120 ml I Methylenchlorid bei Raumtemperatur gegeben. Das Reak- j •tionsgemisch wurde unter Vakuum eingedampft, wobei [_t 123,0 g 2-Brom-2-(4-fluorphenyl)-l-(2-thienyl)äthanon i in Form eines Öls erhalten wurden. ;

Eine Lösung des als Rückstand erhaltenen Öls in 275 ml ; Äthanol wurde zu einer Lösung von 1 Mol Natriumäthoxyd ; in 1 1 Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht · ^: bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i auf 3 1 0,3-molarem Eiswasser gegossen, wobei 63,4 g des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 90-92⁰C erhalten wurden.

F) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thienyl)-lH-2-imidazolthioi

Ein Gemisch von 16,0 g 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thienyD-lH-imidazol und 4 g Schwefel in 100 ml Tetramethylensulfon (redestilliert) wurde 8 Stunden auf 200°C erhitzt, gekühlt, in Wasser gegossen, filtriert und getrocknet. Das Gemisch wurde chromatographiert, indem es in 125 ml Dimethylformamid gelöst und über neutrales Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivitätsgrad 1) geleitet, das als Säule von 60 mm Durchmesser und 200 mm Länge angeordnet war. Eine hellgelbe Bande ging den dunkelfarbigen Banden voraus. Die erhaltenen Fraktionen wurden '

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	C	3	H	10	H
56,	52	3	,26	10	,14
56,	55	,42	,18

vereinigt und eingeengt. Ausbeute etwa 20 g. Das Produkt wurde mit Athylacetat verrührt und abfiltriert. Ausbeute 14,3 g. Schmelzpunkt 228-237°C. In dieser Weise wurde ein Dimethylformamid-Solvat des Produkts erhalten.

Bei einem weiteren Versuch wurden durch Umsetzung von 63,4 g (0,27 Mol) 2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-l-(2-thienyDäthanon mit 29,0 g (0,38 Mol) Ammoniumthiocyanat in 1-Propanol 71,6 g 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thienyl)· lH-2-imidazolthiol vom Schmelzpunkt 275-277°C erhalten (aus 1-Butanol umkristallisiert).

Elementaranalyse: Berechnet für C^₃HgFNpSp: Gefunden:

G) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)-

5-(2-thieny1)-lH-imidazol

Eine Lösung von 14,0 g 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thienyI)-lH-2-imidazolthiol in 40 ml Dimethylformamid und 1,5 g Diisopropylamin wurde in einer Bombe mit 4 g Tetrafluoräthylen unter Druck gebracht. Der Druck fiel in

2
1,5 Stunden von 12,25 kg/cm auf 0. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, bis der größte Teil des gummiartigen Produkts erstarrte, filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit 1-Chlorbutan verdünnt. Das kristalline Produkt wurde abgetrennt. Ausbeute 2,5 g. Schmelzpunkt 164-168°C. Der Rückstand aus dem Filtrat wurde an Kieselgel (Silicar CC-4) unter Verwendung von Chloroform chromatographiert, wobei 4,1 g Produkt vom Schmelzpunkt 167,5 bis 170°C erhalten wurden. Das vereinigte Produkt von

6.5 g wurde aus 1-Chlorbutan kristallisiert, wobei

5.6 g Produkt vom Schmelzpunkt 167-168,5°C erhalten wurden.

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5«,	Elementaranalyse:	Beispiel 3	47,	C	2,	2805	167
Berechnet für ^ci5^H9^F5^N2^S2^:		48,	,87	2.	_H	N
Gefunden:			,24		,39 7	,45
		,58 7	,83

	4-(4-Fluorphenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)-
5-(2-thienyl)-lH-imidazol

Ein Gemisch von 6,5 g 4-(4-Fluorphenyl)-2-(l,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-5-(2-thienyl)-lH-imidazol in 160 ml Chloroform wurde gerührt und hierbei mit 9 g 85%iger m-Chlorperoxybenzoesäure versetzt. Hierbei wurde leichte Erwärmung festgestellt. Das Gemisch wurde 2 Tage stehen gelassen, worauf 30 ml Dimethylsulfid zugesetzt wurden, wobei erneut Erwärmung festgestellt wurde. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert, Das Filtrat wurde mit Wasser gerührt und die Wasserphase mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Feststoff wurde in 40 ml heißem 1-Chlorbutan aufgenommen, mit Aktivkohle (Darco) behandelt, filtriert und auf ein Drittel des Volumens eingeengt. Hierbei wurden Kristalle abgeschieden. Ausbeute 2,1 g. Schmelzpunkt 192-193°C.

Elementaranalyse:
Berechnet für C₁-HqFcN₉O₀S-: 25 Gefunden:

Beispiel 4

4-(4-Chlorphenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-5- i (2-thienyl)-lH-imidazol

A) 2-(4-Chlorphenyl)-l-(2-thienyl)äthanon

Ein Gemisch von 85,3 g p-Chlorphenylessigsäure und 200 ml Thiophen wurde bei 40°C gerührt. Hierbei wurden 105 g Trifluoressigsäureanhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wurde in ■ Eiswasser gegossen und mit Natriumcarbonat basisch

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	C	2	H	6	H
44,	11	2	,22	7	,86
44,	55	,46	,04

gemacht. Das Gemisch wurde mit Dichlorrnethan extrahiert, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. i Die Ausbeute an rohem Produkt betrug 126,4 g. Dieses
Produkt wurde aus 300 ml Methanol umkristallisiert,
wobei 103 g der gewünschten Verbindung vom Schmelz— ' punkt 98-99°C erhalten wurden.

B) 2-Brom-2-(4-chlorpheny1)-1-(2-thieny1)äthanon

Eine Lösung von 100 g 2-(4-Chlorphenyl)-l-(2-thienyD- ;

äthanon in 400 ml Chloroform wurde einer am Rückfluß ^:

erhitzten Suspension von 200 g Kupfer(II)-bromid in ι 650 ml Äthylacetat zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe

wurde das Gemisch 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das j

Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und dann fil- I triert. Das Filtrat wurde mit Eis und Wasser gerührt.

Die Lösung wurde durch Zusatz von Natriumbicarbonat ^!

auf einen pH-Wert im neutralen Bereich eingestellt. J

Die organische Schicht wurde abgetrennt und das Wasser :

zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten ■ Extrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat ge-

trocknet, filtriert und eingeengt, wobei 142 g Produkt

erhalten wurden. Dieses Produkt wurde ohne weitere

i Reinigung verwendet. j

C) 4-(4-Chlorpheny1)-5-(2-thieny1)-lH-imidazol j

Ein Gemisch von 35 g 2-Brom-2-(4-chlorphenyl)-l-(2-thienyl)äthanon und 200 ml Formamid wurde 2 Stunden am

Rückfluß unter einem Luftkühler erhitzt. Es wurde ge- j

kühlt, in Wasser gegossen und durch Zusatz von Ammo- ^:

niumhydroxyd auf pH 8 bis 9 eingestellt. Der Lösung ' wurde Chloroform zugesetzt. Der hierbei abgeschiedene

Feststoff wurde abfil.triert und mit Chloroform ge- >

waschen. Ausbeute 19,3 g. Das Produkt wurde aus Di- ₍

methylformamid umkristallisiert, filtriert und mit '

Acetonitril gewaschen. Ausbeute 14,7 g. Schmelzpunkt ι

244-245°C. !

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""IT" 2005167 !

ρ) 4-(4-Chlorphenyl)-5-(2-thieny1)-lH-2-imidazolthiol

Ein Gemisch von 9,4 g 4-(4-Chlorphenyl)-5-(2-thienyl)-lH-imidazol, 2 g Schwefel und 50 ml Tetramethylen- ^; sulfon wurde 8 Stunden unter Stickstoff gerührt und ' auf 200°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, in Wasser gegossen, filtriert und erneut mit Wasser gut gewaschen^ wobei 11,5 g Produkt erhalten wurden. Dieses Produkt ^: wurde in Dimethylformamid gelöst und an einer Aluminiumoxydsäule (Woelm, neutral, Aktivitätsgrad 1) von 6 cm Durchmesser und 125 cm Länge unter Verwendung von Dimethylformamid für die Elution chroma t*graphiert. Eine;

Ausbeute von 5,6 g wurde als Dimethylformamid-Addukt . erhalten. Eine Probe wurde durch Erhitzen unter hohem | Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt 274,5 bis 276°C. i,

E) 4-(4-Chlorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)-5-; (2-thienyl)-lH-lmidazol [

Eine Lösung von 6,9 g 4-(4-Chlorphenyl)-5-(2-thienyD-lH-2-imidazolthiol in 40 ml Dimethylformamid und ! 1,5 ml Dlisopropylamin wurde in einer Bombe mit 3 g i Tetrafluoräthylen unter Druck gebracht und geschüttelt,:

bis kein weiterer Druckabfall stattfand. Der Inhalt der^; Bombe wurde in Wasser gegossen, der pH-Wert auf 8 eingestellt und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Er wurde an " Kieselgel (Silicar CC-4) chromatographiert, wobei 5,5 g einer Fraktion erhalten wurden, die in heißem 1-Chlorbutan gelöst wurde. Nach der Abkühlung wurden 4,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 161,5-163°C erhalten.

Elementaranalyse; CHNS

Berechnet für C₁₅H₉ClF₄N₂S₂: 45,86 2,31 7,13 16,33 Gefunden: 46,06 2,49 7,40 16,44

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- Wr-

Beispiel 5
2-(1,1,2,2-Tetrafluoräthylsulfonyl)-4,5-bis~(2-thie-

nyl)-lH-imidazol

Eine Lösung von 1,9 g 2-/~(l,1,2,2-Tetraf luoräthyl)-thio-7-4,5-bis-(2-thienyl)-lH-imidazol in 100 ml Chloro-! form wurde gerührt, wobei 2,3 g m-Chlorperoxybenzoesäure zugesetzt wurden. Die Lösung färbte sich dunkelgrün. Das Gemisch wurde eine Woche bei Umgebungstemperatur stehen gelassen, worauf weitere 2 g m-Chlorper- i oxybenzoesäure zugesetzt wurden und das Gemisch über

Nacht stehen gelassen wurde. ■

Der Überschuss des Oxydationsmittels wurde dann durch :

Rühren und Zugabe von 10 ml Methylsulfid, Rühren für ;

eine Stunde und Einengen entfernt. Der Rückstand wurde ·

mit Äther gerührt und zur Entfernung eines unlöslichen ]

Feststoffs, der nicht das gewünschte Produkt war, fil- '

triert. Das Ätherfiltrat wurde eingeengt und der Rück- : stand in Chloroform gelöst, mit wässrigem Kaliumbicarbonat überschichtet, gerührt, getrennt und eingeengt·

Ausbeute Ig. Das Produkt wurde an einer Kieselgel- :

säule (Silicar CC-4, 3 cm Durchmesser, 27 cm Länge) j chromatographiert, wobei ein Produkt erhalten wurde,
das aus Äthylacetat umkristallisiert und mit 1-Chlorbutan gewaschen wurde. Ausbeute 0,282 g. Schmelzpunkt

163-165°C. Eine zweite Produktmenge von 0,196 g wurde '

aus dem Filtrat gewonnen.

Bei einem weiteren Versuch wurden 4,0 g (11 mMol)

2-(1,1,2,2-Tetrafluoräthylthio)-4,5-bis-(2-thienyl)- ^!

IH-imidazol bei Eisbadtemperaturen mit 7,3 g (34,8 mMol)|

82,2%iger m-Chlcfr%enzoesäure in Methylenchlorid oxy- i diert. m-Chlorbenzoesäure wurde abfiltriert und das ' Filtrat mit 10%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde über Wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, wobei 3,2 g eines Öls erhalten wurden, das mit 1-Chlorbutan

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kristallisiert wurde. Durch Umkristallisation aus Toluol-Äthylacetat wurden 1,5 g der gewünschten Verbindung erhalten. Massenspektrum = 396.

Eine Probe für die Analyse wurde durch Chromatographie an Kieselgel "Silicar CC-T' mit Chloroform hergestellt. Schmelzpunkt 167-168°C.

Elernentaranalyse:	Beispiel	C H	6	N
Berechnet für ^ci3^H8^F4^N2°2^S3^:	4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(l,l,	39,39 2,02	7,07
Gefunden:	5_(2-thienyl)-lH-imidazol	40,06 2,06	7,42

2,2-tetrafluoräthylthio)-

	£	CNl	H
53	,14	2	,95
53	,24	,95

10

A) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-l-(2-thienyl)-äthanon.

Auf die in Beispiel 4A beschriebene Weise wurden aus 15 100,0 g 3,4-Dichlorphenylessigsäure, 242,0 g Thiophen und 144,0 g Trifluoressigsäureanhydrid 61,7 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 59,5—60,5⁰C aus Methanol erhalten.

ι Elementaranalyse;

20 Berechnet für C₁₂HgCl₂OS: Gefunden:

B) 2-(3,4-Dichlorpheny1)-2-hydroxy-l-(2-thienyl)-äthanon

Auf die in Beispiel 2E beschriebene Weise wurden 57,0 g j (0,21 Mol) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-l-(2-thienyl)äthanon , , - 25 in 49,8 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 108-109⁰C (aus 1-Chlorbutan umkristallisiert) erhalten. ■

Elementaranalyse: Berechnet für C₁₂HgCl₂O₂S: Gefunden:

C) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-5-(2-thienyl)-lH-2-imidazol- ! thlol

Auf die im zweiten Absatz von Beispiel 2F beschriebene

809832/0948

	£	2	H^
50,	17	2	,99
50,	34	,86

C	42	2	H	8,	JN
46,	10	2	,69	8,	33
46,		,82	23

3> 2005167

Weise wurden 45,0 g (0,16 Mol) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-l-(2-thienyl)äthanon mit Ammoniumthioc^anat in 1-Propanol unter Erhitzen am Rückfluß umgesetzt, wobei 32,6 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 263-265°C (aus 1-Butanol umkristallisiert) erhalten wurden.

ElementaranaIyse;

Berechnet für C₁₃HpCl₂N₂S₂' 0,5H₂O

Gefunden:

D) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-5-(2-thieny1)-IH-imidazol

4-(3,4-Dichlorphenyl)-5-(2-thienyl)-lH-2-imidazolthiol (30,0 g, 92 mMol) wurden mit 15,0 g Tetrafluoräthylen auf die in Beispiel 4E beschriebene Weise umgesetzt, wobei nach Chromatographie an Kieselgel "Silicar CC-7" mit Chloroform 19,1 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 178-180⁰C (aus Toluol umkristallisiert) erhalten wurden.

Elementaranalyse; Berechnet für C₁₅HgF₄Cl₂N₂S₂: 20 Gefunden:

Beispiel 7 ^:

4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylsulfo- 1 nyl )-5-( 2-thienyl )-lH-imidazol i

4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)- j 5-(2-thienyl)-lH-imidazol (5,0 g, 11,7 mMol) wurde mit j

6,1 g (29 mMol) 82,2%iger m-Chlorperbenzoesäure auf die in Absatz 2 von Beispiel 5 beschriebene Weise umgesetzt.

Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie an Kiesel- !

gel "Silicar CC-7" mit Chloroform gereinigt, wobei j 1,4 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 158 bis 159,5°C (aus Toluol umkristallisiert) erhalten

wurden.

809832/0948

	C	1,	H_-	6,	ü
42	,15	2,	87	6,	56
42	,88	03	57

2305167 !

Elementaranalyse: SL H H

Berechnet für ^C ₁5^H ₈ ^C12^F4^N2°2^S2^{: 39}'^{2 1>74 6il} Gefunden: 39,83 1,96 6,07 ;

Beispiel 8 ,

4-(4-Methoxyphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)-5- ' (2-thienyl)-IH-imidazol

Bei einer Reihe von Reaktionen ähnlich den in Beispiel j 6 beschriebenen wurden unter Vervrendung von 4-Methoxyphenylessigsäure die nachstehend genannten Verbindungen erhalten:

A) 2-(4-Methoxyphenyl)-1-(2-thienyl)äthanon Schmelzpunkt 75-77°C (aus Methanol umkristallisiert).

£lementaranalyse: C_ J4

Berechnet für C₁₃H₁₂O₃S: 67,24 5,17

Gefunden: 67,11 5,29

B) 2-(4-Methoxypheny1)-2-hydroxy-l-(2-thienyl)äthanon j Schmelzpunkt 69-73°C (aus 1-Chlorbutan umkristallisiert)

Elementaranalyse: C H ;

Berechnet für C₁₃H₁₂O₃S: 62,90 4,84 '

Gefunden: 62,15 4,78 ;

C) 4-(4-Methoxyphenvl)-5-(2-thienyl)-lH-2-imidazolthiolI Schmelzpunkt 266-268°C (aus Äthanol umkristallisiert), ί

Elementaranalyse: C_ Q N_

Berechnet für C₁₄H₁₂N₃OS₂: 58,33 4,17 9,72 " 25 Gefunden: 58,37 4,27 9,49 j

D) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)-|' 5-(2-thienyl)-lH-imidazol

Schmelzpunkt 112-113,5°C (an Kieselgel "Silicar CC-7" mit Chloroform chromatographiert und aus 1-Chlorbutan urnkristallisiert).

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Eleinen taranaly se;

Berechnet

Gefunden:

Berechnet für ^C ₁6^H ₁₂ ^F4^N2^OS2^:

	£	3	2805	1S7 ;
	,48	3	H	N :
49	,92	,09 7	,22
49		,21 7	,21 ;

Beispiel 9

4-(4-Methoxyphenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylsulfo- \ ny 1) -5- (2-thieny 1) -lH-imidazol J

4.0 g (10,3 mMol) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-(l,1,2,2-tetra-! fluoräthylthio)-5-(2-thien₇l)-lH-imidazol wurden mit j

6.1 g (29.!tiMol) 82,2%iger m-Chlorperbenzoesäure oxy- j diert. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie | an Kieselgel "Silicar CC-7" mit Chloroform gereinigt, j wobei 1,3 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt' 163-164,5°C (aus Chlorbutan umkristallisiert) erhalten j wurden.

15 Elementaranalyse: Berechnet Gefunden:

Berechnet für ^ci6^Hi2^F4^N2°3^S2^:

	£	2	,86	6	N_-
45	,71	2	,92	6	,67
45	,20			,82

Beispiel 10
4,5-Bis-(2-furyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-lH- ;

imidazol ;

A) 4,5-Bis-(2-furyl)-lH-2-imidazolthiol j

19,2 g (0,1 Mol) a-Furoin wurden mit 11,5 g (0,15 Mol) ; Ammoniumthiocyanat in am Rückfluß erhitztem Äthanol
umgesetzt, wobei 11,4 g der gewünschten Verbindung
erhalten wurden. Eine Probe für die Analyse wurde durch
Chromatographie an Aluminiumoxyd mit Äthanol und Umkristallisation aus Nitromethan hergestellt. Schmelzpunkt 279-38O°C (Zers.).

Elementaranalyse: 30 Berechnet für C-J Gefunden:

	£	3	H	12	N
56.	»90	3	,45	11	,07
57,	,20	,86	,72

809832/0948

	£	2	_H	8	H
47,	99	2	,41	8	,43
47,	13	,81	,45

B) 4,5-Bis-(2-furyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)-lH-imidazol

8,1 g (39,4 mMol) 4,5-Bis-(2-furyl)-lH-2-imidazolthiol wurden mit 7,0 g Tetrafluoräthylen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel "Silicar CC-7" mit Chloroform gereinigt, wobei 3,0 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 166-167°C (aus 1-Chlorbutan umkristallisiert) erhalten wurden.

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₃H₃F₄N₂O₂S:
Gefunden:

Beispiel 11

4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)-lH-imidazol

A) 4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-lH-2-imidazolthiol

Eine Lösung von 30,0 g (0,15 Mol) 3-Pyridylbenzylketon (A.Burger und C.R.Walter, jr., J.Am.Chem.Soc. 72 (1950) 1988) in 300 ml Essigsäure wurde tropfenweise mit einer Lösung von 25,0 g (0,16 Mol) Brom in 240 ml Essigsäure bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde üher Nacht gerührt, worauf eine Fällung von 26,8 g 3-Pyridylcx-brombenzylketonhydrobromid abfiltriert wurde.

Ein Gemisch von 5,0 g (14,0 mMol) des vorstehend genannten Salzes mit einer Lösung von 0,1 Mol Natrium- - 25 äthoxyd in 100 ml Äthanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0,5-molare wässrige Salzsäure gegossen. Das Gemisch wurde einige Stunden gerührt, worauf die saure wässrige Lösung mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht und das Produkt im Äther extrahiert wurde. Der Äther wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum entfernt, wobei 4,5 g 3-Pyridyl-a-hydroxybenzylketon erhalten wurden.

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Bei einem weiteren Versuch wurde ein Gemisch von 20,0 g (56,0 mMol) 3-Pyridyl-a-brombenzylketonhydrobromid
und 24,0 g (0,24 Mol) Kaliumacetat in 100 ml Essig- j säureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. ■ Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das : Produkt in Äther extrahiert. Die vereinigten Äther- j schichten wurden mit Wasser und dann mit 10%iger wäss- ! riger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Äther- ' schicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und einge-; dampft. Eine Lösung des Rückstandes in 140 ml wässriger. In-Salzsäure wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und ' nach der Abkühlung mit festem Natriumcarbonat basisch
gemacht. Das Produkt wurde in Äther extrahiert. Die
vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem I Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingedampft, wobei !■ 8,15 g 3-Pyridyl-a—hydroxybenzylketon erhalten wurden. _;

8,15 g (38,3 mMol) 3-Pyridyl-a-hydroxybenzylketon wur- i den mit 7,5 g (0,1 Mol)Ammoniumthiocyanat in am Rückfluß erhitztem 1-Propanol umgesetzt, wobei 4,3 g ) 4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-lH-2-imidazolthiol vom Schmelz- j punkt 317-323°C (nach Umkristallisation aus DMF:H₂O
(2:1)) erhalten wurden. I

Elementaranalyse; C_ ü H '

Berechnet für C₁₄H₁₁N₃S: 66,40 4,35 16,60 j

Gefunden: 65,92 4,53 16,34

B) 4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthyl- j thio)-lH-imidazol j

2,0 g (7,9 mMol) 4-Phenyl-5-(3~pyridyl)-lH-2-imidazolthiol wurden mit 5,0 g (50 mMol) Tetrafluoräthylen 1 umgesetzt. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie . an Kieselgel "Silicar CC-7" mit Chloroform gereinigt, j wobei 800 mg der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 153-154°C (aus Toluol umkristallisiert) erhalten
wurden.

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- Mr-SSL

Elernentaranalyse:
Berechnet für C^g
Gefunden:

£ ü H

54,39 3,12 11,90 54,69 3,37 11,69

In den folgenden Tabellen I und II sind weitere Verbindungen genannt, die unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien nach den in den Beispielen und unter dem Abschnitt "Synthese" beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.

Tabelle I

CF₃

CH₃O

Cl

CF₂CF₂H

CF₃

F (I 1 CF₂CF₂H

-CF₃

CO₂CH₂

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- 3S--

Tabelle I (Forts.) R.

CK₃O-

CF₂H

vO/ ■ GF₂CF₂H CH₃OCH₂-

Cl

CF₂CF₂H SO·

CFa

2 i

CF₂CP₂H

CHaO

CFa

CF3 0
-C-OC₂H

CH₂CFa - H

CHaO-

CF₂CH₂F

-CH₂-OCH₂

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- βθ· -

st

Tabelle I (Forts.) R₃ R₁

R.

CH₃O

CF-

CF₂CHF₂

CF.

Tabelle II

R-

COCH., O

(O)_nR₁

Ro,

SO

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- Mr-

Tabelle Il (Forts.)

CF₃

2 I

HCFa

CF₃ CO₂CH₃

I

CF CHF₂

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i Arzneimitte !formen '■

Die gegen Arthritis wirksamen Mittel und Analgetika I gemäß der Erfindung können zur Behandlung der Arthritis : und/oder zur Schmerzlinderung auf jedem Weg verabreicht ' werden, auf dem der Wirkstoff mit dem Wirkungsort des
Mittels im Körper eines Warmblüters in Berührung gebracht wird. Die Verbindungen der Formel I sind gegen
Arthritis wirksam, und darüber hinaus können einige zur Schmerzlinderung verwendet werden. Sie können mit allen j üblichen Mitteln, die für die Verwendung in Verbindung

i mit Medikamenten verfügbar sind, entweder als einzelne

Medikamente oder in einer Kombination von Medikamenten \

verabreicht werden. Sie können allein verabreicht wer- i

den, werden jedoch im allgemeinen mit einem pharmazeu- j

tischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage des j

gewählten Darreichungsweges und der üblichen pharma- i

zeutischen Praxis ausgewählt ist. |

Die verabreichte Dosis ist natürlich verschieden in 1 Abhängigkeit von bekannten Faktoren wie pharmakodynami-i sehe Eigenschaften des jeweiligen Mittels und von seiner Art und seinem Darreichungsweg, vom Alter, Gesundheits- · zustand und Gewicht des Empfängers, von der Art und i der Intensität der Symptome, der Art einer gleichzeitl- ^: gen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und von

der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen kann eine Tagesdosis des aktiven Ingrediens etwa 0,01 bis 40 mg pro ■ kg Körpergewicht betragen. Gewöhnlich werden mit 0,05 ! bis 20 mg, vorzugsweise mit 0,01 bis 10 mg pro kjr .pro
Tag in zwei bis vier über den Tag verteilten Dosen oder ; in einer Form, bei der die Freigabe über einen längeren Zeitraum erfolgt, die gewünschten Ergebnisse erhalten.

Die für die innere Verabreichung geeigneten Arzneiformen (Mittel) enthalten etwa 0,1 bis 500 mg aktives ι

Ingrediens pro Einheit. In diesen Arzneimittelzuberei- ! tungen ist das aktive Ingrediens gewöhnlich in einer

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Menge von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vorhanden.

Das aktive Ingrediens kann oral in Form von festen ; Arzneimitteln, z.B. Kapseln, Tabletten und Pulver, oder;

in flüssigen Arzneimitteln, z.B. Elixieren, ;

Sirupen und Suspensionen, verabreicht werden. Es kann

i auch parenteral in Form von sterilen flüssigen Arznei- j

mitteln verabreicht werden. ι

Gelatinekapseln enthalten das aktive Ingrediens und j pulverförmige Träger, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit,, ^; Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Ähnliche Streckmittel können zur Herstellung ; gepreßter Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten ! als auch Kapseln können als Produkte mit Freigabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum hergestellt ! werden, bei denen der Wirkstoff stetig über einen Zeit-.

raum von Stunden abgegeben wird. Gepreßte Tabletten _:

können mit Zucker oder einer Folie umhüllt werden, um j einen etwaigen unangenehmen Geschmack zu maskieren und ; 20 die Tablette gegen die Atmosphäre zu schützen, oder sie¹ können für einen selektiven Zerfall im Magendarmtrakt

mit einem enterischen Überzug versehen werden. '

Flüssige Arzneimittelformen für die orale Verabreichung ^: können Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten, um" ' 25 dem Patienten die Einnahme angenehmer zu gestalten. j

; · Im allgemeinen sind Wasser, geeignete Öle, Kochsalz- j lösung, wäßrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zucker-j-' lösungen und Glykole, z.B. Propylenglykol oder PoIy- > äthylenglykole, als Träger für parenterale Lösungen j geeignet. Lösungen für die parenterale Verabreichung , ^! enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des j ι aktiven Ingrediens, geeignete Stabilisierungsmittel und_t

falls erforderlich, Puffersubstanzen. Antioxydantien, ^: z.B. Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure

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entweder allein oder kombiniert sind geeignete Stabilisierungsmittel. Ferner werden Citronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA verwendet. Außerdem können parenterale Lösungen Konservierungsmittel, z.B. Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol, enthalten.

Geeignete pharmazeutische Träger werden in "Remington's Pharmaceutical Sciences¹¹ von E.W. Martin, einem Standard-Nachschlagewerk für dieses Gebiet, beschrieben.

Geeignete Arzneimittelformen für die Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung werden nachstehend beschrieben.

Kapseln

Eine große Zahl von Einheitskapseln wird durch Füllen üblicher zweiteiliger Hartgelatinekapseln mit je 50 mg des pulverförmigen aktiven Ingrediens, 110 mg Lactose, 32 mg Talkum und 8 mg Magnesiumstearat hergestellt.

Kapseln _;

Ein Gemisch des aktiven Ingrediens in Sojabohnenöl wird ,

hergestellt und mit einer Verdrängerpumpe in Gelatine

gespritzt, wobei Weichgelatinekapseln, die je 50 mg des aktiven Ingrediens enthalten, gebildet werden. Die ; Kapseln werden in Petroläther gewaschen und getrocknet.

t Tabletten ,

; 25 Eine große Zahl von Tabletten wird nach üblichen Verfahren so hergestellt, daß eine Tablette 50 mg aktives Ingrediens, 7 mg Äthylcellulose, 0,2 mg kolloidales | Siliciumdioxyd, 7 mg Magnesiumstearat, 11 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Maisstärke und 98,8 mg ! ι 30 Lactose enthält. Zur Verbesserung des Geschmacks oder zur Verzögerung der Resorption können geeignete Überzüge aufgebracht werden. ;

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i. ..J

Injektionslösunq

Eine für die Verabreichung durch Injektion geeignete parenterale Zubereitung wird durch Verrühren von 1,5 Gew.-% des aktiven Ingrediens in 10 Vol.-% Propylenglykol und Wasser hergestellt. Die Lösung wird durch j Filtration sterilisiert.

Suspension I

Eine wäßrige Suspension für die orale Einnahme wird so j hergestellt, daß je 5 ml die folgenden Bestandteile enthalten: 10 mg feinteiliges aktives Ingrediens, 500 mg Gummi arabicum, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitlösung, U.S.P., 5 mg Natriumsaccharin und 0,025 ml Vanillen- j tinktur. · |

Injektionslösunq ;

Eine für die Verabreichung durch Injektion geeignete , parenterale Zubereitung wird durch Auflösen von 1 Gew·—% des aktiven Ingrediens in Kochsalzlösung für Injektion |

; (U.S.P. XV) und Einstellung der Lösung auf einen pH-Wert zwischen 6 und 7 hergestellt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.

Eignung

Um die entzündungshemmenden Wirkungen von Verbindungen : dieser Reihe und von Standard-Medikamenten zu ermitteln undzu vergleichen, wurde ein Versuch auf der Grundlage eines Standardmodells der Arthritis durchgeführt, bei dem gute Übereinstimmung mit der Wirkung beim Menschen besteht. Das Modell ist die mit Adjuvans ausgelöste Arthritis bei Ratten. In Federation Proceedings, Band 32, Nr. 2 1973 "Models for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeuticswird festgestellt: "Die durch intradermale Injektion einer Suspension von Mycobacterium tuberculosis in Mineralöl (Adjuvans) hervorgerufene Polyarthritis bei

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Ratten wird in großem Umfange für die Auswahl von Medikamenten von möglicher Eignung bei rheumatoider Arthritis verwendet."

Durch Adjuvans hervorgerufene etablierte Arthritis j bei Ratten !

Männliche Charles River Lewis-Ratten (130-150 g) erhal-l ten durch subkutane Injektion in den Plantarbereich i der rechten Hinterpfote 0,1 ml Adjuvans (Difco, durch Hitze getötetes, gefriergetrocknetes, in Mineralöl suspendiertes Mycobacterium butyricum, 5 mg/ml). j 20 Vergleichstieren ohne Arthritis wird das Mineralöl injiziert. Die Tiere werden zwei Wochen gehalten, damit; die Arthritis sich entwickeln kann. Das Volumen der I Pfoten (linke Hinterpfote, die keine Injektion erhielt) " wird gemessen. Die Ratten, derfⁿdas Adjuvans injiziert ^: wurde, werden ausgewählt und in Behandlungsgruppen von j je 10 Tieren mit gleicher Schwere der Krankheit einge- ' teilt. Aus den Kontrolltieren ohne Arthritis werden !

ι zwei Gruppen von je 10 Tieren gebildet. Die Ratten j erhalten orale Dosen der Verbindung oder Polyvinyl- '. alkohol-Gummi arabicum (1% Polyvinylalkohol, 5% Gummi arabicum U.S.P., 0,5% Methylparaben) (10 ml/kg) mit dem¹ Trinkwasser an diesem Tag und an den sechs folgenden Tagen. Einen Tag nach der letzten Dosis wird das Pfoten-· volumen (linke Hinterpfote, die keine Injektion erhielt) mit einem Volumendifferentialmesser "Ugo Basile", Modell

7101, gemessen. ]

Mittleres Pfotenvolumem Mittleres Pfotenvolumen

(cm^) der Kontrolltiere - (cm³) der behandelten ]

mit Arthritis Gruppe ₁₀J

Mittleres Pfotenvolumen Mittleres Pfotenvolumen (cm³) der Kontrolltiere - der Kontrolltiere ohne I

, mit Arthritis Arthritis

j » prozentuale Abnahme gegenüber dem i

' 35 mittleren Pfotenvolumen der VergleichstiereJ

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Dosis-WirkuncT-Regressionslinien (dose-response ■> degression lines) der prozentualen Verminderung v;erden ! auf halblogarithmischem Papier nach Augenmaß gezeichnet,; und die Verminderung bei der ED__A„ gegenüber dem Pfoten-j

■ jU* ι

5 volumen der Kontrolltiere wird durch Augenmaß festge- I stellt. Die Werte für einige Verbindungen gemäß der ι Erfindung sind in Tabelle III zusammengestellt. ΐ

Verbindungen aus dieser Reihe haben die vielfache j Wirkung von Aspirin und Ibuprofen bei der Behandlung
^: 10 der mit Adjuvans hervorgerufenen Arthritis bei Ratten. j Vier Verbindungen erwisen sich als wirksamer als Phenyl-ι butazon, und eine Verbindung erwies sich als wirksamer ; als Indomethacin bei diesem Testsystem. |

Tabelle III !

i 15 Mit Adjuvans hervorgerufene etablierte Arthritis ;

bei Ratten (A.A.) \

Verbindung von A.A. ED₁. _χ !

; Beispiel Nr. mg/kg j

ι 1 32% bei 50 mg/kg

20 2 1,3

j 3 0,1

, 4 12,0

; 5 2,2

j 6 50

j 25 8 30

j 9 5

10 34% bei 50 mg/kg

11 <25
j Indomethacin 0,3

30 Phenylbutazon 10

Ibuprofen 100

Aspirin 305

Ermittelt als prozentuale Verminderung des Pfotenvolumens gegenüber den Kontrolltieren.

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Phenylchinon-Schmerzkrümmunqstest

Eine Standardmethode zur Feststellung und zum Vergleich der analgetischen Wirkung von Verbindungen aus dieser Reihe, bei der gute Übereinstimmung mit der Wirksamkeit beim Menschen besteht, ist der modifizierte Standard-Schmerzkrümmungstest mit Phenylchinon von Siegmund und Mitarbeitern (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95 (1957) 729). Eine in l%iger Methylcellulose suspendierte Testverbindung wurde nüchternen (17 bis 21 Stunden) weiblichen weißen Mäusen oral verabreicht. 5 bis 20 Tiere wurden pro Doppelblindversuch verwendet. Wäßriges (0,01%iges Phenyl-p-benzochinon) Phenylchinon wurde 25 Stunden später intraperitoneal unter Verwendung von 0,20 ml pro Maus injiziert. Beginnend 30 Minuten nach der oralen Verabreichung der Testverbindung wurden die Mäuse 10 Minuten auf ein charakteristisches Reck- oder Krümmungssyndrom beobachtet, das ein Anzeichen des durch das Phenylchinon hervorgerufenen Schmerzes ist. Die wirksame analgetische Wirkung für 50% der Mäuse (ED₅-) wurde nach der Methode des beweglichen Durchschnitts (moving average method) von W.R. Thompson, Bact. Rev.Il

(1947) 115-145, berechnet. Ferner wurde der Zeitpunkt der Spitzenwirkung für viele der Verbindungen ermittelt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle IV zusammengestellt.

Tabelle IV

Phenylchinon-Schmerzkrümmunqstest	in	mg/kg	ED	8	50*	ausgedrückt.
Verbindung von Beispiel Nr.	32	/094	4	,6
1		2 <130
3 5		45
8		1	,67
9		nach	3Θ Min.
♦Die Einheiten sind
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Claims

Patentansprüche
1) Verbindungen der Formel

worin

η ss O, 1 oder 2;

R_-1 = Polyfluor-C^-Cp-alkyl;

R2 und Rj, die gleich oder verschieden sind =

2-Thienyl, 3-Thienyl, 3-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-»

oxyd, 2-Furyl oder

worin Y₁ und Yp gleich oder verschieden sind und ■ für Wasserstoff, C₁-C₄-AIkOXy, C₁-C₄-AIlCyI, Cl, i F stehen oder gemeinsam eine Dioxymethylenbrücke : bilden mit der Maßgabe, daß nur einer der Reste '

und R₃ für

stehen kann, und

R. β Wasserstoff,
-CHOR,.

^R5
2-Tetrahydropyranyl,

2-Tetrahydrofuranyl,

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O OO

-COR₇; -CR₇, -CAr oder -

worin R₅ = H oder Methyl,

Rg = C.-C^-Alkyl, Benzyl, -CH^CHpOCH- oder

0
11

-CR₇;

R₇ = C.-C₄-Alkyl oder Benzyl und Ar = ί—\ worin Y₃= H, F, Cl, Br, C₁-C₄-AIlCyI,

y C₁-C₄-AIkOXy oder Nitro, mit der

Maßgabe, daß η für O stehen muß, wenn

O O O
R₄ = -COR₇, -C-R₇, -C-Ar oder -SO₃Ar,

ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, worin η den Wert 0 hat oder worin wenigstens einer der ' Reste R₂ und R_ unabhängig für 3-PyrIdyl steht, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Metal]salze, worin R₄ Wasserstoff ist und η den Wert 1 oder 2 hat.
2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für eine Gruppe der Formel -CFpCF^H oder -CF., steht.
3) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ und R₃ unabhängig für 2-Thienyl oder 3-Pyridyl stehen.
4) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ oder R₃ für eine Gruppe der Formel

steht, worin Y₁ für H, Cl, F oder CH₃O steht,

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5) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R₄ Wasserstoff, Äthoxycarbonyl, Benzyloxymethyl,
Acetyl, Benzoyl oder 2-Tetrahydrofuranyl ist.
6) Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß R_A Wasserstoff ist.
7) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R^ für -CF₂CF₂H oder -CF₃ steht, R₃ und R₃ unab-

hängig für 2-Thienyl oder 3-Pyridyl oder fr\\_ _v

~\LJ /~ 1 »

stehen, worin Y₁ = H, Cl, F oder CH₃O, mit der Maßgabe,'· daß nur einer der Reste R₀ oder R~ /3Γ\ sein j

kann, und R₄ für Wasserstoff, Benzyloxymethyl, Acetyl, ; Benzoyl oder 2-Tetrahydrofuranyl steht.
8) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyD- ! 5-(2-thienyl)-lH-imidazol. !
9) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thienyl)-2-trifluormethylsulfo- , nyl-lH-imidazol. ;
10) 4-.(4-Methoxyphenyl)-4-(2-thienyl)-2-trifluormethyl- j

sulfonyl-lH-imidazol. I
11) 4,5-Bis-(2-thienyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)-

lH-imidazol.
12) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylsulfo- j

nyl)-5-(2-thienyl)-lH-imidazol.
13) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfo- j ny1)-5-(2-thienyl)-lH-imidazol.
14) Arzneimittelzubereitungen, enthaltend einen geeigneten
pharmazeutischen Träger und eine wirksame antiarthri- j tische Menge wenigstens einer Verbindung nach Anspruch

1 bis 13.
15) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 _f dadurch gekennzeichnet, daß man eine

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-⁴- 2605167

Verbindung der Formel

^R3

in der R_? und R_ die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel umsetzt und das erhaltene substituierte Thioimidazol gegebenenfalls mit einem geeigneten Oxydationsmittel in Berührung bringt.
16) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch If dadurch gekennzeichnet, daß man eine ■ Verbindung der Formel

.N

in der n, R^, R₂ und R_ die oben genannten Bedeutungen haben, mit

a) einer Verbindung der Formel R₄ ¹X, worin R-· für , 2-Tetrahydrofuranyl,

Ooo ¹¹ » π

-COR₇, -CR₇, -CAr oder -SO₃Ar und X für Chlor, Brom oder Jod steht, oder

b) Dihydropyran,

fi

c) (R₇C)₂-O oder

d) RgO-CH =* CH₂,

worin Rg, R₇ und Ar die oben genannten Bedeutungen haben, in Berührung bringt.

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17) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, worin n, R^, Rp und R₃ die oben genannten Bedeutungen haben und
R₄ für -CHORg , Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl,

*5

2-Tetrahydrofuranyl oder SOpAr steht, worin R-, R_fi und Ar die oben genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel

H i worin R₂ und R₃ die oben genannten Bedeutungen

haben, mit '

I) ^RI4^X» worin R'₄ = RgOCH^, 2-Tetrahydrofuranyl-¹ oder ArSOp- und ; X = Chlor, Brom oder Jod, . ''-

II) Dihydropyran oder j

III) RgOCH ■ CH₂,

worin Rg und Ar die oben genannten Bedeutungen haben, in Berührung bringt, '

b) das Produkt der Stufe (a) mit einer Base umsetzt und

c) das Produkt der Stufe (b) mit einem fluorierten C.-Cp-Alkylsufenylhalogenid, -disulfid oder SuIfonsäureanhydrid in Berührung bringt,

d) gegebenenfalls den Rest R₄ ¹ entfernt und

e) gegebenenfalls das Produkt der Stufe (d) oxydiert·

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