CH644108A5

CH644108A5 - Anti-inflammatory imidazoles and processes for their preparation

Info

Publication number: CH644108A5
Application number: CH147478A
Authority: CH
Inventors: Saul Carl Cherkofsky; Thomas Ray Sharpe
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1977-02-09
Filing date: 1978-02-09
Publication date: 1984-07-13
Also published as: CA1105024A; GR64142B; YU28878A; AU517028B2; AT361470B; NO780433L; DK16778A; FI69462B; GB1564184A; FR2380275A1; IE780279L; NO148265C; IE46187B1; JPS53130664A; ATA86978A; FI69462C; ES466794A1; LU79024A1; NO148265B; FR2380275B1

Description

Die Erfindung betrifft entzündungshemmende Imid-azole und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die US-PS 3 707 475 beschreibt entzündungshemmende 4,5-diaryl-2-substituierte Imidazole.

In den US-PSen 3 505 350 und 3 651 080 werden ent-

toimidazole und 4-tlkyl-2-alkylthio-5-ary 1-1-substituierte Imidazole beschrieben.

K. Zauer und Mitarbeiter beschreiben' in Chem. Bor. 106 (1973) 1638 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-methylthio-s imidazof und 4,5jBis(4-chlorphenyl)-2-methyIthioimidazoI', geben jedoch keine Verwendung an.

Eine Anzahl von Veröffentlichungen, z.B. Current Sei. India 17 (1948) 184-185 und Acta. Chem. Acad. Sei. Hugn. 79(2) (1973) 197-212, beschreiben 2-(Subst.-thio)-4,5-diphe-10 nylimidazole und l-Methyl-2-(subst.-thio)-4,5-diphenylimid-azole mit Substituenten wie Methyl, Propyl, AUyl und Ace-tonyl.

Es besteht unverändert ein Bedürnis für sicher, unbedenkliche und wirksame entzündungshemmende Mittel. Die 15 Entzündung ist ein Krankheitsprozess, der durch Rötung, Fieber, Schwellung und Schmerz gekennzeichnet ist. Arthritis in ihren verschiedenen Formen ist die häufigste, chronischste und schwerste der Entzündungskrankheiten. Traumatische Verletzungen und Infektionen sind ebenfalls von 20 Entzündungen begleitet. Häufig werden entzündungshemmende Medikamente für ihre Behandlung verwendet. Der Nutzen der meisten handelsüblichen entzündungshemmenden Mittel ist durch Toxizität und nachteilige Nebenwirkungen, z.B. Veränderungen in den Blutzellen und im Zen-25 tralnervensystem, begrenzt. Adrenokortikale Steroide rufen Magenreizung und Unterdrückung der normalen Adrenal-funiktion hervor.

Die Erfindung ist das Ergebnis von Bemühungen, neue Antiarthritis-Verbindunge'n mit guter entzündungshem-30 mender Wirkung und minimalen Nebenwirkungen zu entwickeln, die bei der Behandlung von Arthritis wirksamer als die zur Zeit verfügbaren Medikamente sein könnten.

Ausser der entzündungshemmenden Wirkung zeigten einige Verbindungen gemäss der Erfindung auch analgeti-35 sehe Wirkung bei Versuchen. Diese zusätzliche Eigenschaft ist bei der Behandlung von Arthritis oder verwandten Krankheiten erwünscht, jedoch können diese Verbindungen lediglich zur Schmerzlinderung verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen mit ent-40 zündungshemmender Wirkung der Formel I

S(0)n - Ri

(I)

Hierin bedeuten n = 0, 1 oder 2;

R, = Polyflüor-CrC2-aIkyl;

R2 und Rs, die gleich oder verschieden sind = 2-Thie-nyl, 3-Thienyl, 3-Pyridyl, 3-PyridyI-N->oxyd, 2-Furyl oder

65 worin Y] und Y2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,, Cj-Cj-Alkoxy, Cj-Cj-AIkyl, CI, F stehen oder gemeinsam eine Dioxymethylenbrücke bilden mit der Mass-

zündungshemmende 4-aIkyl-5-aryl-l-substituierte 2-Mercap- gäbe, dass nur einer der Reste R2 und R3 für

644108

4

stehen kann, und

R4 = Wasserstoff,

—chorb I

r5

2-TetrahydropyranyI,

2-Tetrahydrofurany I,

o o o

I! II II

-COR,; -GR„ -CAr oder-S02Ar;

worin R5 = H oder Methyl,

R„ = C,-Cj-AIkyl ,Benzyl, -CH2CH2OCH3 O

II

oder —CR,;

R, = C,-C4-Alkyl oder Benzyl und

Ar = / , \ worin Y„ = H, F, Cl, Br, C,-C4-Alkyl,

y—/ C,-C4-AIkoxy oder Nitro, mit der

/ Massgabe, dass n für 0 stehen muss,

Y _ wenn

3

O O O

II II II

R4 = jCOR7, -C-R7, -C-Ar oder -S02Ar,

Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (l), worin n den Wert 0 hat oder worin wenigstens einer der Reste R2 und R3 unabhängig für 3-Pyridyl steht, und die pharmazeutisch unbedenklichen Metallsalz® von Verbindungen der Formel (I), worin R4 Wasserstoff ist und n den Wert 1 oder 2 hat.

Wenn R2 und R3 verschieden sind und R4 Wasserstoff ist, sind die folgenden beiden Strukturen Tautomere:

H i

Pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze von Verbindungen, in denen n den Wert 0 hat oder in denen wenigstens einer der Reste R2 und R3 unabhängig eine 3-Pyri-dylgruppe ist, werden mit physiologisch unbedenklichen Säuren hergestellt. Zu diesen Salzen gehören die Hydro-chloride, Sulfate, Phosphate und Nitrate.

Als pharmazeutisch geeignete Metallsalze von Verbindungen, in denen R4 Wasserstoff ist und n den Wert 1 oder 2 hat, kommen Salze gewisser Metalle wie Natrium, Kalium und Calcium in Frage.

Bevorzugt wegen ihrer Wirkung gegen Arthritis werden Verbindungen, in denen R, eine Gruppe der Formel -CF2CF2H oder -CF.. ist. Bevorzugt werden ferner Verbindungen, in denen R2 und R3 unabhängig für 2-Thienyl oder 3-Pyridyl stehen.

Ausserdem werden Verbindungen bevorzugt, in denen R2 oder R3 für

-Y

steht, worin Yx Wasserstoff, CI, F oder CH30 ist.

Bevorzugt werden ferner Verbindungen, in denen R4 Wasserstoff, Ätthoxycarbonyl, Benzyloxymethyl, Acetyl, Benzoyl oder 2-Tetrahydrofuranyl' ist.

Stärker bevorzugt werden. Verbindungen, in denen R, = CF2CF2H oder CF3,

R, und R3 unabhängig für 2-Thienyl, 3-Pyridyl oder stehen-, worin Y] = H, CI, F oder CH30, mit der Massgabe, dass nur einer der Reste R2 und R3 für stehen kann,

Yt = H, CI, F oder CH30;

R4 = Wasserstoff, Benzyloxymethyl, Äthoxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl oder 2-Tetrahydrofuranyl.

Besonders bevorzugt werden folgende Verbindungen:

a) 4-(4-FIuorphenyI)-2-( 1,1,2,2-tetraf luoräthylsulfonyl)--5-(2-thienyl)-l H-imidazol,

b) 4-(4-FIuorphen.yl)-5-(2-thienyl)-2-trifluormethyI-sulfonyl-l H-imidazol1,

c) 4-(4-Methoxyphenyl)-5-(2-thienyl)-2-trifluormethyI-sulfonyl-l H-imidazol,

d) 4,5-Bis-(2-thienyI)-2-(l, 1,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)--1 H-imidazol,

e) 4-(4-MethoxyphenyI)-2-( 1,1,2,2-tetraf luoräthylsulfo-nyI)-5-(2-thienyl)-l H-imidazol und f) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(l, 1,2,2-tetrafIuoräthylsulf-onyl)-5-(2-thienyI)-l H-imidazol.

Die Verbindungen, der Formel I werden erfindungsge-mäss wie folgt hergestellt: Ein 4,5-dicyclisches Imidazol der Formell

R

2

R

3

H

worin R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, und das nach dem von H. Brederick und Mitarbeitern in Chem. Ber. 86 (1953) 88 beschriebenen Verfahren hergestellt worden ist, wird mit Schwefel bei einer Temperatur im Bereich von 150 bis 30()"C mit oder ohne Lösungsmittel umgesetzt, wobei ein 2-MercaptoimidazoI gebildet wird. Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignet sich beispielsweise Tetramethylensulfon. Dieses Verfahren ist analog der Umwandlung von 1-MethylbenzimidazoI in 2-Mercapto-l--methylbenzimidazol, wie sie von A.V. El'tsov und K.M. Krivozheiko in Zh. Or. Kh. 2 (1966) 189 beschrieben wird.

4,5-Disubstituierte 2-Mercaptoimidazole können auch durch Umsetzung von Verbindungen des Typs

OH O OH O

I II I II

R2—CH—C—R3 oder R..—CH—C—Ra

(worin R2 und R:; die oben genannten. Bedeutungen haben; verschiedene Synthesen von Verbindungen dieses Typs wer5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

den von W. S. Ide und J. S. Buck in «Organic Reactions», Band IV, Seite 269 beschrieben) mit Thoharnstoff in am Rückflüss erhitztem Dimethylformamid oder anderen hochsiedenden polaren Lösungsmitteln hergestellt werden. Ein ähniliches Kondensationsverfahren wird von P. M. Kochergin in Zhur. Obshchei Khim. 31 (1961) 1093, Chem. Abstr. 55, 23503F, beschrieben.

Vorzugsweise können 4,5-disubstituierte 2-Mercapto-imidazole durch Umsetzung der vorstehend genannten Acyloine mit Ammoniumthiocyanat bei niedrigen Temperaturen in polaren Lösungsmitteln, z.B. Äthanol oder 1-Pro-panol, hergestellt werden.

Der geeignete Rest Rj kann mit einem geeigneten Al-kylierungsmittef, z.B. Tetrafluoräthylen, Difluorcarben oder 2,2,2-TrifluoräthyItrichlormethansuIfonat, eingeführt werden. Ähnliche Add'itionsreaktionen werden von D. C. England und Mitarbeitern in J. Am. Chem. Soc. 82 (1960) 5116 und vorn K. E. Rapp und Mitarbeitern in J. Am.

Chem. Soc. 72 (1950) 3642 beschrieben. Für die Zwecke dieser Beschreibung werden Tetrafluoräthylen und andere fluorierte Olefine als Alkylierungsmittel angesehen.

In gewissen Fällen kann eine Polyhal'ogenalkylkompo-nente bei der Bildung des Rj-Bestandteils der Formel I weiter chemisch modifiziert werden. Beispielsweise können Imidazole, die don 2-(2-Brom-l,l,2-trifluoräthyIthio)-substi-tuenten enthalten, durch Reduktion mit Tri-n-butylzinnhy-drid oder anderen geeigneten Reduktionsmitteln in 2-(1,1,2--Trifluoriithylthio)imidazole umgewandelt werden. Die Imidazole der Formeln

-S-R

1

Het.

(worin Het. = heterocyclisch, wie durch R2 und R3 der Formel I definiert) können unter Verwendung von Oxydationsmitteln wie m-Chlorperoxybenzoesäure gemäss R. C. Tweit und Mitarbeitern «J. Med. Chem. 16 (1973) 1161, Natriummetaperjodat gemäss N. V. Leonard und C. R. Johnson «J. Org. Chem. 27 (1962) 282, Wasserstoffperoxyd gemäss P. M. Kochergin und M. N. Shchukina «Gen. Chem. U.S.S.R.» 25 (1955) 2289 oder Kaliumpermanganat gemäss K. E. Rapp und Mitarbeitern', loc. cit., zu dem entsprechenden Sulfoxyd oder Sulfon oxydiert werden.

Wenn R2 oder R-. in der Formel I eine Pyridylgruppe ist, kann durch die Oxydation die Pyridylgruppe in das N-Oxyd umgewandelt werden, während das -S- in Sulfoxyd oder Sulfon umgewandelt wird. In einem solchen Verfahren kann die 3-Pyridyl-N-oxydgruppe durch Behandlung mit einem milden Reduktionsmittel, z.B. Trialkoxyphosphit oder Triphenylphosphin oder Tri-n-butyiphosphin, oder

644108

einem anderen milden Reduktionsmittel ohne Reduktion der Sulfonfunktioni wieder in die freie 3-Pyridylgruppe umgewandelt werden.

Der geeignete Substituent R4 kann häufig durch direkte Alkylierung, Acylierung oder Sulfonylierung der Verbindungen der Formel I, in der R4 Wasserstoff ist, eingeführt werden. Diese Reaktion kanrn in Abwesenheit oder Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, Pyridin, Triäthyl-amin, Kalium-t-butoxyd oder Lithiummethyl, durchgeführt werden. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel unter Verwendung des Reagens als Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Dimetylformamid, Gly-me, Tetraydrofuran, Pyridin oder Methylcnchlorid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von —78°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder des gegebenenfalls im Überschuss als Lösungmittel verwendeten Reagens liegen. Als Beispiele geeigneter Alkylierungs-, Acylierungs- und Sulfonylierungsmittel seien genannt: Alk-oxymethylhalogenide, z.B. Benzyloxymethylchlorid, Acyl-oxymethylhalogenide, z.B. Chlormethylpivalat, Dihydropyran, 2-Chlortetrahydrofuran, Alkylchloroformiate, z.B. Äthylchloroformiat, Alkansäureanhydride und Alkanoyl-halogenide, z.B. Essigsäureanhydrid, Aroylhalogenide, z.B. Benzoylchlorid, und Arylsulfonylhalogenide, z.B. Benzol-sulfonylchlorid.

Es ist auch möglich, einen von Wasserstoff verschiedenen R4-Substituenten in der Formel I einzuführen, indem zuerst ein 4.5-disubstituiertes Imidazol mit einem geeignetem Reagenz, z.B. Benzylchlormethyläther, z.B. 2-ChIorte-trahydrofuran, Dihydropyran oder Benzolsulfonylchlorid, umgesetzt wird. Das hierbei erhaltene 4,5-disubstituierte 1-substituierte Imidazol wird dann mit einer starken Base, z.B. n-Butyllithium, und anschliessend mit einem fluorierten Alkylsulfenylhalogenid, -disulfid oder Sulfonsäureanhy-drid behandelt. Typisch für diese Reagentien sind CF3SC1, CF..SSCF., und (CF3S02)20. Wahlweise ermöglicht die Wahl der Schutzgruppe und der Aufarbeitungsbedingungen die direkte Isolierung des gewünschten 4,5-Cyclo-2-(subst.-thio— oder sulfonyl)imidazoIs mit R4 = H. Verbindungen, in denen Rj eine CF..-Gruppe ist, können zweckmässig nach diesem Verfahren hergestellt werden.

Pharmazeutisch geeignete Salze der Formel I können nach bekannten Verfahren der Salzbildung hergestellt werden.

Die Herstellung dieser Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen verstehen sich die Teilte als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben.

Beispiel 1

2-f ( 1,1,2,2-T etrafluoräthyl)thio J-4,5-bis-( 2-thienyl)-lH--imidazol

A) 4,5-Bis-(2-thienyl)-lH-imiclazol

Ein Gemisch von 31,6 g a-Thienoin und 175 ml Form-amid wurde 2 Stunden unter Rühren unter einem Luftkiih-ler am Rückflüss erhitzt. Die erhaltene dunkle Lösung wurde in 600 ml' kaltes Wasser gegossen, gerührt und filtriert. Das Produkt war ein Halbi'eststolï, der langsam erhärtete. Ausbeute 27,6 g. Das Produkt wurde in 35 ml heissem Dimethylformamid gelöst. Durch Abkühlung kristallisierte das Produkt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Dimethylformamid und Acetonitril gewaschen. Die Ausbeute betrug 11,1 g. Schmelzpunkt 218-221,5"C. Eine weitere Produktmenge wurde durch Chromatographie an Aluminiumoxyd aus den Filtraten isoliert.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644108

6

B) 4,5-Bis(2-thienyl)-lH-2-imidazolthioI

Ein Gemisch von 12 g4,5-Bis-(2-thienyl)-l H-imidazol, 250 ml Tetramethylensulfon (gereinigt) und 2,5 g Schwefel wurde 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei 170°C erhitzt, worauf weitere 2 g Schwefel zugesetzt wurden und weitere 19 Stunden erhitzt wurde. Das Gemisch wurde gekühlt, in 2 1 Wasser gegossen, filtriert, gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Produkt (9,8 g) wurde in Dimethylformamid gelöst und auf eine Aluminiumoxyd-säule gegossen und mit Dimethylformamid eluiert. Das Produkt trat mit den ersten Fraktionen aus. Nach dem Eindampfen und Verrühren- mit Acetonitril und Filtration wurden 5,3 g Produkt vom Schmelzpunkt 213 bis 218°C erhalten. Die Dünnschichtchromatographie ergab, dass das Produkt aus einem Gemisch des Ausgangsmaterials mit dem gewünschten Thiol bestand. Ein kleiner Teil der in der gleichen Weise chromatographierten rohen Verbindung ergab

I,02 g Produkt vom Schmelzpunkt 283-290°C.

Bei einem weiteren Versuch wurde ein Gemisch von 27,9 g (0,25 Mol) 2-Thienoin und 13,3 g Ammoniumthio-cyanat in 150 ml 1-Propanol über Nacht am Rückflüss erhitzt und gekühlt, worauf 22,7 g 4,5-Bis(2-thîenyl)-lH-2--imidazolthiol vom Schmelzpunkt 294-303°C (Zers.) (aus 1-Butanol umkristallisiert) abfiltriert wurden. Elementaranalyse: für CnH8N2S3:

Berechnet: C 50,00 H 3,03 N 10,61 Gefunden: C 50,15 H 3,15 N 10,73

C) 2-[( 1,1,2,2-TetrafIuoräthyl)thio]-4,5-bis-(2-thienyl)-lH--imidazol

6,0 g der vorstehend genannten Produkte wurde in' 50 ml Dimethylformamid und 2 ml Diisopropylamin gelöst. Die Lösung wurde in ein Bombenrohr gefüllt und mit 5 g Te-trafluoriithylen unter Druck gesetzt. Der Druck betrag 15,5 kg/cm2 und fiel während des Schütteins in 23 Minuten auf

II,4 kg/cm2. Die Temperatur lag im Bereich von 25 bis 28°C. Die Bombe wurde noch weitere 4,5 Stunden geschüttelt, wobei der Druck unverändert blieb. Die Dimethyl-formamid'ösung wurde aus dem Bombenrohr entnommen und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 6,9 g. Schmelzpunkt 131,5-142°C. Das Produkt wurde an einer KieSel'gelsäule (Silicar CC-4) chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wobei 3,1 g Produkt vom Schmelzpunkt 161,5-163,5°C erhalten wurden. Durch Umkristallisation aus Toluol wurde eine Probe vom Schmelzpunkt 166-177°C für die Analyse erhalten.

Elementaranalyse: für C13H8F4N2S3

Berechnet: C 42,86 H 2,20 N 7,69 Gefunden: C 42,86 H 2,28 N 7,76

Beispiel 2

4-(4-Fluorphenyl)-2-( 1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-5-(2-thienyl)--IH-imidazol

A) 2-Dimethylamino-2-(2-thienyl)acetonitril

Eine Lösung von 131,5 g Dimethylaminhydrochlorid in 200 ml Wasser wurde gerührt und mit 59 g Natrium-cyanid versetzt. Eine Lösung von 112 g 2-Thiophencarboxal-dehyd in 100 ml Methanol wurde aus einem Tropftrichter zugesetzt, während die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden bei 30°C gehalten und in 3 1 Wasser gegossen.

Das Wasser wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser, das mit Natriumbisulfitlösung gesättigt war, und zuletzt mit Wasser gewaschen. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 156,5 g eines gelben Öls erhalten wurden.

B) 2-(4-Fluorphenyl)-l-(2-thienyl)cithanon

Einer Suspension von 15 g Natriumhydrid in 250 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren 83,1 g 2-Dime-thylamino-2-(2-thienyI)acetonitril in 300 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, wobei Wasserstoff entwickelt wurde. Unter Rühren- wurden dem Gemisch 72,3 g 4-Fluorbenzylchlorid innerhalb einer Stunde zugesetzt. Die Temperatur stieg während der Zugabe auf 50°C. Das Gemisch wurde ein weitere Stunde bei 40-45°C gehalten. Es wurde unter vermindertem Druck teilweise eingeengt und in 500 ml Wasser gegossen. Dem Gemisch wurden 500 ml Chloroform und 500 ml konzenr trierte Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rühren am Rückflüss erhitzt, gekühlt und getrennt. Die Wasserschicht wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Der getrocknete Extrakt wurde filtriert und eingeengt, wobei 103,9 g eines dunklen Öls erhalten wurden. Das Öl wurde bei 0,2 mm Hg destilliert, wobei 72,4 g Produkt vom Schmelzpunkt 60-62°C erhalten wurden.

Bei einem weiteren Versuch wurden einem auf 40°C erhitzten Gemisch von 75,0 g (0,5 Mol) 4-Fluorphenylessig-säure und 195,0 g Thiophen tropfenweise 111,0 g (0,65 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückflüss erhitzt, gekühlt und dann in Eis gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumcarbo-nat basisch gemacht und das Produkt in Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat eingedampft, wobei 112,0 g eines Öls erhalten wurden. Durch Kristallisation aus Methanol wurden 70,0 g 2-(4-Fluorphenyl)-l-(2-thienyl)-äthanon vom Schmelzpunkt 61-62,5°C erhalten.

Elementaranalyse: für C]zHgFOS

Berechnet: C 65,45 H 4,09

Gefunden: C 65,45 H 4,06

C) 2-Brom-2-(4-fluorphenyl)-l-(2-thienyl)cithanon

Eine Lösung von 71 g 2-(4-Fluorphenyl)-l-(2-thienyl)-äthanon in 300 ml Chloroform wurde zu einer Suspension von 160 g Kupfer(II)-bromid in 500 ml Äthylacetat gegeben, während das Gemisch am Rückflüss erhitzt wurde. Das Erhitzen am Rückflüss wurde nach erfolgter Zugabe 2 Stunden fortgesetzt, worauf das Gemisch gekühlt, filtriert und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet wurde. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt, wobei 96,0 g eines Rückstandes erhalten wurden, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

D) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thienyl)-lH-imidazol

Ein Gemisch von 2-Brom-2-(4-fluorphenyl)-l-(2-thie-nyI)-äthanon und 400 ml Formamid wurde unter einiem Luftkühler 2 Stunden am Rückflüss erhitzt. Das Gemisch wurde in 1,5 1 Wasser und Eis gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 41,2 g. Das Produkt wurde an 500 g neutralem Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivitätsstufe I) unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel und Elutionsmittel chromatographiert. Die ersten Fraktionen wurden mit Äthylacetat verdünnt und filtriert, wobei 19,2 g Produkt erhalten wurden. Das Produkt wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 14,8 g Produkt vom Schmelzpunkt 163 bis 164,5°C erhalten wurde, das nach dem Trocknen im Vakuum-Wärmeschrank über Nacht einen Schmelzpunkt von 198,5 bis 200°C hatte. Durch s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

644108

weitere Aufarbeitung von Filtraten wurden weitere 4,5 g Feststoff vom Schmelzpunkt 197-198°C erhalten. Die vereinigten Feststoffe wurden aus 350 ml Acetonitril kristallisiert, wobei 16,4 g Produkt vom Schmelzpunkt 199-200°C erhalten wurden.

E) 2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-l-(2-thienyl)-cithanon

Zu einer Lösung von 70,0 g (0,32 Mol) 2-(4-Fluorphe-nyl-l-(2-thienyl)äthanon in 600 ml Äther wurde tropfenweise eine Lösung von 56,0 g (0,35 Mol) Brom in 120 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingedampft, wobei 123,0 g 2-Brom-2-(4-fIuorphenyI)-l-(2-thien>yl)äthanon in Form eines Öls erhalten wurden.

Eine Lösung dtes als Rückstand erhaltenen Öls in 275 ml Äthanol wurde zu einer Lösung von 1 Mol Natriumäthoxyd in 1 1 Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 3 1 0,3-molarem Eiswasser gegossen, wobei 63,4 g des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 90-92°C erhalten wurden.

F) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thienyl)-lH-2-imidazoltkiol

Ein Gemisch von 16,0 g 4-(4-FluorphenyI)-5-(2-thienyl)--1 H-imidazol und 4 g Schwefel in 100 ml Tetramethylen-sulfon (redestilliert) wurde 8 Stunden auf 200°C erhitzt, gekühlt, in Wasser gegossen, filtriert und getrocknet. Das Gemisch wurde chromatographiert, indem es in 125 ml Dr-methyformamid gelöst und über neutrales Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivitätsgrad 1) geleitet, das als Säule von 60 mm Durchmesser und 200 mm Länge angeordnet war. Eine hellgelbe Bande ging den dunkelfarbigen Banden voraus. Die erhaltenen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Ausbeute etwa 20 g. Das Produkt wurde mit Äthylacetat verrührt und abfiltriert. Ausbeute 14,3 g. Schmelzpunkt 228-237°C. In dieser Weise wurde ein Dimethylformamid-Solvat des Produkts erhalten.

Bei einem weiteren Versuch wurden, durch Umsetzung von 63,4 g (0,27 Mol) 2-(4-FIuorphenyl)-2-hydroxy-l-(2--thienyl(äthanon mit 29,0 g (0,38 Mol) Ammoniumthiocya-nat in 1-Propanol 71,6 g 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thienyl)-lH--2-imidazoIthiol vom Schmelzpunkt 275-277°C erhalten (aus 1-Butanol umkristallisiert).

Elementaranalyse: für C]3H9FN2S2

Berechnet: C 56,52 ' H 3,26 N 10,14 Gefunden: C 56,55 H 3,42 N 10,18

G) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(l ,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-5-(2--thienyl)-lH-imidazol

Eine Lösung von 14,0 g 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thienyl)--lH-2-imidazoIthiol in 40 ml Dimethylformamid und 1,5 g Diisopropylamin: wurde in einer Bombe mit 4 g Tetrafluoräthylen unter Druck gebracht. Der Druck fiel in 1,5 Stunden von 12,25 kg/cm2 auf 0. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, bis der grösste Teil des gummiartigen Produkts erstarrte, filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit 1-Chlörbutan verdünnt. Das kristalline Produkt wurde abgetrennt. Ausbeute 2,5 g. Schmelzpunkt 164-168°C. Der Rückstand aus dem Filtrat wurde an Kieselgel (Silicar CC-4) unter Verwendung von Chloroform chromatographiert, wobei 4,1 g Produkt vom Schmelzpunkt 167,5 bis 170°C erhalten wurden. Das vereinigte Produkt von 6,5 g wurde aus 1-Chlorbutan kristallisiert, wobei 5,6 g Produkt vom Schmelzpunkt 167-168,5°C erhalten wurden.

Elementaranalyse: für C!5H9F5N2S2

Berechnet: C 47,87 H 2,39 N 7,45 Gefunden: C 48,24 H 2,58 N 7,83

Beispiel 3

4-(4-Fluorphenyl)-2-( 1,1,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)-5-(2--thienyl)-lH-imidazol s Ein Gemisch von 6,5 g 4-(4-FIuorphenyl)-2-(l,l,2,2-te-trafIuoräthylthio)-5-(2-thienyI)-l H-imidazol in 160 ml Chloroform wurde gerührt und hierbei mit 9 g 85%iger m-Chlor-peroxybetazoesäure versetzt. Hierbei wurde leichte Erwärmung festgestellt. Das Gemisch wurde 2 Tage stehen ge-io lassen^ worauf 30 ml Dimethylsulfid zugesetzt wurden, wobei erneut Erwärmung festgestellt wurde. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gerührt und die Wasserphase mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über 's Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Feststoff wurde in 40 ml heissem I-Chlorbutan aufgenommen, mit Aktivkohle (Darco) behandelt, filtriert und auf ein Drittel des Volumens eingeengt. Hierbei wurden Kristalle abgeschieden. Ausbeute 2,1 g. Schmelzpunkt 192-193°C. 20 Elementaranalyse: für C15H9F5N202S2

Berechnet: C 44,11 H 2,22 N 6,86

Gefunden: C 44,55 H 2,46 N 7,04

Beispiel 4

25

4-(4-Chlorphenyl)-2-( 1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-5-(2-thienyl)--IH-imidazol

A) 2-(4-Chlorphenyl)-l-(2-thienyl)äthanon so Ein Gemisch von 85,3 g p-Chlorphenylessigsäure und 200 ml Thiophen wurde bei 40°C gerührt. Hierbei wurden 105 g Trifluoressigsäureanhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden am Rückflüss erhitzt. Es wurde in Eiswasser gegossen und mit Natriumcarbonat basisch ge-35 macht. Das Gemisch wurde mit Dichiormethan extrahiert, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Die Ausbeute an rohem Produkt betrug 126,4 g. Dieses Produkt wurde aus 300 ml Methanol umkristallisiert, wobei 103 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 98-99°C 40 erhalten wurden.

B) 2-Brom-2-(4-chlorphenyl)-l-(2-thienyl)äthanon

Eine Lösung von 100 g 2-(4-ChIorphenyl)-l-(2-thienyI)--äthanon in 400 ml Chloroform wurde einer am Rückflüss 45 erhitzten Suspension von 200 g Kupfer(II)-bromid in 650 ml Äthylacetat zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 3 Stunden am Rückflüss erhitzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit Eis und Wasser gerührt. Die Lösung wur-5o de durch Zusatz von Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert im neutralen Bereich eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und das Wasser zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt, 55 wobei 142 g Produkt erhalten wurden. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

C) 4-(4-Chlorphenyl)-5-(2-thienyl)-lH-imidazol

Ein Gemisch von 35 g 2-Brom-2-(4-chlorphenyl)-l-(2-60 -thienyl)äthanon und 200 mi Formamid wurde 2 Stunden am Rückflüss unter einem Luftkühler erhitzt. Es wurde gekühlt, in Wasser gegossen und durch Zusatz von Ammoniumhydroxyd auf pH 8 bis 9 eingestellt. Der Lösung wurde Chloroform zugesetzt. Dier hierbei abgeschiedene Fest-65 stoff wurde abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Ausbeute 19,3 g. Das Produkt wurde aus Dimethylformamid ilmkristallisiert, filtriert und mit Acetonitril gewaschen. Ausbeute 14,7 g. Schmelzpunkt 244-245°C.

644108

8

D) 4-(4-ChIorphenyl)-5-(2-thienyl)-1H-2-imidazolthiol Ein Gemisch von 9,4 g 4-(4-ChIorphenyl)-5-(2-thienyl)-

-1 H-imidazol, 2 g Schwefel und 50 ml Tetramethylensulf on wurde 8 Stunden unter Stickstoff gerührt und auf 200°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, in Wasser gegossen, filtriert und ernie'ut mit Wasser gilt gewaschen, wobei 11,5 g Produkt erhalten wurden. Dieses Produkt wurde in Dimethylformamid gelöst und an einer Aluminiumoxydsäute (Woelm, neutraf, Aktivitätsgrad 1) von 6 cm Durchmesser und 125 cm Länge unter Verwendung von. Dimethylformamid für die Elution chromatographiert. Eine Ausbeute von 5,6 g wurde als Dimethylformamid-Addu'kt erhalten. Eine Probe wurde durch Erhitzen unter hohem Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt 274,5 bis 276°C.

E) 4-(4-Chlorphenyl)-2-(l ,1,2,2-tetrafluoräthy!thio)-5-(2-thie-nyl)-l H-imidazol

Eine Lösung von 6,9 g 4-(4-Chlorphenyl)-5-(2-thienyI)--lH-2-imidazolthiol in 40 ml Dimethylformamid und 1,5 ml Diisopropylamin wurde in einer Bombe mit 3 g Tetrafluoräthylen unter Druck gebracht und geschüttelt, bis kein weiterer Druckabfall stattfand. Der Inhalt der Bombe wurde in Wasser gegossen, der pH-Wert auf 8 eingestellt und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Es wurde an Kieselgel (Silicar CC-4) chromatographiert, wobei 5,5 g einer Fraktion erhalten wurden, die in heissem 1-Chlorbutan gelöst wurde. Nach der Abkühlung wurden 4,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 161,5-163"C erhalten.

Elemcntaranalyse: für C^H,,C1F4N2S2

Berechnet: C 45,86 H 2,31 N 7,13 S 16,33 Gefunden: C 46,06 H 2,49 N 7,40 S 16,44

Beispiel 5

2-( 1,1,2,2-Tetrafluoräthylsulfonyl)-4,5-bis-(2-thienyl)-lH--imidazol

Eine Lösung von 1,9 g 2-r(1,l,2,2-TetrafluoräthyI)-thio]--4,5-bis-(2-thienyl)-l H-imidazol in 100 ml Chloroform wurde gerührt, wobei 2,3 g m-Chlorperoxybenzoesäure zugesetzt wurden. Die Lösung färbte sich dunkelgrün. Das Gemisch wurde eine Woche bei Umgebungstemperatur stehen gelassen, worauf weitere 2 g m-Chlorperoxybenzoesäure zugesetzt wurden und das Gemisch über Nacht stehen gelassen wurde.

Der Überschuss des Oxydationsmittels wurde dann durch Rühren und Zugabe von 10 ml Methylsulfid, Rühren für eine Stunde und Einengen entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther gerührt und zur Entfernung eines unlöslichen Feststoffs, der nicht das gewünschte Produkt war, filtriert. Das Ätherfiltrat wurde eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst, mit wässrigem Kaliumbicarbonat über-schichtet, gerührt, getrennt und eingeengt. Ausbeute 1 g. Das Produkt wurde an einer Kieselgelsäule (Silicar CC-4, 3 cm Durchmesser, 27 cm Länge) chromatographiert, wobei ein Produkt erhalten wurde, das aus Äthylacetat um-kristallisicrt und mit 1-Chlorbutan gewaschen wurde. Ausbeute 0,282 g. Schmelzpunkt 163-165°C. Eine zweite Produktmenge von 0,196 g wurde aus dem Filtrat gewonnen: Bei einem weiteren Versuch wurden 4,0 g (11 mMol) 2-( 1,1,2,2-T ctrafluoräthylthio)-4,5-bis-(2-thienyl)-l H-imidazol bei Eisbadtemperaturen mit 7,3 g (34,8 mMol) 82,2%-iger m-Chlorperbcnzocsiiurc in Methyl'enchlorid oxydiert. m-Chlorbcnzoesäure wurde abfiltriert und das Filtrat mit I0%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat gctrocknct und eingedampft, wobei 3,2 g eines Öls erhalten wurden, das mit 1-Chlorbutan kristallisiert wurde. Durch Umkristallisation aus Toluol-Äthylace'tat wurden 1,5 g der gewünschten Verbindung erhalten. Massenspektrum = 396.

Eine Probe für die Analyse wurde durch Chromatogra-5 phie an Kieselgel «Silicar CC-7» mit Chloroform hergestellt. Schmelzpunkt 167-168°C.

Elemcntaranalyse: für C,3H0F4N2O2S3

Berechnet: C 39,39 H 2,02 N 7,07 Gefunden: C 40,06 H 2,06 N 7,42

10

Beispiel 6

4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-( 1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-5-(2--thienyl)-! H-imidazol

15

A) 2-(3,4-DichlorphenyI)-l-(2-thienyl)-äthanon

Auf die in Beispiel 4A beschriebene Weise wurden aus 100,0 g 3,4-DichIorphenylessigsäure, 242,0 Thiophen und 144,0 g Trifluoressigsiiureanhydrid 61,7 g der gewünsch-20 ten Verbindung vom Schmelzpunkt 59,5-60,5°C aus Methanol erhalten.

Elementaranalyse: für C12H8Cl2OS Berechnet: C 53,14 H 2,95 Gefunden: C 53,24 H 2,95

25

B) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-l-(2-thienyl)-äthanon Auf die in Beispiel 2E beschriebene Weise wurden

57,0 g (0,21 Mol) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-l-(2-thienyl)ätha-non in 49,8 g der gewünschten Verbindung vom Schmelz-30 punkt 108-109°C (aus 1-Chlorbutan umkristallisiert) erhalten.

Elementaranalyse: für CJ2H8CI202S Berechnet: C 50,17 H 2,99 Gefunden: C 50,34 H 2,86

35

C) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-5-(2-thienyl)-lH-2-imidazolthiol Auf die im zweiten Absatz von Beispiel 2F beschriebene Weise wurden 45,0 g (0,16 Mol) 2-(3,4-Dichlorphenyl)--2-hydroxy-l-(2-thienyl)äthanon mit Ammoniumthiocyanat

•w in 1-PropanoI1 unter Erhitzen am Rückflüss umgesetzt, wobei 32,6 g der gewünschten, Verbindung vom Schmelzpunkt 263-265°C (aus 1-Butanol umkristallisiert) erhalten wurden. Elementaranalyse: für C,,H„CI2N2S2. 0,5H20 Berechnet: C 46,42 H 2,69 N 8,33 « Gefunden: C 46,10 H 2,82 N 8,23

D) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-( 1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-5--(2-thienyl)-l H-imidazol

4-(3,4-DichlorphenyI)-5-(2-thienyI)-lH-2-imidazolthiol so (30,0 g, 92 mMol) wurden mit 15,0 g Tetrafluoräthylen auf dio in Beispiel 4E beschriebene Weise umgesetzt, wobei nach Chromatographie an Kieselgel «Silicar CC-7» mit Chloroform 19,1 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 178-180°C (aus Toluol umkristallisiert) er-55 halten wurden.

Efementaranalyse: für C15H„F4C12N2S2

Berechnet: C 42,15 H 1,87 N 6,56 Gefunden: C 42,88 H 2,03 N 6,57

60 Beispiel 7

4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-( 1,1,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)--5-(2-thienyl)-l H-imidazol

65 4-(3,4-DichlorphenyI)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-5--(2-thienyl)-l H-imidazol (5,0 g, 11,7 mMol) wurde mit 6,1 g (29 mMol) 82,2%iger m-Chlorpcrbenzoesäure auf die in Absatz 2 von Beispiel 5 beschriebene Weise umge

9

644 108

setzt. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie an Kieseigel «Silicar CC-7» mit Chloroform gereinigt, wobei 1,4 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 158 bis 159,5°C (aus Toluol umkristallisiert) erhalten wurden. Elementaranalyse: für CriH..Cl.,F,N,0,S,

Berechnet: C 39,2 H 1,74 N 6,1 Gefunden: C 39,83 H 1,96 N 6,07

Beispiel 8

4-(4-M ethoxyphenyl)-2-( 1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-5--(2-thienyl)-l H-imielazol

Bei einer Reihe von Reaktionen ähnlich den in Beispiel 6 beschriebenen! wurden unter Verwendung von 4-Methoxy-phenylessigsiiure die nachstehend genannten Verbindungen erhalten:

A) 2-(4-Methoxyphenyl)-l-(2-thienyl)äthanon Schmelzpunkt 75-77°C (aus Methanol umkristallisiert).

Elementaranalyse: für C,;!H1202S

Berechnet: C 67,24 H 5,17 Gefunden: C 67,11 H 5,29

B) 2-(4-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-l-(2-thienyl)äthanon Schmelzpunkt 69-73°C (aus 1-Chlorbutan umkristallisiert).

Elementaranalyse: für C]3H]20;!S

Berechnet: C 62,90 H 4,84 Gefunden: C 62,15 H 4,78

C) 4-(4-MethoxyphenyI)-5-(2-tliienyI)-lH-2-imidazolthiol. Schmelzpunkt 266-268°C (aus Äthanol umkristallisiert).

Elementaranalyse: für C14HJ2N2OS2

Berechnet: C 58,33 H 4,17 N 9,72 Gefunden: C 58,37 H 4,27 N 9,49

D) 4-(4-Methoxypì\enyl)-2-(l ,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-5--(2-thienylj-l H-imidazol

Schmelzpunkt 112-113,5°C (an Kieselgel «Silicar CC-7» mit Chloroform chromatographiert und aus 1-Chlorbutan umkristallisiert).

Elementaranalyse: für C]6H12F4N2OS2

Berechnet: C 49,48 H 3,09 N 7,22 Gefunden: C 49,92 H 3,21 N 7,21

Beispiel 9

4-(4-Methoxyphenyl)-2-( 1 ,1,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)-5--( 2-thienyl )-lH-imidazol

4,0 g (10,3 mMol) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-( 1,1,2,2-tetra-fiiioräthyIthio)-5-(2-thienyl)-l H-imidazol wurden mit 6,1 g (29 mMol) 82,2%iger m-Chlorperbenzoesäure oxydiert. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel «Silicar CC-7» mit Chloroform gereinigt, wobei 1,3 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 163 bis I64,5°C (aus Chlorbutan umkristallisiert) erhalten wurden. Elementaranalyse: für CI0H12F4N2O3S2

Berechnet: C 45,71 H 2,86 N 6,67 Gefunden: C 45,20 H 2,92 N 6,82

Beispiel 10

4,5-Bis-(2-juryl)-2-( 1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-! H-imidazol

A) 4,5-Bis-(2-furyl)-l H-2-imidazolthiol

19,2 g (0,1 Mol) a-Furoin wurden mit 11,5 g (0,15 Mol) Ammoniumthiocyanat in am Rückflüss erhitzem Äthanol umgesetzt, wobei 11,4 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Eine Probe für die Analyse wurde durch Chromatographie an Aluminiumoxyd mit Äthanol und Umkristallisation aus Nitromethan hergestellt. Schmelzpunkt 279-380"C (Zers.).

Elementaranalyse: für CnH^N^'S

Berechnet: C 56,90 H 3,45 N 12,07 Gefunden: C 57,20 H 3,86 N 11,72

B) 4,5-Bis-(2-furyl)-2-(l,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-!H-imidazol

8,1 g (39,4 mMol) 4,5-Bis-(2-furyl)-l H-2-imidazolthiol wurden mit 7,0 g Tetrafluoräthylen umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel «Silicar CC-7» mit Chloroform gereinigt, wobei 3,0 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 166-167°C (aus 1-Chlor-butan umkristallisiert) erhalten wurden.

Elementaranalyse: für Cr,HllF4N202S

Berechnet: C 47,99 H 2,41 N 8,43 Gefunden: C 47,13 H 2,81 N 8,45

Beispiel 11

4-Plienyl-5-(3-pyridyl)-2-( 1,1,2,2-tetraf luoräthylthio)-! H--imidaz.ol

A) 4-Phenyl-5-(3-pyriclyl)-1 H-2-imidazolthioI

Eine Lösung von 30,0 g (0,15 Mol) 3-Pyridylbenzyl-keton (A. Burger und C. R. Walter, jr., J. Am. Chem. Soc. 72 11950| 1988) in 300 ml Essigsäure wurde tropfenweise mit einer Lösung von 25,0 g (0,16 Mol) Brom in 240 ml Essigsäure bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, worauf eine Fällung von 26,8 g

3-Pyridyl-a-brombcnzylkctonhydrobromid abfiltriert wurde. Ein Gemisch von 5,0 g (14,0 mMol) des vorstehend genannten Salzes mit einer Lösung von 0,1 Mol Natrium-äthoxyd in 100 ml Äthanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0,5-molare wässrige Salzsäure gegossen. Das Gemisch wurde einige Stunden gerührt, worauf die saure wässrige Lösung mit festem Natriumcar-bonat basisch gemacht und das Produkt im Äther extrahiert wurde. Der Äther wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum entfernt, wobei

4,5 g 3-Pyridyl-a-hydroxybenzylketon erhalten wurden.

Bei einem weiteren Versuch wurde ein Gemisch von 20,0 g (56,0 mMol) 3-Pyridyl-a-brombcnzylketonhydrobro-mid und 24,0 g (0,24 Mol) Kaliumacetat in 100 ml Essigsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Produkt in Äther extrahiert. Die vereinigten Äthcrschichten wurden mit Wasser und dann mit 10%iger wässriger Na-triumbicarbonatlösung gewaschen. Die Ätherschicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in 140 ml wässriger ln-Salzsäure wurde 30 Minuten am Rückflüss erhitzt und nach der Abkühlung mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht. Das Produkt wurde in Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingedampft, wobei 8,15 g 3-Pyridyl--a-hydroxybenzylketon erhalten wurden.

8,15 g (38,3 mMol) 3-Pyridyl-a-hydroxybenzylketon wurden mit 7,5 g (0,1 Mol) Ammoniumthiocyanat in am Rückflüss erhitztem 1-Propano! umgesetzt, wobei 4,3 g

4-Phenyl-5-(3-pyridyI)-lH-2-imidazolthioI vom Schmelzpunkt 3I7-323°C (nach Umkristallisation aus DMF:H20 f2:l I) erhalten wurden.

Elemcntaranalyse: für C14HnN.,S

Berechnet: C 66,40 H 4,35 N 16,60 Gefunden: C 65,92 H 4,53 N 16,34

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644108

10

B) 4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)-lH--imidazol

2,0 g (7,9 mMol) 4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-lH-2-imidazol-thiol wurden mit 5,0 g (50 mMol) Tetrafluoräthylen umgesetzt. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel «Silicar CC-7» mit Chloroform gereinigt, wobei 800 mg der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 153-154°C (aus Toluol umkristallisiert) erhalten wurden.

Elementaranalyse: für

Berechnet: C 54,39 H 3,12 N 11,90 Gefunden: C 54,69 H 3,37 N 11,69

In den folgendeil Tabellen I und II sind weitere Verbindungen genannt, die unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien nach den in den Beispielen • und unter dem Abschnitt «Synthese» beschriebenen Ver-5 fahren hergestellt werden können.

Beispiel 12

2-(Trifluormethylthio)-4-(4-fluorphenyl)-5-(3-pyridyl)--lH-imidazol wurde hergestellt aus 4-(4-Fluorphenyl)-5-(3-io -pyridyl)-lH-imidazol-2-thiol, indem CFSI als Alkylierungs-mittel eingesetzt wurde. (Verfahren gemäss V. N. Boiko, G. M. Schupak und L. M. Yagupol'skii, Zhur. Org. Kim. 13 [5], S. 1057-61; S. 972-5 der englischen Übersetzung, Mai 1977). Die Ausbeute betrug 13%, der Schmelzpunkt 15 der erhaltenen Verbindung lag bei 194-195°C.

Die im Beispiel 12 erhaltene Verbindung ist eine solche der Formel I mit n = O, Rj = CF3, R2 = 4-Fluorphenyl, R3 = 3-Pyridyl und R4 = H.

TABELLE I

s(0)nrj

Y,

R,

Ri

R.

n

H

CFS H

CF,CF,H

H

CF,

CF2CF2H

V

ci cl cf,

c02ch2-

/ w ch3o-

cf2h

H

11

TABELLE I (Fortsetzung)

644108

Yx Rs

Ri

Ri cf2cf2h ch3och2

Cl cf2cf2h so 2

IL

0

CF,

h cf,cf,h h ch,0

r cf»

h cf,

O

II

—C—OCÄ

ch2cf3 h ch,0-

cf2ch2f -CH2-OCH2

cf2chf2 CO-/ v ch3o

CF,

H

644 108

12

TABELLE I (Fortsetzung)

Yj R3 Ri R4 n

cf2chf2

H

N

cf2chf2

coch,

R

TABELLE II

2V -N

TABELLE II (Fortsetzung)

I^2> 1^3

ri r4

^vs(0)nri r-, «

!u r

hcf, h

I^2> ^3

n'

Ri

R*

cf,cf,h SO

cf2of2h h

'li 1 [t cf,

co2ch3

cf2c f2h h cf2chf2

h

*n'

o

;n'

N'

cf3 h cf3 h cf2cf2h h ss Die gegen Arthritis wirksamen Mittel und Analgetika gemäss der Erfindung können zur Behandlung der Arthritis und/oder zur Schmerzlinderung auf jedem Weg verabreicht werden, auf dem der Wirkstoff mit dem Wirkungsort des Mittels im Körper eines Warmblüters in Berührung ge-60 bracht wird. Die Verbindungen der Formel I sind gegen Arthritis wirksam, und darüber hinaus können einige zur Schmerzlinderung verwendet werden. Sie können mit allen üblichen Mitteln, die für die Verwendung in Verbindung mit Medikamenten verfügbar sind, entweder als einzelne 65 Medikamente oder in einer Kombination von Medikamenten verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage des ge-

13

644108

wählten, Darreichungsweges und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt ist.

Die verabreichte Dosis ist natürlich verschieden in Abhängigkeit von beikannten Faktoren wie pharmakodynami-sche Eigenschaften des jeweiligen Mittels und von seiner Art und seinem Darreichungsweg, vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Empfängers, von der Art und der Intensität der Symptome, der Art einer gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und von der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen kann eine Tagesdosis des aktiven Ingrediens etwa 0,01 bis 40 mg pro kg Körpergewicht betragen. Gewöhnlich werden mit 0,05 bis 20 mg, vorzugsweise mit 0,01 bis 10 mg pro kg pro Tag in zwei bis vier über den Tag verteilten Dosen oder in einer Form, bei der die Freigabe über einen längeren Zeitraum erfolgt, die gewünschten Ergebnisse erhalten.

Die für die innere Verabreichung geeigneten Arzneiformen (Mittel) enthalten etwa 0,1 bis 500 mg aktives Ingrediens pro Einheit. In diesen Arzneimittelzubereitungen ist das aktive Ingrediens gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vorhanden.

Das aktive Ingrediens kann oral in Form von festen Arzneimitteln, z.B. Kapseln, Tabletten und Pulver, oder in flüssigen Arzneimitteln, z.B. Elixieren, Sirupen und Suspensionen, verabreicht werden. Es kann auch parenteral in Form von sterilen flüssigen Arzneimitteln verabreicht werden.

Gelatinekapseln enthalten das akive Ingrediens und pul-verförmige Träger, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Ähnliche Streckmittel' können zur Herstellung gepresster Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit Freigabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum hergestellt werden, bei denen der Wirkstoff stetig über einen Zeitraum von Stunden abgegeben wird. Gepresste Tabletten können mit Zuk-ker oder einer Folie umhüllt werden, um einen etwaigen unangenehmen Geschmack zu maskieren und die Tablette gegen die Atmosphäre zu schützen, oder sie können für einen selektiven Zerfall im Magendarmtrakt mit einem ente-rischen Überzug versehen werden.

Flüssige Arzneimittelformen für die oral'e Verabreichung können Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten, um dem Patienten die Einnahme angenehmer zu gestalten.

Im allgemeinen sind Wasser, geeignete Öle, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuk-kerlösungen und Glykole, z.B. Propylenglykol oder Poly-äthylenglykole, als Träge'r für parenterale Lösungen geeignet. Lösungen für die parenterale Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des aktiven Ingrediens, geeignete Stabilisierungsmittel und, falls erforderlich, Puffersubstanzen. Antioxydantien, z.B. Natriumb'isulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure entweder allein oder kombiniert sind geeignete Stabilisierungsmittel. Ferner werden Citronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA verwendet. Ausserdem können parenterale Lösungen Konservierungsmittel, z.B. Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Pro-pylparaben und Chlorbutanol, enthalten.

Geeignete pharmazeutische Träger werden in «Rem-ington's Pharmaccutical Sciences» von E. W. Martin, einem Standard-Nachschlaggewerk für dieses Gebiet, beschrieben.

Um die entzündungshemmenden Wirkungen von Verbindungen dieser Reihe und von Standard-Medikamenten zu ermitteln und zu vergleichen, wurde ein Versuch auf der Grundlage eines Standardmodells der Arthritis durchgeführt, bei dem gute Übereinstimmung mit der Wirkung beim Menschen besteht. Das Modell ist die mit Adjuvans ausgelöste Arthritis bei Ratten. In Fédération Proceedings,

Band 32, Nr. 2 1973 «Models for the Study andTherapy of Rheumatoid Arthritis» — Symposium of the American Society for Pharmacolögy and Expérimental Therapeutics-— wird feistgestellt: «Die durch intradermale Injektion einer Suspension von Mycobacterium tuberculosis in Mineralöl (Adjuvans) hervorgerufene Polyarthritis bei Ratten wird in grossem Umfange für die Auswahl von Medikamenten von möglicher Eignung bei rheumatoider Arthritis verwendet» .

Männliche Charles River Lewis-Ratten (130-150 g) erhalten durch subkutane Injektion in den Plantarbereich der rechten Hinterpfote 0,1 ml Adjuvans (Difco, durch Hitze geötetes, gefriergetrocknetes, in Mineralöl suspendiertes Mycobacterium butyricum, 5 mg/ml). 20 Vergleichstieren ohne Arthritis wird das Mineralöl injiziert. Die Tiere werden zwei Wochen gehalten, damit die Arthritis sich entwickeln kann. Das Volumen der Pfoten (linke Hinterpfote, die keine Injektion erhielt) wird gemessen. Die Ratten, denen das Adjuvans injiziert wurde, werden ausgewählt und die Behandlungsgruppen von je 10 Tieren mit gleicher Schwere der Krankheit eingeteilt. Aus den Kontrolltieren ohne Arthritis werden zwei Gruppen von je 10 Tieren gebildet. Die Ratten erhalten orale Dosen der Verbindung oder Polyvinylalkohol-Gummi arabicum (1% Polyvinylalkohol, 5% Gummi arabicum U.S.P., 0,5% Methylparaben) (10 ml/kg) mit dem Trinkwasser an diesem Tag und an den sechs folgenden Tagen. Einen Tag nach der letzten Dosis wird das Pfotenvolumen (linke Hinterpfote, die keine Injektion erhielt) mit einem Volumendifferentialmesser «Ugo Basile», Modell 7101, gemessen.

Mittleres Pfotenvolumen Mittleres Pfotenvolumen

(cm3) der Kontrolltiere — (cm3) der behandelten mit Arthritis Gruppe

-X 100

Mittleres Pfotenvolumen Mittleres Pfotenvolumen

(cm3) der Kontrolltiere — der Kontrolltiere ohne mit Arthritis Arthritis

= prozentuale Abnahme gegenüber dem mittleren Pfotenvolumen der Vergleichstiere.

Dosis-Wirkung-Regressionslinien (dose-response degres-sion lines) der prozentualen Verminderung werden auf halb-logarithmischen Papier nach Augenmass gezeichnet, und die Verminderung bei der ED50% gegenüber dem Pfotenvolumen der Kontrolltiere wird durch Augenmass festgestellt. Die Werte für einige Verbindungen gemäss der Erfindung sind in Tabelle III zusammengestellt.

Verbindungen aus dieser Reihe haben die vielfache Wirkung von Aspirin und Ibuprofen bei der Behandlung der mit Adjuvans hervorgerufenen: Arthritis bei Ratten. Vier Verbindungen erwiesen sich als wirksamer als Phenylbutazon, und eine Verbindung erwies sich als wirksamer als Indometha-cin bei diesem Testsystem.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644 108

14

TABELLE III

Mit Adjuvans hervorgerufene etablierte Arthritis bei Ratten (A.A.)

Verbindung von Beispiel Nr.

1

2

3

4

5

6

8

9

10

11

Indomethacin Phenylbutazon Ibuprofen Aspirin

12

A.A. EDsite * mg/kg

32% bei 50 mg/kg

1,3

0,1

12,0

2,2

50

30

5

34% bei 50 mg/kg

<25

0,3

10

100

305

0,11

dard-Schmerzkriimmungstest mit Phenylchinon von Siegmund und Mitarbeitern (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95 [1957] 729). Eine in l%iger Methylcellulose suspendierte Testverbindung wurde nüchternen (17 bis 21 Stunden) weib-s liehen weissen Mäusen oral verabreicht. 5 bis 20 Tiere wurden pro Doppelblindversuch verwendet. Wässriges (0,01 %iges Phenyl-p-benzochinon) Phenylchinon wurde 25 Stunden später intraperitoneal unter Verwendung von 0,20 ml pro Maus injiziert. Beginnend 30 Minuten nach der io oralen Verabreichung der Testverbindung wurden die Mäuse 10 Minuten auf ein, charakteristisches Reck- oder Krüm-mungssyndrom beobachtet, das ein Anzeichen des durch das Phenylchinon hervorgerufenen Schmerzes ist. Die wirksame analgetische Wirkung für 50% der Mäuse (EDS0) >5 wurde nach der Methode des beweglichen Durchschnitts (moving average method) von W. R. Thompson, Bact. Rev. 11 (1947) 115-145, berechnet. Ferner wurde der Zeitpunkt der Spitzenwirkung für viele der Verbindungen ermittelt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle IV zusammen-20 gestellt.

TABELLE IV Phenylchinon-Schmerzkrümmungstest

Verbindung von Beispiel Nr.

EDso*

* Ermittelt als prozentuale Verminderung des Pfotenvolumens gegenüber den Kontrolltieren.

Eine Standardmethode zur Feststellung und zum Vergleich der analgetischen Wirkung von Verbindungen aus dieser Reihe, bei der gute Übereinstimmung mit der Wirksamkeit beim Menschen besteht, ist der modifizierte Stan-

3 5

8

9

12

4,6

2,1

<130

45

1,67

0,33

40 * Die Einheiten sind in mg/kg nach 30 Min. ausgedrückt.

Claims

644108

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen mit entzündungshemmender Wirksamkeit der Formel (I)

R2 Y^v

1 >"S(0)n - R1 '

J I R,,

worin n = 0, 1 oder 2;

Ri = Polyfluor-Cj-Cj-alkyl;

R2 und R3, die gleich oder verschieden sind = 2-Thie-

nyl, 3-Thienyl, 3-Pyridyl, 3-Pyridyl-N->oxyd, 2-Furyl oder worin Y, und Y2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cj-Q-Alkoxy, CrC4-Alkyl, Cl, F stehen oder gemeinsam eine Dioxymethylenbrücke bilden mit der Mass gabe, dass nur einer der Reste R2 und R3 für

Y

1

stehen kann, und

R4 = Wasserstoff, —CHOR«

r5

2-TetrahydropyranyI,

2-Tetrahydrofuranyl,

o o o

II II II

-COR,; -GR7, -CAr oder -SOzAr;

worin R5 = H oder Methyl,

R6 = Cj-C3-Alkyl, Benzyl, -CH2CH2OCH3 O

II

oder —CR?)

R7 — Cj-Q-AIkyl oder Benzyl und

Ar = / . worin Ys = H, F, Cl, Br, Cj-'Cj-Alkyl, y_ / CrC4-Alkoxy oder Nitro, mit der f Massgabe, dass n für 0 stehen muss,

v' wenn

3

o o o

II II II

R4 = -COR,, -C-R„ -C-Ar oder -SOzAr,

pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze derjenigen Verbindungen der Formel (I), in denen n den Wert 0 hat oder in denen wenigstens einer der Reste R2 und R3 unabhängig für 3-Pyridyl steht, sowie pharmazeutisch unbedenkliche Metallsalze derjenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R4 Wasserstoff ist und n den Wert 1 oder 2 hat.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rj für eine Gruppe der Formel -CF2CFZH oder -OF3 steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 unabhängig für 2-Thienyl oder 3-Pyridyl stehen.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 oder R3 für eine Gruppe der Formel steht, worin Yt für H, Cl, F oder CH30 steht.
5. Verbindungennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Äthoxycarbonyl, Benzyloxymethyl, Acetyl, Benzoyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder — vorzugsweise — Wasserstoff ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rj für -CF2CF2H oder -CF3 steht, R2 und R3 unabhängig für 2-Thienyl oder 3-Pyridyl oder stehen, worin Y1 = H, Cl, F oder CHsO, mit der Massgabe, dass nur einer der Reste R2 oder R3

seta kann, und R4 für Wasserstoff, Benzyloxymethyl, Acetyl, Benzoyl oder 2-Tetrahydrofuranyl steht.
7. Die folgenden Verbindungen nach Anspruch 1: 4-(4-Fluorphenyl)-2-(l, 1,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)-5-(2-

-thienyl)-l H-imidazol, 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-thienyI)-2-trifluormethylsulfonyl-lH--imidazol,

4-(4-MethoxyphenyI)-5-(2-thienyl)-2-trifluormethylsulfonyl--1 H-imidazol,

4,5-Bis-(2-thienyl-2-(l, 1,2,2-tetrafIuoräthylsulfonyl)-lH--imidazot,

4-(4-Methoxyphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)-5-

-(2-thienyl)-11 H)-imidazol oder 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-( 1,1,2,2-tetrafluoräthylsulfoiryl)--5-(2-thienyI)-lH-imidazol.
8. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine entzündungshemmend wirksame Menge wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, mit n = 0, und worin R4 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formet

SH

H

in der r2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel zur Einführung von Rj mit den genannten Bedeutungen umsetzt.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin n = 1 oder 2 ist, und worin R4 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

644108

bindung der Formel I, worin n = 0 bedeutet, nach dem Verfahren gemäss Anspruch 9 herstellt und die erhaltene Verbindung mit einem Oxydationsmittel umsetzt.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit n = 0 oder 2 und worin Rls R2 und R3 die die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und R4 für -CHORg, 2-Tetrahydropyraayl,

f

Rs

2-Tetrahydrofuranyl oder S02Ar steht, worin R5, Re und Ar die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel worin R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, mit

I) R'4X, worin R'4 = RsOCH2-, 2-Tetrahydrofuranyl-oder ArS02- und X = Chlor, Brom oder Jod,

II) Dihydropyran oder III) RGOCH = CH2,

worin R6 und Ar die oben genannten Bedeutungen habenj, umsetzt,

b) das Produkt der Stufe (a) mit einer Base umsetzt und c) das Produkt der Stufe (b) mit einem fluorierten Ct-C2--Alkylsulfenylhalogenid, -disulfid oder -sulfonsäureanhy-drid umsetzt.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung ausser Wasserstoff hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

R

H

in der n, Rj, R2 und R3 die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit a) einer Verbindung der Formel R4'X, worin R4' für -CH2OR6, 2-Tetrahydrofuranyl,

O

O

o

CR7, -CAr oder

-S02Ar und

-COR,,

X für Chlor, Brom oder Jod steht, oder b) Dihydropyran,

c) (R7C)2-0 oder

II'

O

d) RgO-CH = CH2,

worin R6, R7 und Ar die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt.