FI69462B - Foerfarande foer framstaellning av inflammationsmotverkande 4,-diaryl-2-(substituerad tio sulfinyl eller sulfonyl)imida zoderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av inflammationsmotverkande 4,-diaryl-2-(substituerad tio sulfinyl eller sulfonyl)imida zoderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI69462B FI69462B FI780428A FI780428A FI69462B FI 69462 B FI69462 B FI 69462B FI 780428 A FI780428 A FI 780428A FI 780428 A FI780428 A FI 780428A FI 69462 B FI69462 B FI 69462B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thienyl
- imidazole
- mixture
- give
- pyridyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
nr^FTl ΓΒ1 (11iKUULUTUSjULKAISU 69469 figHjA LBJ m) UTLÄGGNINGSSKRIFT 0:74 0/
c (45) P?.tentti myönnetty /¾¾) P- tent re P'-'-.t 1C CP 10CC
(51) Kv.ik.4/lnt.CI.* C 07 D *409/0*4 , 401/04, **05/01 SUOMI FINLAND (21) Patenttihakemus — PatentansBkning 780*428 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 09,02 78 (FI) (23) Alkupäivä —Giltighetsdag 09.02.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 1 0.08 78
Patentti* ja rekisterihallitus (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. —
Patent-oeh registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 31.10.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 09.02 77 05.01.78 USA(US) 767220, 865832 (71) E.l.duPont de Nemours and Company, 1007 Market Street, Wilmington, Delaware 19898 , USA(US) (72) Saul Carl Cherkofsky, Wilmington, Delaware, Thomas Ray Sharpe, Wilmington, Delaware, USA(US) (7**) Oy Kolster Ab (5*4) Menetelmä tu 1 ehduksenvasta i sen *4,5-d iaryyl i-2-(subst i tuoi tu tio, sulfinyyli tai su 1fonyy1i)imidatsolijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framstä 11 ning av inflammationsmotverkande *4,5--diary 1-2-(substituerad tio, sulfinyl eller su 1fonyl)imidazolderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä tulehduksenvastais-ten 4,5-diaryyli-2-(substituoitu tio, sulfinyyli tai sulfonyyli)-imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi, joiden kaava on
Rv\ A >--S(0,n-Rl 1 R '
3 I
H
jossa n on kokonaisluku 0-2, R^ on polyfluori-C^-C2~alkyyli, R2 on 2-tienyyli, 2-furyyli, fenyyli tai 4-fluori-, 4-kloori-, 3,4-dikloori- tai 4-metoksifenyyli ja R3 on 2-tienyyli, 2-furyyli tai 3-pyridyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, kun n on O tai on 3- 2 69462 pyridyyli, tai niiden farmaseuttisesti sopivien metallisuo-lojen valmistamiseksi, kun n on 1 tai 2.
Lombardino on US-patenttijulkaisussa 3 707 745 julkistanut tulehduksenvastaisia 4,5-diaryyli-2-substituoituja imidat-soleja.
Doebel on US-patenttijulkaisuissa 3 505 350 ja 3 651 080 julkistanut tulehduksenvastaisia 4-alkyyli-5-aryyli-l-substituoi-tu-2-merkaptoimidatsoleja ja 4-alkyyli-2-alkyylitio-5-aryyli-l-substituoituja imidatsoleja.
K. Zauer et. ai, Chem. Ber., 106, 1638 (1973) ovat julkistaneet 4,5-bis -(4-metoksifenyyli)-2-metyylitioimidatsoleja ja 4,5-bis-(4-klorofenyyli)-2-metyylitioimidatsoleja, mutta eivät ehdota niille mitään käyttöä.
Useissa viitteissä, esim. Current Sei. India, 17, 184-185 (1948) ja Acta. Chem Acad, Sei. Hung., 79, (2), 197-212 (1973) on julkistettu 2-(substituoitu-tio)-4,5-difenyyli-imidatsoleja, joiden substituentteina ovat esim. metyyli, pro-pyyli, allyyli ja asetonyyli.
Uusien turvallisten ja tehokkaiden tulehduslääkkeiden tarvetta esiintyy jatkuvasti. Tulehdus on sairausprosessi, jolle on ominaista punoitus, kuume turvotus ja kipu. Tulehdussairauksista niveltulehdus on tavallisin, kroonisin ja vaikein. Tapaturmat ja infektiot aiheuttavat myös tulehduksia, ja usein niiden hoidossa käytetään tulehduksenvastaisia lääkkeitä. Useimpien kaupallisten tulehduksenvastaisten aineiden käyttökelpoisuus on rajoitettu myrkyllisyyden ja haitallisten sivuvaikutuksien vuoksi. Monilla on mahaa ärsyttävä vaikutus ja muita sivuvaikutuksia, ne saattavat esim. aiheuttaa verisolu- ja keskushermos-tomuutoksia. Lisämunuaiskuoristeroidit ärsyttävät mahaa ja alentavat adrenaliinin normaalitoimintaa.
Käsiteltävänä olevan keksinnön perustana on ollut pyrkimys kehittää uusia niveltulehduksen vastaisia yhdisteitä, joilla on hyvä tulehduksenvastainen teho ja minimaaliset sivuvaikutukset ja jotka ovat nykyään saatavissa olevia lääkkeitä tehokkaampia niveltulehduksen hoidossa.
3 69462
Tulehduksenvastaisten ominaisuuksien lisäksi eräillä tämän keksinnön yhdisteillä on erään koemenetelmän mukaan kipuja lievittävä vaikutus. Tämä lisäominaisuus on toivottava niveltulehduksen tai vastaavien sairauksien hoidossa, mutta tällaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös pelkästään kipujen lievittämiseen.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä yhdiste, jonka kaava on
R2\/ N
[I - SH II
R3^ 'f
H
jossa R2 ja merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sopivan alkyloimisaineen kanssa ja muodostunut substituoitu tioimidatsoli valinnaisesti hapetetaan sopivalla hapettimella, ja saatu yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kun R_ ja R ovat erilaisia, kaavan I mukainen yhdiste * S
voi esiintyä tautomeereinä:
R Ro H
2 \XN\ — S(0)nRl ^S(0)n_Rl J H 3
Yhdisteet, joissa n on 0 tai R^ on 3-pyridyyli, muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa; tällaisia suoloja ovat esim. hydrokloridi, sulfaatti, fosfaatti ja nitraatti.
Yhdisteet, joissa n on 1 tai 2, muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä metallisuoloja teittyjen metallien, esim. natriumin, kaliumin tai kalsiumin kanssa.
Niveltulehduksen vastaisen tehonsa vuoksi suositeltavia ovat yhdisteet, joissa R^ on -CH^CF^ tai -CF^.
Suositeltavia ovat myös yhdisteet, joissa R2 on 2-tienyyli ja R^ on 2-tienyyli tai 3-pyridyyli.
4 69462
Suositeltavia ovat myös yhdisteet, joissa on fenyyli tai 4-kloori-, 4-fluori- tai 4-metoksifenyyli.
Suositeltavampia ovat yhdisteet, joissa R^ on CF2CF2H tai CF^, R2 on 2-tienyyli, fenyyli tai 4-kloori-, 4-fluori- tai 4-metoksifenyyli ja R^ on 2-tienyyli tai 3-pyridyyli.
Erityisen suositeltavia ovat seuraavat yhdisteet: a) 4-(4-fluorofenyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylisulfo-nyyli)-5-(2-tienyyli)-lH-imidatsoli, b) 4-(4-fluorifenyyli)-5-(2-tienyyli)-2-trifluorimetyyli-sulfonyyli-lH-imidatsoli, c) 4-(4-metoksifenyyli)-5-(2-tienyyli)-2-trifluorimetyyli-sulfonyyli-lH-imidatsoli, d) 4,5-bis-(2-tienyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylisul-fonyyli)-lH-imidatsoli, e) 4-(4-metoksifenyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylisul-fonyyli)-5-(2-tienyyli)-lH-imidatsoli, f) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyyli-sulfonyyli)-5-(2-tienyyli)-lH-imidatsoli.
Kaavan II mukainen lähtöaine voidaan valmistaa saattamalla 4,5-disubstituoitu imidatsoli, jonka kaava on R2 .
Tl ^
I / III
R,^ N
3 I
H
jossa R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä (valmistettu H. Brederick et. ai., Chem. Ber., 86, 88 (1953) mukaan) reagoimaan rikin kanssa lämpötilassa 150-300°C liuottimessa tai ilman liuotinta 2-merkaptoimidatsoliksi. Sopiva liuotin tässä reaktiossa käytettäväksi on tetrametyleenisulfoni. Tämä menetelmä vastaa 1-metyylibentsimidatsolin muuttamista 2,- merkapto-l-metyylibentsimi-datsoliksi, jonka ovat kuvanneet A.V. Eltsov ja K.M. Krivozheiko, Zh. Or. Kh., 2, 189 (1966).
4,5-disubstituoitu-2-merkaptoimidatsoli voidaan myös valmistaa saattamalla tyyppiä OH 0 OH 0 13 1 ί
R -CH-C-Rj tai R-CH-C-R
5 69462 oleva yhdiste (I^ ja R-^ merkitsevät samaa kuin edellä) (tämän tyyppisten yhdisteiden erilaisia synteesejä ovat kuvanneet W.
S. Ide ja J.S. Buck, Organic Reactions, Voi. IV, s. 269) reagoimaan tiourean kanssa palautusjäähdytyslämpötilassa dimetyyli-formamidissa tai muussa korkealla kiehuvassa, polaarisessa liuotti-messa. Vastaavan kondensointimenetelmän on kuvannut P.M. Kochergin, Zhur. Obshschei. Khim., 31, 1093 (1961); Chem. Abstr. 55, 23503F.
4,5-disubstituoitu-2-merkaptoimidatsoli voidaan edullisemmin valmistaa saattamalla edellä mainittu asyloiini reagoimaan ammoniumsyanaatin kanssa alhaisemmissa lämpötiloissa polaarisissa liuottimissa kuten etanolissa tai propanolissa.
Sopiva ryhmä voidaan liittää sopivan alkyloimisaineen kuten tetrafluoröetyleenin, difluorokarbeenin tai 2,2,2-trifluoro-etyylitrikloorimetaanisulfonaatin avulla. Vastaavia additioreakti-oita ovat kuvanneet D.C. England et. ai., J.Am.Chem.Soc., 82, 5116 (1960) ja K.E. Rapp et ai., J.Am.Chem.Soc., 72, 3642 (1950). Tämän julkaisun alkyloimisaineita ovat tetrafluorietyleeni ja muut fluo-ratut olefiinit.
Määrätyissä tapauksissa muodostettaessa ryhmä R^ voidaan polyhalogeenialkyyliryhmä muuttaa kemiallisesti. Esim. 2-(2-bromi- 1,1,2-trifluorietyylitio)-substituentin sisältävät imidatsolit voidaan muuttaa 2-(1,1,2-trifluorietyylitio)-imidatsoleiksi pelkisti-millä.
Kaavojen
Ph Het. .Nv.
γ Νγ_ · "if S-R
1 Y S-Ri 3a Jl / 1
Het. 1 i
H
(joissa Het on kaavan I R2:n 3a R3:n Määrittelemä heterosykli ja pH on R2:n Määrittelemä mahdollisesti substituoitu fenyyli) mukaiset imidatsolit voidaan hapettaa vastaaviksi sulfoksideiksi tai sulfoneiksi hapettimilla, esim. m-klooriperoksibentsohapolla, R.C.
_ Γ 6 69462
Tweit et. ai., J.Med.Chem., 16, 1161 (1973), natriummetaper-jodaatilla N.V. Leonard ja C.R. Johnson, J.Org.Chem., 27, 282 (1962), vetyperoksidilla, P.M. Kochergin ja M.N. Shucukina, Gen.Chem. USSR., 25, 2289 (1955) tai kaliumpermanganaatilla, K.E. Rapp. et ai., loc. cit.
Kun kaavassa I R^ on pyridyyli, hapetus muuttaa pyri-dyyliryhmän N-oksidiksi samalla kun -S- muuttuu sulfoksidik-si tai sulfoniksi. Tällaisessa tapauksessa 3-pyridyyli-N-ok-sidiryhmä voidaan muuttaa takaisin vapaaksi 3-pyridyyliryh-mäksi käsittelemällä heikolla pelkistimellä kuten trialkoksi-fosfiitilla, trifenyylifosfiinilla tai tri-n-butyylifosfiinil-la tai muulla heikolla pelkistimellä pelkistämättä sulfonifunk-tiota.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja valmistetaan tavanomaisin menetelmin, joita käytetään suolojen valmistuksessa.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ja vertailuna käytettyjen vakiolääkkeiden niveltulehduksen vastaisen tehon määrittämiseksi käytettiin niveltulehduksen vakiomalliin perustuvaa koetta, joka korreloituu hyvin tehoon ihmisessä.
Kokeet suoritettiin aiheuttamalla rotille niveltulehdus (ns. adjuvantti-indusoitu niveltulehdus; Federation Proceedings,
Voi. 32, No. 2 1973, "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis", Symposium of the American Society for Pharmalogy and Experimental Therapeutics) ruiskuttamalla rotan ihon alle Mycobacterium tuberculosis-suspensiota mineraaliöljyssä (apuaine).
Charles River Lewis koirasrottiin (130-150 g) ruiskutettiin ihon alle oikean takakäpälän jalkapohja-alueelle 0,1 ml adjuvanttia (Difco lämpösteriloitu, lyofilisoitu Mycobacterium butyricum suspendoituna mineraaliöljyyn 5 mg/ml). Kahteenkymmeneen niveltulehdusta sairastamattomaan kontrollieläimeen ruiskutettiin mineraaliöljyä. Eläimiä säilytettiin kaksi viikkoa niveltulehduksen kehittymiseksi. Eläinten käpälätilavuudet mitattiin (ruiskuttamaton vasen takakäpälä ja eläimistä valittiin 7 69462 10 eläimen ryhmiä sairauden vaikeusasteen mukaan. Niveltulehdusta sairastamattomat kontrollit jaettiin kahdeksi 10 eläimen ryhmäksi. Rotille annettiin suun kautta letkulla koeyhdistettä tai PVC-akasiaa (1 % polyvinyylialkoholia, % % akasiakumia USP, 0,5 % metyyliparabeenia) 10 ml/kg samana päivänä ja kuutena seuraavana päivänä. Seuraavana päivänä viimeisen annoksen jälkeen mitattiin käpälätilavuudet (ruis-kuttamaton vasen takakäpälä) käytettiin laitetta Ugo Basile Volume Differential Meter, malli 7101.
Prosentuaalinen väheneminen kontrolliryhmän käpäläti-lavuuden keskiarvosta laskettiin seuraavasti:
Kontrolliryhmän Hoitoryhmän käpälätilavuuden keski- käpälätilavuuden keskiarvo (ml) - arvo (ml) _x 100
Kontrolliryhmän Niveltulehdusta sai- käpälätilavuuden keski- rastamattoman ryhmän arvo (ml) käpälätilavuuden kes kiarvo (ml)
Prosentuaalisen vähenemisen annoksia vastaavat regres-siokäyrät piirrettiin silmämääräisesti puolilogaritmipaperil-le ja ED 50 % kontrollin käpälätilavuus määritettiin käyristä. Tulokset nähdään taulukosta I.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat monta kertaa tehokkaampia kuin aspiriini ja ibuprofeeni hoidettaessa rottien adjuvantti-indusoitua niveltulehdusta. Neljän yhdisteen on tässä kokeessa todettu olevan tehokkaampia kuin fenyylibutat-soni ja yhden yhdisteen on todettu olevan tehokkaampi kuin indometasiini.
8 69462
Taulukko I
Adjuvantti-indusoitu niveltulehdus rotassa (AN)
Yhdiste esimerkistä no_ED 50 % mg/kg*^_ 1 32 % / 50 mg/kg 2 1,3 3 0,1 4 12,0 5 2,2 6 50 8 30 9 5 10 34 % / 50 mg/kg 11 alle 25 12 0,11 13 0,17 indometasiini 0,3 fenyylibutatsoni 10 ibuprefeeni 100 aspiriini 305 +) määritetty käpälätilavuuden prosentuaalisena vähenemisenä kontrollista
Fenyylikinonivärähtelykoe
Kipuja lievittävän tehon määrittämiseksi ja vertaamiseksi käytettiin fenyylikinonivärähtelykoetta, jolla on hyvä korrelaatio tehoon ihmisessä. Koemenetelmä eli muunnos menetelmästä, jonka ovat esittäneet Siegmund et. ai., Proc. Soc. Exp. Biol.
Med., 95, 729 (1957). Koeyhdistettä suspendoituna 1 %:een metyy-liselluloosaan annettiin suun kautta paastonneille (17-21 h) valkoisille naarashiirille, 5-20 eläintä/kaksoissokeakoe. 24 minuuttia myöhemmin eläimet saavat injektiona vatsaonteloon fenyyliki-nonin vesiliuosta (0,01 % fenyyli-p-bentsokinonia) 0,20 ml/hiiri. Hiirien tarkkailu aloitettiin 30 minuuttia koeyhdisteen antamisen jälkeen, jolloin 10 minuutin ajan tehtiin havaintoja tunnusomaisis- 9 69462 ta venytys- tai värähtelyoireista, jotka ovat merkkinä fenyyliki-nonin aiheuttamasta kivusta. Tehokas kipuja lievittävä annos 50 %:lle hiiristä (ED^g) laskettiin liikkuvan keskiarvon menetelmän mukaan, W.R. Thompson, Bact.Rev., 11, 115-145 (1947).
Myös useiden yhdisteiden huippuvaikutus määritettiin. Nämä arvot ilmenevät taulukosta II.
Taulukko II
Fenyylikinonivärähtelykoe Yhdiste esimerkistä no ED^g+) 1 4,6 3 2,1 5 alle 130 8 45 9 1,67 12 0,33 +) yksiköt ovat mg/kg puolen tunnin kohdalla
Seuraavat esimerkit selventävät näiden yhdisteiden valmistusta. Huomattakoon, että valmistettaessa yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n on 2 hapettamalla yhdisteitä, joissa n on 1, todetaan kromatografiässä aina myös yhdisteitä, joissa n on 1, Kaavan I mukaisille yhdisteille, joissa n on 1 tai 2, annettujen tietojen perusteella myös vastaavien yhdisteiden, joissa n on 1, valmistus ja biologinen aktiivisuus on ilmeistä.
Esimerkeissä annetut osat ovat paino-osia ja lämpötilat Celsius-asteina, jollei muuta ilmoiteta.
Esimerkki 1 2-/11,1,2,2-tetrafluorietyyli)-tio7-4,5-bis-(2-tienyyli)- lH-imidatsoli A) 4,5-bis-(2-tienyyli)-lH-imidatsoli
Seosta, jossa oli 31,6 g >>>tienoiinia ja 175 ml formami-dia kuumennettiin pystyjäähdyttäen ja sekoittaen kaksi tuntia ilmajäähdyttimen avulla. Muodostunut tumma liuos kaadettiin 600 mlzaan kylmää vettä, sekoitettiin ja suodatettiin. Tuote oli puolikiinteä kovettuen hitaasti, saanto 27,6 g. Tämä liuotettiin 35 mlzaan kuumaa dimetyyliformamidia. Jäähtyessä tuote kiteytyi, kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin dimetyyliformamidilla ja asetonitrii-lillä. Saanto oli 11,1 g ja sp. 218-221,5°C. Suodoksista saatiin lisää tuotetta kromatografioimalla alumiinoksidilla.
10 69462 B) 4,5-bis-(2-tienyyli)-ΙΗ-2-imidatsolietioli
Seosta, jossa oli 12 g 4,5-bis-(2-tienyyli)-lH-imidatsolia, 250 ml tetrametvleenisulfonia (puhdistettua) ja 2,5 g rikkiä kuumennettiin 1 vrk 170°C:ssa typpisuojassa, lisättiin 2 g rikkiä ja kuumennusta jatkettiin 19 tuntia. Seos jäähdytettiin, kaadettiin kahteen litraan vettä, suodatettiin, pestiin ja kuivattiin. Kuivattu tuote (9,8 g) liuotettiin dimetyyliformamidiin, kaadettiin alu-miinioksidipylvääseen ja eluoitiin dimetyyliformamidilla. Tuote saatiin ensimmäisissä jakeissa. Haihdutettiin, sekoitettiin asetonit-riilin kera ja suodatettiin, jolloin saatiin 5,3 g tuotetta, sp. 213-218°C. Ohutkerroskromatografia osoitti tuotteen olevan lähtö-aineksen ja halutun tiolin seos. Kromatografioimalla samalla tavoin pientä annosta epäpuhdasta tuotetta saatiin 1,02 g, sp. 283-290°C.
Vaihtoehtoisesti seosta, jossa oli 27,9 g (0,25 moolia) 2-tienoiinia ja 13,3 g ammoniumtiosyanaattia 150 ml:ssa 1-propa-nolia kuumennettiin pystyjäähdyttäen yli yön, jäähdytettiin ja eristettiin suodattamalla 22,7 g 4,5-bis-(2-tienyyli)-lH-2-imidatso-litiolia, sp. 294-303°C (hajoaa), uudelleenkiteytys tapahtui 1-bu-tanolista.
Analyysi cnH3N2S3
Laskettu: C 50,00, H 3,03, N 10,61
Saatu: C 50,15, H 3,15, N 10,73 C) 2-/(1,1,2,2-tetrafluorietyyli)-tio/-4,5-bis-(2-tienyyli)-lH-imidatsoli
Liuotettiin 6,0 g:n annos yllä mainittua tuotetta 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja 2 ml:aan di-isopropyyliamiinia, liuos lisättiin pommiputkeen ja paine saatiin 5 g:11a tetrafluorietyleeniä.
2
Paine oli 15,4 kp/cm , joka ravisteltaessa laski 23 minuutissa arvoon 11,3 kp/cm^. Lämpötila oli 25-28°C. Pommia ravisteltiin 4,5 tuntia lisää ja paine pysyi muuttumattomana. Dimetyyliformamidiliuos poistettiin pommiputkesta, kaadettiin veteen, tuote eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 6,9 g, sp. 131,5-142°C. Tuote kromatografioitiin silikageelipylväässä (Silicar CC-4), eluoitiin kloroformilla ja saatiin 3,1 g, sp. 161,5-163,5°C. Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saatiin analyyttinen näyte, sp. 166-167°C.
Analyysi ^ρ3^8^4Ν2^3
Laskettu: C 42,86, H 2,20, N 7,69
Saatu: C 42,86, H 2,28, N 7,76.
11 69462
Esimerkki 2 4- (4-f luorifenyyli)-2- (1,1,2,2-tetraf luorietyylitio) --5-(2- tienyyli)-lH-imidatSoli A) 2-dimetyyliamino-2-(2-tienyyli)-asetonitriili
Sekoitettiin liuosta, jossa oli 131,5 g dimetyyliamiini- hydrokloridia 200 ml:ssa vettä ja lisättiin 59 g natriumsyanidia. Lisättiin tiputussuppilolla, jossa oli 112 g 2-tiofeenikarboksalde-hydiä 100 ml:ssa metanolia pitäen lämpötila alle 30°C. Sitten seosta seisotettiin neljä tuntia 30°C:ssa ja kaadettiin kolmeen litraan vettä.
Vettä uutettiin eetterillä, eetteriuutetta pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumbisulfiittiliuoksella ja lopuksi vedellä.
Eetteri kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 156,5 g keltaista öljyä.
B) 2-(4-fluorifenyyli)-1-(2-tienyyli)-etanoni
Sekoitettiin suspensiota, jossa oli 15 g natriumhydridiä 250 ml:ssa dimetyyliformamidia ja lisättiin samalla 83,1 g 2-dime-tyyliamino-2-(2-tienyyli)-asetonitriiliä 300 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin tunti ja kehittyi vetyä. Tähän sekoitettuun seokseen lisättiin tunnin aikana 72,3 g 4-fluoribentsyyli-kloridia. Lisäyksen aikana lämpötila kohosi 50°C:een ja seosta pidettiin 40-45°C:ssa lisätunnin aikana. Seos haihdutettiin osaksi vakuumissa, kaadettiin 500 ml:aan vettä ja tähän lisättiin 500 ml kloroformia ja 500 ml väkevää kloorivetyhappoa. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 1 vrk. jäähdytettiin ja eristettiin. Vesikerrosta uutettiin kolmasti kloroformilla, kloroformi-uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin päällä. Kuivattu uute suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin 103,9 g tummaa öljyä. Tämä tislattiin paineessa 0,2 mm Hg ja saatiin 72,4 g tuotetta, sp. 60-62°C.
Vaihtoehtoisesti 40°C:een lämmitettyä seosta, jossa oli 75,0 g (0,5 moolia) 4-fluorifenyylietikkahappoa ja 195,0 g tiofeenia lisättiin tiputtaen 111,0 g (0,65 moolia) trifluoriasetanhydridia. Reak-tioseosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen kolme tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin jäihin. Vesikerros tehtiin emäksiseksi natrium-karbonaatilla ja tuote uutettiin eetteriin. Yhdistettyjä eetteriuut-teita pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin päällä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 112,0 g öljyä. Kiteyttämällä 12 69462 uudelleen metanolista saatiin 70,0 g 2-(4-fluorifenyyli)-1-(2-tie-nyyli)-etanonia, sp. 61-62,5°C.
Analyysi C12HgFOS
Laskettu: C 65,45, H 4,09
Saatu: C 65,45, H 4,06 C) 2-bromi-2-(4-fluorifenyyli)-1-(2-tienyyli)-etanoni
Liuos, jossa oli 71 g 2-(4-fluorifenyyli)-1-(2-tienyyli)- etanonia 300 ml:ssa kloroformia lisättiin suspensio, jossa oli 160 g kuparibromidia 500 ml:ssa etyyliasetaattia kuumentaen seosta pysty jäähdyttäen. Lisäyksen jälkeen pystyjäähdyttäen kuumennusta jatkettiin kaksi tuntia, seos jäähdytettiin, suodatettiin ja kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin päällä. Seos suodatettiin ja haihdutettiin ja saatiin 96,0 g jäännöstä, joka käytettiin lisäpuh-distamatta.
D) 4-(4-fluorifenyyli)-5-(2-tienyyli)-lH-imidatsoli
Seosta, jossa oli 2-bromi-2-(4-fluorifenyyli)-1-(2-tienyyli)-etanonia ja 400 ml formamidia kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia ilmajäähdyttimen avulla. Seos kaadettiin 1,5 litraan vettä ja jäitä, tuote suodatettiin, kuivattiin ja saatiin 41,2 g. Tämä kromatografioitiin 500 g:11a neutraalia alumiinioksidia (Woelm, aktiivisuusaste I) käyttäen dimetyyliformamidia liuottimena ja eluenttina. Ensimmäisiä jakeita laimennettiin etyyliasetaatilla, suodatettiin ja saatiin 19,2 g. Tämä kiteytettiin uudelleen aseto-nitriilistä ja saatiin 14,8 g, sp. 163-164,5°C, joka kuivattiin vakuumissa yli yön, sp. 198,5-200°C. Käsittelemällä suodoksia saatiin lisää 4,5 kiintoainetta, sp. 197-198°C. Yhdistetyt kiintoaineet kiteytettiin 350 ml:sta asetonitriiliä ja saatiin 16,4 g, sp. 199-200°C.
E) 2-(4-fluorifenyyli)-2-hydroksi-l-(2-tienyyli)-etanoni
Liuokseen, jossa oli 70,0 g (0,32 moolia) 2-(4-fluorifenyyli)-1-(2-tienyyli)-etanonia 600 ml:ssa eetteriä lisättiin huoneenlämpötilassa tiputtaen liuos, jossa oli 56,0 g (0,35 moolia) bromia 120 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 123,0 g 2-bromi-2-(4-fluorifenyyli)-1-(2-tienyyli)-etanolia öljynä.
Yllä mainitun öljymäisen jäännöksen liuos 275 ml:ssa etanolia lisättiin liuokseen, jossa oli 1 mooli natriumetoksidia etanolia ja seosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Reaktio- 13 69462 seos kaadettiin 3 litraan 0,3-m jäävettä ja saatiin 63,4 g 2—(4— fluorifenyyli)-2-hydroksi-l-(2-tienyyli)-etanonia, sp. 90-92°C.
F) 4-(4 — fluorifenyyli)-5-(2-tienyyli)-lH-2-imidatsolitioli Seosta, jossa oli 16,0 g 4-(4-fluorifenyyli)-5-(2-tienyyli)- lH-imidatsolia ja 4 g rikkiä 100 ml:ssa tetrametyleenisulfonia (vas-tatislattua) kuumennettiin kahdeksan tuntia 200°C:ssa, jäähdytettiin, kaadettiin veteen, suodatettiin ja kuivattiin. Jäännös kromatogra-fioitiin liuottamalla 125 ml:aan dimetyyliformamidia ja valuttamalla neutraalin alumiinioksidin läpi (Woelm, aktiivisuusaste I), pylvään halkaisija 60 mm ja pituus 200 mm. Kirkkaan keltainen vyöhyke edelsi tummavärisiä vyöhykkeitä, joista saadut jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin. Saanto oli noin 20 g. Sekoitettiin tätä ja etyyliasetaattia ja suodatettiin, saanto 14,3, sp. 228-237°C. Tämä on tuotteen dimetyyliformamidisolvaatti.
Vaihtoehtoisesti antamalla reagoida 63,4 g (0,27 moolia) 2-(4-fluorifenyyli)-2-hydroksi-l-(2-tienyyli)-etanonia ja 29,0 g (0,38 moolia) ammoniumtiosyanaattia 1-propanolissa saatiin 71,6 g 4-(4-fluorifenyyli)-5-(2-tienyyli)-lH-2-imidatsolietiolia, sp. 275-277°C (kiteytettiin uudelleen 1-butanolista).
Analyysi ci3H9FN2S2
Laskettu: C 56,52, H 3,26, N 10,14
Saatu: C 56,55, H 3,42, N 10,18 G) 4-(4-fluorifenyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-5-(2-tienyyli)-lH-imidatsoli
Liuos, jossa oli 14,0 g 4-(4-fluorifenyyli)-5-(2-tienyyli)- lH-2-imidatsolietiolia 40 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 1,5 g di- isopropyyliamiinia saatettiin paineenalaiseksi pommissa 4 g :11a tet- 2 rafluorietyleenia. Paine laski arvosta 11,2 kp/cm 1,5 tunnissa arvoon nolla. Liuos kaadettiin veteen, sekoitettiin, kunnes suurin osa kumimaisesta aineksesta oli kovettunut, suodatettiin ja pestiin vedellä. Kiintoaine liuotettiin kloroformiin, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja laimennettiin 1-kloori-butaanilla. Kiteinen tuote eristettiin, saanto 2,5 g, sp. 164-168°C. Suodoksesta saatu jäännös kromatografioitiin silikageelillä (Silicar CC-4) kloroformi eluenttina ja saatiin 4,1 g, sp. 167,5-170°C. Yhdistetty 6,5 g kiteytettiin 1-klooributaanista ja saatiin 5,6 g, sp. 167-168,5°C.
Analyysi ci5HgF5N2S2
Laskettu: C 47,87, H 2,39, N 7,45
Saatu: C 48,24, H 2,58, N 7,83 69462
Esimerkki 3 4- (4-fluorifenyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylisulfonyyli)- 5- (2-tienyyli)-lH-imidatsoli
Seosta, jossa oli 6,5 g 4-(4-fluorifenyy1i)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-5-(2-tienyyli)-lH-imidatsolia 160 mlrssa kloroformia sekoitettiin ja samalla lisättiin 9 g 85 %:sta m-kloo-riperoksibentsoehappoa. Havaittiin lievää lämpiämistä. Seosta seisotettiin kaksi päivää, lisättiin 30 ml dimetyylisulfidia ja havaittiin jälleen lämpiämistä. Seos jäähdytettiin, suodatettiin, suodosta ja vettä sekoitettiin ja vesifaasi tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen kerros eristettiin, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin. Kiintoaine liuotettiin 40 ml:aan kuumaa 1-klooributaania, käsiteltiin aktiivihiilellä (Darco), suodatettiin ja haihdutettiin kolmasosatilavuuteen. Erottuvien kiteiden saanto oli 2,1 g, sp. 192-193°C.
Analyysi ci5H9F5N2°2S2
Laskettu: C 44,11, H 2,22, N 6,68
Saatu: C 44,55, H 2,46, N 7,04
Esimerkki 4 4-(4-kloorifenyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-5-(2-tienyyli)-lH-imidatsoli A) 2-(4-kloorifenyyli)-1-(2-tienyyli)-etanoni
Seosta, jossa oli 85,3 g p-kloorifenyylietikkahappoa ja 200 ml tiofeenia sekoitettiin 40°C:ssa ja lisättiin 105 g trifluo-riasetanhydridia. Seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen neljä tuntia. Se kaadettiin jääveteen ja tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla. Seosta uutettiin dikloorimetaanilla, kuivattiin kaliumkarbonaatin päällä ja haihdutettiin. Epäpuhtaan tuotteen saanto oli 126,4 g. Tuote kiteytettiin uudelleen 300 ml:sta ja saatiin 103 g, sp. 98-99°C.
B) 2-bromi-2-(4-kloorifenyyli)-1-(2-tienyyli)-etanoni
Liuos, jossa oli 100 g 2-(4-kloorifenyyli)-1-(2-tienyyli)- etanonia 400 ml:ssa kloroformia lisättiin palautuslämpötilassa olevaan suspensioon, jossa oli 200 g kupribromidia 650 ml:ssa etyyliasetaattia. Lisäyksen päätyttyä seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen kolme tuntia. Seos jäähdytettiin jäähauteessa, suodatettiin ja suodosta sekoitettiin jäiden ja veden kera. Liuos neutraloitiin natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen kerros eristettiin ja vesikerrosta 15 69462 uutettiin kahdesti kloroformilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin, saanto 142 g. Tuote käytettiin lisäpuhdistamatta.
C) 4-(4-kloorifenyyli)-5-(2-tienyyli)-lH-imidatsoli Seosta, jossa oli 35 g 2-bromi-2-(4-kloorifenyyli)-1-(2- tienyyli)-etanonia ja 200 ml formamidia kuumennettiin pystyjääh-dyttäen kaksi tuntia ilmajäähdyttimen avulla. Jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja pH sääde-tiin arvoon 8-9 ammoniumhydroksidilla. Liuokseen lisättiin kloroformia ja muodostui sakka, joka eristettiin suodattamalla ja pestiin kloroformilla, saanto 19,3 g. Kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista, suodatettiin ja pestiin asetonit-riilillä, saanto 14,7 g, sp. 244-245°C.
D) 4-(4-kloorifenyyli)-5-(2-tienyyli)-ΙΗ-2-imidatsolietioli Seosta, jossa oli 9,4 g 4-(4-kloorifenyyli)-5-(2-tienyyli)- lH-imidatsolia, 2 g rikkiä ja 50 ml tetrametyleenisulfonia sekoitettiin typpisuojassa ja kuumennettiin kahdeksan tuntia 200°C:ssa. Jäähdytettiin, kaadettiin veteen, suodatettiin ja pestiin hyvin vedellä, jolloin saatiin 11,5 g. Tämä liuotettiin dimetyyliformamidiin ja kromatografioitiin pylväässä, halkaisija 6 cm ja pituus 125 cm, alumiinioksidilla (Woelm neutraali, aktiivisuusaste I) dimetyyli-formamidi eluenttina. Saanto 3,6 g dimetyyliformamidiliitäntätuot-teena. Näyte kuivattiin kuumentamalla korkeavakuumissa, sp. 274,5-276°C.
E) 4-(4-kloorifenyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-5-(2-tienyyli)-lH-imidatsoli
Liuos, jossa oli 6,9 g 4-(4-kloorifenyyli)-5-(2-tienyyli)-1H-2-imidatsolietiolia 40 mlrssa dimetyyliformamidia ja 1,5 nl di-isopropyyliamiinia saatettiin paineenalaiseksi pommissa 3 g:11a tet-rafluorietyleenia ja ravisteltiin, kunnes paine ei enää laskenut. Pommin sisältö kaadettiin veteen, pH säädettiin arvoon 8 ja liuosta uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä (Silicar CC-4) ja saatiin 5,5 g jaetta, joka liuotettiin kuumaan 1-klooributaaniin. Jäähtymisen jälkeen saatiin 4,5 g tuotetta, sp. 161,5-163°C.
Analyysi C15HgClF4N2S2
Laskettu: C 45,86, H 2,31, N 7,13
Saatu: C 46,06, H 7,40, N 16,44 16 69462
Esimerkki 5 2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylisulfonyyli)-4,5-bis-(2-tie- nyyli)-lH-imidatsoli
Liuosta, jossa oli 1,9 g 2-/(l,l,2,2-tetrafluorietyyli)-tio/-4,5-bis-(2-tienyyli)-lH-imidatsolia 100 ml:ssa kloroformia sekoitettiin ja samalla lisättiin 2,3 g m-klooriperoksibentsoehappoa. Liuos muuttui tummanvihreäksi. Seosta seisotettiin viikko ympäristö-lämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin 2 g m-klooriperoksibentsoehappoa ja seosta seisotettiin yli yön.
Hapettimen ylimäärä poistettiin sekoittamalla ja lisäämällä 10 ml metyylisulfidia, sekoittamalla tunti ja haihduttamalla. Sekoitettiin jäännöstä ja eetteriä ja suodatettiin liukenemattoman kiintoaineen poistamiseksi, joka ei ollut haluttu tuote. Eetterisuodos haihdutettiin, jäännös liuotettiin kloroformiin, päälle kaadettiin kaliumbikarbonaattivesiliuosta, sekoitettiin eristettiin ja haihdutettiin, saanto 1 g. Tämä kromatografioitiin silikageelipylväässä (Silicar CC-4, halkaisija 3 cm ja pituus 27 cm) tuotteeksi, joka kiteytettiin etyyliasetaatista, pestiin 1-klooriburaanilla ja saatiin 0,282 g, sp. 163-165°C. Suodoksesta saatiin lisää 0,196 g.
Toisessa kokeessa hapetettiin 4,0 g (11 mmoolia) 2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-4,5-bis-(2-tienyyli)plH-imidatsolia jäähaude-lämpötilassa 7,3 g:lla (34,8 mmoolia) 82,2 %:sta m-klooriperoksibentsoehappoa metyleenikloridissa. m-klooribentsoehappo poistettiin suodattamalla ja suodosta pestiin 10 %:lla natriumbikarbonaattivesi-liuoksella. Metyleenikloridiliuos kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin 3,2 g öljyä, joka kiteytettiin 1-klooributaanista. Kiteyttämällä uudelleen tolueenietyyli-asetaatista saatiin 1,5 g 2-(1,1,2,2-tetrafluorietyyli-sulfonyyli)- 4,5-bis-(2-tienyyli)-lH-imidatsolia, massaspektri = 396.
Analyyttinen näyte valmistettiin kromatografioimalla Silicar n:o 7:llä kloroformi eluenttina, sp. 167-168°C.
Analyysi C^HgF^O^
Laskettu: C 39,39, H 2,02, N 7,07
Saatu: C 40,06, H 2,06, N 7,42
Esimerkki 6 4- (3,4-dikloorifenyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)- 5- (2-tienyyli)-lH-imidatsoli A) 2-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2-tienyyli)-etanoni 69462 Käyttäen esimerkin 4A menetelmää 100,0 g 3,4-dikloorifenyyli-etikkahappoa, 242,0 g tiofeenia ja 144,0 g trifluoriasetanhydridia antoivat metanolista 61,7 g 2-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2-tienyyli)-etanonia, sp. 59,5-60,5°C.
Analyysi C^HgC^OS Laskettu: C 53,14, H 2,95
Saatu: C 53,24, H 2,95 B) 2- (3,4-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-l-(2-tienyyli)-etanoni Muutettiin 57,0 g (0,21 moolia) 2-(3,4-dikloorifenyyli)-1- (2-tienyyli)-etanoniksi, sp. 108-109°C (kiteytettiin uudelleen 1-kloo-ributaanista) esimerkissä 3E kuvatun mentelmän avulla.
Analyysi cg2H8C^2°2^
Laskettu: C 50,17, H 2,99
Saatu: C 50,34, H 2,86 C) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-5-(2-tienyyli)-lH-2-imidatsoli-tioli
Esimerkin 3F toisessa kappaleessa kuvatun menetelmän mukaan annettiin reagoida 45,0 g (0,16 moolia) 2-(3,4-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-1-(2-tienyyli)-etanonia ja ammoniumtiosyanaattia 1-propano-lissa palautuslämpötilassa, jolloin saatiin 32,6 g 4-(3,4-dikloorifenyyli) -5-(2-tienyyli)-ΙΗ-2-imidatsolietiolia, sp. 263-265°C (kiteytettiin uudelleen 1-butanolista).
Analyysi ci3Hgcl2N2S2 . 1/2 l^O Laskettu: C 46,42, H 2,69, N 8,33
Saatu: C 46,10, H 2,82, N 8,23 D) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)- 5- (2-tienyyli)-lH-imidatsoli
Annettiin reagoida 30,0 g (92 mmoolia) 4-(3,4-dikloorifenyyli) -5- (2-tienyyli)-lH-2-imidatsolitiolia ja 15,0 g tetrafluoriety-leenia esimerkissä 4E kuvatulla tavalla, kromatografioitiin Silicar n:o 7:llä kloroformi eluenttina ja saatiin 19,1 g 4-(3,4-dikloorifenyyli) -2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-5-(2-tienyyli)-lH-imidat-solia, sp. 178-180°C (kiteytettiin uudelleen tolueenista).
Analyysi ci5H8F4C^2N2S2 Laskettu: C 42,15, H 1,87, N 6,56
Saatu: C 42,88, H 2,03, N 6,57
Esimerkki J7 4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylisulfo-nyyli)-5-(2-tienyyli)-lH-imidatsoli __ - τρ ie 69462
Hapetettiin 5,0 g (11,7 mmoolia) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-5-(2-tienyyli)-lH-imidatsolia 6,1 g:lla (29 mmoolia) 82,2 %:sta m-klooriperbentsoehappoa esimerkin 5 toisessa kappaleessa kuvatun menetelmän mukaan. Epäpuhdas tuote puhdistettiin kromatografioimalla Silicar CC-7:llä kloroformi eluenttina ja saatiin 1,4 g 4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylisulfonyyli)-5-(2-tienyyli)-lH-imidatsolia, sp. 158-159,5°C (kiteytettiin uudelleen tolueenista).
Analyysi C15H8C12F4N202S2 Laskettu: C 39,2, H 1,74, N 6,1 Saatu: C 39,83, H 1,96, N 6,07
Esimerkki 8 4-(4-metoksifenyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-5-(2-tienyyli)-lH-imidatsoli
Sarjalla esimerkkiä 6 vastaavia reaktioita käyttäen 4-met-oksifenyylietikkahappoa saatiin seuraavat yhdisteet.
A) 2-(4-metoksifenyyli)-1-(2-tienyyli)-etanoni, sp. 75-77°C (kiteytettiin uudelleen metanolista).
Analyysi C^3H22°2S Laskettu: C 67,24, H 5,17
Saatu: C 67,11, H 5,29 B) 2-(4-metoksifenyyli)-2-hydroksi-l-(2-tienyyli)-etanoni, sp. 69-73°C (kiteytettiin uudelleen 1-klooributaanista).
Analyysi ci3Hi2^3S Laskettu: C 62,90, H 4,84
Saatu: C 62,15, H 4,78 C) 4-(4-metoksifenyyli)-5-(2-tienyyli)-ΙΗ-2-imidatsolitioli, sp. 266-268°C (kiteytettiin uudelleen etanolista).
Analyysi ci4Hi2N2OS2
Laskettu: C 58,33, H 4,17, N 9,72
Saatu: C 58,37, H 4,27, N 9,49 D) 4-(4-metoksifenyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-5-(2-tienyyli)-lH-imidatsoli, sp. 112-113,5°C (kromatografioitiin Silicar CC-7:llä kloroformi eluenttina ja kiteytettiin uudelleen 1-klooributaanista).
Analyysi cxgH^2F4N2OS2
Laskettu: C 49,48, H 3,09, N 7,22
Saatu: C 49,92, H 3,21, N 721 i9 69462
Esimerkki 9 4-(4-metoksi(fenyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylisulfo-nyyli)-5-(2-tienyyli)-lH-imidatsoli Hapetettiin 4,0 η (10.-3 nunoolia) 4-(4-metoksifenyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitiö)-5-(2-tienyyli)-lH-imidatsolia 6,1 g:11a (29 nunoolia) 82,2 %:sta m-klooriperbentsoehappoa ja epäpuhdas tuote 82,2 %:sta m-klooriperbentsoehappoa ja epäpuhdas tuote puhdistettiin kromatografioimalla Silicar CC-7:llä kloroformi eluenttina ja saatiin 1,3 g 4-(4-metoksifenyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylisulfo-nyyli)-5-(2-tienyyli)-lH-imidatsolia, sp. 163-164,5°C (kiteytettiin uudelleen klorobutaanista).
Analyysi C16H12F4N203S2 Laskettu: C 45,71, H 2,86, N 6,67 Saatu: C 45,20, H 2,92, N 6,82
Esimerkki 10 4,5-bis-(2-furyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-1H-imidatsoli A) 4,5-bis-(2-furyyli)-lH-2-imidatsolitioli
Annettiin reagoida 19,2 g (0,1 moolia) ^-furoiinia ja 11,5 g (0,15 moolia) ammoniumtiosyanaattia palautuslämpötilassa olevassa etanolissa ja saatiin 11,4 g 4,5-bis-(2-furyyli)-lH-2-imidatsoli-tiolia.
Valmistettiin analyyttinen näyte kromatografioimalla alumiinioksidilla etanoli eluenttina ja kiteytettiin uudelleen nitrometaa-nista, sp. 279-380°C (hajoaa).
Analyysi cnHgN2°2S
Laskettu: C 56,90, H 3,45, N 12,07
Saatu: C 57,20, H 3,86, N 11,72 B) 4,5-bis-(2-furyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-1H-imidatsoli
Annettiin reagoida 8,1 g (39,4 mmoolia) 4,5-bis-(2-furyyli)-lH-2-imidatsolietiolia ja 7,0 g tetrafluorietyleeniä ja tuote puhdistettiin kromatografioimalla Silicar CC-7:llä kloroformi eluenttina ja saatiin 3,0 g 4,5-bis-(2-furyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluori-etyylitio)-lH-imidatsolia, sp. 166-167°C (kiteytettiin uudelleen 1-klooributaanista).
Analyysi ci3H8F4N2°2S
Laskettu: C 47,99, H 2,41, N 8,43
Saatu: C 47,13, H 2,81, N 8,45 20 69462
Esimerkki 11 4-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)- lH-imidatsoli A) 4-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-lH-2-imidatsolietioli
Liuosta, jossa oli 30,0 g (0,15 moolia) 3-pyridyylibentsyyli-ketonia (A.Burger ja C.R. Walter Jr., J. Am. Chem. Soc., 72, 1988 (1950)) 300 ml:ssa etikkahappoa käsiteltiin tiputtaen huoneenlämpö-tilassa liuoksella, jossa oli 25,0 g (0,16 moolia) bromia 240 mlrssa etikkahappoa. Yön yli sekoittamisen jälkeen sakkana saatiin 26,8 g 3-pyridyyli-Oc-bromobentsyyliketonihydrobromidia, joka eristettiin suodattamalla.
Seosta, jossa oli 5,0 g (14,0 mmoolia) yllä saatua suolaa sekä 0,1 moolia natriumetoksidia 100 mlrssa etanolia sisältävää liuosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa ja kaadettiin 0,5-m kloorivetyhappovesiliuokseen. Kun oli sekoitettu useita tunteja hapan vesiliuos tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla ja tuote uutettiin eetteriin. Eetteri kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin päällä ja poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 4,5 g 3-pyridyyli-öL-hydroksibentsyyliketonia.
Vaihtoehtoisesti sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa seosta, jossa oli 20,0 g (56,0 mmoolia) 3-pyridyyli-oC-bromobentsyy-liketonihydrobromidia ja 24,0 g (0,24 moolia) kaliumasetaattia 100 mlrssa asetanhydridia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin eetteriin. Yhdistettyjä eetterikerroksia pestiin vedellä ja sitten 10 %:lla natriumbikarbonaattivesiliuoksella. Eetterikerros kuivattiin kaliumkarbonaatin päällä ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 140 ml:aan 1-n kloorivetyhappovesiliuosta ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 30 minuuttia ja tehtiin jäähtymisen jälkeen emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla. Tuote uutettiin eetteriin, yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin päällä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 8,15 g 3-pyridyyli-,--X-hydroksibentsyyliketöniä.
Annettiin reagoida 8,15 g (38,3 mmoolia) 3-pyridyyli-<:\-hydroksibentsyyliketonia ja 7,5 g (0,1 moolia) ammoniumtiosyanaattia palautuslämpötilassa olevassa 1-propanolissa ja saatiin 4,3 g 4-fenyy- li-5-(3-pyridyyli)-lH-2-imidatsolitiolia, sp. 317-323°C uudelleen-kiteytettynä DMFrl^Orsta (2:1).
69462 21
Analyysi ci4HnN3S
Laskettu: C 66,40, H 4,35, N 16,60
Saatu: C 65,92, H 4,53, N 16,34 B) 4-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyyli-tio)-lH-imidatsoli
Annettiin reagoida 2,0 g (7,9 mmoolia) 4-fenyyli-5- (3-pyridyyli) -lH-2-imidatsolitiolia ja 5,0 g (50 mmoolia) tetrafluoriety-leenia ja epäpuhdas tuote puhdistettiin kromatografioimalla Sili-car CC-7:llä kloroformi eluenttina, jolloin saatiin 800 mg 4-fenyy- li-5-(3-pyridyyli)-2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-lH-imidatsolia, sp. 153-154°C (kiteytettiin uudelleen tolueenista).
Analyysi ci6HnF4N3S
Laskettu: C 54,39, H 3,12, N 11,90
Saatu: C 54,69, H 3,37, N 11,69
Esimerkki 12 2-(trifluorimetyylitio)-4-(4-fluorifenyyli)-5-(3-pyridyyli)- lH-imidatsoli
Otsikon yhdiste valmistettiin 4-(4-fluorifenyyli)-5-(3-pyridyyli) -lH-imidatsoli-2-tiolista käyttäen alkylointiaineena CF^I: tä /menetelmä: V.N. Boiko, G.M.Shchubak ja L.M. Yagupol'skii,
Zhur. Org. Khim. 3^3 (5), 1057-1061 (toukok. 1977)y. Saanto 13 %, sp. 194-195°.
Esimerkki 13 2-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)-4-(4-fluorifenyyli)-5-(3-pyridyyli)-lH-imidatsoli valmistettiin vastaavalla tavalla, sp. 150-152°.
Claims (3)
- 22 69462 Patenttivaatimus Menetelmä tulehduksenvastaisten 4,5-diaryyli-2-(substi-tuoitu tio, sulfinyyli tai sulfonyyli)imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
- *2 \ I >—s(0)n-Rl I R R3 1 H jossa n on kokonaisluku 0-2, on polyfluori-C^-C^-alkyyli, R2 on 2-tienyyli, 2-furyyli, fenyyli tai 4-fluori-, 4-kloori-, 3,4-dikloori- tai 4-metoksifenyyli ja R^ on 2-tienyyli, 2-furyyli tai 3-pyridyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, kun n on 0 tai R^ on 3-pyridyyli, tai niiden farmaseuttisesti sopivien metallisuolo-jen valmistamiseksi, kun n on 1 tai 2, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on R /N 2 ""'S ^ I ^—SH II - R N
- 3 I H jossa R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan polyfluoratun olefiinin kanssa ja muodostunut substituoitu tioimidatsoli valinnaisesti hapetetaan sopivalla hapettimella ja saatu yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76722077A | 1977-02-09 | 1977-02-09 | |
| US76722077 | 1977-02-09 | ||
| US05/865,832 US4159338A (en) | 1977-02-09 | 1978-01-05 | Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones |
| US86583278 | 1978-01-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780428A FI780428A (fi) | 1978-08-10 |
| FI69462B true FI69462B (fi) | 1985-10-31 |
| FI69462C FI69462C (fi) | 1986-02-10 |
Family
ID=27117879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780428A FI69462C (fi) | 1977-02-09 | 1978-02-09 | Foerfarande foer framstaellning av inflammationsmotverkande 4,-diaryl-2-(substituerad tio sulfinyl eller sulfonyl)imida zoderivat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53130664A (fi) |
| AR (1) | AR219310A1 (fi) |
| AT (1) | AT361470B (fi) |
| AU (1) | AU517028B2 (fi) |
| CA (1) | CA1105024A (fi) |
| CH (1) | CH644108A5 (fi) |
| DE (1) | DE2805167A1 (fi) |
| DK (1) | DK16778A (fi) |
| ES (1) | ES466794A1 (fi) |
| FI (1) | FI69462C (fi) |
| FR (1) | FR2380275A1 (fi) |
| GB (1) | GB1564184A (fi) |
| GR (1) | GR64142B (fi) |
| HU (1) | HU178211B (fi) |
| IE (1) | IE46187B1 (fi) |
| IL (1) | IL53995A (fi) |
| IT (1) | IT1092588B (fi) |
| LU (1) | LU79024A1 (fi) |
| MX (1) | MX5933E (fi) |
| NL (1) | NL7801453A (fi) |
| NO (1) | NO148265C (fi) |
| NZ (1) | NZ186410A (fi) |
| PH (1) | PH13852A (fi) |
| PT (1) | PT67626B (fi) |
| SE (1) | SE7801467L (fi) |
| YU (1) | YU28878A (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2963572D1 (en) * | 1978-04-11 | 1982-10-21 | Ciba Geigy Ag | Mercapto-imidazole derivatives, their preparation, mercapto-imidazole derivatives for the treatment of inflammatory diseases and their pharmaceutical compositions |
| US4199592A (en) * | 1978-08-29 | 1980-04-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles |
| DK337779A (da) * | 1978-10-02 | 1980-04-03 | Du Pont | Fremgangsmaade til fremstilling af antiinflammatoriske 2-substituerede 1h-phenantro (9,10)-imidazoler |
| AT374198B (de) * | 1979-04-10 | 1984-03-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer 2-substituierter mercaptoimidazolderivate, ihrer n-oxyde und ihrer salze |
| FI850995L (fi) * | 1984-03-16 | 1985-09-17 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya 3-merkapto-1,2,4-triazacykloalkadienderivat. |
| IL133766A0 (en) * | 1997-06-30 | 2001-04-30 | Ortho Mcneil Pharm Inc | 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases |
| DE10107683A1 (de) | 2001-02-19 | 2002-08-29 | Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik | 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2981739A (en) * | 1958-01-27 | 1961-04-25 | Diamond Alkali Co | Certain alpha-haloaldehyde addition products of ethylenethioureas and process |
| US3714179A (en) * | 1970-09-08 | 1973-01-30 | Searle & Co | 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners |
| JPS5343958B2 (fi) * | 1972-07-29 | 1978-11-24 | ||
| SE428686B (sv) * | 1975-08-11 | 1983-07-18 | Du Pont | Forfarande for framstellning av antiinflammatoriskt aktiva imidazoler |
-
1978
- 1978-01-13 DK DK16778A patent/DK16778A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-06 PT PT67626A patent/PT67626B/pt unknown
- 1978-02-07 IT IT7820078A patent/IT1092588B/it active
- 1978-02-07 CA CA296,606A patent/CA1105024A/en not_active Expired
- 1978-02-08 IE IE279/78A patent/IE46187B1/en unknown
- 1978-02-08 SE SE7801467A patent/SE7801467L/xx unknown
- 1978-02-08 GB GB5098/78A patent/GB1564184A/en not_active Expired
- 1978-02-08 NL NL7801453A patent/NL7801453A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-08 NZ NZ186410A patent/NZ186410A/xx unknown
- 1978-02-08 AT AT86978A patent/AT361470B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-08 IL IL53995A patent/IL53995A/xx unknown
- 1978-02-08 DE DE19782805167 patent/DE2805167A1/de not_active Withdrawn
- 1978-02-08 MX MX786829U patent/MX5933E/es unknown
- 1978-02-08 YU YU00288/78A patent/YU28878A/xx unknown
- 1978-02-08 ES ES466794A patent/ES466794A1/es not_active Expired
- 1978-02-08 FR FR7803518A patent/FR2380275A1/fr active Granted
- 1978-02-08 AU AU33096/78A patent/AU517028B2/en not_active Expired
- 1978-02-08 NO NO780433A patent/NO148265C/no unknown
- 1978-02-08 LU LU79024A patent/LU79024A1/xx unknown
- 1978-02-09 FI FI780428A patent/FI69462C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 JP JP1304678A patent/JPS53130664A/ja active Pending
- 1978-02-09 CH CH147478A patent/CH644108A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 GR GR55396A patent/GR64142B/el unknown
- 1978-02-09 AR AR271048A patent/AR219310A1/es active
- 1978-02-09 PH PH20771A patent/PH13852A/en unknown
- 1978-02-09 HU HU78DU279A patent/HU178211B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1105024A (en) | 1981-07-14 |
| GR64142B (en) | 1980-01-28 |
| YU28878A (en) | 1983-01-21 |
| AU517028B2 (en) | 1981-07-02 |
| AT361470B (de) | 1981-03-10 |
| NO780433L (no) | 1978-08-10 |
| DK16778A (da) | 1978-08-10 |
| CH644108A5 (en) | 1984-07-13 |
| GB1564184A (en) | 1980-04-02 |
| FR2380275A1 (fr) | 1978-09-08 |
| IE780279L (en) | 1978-08-09 |
| NO148265C (no) | 1983-09-07 |
| IE46187B1 (en) | 1983-03-23 |
| JPS53130664A (en) | 1978-11-14 |
| ATA86978A (de) | 1980-08-15 |
| FI69462C (fi) | 1986-02-10 |
| ES466794A1 (es) | 1979-08-01 |
| LU79024A1 (fr) | 1979-05-25 |
| NO148265B (no) | 1983-05-30 |
| FR2380275B1 (fi) | 1982-01-08 |
| DE2805167A1 (de) | 1978-08-10 |
| MX5933E (es) | 1984-08-30 |
| NL7801453A (nl) | 1978-08-11 |
| NZ186410A (en) | 1979-12-11 |
| SE7801467L (sv) | 1978-08-10 |
| AR219310A1 (es) | 1980-08-15 |
| PT67626A (en) | 1978-03-01 |
| IL53995A (en) | 1982-02-28 |
| IT1092588B (it) | 1985-07-12 |
| HU178211B (en) | 1982-03-28 |
| PT67626B (en) | 1979-07-17 |
| IT7820078A0 (it) | 1978-02-07 |
| PH13852A (en) | 1980-10-22 |
| AU3309678A (en) | 1979-08-16 |
| IL53995A0 (en) | 1978-04-30 |
| FI780428A (fi) | 1978-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI69451C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler | |
| US4810719A (en) | Anti-inflammator 1,n-diarylpyrazol-3-amines | |
| EP2483242B1 (en) | New histone deacetylase inhibitors based simultaneously on trisubstituted 1h-pyrroles and aromatic and heteroaromatic spacers | |
| US4632930A (en) | Antihypertensive alkyl-arylimidazole, thiazole and oxazole derivatives | |
| US4190666A (en) | Anti-inflammatory 4,5-diarly-2-(substituted-thio)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| Hafez et al. | Design and synthesis of 3-pyrazolyl-thiophene, thieno [2, 3-d] pyrimidines as new bioactive and pharmacological activities | |
| US4302461A (en) | Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes | |
| SK109993A3 (en) | Thiazolidinedione derivatives producing and use thereof | |
| IE46454B1 (en) | Anti-inflamatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| JPH0250902B2 (fi) | ||
| FI65066C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma 2-merkaptoimidazolderivat | |
| EP0748317A1 (en) | Novel thiazolidin-4-one derivatives | |
| FI69462B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av inflammationsmotverkande 4,-diaryl-2-(substituerad tio sulfinyl eller sulfonyl)imida zoderivat | |
| US4159338A (en) | Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| JP4820169B2 (ja) | 新規ヘテロアリール誘導体 | |
| US4684658A (en) | Anti-thrombotic ortho-condensed pyrrole derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| JPS62120374A (ja) | １，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体 | |
| US3444175A (en) | Certain picolylmethyl sulfones | |
| FI66177C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ,5-diaryl-2-(substituerad-tio)imidazoler | |
| KR100199356B1 (ko) | 피리딘유도체, 이의 제조방법 및 용도 | |
| US4791132A (en) | Phenyl, Pyrrolidin-2-yl substituted pyrroles having antipsychotic properties | |
| KR100744358B1 (ko) | 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 ｋ 채널 개방제 | |
| EP0005156B1 (en) | 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)-pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3438992A (en) | Certain lower-alkyl sulfinylmethyl pyridines | |
| US4187303A (en) | Thiazine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND CO |