AT374198B

AT374198B - Verfahren zur herstellung neuer 2-substituierter mercaptoimidazolderivate, ihrer n-oxyde und ihrer salze

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Publication number: AT374198B
Application number: AT1538379A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1979-04-10
Filing date: 1979-04-10
Publication date: 1984-03-26

Description

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Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-. Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Triazinylgruppe, und der andere eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, z. B. eine der genannten oder, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet, R Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, n für 1 oder 2 steht und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. und ihrer N-Oxyde sowie pharmazeutisch verwendbaren Salze. Vor und nachstehend sind unter "niederen" organischen Resten und Verbindungen vorzugsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7. vor allem bis und mit 4. Kohlenstoffatome aufweisen.

Heteroarylgruppen sind insbesondere über ein C-Atom gebundene, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. ein Schwefel- und ein Stickstoffatom oder mindestens zwei Stickstoffatome aufweisende 5-gliedrige oder mindestens ein Stickstoffatom aufweisende 6-gliedrige Heteroarylreste. Als Beispiele sind insbesondere 2-Furyl, 2-Thienyl, 1, 3-Thiazolyl- (2) oder- (4), Imidazolyl- (2) oder- (4), 1H-oder 2H-1, 2, 3-Triazolyl- (4) oder- (5) oder IH-oder 2H-1, 2, 4-Triazolyl- (3) oder- (5), 1H-Tetrazolyl- (5), 2-. 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 4-Pyrimidinyl, oder 1, 3, 5-Triazinyl- (2) oder 1, 2. 4-Triazinyl- (3) zu nennen.

Als Substituenten der genannten Heteroarylgruppen kommen beispielsweise an Kohlenstoffatomen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Amino. Trifluormethyl und/oder Halogen und/oder an Stickstoffatomen gegebenenfalls Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl und/oder Hydroxyniederalkyl, ferner Oxy in Betracht.

Gegebenenfalls substituierte Arylgruppen sowie Aryloxy- und Arylthiogruppen sind beispielsweise gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Amino, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierte Phenyl-, Phenoxy- und Phenylthiogruppen.

Substituierte Aminogruppen sind mono- oder vorzugsweise disubstituierte Aminogruppen. als deren Substituenten beispielsweise Niederalkyl oder gegebenenfalls durch ein Stickstoff-, Sauerstoffoder Schwefelatom unterbrochenes Alkylen mit 4 bis 7 Ringgliedern in Frage kommen, wie Niederalkylamin. Diniederalkylamino bzw. 3-Aza-, 3-Oxa-oder 3-Thiaalkylenamino mit jeweils 5 oder 6 Ringgliedern. Als Beispiele seien neben Methylamin und Äthylamino vor allem Dimethylamin, Diäthylamin. Pyrrolidino. Piperidin. Morpholin. Thiomorpholin. Piperazino und N'-Niederalkyl-, z. B. N'-Methylpiperazino genannt.

Aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind z. B. gegebenenfalls ungesättigte Niederalreste, wie Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl.

Als Substituenten von aliphatischen Kohlenwasserstoffresten kommen beispielsweise gegebenenfalls substituierte Aryl-, wie Phenylreste oder in höherer als der a-Stellung gebundenes Hydroxy, Niederalkoxy. Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituierte Aryloxy-, wie Phenoxy-, oder Arylthio-, wie Phenylthiogruppen in Betracht.

Gegebenenfalls wie angegeben substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vorzugsweise gegebenenfalls durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann, substituierte gegebenenfalls ungesättigte Niederalkyl-, wie Niederalkyl, Niederalkenyl-oder Niederalkinylreste, oder in höherer als der a-Stellung durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder durch eine gegebenenfalls substituierte Phenoxy- oder Phenylthiogruppe substituierte Niederalkylreste.

Gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes, gegebenenfalls ungesättigtes Niederalkyl ist beispielsweise Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen. Phenylniederalkyl, wie l-oder 2-Phenylniederalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen. z. B. Benzyl oder 2-Phenyläthyl. Niederalkenyl mit 2 bis 4 C-Atomen. z, B. Vinyl, Allyl oder Methallyl, Phenylniederalkenyl mit 8 bis 10 C-Atomen, z. B. Styryl, Nieder-

alkinyl mit 2 bis 4 C-Atomen, z. B. Äthinyl oder Propargyl, oder Phenylniederlkinyl mit 8 bis 10 C-Atomen, z. B. Phenyläthinyl.
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Niederalkoxyniederalkyl hat beispielsweise je 1 bis 4 C-Atome und ist z. B. 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl oder 2- oder 3-Methoxypropyl.

Niederalkylthio hat beispielsweise 1 bis 7 C-Atome und ist z. B. 2-Methylthioäthyl. Phenoxyniederalkyl hat beispielsweise 1 bis 7 C-Atome im Alkylteil und ist z. B. 2-Phenoxyäthyl, ebenso hat Phenylthioniederalkyl beispielsweise 1 bis 4 Alkyl-C-Atome und ist z. B. 2-Phenylthioäthyl.

Niederalkyl hat beispielsweise 1 bis 7 C-Atome und ist z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder n-, iso-, sek.-oder tert. Butyl oder in zweiter Linie eine der isomeren Pentyl-. Hexyl- oder Heptylgruppen.

Niederalkoxy hat beispielsweise 1 bis 7 C-Atome und ist z. B. Methoxy, Athoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-, sek.-. iso-oder tert. Butoxy oder in zweiter Linie eine der isomeren Pentyloxy-, Hexyloxy- oder Heptyloxygruppen.

Niederalkylthio hat beispielsweise 2 bis 7 C-Atome und ist z. B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio. Butylthio oder in zweiter Linie Pentylthio, Hexylthio oder Heptylthio.

Niederalkenyl und Niederalkinyl haben beispielsweise 2 bis 4 C-Atome ; Niederalkenyl ist z. B. Vinyl, Allyl oder Methallyl, während Niederalkinyl vor allem Äthinyl oder Propargyl bedeutet.

Halogen ist vorzugsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom.

Salze von Verbindungen der Formel (I) sind vor allem pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit starken Säuren, wie Mineralsäure. z. B. Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, vor allem Chlor- oder Bromwasserstoffsâure, d. h. Hydrohalogenide, vor allem Hydrochloride und Hydrobromide. oder Schwefelsäuresalze. d. h. Hydrogensulfate und Sulfate.

Die Verbindungen der Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere zeigen sie eine ausgeprägte anti-inflammatorische und/oder antinociceptive Wirksamkeit sowie eine Hemmwirkung auf die Prostaglandinsynthese. So erweisen sie sich an der Ratte im Kaolinpfotenödem nach Helv. Physiol. Acta 25. 156 (1967) im Dosisbereich von etwa 50 bis 200 mg/kg p. o. und an der Maus im durch Phenyl-p-benzochinon ausgelösten Writhing-Syndrom nach J. Pharmacol. exp. Therap. 125. 237 (1959) im Dosisbereich von etwa 100 mg/kg p. o. als ausgezeichnet wirksam.

Ferner hemmen sie in vitro im Konzentrationsbereich von etwa 10 bis 30 ml l die Prostaglandinsynthese aus Arachidonsäure, nachgewiesen in der Versuchsanordnung nach Prostaglandins 7, 123 (1974).

Die Verbindungen der Formel (I) sind deshalb vorzüglich geeignet als Wirkstoffe von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, vor allem chronischer Entzündungen des rheumatischen Formenkreises, wie der chronischen Arthritis.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R1 und R2 gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl.

Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl bedeutet und der andere gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl bedeutet oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, n für 1 oder 2 steht, und R4 einen gegebenenfalls durch unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder in einer höheren als der a-Stellung durch Hydroxy.

Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio. oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxy- oder Phenylthiogruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei Ringkohlenstoffatome der genannten Reste Ri und R2 sowie Phenyl-, Phenoxy- und Phenylthiogruppen durch Niederalkyl, wie Methyl.

Niederalkoxy wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Chlor, Trifluormethyl, Nitro und/oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, substituiertes oder gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenes 4-bis 7-gliedriges Alkylen, wie Trimethylen oder Tetramethylen, als Substituenten enthaltendes Amino, Ring-

stickstoffatome von Pyrimidinyl-, Triazinyl- oder vor allem Pyridylresten ferner durch Oxy substituiert sein können, und ihrer, vorzugsweise pharmazeutisch verwendbaren, Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellungen von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste Rl und R unsubstituiertes Pyridyl, wie 3-Pyridyl, oder Thienyl, wie 2-Thienyl, und der andere unsubstituiertes durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen. wie Methyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen. wie Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor oder vor allem Fluor, substituiertes Phenyl bedeutet. R3 Wasserstoff oder in zweiter Linie Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeutet, n für 0, 1 oder 2 steht, und R4 Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Äthyl, darstellt, und ihrer Salze.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I). worin einer der Reste R1 und R2 Pyridyl. wie 3-Pyridyl, und der andere Phenyl
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bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin R1'R R. R g und R4 die angegebenen Bedeutungen haben die Thioäthergruppe der Formel -SR4 zur entsprechenden Sulfinyl- bzw.

Sulfonylgruppe der Formel-S (O) n-R4 oxydiert, worin n 1 oder 2 ist, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin n 1 ist. zur entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin n 2 ist, weiteroxydiert, ein freies Stickstoffatom eines Heteroarylrestes f und/oder R2 zum N-Oxyd oxydiert, Wasserstoff R3 durch Niederalkyl ersetzt und/oder eine verfahrensgemäss erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

Die Oxydation erfolgt vorzugsweise durch Einwirkung eines geeigneten Oxydationsmittels, vorteilhaft in einem diesem gegenüber inerten Lösungsmittel, erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. im Temperaturbereich von etwa -30 bis +100'C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 60 C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgas, wie Stickstoff. Geeignete Oxydationsmittel sind beispielsweise Peroxyverbindungen, wie Wasserstoffperoxyd, organische Hydroperoxyde, z. B. tert. Butylhydroperoxyd, organische Persäuren, wie aromatische oder aliphatische Percarbonsäuren, z. B. m-Chlorperoxybenzoesäure, Peroxyessigsäure oder Permonophthalsäure, oxydierende Schwermetallverbindungen, wie Chrom-VI-oder Mangan-IV-bzw.

Mangan-VII-verbindungen, z. B. Chromtrioxyd, Chromsäure, Mangandioxyd oder Kaliumpermanganat, oxydierende anorganische Sauerstoffsäuren, wie Sauerstoffsäuren des Stickstoffs, der Halogene oder Chalkogene, oder deren Anhydride oder Salze, z. B. Salpetersäure, Distickstofftetroxyd, Selendioxyd oder Natriummetaperjodat, ferner Ozon.

Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Halogenalkane, z. B. Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform oder Methylenchlorid, oder Carbonsäuren, wie Alkansäuren, z. B. Essigsäure, oder deren Anhydride.

In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Oxydationsverfahrens kann man beispielsweise durch Umsetzung mit einer organischen Persäure. z. B. mit m-Chlorperbenzoesäure, in einem Halogenalkan, z. B. in Chloroform, oxydieren.

In einer andern bevorzugten Ausführungsform kann man Thioäther der Formel (I), worin n für 0 steht, durch Behandeln mit Natriummetaperjodat. vorzugsweise in einem Haloganalkan, z. B. in Kohlenstofftetrachlorid oder Chloroform, selektiv zu den entsprechenden Sulfoxyden, in denen n für 1 steht, oder diese mit Wasserstoffperoxyd in Essigsäure zu Sulfonen, worin n für 2 steht, oxydieren.

Die Ausgangsstoffe der Formel (Ia) können beispielsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel Y-R4 (III), worin einer der Reste X und Y gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Mercapto und der andere ein Halogenatom oder, im Falle von Y, eine mit
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R0-SO2-O-Y2 darstellt, miteinander oder eine Verbindung der Formel (II), worin X die Mercaptogruppe darstellt. mit einem Epoxyniederalkan oder einem gegebenenfalls wie angegeben substituierten Niederalken umsetzt.

In Salzform vorliegende Mercaptogruppen sind beispielsweise in Alkalimetall- oder Ammoniumsalzform, z. B. als Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz, vorliegende Mercaptogruppen.

Halogenatome X bzw. Y sind z. B. Chlor, Brom oder Jod, vor allem organische Sulfonylgruppen. Gegen 1-R-4-R-5-R-Imidazolyl- (2)-thio austauschbare Reste Y sind z. B. mit Methan-, Äthan-, Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppen.

Reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppen Y1 1 sind beispielsweise Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod. Verätherte Mercaptogruppen Y 1 sind in Gruppen X der Formel -S-Y 1 beispielsweise 1-R3-4-R1-5-R2-Imidazolyl-2-thioreste und in Gruppen Y der Formel-S-Y 1 beispielsweise solche
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Formel-SRNatrium, und M ein Erdalkalimetallatom, z. B. Magnesium, Cadmium oder Zink, bedeutet.

Die Umsetzung kann in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Umsetzungen bekannten Weise durchgeführt werden, erforderlichenfalls in Gegenwart eines katalytischen Mittels, bei der Umsetzung von Mercaptoverbindungen der Formel (II) mit Alkenen oder
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arbeitet man jeweils vorzugsweise in einem Lösungsmittel, ausgehend von Verbindungen der Formeln (II) und (III), worin einer der Reste X und Y ein Metallradikal und der andere eine Gruppe der Formel -S-Y1 ist. sowie bei der Umsetzung von Mercaptoverbindungen der Formel (II) mit Alkenen oder Phenylalkenen, beispielsweise in Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder bei der Umsetzung von Mercaptanen bzw. Mercaptiden der Formel (II) mit reaktionsfähigen Estern, z. B. Halogeniden, der Formel (III) beispielsweise in einem Alkohol, z.

B. in Methanol, Äthanol, Äthylenglykol oder Äthylenglykolmonomethyläther, jeweils vorteilhaft unter einer Inertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, und erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur, z. B. in der Siedehitze.

Eine bevorzugte Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens besteht z. B. darin, dass man ein gegebenenfalls in einer der genannten Salzformen vorliegendes 2-Mercaptoderivat der Formel (II) in einem Niederalkanol, z. B. in Methanol oder Äthanol, mit einem Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff-oder Schwefelsäureester der Formel (III) umsetzt.

Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formel (II), in denen X Mercapto bedeutet, d. h. 1-R3-4-R 1-5-R 2-2-Mercapto-imidazole bzw. l-R-Rt-S-Rs-imidazolin-thiono, worin Rl, R und R3 die eingangs unter der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben,kann man beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel

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in Tetramethylensulfon mit Schwefel auf etwa 150 bis 250 C, z. B. auf etwa 200oC, erhitzt.

Ausgangsstoffe der Formel (II), worin X ein Metallradikal Y2 bedeutet, werden vorzugsweise in situ hergestellt, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einer metallorganischen Verbindung der Formel R-Y2 (VI), worin R ein aliphatischer Rest, vorzugsweise Niederalkyl ist, beispielsweise mit Butyllithium oder Methyl- oder Butylmagnesiumbromid. Aus den so erhältlichen magnesiumorganischen Verbindungen können durch Umsetzung mit Zinkchlorid oder Cadmiumdichlorid sodann Verbindungen der Formel (II) erhalten werden, worin Y2 eine Gruppe Zn-Halogen bzw. Cd-Halogen ist.

Die Ausgangsstoffe der Formel (V) können ihrerseits hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel RO-CO-CH (Halogen)-Ro (IVf), worin einer der Reste R0 eine Gruppe R und der andere eine Gruppe R, darstellt, mit Formamid erhitzt, vorzugsweise auf Siedetemperatur. Die Ver-
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B.hydrochlorid, mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt, das erhaltene 2-R1- bzw. 2-R2- Dinieder- alkylaminoacetonitril (Vb) in Dimethylformamid mit Natriumhydrid und anschliessend mit einer Verbindung der Formel R,-bzw.

R,-CH,,-Halogen (Vc) behandelt, das Kondensationsprodukt durch mehrstündiges Erhitzen in einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und Chloroform hydrolysiert und
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Oxydation von Mercaptanen der Formel (II), z. B. mittels Eisen-II-chlorid oder Luftsauerstoff, erhalten werden. In erhaltenen Verbindungen der Formel (I) kann man an Stelle eines Wasserstoffatoms R3 durch Umsetzung mit einem der nachstehenden den Rest d3 einführenden Mittel einen organischen Rest R 3 einführen. Solche Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige Ester, wie Halogenwasserstoffsäureester, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäureester, organische Sulfonsäure- ester, z. B.

Methan-, Äthan-, Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäureester, oder Schwefelsäureester entsprechender Alkohole R30H. Die Umsetzung mit diesen Mitteln erfolgt in üblicher Weise, z. B. in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einem Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Natrium- oder Kaliumcarbonat, einem Alkoholat, z. B. Alkalimetallniederalkanolat, wie Natriummethanolat, ferner von Natriumhydrid, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel (I) Reste-S(O) -R,. worin n für 1 steht, zu den entsprechenden Sulfonylresten, worin n 2 bedeutet, und/oder Heteroarylreste R, und/oder R, mit mindestens einem freien Ringstickstoffatom > N, wie Pyridylreste, N-oxydieren, beispielsweise wie für die Oxydation von Verbindungen der Formel (Ia) angegeben.

In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Oxydationsverfahrens kann man beispielsweise Verbindungen der Formel lI), worin einer der Reste Rl und/oder R,, ein unsubstituiertes Ringstickstoffatom > N aufweist, durch Umsetzung mit einer organischen Persäure, z. B. mit m-Chlorperbenzoesäure, in einem Halogenalkan, z. B. in Chloroform, am Stickstoffatom) N oxydieren.

Ferner kann man die Reste R und R2 sowie in Aryl-, Aryloxy- und Arylthiogruppen als Bestandteile von R4 gegebenenfalls zusätzliche C-Substituenten einführen. So kann man in üblicher Weise halogenieren, z. B. durch Umsetzung mit Chlor oder Brom in Gegenwart von Eisen oder mittels N-Chlorsuccinimid. Ferner kann man in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, Alkanol oder Alken in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid, alkylieren. Weiterhin kann man in üblicher Weise, z. B. mittels Salpetersäure/Schwefelsäure, nitrieren. Weiterhin kann man Nitrogruppen in üblicher Weise wie mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Eisen/Salzsäure, zu Amino reduzieren.

Aminogruppen können ferner in üblicher Weise substituiert, z. B. durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie einem der genannten in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels alkyliert werden.

Ferner können erhaltene freie Verbindungen in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt werden z. B. durch Umsetzen einer Lösung der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer der vorgenannten Säuren oder mit einer Lösung davon oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher.

Erhaltene Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden. z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd, einem Metallcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder Ammoniak, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher.

Erhaltene Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise in andere Säureadditionssalze überführt werden. z. B. durch Behandlung mit einem Anionenaustauscher oder durch Behandlung eines Salzes einer anorganischen Säure mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Natrium, Barium, oder Silbersalz, einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem ein sich bildendes anorganisches Salz unlöslich ist und damit aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet.

Die Verbindungen, einschliesslich ihrer Salze können auch in der Form der Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Beim Verfahren der Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Bei pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel (I) bzw. (II) oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen, und parenteralen Verabreichung sowie zur topischen Anwendung an Warmblüter (n). welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab. Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von
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weise von etwa 20 bis etwa 60% des Wirkstoffs. Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z. B. solche in Dosiseinheitsformen wie Dragees.

Tabletten, Kapseln oder Supposi-
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Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw.

Granulat. wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verabreicht. Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose. Saccharose, Mannit oder Sorbit. Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B.

Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine. Tragant, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar. Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat. und/oder Polyäthylenglykol.

Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft- -resistenten Überzügen versehen, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi. Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmittelnoder Lösungsmittelgemischen oder. zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen. Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten. wie

Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat. verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente. z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol.

Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglycolen. gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglycole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride. Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Äthyloleat oder Triglyceride. verwendet, oder wässerige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe. z. B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Als topisch anwendbare pharmazeutische Präparate kommen in erster Linie Cremes, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Frage, die etwa 0, 5 bis etwa 20% des Wirkstoffs enthalten.

Cremes sind Öl-in-Wasser-Emulsionen, die mehr als 50% Wasser aufweisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z. B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fett- säuren, z. B. Palmitin-oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z. B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder Bienenwachs, und/oder Kohlenwasserstoffe. z. B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffin- öl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren, z. B.

Fettsäureester von Polyalkoholen oder Äthylenoxydaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyäthylen-sorbitan-fettsäureester (Tweens). ferner Polyoxyäthylen-fettalkoholäther oder-fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z. B. Natriumlaurylsulfat.

Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat. die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z. B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol. verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u. a. Mittel, welche die Austrocknung der Creme vermindern, z. B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykole. ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe. usw.

Salben sind Wasser-in-Öl-Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch von etwa 20% bis etwa 50% Wasser oder wässerige Phasen enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z. B. Vaseline. Paraffinöl. und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder
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B.alkohole, z. B. Glycerin, Propylenglykol. Sorbit und/oder Polyäthylenglykol, sowie Konservierungsmittel. Riechstoffe, usw. Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe, z. B. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliche oder partial-synthetische Fette, z. B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete Öle, z.

B. hydriertes Erdnuss- oder Rizinusöl, ferner Fettsäurepartialester des Glycerins, z. B. Glycerinmonound distearat, sowie z. B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.

Pasten sind Cremes und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxyde. z. B. Titanoxyd oder Zinkoxyd, ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden. Schäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Öl-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z. B. Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, als Treibmittel verwendet werden. Als Ölphase verwendet man u. a. Kohlenwasserstoffe. z. B.

Paraffinöl. Fettalkohole, z. B. Cetylalkohol. Fettsäureester. z. B. Isopropylmyristat. und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u. a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxyäthylen-sorbitan-fettsäureester (Tweens), und solchen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester (Spans). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, usw.

Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine wässerig-äthanolische Grundlage auf, der u. a.

Polyalkohole. z. B. Glycerin, Glykole, und/oder Polyäthylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und rückfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyäthylenglycolen, d. h. im wässerigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Äthanol entzogene Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfs- und Zusatzmittel beigegeben sind.

Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise. z. B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Bei Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel von der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst ; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.

Die Verbindungen der Formel (I) und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften können zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie von entzündlichen chronischen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, besonders der chronischen Arthritis, verwendet werden.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Eine Suspension von 8 g 2-Methylthio-4 (5)-phenyl-5 (4)- (3-pyridyl)-imidazol in 400 ml Chloroform wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 6, 3 g 85%-iger m-Chlorperbenzoesäure in 70 ml Chloroform versetzt. Die entstandene Lösung wird über Nacht stehengelassen und dann nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Isopropanol/Petroläther umkristallisiert. Man erhält das 2-Methansulfinyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) - - imidazol vom Smp. 166 bis 169 C.

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise folgendermassen hergestellt werden. 10. 8 g Benzyl- - (3-pyridyl) -keton werden zusammen mit 40 ml Pyridin und einer Lösung von 8 g Hydroxylaminhydrochlorid in 15 ml Pyridin 6 h bei 1000C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/Wasser gegossen und 15 min nachgerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält das Benzyl- (3-pyridyl)-keton-oxim vom Smp. 122 bis 126 C.

Zu einer bei-10 C gerührten Lösung von 8. 5 g Benzyl- (3-pyridyl) -keton-oxim in 20 ml Pyridin wird innerhalb von 5 min eine Lösung von 7, 7 g p-Toluolsulfochlorid in 15 ml Pyridin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 24 h im Eisschrank aufbewahrt und dann auf Eiswasser gegossen. Nach einigem Rühren und Verreiben erstarrt das ausgefallene öl zu Kristallen. Diese werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält den Benzyl- - (3-pyridyl)-keton-oxim-p-toluolsulfonsäureester, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

11. 6 g roher Benzyl- (3-pyridyl) -keton-oxim-p-toluolsulfoester werden in 90 ml absolutem Äthanol suspendiert. Dann werden bei 0 C unter Rühren die Lösung von 3, 7 g Kalium-tert. butylat in 30 ml absolutem Äthanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei OIC gerührt. Die

Suspension wird abgenutscht und das Filtrat, welches das gewünschte et-Amino-benzyl- (3-pyridyl)- - keton enthält, sofort in der nächsten Stufe weiterumgesetzt.

3. 6 g Natriumthiocyanat werden in 60 ml Äthanol gelöst und mit 4, 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Suspension wird abgenutscht und das Filtrat wird zusammen mit der alkoholischen Lösung von a-Amino-benzyl- (3-pyridyl)-keton 18 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen lässt sich aus dem Reaktionsgemisch das rohe 2-Mercapto-4 (4)-phenyl-5 (4)- (3-pyridyl)- -imidazol abnutschen. Das Filtrat enthält ein weiteres Produkt. Das Rohprodukt wird aus Dimethyl-
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2n-Natronlauge gelöst. Man tropft 2, 85 g Methyljodid hinzu, lässt 2 h bei Raumtemperatur rühren, fügt 50 ml Wasser hinzu, saugt ab und wäscht den Rückstand mit Wasser nach.

Man erhält rohes 2-Methylthio-4 (5)-phenyl-5 (4)- (3-pyridyl)-imidazol. welches, aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther (8 : 5 Vol.-Teile) umkristallisiert, bei 193 bis 1940C schmilzt.

In analoger Weise erhält man ausgehend von 2-Äthylthio-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol
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Essigsäure und 0, 38 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd versetzt und über Nacht bei 700C gerührt. Man lässt, neutralisiert mit Natronlauge und saugt ab. Man erhält das 2-Äthansulfonyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - - [3- (1-0xydopyridinio]-imidazol. vom Smp. 208 bis 210 C.

Beispiel 3 : 5, 6 g 2-Äthylthio-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann wird 8, 5 g rohe (etwa 85%) m-Chlorperbenzoesäure hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird 6 h bei 70 C gerührt. Der m-Chlorbenzoesäureüberschuss kann dann bei Raumtemperatur mit Hydrosulfit oder Dimethyldisulfid reduziert werden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend abgezogen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und chromatographisch an 90 g Kieselgel mit zunächst Chloroform/Essigester
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Äthanol). Man erhält das 2-Äthansulfonyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol. Smp. 190 bis 1920C.

Beispiel 4 : In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben, kann man ferner 2-Äthansulfinyl-4(5)-(p-fluorphenyl)-5(4)-(2-thienyl)-imidazol. Smp. 143 bis 145 C ; 2-Äthansulfonyl- -4 (5)- (p-fluorphenyl)-5 (4)- (2-thienyl)-imidazol, Smp. 180 bis 1820C ; 2- (2-Benzolsulfinylthioäthyl)- -4 (5)-phenyl-5 (4)- (3pyridyl)-imidazol-bishydrochlorid, Smp. 1550C ; und 2- (2-Methoxyäthansulfinyl) - -4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Smp. 101 bis 103 C. herstellen.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin einer der Reste R 1 und R2 eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, z. B.

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Claims

Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Triazinylgruppe, und der andere eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, z. B. eine der genannten oder, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, n für 1 oder 2 steht, und R4 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und ihrer N-Oxyde sowie Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet. dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 worin R1. R2. R3 und R4 4 obige Bedeutungen haben, die Thioäthergruppe der Formel-SR zur entsprechenden Sulfinyl- bzw.

Sulfonylgruppe der Formel-S(O)n-R, worin n 1 oder 2 ist. oxydiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I). worin n 1 ist, zur entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin n 2 ist, weiteroxydiert, ein freies Stickstoffatom eines Heteroarylrestes R1 und/oder R2 zum N-Oxyd oxydiert, Wasserstoff Ru dutch Niederalkyl ersetzt und/oder eine verfahrensgemäss erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (Ia) durch Behandeln mit m-Chlorperbenzoesäure zur entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin n 1 oder 2 ist. oxydiert.

3. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (Ia) mit mindestens einem freien Ringstickstoffatom zur entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin n 1 oder 2 bedeutet, sowie am Stickstoffatom N-oxydiert.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R1 und R gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl bedeutet und der andere gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, n für 1 oder 2 steht, und R4 einen gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder in höherer als der α-Stellung durch Hydroxy, Niederalkoxy.

Niederalkylthio oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxy- oder Phenylthiogruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 7 C-Atomen bedeutet, wobei Ringkohlenstoffatome der genannten Reste RundR sowie Phenyl-, Phenoxy-und Phenylgruppen durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen mit und bis Atomnummer 35. Trifluormethyl, Nitro und/oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenes 4-bis 7-gliedriges Alkylen als Substituenten enthaltendes Amino, Ringstickstoffatome von Pyrimidinyl-, Triazinyl- oder Pyridylresten ferner durch Oxy substituiert sein können, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (Ia) oder deren Salz ausgeht, worin R1,

R2 R3 und R4 obige Bedeutungen haben.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste Ri und R2 unsubstituiertes Pyridyl oder Thienyl und der andere unsubstituiertes oder durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen. Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Phenyl bedeutet. R Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, n für 1 oder 2 steht, und R4 Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (la) oder deren Salz ausgeht, worin R,R.R und R4 obige Bedeutungen haben.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I). worin einer der Reste R1 und R2 Pyridyl und der andere Phenyl bedeutet, R3 Wasserstoff ist. n für 1 steht, und R4 Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (la) ausgeht. worin R.R.R und R4 obige Bedeutungen haben.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Äthansulfinyl-4(5)-phenyl-5(4)- - (3-pyridyl) -imidazol und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (Ia) oder deren Salz ausgeht, worin 1\ oder R2 Phenyl. R2 oder R1 <Desc/Clms Page number 12> 3-Pyridyl. R3 Wasserstoff und R Äthyl ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Äthansulfonyl-4(5)-phenyl-5(4)- - (3-pyridyl} -imidazol und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (la) oder deren Salz ausgeht, worin R1 oder R2 3-Pyridyl, r2 oder R1 Phenyl. R3 3 Wasserstoff und R4 Äthyl oder Äthansulfinyl ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Äthansulfonyl-4 (5)- (p-fluorphenyl)- EMI12.1