AT375933B

AT375933B - Verfahren zur herstellung neuer 2-substituierter mercaptoimidazolderivate und ihrer salze

Info

Publication number: AT375933B
Application number: AT243483A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1979-04-10
Filing date: 1979-04-10
Publication date: 1984-09-25
Also published as: ATA243483A

Description

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Thienyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Triazinylgruppe, und der andere eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, wie vorstehend definiert, oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, n für 0, 1 oder 2 steht und R 4 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze. Vor- und nachstehend sind unter "niederen" organischen Resten und Verbindungen vorzugsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, vor allem bis und mit 4, Kohlenstoffatome aufweisen.

Heteroarylgruppen sind insbesondere über ein C-Atom gebundene, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ein Schwefel-und ein Stickstoffatom oder mindestens zwei Stickstoffatome aufweisende 5-gliedrige oder mindestens ein Stickstoffatom aufweisende 6-gliedrige Heteroarylreste. Als
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weise an Kohlenstoffatomen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Amino, Trifluoromethyl und/oder Halogen und/oder an Stickstoffatomen gegebenenfalls Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl und/oder Hydroxyniederalkyl, ferner Oxy in Betracht.

Gegebenenfalls substituierte Arylgruppen sowie Aryloxy- und Arylthiogruppen sind beispielsweise gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Amino, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierte Phenyl-, Phenoxy- und Phenylthiogruppen.

Substituierte Aminogruppen sind mono-oder vorzugsweise disubstituierte Aminogruppen, als deren Substituenten beispielsweise Niederalkyl oder gegebenenfalls durch ein Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom unterbrochenes Alkylen mit 4 bis 7 Ringgliedern in Frage kommen, wie Niederalkylamino, Diniederalkylamino bzw. 3-Aza-, 3-Oxa-oder 3-Thiaalkylenamino mit jeweils 5 oder 6 Ringgliedern. Als Beispiele seien neben Methylamin und Äthylamino vor allem Dimethyl-
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wie Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl.

Als Substituenten von aliphatischen Kohlenwasserstoffresten kommen beispielsweise gegebenenfalls substituierte Aryl-, wie Phenylreste oder in höherer als der a-Stellung gebundenes Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituierte Aryloxy-, wie Phenoxy-, oder Arylthio-, wie Phenylthiogruppen in Betracht.

Gegebenenfalls wie angegeben substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vorzugsweise gegebenenfalls durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann, substituierte gegebenenfalls ungesättigte Niederalkyl-, wie Niederalkyl, Niederalkenyl- oder Niederalkinylreste, oder in höherer als der a-Stellung durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder durch eine gegebenenfalls substituierte Phenoxy- oder Phenylthiogruppe substituierte Niederalkylreste.

Gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes, gegebenenfalls ungesättigtes Niederalkyl ist beispielsweise Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenylniederalkyl, wie l-oder 2-Phenylnieder-
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10 C-Atomen, z. B. Phenyläthinyl.

Hydroxyniederalkyl ist beispielsweise Mono- oder Dihydroxyniederalkyl, hat insbesondere 2 bis 4 C-Atome und ist z. B. 2-Hydroxyäthyl, 2- oder 3-Hydroxypropyl oder 2, 3-Dihydroxypropyl.

Niederalkoxyniederalkyl hat beispielsweise je 1 bis 4 C-Atome und ist z. B. 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl oder 2- oder 3-Methoxypropyl.

Niederalkylthio hat beispielsweise 1 bis 7 C-Atome und ist z. B. 2-Methylthioäthyl. Phenoxyniederalkyl hat beispielsweise 1 bis 7 C-Atome im Alkylteil und ist z. B. 2-Phenoxyäthyl, ebenso hat Phenylthioniederalkyl beispielsweise 1 bis 4 Alkyl-C-Atome und ist z. B. 2-Phenylthioäthyl.

Niederalkyl hat beispielsweise 1 bis 7 C-Atome und ist z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder n-, iso-, sek- oder tert. Butyl oder in zweiter Linie eine der isomeren Pentyl-, Hexyloder Heptylgruppen.

Niederalkoxy hat beispielsweise 1 bis 7 C-Atome und ist z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-, sek-, iso- oder tert-Butoxy oder in zweiter Linie eine der isomeren Pentyloxy-, Hexyloxy- oder Heptyloxygruppen.

Niederalkylthio hat beispielsweise 2 bis 7 C-Atome und ist z. B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio oder in zweiter Linie Pentylthio, Hexylthio oder Heptylthio.

Niederalkenyl und Niederalkinyl haben beispielsweise 2 bis 4 C-Atome ; Niederalkenyl ist z. B. Vinyl, Allyl oder Methallyl, während Niederalkinyl vor allem Äthinyl oder Propargyl bedeutet.

Halogen ist vorzugsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom.
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Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Mercaptoimidazole der Formel
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worin einer der Reste Rl und R2 eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, z. B. Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Triazinylgruppe, und der andere eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, wie vorstehend definiert, oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet, wobei die Reste Rl und R2 jedoch keine gegebenenfalls substituierten, N-oxydierten Heteroarylgruppen darstellen, R 3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt und R 4 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und pharmazeutisch verwendbarer Salze, vor allem pharmazeutisch verwendbarer Säureadditionssalze davon.

Die Verbindungen der Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere zeigen sie eine ausgeprägte anti-inflammatorische und/oder antinociceptive Wirksamkeit sowie eine Hemmwirkung auf die Prostaglandinsynthese. So erweisen sie sich an der Ratte im Kaolinpfotenoedem nach Helv. Physiol. Acta 25,156 (1967) im Dosisbereich von etwa 50 bis 200 mg/kg p. o. und an der Maus im durch Phenyl-p-benzochinon ausgelösten Writhing-Syndrom nach J. Pharmacol. exp. Therap. 125,237 (1959) im Dosisbereich von etwa 100 mg/kg p. o. als ausgezeichnet wirksam.

Ferner hemmen sie in vitro im Konzentrationsbereich von etwa 10 bis 30 ml/l die Prostaglandinsynthese aus Arachidonsäure, nachgewiesen in der Versuchsanordnung nach Prostaglandins 7,123 (1974).

Die Verbindungen der Formel (I) sind deshalb vorzüglich geeignet als Wirkstoffe von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, vor allem chronischer Entzündungen des rheumatischen Formenkreises, wie der chronischen Arthritis.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste Rl und und R2 gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl bedeutet und der andere gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, R3 3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, n für 0, 1 oder 2 steht, und R4 einen gegebenenfalls durch unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder in einer höheren als der a-Stellung durch Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio,

oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxy- oder Phenylthiogruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei Ringkohlenstoffatome der genannten Reste R 1 und R2 sowie Phenyl-, Phenoxy- und Phenylthiogruppen durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Chlor, Trifluormethyl, Nitro und/oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, substituiertes oder gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenes 4- bis 7-gliedriges Alkylen, wie Trimethylen oder Tetramethylen, als Substituenten enthaltendes Amino, Ringstickstoffatome von Pyrimidinyl-, Triazinyl- oder vor allem Pyridylresten ferner durch Oxy substituiert sein können, und ihrer, vorzugsweise pharmazeutisch verwendbaren,

Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For- mel (I), worin einer der Reste R1 1 und R2 eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe und der andere eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl darstellt, n für 0 steht, und R4 gegebenenfalls durch Phenyl oder in einer höheren als der a-Stellung durch Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenoxy oder Phenylthio substituiertes Niederalkyl mit 1 bis 7 C-Atomen oder einen gegebenenfalls durch Phenyl substituierten Niederalkenyl- oder Niederalkinylrest mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, wobei Pyridyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylthiogruppen durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen,

wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Chlor, Nitro, Amino oder N, N-Diniederalkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, wie Dimethylamino, substituiert sein können, und ihrer Salze.

Die Erfindung betrifft vorzugsweise ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R1 1 oder R2 Pyridyl und der andere Phenyl bedeutet, wobei diese Reste unabhängig voneinander durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Chlor, und/oder N, N-Diniederalkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, wie Dimethylamino, sub-
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wie Allyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methoxy oder Äthoxy, und/oder Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Chlor, substituiertes Phenylniederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, die Hydroxygruppe (n) in höherer als a-Stellung tragendes Hydroxyniederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,

wie 2-Hydroxy- äthyl, die Alkoxy- bzw. Alkylthiogruppe in einer höheren als der a-Stellung tragendes Niederalkoxy- oder Niederalkylthioniederalkyl mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkylteilen, wie 2-Methoxyäthyl oder 2-Methylthioäthyl, bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
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wie Methyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor oder vor allem Fluor, substituiertes Phenyl bedeutet, R3 Wasserstoff oder in zweiter Linie Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeutet, n für'0, 1 oder

2 steht, und R4 Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Äthyl, darstellt, und ihrer Salze.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste Rl und R2 unsubstituiertes Pyridyl, wie 3-Pyridyl, bedeutet und der andere unsubstituiertes oder in zweiter Linie durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methoxy, oder Halogen, z. B. Chlor oder Brom, substituiertes Phenyl bedeutet, R 3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B.

Methyl oder Äthyl, darstellt, n für 0 steht, und R4 Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
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B.salze.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste Ri und R2 Pyridyl, wie 3-Pyridyl, und der andere Phenyl
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wie Äthyl, bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin einer der Reste X und Y eine Gruppe der Formel -S(O)n-Y1, worin n 0, 1 oder 2 und Y 1 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe oder n 0 und Y 1 eine verätherte Mercaptogruppe oder n 1 oder 2 und Yl eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet, und der andere jeweils ein Metall-
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in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

Reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppen Yl sind beispielsweise Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod, oder Sulfonyloxygruppen, vorzugsweise Sulfonyloxygruppen der Formel-SO-R. in Gruppen Y der Formel-S (O)"-Yl, worin n für 2 steht. Verätherte Mercaptogruppen Yl sind in Gruppen X der Formel -S(O)n-Y1, worin n für 0 steht, beispielsweise 1-R3-4-R1-5-R2-Imidazolyl-2- - thioreste und in Gruppen Y der Formel S (O)n-Y1, worin n für 0 steht, bespielsweise solche der
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in n für 1 steht, ferner Niederalkoxy. Metallradikale Y sind beispielsweise solche der Formeln - M,-M/2 oder-M -Hal, worin MI ein Alkalimetallatom, z. B. Lithium oder Natrium, und Mll ein Erdalkalimetallatom, z. B. Magnesium, Cadmium oder Zink, bedeutet.

Die Umsetzung kann in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Umsetzungen bekannten Weise durchgeführt werden, erforderlichenfalls in Gegenwart eines katalytischen Mittels, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, ausgehend von Verbindungen der Formeln (II) und (III), worin einer der Reste X und Y ein Metallradikal und der andere eine Gruppe
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Formeoder-S (O)2-O-S(O)2-R4bedeutet,
Die Ausgangsstoffe sind teilweise bekannt. Neue Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
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- S (O) n -Y 1R-CO-CH-R (IVe), z.

B. mit Brom in Essigsäure, erhältliche Verbindung der Formel R0-CO-CH(Halogen)-R (IVf), worin eine der Gruppen Ra den Rest R1 und die andere den Rest R darstellt, in üblicher Weise mit einer Thioharnstoffverbindung der Formel R3NH-CS-NH2 (IVg) oder einer diesen in situ erzeugenden Verbindungen, z. B. einem -Ammoniumrhodanid, umsetzt. Bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei 100 bis 250 C, cyclisiert die dabei primär gebildete Verbindung der Formel (IV) in erfindungsgemässer Weise.

Dabei können, sofern R 1 und R. verschieden sind und R3 nicht Wasserstoff darstellt, nach Massgabe der Reaktivitäten der individuellen Komponente der Formel (IVc) und/oder der Reaktionsbedingungen, beide oder nur eines der möglichen Isomeren, d. h. ein 1-R3-4-R2-5-R1-2(3H)-imidazolin-2-thion, erhalten werden, die gegebenenfalls in üblicher Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch, getrennt werden können.

Die Ausgangsstoffe der Formel (IVa) ihrerseits können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise indem man eine Verbindung der Formel R1-CO-CH2-R2 oximiert, das Oxim mit Toluolsulfochlorid in Pyridin in den Oximester überführt, diesen der Neber'schen Oxim-Aminketon-Umlagerung unterwirft und gewünschtenfalls in die erhaltene Verbindung der Formel R.-CO- - CH (NH )-R, einen Rest R3 einführt, z. B. durch Umsetzung mit einem Niederalkylbromid oder - jodid.

Ausgangsstoffe der Formel (IVb) kann man in analoger Weise herstellen, wobei man von einer Verbindung der Formel R.-CH,,-CO-R-ausgeht.

Ausgangsstoffe der Formel (IVd), in denen Rl und R2 gleich Reste Ra bedeuten, können ferner hergestellt werden durch, z. B. mit Kaliumcyanid in Äthanol/Wasser oder Tetrabutylammoniumcyanid in Wasser bewirkte Selbstkondensation eines Aldehydes der Formel -CHO (IVh).

Die Verbindungen der Formel (II), in denen X Mercapto ist, können ferner erhalten werden, indem man ein entsprechendes, in 2-Stellung unsubstituiertes Imidazolderivat der Formel
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oder Kaliumhydroxyd oder Natrium- oder Kaliumcarbonat, einem Alkoholat, z. B. Alkalimetallniederalkanolat, wie Natriummethanolat, ferner von Natriumhydrid, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel (I) Heteroarylreste R 1 und/oder R2 mit
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oxydiert werden kann. Die Oxydation erfolgt vorzugsweise durch Einwirkung eines geeigneten Oxydationsmittels, vorteilhaft in einem diesem gegenüber inerten Lösungsmittel, erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. im Temperaturbereich von etwa -30 bis +100 C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 60 C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgas, wie Stickstoff.

Geeignete Oxydantionsmittel sind beispielsweise Peroxyverbindungen, wie Wasserstoffperoxyd, organische Hydroperoxyde, z. B. tert. Butylhydroperoxy, organische Persäuren, wie aromatische oder aliphatische Percarbonsäuren, z. B. m-Chlorperoxybenzoesäure, Peroxyessigsäure oder Permonophthalsäure, oxydierende Schwermetallverbindungen, wie Chrom-VI-oder Mangan-IV-bzw.
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dioxyd oder Natriummetaperjodat, ferner Ozon. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Halogenalkane, z. B. Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform oder Methylenchlorid, oder Carbonsäuren, wie Alkansäuren, z. B. Essigsäure, oder deren Anhydride.

Umgekehrt kann man in Verbindungen der Formel (I), worin n für 1 oder 2 steht und/oder Heteroarylreste Rl und/oder R2 N-oxydiert sind, die Gruppe -S (O) -R4 bzw. -S (O) 2-R4 zu der entsprechenden Gruppe S (O) o -R4 und/oder N-oxydierten Ringstickstoff > N-O zu > N reduzieren.

Die Reduktion erfolgt durch Behandeln mit üblichen Reduktionsmitteln, z. B. mit nascierendem oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Eisen oder Zink und Säure, wie Salzsäure, oder mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol oder mit Leichtmetallhydriden bzw. Dileichtmetallhydriden, z. B. mit Alkalimetallaluminium- oder Alkalimetallborhydriden, z. B. mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder zur selektiven Reduktion von Gruppen > N-O mit einer Phosphor-III-Verbindung, wie einem Phosphin, z.

B. Triphenylphosphin oder Tri-n-butyl-phosphin, oder einem Phosphorigsäureester, wie einem Triniederalkylphosphit, z. B. mit Trimethyl-oder Triäthylphosphit.

Ferner kann man die Reste Rl und R2 sowie in Aryl-, Aryloxy- und Arylthiogruppen als Bestandteile von R4 gegebenenfalls zusätzliche C-Substituenten einführen. So kann man in üblicher
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halogenid, Alkanol oder Alken in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid, alkylieren. Weiterhin kann man in üblicher Weise, z. B. mittels Salpetersäure/Schwefelsäure, nitrieren. Weiterhin kann man Nitrogruppen in üblicher Weise wie mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Eisen/Salzsäure, zu Amino reduzieren.

Aminogruppen können ferner in üblicher Weise substituiert, z. B. durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie einem der genannten in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels alkyliert werden.

Ferner können erhaltene freie Verbindungen in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt werden, z. B. durch Umsetzen einer Lösung der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer der vorgenannten Säuren oder mit einer Lösung davon oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher.

Erhaltene Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd, einem

Metallcarbonat oder-hydrogencarbonat, oder Ammoniak, oder mit einem geeigneten Anionenaus- tauscher.

Erhaltene Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise in andere Säureadditions- salze überführt werden, z. B. durch Behandlung mit einem Anionenaustauscher oder durch Be- handlung eines Salzes einer anorganischen Säure mit einem geeigneten Metallsalz wie einem
Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem ein sich bildendes anorganisches Salz unlöslich ist und damit aus dem Reaktionsgemisch aus- scheidet.

Die Verbindungen, einschliesslich ihrer Salze können auch in der Form der Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren
Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbin- dungen zu verstehen.

Beim Verfahren der Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Bei pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, so handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen, und parenteralen Verabreichung sowie zur topischen Anwendung an Warmblüter (n), welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab. Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 30 bis 300 mg, vorteilhaft in mehreren gleichen Teildosen verteilt, zu veranschlagen.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z. B. von etwa 10 bis etwa 80%, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 60% des Wirkstoffs. Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z. B. solche in Dosiseinheitsformen wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verabreicht.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccarose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier-und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumoder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol.

Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol.

Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugs-

weise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten ; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungs-
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lisatoren enthalten.

Als topisch anwendbare pharmazeutische Präparate kommen in erster Linie Cremes Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Frage, die von etwa 0, 5 bis etwa 20% des Wirkstoffs enthalten.

Cremes sind Öl-in-Wasser-Emulsionen, die mehr als 50% Wasser aufweisen. Aus ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z. B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z. B. Palmitin-oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z. B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder Bienenwachs, und/oder Kohlenwasserstoffe, z. B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinöl.

Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften
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B. FettsäureesterNatriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z. B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u. a. Mittel, welche die Austrocknung der Creme vermindern, z. B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, usw.

Salben sind Wasser-in-Öl-Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch von etwa 20 bis etwa 50% Wasser oder wässerige Phasen enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z. B. Vaseline, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z. B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohol, bzw. Wollwachs enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitan-Fettsäureester (Spans), z. B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur Wasserphase sind unter anderem Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z. B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyäthylenglykol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe, usw.

Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe, z. B. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliche oder partial-synthetische
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sowie z. B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.

Pasten sind Cremes und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxyden, z. B. Titanoxyd oder Zinkoxyd, ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden. Schäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Öl-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z. B. Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, als Treibmittel verwendet werden. Als Ölphase verwendet man unter andererm Kohlenwasserstoffe,

z. B. Paraffinöl, Fettalkohol, z. B. Cetylakohol, Fettsäureester, z. B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse.

Als Emulgatoren verwendet man unter anderem Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureester (Tweens), und solchen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester (Spans). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, usw.

Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine wässerig-äthanolische Grundlage auf, der unter anderem Polyalkohole, z. B. Glycerin, Glykole, und/oder Polyäthylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und rückfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyäthylenglykolen, d. h. im wässerigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Äthanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfsund Zusatzmittel beigegeben sind.

Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Bei Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel von der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst ; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung begegeben.

Die Verbindungen der Formel (I) und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften können zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie von entzündlichen chronischen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, besonders der chronischen Arthritis, verwendet werden.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : In einem mit trockenem Stickstoff gespülten Rührkolben werden 1, 265 g 4- (5- - Phenyl-5- (4) - (3-pyridyl) -1-methyl-imidazol in 25 ml Äther und 25 ml Tetrahydrofuran auf-78 gekühlt und tropfenweise mit 3, 8 ml einer 1, 6-molaren Lösung von Butyllithium in n-Hexan, verdünnt mit 25 ml Diäthyläther versetzt. Dann tropft man, zu der das 4- (5)-Phenyl-5- (4)- (3-pyri- dyl) -imidazol-2-yl-lithium enthaltenden Reaktionslösung, eine Lösung von 0, 5 g Methansulfenylchlorid in 5 ml Diäthyläther hinzu, lässt 1 h bei-78 nachrühren, lässt über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und giesst auf Eis. Das ausgeschiedene Öl wird mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet.

Man erhält ein Gemisch von 1-Methyl-2- - methylthio-4-phenyl-5- (3-pyridyl) -imidazol und 1-Methyl-2-methylthio-5-phenyl-4- (3-pyridyl)- - imidazol. Dieses kann chromatographisch in die Komponente aufgetrennt werden. So werden an einer Silicagelsäule mit Chloroform zunächst das 5-Phenyl-4- (3-pyridyl)-Isomere vom Schmp.

141 bis 143 und dann mit Chloroform/Essigester (8 : 2 Vol.-Teile) das 4-Phenyl-5- (3-pyridyl)Isomere vom Schmp. 125 bis 1270 : eluiert.

Das Ausgangsmaterial kann z. B. folgendermassen hergestellt werden :
42 g Phenyl- (3-pyridyl)-diketon, 52 g Ammoniumacetat, 40 ml Formalin und 250 g Essigsäure werden vermischt und 6 h zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, giesst auf Wasser, bringt mit Ammoniak auf PH = 8 und schüttelt mit Essigester aus. Die Auszüge werden gewaschen und eingedampft. Man erhält 4-Phenyl-5- (3-pyridyl)-imidazol vom Schmp. 160 bis 163 .

Ein Gemisch von 11, 05 g 4-Phenyl-5- (3-pyridyl)-imidazol, 150 ml Benzol, 15 ml 40%iger Natronlauge, 7, 1 g Methyljodid und 1, 95 g Tetrabutylammoniumbromid wird unter Rühren 6 h auf 600 erwärmt. Man lässt abkühlen, trennt die Benzolphase ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält 4- (5) -Phenyl-6- (4) - (3-pyridyl) -1-methyl-imidazol, das ohne weitere Reinigung eingesetzt werden kann.

Beispiel 2 : In einem mit trockenem Stickstoff gespülten Rührkolben werden 1, 265 g 4- (5)- -Phenyl-5-(4)-(3-pyridyl)-1-methyl-imidazol in 25 ml Äther und 25 ml Tetrahydrofuran auf-78 gekühlt und tropfenweise mit 3, 8 ml einer 1, 6-molaren Lösung von Butylmagnesiumbromid und 30 ml Diäthyläther versetzt. Dann tropft man zu der das 4- (5)-Phenyl-5- (4)- (3-pyridyl)-imidazol- -2-il- magnesiumbromid enthaltenden Reaktionslösung, eine Lösung von 0, 56 g Dimethyldisulfid

in 5 ml Diäthyläther hinzu, lässt 1 h bei-78 nachrühren, lässt über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und giesst auf Eis. Das ausgeschiedene Öl wird mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet.

Man erhält rohes l-Methyl-4- (5)-phenyl-5- (4)- (3-pyri- dyl)-2-methylthio-imidazol, das wie in Beispiel 1 beschrieben in die Komponenten aufgetrennt wird.

Beispiel 3 : 1, 2 g 4- (5)- (p-Fluorphenyl)-5- (4)- (2-thienyl)-imidazol-2-sulfochlorid werden in 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und unter Rühren bei-50 mit einer Lösung von 0, 13 g Äthyllithium in 5 ml Diäthyläther versetzt. Man lässt 1 h bei 0 und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren, giesst auf Eis, neutralisiert mit verdünnter Essigsäure, saugt ab und kristallisiert aus Äther/Petroläther um. Man erhält das 2-Äthansulfonyl-4- (5)- (p-fluorphenyl)-5- - (4)- (2-thienyl)-imidazol von Schmp. 180 bis 181 .

Das Ausgangsmaterial kann z. B. folgendermassen hergestellt werden : 2, 76 g 4- (p-Fluorphenyl)-5- (2-thienyl)-imidazolin-2-thion werden in 300 ml warmer 2%iger Natronlauge gelöst. Man lässt auf 15 C abkühlen und gibt dann portionsweise 3, 16 g Kaliumpermanganat, gelöst in 165 ml Wasser, hinzu. Nach Stehenlassen über Nacht wird vom Unlöslichen abfiltriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle geklärt und angesäuert. Es fällt 4- (p-Fluorphenyl)- - 5- (2-thienyl)-imidazol-2-sulfonsäure vom Schmp. 282 bis 285 . aus. Diese wird abgesaugt und getrocknet. 3 g dieser Säure werden in einer Lösung von 0, 23 g Natrium in 35 ml Äthanol 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann dampft man zur Trockne ein.

Das so erhaltene Natrium-4- - (p-fluorphenyl)-5- (2-thienyl)-imidazol-2-sulfonat wird pulverisiert, mit 1, 5 g Phosphorpentachlorid verrieben und 6 h auf 1800 erhitzt. Dann lässt man abkühlen, gibt auf Eis und saugt ab. Das erhaltene 4- (p-Fluorphenyl)-5- (2-thienyl)-imidazol-2-sulfochlorid wird über Phosphorpentoxyd getrocknet und kann dann verwendet werden.

Beispiel 4 : 2, 5 g Di-4- (5)-phenyl-5- (4)- (3-pyridyl)-imidazolyl-disulfid werden in 50 ml Tetrachlormethan suspendiert. Dann wird bei Raumtemperatur trockenes Chlor eingeleitet, bis eine klare Lösung entstanden ist. Die das gebildete 4- (5)-Phenyl-5- (4)- (3-pyridyl)-imidazol-2-sulfenyl- chlorid enthaltende Lösung wird eingedampft und der Rückstand wie in Beispiel 1 beschrieben mit Äthyllithium umgesetzt. Man erhält das 2-Äthylthio-4- (5)-phenyl-5- (4)- (3-pyridyl)-imidazol vom Schmp. 196 bis 198 .

Beispiel 5 : In analoger Weise wie in den Beispielen 1, 2 und 4 beschrieben kann man ferner herstellen :
EMI11.1
(2-Hydroxyäthylthio)-4- (5)-phenyl-5- (4)- (3-pyridyl)-imidazol,Schmp. : 209 bis 210 2-Äthylthio-4- (5)-(p-fluorphenyl)-5-(4)-(2-thienyl)-imidazol, Schmp. : 160 bis 163

2-Methylthio-4- (5)- (p-fluorphenyl)-5- (4)- (2-thienyl)-imidazol, Schmp. : 171 bis 1730
EMI12.1
-phenyl-5- (4) - (3-pyridyl) -imidazol,Schmp. : 122 bis 124 und 2- (3-Äthylthiopropylthio)-4-(5)-phenyl-5-(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Schmp. : 110 bis 111 Beispiel 6 :

In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben kann man ferner herstellen : 2-Äthansulfonyl-4- (5) -phenyl-5- (4) - (3-pyridyl) -imidazol, Schmp. : 190 bis 192 und
EMI12.2
(4)- [3- ( 1-oxido)-pyridyl]-imidazol,Schmp. : 208 bis 209
Beispiel 7 : Eine Suspension von 8 g 2-Methylthio-4-(5)-phenyl-5-(4)-(3-pyridyl)-imidazol in 400 ml Chloroform wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 6, 3 g 85% iger m-Chlor- perbenzoesäure in 70 ml Chloroform versetzt. Die entstandene Lösung wird über Nacht stehengelassen und dann nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Isopropanol/Petroläther umkristallisiert.

Man erhält das 2-Äthansulfinyl-4-(5)-phenyl-5-(4)-(3-pyridyl)- - imidazol vom Schmp. 162 bis 164 .

1, 0 g davon werden mit 8 ml Essigsäure und 0, 38 ml 30% igem Wasserstoffperoxyd versetzt und über Nacht bei 700 gerührt. Man lässt abkühlen, neutralisiert mit Natronlauge und saugt das 2-Äthansulfonyl-4-(5)-phenyl-5-(4)-[3-(oxido)-pyridyl]-imidazol vom Schmp. 208 bis 210 ab.

Beispiel 8 : 1, 0 g 2-Äthansulfinyl-4-(5)-phenyl-5-(4)-(3-pyridyl)-imidazol werden mit 8 ml Essigsäure und 0, 38 ml 30% igem Wasserstoffperoxyd versetzt und über Nacht bei 700 gerührt. Man lässt abkühlen, neutralisiert mit Natronlauge und saugt ab. Man erhält das 2-Äthansulfonyl-4- (5)- - phenyl-5- (4)- [3- (l-oxido)-pyridyl]-imidazol, vom Schmp. 208 bis 2100
Beispiel 9 : 5, 6 g 2-Äthylthio-4-(5)-phenyl-5-(4)-(3-pyridyl)-imidazol werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann wird 8, 5 g rohe (etwa 85%) m-Chlorperbenzoesäure hinzugegeben.

Die Reaktionsmischung wird 6 h bei 700 gerührt. Der m-Chlorbenzoesäureüberschuss kann dann bei Raumtemperatur mit Hydrosulfit oder Dimethyldisulfid reduziert werden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend abgezogen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und chromatographisch an 90 g Kieselgel mit zunächst Chloroform/Essigester (1 : 1) und dann mit Essigester als Laufmittel gereinigt. Die Essigesterfraktionen werden gesammelt, zur Trockne eingedampft und der kristalline Rückstand wird umkristallisiert (aus Äthanol).

Man erhält das 2-Äthansulfonyl-4-(5)-phenyl-5-(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Schmp.: 190 bis 192 .

Beispiel 10 : In analoger Weise wie in Beispiel 7 beschrieben kann man ferner herstellen : 2-Äthansulfinyl-4- (5)-phenyl-5 (4)- (3-pyridyl)-imidazol, Schmp. : 162 bis 164
EMI13.1
(5)- (p-fluorphenyl)-5- (4)- (2-thienyl)-imidazol,Schmp. : 101 bis 103
Beispiel 11 :

In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben kann man ferner herstellen :
2-Äthansulfonyl-4- (5)-phenyl-5-(4)-[3-(1-oxido)-pyridyl]-imidazol,
Schmp. 208 bis 2090 und
2-Äthansulfonyl-4- (5)-(p-fluorphenyl)-5-(4)-(2-thienyl)-imidazol,
Schmp. : 180 bis 182
Beispiel 12 : 15 g 2-Äthylthio-4-(5)-phenyl-5-(4)-(3-pyridyl)-imidazol werden in 15 ml Äthanol suspendiert und durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure auf PH = 1 gebracht, worauf eine klare Lösung des Salzes entsteht. Dieses kann durch Zugabe von Diäthyläther ausgefällt werden. Das 2-Äthylthio-4-(5)-phenyl-5-(4)-(3-pyridyl)-imidazol-dihydrochlorid wird abgesaugt und an Äthanol umkristallisiert. Es schmilzt bei 176 .

In analoger Weise kann man auch das 2-Äthylthio-4- (5)-phenyl-5- (4)- (3-pyridyl)-imidazol-bismethansulfonat vom Schmp. 150 bis 152 herstellen.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 2-Mercaptoimidazole von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI13.2

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Claims

worin einer der Reste Rl und R2 eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, z. B. Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Triazinylgruppe, und der andere eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, wie vorstehend definiert, oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet, R 3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, n für 0, 1 oder 2 steht, und R4 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 EMI14.2 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe oder n 0 und Y 1 eine verätherte Mercaptogruppe oder n 1 oder 2 und Y 1 eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet, und der andere jeweils ein Metallradikal Y2 darstellt, umsetzt und jeweils gewünschtenfalls in der verfahrensgemäss erhaltenen Verbindung der Formel (I) ein freies Stickstoffatom eines Heteroarylrestes R 1 und/oder R zum N-Oxyd und gewünschtenfalls eine Thio- oder Sulfinylgruppe zur Sulfonylgruppe oxydiert, eine Sulfonylgruppe zur Sulfinyl- oder Thiogruppe oder eine Sulfinylgruppe zur Thiogruppe bzw.

ein N-oxydiertes zu einem freien Stickstoffatom reduziert, Wasserstoff R 3 durch Niederalkyl ersetzt und/oder eine verfahrensgemäss erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) ausgeht, in denen einer der Reste X und Y für eine Gruppe der Formel - S-Y oder-SO -Y und der andere Lithium oder Halogenmagnesium darstellt, wobei Y 1 ein Halogenatom bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R 1 und/oder R ein unsubstituiertes Stickstoffatom aufweist, N-oxydiert.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste Ri 1 und R z gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl bedeutet und der andere gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl bedeutet oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, R 3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, n für 0, 1 oder 2 steht, und R4 einen gegebenenfalls durch gegebenenfalls Phenyl oder in höherer als der a -Stellung durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxy- oder Phenylthiogruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 7 C-Atomen bedeutet,

wobei Ringkohlenstoffatome der genannten Reste R1 und R sowie Phenyl-, Phenoxy- und Phenylgruppen durch Niederalkyl, NIederalkoxy, Halogen mit und bis Atomnummer 35, Trifluormethyl, Nitro und/oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenes 4 bis 7-gliedriges Alkylen als Substituienten enthaltendes Amino, Ringstickstoffatome von Pyrimidinyl-, Triazinyl- oder Pyridylresten ferner durch Oxy substituiert sein können, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) ausgeht, worin R R , R g, R und n obige und X und Y die in Anspruch 1 oder 3 angegebenen Bedeutungen haben, ausgeht.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R 1 und R., gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl bedeutet und der andere gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl bedeutet oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, R, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, n für 0 steht, und R4 einen gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituierts Phenyl oder in höherer als der a-Stellung durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio,

oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxy- oder Phenylthiogruppe substituierten alipha- <Desc/Clms Page number 15> tischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 7 C-Atomen bedeutet, wobei die genannten Reste Rl und R2 sowie Phenyl-, Phenoxy- und Phenylgruppen durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen mit und bis Atomnummer 35, Trifluormethyl, Nitro und/oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder gegebenenfalls Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochens 4 bis 7-gliedriges Alkylen als Substituenten enthaltendes Amino substituiert sein können, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III), worin R,R, R, 4 und n obige und X und Y die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, ausgeht.

EMI15.1 R1 bis 4 C-Atomen, Halogen bis und mit Atomnummer 35 und/oder N, N-Diniederalkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein können, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, n für 0 steht, und R4 Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, NIederalkenyl mit 2 bis 4 C-Atomen, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Phenylalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, die Hydroxygruppe (n) in höherer als der a-Stellung tragendes Hydroxyniederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, die Alkoxy- oder Alkylthiogruppe in einer höheren als der a-Stellung tragendes Niederalkoxy- oder Niederalkylthioniederalkyl mit jeweils 1 bis 4 C- - Atomen in den Alkylteilen bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze,

dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) ausgeht, worin R.,R,R,,R und n obige und X und Y die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R 1 und R 2 unsubstituiertes Pyridyl oder Thienyl und der andere unsubstituiertes oder durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Phenyl bedeuet, R3 3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, n für 0, 1 oder 2 steht, und R4 Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) ausgeht, worin R1, R2, R3, R4 und n obige und X und Y die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben.

EMI15.2 Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) ausgeht, worin R., R., R., R, und n obige und X und Y die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, wobei Pyridyl Rl und R2 auch N-oxydiert sein kann, und ein Primär- EMI15.3 Bedeutung von n reduziert.

9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Äthylthio-4-(5)-phenyl-5-(4)- - (3-pyridyl)-imidazol und seinen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III), worin einer der Reste X und Y eine Gruppe der Formel - S (O) n -Y 1 mit den in Anspruch 1 oder 3 angegebenen Bedeutungen für n und Y 1 und der andere ein Metallradikal Y2 darstellt, wobei jeweils Rl oder R2 Phenyl, R2 oder Rl 3-Pyridyl oder 3-d-Oxidopyridyl), R, Wasserstoff und R 4 Äthyl ist, ausgeht und ein Primärprodukt der Formel (I), worin n 1 oder 2 und/oder R 1 bzw. R 2 3- (1-0xidopyridyl) ist, zu obengenannter Verbindung reduziert.

10. Verfahren nach Anspurch 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Propylthio-4-(5)-phenyl-5-(4)- - (3-pyridyl)-imidazol und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III), worin einer der Reste X und Y eine Gruppe der Formel - S (O) n -Y 1 mit den in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen für n und Y1 1 und der andere ein Metallradikal Y2 darstellt, wobei jeweils Rl oder R2 oder Ri 3-Pyridyl oder 3-d-Oxidopyridyl), R3 Wasserstoff und R4 Propyl ist, ausgeht und ein Primärprodukt der Formel (I), worin n 1 oder 2 und/oder R1 bzw. R2 3-d-Oxidopyridyl) ist, zu obengenannter Verbindung reduziert. <Desc/Clms Page number 16>

11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Isopropylthio-4-(5)-phenyl-5- -(4)-(3-pyridyl)-imidazol und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III), worin einer der Reste X und Y eine Gruppe der Formel - S (0) n - Y 1 mit den in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen für n und Y 1 und der andere ein EMI16.1 worin n 1 oder 2 oder R1 bzw. R2 3-(1-Oxidopyridyl) ist, zu obengenannter Verbindung reduziert.

12. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3 zur Herstellung von 2-Äthansulfinyl-4-(5)-phenyl- -5-(4)-(3-pyridyl)-imidazol und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) ausgeht, worin R. oder R Phenyl, R2 oder Rl 3-Pyridyl oder 3- (1-0xidopyridyl), R 3 Wasserstoff und R, Äthyl ist und X, Y und n die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, und ein Primärprodukt, worin n 0 oder 2 und/oder R1 bzw. R2 3-d-Oxidopyridyl) ist, zu obiger Verbindung oxydiert oder reduziert. EMI16.2 und X, Y und n die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, und ein Primärprodukt, worin n 0 oder 1 ist, zu obiger Verbindung oxydiert.

14. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Äthylthio-4-(5)-(p-fluorphenyl)- EMI16.3 ausgeht und ein Primärprodukt der Formel (I), worin n 1 oder 2 ist, zu obiger Verbindung re- duziert. EMI16.4 man von Verbindungen der Formeln (II) und (III), worin R. oder R,, p-Fluorphenyl, R2 oder Rl 2-Thienyl, R3 Wasserstoff und R4 Äthyl ist und X, Y und n die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, ausgeht und ein Primärprodukt der Formel (I), worin n 1 oder 2 ist, in obiger Verbindung oxydiert.