EP0001108A1 - Neue 1,4-Dihydropyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln - Google Patents

Neue 1,4-Dihydropyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln Download PDF

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EP0001108A1
EP0001108A1 EP78100826A EP78100826A EP0001108A1 EP 0001108 A1 EP0001108 A1 EP 0001108A1 EP 78100826 A EP78100826 A EP 78100826A EP 78100826 A EP78100826 A EP 78100826A EP 0001108 A1 EP0001108 A1 EP 0001108A1
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optionally
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Horst Dr. Meyer
Gerhard Dr. Franckowiak
Friedrich Dr. Bossert
Arend Dr. Heise
Stanislav Dr. Kazda
Kurt Dr. Stoepel
Robertson Dr. Towart
Egbert Dr. Wehinger
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Bayer AG
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Bayer AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to new 1,4-dihydropyridazines, a process for their preparation and their use as medicaments, in particular as circulatory and spasmolytic agents.
  • 1,4-dihydropyridazines are obtained when reacting substituted 1,4-dicarbonyl compounds with hydrazine hydrate (cf. W. Borsche and M. Spannagel, Liebigs Ann. Chem. 331, 300 ff (1904).
  • the new 1,4-dihydropyridazines according to the invention have valuable pharmacological properties. Due to their circulatory and spasmolytic effects, they can be used as antihypertensive agents, as vasodilators and as coronary therapeutics and spasmolytics. No therapeutic effects, in particular no effects on the circulation, have become known of the dihydropyridazines known hitherto.
  • the compounds according to the invention thus represent a novel class of substances for circulatory treatment and for treatment of diseases of the gastrointestinal tract, the urogenital tract and the respiratory system and are therefore to be regarded as an enrichment of pharmacy.
  • 1,4-dicarbonyl compounds of the formula II used as starting materials are known from the literature or can be prepared by methods known from the literature (cf. H. Stetter, Angew. Chem. 88, 695 ff (1976) and F. Boberg and A. Kieso, Liebigs Ann. Chem. 626, 71 ff (1959).
  • the 1,4-dicarbonyl compounds of the formula II mentioned can be used as such or in the form of corresponding 1-oxo-4-nitro derivatives.
  • the corresponding 1,4-diketone can be prepared in situ from the nitro compounds using the Nef reaction. (see F. Boberg and G.R. Schultze, Chem. Ber. 90, 1215 ff (1957).
  • the hydrazine used as the starting material is known from the literature (see: L.F. Andrieth and B.A. Ogg, The Chemistry of Hydrazine, John Wiley and Sons Inc. New York N.Y. 1951).
  • inert organic solvents are suitable as diluents. These preferably include alcohols such as ethanol, methanol, isopropanol, ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol monomethyl ether, glycol dimethyl ether or glacial acetic acid, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, pyridine and hexamethylphosphoric acid triamide.
  • alcohols such as ethanol, methanol, isopropanol
  • ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol monomethyl ether, glycol dimethyl ether or glacial acetic acid, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, pyridine and hexamethylphosphoric acid triamide.
  • reaction temperatures can be varied within a wide range. In general, between 20 ° C and 150 ° C, preferably at 40-120 ° C, especially at the boiling point of the solvent.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure. In general works - one under normal pressure.
  • the isolation and purification of the substances according to the invention is preferably carried out by distilling off the solvent in vacuo, if appropriate after separating off insoluble substances, and recrystallizing the residue which may have been obtained in crystalline form only after ice-cooling from a suitable solvent.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomer). Both the antipodes and the racemic forms as well as the diastereomer mixtures are the subject of the present invention.
  • the racemic shapes can also be used. how to separate the diastereomers in a known manner into the stereoisomerically uniform constituents (cf. for example ELEliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
  • the new compounds have a broad and varied range of pharmacological effects.
  • the new active ingredients can be converted into the customary formulations in a known manner, such as tablets, capsules, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, Suspensions and solutions using inert, non-toxic pharmaceutically acceptable carriers or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90 percent by weight of the total mixture, that is to say in amounts which are sufficient for the stated. To achieve dosage scope.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the invention also relates to such formulations containing in addition to compounds of the formula I and other active ingredients, in particular those irkstoffe W, which are used as combination partners of circulation-influencing and spasmolytically acting substances, such as Saluretica, diuretics, S-blockers
  • tablets can of course also contain additives, such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate, together with various additives, such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like, in addition to the carrier substances mentioned.
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants in addition to the abovementioned auxiliaries.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • Example 2 Analogously to Example 1 was ethyl ethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4- (2'-trifluoromethylphenyl) pyridazine by reacting 2-acetyl-4-oxo-3- (2'-trifluoromethylphenyl) hexanecarboxylic acid ethyl ester with hydrazine Obtained -5-carboxylic acid ethyl ester of mp. 124 ° C (isopropanol). Yield: 56% of theory

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,4 Dihydropyridazine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als kreislaufbeeinflussende und spasmolytische Mittel.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,4-Dihydropyridazine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als kreislaufbeeinflussende und spasmolytische Mittel.
  • Es ist bereits bekannt geworden, daß man 1,4-Dihydropyridazine erhält, wenn man substituierte 1,4-Dicarbonylverbindungen mit Hydrazinhydrat umsetzt (vgl. W. Borsche und M. Spannagel, Liebigs Ann. Chem. 331, 300 ff (1904).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,4-Dihydropyridazine der Formel I
    Figure imgb0001
     in welcher
    • R für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome in der Kette unterbrochen ist und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxyl- oder Halogen oder
      • durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino, Alkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe oder
      • durch eine α-, ß- oder γ-Pyridylgruppe oder
      • durch eine Aminogruppe, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche.oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl trägt, und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring mit gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom bilden, oder
      • für einen Arylrest oder für einen Heteroacrylrest aus der Gruppe Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht, wobei der Arylrest sowie die Heteroarylreste gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl,
      • Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carboxy, Carbälkoxy, Carbonamido, Sulfonamido, SOm-Alkyl oder SOm-Trifluoralkyl (m = O bis 2) enthalten,
    • R für einen Arylrest oder für einen Heteroacrylrest aus der Gruppe Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isoxhinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht, wobei der Arylrest sowie die Heteroarylreste gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carboxy, Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonamido, SOm-Alkyl oder SOm-Trifluor- alkyl (m = 0 bis 2) enthalten, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch Alkoxy, Halogen, Carboxy, Carbalkoxy, Amino oder Alkylamino,
    • R3 für Wasserstoff oder für die Gruppe COR5 steht,
      • wobei R5 für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei R5 gegebenenfalls gemeinsam mit R4 einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann,
      • oder R für eine Amino- oder Hydrazinogruppe steht, die gegebenenfalls durch Alkyl, Aryl oder Aralkyl substituiert sind, oder
    • R 5 ferner für die Gruppe OR6 steht,
      • wobei R6 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome in der Kette unterbrochen ist, und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy oder Halogen oder
      • durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino, Alkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe oder
      • durch eine α-, ß- oder γ-Pyridylgruppe oder
      • durch eine Aminogruppe, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl und Aralkyl trägt, und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, oder
      • R 6 für eine Arylgruppe steht, die gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Dialkylamino substituiert ist, und
    • R4 für Wasserstoff einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Halogen, Acyloxy, Amino, Dialkylamino oder Aminoacyl, oder
      • für einen Perfluoralkylrest, für einen Aryl, Aralkyl oder für einen Thienyl, Furyl, Pyrryl oder Pyridylrest, die gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, steht.
  • Es wurde gefunden, daß man die neuen 1,4-Dihydropyridazine der Formel I erhält, wenn man 1,4-Dicarbonylverbindungen der Formel II,
    Figure imgb0002
    in welcher R1, R2, R3 und R die oben angegebene Bedeutung haben,mit Hydrazin der Formel III
    Figure imgb0003
    in organischen Lösungsmitteln umsetzt.
  • Die neuen erfindungsgemäßen 1,4-Dihydropyridazine besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Auf Grund ihrer kreislaufbeeinflussenden und spasmolytischen Wirkungen können sie als antihypertensive Mittel, als Vasodilatatoren sowie als Coronartherapeutika und Spasmolytika Verwendung finden. Von den bisher bekannten Dihydropyridazinen sind keine therapeutischen Wirkungen, insbesondere keine Wirkungen auf den Kreislauf bekanntgeworden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine neuartige Stoffklasse zur Kreislaufbehandlung, sowie zur Behandlung bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, des Urogenital-Traktes und des Respirations-Systems dar und sind somit als eine Berreicherung der Pharmazie anzusehen.
  • Verwendet man 2-Acetyl-3-(2'-nitrophenyl)-4-oxo-hexan- carbonsäureäthylester und Hydrazin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema beispielhaft wiedergegeben werden :
    Figure imgb0004
  • Gemäß der angegebenen Verfahrensweise wird eine 1,4-Dicarbonylverbindung der Formel II mit Hydrazin der Formel III zu einem 1,4-Dihydropyridazinderivat der Formel I umgesetzt.
    Figure imgb0005
  • In den Formeln I und II stehen vorzugsweise
    • R für Wasserstoff, oder für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8, insbesondere bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch 1 Sauerstoff- und/oder Schwefelatom in der Kette unterbrochen ist und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy oder durch Halogen, insbesondere Fluor, oder
      • durch eine gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Amino, Alkylamino, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe, oder
      • durch eine L, ß- oder γ-Pyridylgruppe oder
      • durch eine Aminogruppe die zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 6, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Aralkyl, insbesondere Benzyl, trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, oder
      • für einen Phenyl- oder Naphthylrest oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht,
      • wobei die genannten Aryl- und Heteroarylreste, insbesondere die Phenylrest, gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen, wobei als Substituenten vorzugsweise Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkenoxy und Alkinoxy mit 2 bis 6, insbesondere 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dioxymethylen, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Mono- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carboxy, Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Carbonamido, Sulfonamido oder SO m -Alkyl oder Trifluormethyl, worin m eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet und Alkyl vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, aufgeführt seien;
    • R 2 vorzugsweise für einen Phenyl- oder Naphthylrest oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl-, oder Chinoxalylrest, wobei die vorgenannten Aryle und Heterocyclen, insbesondere der Phenylrest, gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen, wobei als Substituenten vorzugsweise Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkenoxy und Alkinoxy mit 2 bis 6, insbesondere 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dioxymethylen, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Mono-und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carboxy, Carbal- . koxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Carbonamido, Sulfonamido oder SO-Alkyl, oder SOm-Trifluormethyl, worin m eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet und Alkyl vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, aufgeführt seien, wobei die
    • R3 vorzugsweise für Wasserstoff oder für die Gruppe COR5 steht,
      • wobei R 5 vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder wobei R5 und R gemeinsam einen 5- bis 7- gliedrigen, vorzugsweise einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom als Heteroatom enthält, oder
      • R 5 für einen Phenylrest, einen Benzylrest, einen Hydrazinrest, eine Amino-, Monoalkyl- oder eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe steht, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, oder R5 für die Gruppe OR6 steht,
      • wobei R6 vorzugsweise für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8, insbesondere mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome in der Kette unterbrochen ist und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy oder Halogen, vorzugsweise ein oder mehrere Fluoratome oder
      • durch eine gegebenenfalls durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Amino, Mono- und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe, oder
      • durch eine C -, ß- oder γ-Pyridylgruppe, oder
      • durch eine Aminogruppe, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituierten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Aralkyl, insbesondere Benzyl, trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, wobei das zusätzliche Stickstoffatom Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe trägt, oder
    • R 6 für einen Arylrest, insbesondere einen Phenylrest, der gegebenenfalls 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten trägt, wobei als Substituenten vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Mono- und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe genannt seien;
    • R4 vorzugsweise für Wasserstoff oder für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, einen Perfluoralkylrest mit insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Nitro- oder Methoxygruppe substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest, insbesondere einen Benzylrest oder für einen Hetarylrest, insbesondere für einen Thienyl, Furyl- oder Pyridylrest steht.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1,4-Dicarbonylverbindungen der Formel II sind teils literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. H. Stetter, Angew.Chem. 88, 695 ff (1976) und F. Boberg und A. Kieso, Liebigs Ann. Chem. 626, 71 ff (1959).
  • Als Beispiele seien genannt:
    • 2-Acetyl-3-(2'-nitrophenyl)-4-oxo-hexancarbonsäure- äthylester,
    • 2-Acetyl-3-(3'-nitrgphenyl)-4-oxo-hexancarbonsäure- methylester
    • 2-Acetyl-3-(2'-nitrophenyl)-4-oxo-heptancarbonsäure- äthylester
    • 3-(3'-Chlorphenyl)-4-oxo-2-pr.opionyl-pentancarbonsäure- äthylester
    • 2-Acetyl-3-(2'-nitrophenyl)-4-oxo-hexancarbonsäure- isobutylester
    • 2-Acetyl-3-(4'-dimethylaminophenyl)-4-oxo-hexancarbon- säurecyclopentylester
    • 2-Acetyl-3-(2'-cyanophenyl)-4-oxo-nonancarbonsäure- äthylester
    • 2-Acetyl-3-(2'-cyanophenyl)-4-oxo-hexancarbonsäure- n-hexylester
    • 2-Acetyl-3-(3'-methylphenyl)-4-oxo-hexancarbonsäure- cyclohexylester
    • 3-(3'-Nitrophenyl)-4-oxo-2-propionyl-pentancarbonsäure- methylester
    • 2-Acetyl-4-oxo-3-(4'-trifluormethoxyphenyl)-buttersäuremethylester
    • 2-Acetyl-3-(4'-isopropylphenyl)-4-oxo-heptancarbonsäure- isopropylester
    • 2-Benzoyl-3-(4'-cyanophenyl)-4-oxo-hexancarbonsäure- methylester
    • 3-(3'-Chlorphenyl)-2-(4'-nitrobenzoyl)-4-oxo-hexan- carbonsäureäthylester
    • 2-Acetyl-3-(3'-nitrophenyl)-4-oxo-5,5,6,6,6-pentafluoro- hexancarbonsäureäthylester
    • 3-(4'-Chlorphenyl)-4-oxo-2-trifluoracetyl-hexancarbon- säuremethylester
    • 2-Acetyl-3-(3'-nitrophenyl)-4-oxo-6-phenyl-hexancarbon- säuremethylester
    • 2-Acetyl-3-(5'-chlor-2'-nitrophenyl)-4-oxo-hexancarbon- säure-(ß-methoxyäthyl)-ester
    • 2-Acetyl-3-(3'-nitrophenyl)-4-oxo-hexancarbonsäure-(ß-phenoxyäthyl)-ester
    • 2-Acetyl-3-(3'-methylmercaptophenyl)-4-oxo-pentancarbon- säure-n-propylester
    • 2-Acetyl-3-(2'-chlor-5'-nitrophenyl)-4-oxo-hexancarbon- säureisoproylester
    • 2-Acetyl-3-(3',4'-dichlorphenyl)-4-oxo-hexancarbonsäure- methylester
    • 2-Acetyloxy-acetyl-3-(3'-nitrophenyl)-4-oxo-hexancarbon- säuremethylester
    • 2-Acetyl-6-methoxy-4-oxo-3-(4'-trifluormethylphenyl)-hexancarbonsäure-t-butylester
    • 2-Acetyl-3-(3'-cyanophenyl)-4-oxo-hexancarbonsäure-(ß-methylmercaptoäthyl)-ester
    • 2-Acetyl-3-(3'-nitrophenyl)-4-oxo-hexancarbonsäure-(β-dimethylaminoäthyl)-ester
    • 2-Acetyl-4-oxo-3-(pyridyl-(3))-hexancarbonsäureäthylester 2-Acetyl-3-(isochinolyl-(1))-4-oxo-pentanearbonsäure- methylester
    • 2-Acetyl-3-(3'-chlorphenyl)-6-methylmercapto-4-oxo- hexancarbonsäuremethylester
    • 2-Acetyl-3-(4'-methylsulfonylphenyl)-4-oxo-hexancarbon- säuremethylester
    • 2-Acetyl-4-cyclohexyl-3-(2'-nitrophenyl)-4-oxo-buttersäuremethylester
    • 4-Oxo-3-(thienyl-(2))-2-trifluoracetyl-hexancarbonsäure- äthylester
    • 2-Acetyl-4-oxo-3-(pyrryl-(3))-hexancarboneäureäthylester 3-Acetyl-4-(3'-nitrophenyl)-heptandion-2,5
    • 3-Benzoyl-4-(4'-trifluormethylphenyl)-heptandion-2,5
    • 2-[1'-(3",4"-Dichlorphenyl)-2'-oxo-butyl]-cyclohexandion-1,3
    • 2-[1'-(3"-Nitrophenyl)-2'-oxo-propyl]-cyclohexandion-1,3
    • 2-[1'-(3"-Nitrophenyl)-2'-oxo-2'-(pyrryl-(2))-äthyl]-cyclohexandion-1,3
    • 2-Acetyl-3-(3'-chlorphenyl)-4-oxo-4-(pyrryl-(2))-buttersäuremethylester
    • 2-Acetyl-4-(4',4'-dimethyloxazolinyl-(2))-4-oxo-3-(2'-trifluormethylphenyl)-buttersäuremethylester
    • 2-Acetyl-3,4-di-(pyridyl-(3))-4-oxo-buttersäuremethylester
    • 3-Acetyl-2-(3'-chlorphenyl)-1-(furyl-(2))-pentandion-1,4
    • 2-Acetyl-3-(thiazolyl-(5))-4-oxo-hexancarbonsäureäthylester
  • Die genannten 1,4-Dicarbonylverbindungen der Formel II können als solche oder in Form entsprechender 1-Oxo-4-nitro- derivate eingesetzt werden. Aus den Nitroverbindungen kann mit Hilfe der Nef-Reaktion das entsprechende 1,4-Diketon in situ hergestellt werden. (vgl. F. Boberg und G.R. Schultze, Chem. Ber. 90,1215 ff (1957).
  • Das als Ausgangstoff verwendete Hydrazin ist literaturbekannt (vgl.: L. F. Andrieth and B. A. Ogg, The Chemistry of Hydrazine, John Wiley u. Sons Inc. New York N.Y. 1951).
  • Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, Methanol, Isopropanol, Äther wie Dioxan, Diäthyl- äther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20°C und 150°C, vorzugsweise bei 40-120°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
  • Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet - man unter Normaldruck.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 1 Mol der 1.4-Dicarbonylverbindung der Formel II mit einem Mol der Hydrazinverbindung der Formel III in einem geeignetem Lösungsmittel zur Reaktion gebracht.
  • Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt vorzugsweise derart, daß man gegebenenfalls nach Abtrennung unlöslicher Stoffe das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den gegebenenfalls erst nach Eiskühlung kristallin erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungs: mittel umkristallisiert.
  • Das vorstehende Herstellungsverfahren ist lediglich zur Verdeutlichung angegeben, und die Herstellung der Verbindungen der Formel I ist nicht auf dieses Verfahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar.
  • Je nach der Wahl der Ausgangssubstanzen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in stereoisomeren Formen existieren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomer) verhalten. Sowohl die Antipoden als auch die Racemformen als auch die Diastereomerengemische sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Racemformen lassen sich ebenso. wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trenn (vgl. z.B. E.L.Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
  • Außer den unten aufgeführten Herstellungsbeispielen seien folgende erfindungsgemäßen Wirkstoffe genannt:
    • 1,4-Dihydro-3,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäureäthylester
    • 3-Xthyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäureisopropylester
    • 4-(2'-Cyanophenyl)-1,4-dihydro-3,6-dimethyl-pyridazin-5-carbonsäureäthylester
    • 6-Äthyl-1,4-dihydro-3-methyl-4-(4'-trifluormethylphenyl)-pyridazin-5-carbonsäuremethylester
    • 3-Äthyl-1,4-dihydro-4-(4'-methoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-5-carbonsäureäthylester
    • 1,4-Dihydro-3,6-dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäure-(β-methoxyäthyl)-ester
    • 3-Äthyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(pyridyl-(2))-pyridazin-5-carbonsäureäthylester
    • 3-n-Butyl-4-(3'-chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-pyridazin-5-carbonsäure-t-butylester
    • 3-Äthyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(4'-triflourmethylaereapto)-pyridazin-5-carbonsäuremethylester
    • 1,4-Dihydro-3,6-dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäureisopropylester
    • 1,4-Dihydro-3,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäureisopropylester
    • 3,6-Diäthyl-1,4-dihydro-4-(2'-nitrophenyl)-pyridasin-5-carbonsäure-n-propylester
    • 3-Cyclohexyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(4'-trifluormethylphenyl)-pyridazin-5-carbonsäure-t-butyleeter
    • 4-(3'-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-n-hexyl-6-methyl-pyridazin-5-carbonsäureäthylester
    • 3-Äthyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäure-t-butylester
    • 3-Äthyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäure-(ß-methoxyäthyl)-ester
    • 3-Äthyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäure-(ß-phenoxyäthyl)-ester
    • 3-(β-n-Butoxyäthyl)-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäureäthylester
    • 3-Äthyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäure-(β,β'-hexafluoroisopropyl)-ester
    • 3-Äthyl-1,4-dihydro-4-(thienyl-(2))-6-trifluormethyl- pyridazin-5-carbonsäureäthylester
    • 3-(ß-Äthoxyäthyl)-4-(3'-chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl- pyridazin-5-carbonsäuremethylester
    • 3-Äthyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(pyridyl-(2))-pyridazin-5-carbonsäure-(β-dimethylaminoäthyl)-ester
    • 3,6-Diäthyl-1,4-dihydro-4-(2'-trifluormethylphenyl)-pyridazin-5-carbonsäureäthylester
    • 1,4-Dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäureäthylester
    • 3-Xthyl-1,4-dihydro-4-(3'-nitrophenyl)-6-phenyl-pyridazin-5-carbonsäuremethylester
    • 3-Äthyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-5-oxo-4-(3'-nitrophenyl)-cinnolin
    • 1,4-Dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-3-pentafluoräthyl- pyridazin-5-carbonsäureäthylester .
    • 3-(β-(3'-Chlorphenyl)-äthyl)-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäuremethylester
    • 3 Äthyl-4-(2'-cyanophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-pyridazin-5-carbonsäure-(β-äthylmercaptoäthyl)-ester
    • 1,4-Dihydro-3-(furyl-(2))-6-methyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-pyridazin-5-carbonsäure-n-propylester
    • 3-Äthyl-1,4-dihydro-4,6-di-(pyridyl-(3))-pyridazin
    • 3-(β-Äthylmercaptoäthyl)-1,4-dihydro-6-methyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-pyridazin-5-carbonsäure-n-propyleater
    • 3-Äthyl-4-(3'-nitrophenyl)-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydro- furo[4,3-c]pyridazin
    • 3-Äthyl-6-acetyloxymethyl-1,4-dihydro-4-(3'nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäureäthyleeter
    • 1,4-Dihydro-3,6-dimethyl-4-(iaochinolyl-(1))-pyridazin-5-carbonsäure-(ß-methoxyäthyl)-ester
    • 3-Äthyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3'-methylsulfonylphenyl)-pyridazin-5-carbonsäureäthylester
    • 5-Acetyl-3-äthyl-4-(3'-chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl- pyridazin
    • 3-Äthyl-5-benzoyl-4-(2'-cyanophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl- pyridazin
    • 5-Acetyl-3-n-butyl-1,4-dihydro-4-(3'-methylmercaptophenyl)-pyridazin
  • Besonders geeignet als kreislaufbeeinflussende und spasmolytisch wirksame Arzneimittel sind Verbindungen der Formel I, in welcher
    • R für Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder wobei die Alkylkette substituiert ist durch Halogen, insbesondere Fluor, durch Phenoxy, Halogenphenyl, Nitrophenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Diäthyl- oder Benzylalkylamin mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, oder
      • für einen Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrryl oder für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, substituiert ist;
    • R2 für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy oder Alkylmercapto mit jeweils 1 bis 4, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, substituiert ist, oder für einen Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrryl oder Furylrest steht,
    • R 3 für Wasserstoff oder die Gruppe COR steht, wobei R 5 für den Hydrazinorest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder R und R4 gemeinsam einen 5 bis 6-gliedrigen Ring, gegebenenfalls mit einem Heteroatom wie Sauerstoff, bilden, oder wobei R5 für die Gruppe OR 6 steht, wobei R 6 für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkyl- und Alkenylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder wobei die Alkylkette gegebenenfalls sustituiert ist durch Phenyl, Phenoxy, Halogenphenyl, Nitrophenyl, Pyridyl, Dialkylamin mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten oder Benzylalkylamin mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, und
    • R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellt, der mit R5 einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden kann, der gegebenenfalls als Heteroatom ein Sauerstoff enthält oder für einen Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl- oder Thienylrest steht.
  • Die neuen Verbindungen haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
  • Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkung nachgewiesen werden :
    • 1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitrit- ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
    • 2) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
    • 3) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.
    • 4) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
    • 5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, dies an der glatten Muskulatur des Magens Darmstraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
  • Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen . Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
  • Die Erfindung betrifft auch solche Formulierungen, die neben Verbindungen der Formel I auch andere Wirkstoffe enthalten, insbesondere solche Wirkstoffe,die als Kombinationspartner von kreislaufbeeinflussenden und spasmolytisch wirkenden Substanzen gebräuchlich sind, wie z.B. Saluretica, Diuretica, S-Blocker
  • Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt :
    • Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Oele (z.B. Erdnuß-/ Sesamöl), Alkohole (z.B. Aethylalkohol, Glycerin), Glykole z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch-und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie.nichtionogene anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Aether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
  • Die Applikation erfolgt in üblicher Weise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten.
  • Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspension und/oder Elixieren, die für orale Anwendung gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,0001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,005 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
    • Herstellungsbeispiele Beispiel 1 1,4-Dihydro-3,6-dimethyl-4-phenyl-pyridazin-5-carbonsäuremethylester
  • Figure imgb0006
  • 19 g (75 m Mol) 2-Acetyl-4-oxo-3-phenyl-pentancarbonsäure- äthylester wurden zusammen mit 3,75 g (75 m Mol) Hydrazinhydrat in 100 ml Aethanol 10 Stdn. unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
  • Schmp. 118°C, Ausbeute : 48% d.Th.
    • Beispiel 2
  • Figure imgb0007
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-4-oxo-3-phenyl-hexancarbonsäureäthylester mit Hydrazin 3-Aethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-phenyl-pyridazin-5-carbonsäureäthylester vom Schmp. 109°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 46% d.Th.
    • Beispiel 3
  • Figure imgb0008
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-4-oxo-3-(3'-nitrophenyl)-hexancarbonsäureäthylester mit Hydrazin 3-Aethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäureäthylester vom Schmp. 124°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 21,7% d.Th.
    • Beispiel 4
  • Figure imgb0009
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(3'- chlorphinyl)-4-oxo-hexancarbonsäureäthylester mit Hydrazin 3-Aethyl-4-(3'-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-pyridazin-5-carbonsäureäthylester vom Schmp. 112°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 5Q,2% d.Th.
    • Beispiel 5
  • Figure imgb0010
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(2'- chlorphenyl)-4-oxo-hexancarbonsäureäthylester mit Hydrazin 3-Aethyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-pyridazin-5-carbonsäureäthylester vom Schmp. 112°C (Isopropenol) erhalten. Ausbeute : 48% d.Th.
    • Beispiel 6
  • Figure imgb0011
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(3'-methoxyphenyl)-4-oxo-hexancarbonsäureäthylester mit Hydrazin 3-Aethyl-1,4-dihydro-4-(3'-methoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-5-carbonsäureäthylester vom Schmp. 89°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 56% d.Th.
    • Beispiel 7
  • Figure imgb0012
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-4-oxo-3-(2'-trifluormethylphenyl)-hexancarbonsäureäthylester mit Hydrazin 3 Aethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-pyridazin-5-carbonsäureäthylester vom Schmp. 124°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 56% d.Th.
    • Beispiel 8
  • Figure imgb0013
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-4-oxo-3-(3'-nitrophenyl)-hexanearbonsäureäthylester mit Hydrazin 3-Aethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(4'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäureäthylester vom Schmp.141°C (Isopropanol) erhalten.
    Ausbeute : 62% d.Th.
    • Beispiel 9
  • Figure imgb0014
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(4'-Morphenyl)-4-oxo-hexancarbonsäureäthylester mit Hydrazin 3-Aethyl-4-(4'-chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-pyridazin-5-carbonsäureäthylester vom Schmp. 111°C (Isopropanoll erhalten. Ausbeute : 39% d.Th.
    • Beispiel 10
  • Figure imgb0015
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(3'-nitrophenyl)-4-oxo-hexancarbonsäure-n-hexylester mit Hydrazin 3-Aethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäure-n-hexylester vom Schmp. 92°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 83% d.Th.
    • Beispiel 11
  • Figure imgb0016
     Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(3'-nitrophenyl)-4-oxo-hexancarbonsäure-(β-methoxyäthyl)-ester mit Hydrazin 3-Aethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyll- pyridazin-5-carbonsäure-(β-methoxyäthyl)-ester vom Schmp. 141°C (Isopropanol) erhalten.
    Ausbeute : 67% d.Th.
    • Beispiel 12
  • Figure imgb0017
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(3'-nitrophenyl)-4-oxo-hexancarbonsäurebenzylester mit Hydrazin 3-Aethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäurebenzylester vom Schmp. 154°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 43% d.Th.
    • Beispiel 13
  • Figure imgb0018
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(3'-nitrophenyl)-4-oxo-hexancarbonsäure-t-butylester mit Hydrazin 3-Aethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäure-t-butylester vom Schmp. 122°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 26% d.Th.
    • Beispiel 14
  • Figure imgb0019
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(3'-nitrophenyl)-4-oxo-hexancarbonsäure-(β-n-butoxyäthyl)-ester mit Hydrazin 3-Aethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäure-(β-n-butoxyäthyl)-ester vom Schmp. 122°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 72% d.Th.
    • Beispiel 15
  • Figure imgb0020
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(3'- cycanophenyl)-4-oxo-hexancarbonsäureäthylester mit Hydrazin 3-Aethyl-4-(3'-cyanophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-pyridazin-5-carbonsäureäthylester vom Schmp. 91°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 38% d.Th.
    • Beispiel 16
  • Figure imgb0021
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(3'-nitrophenyl)-4-oxo-hexancarbonsäurecyclopentylester mit Hydrazin 3-Aethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyiidazin-5-carbonsäurecyclopentylester vom Schmp. 110°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 68% d.Th.
    • Beispiel 17
  • Figure imgb0022
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(3'-nitrophenyl)-4-oxo-hexancarbonsäure-(ß-i-propoxyäthyl)-ester mit Hydrazin 3-Aethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäure-(β-i-propoxyäthyl)-ester vom Schmp. 84°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 46% d.Th.
    • Beispiel 18
  • Figure imgb0023
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(3'-nitrophenyl)-4-oxo-hexancarbonsäureisopropylester mit Hydrazin 3-Aethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäureisopropylester vom Schmp. 108°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 42% d.Th.
    • Beispiel 19
  • Figure imgb0024
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(3'- nltrophenyl)-4-oxo-hexancarbonsäurefurfurylester mit Hydrazin 3-Aethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäurefurfurylester vom Schmp. 152°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 80% d.Th.
    • Beispiel 20
  • Figure imgb0025
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(3'-nitrophenyl)-4-oxo-hexancarbonsäurepropargylester mit Hydrazin 3-Aethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäurepropargylester vom Schmp. 70°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 29% d.Th.
    • Beispiel 21
  • Figure imgb0026
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-α-naphthyl-4-oxo-hwxancarbonsäureäthylester mit Hydrazin 3-Aethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-α-naphthyl-pyridazin-5-carbonsäureäthylester vom Schmp. 122°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 72% d.Th.
    • Beispiel 22
  • Figure imgb0027
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(3'-nitrophenyll-4-oxo-hexancarbonsäure-(ß-n-propoxyäthyl)-ester mit Hydrazin 3-Aethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäure-(β-n-propoxyäthyl)-ester vom Schmp. 76°C (Isopropanol) erhalten.
    Ausbeute : 22% d.Th.
    • Beispiel 23
  • Figure imgb0028
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-4-(furyl-(2)1-4-oxo-hexancarbonsäureäthylester mit Hydrazin 3-Aethyl- dihydro-4-(furyl-(2)-6-methyl-pyridazin-5-carbonsäureäthylester vom Schmp. 82°C (Isopropanoll erhalten.
    Ausbeute : 49% d.Th.
    • Beispiel 24
  • Figure imgb0029
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-4-oxo-3-(thienyl-(2))-hexancarbonsäureäthylester mit Hydrazin 3-Aethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(thienyl-(21)-pyridazin-5-carbonägure- äthylester vom Scimp 127°C (Isopropanol) erhalten.
    Ausbeute : 61% d.Th.
    • Beispiel 25
  • Figure imgb0030
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Phenyl-1-(thienyl)-(2)1-pentandion-1,4 mit Hydrazin 1,4-Dihydro-6-methyl-4-phenyl-3-(thienyl-(2))-pyridazin vom Schmp. 150°C erhalten.
    Ausbeute : 83% d.Th.
    • Beispiel 26
  • Figure imgb0031
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-(3'-chlorphenyl)-1-(thienyl-(2))-pentandion-1,4 mit Hydrazin 4-(3'-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3-(thienyl-(2))-pyridazin vom Schmp.109°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 86% d.Th.
    • Beispiel 27
  • Figure imgb0032
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 1,2,4-Tri-(thienyl-(2))-butandion-1,4 mit Hydrazin 1,4-Dihydro-3,4,6-tri -(thienyl-(2))-pyridazin vom Schmp. 168°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 78% d.Th.
    • Beispiel 28
  • Figure imgb0033
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-4-oxo-3-phenyl-4-(thienyl-(2))-buttersäuremethylester mit Hydrazin 1,4-Dihydro-6-methyl-4-phenyl-3-(thienyl-(2))-pyridazin-5-carbonsäuremethylester vom Schmp. 194°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 38% d.Th.
    • Beispiel 29
  • Figure imgb0034
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-benzoyl-3-phenyl-propionsäuremethylester mit Hydrazin 1,4-Dihydro-3,4-diphenyl-6-methyl-pyridazin-5-carbonsäuremethylester vom Schmp. 158°C (Isopropanol) erhalten.
    Ausbeute : 24% d.Th.
    • Beispiel 30
  • Figure imgb0035
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(3'- chlorphenyl)-4-oxo-4-(thienyl-(2))-buttersäuremethylester mit Hydrazin 4-(3'-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3- (thienyl-(2))-pyridazin-5-carbonsäuremethyleater vom Schmp. 191°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 18% d.Th.
    • Beispiel 31
  • Figure imgb0036
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-benzoyl-3-phenylpropionsäuremethylester mit Hydrazin 4-(3'-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3-phenyl-pyridazin-5-carbonsäuremethylester vom Schmp. 189°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 15.7% d.Th.
    • Beispiel 32
  • Figure imgb0037
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-4-(furyl-(2))-4-oxo-3-phenyl-buttersäureäthylester mit Hydrazin 1,4-Dihydro-3-(iuryl-(2))-6-methyl-4-phenyl-pyridazin-5-carbonsäureathylester vom Schmp. 158°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 48% d.Th.
    • Beispiel 33
  • Figure imgb0038
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-benzoyl-3-phenyl-propionsäureäthylester mit Hydrazin 1,4-Dihydro-3,4-diphenyl-6-methyl-pyridazin-5-carbonsäureäthylester vom Schmp. 130°C erhalten. Ausbeute : 18% d.Th.
    • Beispiel 34
  • Figure imgb0039
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(3'-chlorbenzoyl)-3-phenyl-propionsäuremethylester mit Hydrazin 3-(3'-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-4-phenyl-pyridazin-5-carbonsäuremethylester vom Schmp. 176°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 26% d.Th.
    • Beispiel 35
  • Figure imgb0040
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(2'- chlorphenyl)-4-(furyl-(2))-4-oxo-buttersäuremethylester mit Hydrazin 4-(2'-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-(furyl-(2))-6-methyl-pyridazin-5-carbonsäuremethylester vom Schmp. 195°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 24% d.Th.
    • Beispiel 36
  • Figure imgb0041
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-benzoyl-3-(2'-chlorphenyl)-prapionsäuremethyleater mit Hydrazin 4-(2'-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3-phenyl- pyridazin-5-carbonsäuremethylester vom Schmp. 198°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 18,9% d.Th.
    • Beispiel 37
  • Figure imgb0042
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(3'-chlorbenzoyl)-3-(3'-chlorphenyl)-propionsäuremethylester mit Hydrazin 3,4-Di-(3'-chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl- pyridazin-5-carbonsäuremethylester vom Schmp. 204°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute :12,4% d.Th.
    • Beispiel 38
  • Figure imgb0043
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-(2'-chlorphenyl)-4-oxo-4-(thienyl-(2))-buttersäuremethylester mit Hydrazin 4-(2'-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3-(thienyl-(2))-pyridazin-5-carbonsäure vom Schmp. 188°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 18,3% d.Th.
    • Beispiel 39
  • Figure imgb0044
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-3-benzoyl-3-(3'-chlorphenyl)-propionsäure-n-hexylester mit Hydrazin 4-(3'-Chlorghenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3-phenyl- pyridazin-5-carbonsäure-n-hexylester vom Schmp. 103°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute : 45,1% d.Th.
    • Beispiel 40
  • Figure imgb0045
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-4-oxo-3-phenyl-pentancarbonsäurehydrazid mit Hydrazin 1,4-Dihydro-3,6-dimethyl-4-phenyl-pyridazin-5-carbon- säurehydrazid vom Schmp. 156° (Äthanol) erhalten. Ausbeute: 32 % d. Th.
    • Beispiel 41
  • Figure imgb0046
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-4-oxo-3phenyl-decancarbonsäurehydrazid mit Hydrazin 1,4-Dihydro-6-methyl-3-n-pentyl-4-phenyl-pyridazin-5-carbonsäurehydrazid vom Schmp.161° (Äthanol) erhalten.
    Ausbuete: 29 % d. Th.
    • Beispiel 42
  • Figure imgb0047
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2-Acetyl-4-oxo-3-(3'-nitrophenyl)-hexancarbonsäurehydrazid mit Hydrazin 3-Äthyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäurehydrazid vom Schmp. 98° (Äthanol) erhalten.
    Ausbeute: 28 % d. Th.

Claims (9)

1. 1,4-Dihydropyridazine der allgemeinen Formel I
Figure imgb0048
in welcher
R1 für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome in der Kette unterbrochen ist und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy oder Halogen oder
durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino, Alkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe oder
durch eine α-, S- oder δ-Pyridylgruppe oder
durch eine Aminogruppe, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl trägt, und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring mit gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom bilden, oder für einen Arylrest oder für einen Heteroacrylrest aus der Gruppe Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, , Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht, wobei der Arylrest sowie die Heteroarylreste gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carboxy, Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonamido, SOm-Alkyl oder SOm-Trifluoralkyl (m = 0 bis 2) enthalten,
R2 für einen Arylrest oder für einen Heteroacrylrest aus der Gruppe Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isoxhinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht, wobei der Arylrest sowie die Heteroarylreste gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carboxy, Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonamido, SOm Alkyl oder SOm-Trifluor- alkyl (m = O bis 2) enthalten, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch Alkoxy, Halogen, Carboxy, Carbalkoxy, Amino oder Alkylamino,
R3 für Wasserstoff oder für die Gruppe COR5 steht,
wobei R5 für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei R5 gegebenenfalls gemeinsam mit R4 einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann,
oder R5 für eine Amino- oder Hydrazinogruppe steht, die gegebenenfalls durch Alkyl, Aryl oder Aralkyl substituiert sind, oder
R ferner für die Gruppe OR6 steht,
wobei R6 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome in der Kette unterbrochen ist, und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy oder Halogen oder
durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino, Alkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe oder
durch eine α-, ß- oder γ-Pyridylgruppe oder
durch eine Aminogruppe, wobei diese Aminogruppe geqebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl und Aralkyl trägt, und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ent- . halten kann, oder
R 6 für eine Arylgruppe steht, die gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Dialkylamino substituiert ist, und
R4 für Wasserstoff einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Halogen, Acyloxy, Amino, Dialkylamino oder Aminoacyl, oder für einen Perfluoralkylrest, für einen Aryl, Aralkyl oder
für einen Thienyl, Furyl, Pyrryl oder Pyridylrest die gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, steht.
2. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropiridazinen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-Dicarbonylverbindungen der Formel (II)
Figure imgb0049
 in welcher R1, R 2, R und R die oben angegebene Bedeutung haben mit Hydrazin der Formel III
Figure imgb0050
in organischen Lösungsmitteln umsetzt.
3. 1,4-Dihydropyridazine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in welcher
R für Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder wobei die Alkylkette substituiert ist durch Halogen, insbesondere Fluor, durch Phenoxy, Halogenphenyl, Nitrophenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Diäthyl- oder Benzylalkylamin mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, oder für einen Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrryl oder für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis. 4, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, substituiert ist;
R2 für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy oder Alkylmercapto mit jeweils 1 bis 4, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlcnstoffatomen, substituiert ist, oder für einen Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrryl oder Furylrest steht,
R3 für Wasserstoff oder die Gruppe COR steht, wobei R5 für den Hydrazinorest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder R5 und R gemeinsam einen 5 bis 6-gliedrigen Ring, gegebenenfalls mit einem Heteroatom wie Sauerstoff, bilden, oder wobei R5 für die Gruppe OR6 steht, wobei R6 für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkyl- und Alkenylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder wobei die Alkylkette gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl, Phenoxy, Halogenphenyl, Nitrophenyl, Pyridyl, Dialkylamin mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten oder Benzylalkylamin mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, und
R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatpmen darstellt, der mit R5 einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden kann, der gegebenenfalls als Heteroatom ein Sauerstoff enthält oder für einen Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl- oder Thienylrest steht.
4. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein 1,4-Dihydropyridazin gemäß Anspruch 1.
5. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein kreislaufbeeinflussendes 1,4-Dihydropyridazin gemäß Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-Dihydropyridazine gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls unter Zusatz von inerten, pharmazeutisch unbedenklichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsfarm überführt.
7. Verwendung von 1,4-Dihydropyridazinen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Erkrankungen.
8. Verwendung von 1,4-Dihydropyridazinen qemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Kreislauferkrankungen.
9. Verfahren zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-Dihydropyridazine gemäß Anspruch 1 Menschen und Tieren im Bedarfsfalle appliziert.
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