AT368494B - Verfahren zur herstellung von neuen nitrosubstituierten 1,4-dihydropyridinen - Google Patents

Description

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 äthylester oder Acetessigsäureäthylester und Ammoniak umsetzt (Knoevenagel, Ber. dtsch. chem. Ges. 



  31, 743 [1898]). Weiterhin ist bekannt, dass bestimmte   1, 4-Dihydropyridine   interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen (F. Bossert, W. Vater, Die Naturwissenschaften 58, 578 [1971]). 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen nitrosubstituierten 1, 4-Dihydropyridinen der allgemeinen Formel 
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 in welcher   R 1 und R4   für einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, 
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 zweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen be- deutet, und die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, und   R für   einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Halo- genatome, Nitro-, Cyano-oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, oder für einen Pyri- dylrest stehen, die als Stereoisomeren oder Stereoisomer-Gemisch vorliegen. 



   Die neuen Verbindungen weisen starke Coronarwirkung und antihypertensive Eigenschaften auf. 



   Die neuen nitrosubstituierten   1, 4-Dihydropyridine   der allgemeinen Formel (I) erhält man, wenn man Enamine der allgemeinen Formel 
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 in welcher    R1 und R2 die   oben angegebene Bedeutung haben, mit Nitroylidenverbindungen der allgemeinen Formel 
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 in welcher   R und R'*   die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt. 



   Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen   1, 4-Dihydropyridin-Derivate   besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Auf Grund ihrer kreislaufbeeinflussenden Wirkung können sie als Antihypertonika, als Vasodilatatoren sowie als Coronartherapeutika Verwendung finden und sind somit als Bereicherung der Pharmazie anzusehen. 



   Die Synthese der neuen Verbindungen kann beispielhaft durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden : 

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 Erfindungsgemäss wird ein Enamin der allgemeinen Formel 
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 mit einer Nitroylidenverbindung der allgemeinen Formel 
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 zur Reaktion gebracht. 



   Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Enaminocarbonylverbindungen der Formel (III) sind bereits literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. 



    A. C. Cope, J. Amer. chem. Soc. 67   1017 [1945]). 



   Die erfindungsgemäss verwendbaren Nitroylidenverbindungen der Formel (VII) sind teils literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden dargestellt werden (vgl. A. Dornow und W. Sassenberg, Liebigs Ann. Chem. 602,14 ff [1957]). 



   Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und inerte organische Lösungsmittel in Frage. Hiezu gehören vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, Methanol, Isopropanol, Äther wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid. 



   Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und   150 C,   vorzugsweise bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels. 



   Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. 



  Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck. 



   Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Mol der Nitroylidenverbindung der Formel (VII) mit einem Mol der Enaminverbindung der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht. Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemässen Substanzen erfolgt vorzugsweise derart, dass man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das gegebenenfalls erst nach Chromatographie kristallin erhaltene Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. 



   Je nach der Wahl der Ausgangssubstanzen können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in stereoisomeren Formen existieren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomeren) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomeren) verhalten. 



   Sowohl die Herstellung der Antipoden als auch der Racemformen als auch der Diastereomerengemische sind Gegenstand der Erfindung. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereome- 

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 ren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl.   z.   B. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962). 



   Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum. 



   Im einzelnen konnte im Tierexperiment folgende Hauptwirkung nachgewiesen werden :
1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutli- che und langanhaltend Erweiterung der Coronargefässe. Diese Wirkung auf die Coronar- gefässe wird durch einen gleichzeitigen nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. 



   Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis. 



   2. Die Erregbarkeit des   Reizbildungs- und   Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so dass eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert. 



   3. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefässe wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefässspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefässsystem statt- finden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefässgebieten (wie z. B. dem Zentralnervensystem) manifestieren. 



   4. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden. 



   5. Die Verbindungen haben stark   muskulär-spasmolytische   Wirkungen, die an der glatten
Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden. 



   Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hiebei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0, 5 bis 90   Gew.-%   der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. 



   Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei   z. B.   im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. 



   Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt :
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine   (z. B. Erdölfraktionen),   pflanz- 
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B. Erdnuss-/Sesamöl),erden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle   (z. B.   hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker   (z. B.   Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene anionische Emulgatoren   (z. B.   Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester,   Polyoxyäthylen-Fettalkohl-Äther,   Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel   (z. B.   Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Poly- 
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   B.sulfat).   



   Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral. insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine u. dgl. enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässeriger Suspension und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. 



   Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. 



   Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0, 01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0, 05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung 

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 wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0, 05 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0, 5 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag. 



   Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, u. zw. in Abhängigkeit von Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in andern Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten hiebei auch die obigen Ausführungen. 



   Beispiel 1 : 
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6ss-Amino-crotonsäure-cyclopentylester in 150 ml Äthanol für 8 h am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschliessend im Vakuum abdestilliert, der Rückstand kristallisierte aus wenig Isopropanol in gelben Kristallen vom Fp. 174 C. 



   Ausbeute : 18, 5 g (48% d.   Th.).   



   Beispiel 2 : 
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 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von   2-Nitro-1- (3-nitrophenyl) -buten-l-on-3   mit 
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 Beispiel 3 : 
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Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von   1- (3-Chlorphenyl)-2-nitro-buten-l-on-3   mit ss-Aminocrotonsäureäthylester in Äthanol   4- (3-Chlorphenyl)-1, 4-dihydro-2. 6-dimethyl-3-nitropyridin-     - 5-carbonsäureäthylester   vom Fp.   168 C   (Isopropanol) erhalten. 



   Ausbeute : 52%   d. Th.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : Verfahren zur Herstellung von neuen nitrosubstituierten 1, 4-Dihydropyridinen der allgemeinen Formel EMI5.2 in welcher R1 und R4 für einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R2 für eine Nitrogruppe oder für die Gruppe COOL steht, wobei R6 ein geradkettiges, ver- zweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeu- tet, und die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, und R3 für einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Halogen- atome, Nitro-, Cyano-oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, oder für einen Pyridyl- rest stehen, die als Stereoisomeren oder Stereoisomer-Gemisch vorliegen, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Enamine der allgemeinen Formel EMI5.3 in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Nitroylidenverbindungen der allgemeinen Formel EMI5.4 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1