AT368493B - Verfahren zur herstellung von neuen nitrosubstituierten 1,4-dihydropyridinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen nitrosubstituierten 1,4-dihydropyridinenInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
äthylester oder Acetessigsäureäthylester und Ammoniak umsetzt (Knoevenagel, Ber. dtsch. chem. Ges. 31. 743 [1898]). Weiterhin ist bekannt, dass bestimmte 1, 4-Dihydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen (F. Bossert, W. Vater, Die Naturwissenschaften 58, 578 [1971]).
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen nitrosubstituierten 1, 4-Dihydropyridinen der allgemeinen Formel
EMI1.2
in welcher R'und R'* für einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
R2 für eine Nitrogruppe oder für die Gruppe COOR steht, wobei R. ein geradkettiges, ver- zweigtes oder cyclische Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen be- deutet, und die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, und R'für einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Halo- genatome, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, oder für einen Pyri- dylrest stehen,
die als Stereoisomeren oder Stereoisomer-Gemisch vorliegen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen starke Coronarwirkung und antihypertensive Eigenschaften auf.
Die neuen nitrosubstituierten 1, 4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel (I) erhält man, wenn man Aldehyde der allgemeinen Formel
EMI1.3
in welcher R'die oben angegebene Bedeutung hat, mit Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel
R -CO-CH2-R, (V)
EMI1.4
Formel
EMI1.5
in welcher R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt.
EMI1.6
<Desc/Clms Page number 2>
als Bereicherung der Pharmazie anzusehen.
Die Synthese der neuen Verbindungen kann beispielhaft durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden :
EMI2.1
Erfindungsgemäss wird also ein Aldehyd der allgemeinen Formel
EMI2.2
mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R'-CO-CEL.-R' (V) und einem Nitroenamin der allgemeinen Formel
EMI2.3
zur Reaktion gebracht.
Die erfindungsgemäss verwendbaren Carbonylverbindungen der Formel (V) sind bereits bekannt
EMI2.4
B. Houben-Weyl,[1955]).
Die einzusetzenden unsubstituierten Nitroenamine der Formel (VI), (insbesondere das 2-Amino- 1-nitro-l-propen ; Fp. 96 bis 97 C) werden durch Erhitzen der Ammoniumnitronate von Nitromethylketonen in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Äthanol, erhalten.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und inerte organische Lösungsmittel in Frage. Hiezu gehören vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, Methanol, Isopropanol, Äther wie Dioxan, Diäthyl- äther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 150 C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe der Formel (II), (V) und (VI) jeweils in molaren Mengen eingesetzt. Die neuen Verbindungen können leicht durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.
Je nach der Wahl der Ausgangssubstanzen können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in stereoisomeren Formen existieren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomeren)
<Desc/Clms Page number 3>
oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomeren) verhalten.
Sowohl die Herstellung der Antipoden als auch der Racemformen als auch der Diastereomerengemische sind Gegenstand der Erfindung. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. z. B.
E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden :
1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutli- che und langanhaltende Erweiterung der Coronargefässe. Diese Wirkung auf die Coronarge- fässe wird durch einen gleichzeitigen nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt.
Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so dass eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
3. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefässe wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefässspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefässsystem statt- finden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefässgebieten (wie z. B. dem Zentralnervensystem manifestieren).
4. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
5. Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, dies an der glatten
Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragées, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hiebei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0, 5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt :
EMI3.1
erden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene anionische Emulga-
EMI3.2
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine u. dgl. enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässeriger Suspension und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
<Desc/Clms Page number 4>
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0, 01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0, 05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0, 05 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0, 5 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, u. zw. in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in andern Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten hiebei auch die obigen Ausführungen.
Beispiel 1 : l, 4-Dihydro-Z, 6-dimethyl-3-nitro-4- (3-nitrophenyl)-pyridin-5-carbonsäureäthylester
EMI4.1
15, 1 g (0, 1 Mol) 3-Nitrobenzaldehyd werden zusammen mit 13, 0 g (0, 1 Mol) Acetessigsäure- äthylester und 10, 2 g (0, 1 Mol) 2-Amino-1-nitro-1-propen in 150 ml Äthanol für 12 hunter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde nach dem Erkalten der Reaktionsmischung im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Chloroform aufgenommen und auf eine Kieselgelsäule (0, 2 bis 0, 5 mm Korngrösse) aufgetragen. Es wurde mit Chloroform unter Zusatz von 3% Methanol eluiert.
Die das Reaktionsprodukt enthaltenden Fraktionen wurden eingeengt, das Produkt dann aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt gelbe Prismen vom Fp. 2150C.
Ausbeute : 8, 3 g (24% d. Th.).
Beispiel 2 :
EMI4.2
Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 0, 1 Mol 3-Nitrobenzaldehyd, 0, 1 Mol 2-Amino- - 1-nitro-1-propen und 0, 1 Mol Acetessigsäurecyclopentylester in Äthanol 1, 4-Dihydro-2, 6-dimethyl- - 3-nitro-4- (3-nitrophenyl)-pyridin-5-carbonsäurecyclopentylester erhalten.
Fop. : 174C (Isopropanol)
Ausbeute : 37% d. Th.
<Desc/Clms Page number 5>
Beispiel 3 :
EMI5.1
Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 3-Nitrobenzaldehyd mit 0, 1 Mol Acetessigsäure- - (S-äthoxyäthyl)-ester und 2-Amino-1-nitro-1-propen in Äthanol 1, 4-Dihydro-2, 6-dimethyl-3-nitro- -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-5-carbonsäure-(ss-äthoxyäthyl)-ester vom Fp. 140 C (Isopropanol) erhalten.
Ausbeute : 36% d. Th.
Beispiel 4 :
EMI5.2
Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 3-Nitrobenzaldehyd mit 0, 1 Mol Acetessigsäure- - (ss-n-propoxyäthyl)-ester und 2-Amino-1-nitro-1-propen in Äthanol 1, 4-Dihydro-2, 6-dimethyl-3-nitro- -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-5-carbonsäure-(ss-n-propoxyäthyl)-ester vom Fp. 1610C (Isopropanol) erhalten.
Ausbeute : 41% d. Th.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen nitrosubstituierten 1, 4-Dihydropyridinen der allgemeinen Formel EMI5.3 in welcher R1 und R4 für einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R2 für eine Nitrogruppe oder für die Gruppe COOR6 steht, wobei R6 ein geradkettiges, ver- zweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen be- deutet, und die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, und <Desc/Clms Page number 6> R'für einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Halogen- atome, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, oder für einen Pyridyl- rest stehen, die als Stereoisomeren oder Stereoisomer-Gemisch vorliegen,dadurch gekennzeichnet, dass man Aldehyde der allgemeinen Formel EMI6.1 in welcher R'die oben angegebene Bedeutung hat, mit Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel R'-CO-CH-R', (V) EMI6.2 Formel EMI6.3 in welcher R'die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT231381A AT368493B (de) | 1977-11-26 | 1981-05-22 | Verfahren zur herstellung von neuen nitrosubstituierten 1,4-dihydropyridinen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772752820 DE2752820A1 (de) | 1977-11-26 | 1977-11-26 | Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| AT0841778A AT368492B (de) | 1977-11-26 | 1978-11-24 | Verfahren zur herstellung von neuen nitrosubstituierten 1,4-dihydropyridinen |
| AT231381A AT368493B (de) | 1977-11-26 | 1981-05-22 | Verfahren zur herstellung von neuen nitrosubstituierten 1,4-dihydropyridinen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA231381A ATA231381A (de) | 1982-02-15 |
| AT368493B true AT368493B (de) | 1982-10-11 |
Family
ID=27148496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT231381A AT368493B (de) | 1977-11-26 | 1981-05-22 | Verfahren zur herstellung von neuen nitrosubstituierten 1,4-dihydropyridinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT368493B (de) |
-
1981
- 1981-05-22 AT AT231381A patent/AT368493B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA231381A (de) | 1982-02-15 |
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