DE2210672B2

DE2210672B2 - N-substituierte unsymmetrische 1 ^Dihydropyridinj^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE2210672B2
Application number: DE2210672A
Authority: DE
Inventors: Friedrich Dr. Bossert; Horst Dr. Meyer; Kurt Dr. 5600 Wuppertal Stoepel; Wulf Dr. 5670 Opladen Vater
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1972-03-06
Filing date: 1972-03-06
Publication date: 1979-07-12
Also published as: CH578530A5; SU457217A3; AU468879B2; DD107456A5; IL41668A0; CH579049A5; ZA731500B; GB1384031A; DE2210672C3; PL89257B1; SU468416A3; AU5287673A; SU451241A3; CS173649B2; IE37366B1; ES439487A1; BG20351A3; ES412319A1; LU67146A1; NL7303135A

Description

R^{1 1}J" R^J
R⁵

-COOR⁴

(D

in der

RCH-C

COR¹

COOR-

(U)

R·¹ —CO-CH₁-COOR⁴

(IiI)

R^s -NH₁

(IV)

R-¹ C CH COOR⁴

NUR"

(V)

oder indem man

b) einen Aldehyd der allgemeinen Formel VI

R-CHO

(Vl)

20

R einen durch eine Nitro-, eine Cyano- oder

eine Azido-Gruppe substituierten Phenylrest, der zusätzlich durch ein Halogenatom substituiert sein kann, oder einen Furyl- oder Thienylrest bedeutet,

R¹ und R³ jeweils einen Alkylrest mit 1 —2 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R² und R⁴ immer voneinander verschieden sind und jeweils einen geradkettigen oder ver- 2^r> zweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist, bedeuten, und
einen Alkylrest mit 1—3 Kohlenstoff- «1 atomen oder einen Benzylrest bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten unsymmetrischen 1,4- Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäurccstcr der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) einen Yliden-^-ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel II

in der R, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem /i-Ketocarbonsäureestern der allgemeinen Formel III

in der R' und R⁴ die oben genannte Bedeutung haben, und mit ei:,em Amin bzw. dessen Salz der allgemeinen Formel IV

in der R¹, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt

in der R die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Enaminocarbonsäureester der allgemeinen Formel VII

R¹—C=CHCOOR² (VIl)

NHR⁵

in der Ri, R² und R⁵ die genannte Bedeutung besitzen, und einem Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel III

R^-CO-CH₁-COOR⁴

(III)

in der R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem l,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester gemäß Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft unsymmetrische N-substituierte M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureester, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Coronarmittel und Antihypertensiva.

Es ist bereits bekannt geworden, daß man N-alkylsubstituierte 1,4-Dihydropyridine durch Umsetzung von 1,5-Diketonen mit Alkylaminen erhält [vgl. Merz, Richter, Arch. Pharm., 275, 294 (1937)].

Eine weitere bekannte Variante besteht in der Umsetzung von Aldehyden mit 0-Dicarbonylverbindungen und Aminhydrochloriden gemäß DE-OS 19 23 990.

Nach diesen Methoden wurden symmetrische 1,4-Dihydropyridinderivate hergestellt, während unsymmetrische Ester der N-substituierten 1,4-Dihydropyridine bisher nicht herstellbar waren und nicht bekannt geworden sind.

Die Erfindung betrifft daher N-substituierte unsymmetrische M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureester der allgemeinen Formel I

Il

R²OOC ι.

in der R⁵ die oben genannte Bedeutung hat,
gegebenenfalls nach Isolierung des hierbei entstandenen N-substituierten Enaminocarbonsäureesters wi der allgemeinen Formel V

COOR⁴

R¹

in der
R

h^r> einen durch eine Nitro-, eine Cyano- oder eine Azido-Gruppe substituierten Phenylrest, der zusätzlich durch ein Halogenatom substituiert sein kann, oder einen Furyl- oder Thienyirest bedeuiei.

R¹ und R³ jeweils einen Alkylrest mit 1 -2 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R² und R⁴ immer voneinander verschieden sind und jeweils einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist, bedeuten, und

R⁵ einen Alkylrest mit 1 —3 Kohlenstoffatomen

oder einen Benzylrest bedeutet.

Es wurde gefunden, daß man die N-substituierten unsymmetrischen l^-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureester der allgemeinen Formel I erhält, wenn man

a) einen Yliden-ß-ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel II

nen N-substituierten Enaminocarbonsäureesters der allgemeinen Forme! V

R^-C=CH-COOR⁴
NHR⁵

in der R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt
ίο oder indem man

b) einen Aldehyd der allgemeinen Formel Vl

R—CHO

(Vl)

RCH=C

COR¹

CC)OR²

(H)

in der R, R¹, und R² die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem jS-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel III

R·'—CO—CH,-COOR⁴

(IH)

in der R die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Enaminocarbonsäureester der allgemeinen Formel VII

R¹-C=CHCOOR² (VIl)

.'it NHR⁵

in der R¹, R² und R⁵ die genannte Bedeutung besitzen und einem Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel III

R¹-CO-CH₁-COOR⁴

in der R^J und R⁴ die oben genannte Bedeutung haben, und mit einem Amin bzw. dessen Salz der allgemeinen Formel IV

R⁵ —NH₂ (IV) ^r'

in der R^r> die oben genannte Bedeutung hat,
gegebenenfalls nach Isolierung des hierbei entstände in der R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sowohl eine stärkere Blutdruckwirkung als auch eine stärkere Coronarwirkung als die entsprechenden symmetrischen N-substituierten 1,4-Dihydropyridine gemäß DE-OS 18 13 436. Neben diesen stärkeren Wirkungen sind sie auch in ihrer Verträglichkeit den vergleichbaren symmetrischen Esterverbindungen überlegen wie aus den beiden folgenden Tabellen hervorgeht.

Ta bellen

H₁C

-NO,

COOR²

i\) Verbindungen

To\.

Hoclulruck-R;illc

(mg/kj!. p. o.i

Beispiel Nr. 1
I)K-OS 18 13 436

Beispiel Nr. 3
I)E-OS 18 13 436
OK-C)S !8 13 436

CH.,
C₂H₅

C₂H₅
C₂H₅

ΛΜ Ι//-Ί 1 I
V, 1 IV^ I I.W2

C₂H₅ C₂H₅

CH(CH,),

C₂H₅

CH(CH.,),

> 3000

> 2000

> 3000

> 2000

0,3
3,1

0,3

3,1

ι η

Fortsetzung

b) Verbindungen	R"	R²	Tox.	Coronarwirkiing Hund i.V.	K),	1%
				(mg/kgl	30	40
Beispiel Nr. 2	CH,	CH(CHO₂	3(MK)	0.01	20	30
DE-OS 18 13 436	CH(CH.,).	CH(CH.,h	niehi gepr.	0.1

H₅C₂OOC

CN

COOCH,CH=CH,

Beispiel Nr. 6 HD-Ratte 0,3 mg/kg p.o. Coronarwirkung i. v. 0,05 mg 30-40% O,-Anstieg

-CN

H₂C=CHCH,OOC—|j !J-COOCH₂CH=CH,

H₁C 1° CH., CH,

DE-OS 18 13 436
HD-Ratte 3.1 mg/kg ρ. ο.
Coronarwirkung i. ν.
0.5 mg 30 40% (!,-Anstieg

Aufgrund der aus diesen Tabellen a) bis c) ersieht- in methylester und N-Methylaminocrotonsaureisopro-

lichen vorteilhaften Eigenschaften, stellen die erfin- pylester bzw. Acetessigsäureisopropylester und Me-

dungsgemäßen Verbindungen eine Bereicherung der thylamin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsab-

Pharmazie dar. lauf der Variante a) durch das folgende Formelschema

Verwendet man S'-Nitrobenzylidenacetessigsäure- wiedergegeben werden:

NO,

H₁COOC

H COOCH(CH, |,

HN CH.,

CH.,

-H, O

H₁COOC H₁C

NO, " CH,

-COOCH

CH,

Verwendet man 3-Nitrobenzaldehyd, Acetessigsäureäthylester und N-Methylaminocrotonsäureisopropylester als Ausgangskomponenten, so gilt folgendes für Variante b) Formelschema:

rwn

NO₂

+ CH₃COCH₂COOC₂H₅-^CH₁-C=CHOOCH(Ch,), ►

I -2H,O

NHCH₁

NO,

Die erfindungsgemäß verwendbaren Yliden-^-ketocarbonsäureester sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vgl. Org. Reactions XV, 204 ff. (1967)].

Als Beispiele seien genannt:

Yliden-ß-ketocarbonsäureester

2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, S'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester, S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureallylester, 3'-Nitrobenzy!idcnacctcssigsaurc-;3-rnethoxyäthylester,

S'-Nitrobenzylidenpropionylessigsäureäthylester, 2'-Cyanbenzyliderlacetessigsäuremethylester, 2'-CyanbenzyliderιacetessigsäureäthyIester, 2'-Cyanbenzylideπacetessigsäurepropylester, 4'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, S'-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylester, 4'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester, S'-Nitro^'-chlorbenzylidenacetessigsäure-t-butyl-

ester,
S'-Nitro-e'-chlorbenzylidenacetessigsäureälhyl-

ester,
(2'-Thienyl)-methyüdenacetessigsäureäthylester

und
2'-Furfurylidenacetessigs^ureäthylester.

ß-N-Methylaminocrotonsäure-^-methoxyäthyl-

ester,

ß-N-Methylamino-jJ-äthylacrylsäureäthylester und jS-N-Benzylaminocrotonsäureäthylester. ^rt

e) Die erfindungsgemäß verwendbaren Aldehyde sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vgl. E. M ο s e 11 i g, Org. Reactions VIII, 218 ff. (1954)]. κι Als Beispiele seien genannt:

Die erfindungsgemäß verwendbaren ^-Ketocarbonsäureester sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. Pohl, S c h m i d t, US-PS 23 51 366, ref. in CA., 1944, 5224).

Als Beispiele seien genannt:

/i-Ketocarbonsäureester

Acetessigsäuremelhylester,

Acetessigsäureäthylester,

Acetessigsäurepropyiester,

Acetessigsäureisopropylester,

Aceiessigsäurebutylester,

Acetessigsäure^«- oder j9)-methoxyäthylester und Acetessigsäureallylester.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Amine sind bereits bekannt.

Als Beispiele seien genannt:

Amine

Methylamin,
Äthylamin,
Propylamin,
Isopropylamin und
Benzylamin.

d) Die erfindungsgemäß verwendbaren N-substituierten Enaminocarbonsäureester sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vgl. A. C. C ο ρ e, J.A.C.S., 67, 1017 (1945)].

Als Beispiele seien genannt:

N-substituierte Enaminocarbonsäureester

/J-N-Methylaminocrotonsäuremethylester, ß-N-Methylaminocrotonsäureäthylester, /J-N-Methylaminocrotonsäureisopropylester,

jS-N-Äthylaminocrotonsäureäthylester, 0-N-Isopropylaminocrotonsäuremethylester, Aldehyde

i) 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd,

2-Nitro-6-brombenzaldehyd,

3-Nitro-6-chlorbenzaldehyd,

2-, 3- oder 5-Cyanbenzaldehyd, Furan-2-aldehyd und
Thiophen-2-aldehyd.

Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, Metha-

2^r> nol, Äther wie Dioxan, Diäthyläther, oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimelhylsulfoxid, Acetonitril und Pyridin.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen

j» arbeitet man zwischen etwa 20 und 200° C, vorzugsweise bei Siedetemperaturen des Lösungsmittels.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

jj Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt. Das verwendete Amin bzw. dessen Salz wird zweckmäßig im Überschuß von 1 —2 Mol zugegeben.

Ais neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:

1,2,6-Trimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-metnylester-S-isopropylester.

1,2,6-Trimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-metnylester-S-äthylester.

l,2,6-Trimethyl-4-(3'-nitropheny!)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropyl- ester.

1,2,6-Trimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-allylester. 1,2,6-Trimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-methylester-S-jS-meth- oxyäthylester.

1 -Benzyl-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyI)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester- 5-Äthylester.

l,6-Dimethyl-2-äthyI-4-(3'-nitropheny])-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester- 5-isopropylester.

1,2,6-Trimethyl-4-(2'-cyanphenyi)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester.

1,2,6-Trimethyl-4-(2'-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-allylester.

1,2,6-Trimethyl-4-(2'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-äthylester-S-isopropylester.

l,6-Dimethyl-2-äthyl-4-(2'-cyanphenyl)-1,4-di-

hydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-methylester.

1 -Benzyl-2,6-dimethyl-4-(2'-cyanphenyl)-1,4-di-

hydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-5-äthylester.

1,2,6-Trimethyl-4-(3'-nitro-6'-chlorphenyl)-

M-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-5-isopropylester.

1,2,6-Trimethyl-4-(3'-nitro-6'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-jS-

methoxyäthylester.

1,2,6-Trimethyl-4-(fury 1-2')-1,4-dihydropy ridin-

S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester.

l-Benzyl-2,6-dimethyl-4-(furyl-2')-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-metliylester-

5-isopropyIester.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum. In einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:

1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler und oraler, vorzugsweise perlingualer Applikation eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitritähnlichen, herzentlastenden Effekt verstärkt. Die Verbinungen sind in ihrer Wirkungsstärke den bekannten symmetrischen N-substituierten 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureestern überlegen. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.

2) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.

3) Der Tonus der glatten Gefäßmuskulatur wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert.

4) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden. v-,

5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden. ^r>()

6) Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- bzw. Lipidspiegel des Blutes.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die t>o therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker);
Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Fulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,002 bis 1mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Appli kation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hier auch die obigen Ausführungen.

Die Coronarwirkung folgender Verbindungen wurde mit der Wirkung von Dipyridamol verglichen, das die Sauerstoffsättigung im Coronarsinus bei einer Dosis von 0,3 mg/kg i. v. im Mittel um 23 O₂% erhöht, bei 0,4 mg/kg i. v. um 34 02%, Rückkehr zum Ausgangswert nach 1 -2 Stunden.

Tabelle I

Erfindungsgemäße
Verbindung

Dosis
mg/kg
i. v.

Anstieg d. O2 Sättigung um ... O₂%

Rückkehr zum Ausgang nach... Std.

Beispiel 2	0,01
Beispiel 3	0,1
Beispiel 6	0,05

31
39
39

>3,5 >6

>4

Die Coronarwirkung wurde an narkotisierten, herzkatheterisierten Bastardhunden durch Messung des Sauerstoffsättigungsanstiegs im Coronarsinus festgestellt. Hierbei werden aus dem strömenden Sinusblut Proben entnommen, deren Sauerstoffgehalt spektrophotometrisch bestimmt wird.

Die Blutdruckwirkung [vgl. Br e u η i η g e r , H.: Methode zur unblutigen Messung des Blutdruckes an Kleintieren, Arzneimittelforsch., 6, 222-225 (1965)] und die Toxizität einiger erfindungsgemäßer Verbindungen sind aus der Tabelle II zu entnehmen. Die angegebene Dosis in der 3. Spalte bezieht sich auf eine Blutdrucksenkung bei der Hochdruckratte von mindestens 15 mm Hg.

Tabelle II	Tox. Maus mg/kg per os	Blutdrucksenkung Hochdruckplatte mg/kg per os
Herstellungs beispiel	3000 3000 3000	ab 0,3 ab 0,1 ab 0,3 ab 0,3
1 2 3 6

H₃COOC

COOCH(CH.,)₂

Nach 4-stündigem Erhitzen einer Lösung von 24,9 g S'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 14,4 g Acetessigsäureisopropylester und 7,0 g Methylaminhydrochlorid in 150 ml Pyridin wurde der 1,2,6-Trimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1 ^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-3-methy!ester-5-isopropylester vom Fp. 108-109⁰C (Alkohol) erhalten. Ausbeute 59% der Theorie.

Beispiel 3
(Variante b)

H₅C₂OOC

-COOCH(CHj)₂

CH.,

CHj

Durch 6-stündiges Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd, 7,2 g Acetessigsäureisopropylester und 7,2 g N-Methyiaminocrotonsäureäthylester in 150 ml Äthanol/Eisessig (2:3) wurde der 1,2,6-

Trimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-isopropylester vom Fp. 100-lOrC (Äthanol) erhalten. Ausbeute 47% der Theorie.

Beispiel 1

HjCOOC

NO,

COOC₂H₅

Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 24,9 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester und 14,3 g N-Methylaminocrotonsäureäthylester in 150 ml Eisessig wurde der l,2,6-TrimethyI-4-(3'-nitrophenyI)-

l^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-5-äthylester vom Fp. i00°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 49% der Theorie.

H₅C₂OOC-Ij

COOCH,CH=CH,

H₃C 'f CH,
CH,

Nach 6-stündigem Kochen einer Lösung von 26,3 g S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 14,2 g Acetessigsäureallylester und 7,0 g Methylaminhydrochlorid in 200 mi Pyridin wurde der 1,2,6-Trimethyl-

4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-alIylester vom Fp. 65° C (Äther/Petroläthtr) erhalten. Ausbeute 38% der Theorie.

Beispiel 5

H₅C₂OOC

Beispiel 8

COOCH,

II)

H₁COOC-Y V-COOC₂H₅

Nach 4-stündigem Kochen einer Lösung von 24,3 g r> 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester, 11,6 g Acetessigsäuremethylester und 7,0 g Methylaminhydrochlorid in 100 ml Pyridin wurde der 1,2,6-Trimethyl-

4-(2'-Cyanphenyl)-1 ^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 175°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 61% der Theorie.

Nach 5-stündigem Kochen einer Lösung von 10,4 g ^'-Furfuryliden-acetessigsäureäthyiester, 5,8 g Aceiessigsäuremethylester und 4 g Methylaminhydrochlorid in 100 ml Pyridin wurde der 1,2,6-Trimethyl-4-(furyl-2')-

M-dihydropyridinO.S-dicarbonsäure-S-methylester-5-äthylester vom Fp. 103°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 61% der Theorie.

Beispiel 9

H₅C₂OOC

COOCH₂CH=CH₂

Nach 2-stündigem Kochen einer Lösung von 12,2 g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester, 7,2 g Acetessigsäureallylester und 4 g Methylaminhydrochlorid in 80 ml Pyridin wurde der l,2,6-Trimethyl-4-(2'-cyanphenylJ-l^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-5-allyIester vom Fp. 103—104°C (Essigester/ Petroläther) erhalten. Ausbeute 46% der Theorie.

Beispiel 7

Durch 4-stündiges Erhitzen einer Lösung von 14,2 g e'-Chlor-S'-nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 4 g Methylaminhydrochlorid in 100 ml Pyridin wurde der 1,2,6-Trimethy!-4-(6'-chlor-3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure^-äthylester-S-methylester vom Fp. 164°C erhalten. Ausbeute 57% der Theorie.

—COOC₂H₅

Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 22,2 g (2'-Thienyliden)-acetessigsäureäthylester, 11,6g Acetessigsäuremethylester und 7,0 g Methylaminhydrochlorid in 150 ml Pyridin wurde der 1,2,6-Trimethyl-4-(2'-thienyi)-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 113°C (Äther) erhalten. Ausbeute 59% der Theorie.

Beispiel 10

4> V-NO,

Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 24,9 g

3'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 1,30 g Acetessigsäureäthylester und 15,0 g Benzylaminhydro-

b5 chlorid in 200 ml Pyridin wurde der l-Benzyl-2,6-

dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1 ^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 107° C (Äther) erhalten. Ausbeute 62% der Theorie.

Beispiel

H₃COOC

COOC₂H₅

Nach 6-s,tündigem Kochen einer Lösung von 22,2 g (2'-Thienyliden)-acetessigsäureäthyIester, 11,6g Acetessigsäuremethylesterund 15,0 Benzylaminhydrochlorid in 150 ml Pyridin wurde der l-Benzyl-2,6-dimethyl-4-(2'-thienyl)-1 ^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-5-äthylester vom Fp. 113° C (Äther) erhalten Ausbeute 49% der Theorie.

909 528/129

Claims

Patentansprüche:

I. N-substituierte unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester der allgemeinen Formel 1

H R

R²OOC

I I